Синтез и свойства производных 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Путис, Сергей Михайлович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Санкт-Петербург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2006
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
, л
- У
ПУТИС Сергей Михайлович
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ 5-ФЕНИЛТЕТРАЗОЛ-2-ИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
02.00.03 - органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Санкт-Петербург 2006
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете)
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор, Островский Владимир Аронович
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор,
Москвин Андрей Вадимович доктор химических наук, профессор, Колдобский Григорий Исакович
Ведущая организация: Российская Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Диссертационного совета Д 212.230.02 в Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете) по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26.
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета).
Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный печатью, просим направлять на имя ученого секретаря.
Автореферат разослан « $ » 2006 г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета Д 212.230.02
Защита состоится « ¿3 » и иС и £
, р Л'"
2006 г. в '-> часов на заседании
к.х.и. Соколова И.Б.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы: Среди шггичленных ароматических полиазотистых гетсроциклов тетразол . обладает экстремальными физико-химическими свойствами. Производные тетразола нашли широкое применение в медицине, биотехнологии, оборонной и космической технике, электронике, фотографии и некоторых других областях. В течение последних десятилетий в ряду производпых тетразола были открыты эффективные лекарственные средства, обладающие высокой селективностью, низкой токсичностью и пролонгировании действием.
Тетразолсодержащие блоки применяют в молекулярном дизайне пептидомиметиков, содержащих как один, так и несколько тетразольных циклов, в которых тетразол выступает как аналог 1/ис-пептидной ■ связи. На основе тетразолов разработаны эффективные фильтрующие материалы для глубинной очистки биологических жидкостей от тяжелых металлов и радионуклеидов. Разработаны тетразолсодержащие антагонисты 1ЛТ)4 рецептора, противовирусные препараты (ингибиторы протеазы ВИЧ) и другие биологически-активные вещества.
Тетразол-2-илуксусные кислоты и их производные являются перспективными строительными блоками для конструирования молекул лекарственных препаратов нового поколения. В связи с тем, что тетразол-2-ил фрагмент может рассматриваться как изостерический аналог цис-амидной связи в биологически-активных субстратах, возникает интерес к соединениям, в которых этот заместитель сочетается с амидной группой. В тоже время, амиды тетразол-2-илуксусных кислот могут использоваться при синтезе полиядерных тетразолсодержащих систем. По этой причине актуальны разработка общих подходов к синтезу амидов и гидразидов тетразол-2-илуксусных кислот, исследование физико-химических свойств полученных соединений, а также синтез некоторых полиядерных гетероциклических соединений на основе производных тстразол-2-илуксусных кислот.
Диссертационная работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 05-03-32366) и Правительства Санкт-Петербурга (грант X» М05-2.5-440). "' .
Цель диссертационного иследования: поиск общих подходов к синтезу амидов и щцразидов тетразол-2-илуксусных кислот, а также синтез новых полиядерных гетероциклических соединений на их основе.
Научная новизна: Разработаны эффективные методы получения производных 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты: этилового эфира, хлорангидрида, амидов и гидразидов. Впервые выделен и идентифицирован хлорангидрид 5-фснилтетразол-2-илуксусной кислоты. Установлены границы применимости этилового эфира и хлорангидрида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты в качестве ацилирующих агентов для субстратов с различной реакционной способностью. С применением указанных реагентов получен широкий ряд производных 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты, включающий алифатические, ароматические, гетероциклические, а также аза-краун соединения. Реакциями гидразида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты с различными соединениями, с последующей . циклизацией полученных интермедиатов были получены . новые
гетероциклические соединения, содержащие 5-фенилтетразол-2-илметильный фрагмент, а также реакционноспособные группы.
Практическая значимость: Разработанный лабораторный метод выделения и очистки хлорангидрида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты • доступен для масштабирования. Большинство методик, применяемых в данной работе, могут с-успехом использоваться для проведения лабораторных синтезов производных тетразолилуксусных кислот различного строения, а также служить отправной точкой при масштабировании. Некоторые из: синтезированных тетразолсодержащих амидов и . полиядерных гетероциклических соединений могут _ быть рекомендованы к использованию в молекулярном дизайне тетразолсодержащих пептидомиметиков.
Некоторые соединения, полученные в результате данной работы, рекомендованы к исследованию в качестве лигандов для синтеза комплексов тяжелых •■ металлов с . перспективой применения в системах глубинной очистки биологических жидкостей. Эти . соединения внедрены в практику научных исследований и разработок ФГУП «РНЦ "Прикладная химия"». .
Апробация: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на молодежной конференции по органической химии: «Современные тенденции органической химии» (Санкт-Петербург, 2004); 4-ой международной конференции молодых ученых по органической химии: «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005); международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной столетию А.Н. Коста (Москва, 2005). Публикации: По теме диссертации опубликовано 4 статьи и 2 тезиса докладов. Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, аналитического обзора (5 глав), обсуждения результатов (6 глав), выводов, экспериментальной части и списка литературы (189 ссылки).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Б качестве модельного соединения выбрана 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислота. Это соединение является наиболее типичным и доступным представителем тетразол-2-илуксусных кислот.
1. амиды 5-фе1млтетразол-2-илуксусной кислоты 1.1. Общая концепция синтеза амидов 5-фенилтетразол-2-илуксусныой кислоты и -
гетероциклических соединений на их основе
Синтез амидов 5-фенилтетразол-2-илуксуспой кислоты и соответствующих новых гетероциклических соединений может быть основан на химических превращениях как 5-феншггетразол-2-илуксуной кислоты, так и функциональных производных этого модельного соединения: сложных эфиров, хлорангидридов, смешанных ангидридов, нитрилов. С учетом этого нами разработан стратегический план диссертационного исследования. Весь план -разделен на два основных этапа: синтез амидов 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты и синтез новых тетразолсодержащих гетероциклических соединений на их основе. Первый
этап включает разработку двух альтернативных направлений синтеза амидов — ацилирование аминов этиловым эфиром и хлорангщридом 5-фснилтетразол-2-илуксусной кислоты. Второй — сиптез новых гетероциклических соединений, таких как труднодоступные ранее полиядерные тетразолсодерзкащие производные 1,3,4-оксадиазолов, 1,3,4-тиадиазолов, а также 1,2,4-триазолов путем химических превращений производных 5-фенилтстразол-2-илуксусной кислоты (рис. 1).
Рис. 1. План диссертационного исследования.
1.2. Синтез амидов 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты
Методы получения амидов тетразолилуксуеных кислот основаны на химических превращениях различных производных тетразолилуксуеных. кислот с аминами. Следует отметить, что разработка методов синтез амидов тетразолилуксуеных кислот ранее была направлена исключительно на • получение • цефалоспориновых антибиотиков, молекулы которых имеют сложное и специфическое строение. Данные методы - практически не использовались при синтезе органических амидов с относительно небольшой молекулярной массой, содержащих ароматические и тем более гетероцикличесткие заместители. При синтезе амидов 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты нами были использованы два альтернативных пути - ацилирование аминов сложным эфиром и хлорангидридом 5-фепилтетразол-2-илуксусной кислоты.
1.2.1. ЭТИЛОВЫЙ ЭФИР 5-ФЕНИЛТЕТРАЗОЛ-2-ИЛУКСУСНОЙ кислоты
Исходный этиловый эфир 2 получали алкилированием триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола (1) этиловым эфиром бромуксусной кислоты в среде ацетона.
о
РЬ РЬ у-/ РЬ
N,--N11 ■" ЕШ " \—N 0Е1 V--*
Г I, + ВГСН2СО2Е1 > Г \, . + г \
< .к (СН3)2СО N N N N 9
N ■ N N 4-7
1 2 ОЕ1
Схема 1.1
Этиловый эфир 2 выделяли дробной кристаллизацией из водного этанола и далее использовали в синтезе амидов 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты из высокоосновных аминов (р/Г>и+=11.1+8.5).
1.2.2. ХЛОРАНГИДРИД 5-ФЕНИЛТЁТРАЗОЛ-2-ИЛУКСУСНОЙ кислоты
5-Фенилтетразол-2-илуксуспая кислота была получена гидролизом соответствующего этилового эфира 2.
РЬ РЬ РЬ
N О он- )=К О ,т+ ^ О
/ \ ОН ^ / \ I Н _ / \ I
V V О- "к' ^^
он
2
Схема 1.2
Альтернативным метод получения 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты является алкилирование 5-фенилтетразола хлоруксусной кислотой в вводно-щелочной среде. Однако он сопряжен с трудностью очистки индивидуальных изомеров.
Хлорангидрид 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты (4) был получен сплавлением кислоты 2 пентахлоридом фосфора, при 80-90°С, с последующей обработкой горячего раствора хлораигидрида в хлорокиси фосфора кипящим гексаном. В этих условиях хлорангидрид 4 при постепенном охлаждении кристаллизуется из реакционной массы. РЬ РЬ
м рс15> к«. Л /? Я*
N \-У N
О
ОН С1
3 - 4 '
Схема 1.3
Из-за склонности хлораигидрида 4 к гидролизу под действием влаги воздуха во всех экспериментах мы использовали только свежеприготовленный хлорангидрид.
13. Ацилирование аминов этиловым эфиром 5-фенилтетразол-2-илуксусной
кислоты
При ацилироваиии этиловым эфиром 2 использовали высокоосновные (рЛ"ви+= 11.1+8.5) первичные амины, содержащие простейшие заместители (аммиак, метиламин, этиламин), циклические и объемные заместители (циклогексиламин, адамантан-1-иламин, трет, -бутиламин), а также бифункциональные первичные амины (гидразин и этилендиамин). В качестве вторичных аминов в процесс ацилирования этиловым эфиром 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты (2) вовлекались диметил- и диэтиламины. Процесс ацилирования осуществляли при избыточном содержании амина по отношению к этиловому эфиру 2. Тем самым, удается дополнительно сдвинуть равновесие вправо (схема 1.4).
Ацилирование всех исследованных первичных аминов приводит к образованию соответствующих амидов с хорошими выходами. При этом показано, что наличие объемного заместителя в исходном первичном амине не препятствует процессу ацилирования.
РЬ
РЬ
о
(Ж
Шя'я2
СН3ОН
/
N
О
Ыя'я2
2 ' 5-11
где Я'=Я*« Н (5); Я'= Н, Я2= СН3 (б); Я'-Я2» СН3 (7); Я'=Н, Я2= С2Н5 (8);
Я1= Н, Я2= цикяо-СвИц (9); Я1= Н, Я2= 1-Ла (10)'; Я1=Н, Я2= трест.-Ви (11);
Схема 1.4 ....
При актировании вторичных аминов относительно простого строения наблюдается совершенно иная картина. Так, в результате взаимодействия диметиламина с эфиром 2, гладко образуется соответствующий вторичный амид 7. Однако замена диметиламина на диэтиламин приводит к переэтерификации с образованием метилового эфира 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты.
НМВ2
СН3ОН
ОЕ1
ки2
ОСН3
• Схема 1.5 ■ •
• .. Реакция гидразина с эфиром 2 останавливается на стадии, образования моноацилированного гидразина 12, что обусловлено как малой растворимостью последнего,
"Где 1-Ай-адамант-1-ил
.так и снижением основности терминальной. аминогруппы гидразида 12. Возможно, что двойному ацилированию препятствует и стерический фактор.
РЬ ?Ьч)~
ОЕг №Ш2
2 . ' 12
Схема 1.6
Напротив, реакция с другим двухосновным амином — 1,2-диаминоэтаном приводит к получению диамида 13. РЬ
у. к
мн2 ов
13
Схема 1.7
Предложенные условия ацилирования аминов эфиром 2 могут быть пригодны для синтеза как первичных амидов тетразолилуксусных кислот, так и вторичных амидов, не содержащих у аминогруппы объемные или электроноакцепторные заместители. Ацилирование этиловым эфиром 2 аминов, содержащих "объемные или электроноакцепторные заместители, не приводит к успеху. Для подобных «осложненных» случаев, вместо эфира 2 необходим другой ацилирующий агент, обладающий более высокой реакционной способностью.
1.4. Ацилирование аминов хлорангидридом 5-фенилтетразол-2-илуксусной
кислоты
Ацилирование аминов этиловым эфиром 2, как указано выше, позволяет получить амиды 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты, однако не дает возможности получить амиды из аминов разветвленного строения и имеющих ароматические или гетероциклические заместители.
Вторичные алифатические амины (разветвленные и азаамины) обладают высокой основностью (рЛ"в„*=11.5+7.0), однако из-за стерических препятствий ацилирование данных соединений таким мягким ацилирующим агентом, как этиловый эфир 2, не приводит к желаемому результату.
В свою очередь, ароматические амины обладают относительно низкой основностью [рЯ.„+=4.5 (анилин)ч--О.З (о-юпроанилин)]. При переходе от первичного к вторичному амину, при замещении атома водорода группы >Ш ароматического амина на другую ароматическую группировку (например фенильную), эффект уменьшения основности (нуклеофильности) становится еще более выраженным.
При ацюшровании аминов хлорангидридом 4 в качестве растворителей использовали диэтиловый эфир, хлороформ, тетрагидрофуран или ацетонитрил. Выбор растворителя обусловлен прежде всего высокой растворяющей способностью по отношению, как к исходному хлорангидриду 4, так и к аминам. В качестве основания, связывающего выделяющийся в ходе реакции хлористый водород, использовали триэтиламин.
Для получения соответствующих амидов 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты были выбраны амины обладающие как высокой (алкиламины), так и низкой основностью (анилин и его производные), а также имеющие разветвленные и объемные алифатические заместители. Кроме того, были использованы некоторые гетероциклические амины, обладающие слабой нуклеофильностью, и азаамины.
■ Синтез амидов 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты из соответствующего хлорангидрида 4 осуществляли по следующей схеме:
РЬ
N..
РЬ
.и
N
О
С1
+ шя'я2
м
N.
N
О
Ыя'я2
14-23
где Я2= Н1 (14); Я'= К2= (СН^С^ (15); Я1- Н, Я2= РЬ (16); К'= Н, Я2= 4-С^СбН4 (17);
Н, К2= З-С^СбЩ (18); Н, Я2= 2-02МС6114 (19); Н, Я2= 3,5-(К02)2С6Н3 (20);
Я1-Н, Я2= 4-ВгСбН4 (21); Н, К2=.2,4,б-(СН3)зС6Н2 (22); Я'= Н, Я2= СН3СНРЬ (23)
Схема 1.8
При ацилировании в указанных условиях вторичных: алифатических аминов, содержащих объемные заместители, а также первичных. ароматических аминов хлорангидрид 3 проявил высокую реакционную способность. С учетом этого, мы попытались использовать это реагент для ацилирования первичных гетероциклических амипов из ряда азинов, оксадиазолов и азолов.
рь
л
И
N.. к-N
Ы-И I -«-
н
27
\
ОГ" 26
м
N.. N N
РЬ.
N.. Ы-. N
/Г о
О.
24
25
СН]
Схема 1.9
Синтез амида 27 осуществлен при использовании в качестве основания 4-амино-1,2,4-триазола.
Ацилированием 3,4-диаминофуразана хлорангидридом 4, с использованием двойного мольного избытка последнего, был получен диамид 28.
l'h Ph
Ph ' - )=N N--{
\=N ' ' • . - N N 9 N - -N
2N. к - P im NH2 . ■ N Г^ N
N N_f + \_/ N11 Ш .
■ а „/л " >4
4 ,
28
Схема 1.10
Также при ацилировании гидразина и среде толуола, с использованием двух-кратного избытка хлорангидрида 4, был получен соответствующий диацилгидразин 29.
Ph Ph Ph
VN Et3N >=N . N=(
2 N^;NvO + H2NNH2 —. °WNVN
■ C1 N -N
H H
4 29
Схема 1.11
Анализ результатов описанных выше экспериментов, позволил прогнозировать, что найденные условия синтеза будут эффективны и для реакций с участием циклических азааминов, таких как пиперидин, морфолин, пиперазин и его моно N-замещенные производные, а также азакраун-эфиры.
Ацилирование пиперидина и морфолина проводили в условиях описанных выше для вторичных высокоосновных аминов в среде диэтапового эфира.
Ph /—О Ph Ph
V=N \ / o^KH >=N н/~Л \=N
N. \ «С > Р NO. /
N ^^N ^-^ N N-^
31 ° 4 С1 30 0
Схема 1.12
Успешное ацилирование хлорангидридом 4 пиперидина и морфолина, открыло пул. к сиптезу амидов из более сложных азааминов, таких как 1-этоксикарбоншь, 1-циклогексил- и 2-метил-1 -(З-метилфенил)пиперазины:
н,о н/;
к» .к
n
N Ы—Г у
Ы> .и.
"Г>-<1
к» N n
n
м
"v*
К>
33
Схема 1.13 .
Все циклические амиды 30-34 были получены с выходами, близкими к количественным, что указывает на высокую ацилирующую способность реагента 4, по отношению к азааминам, и оптимальность выбранных условий. В пользу этого свидетельствует и результат ацилирования хлорангидридом 4 двухосноных азааминов -пиперазина и диаза-18-краун-6. Ацилирование двухосновных азааминов проводили при двухкратном мольном избытке хлорангидрида 4. В обоих случаях нами были получены продукты двойного ацилирования - 35 и 36.
р\
РЬ
дназо-18-крау н-6
О
N
V
/ь
ее
РЬ
V «-ч
с О—^
N
Схема 1.14
В целом, реакция ацилирования хлорапгидридом 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты 4 протекает достаточно легко кате с высокоосновными аминами, имеющими разветвленный заместитель, • так и с низкоосновными. Несмотря на это, провести ацилирование НТ^-дифениламина все-таки не удалось. По-видимому, свою роль сыграли и пространственные препятствия.
2. Синтез гетероциклических соединений - производных 5-
фенилтетразол-2-илуксусной кислоты
На следующем этапе работы, в соответствии с общим стратегическим планом (рис. 1.), изучена возможность синтеза полиядерных гетероциклических соединений на основе амида и гидразида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты. В качестве исходных соединений для синтеза новых гетероциклических соединений нами были выбраны М,Тчт-бис(2-цианоэтил)амид 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты (15) и шдразид 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты (12).
2.1. Азидирование 1Ч,]Ч-бис(2-цианоэтил)амид 5-фенилтетразол-2-илуксусной
кислоты
.. В настоящей работе ацилированием хлорангидридом 4 был получен N,N-6^(2-цианоэтил)амид 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты (15) который позволил выйти на тритетразол 37. При синтезе N,N-6110[2-(тетрачол-5-ил)этил] амида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты (37) использовали в качестве азидирующей системы триэтиламингидрохлорид-азвд патрия, в среде пеполярного растворителя - толуола.
Схема 2.1
2.2. Реакция гидразида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты с S-
-■■ метилизотиомочевиной
Одной из характерных реакций гидразидов карбоновых кислот является реакция с S-метилизотиомочевиной с целью получения 1,2,4-триазолов. Процесс, как правило, проводят в водно-спиртовой среде при комнатной температуре. Следует отметить тот факт, что полученный таким образом 1 Д,4-№/-триазол, благодаря наличию N-незамещенного цикла и аминогруппы в положении 3 цикла является полифункциональным блоком и может быть дальше использован в процессах усложнения структуры. ... . . _
На первом этапе был получен соответствующий ацитиламиногуанидин. Впоследствии этот ацитиламиногуанидин был превращен в соответствующий 3-амино-1,2,4-триазол кипячением в 3N водном растворе NaOH, с последующим подкислением HCl до pH » 2. Таким образом, в ходе конденсации с гидразида 12 с ^-метилизотиомочевиной был получен 1,2,4-триазол 38.
■ п №
NN .О /
v \_/ + у3—ч "1« н2804
нзс мн
ынын.
гь.
/1 и'
Г т\
N11-™
Р!1
-» N
ОН "и'
1\
N111
Схема 2.2
2.3. Реакция гидразида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты с бромцианом
Реакция гидразидов с бромцианом ■является характерной при получении 1,3,4-оксадиазолов, имеющих функциональную аминогруппу.
В реакционную массу помимо субстрата и бромциана добавляется еще основание — гидрокарбанат натрия,-для связывания выделяющегося бромистого водорода. В связи с плохой растворимостью гидразида 12 в обычных органических растворителях реакцию проводили при кипячении в ацетонитриле, что в свою очередь приводит к циклизации полученного интермедиата в 1,3,4-оксадиазол 39.
рь
/ к n
+ ВгСК
ЫаНСОз СН3СЫ*
мп1\'н2
12
рь
И
К* N. и'
сы
ын-ш
рь
я
n
пн2
39
Схема 2.3
2.4. Ацилирование гидразида 5-фенилтетра30л-2-илуксусн0й кислоты хлорангидридами карбоновых кислот
Несимметричные диацнльные производные гидразина,. полученные реакцией ацилирования галогенангидридами, являются ключевыми соединениями при синтезе 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов. Как правило, ацилирование проводят в инертных растворителях в присутствии основания, связывающего выделяющийся галогеноводород.
Как упоминалось выше, гидразид 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты (12) обладает крайне низкой растворимостью в большинстве органических растворителей, поэтому в качестве среды для получения не симметричных гидразинов нами был выбран именно пиридин, обладающий хорошей растворяющей способностью по отношению к гидразиду 12 и, одновременно, являющийся основанием. В качестве ацилирующих агентов использовались свежеперегнанные ацетилхлорид, бензоилхлорид и о-хлорбензоилхлорид.
РЬ РИ
■ n n ,0 Р\ ■ nn ,0 О,
+ У-а -7=^ ^к
МНМН^ С1 \_/ N11-НЫ
12 40-42
Я = СНз (40), РЬ (41), о-С1С6Н4 (42) , ,
Схема 2.4
Показано, что ацилирование гидразида 12 завершается за 3 ч уже при температуре 0-7°С. Последующее разбавление реакционной массы 10-ти кратным количеством ледяной воды позволяет выделить соответствующие продукты ацилирования с высокими выходами.
Полученные диацильные производные гидразина в дальнейшем были использованы в синтезе 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов.
При гетероциклизации диацильных производных гидразина использовали хлорокись фосфора. •
РЬ
/ \ _ _ 1.РОС13 . м та о о, -»-
V ^ 2
КН-1К
40-42 43-45
Я = СН} (43), РЬ (44), 0-аСбН, (45) Схема 2.5
г 2.5. Реакция гидразида 5-фенилтетраюл-2-илуксусной кислоты с
изотиоцианатами
- и .■ ' г
В качестве изотиоцианатного производного в настоящей работе был выбран фенилизотиоцианат. Реакция гидразидов с изотиоцианатами проводят как правило в спиртах. Однако, учитывая плохую растворимость гидразида 12 в этих растворителях, процесс проводили в кипящем ацетонитриле, в котором гидразид 12 хорошо растворим.
РЬ РЬ
м и ь.
кн-ны
12 , '.....".'*,'. 4«
Схема 2.6
Полученный продукт 46 может быть далее превращен в различные 5-фенилтетразол-2-илметильные гетероциклы в зависимости от среды и температуры проведения гетероциклизации.
, Было показано, что под действием концентрированной серной кислоты соединение 46 циклизуется с образованием 2,5-дизамещенного 1,3,4-тиадиазола. При проведении реакции при температурах ниже -3+-5°С в качестве продукта .был выделен храмотографически чистый 1,3,4-тиадиазол 47
РЬ РЬ Й-РЬ
н 0 ■ ■_. Н н
X 4-( У-КТРЬ -5°С ^
МН-Ш н
46 47
Схема 2.7
В свою очередь, в щелочной среде при повышенной температуре продукт конденсации гидразида 12 с фенилизотиоцианатами гетероциклизуется в 3,4-дизамещенный-5-меркапто-1,2,4-триазол.
РЬ РЬ РЬ^ ел
х/ ^т п ч ЗN КОН / \, / «.
N /—ОТЬ N N
Н
46 48
Схема 2.8
Таким образом, конденсация гидразида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты (12) с фенилизотиоцианатом позволяет получить два тетразолсодержащих гетероцикла. Причем, эти соединения могут быть модифицированы по амино- и меркаптогруппе с целью получения широкого ряда различных производных.
2.6. Реакция гидразида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты с сероуглеродом
Реакция гидразида 12 с сероуглеродом в присутствии щелочи была получена калиевая соль 49.
РЬ
Схема 2.9
Полученную соль 49 использовали для гетероциклизации до соответствующих 1,3,4-оксадиазола, 1,3,4-тиадиазола и 1,2,4-триазола. Наиболее эффективным процессом для гетероциклизации соли дитиокарбазиновой кислоты до 1,3,4-оксадиазола является кипячение раствора этой соли данной кислоты в ДМФА до прекращения выделения НгБ. Этот процесс
протекает в течении 5-6 ч с образованием калиевой соли 2-меркапто-5-(фенилтетразол-2-илметил)-1,3,4-оксадиазола, последующее подкисление • которой • дает 2-меркапто-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1,3,4-оксадиазол (50).
Ph Ph S"K+ Ph ' SH
\=N. . _^ O—/ _^ y=N O—/
N. N P \ ДМФА N* N^A HCl* __Л Vi
VN' N-( S"K+ A N' _ N' N' N
N11-104
49 50
Схема 2.10
Также калиевая соль дитиокарбазиновой кислоты 49 может использоваться для синтеза 1,3,4-тиадиазола. Реакцию проводят при температуре не более 0+2°С, чтобы исключить загрязнение 1,3,4-тиадиазола продуктами осмоления. РЬ
о
/Р
n
кн-нх
49 51
Схема 2.11
В ходе данной реакции нами был получен продукт гетероциклизации калиевой соли 49 - 2-меркапто-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1,3,4-тиадиазол (51).
. Калиевая соль дитиокарбазиновой кислоты 49 также используется при синтезе производных 4-амино-1,2,4-триазола. Данные соединения представляют интерес благодаря наличию двух реакционноспособных групп (амино- и меркапто-). Синтез соответствующего 1,2,4-триазола осуществляли обработкой соли 49 гидразин-гидратом, при кипячении. .. РЬ РЬ Нг^ ЭК* РЬ Н^ ЭН
• Н2Шг> ' ■ / НС1 а У=1Ч ••"• V—/
И*N Р \ ____+ д
N \—у—ЯК N . N ' ■ Г N N
ын-ни
49 52
Схема 2.12
При проведении процесса с использованием соединения 49 нами была получена калиевая соль 4-амино-3-меркапто-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1,2,4-триазола. Дальнейшее разбавление и подкисление концентрированной соляной кислотой до рН и 2 приводит к 4-амино-3-меркапто-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1,2,4-триазолу (52).
3. Спектральные свойства амидов и гидр азидов 5-фенилтетразол-2-
илуксусной кислоты и полиядерных гетероциклических соединений
на их основе
Структура всех синтезированных соединений подтверждена методами ЯМР ('Н и 13С) и ШС спектроскопией, индивидуальность и состав - СНЫ-анализом и данными ТСХ
Все полученные по реакциям ацилировапия аминов этиловым эфиром 2 и хлорангидридом 4 амиды и гидразиды 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты 5-36 имеют в инфракрасных спектрах характеристические полосы при:
♦ 1550, 1250, 1100, 1040, 1000 см"1, принадлежащие к валентным и валентно-деформационным колебаниям тетразольного цикла; -
♦ 1690-1610 см"1, принадлежащие колебанию карбонильной группы.
В свою очередь, в инфракрасных спектрах полученных биядерных гетероциклических соединений отсутствует характеристическая полоса, относящаяся к колебанию карбонильной группы. Наряду с этим, в спектрах этих соединений присутствуют характеристические полосы относящиеся к колебаниям связи 1,3,4-оксадиазольного, 1,3,4-тиадиазольного, а также 1,2,4-триазольного цикла.
В спектрах ЯМР 13С характеристическими являются: сигнал химического сдвига метиленовой группы при 54-57 м.д., сигнал эндоциклического углерода тетразол-2-ильного заместителя при 164 м.д. и сигнал карбонильной группы при 166-168 м.д. (для соединений 137, 40-42, 46). Для биядерных гетероциклических соединений (38, 39, 43-45, 47, 48, 50-52) присутствуют также сигналы характерные для 1,3,4-оксадиазольного, 1,3,4-тиадиазольного, а также 1,2,4-триазольного цикла лежащие в слабом поле. Характерной особенностью в спектрах ЯМР !Н и 13С для биядерных гетероциклов является смещение химического сдвига метиленовой группы. В спектрах ЯМР *Н данных соединений наблюдается смещение па 0.71.5 мд. в сторону слабого поля, по сравнению с исходным гидразидом 12. В свою очередь, в спектрах ЯМР 13С сигнал метиленовой группы смещается в сторону сильного поля на 7-10 мл, кроме того, отсутствует сигнал карбонильной группы.
рекомендации к практическому применению полученных соединений
Разработанная методика выделения и очистки хлорангидрида 4 позволяет упростить проведение процесса ацилирования при синтезе цефалоспориновых и пснициллипновых антибиотиков. Некоторые из синтезированных соединений представляют интерес в качестве «активных; компонентов» при, получении новых фильтрующих материалов медицинского назначения. Обнаружено, что соединения, содержащие несколько гетероциклических колец связанных между собой метиленовым мостиком, такие как 3-амино-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1,2,4-триазол (38), 2-амино-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1,3,4-оксадиазол (39), 2-меркапто-5-(5-фенилгетразол-2-илметил)-1,3,4-оксадиазол (50), обладают способностью к селективному комплексообразованию . -и представляют интерес в качестве высокоэффективных лигандов при глубинной очистки воды от ионов тяжелых металлов*. Эти
* Исследования проводились научно-исследовательским комплексом «Экология и промышленная безопасность», при ФГУП «РНЦ "Прикладная химия"»
соединения представляют интерес как «активные компоненты» композитных фильтрующих материалов получаемых по технологии тек-Ыомт. Для ацилированного аза-краун полиэфир -К,Ы'-бис(5-фенилтетразол-2-илметилкарбонил)-1,4,10,13-тетраокси-7,16-диаза-циклооктодекан (36), можно прогнозировать выраженную комплексообразующую активность по сравнению с исходным полиэфиром - диаза-18-краун-6. В молекуле этого соединения присутствуют, кроме макроциклического кольца, два тетразольных цикла и две крабонилыше группы. В свою очередь поданд, содержащий три терминальных тетразольных цикла, бис[2-(тетразол-5-ил)этил]амид. 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты (37), может представлять интерес как низкоселективный лиганд, за счет наличия алифатических мостиков с терминальными тетразольными циклы. Данное соединение может быть рекомендовано в качестве «активного компонента» для связывания «объемных» катионов тяжелых и радиоактивных металлов. Кроме того, соединения 38, 39, .47-52 могут быть использованы в качестве исходных субстратов при синтезе • более сложных молекул, обладающих биологической активностью. .,
ВЫВОДЫ
1. Сложные эфиры и хлорангидриды тетразол-2-илуксусных кислот являются ценными реагентами для синтеза соответствующих амидов, гидразидов и полиядерных гетероциклических соединений.
2. Ацилированием высокоосновных простейших аминов (рА"вн+^11.1+8.5) этиловым эфиром 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты получена серия соответствующих амидов с выходами 50-90%.
3. Выделен и идентифицирован хлорангидрид 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты. Метод получении этого соединения доступен для масштабирования и может найти применение при получении тетразолсодержащих цефалоспориновых и пешщиллиновых антибиотиков. .
4. Ацилированием малоосновных (р/Сщ+= -0.3+4.5) и пространственно блокированных аминов, аминов содержащих гетероциклические заместители, а также циклических аза-соединений хлорангидридом 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты получена серия соответствующих амидов, с одним или двумя тетразольными циклами в молекуле. Ацилирование макроциклического полиэфира - диаза-18-краун-б - хлорангидридом 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты приводит к продукту двойного замещения N,N'-6^(5-фенилтетразол-2-илметилкарбонил)-1,4,10ДЗ-тетраокси-7,16-диазациклооктодекану.
5. Гидразид ■ 5-фенюггетразол-2-илуксусной кислоты представляет интерес в качестве ключевого реагента в синтезе новых производных тетразола. На основе превращений гидразида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты получены новые гетероциклические соединения, содержащие, .помимо тетразольного цикла, терминальное кольцо: 1,3,4-оксадиазола - реакциями с бромистым цианом, хлорангидридами карбоновых кислот, -сероуглеродом с последующей гетероциклизацией; 1,2,4-триазола - реакциями с 5-метилизотиомочевиной, фенилизотиоциапатом, сероуглеродом, с последующей гетероциклизацией; 1,3,4-тиадиазола —реакциями с фенилизотиоцианатом и суроуглеродом с последующей гетероциклизацией.
6. Некоторые из синтезированных соединений, являющиеся «простейшими» подандами, рекомендованы к изучению в качестве «активных компонентов» при получении новых фильтрующих материалов медицинского назначения, получаемых по технологии melt-blown. Молекулярная структура 3-амино-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1,2,4-триазола (38), 2-амино-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1,3,4-оксадиазола (39), 2-меркапто-5-(5-фенил-2-илметил)-1,3,4-оксадиазола (50), позволяет прогнозировать для этих гетероциклических лигандов способность к селективному комплексообразованшо. Они представляют интерес в качестве активных компонентов фильтров для глубинной очистки воды от ионов тяжелых металлов. Макроциклический полиэфир - К,К'-бис(5-фенилтетразол-2-илметилкарбонил)-1,4,10,13-тетраокси-7,1б-диазациклооктодекан (36), согласно прогнозу обладает более выраженной комплексообразующей активностью, чем исходный диазо-18-краун-б. Поданд — N,N-6hc [2-(тетразол-5-ил)этил] амид 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты (37), представляет интерес как низкоселективный лиганд, благодаря наличию алифатических мостиков содержащие терминальные NH-незамещенные тетразольные циклы.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Путис С.М., Зубарев В.Ю., Поплавский B.C., Островский В.А. Аминолиз этилового эфира 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты // Хим. 1'етероцикл, Соед. - 2001. - № 6. - С. 759-762.
2. Путис СМ, Зубарев В.Ю., Поплавский B.C., Островский В.А. Ацилирование аминов хлорангидридом 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты // Хим. Гетероцикл. Соед. -2004.-№ 7.-С. 997-1005.
3. Путис С.М., Островский В.А. Общий метод синтеза 5-фенилтетразол-2-илметильных гетероциклических соединений // Тез докл. 4-ой международной конференции молодых ученых по органической химии: «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования», 27-30 июня 2005 г. - Санкт-Петербург, - 2005. - С. 210-211.
4. Путис СМ., Островский В.А. Конденсация изотиоцианатов с гидразидом 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты: новые гетероциклические соединения // Тез докл. международной конференции по химии гетероциклических соединений посвященной столетию А.НКоста, 17-21 октября2005 г.-Москва,-2005,-С.275.
5. В.А.Островский, С.М.Путис, В.Ю.Зубарев Теоретические основы технологии производства субстанции (АФИ) полусинтетического /?-лактамного антибиотика «Кефзол» // Хим. Промышленность. - 2005. - № 12. - С.593-604.
6. В.А.Островский, В.Ю.Зубарев, С.М.Путис, Р.Е.Трифонов, Е.А.Попова, Л.С.Пинчук, А.ВМакаревич Тетразолы как компоненты активных композитных фильтрующих материалов медицинского назначения // Хим. Промышленность. - 2005. - № 12. — С.605-609.
04.04.06 г. Зак.59-80 РТП ИК «Синтез» Московский пр., 26
введение. щ 1. аналитический обзор «методы синтеза тетразолилуксусных кислот и их производных».
1.1. Производные тетразол-5-илуксуской кислоты.
1.1.1. Синтез тетразол-5-илацетильного фрагмента 1,3-диполярным циклоприсоединением.
1.1.2. Взаимодействие производных малоновой кислоты с HN3 и азидами.
1.1.3. Внутримолекулярная перегруппировка азометинов.
1.1.4. Внутримолекулярная перегруппировка гетероциклов.
1.2. Производные тетразол-1(2)-илуксусных кислот.
1.3. Кислотно-основные свойства тетразолилуксусных кислот.
1.4. Методы синтеза амидов и гидразидов тетразол-1(2)-илуксусных кислот.
• 1.5. Применение производных тетразолилажановых кислот.
1.5.1. Соединения, обладающие противомикробным действием.
1.5.2. Вещества противовоспалительного действия.
1.5.3. Вещества, действующие на центральную нервную систему. 38 • 1.5.4. Производные тетразолилалкановых кислот, в синтезе модифицированных пептидов.
1.5.5. Вещества, не медицинского назначения.
2. обсуждение результатов.
2.1. Общая концепция синтеза амидов 5-фенилтетразол-2-илуксусныой кислоты и гетероциклических соединений на их основе.
2.2. Синтез амидов 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты.
2.2.1. Этиловый эфир 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты.
2.2.2. Хлорангидрид 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты.
2.3. Ацилирование аминов этиловым эфиром 5-фенилтетразол-2илуксусной кислоты.
2.4. Ацилирование аминов хлорангидридом 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты.
2.5. Синтез гетероциклических соединений на основе амида (гидразида) 5-фенилтетра30л-2-илуксусн0й кислоты.
2.5.1. Реакция гидразида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты с S-метилизотиомочевиной.
2.5.2. Реакция гидразида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты с бромистым цианом.
2.5.3. Ацилирование гидразида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты хлорангидридами карбоновых кислот.
2.5.4. Реакция гидразида 5-фенилтетразол-2~илуксусной кислоты с
• изотиоцианатами.
2.5.5. Реакция гидразида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты с сероуглеродом.
2.6. Рекомендации к практическому применению полученных соединений.
3. экспериментальная часть.
3.1. Приборы и оборудование.
3.2. Этиловый эфир 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты (51).
3.3. 5-фенилтетразол-2-илуксусная кислота(52).
3.4. хлорангидрид 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты (53).
3.5. Общая методика получения амидов 54-62.
3.6. Общая методика получения амидов 63-77.
3.7. К,Ы'-БИС(5-ФЕНИЛТЕТРАЗОЛ-2-ИЛМЕТИЛКАРБОНИЛ)-1,2-гаДРАЗИН (78).
3.8. ацилирование хлорангидридом 53 азааминов и диаза-18-краун
3.9. N,N'-БИС[2-(тетразол-5-ил)этил]амид 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты (86).
3.10. 3-Амино-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1,2,4-Ш-триазол (87).
3.11. 2-Амино-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1,3,4-оксадиазол (88).
3.12. АЦИЛИРОВАНИЕ ГИДРАЗИДА 5-ФЕНИЛТЕТРА30Л-2-ИЛУКСУСН0Й кислоты (61) ХЛОРАНГИДРИДАМИ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ.
3.13. Общая методика получения 2-замещенных 5-(5-феншггетразол-2-илметил)-1,3,4-оксадиазолов (92-94).
3.14. 4-Фенил- 1 -(5-фенилтетразол-2-илметилкарбонил)-тиосемикарбазид(95).
3.15. 2-фениламино-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1,3 ,4-тиадиазол
96 ).
3.16. 3-Меркапто-4-фенил-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1 ,2,4-триазол
97 ).
3.17. Калиевая соль 2-(5-фенилтетразол-2-илметилкарбонил)-гидразин-1-дитиокарбоновой кислоты (98).
3.18. 2-Меркапто-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1,3,4-оксадиазол (99)
3.19. 2-Меркапто-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1,3,4-тиадиазол (100)
3.20. 4-Амино-3-меркапто-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1 ,2,4-триазол (101). выводы.
Актуальность темы: Среди пятичленных ароматических полиазотистых гетероциклов тетразол обладает экстремальными физико-химическими свойствами. Производные тетразола нашли широкое применение в медицине, биотехнологии, оборонной и космической технике, электронике, фотографии и некоторых других областях. В течение последних десятилетий в ряду производных тетразола были открыты эффективные лекарственные средства, обладающие высокой селективностью, низкой токсичностью и пролонгированым действием.
Тетразолсодержащие блоки применяют в молекулярном дизайне пептидомиметиков, содержащих как один, так и несколько тетразольных циклов, в которых тетразол выступает как аналог г/мс-пептидной связи. На основе тетразолов разработаны эффективные фильтрующие материалы для глубинной очистки биологических жидкостей от тяжелых металлов и радионуклеидов. Разработаны тетразолсодержащие антагонисты LTD4 рецептора, противовирусные препараты (ингибиторы протеазы ВИЧ) и другие биологически-активные вещества.
Тетразол-2-илуксусные кислоты и их производные являются перспективными строительными блоками для конструирования молекул лекарственных препаратов нового поколения. В связи с тем, что тетразол-2-ил фрагмент может рассматриваться как изостерический аналог г/ис-амидной связи в биологически-активных субстратах, возникает интерес к соединениям, в которых этот заместитель сочетается с амидной группой. В тоже время, амиды тетразол-2-илуксусных кислот могут использоваться при синтезе полиядерных тетразолсодержащих систем. По этой причине актуальны разработка общих подходов к синтезу амидов и гидразидов тетразол-2-илуксусных кислот, исследование физико-химических свойств полученных соединений, а также синтез некоторых полиядерных гетероциклических соединений на основе производных тетразол-2-илуксусных кислот.
Диссертационная работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 05-03-32366) и Правительства Санкт-Петербурга (грант № М05-2.5-440).
Цель диссертационного иследования: поиск общих подходов к синтезу амидов и гидразидов тетразол-2-илуксусных кислот, а также синтез новых полиядерных гетероциклических соединений на их основе.
Научная новизна: Разработаны эффективные методы получения производных 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты: этилового эфира, хлорангидрида, амидов и гидразидов. Впервые выделен и идентифицирован хлорангидрид 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты. Установлены границы применимости этилового эфира и хлорангидрида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты в качестве ацилирующих агентов для субстратов с различной реакционной способностью. С применением указанных реагентов получен широкий ряд производных 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты, включающий алифатические, ароматические, гетероциклические, а также аза-краун соединения. Реакциями гидразида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты с различными соединениями, с последующей циклизацией полученных интермедиатов были получены новые гетероциклические соединения, содержащие 5-фенилтетразол-2-илметильный фрагмент, а также различные реакционноспособные группы.
Практическая значимость: Разработанный лабораторный метод выделения и очистки хлорангидрида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты доступен для масштабирования. Большинство методик, применяемых в данной работе, могут с успехом использоваться для проведения лабораторных синтезов производных тетразолилуксусных кислот различного строения, а также служить отправной точкой при масштабировании. Тетразолсодержащие амиды и полиядерные гетероциклические соединения могут быть рекомендованы к использованию в молекулярном дизайне тетразолсодержащих пептидомиметиков.
Некоторые соединения, полученные в результате данной работы, рекомендованы к исследованию в качестве лигандов для синтеза комплексов тяжелых металлов с перспективой применения в системах глубинной очистки биологических жидкостей. Эти соединения внедрены в практику научных исследований и разработок ФГУП «РНЦ "Прикладная химия"». Апробация: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на молодежной конференции по органической химии: «Современные тенденции органической химии» (Санкт-Петербург, 2004); 4-ой международной конференции молодых ученых по органической химии: «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005); международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной столетию А.Н. Коста (Москва, 2005).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 4 статьи и 2 тезиса докладов.
Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, аналитического обзора (5 глав), обсуждения результатов (6 глав), выводов, экспериментальной части и списка литературы (189 ссылки).
ВЫВОДЫ
1. Сложные эфиры и хлорангидриды тетразол-2-илуксусных кислот являются к ценными реагентами для синтеза соответствующих амидов, гидразидов и полиядерных гетероциклических соединений.
2. Ацилированием высокоосновных простейших аминов (р/Свп+=11.1*8.5) этиловым эфиром 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты получена серия соответствующих амидов с выходами 50-90%.
3. Выделен и идентифицирован хлорангидрид 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты. Метод получения этого соединения доступен для масштабирования, и может найти применение при получении тетразолсодержащих цефалоспориновых и пенициллиновых антибиотиков.
4. Ацилированием малоосновных (рКш+= -0.3*4.5) и пространственно блокированных аминов, аминов содержащих гетероциклические заместители, а также циклических аза-соединений хлорангидридом 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты получена серия соответствующих амидов, с одним или двумя тетразольными циклами в молекуле. Ацилирование макроциклического полиэфира - диаза-18-краун-6 -хлорангидридом 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты приводит к продукту двойного замещения М,№-бис(5-фенилтетразол-2-илметилкарбонил)-1,4,10,13-тетраокси-7,16-диазациклооктодекану.
О 5. Гидразид 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты представляет интерес в качестве ключевого реагента в синтезе новых производных тетразола. На основе превращений гидразида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты получены новые гетероциклические соединения, содержащие, помимо тетразольного цикла, терминальное кольцо: 1,3,4-оксадиазола - реакциями с бромистым цианом, хлорангидридами карбоновых кислот, сероуглеродом с f последующей гетероциклизацией; 1,2,4-триазола - реакциями с Sметилизотиомочевиной, фенилизотиоцианатом, сероуглеродом, с последующей гетероциклизацией; 1,3,4-тиадиазола - реакциями с фенилизотиоцианатом и суроуглеродом с последующей гетероциклизацией. 6. Некоторые из синтезированных соединений, являющиеся «простейшими» подандами, рекомендованы к изучению в качестве «активных компонентов» при получении новых фильтрующих материалов медицинского назначения, получаемых по технологии melt-blown. Молекулярная структура З-амино-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1,2,4-триазола, 2-амино-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1,3,4-оксадиазола, 2-меркапто-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)-1,3,4-оксадиазола, позволяет прогнозировать для этих гетероциклических лигандов способность к селективному комплексообразованию. Они представляют интерес в качестве активных компонентов фильтров для глубинной очистки воды от ионов тяжелых металлов. Макроциклический полиэфир - К,К'-бис(5-фенилтетразол-2-илметилкарбонил)-1,4,10,13-тетраокси-7,16-диазациклооктодекан, согласно прогнозу, обладает более выраженной комплексообразующей активностью, чем исходный диаза-18-краун-6. Поданд - К,М-бис[2-(тетразол-5-ил)этил]амид 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты, представляет интерес как низкоселективный лиганд, благодаря наличию алифатических мостиков содержащие терминальные NH-незамещенные тетразольные циклы.
1. Островский В.А., Колдобский Г.И. Энергоёмкие тетразолы // Росс. Хим. Ж. 1997. - Т. 41, № 2. - С. 84-98.
2. Bladin J.A. Ueber von Dicyanphenylhydrazin abgeleitete Verbindungen // Chem. Ges. Ber. 1885. - Jarh. 18.-S. 1544-1551.
3. Машковскж М.Д. Лекарственные средства. Харьков, «Торсинг».- 1998. -Т. 2. С. 247-248.
4. Jacobson C.R., Amstutz E.D. Studies in tetrazole chemistry. I. Side chain acid derivatives // J. Org. Chem. 1953. - Vol. 18, N 9. - P. 1183-1189.
5. Finnegan W.G., Henry R.A., Lofquist A. An Improved Synthesis of 5-Substituted Tetrazoles // J. Am. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, N 15. - P. 39083911.
6. Kumaeea В.Г., Воронина H.M., Латош Н.И., Лапин Б.Н., Мамина В.И. Синтез и биологическая активность некоторых тетразолов // Орган. Синтез и Биол. Активность. 1978. - С. 42-46.
7. Катаева В.Т., Воронина К.М., Латош Н.И., Лапин Б.Н., Мамина В.И. Синтез и биологическая активность некоторых тетразолов // Тр. Инст. Хим. Урал. Науч. Ислед. Акад. Наук СССР. 1978. - № 37. - С. 42-47.
8. Lunn W.H.W., Schepp D.D., Calligaro D.O., Vazileff R.T., Heinz L.J., Salhoff C.R., O'Malley P.J. D,L-Tetrazol-5-yl glicin, a highly poyent NMDA agonist:its synthesis and NMDA receptor efficacy // J. Med. Chem. 1992. - Vol. 35, N24.-P. 4608-4612.
9. Fahmy S.M., Abd Allah S.O. Reaction of azides with active methylene reagents //Egypt. J. Chem. 1985 (Pub. 1986). - Vol. 28, N 3. - P. 245-251.
10. Zbiral E., Scherkhuber W. Glycosyi azides as starting materials for the synthesis of nucleoside analogs. II. Synthesis of tetrazole nucleosides // Liebigs Ann. Chem. 1982. - Bd 10. - S.1870-1890.
11. Balasubramanian N., Brown P.J., Catt J.D., Han W.T., Parker R.A., Sit S.Y., Wright J.J. A potent, tissue-selective, synthetic inhibitor of HMG-Co A reductase//! Med. Chem. 1989. - Vol. 32, N 9. - P. 2038-2041.
12. Wright, J.J., Sit, S.Y. Preparation and testing of tetrazolyldiarylalkenoates as antihypcrcholesteremics // Ger. Offen. DE 3,805,801 (CI. C07 d, 257/04), 08 Sep 1988, US Appl. 18,542, 25 Feb 1987; 104pp. (C.A. 110:39007).
13. Sit, S.Y., Wright, J.J. Preparation of tetrazolyldiarylalkenoates as hypocholesteremics // U.S. US 4,897,490 (CI. 548-253; C07 d, 405/06), 30 Jan 1990, US Appl. 18,542, 25 Feb 1987; 69pp. (C.A. 114:42277).
14. Greenlee W.J., Walsh T.F. Endothelen antagonists // PCT Int. Appl WO 9,503,295 (CI. C07 d 317/56), 02 Feb 1995, Appl. WO 1994-US07,693, 15 Jul 1994; 156 pp. (C.A. 124:87013).
15. O'Brien P.M., Sliskovic D.R. Amide tetrazole ACAT inhibitors // US 5,461,049 (CI. 514/212, C07 d), 24 Oct 1995, Appl. 250,411, 27 May 1994; 19 pp. (C.A. 124:340206).
16. Lee H.T, O'Brien P.M., PicardJ.A, Purchase C.F., Roth B.D., Sliskovic D.R., White A.D. Pyrazolo-substituted alkyl amide ACAT inhibitors // US 5,441,975 (CI. 514/406, C07 d), 15 Aug 1995, Appl. 274,088, 12 Jul 1994; 43 pp. (C.A. 124:321017).
17. Demko Z.P., Sharpless K.B. Preparation of 5-Substituted l#-Tetrazoles from nitriles in water I I J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66, N 24. - P. 7945-7950.
18. Benson F.R. The chemistry of the tetrazoles // Chem. Rev. 1947. - Vol. 41, N l.-P. 1-62.
19. Колдобский Г. И., Островский В. А. Тетразолы // Усп. хим. 1994. - Т. 63, -№10.-С. 847-865.
20. Jacobson C.R., Amstutz E.D. Studies in tetrazole chemistry. IV. Tetrazolylacetic acids and esters // J. Org. Chem. 1956. - Vol. 21, N 3. - P. 311-315.
21. Raap R., Howard J. Tetrazolylacetic acids // Can. J. Chem. 1969. - Vol. 47, N5.-P. 813-819.
22. Saalfrank R.W., Wirth U., Geminal vinyl diazides. VII. Bis(oxazoles) and tetrazolylammomum betaines from bis(vinyl azides) 11 Chem. Ber. 1989. - Bd 122, H 5.-S. 969-973.
23. Ulrich H., TilleyJ.N., Sayigh A.A. Base-catalyzed ring opening of N-substituted 5-Isoxazolones// J. Org. Chem. 1962-Vol. 27, N6,-P. 2160-2162.
24. Ang. Kiah H., Donati C., Donkor A., Prager R.H. The chemistry of 5-oxodihydroisoxazoles. IV. Reactions of some N-arylisoxazol-5-ones with nucleophiles // Aust. J. Chem. 1992. - Vol. 45, N 12. - P. 2037-2048.
25. KovacicM., PolancS., Stanovnik В., TislerM. Potential ambifunctionality of 2-azidopyridol,2-a.pyrimidin-4-one // J. Heterocycl. Chem. -1974. Vol. 11, N 6. - P. 949-952.
26. L Abbe G., Toppet S., Stappen V.P., Bieri Jost H., Prewo R. NMR characterization and crystal structure analysis of a new stable norcaradiene I I Bull. Chim. Soc. (Bulges). 1983. - Vol. 92, N 10. - P.915-916.
27. L'Abbe G., Gelmne M., Toppet S. A new class of nonclassical azapentalenes. Synthesis and C-13 / N-15 NMR characterization of 2H-imidazol,5-t/. tetrazoles //J. Heterocycl. Chem. 1989. - Vol. 29, N 3. - P. 729-731.
28. L'Abbe G., Essche V.G., Meutermans W. A Rearrangement of 5-azido-l,2,3-triazoles: conjugation effect of the N-l substituent // Bull. Chim. Soc. (Bulges).- 1990. Vol. 99, N 3. - P. 213-214.
29. L'Abbe G., Beenaerts L. Influece of electron-withdrawing N-l substituents on the thermal behavior of 5-azido-l,2,3-triazoles // Tetrahedron. 1989. - Vol. 45, N3.-P. 749-756.
30. UAbbe G., Gelmne M., Toppet S. Difference in thermal behavior between 1-and 2-alkyl-5-(methoxycarbonyldiazomethyl)tetrazoles // J. Heterocycl. Chem.- 1988. Vol. 25, N 6. - P. 1741-1744.
31. L Abbe G., Stappen V.A., Toppet S. Molecular rearrangements of 5-azido substituted 1,2,3-triazoles // Tetrahedron. 1985. - Vol. 41, N 20. - P. 46214631.
32. L'Abbe G., Stopper V.P. Rearrangement of 5-azido-l,2,3-triazoles // Bull. Chim. Soc. (Bulges). 1983. - Vol. 92, N 10. - P. 913-914.
33. Preu L., Beiszner A., Moderhack D. Rearrangement of substituted azido-1,2,3-triazolides to (a-diazoalkyl)tetrazolides // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. -1998,-N4.-P. 785-790.
34. Braun J., Rudolph W. Synthesen in der Tetrazol // Reihe. Ber. 1941. - Bd 74, N 2. - S. 264-272.
35. Harvill E.K., Herbst R.M., Schreiner E.C., Roberts C.W. The synthesis of 1,5-disubstituted tetrazoles // J. Org. Chem. 1950. - Vol. 15, N 3. - P. 662-670.
36. Janda L., Voticky Z., Svetlik J., Grimova J., Maturova E. Semisynthetic cephalosporines. The synthesis of some substituted tetrazolylacetic acids // Collect. Czech. Chem. Commun. -1984. Vol. 49, N 6. - P. 1505-1514.
37. Yu K.L., Johnson R.L. Synthesis and chemical properties of tetrazole peptide analogues // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52, N 10. - P.2051-59.
38. Eizenberg R.F., Krodel R.M. A cautionary note concerning the isolation of some metal salts of 1-tetrazolylacetic acids // J. Org. Chem. 1974. - Vol. 39, N12.-P. 1792-93.
39. Ugi I., Betz W., Fetzer V., Offenman K. Notiz zur darstellung von isonitrillen aus monosubstituiertenformamiden durch wasserabspaltung mittels phosgen und trialkylamines // Ber. 1961. - Bd 94, N 10. - S. 2814-2816.
40. Einberg F. Alkylation of 5-substituted tetrazoles with chlorocarbonyl compounds // J. Org. Chem. 1970. - Vol. 35, N 11. - P. 3978-3980.
41. Поплавский B.C., Островский В.А., Колдобский Г.И. Получение и химические свойства эфиров 1Н- и 2Н-тетразолилуксусных кислот // Хим. Гетероцикл. Соедин. 1982. - № 2. - С. 268.
42. Kamiya Т., Saito Y. lH-tetrazoles // Ger. Offen. 2,147,023 (CI. C07 d), 29 Mar 1973, Appl. P.21/023.5, 21 Sep 1971; 8 pp. (C.A. 79:53464h).
43. Kamiya Т., Saito Y. lH-tetrazoles // Fr. Demande FR 2,153,772 (CI. C07 d), 08 Jun 1973, Appl. 71/34,269, 23 Sep 1971; 7 pp. (C.A. 79:78807u).
44. Kamiya Т., Saito Y. lH-tetrazoles // U.S. US 3,762,667 (CI. 260-308 D; C07 d), 23 Oct 1973, Appl. 187,561, 07 Oct 1971; 2 pp. (C.A. 80:27262a).
45. Deng Y., Mao W. Synthesis of lH-tetrazol-1-acetic acid // Yiyao Gonge. -1983,-N10.-P. 24-25. (C.A. 100: 174730m).
46. Физер А., Физер M. II Реагенты для органического синтеза. Т.З. Мир., 1970.-С.37.
47. Eizember R.F., Amomouns A.S. lH-tetrazole-1-acetic acid // Ger. Offen. 2,500,840 (CI. C07 d), 24 Jul 1975, US Appl. 435,543, 22 Jan 1974; 15 pp. (C.A. 83:164198k).
48. Kartner A.S., Bogard S.J. Tetrazolylmethyltetrazolethiols // Eur. Pat. Appl. EP 48,167 (CI. С 07 d 257/04), 24 Mar 1982, US Appl. 187,861, 17 Sep 1980; 41 pp. (C.A. 97:23797g).
49. Kather A.S. lH-tetrazole-1-acetate esters and acid // U.S. US 3,!962,:111 (CI. 260-308 d; С 07 d 257/04), 08 Jun 1976, Appl. 280,625, 14 Aug 1972; 6 pp. (C.A. 85:123929x).
50. Kather A.S. Antiinflammotory tetrazoleacetic acid derivatives // Ger. Offen. 2,340,409 (CI. C07 d), 28 Feb 1974, US Appl. 280,625, 14 Aug 1972; 23 pp. (СЛ. 80:133445x).
51. Demko Z.P., Sharpless K.B. A Click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: Synthesis of 5-sylfonyl tetrazoles fromazides and sulfonyl cyanides // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. - Vol. 41, N 12. -P.2110-13.
52. Demko Z.P., Sharpless K.B. A Click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: Synthesis of 5-acyltetrazoles from azidesand acyl cyanides // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. - Vol. 41, N 12. - P.2113-16.
53. Islam A.M., El-Sharief A.M.S., Ismail I.M., Harb A.A. Reaction of 2-aryl-4-arylidene-2-oxazolin-5-ones with some nucleophilie reagents // Egypt. J. Chem. -1982. Vol. 26, N 3. - P.221-232.
54. Есиков K.A., Морозова C.E., Малин A.A., Островский В.А. Система тетрахлорсилаи-азид натрия в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот //Журн. Орг. Хим. 2002. - Т. 38, Вып. 9. - С. 1422-25.
55. Поплавский B.C., Островский В.А., Колдобский Г.И., Куликова Е.А. Тетразолы. 11. Кислотность тетразолилуксусных кислот // Хим. Гетероцикл. Соедин. 1982. - № 2. - С. 264-266.
56. Поплавский B.C., Островский В.А., Колдобский Г.И. Тетразолы. 13.
57. Jaisawal R.K., Jaisawal N., Parmar S.S., James E.S. Anticonvulsant propertyof substituted 5-aryltetrazol-2-ylacetylcarbamides // J. Heterocycl. Chem. • 1983. Vol. 20, N 5. - P. 615-617.
58. Raman К, Parmar S.S., Singh S. Synthesis of l-(5-phenyl-2#-tetrazol-2-ylacetyl)-4-substituted thiosemicarbazides as possible antiinflammatory agents //J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17, N9.-P. 1137-1139.
59. Kothari P.J., Singh S.P., Permar S.S., Stenberg V.I. Synthesis of some never 5-(5-aryl-2#-tetrazol-2-ylmethyl)-4-substituted-S-triazole-3-thiols as possible antiinflammatory agents // J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17, N 10. - P. 1393-1398.
60. Путис C.M., Зубарев В.Ю., Поплавский B.C., Островский B.A. Аминолиз этилового эфира 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты // Хим. Гетероцикл. Соедин. 2001. - № 6. - С.759-762.
61. Knaus Е.Е., Kumar P. Synthesis and antiinflammatory activity of 5-(l,2-dihydropyridyl)-tetrazol-2-acetic acids, esters and amides // Eur. J. Med. Chem. 1993. - Vol. 28, N 11. - P. 881-885.
62. Won J.I., Kim C.G., Kim J.H., Lee J.H., Leon Y.J. The effect of 2-mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazole on enzymic synthesis of cephazoline // Appl. Biochem. Biotechnol. 1998. - Vol. 69, N 1. - P. 1-9.
63. Ryan C.W., Blanchard W.B. Process for acylating a 7-aminocephalosporin // U.S. US 3,943,126 (260/243 с, C07 d 501/06), 09 Mar 1976, Appl. 416,296, 15 Nov 1973; 6 pp. (C.A. 87:152154).
64. Raap R, Lemieux R.U. 6-(Tetrzolylacetamido)penicillinic and 7-(tetrazolylacetamido)cephalosporanic acids // U.S. US 3,468,874 (CI. 260239.1, C07 d), 23 Sep 1969, Appl. 629,411 10 Apr 1967; 15 pp. (C.A. 72:55479).
65. Daijiro M.I., Notani H.J. A simple and mild esterification method for carboxylic acids using sufonate-type coupling reagents // Synthesis. 1975. -N7.-P. 456-458.
66. Pesson M., Polmanns G. Sur la preparation des mercapto-3-triazole-l,2,4 // Copmtes Rendus Acad. Sci. (Paris). 1959. - Vol. 248, N 11. - P. 1677-1680.
67. Willems J.F., Vandenbe A. The preparation of 5-substituted l,2,4-triazoline-3-thiones and alkylene and arylene 5,5'-bis-l,2,4-triazoline-3-thiones // Bull. Chim. Soc. (Bulges). 1966. - Vol. 75. - P. 358-365.
68. Rigo В., Couturier D. Studies on pyrrolidinones. Synthesis of 5-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)-l,2,4-triazole-3-thione derivatives // J. Heterocycl. Chem. -1989. -Vol. 26, N13.-P. 1723-1727.
69. Janda L., Voticky Z, Sipos J., Mucova M. Semisynthetic cephalosporins. The synthesis of 7-(heteroarylacetamido)-3-acetoxycephalosporanic acid // Collect. Czech. Chem. Commun. 1985. - Vol. 50, N 2. - P. 482-491.
70. Janda L., Voticky Z. Synthesis and antimicrobial activity of some 5-substituted 7-tetrazolylacetamido-3-acetoxycephalosporanic acids and their sodium salts // Chem. Papers. 1989. - Vol. 43, N 1. - P. 77-86.
71. Finan P. A., Fothergill G. A. Preparation of acid amides from acid chlorides // J. Chem. Soc. 1962. - P. 2824-2825.
72. Girard M. Nouvelles metodes d'obtenion d'heterocycles derives de la thiosemicarbazide // Comptes Rendus Acad. Sci. (Paris). 1947. - Vol. 225, N 3.-P. 458-460.
73. Fujisawa Т., Sugasawa S. Extension of Bischler-Nepieralski reaction. IV. Synthesis of pyridine derivatives // Tetrahedron. -1959. Vol. 7, N 2-4. - P. 185-188.
74. MurdockK. C.,Angier R. B. Alternative approaches to 1-substituted thymines // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, N 9. - P. 3317-3319.
75. Weaver W. В., Whaley W. M. Organic fungicides. I. The preparation of some a-bromoacetamides//J. Amer. Chem. Soc. 1947. - Vol. 69, N3.-P. 515-516.
76. Falk F. Adduct of N,N-dimethyl-N'-phenylformamidine with acyl halides // J. Prakt. Chem. 1962. - Vol. 15, N 3-6. - P. 228-243.
77. Bobbin J. M., Chou T.-T. Synthesis of isoquinoline alkaloids. I. Lophocerine // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24, N 8. - P. 1106-1108.
78. Philbrook G. E. Synthesis of the lower aliphatic amides // J. Org. Chem. -1954.-Vol. 19, N4.-P. 623-625.
79. Schlesinger A. Я., Prill Е. J. N-Substituted amides // J. Amer. Chem. Soc. -1956. Vol. 78, N 23. - P. 6123-6127.
80. Newbold G. Т., Spring F. S., Sweeny W. Pyrazine derivatives. V. General method for the synthesis of aminopyrazine derivatives // J. Chem. Soc. 1948. -P. 1855-1859.
81. Kyrides L. P., Meyer F. C., Zienty F. B. Thiopene-containing antihistaminic agents //J. Am. Chem. Soc. 1947. - Vol. 69, N 9. - P. 2239-2240.
82. Алексанян M.В., Крамер M.C., Агабабян P.B., Тер-Захарян Ю.З., Мнджоян Ш.Л., Мартиросян А.О. Синтез и антибактериальные свойства 7-(тетразолил)ацетамидо.цефалоспориновых кислот // Хим. Фарм. Журн. -1994.-№ 1. С.33-35.
83. Алексанян М.В., Крамер М.С., Акопяп С.Г., Агабабян Р.В., Тер-Захарян Ю.З., Акопян Л.Г., Пароникян Г.М., Мнджоян Ш.Л. Синтез и биологические свойства 5-замещенных N(1) и Ы(2)-тетразолилуксуных кислот //Хим. Фарм. Журн. 1990. -№10.- С.56-58.
84. Polomo С., Antonio L. Amidation and esterification of carboxylic acids // U.S. 4,230,849 (CI. 544-28, С 07 d 499/00), 28 Oct 1980, Appl. 53,804, 02 Jul 1979; 7 pp. (C.A. 94:103405f).
85. O'Brajn P.M.,Pikard D.E. Perchase C.F. ., Roth B.D., Sliskovic D.R., White E.D. Amide tetrazole ACAT inhibitors // PCT Int. Appl WO 9,304,052 (CI. C07 d 254/04), 04 Mar 1993, Appl. WO 06,388, 03 Aug 1992; 110 pp. (C.A. 119:117255).
86. O'Brajn P.M.,Pikard D.E. Perchase C.F. Roth B.D., Sliskovic D.R., White E.D. Amide tetrazole AC AT inhibitors // Eur. Pat. Appl. EP 600,950 (CI. C07 d 257/04), 15 Jun 1994, Appl. EP 917,230, 03 Aug 1994; 106 pp. (C.A. 122:92717).
87. Есиков K.A., Зубарев В.Ю., Безклубная E.B., Малин A.A., Островский В.А. Синтез и кислотность 5-фенилтетразол-2-илалкановых кислот и соответствующих 5-(5-фенилтетразол-2-илалкил)тетразолов // Хим. Гетероцикл. Соедин. 2002. - № 8. - С. 1127-32
88. Datta D., George V., Rai В.P. Method for manufacture of cephalosporin and intermediates therof// US 5,856,502 (CI. C07 d 257/04 d4), 05 Jan 1999, Appl. US 997,074, 19 Dec 1997; 10 pp. (C.A. 130:91548).
89. Datta D., George V., Rai B.P. Method for manufacture of cephalosporin and intermediates therof// US 5,945,532 (CI. C07 d 257/04 d4), 31 Apr 1999, Appl. US 154,787, 16 Sep 1998; 10 pp. (C.A. 130:70251).
90. Chisei S., Kunihiko I., Takumi S., Torao 1. Cephalosporin derivatives // Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 54,119,494 (CI. C07 d), 17 Sep 1979, Appl. JP 7925,975, 09 Mar 1978; 5 pp. (C.A. 92:76505).
91. Shuchen H., Huishi Z, Tinghan D. Synthesis of sefazolin from thioester // Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi. 1993. - Vol. 24, N 9. - P. 389-390. (C.A. 120: 298285).
92. Asahi Chemical Industry Co., Ltd., Japan. Cephalosporins // Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 57,072,988 (CI. C07 d), 07 May 1982, Appl. JP 80-148,177, 24 Jan 1980; 5 pp. (C.A. 97:182108).
93. Masahiro M., Masateru K., Takanori S., Chisei S. Method for preparation cephalosporin compounds // U.S. US 4,327,211 (CI. C07 d, 501/56), 27Apr 1982, Appl. US 210,746, 26 Nov 1980; 6 pp. (C.A. 97:72189).
94. Masahiro M., Masateru K., Takanori S., Chisei S. Cephalosporin compounds // PCT Int. Appl. WO 8,201,004 (CI. C07 d, Al), 01 Apr 1982, Appl. WO JP211,19 Sep 1980; 23 pp. (C.A. 97:55582).
95. Asahi Chemical Industry Co., Ltd., Japan. Cefazolin and cefltezole // Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 55,122,788 (CI. C07 d), 20 Sep 1980, Appl. JP 7930,008, 16 Mar 1979; 7 pp. (C.A. 94:156949).
96. Chisei S., Kunihiko I., Takumi S., Torao I. Novel thiol eaters and process for preparing cephalosporin compounds using same // U.S. US 4,258,195 (CI. 501/56 C07 d, 548/136), 24 Mar 1981, Appl. 18,755, 08 Mar 1979; 6 pp. (C.A. 96:181061).
97. Asahi Chemical Industry Co., Ltd., Japan Cephalosporin derivatives // Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 56,053,684 (CI. C07 d), 13 May 1981, Appl. JP 79129,275,06 Oct 1979; 5 pp. (C.A. 95:132930).
98. Herr R.J. 5-Substituted-l#-tetrazoles as Carboxylic Acid Isosteres: Medicinal Chemistry and Synthetic Methods // Bioorg. Med. Chem. 2002. -Vol. 10, N11.-P. 3379-3393.
99. Wittenberger S.J. Recent developments in tetrazole chemistry: A review. // Org. Prep. Proced. Int. 1994. - Vol. 26, N 5. - P. 499-531.
100. Butler R.N. Tetrazoles. In: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II // Storr R.C., Ed.; Elsevier: Oxford, UK. 1996, Vol. 4, - P. 621-678.
101. Xiaoming F., Rong C. Synthesis of 5-5-(a-naphtyl)-2H-tetrazolyl-2-methyl.-2-arylamino-l,3,4-thiadiazoles // Chem. Res. Chin. Univ. 1992. -Vol. 8. - P. 315. (C.A. 119:8746u).
102. Clark. R. F., Djuric S., Ma Z., Phan L., RuppM. Preparation of antibacterial p erythromycin derivatives with improved pharmacokinetic profiles // US2004,033,970 (CI. C07 d), 19 Feb 2004, Appl. US 2003-422,111, 24 Apr 2003; 16 pp. (C.A. 140:164138).
103. Clark R. F., Djuric S., Ma Z., Phan L., Rupp M. Preparation of antibacterialerythromycin derivatives with improved pharmacokinetic profiles // US 2003,207,820 (CI. C07 d), 06 Nov 2003, Appl. US 2002-136,715, 30 Apr 2002; 13 pp. (C.A. 139:350908).
104. Ornstein P.L., Preparation and formulation of (tetrazolealkyl)piperazinecarboxylic acid as excitatory amino acid receptor antagonists // U.S. US 4,902,687 (CI. 514-253; A61 K31/495), 20 Feb 1990, Appl. 328,848, 27 Mar 1989; 7 pp. (C.A. 113:78420h).
105. Schoepp D.D., Smith C.L., Lodge D., Millar J.D., Leander J.D., Sacaan A.I., Lunn W.H. W D,L-(Tetrazol-5-yl) glycine: a novel and Highly NDMA reseptor agonist // Eur. J. Pharm. 1991. - Vol. 203. - P. 237-243.
106. Milcent R., Lebreton L., Mazouz F., Burstein C. Preparation of 5-(hetero)aryl.tetrazole derivatives as type В monoamine oxidas inhibitors // Fr.
107. Demande FR 2,631,827 (CI. A61 K31/41), 01 Dec 1989, Appl. 88/7,114, 27 May 1988; 13 pp. (C.A. 113:191368k).
108. May B.C.H., Abell A.D. The Synthesis and Crystal Structure of alpha-Keto Tetrazole-Based Dipeptide Mimics // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42, N 33.-P. 5641-5644.
109. Abell A.D., Foulds G.J. Synthesis of a c/s-conformationally restricted peptide bond isostere and its application to the inhibition of the HIV-1 protease //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997. -N 17. - P. 2475-2482.
110. OlczakJ., Kaczmarek K., Maszczynska I., Lisowski M., Stropova D., Hruby V.J., Yamamura H.I., Lipkowski A.W., ZabrockiJ. Consequences of c/s-Amide Bond Simulation in Opioid Peptides // Lett. Pept. Sci. 1998. - Vol. 5, N 5-6. -P. 437-440.
111. Tong Y., OlczakJ., Zabrocki J., Gershengorn M.C., Marshall G.R., Moeller K.D. Constrained Peptidomimetics for TRH: m-Peptide Bond Analogs // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56, N 50. - P. 9791-9800.
112. George E.F., Riddell W.D. Plant growth stunting process // U.S. US 3,865,570 (CI. 71/76, A01 n 5/0), 11 Feb 1975, Appl. 332,221, 13 Feb 1973; 9 pp. (C.A. 83:54601).
113. George E.F., Riddel W.D. Plant growth regulating aryltetrazole derivatives // Brit. 1,381,840 (CI. C07 d, 257/04), 29 Jan 1975, Appl. 52,535, 26 Jan 1973; 4 pp. (C.A. 82:170970).
114. England, D. J. F. PP528-a new phenyl tetrazole plant growth regulator // Proceedings of the British Weed Control Conference. 1974. - Vol. 1. - P. 123-130. (C.A. 85:15196).
115. George E.F., Riddel W.D. Tetrazoles as plant growth inhibitors // Ger. Offen. DE 2,310,049 (CI. C07d, A01 n), 13 Sep 1973, Appl. 2,310,049, 28 Feb 1973; 35 pp. (C.A. 80:23539).
116. Larsen F.E. Chemical stimulation of branching in deciduous tree fruit nursery stock with ethyl 5-(4-chlorophenyl)-2H-tetrazole-2-acetate // J. Am. Soc., Horticultural Sci. 1979. - Vol. 104, N 6. - P. 770-773. (C.A. 92:53294).
117. Cohen J., Finnegan W.G., Henry R.A. Plasticizing Agents for Nitrocellulose // U.S. US 3,073,731 (CI. 149-92), 15 Jan 1963, Appl. 574,939, 29 Mar 1956; 8 pp. (C.A. 58:11164e).
118. Lenda F., Guenoun F., Tazi В., Iarbi N.B., Allouchi H., Martinez J., Lamaty F. Synthesis of Tetrazole-Substituted Pyroaminoadipic and Pipecolic Acid Derivatives // Eur. J. Org. Chem. 2005. - N 2. - P. 326-333.
119. Ostrovskii V. A., Koren A. O. Alkylation and related electrophilic reactions at endocyclic nitrogene atoms in the chemistry of tetrazoles // Heterocycles. -2000. Vol. 53, N 6. - P. 1421-1448.
120. Shimizu S., Ogata M. Fluoride- or alkoxide-induced reaction of 1-(trimethylsilyl)methyl.azoles with carbonyl compounds // J. Org. Chem. -1986. Vol. 51, N 20. - P. 3897-3900.
121. Бузнлова С. P., Брехов Ю. В., Афонин А. В., Гареев Г. Ф., Верещагин Л. И. Синтез цианоалкилтетразолов // Журн. Орган. Хим. 1989. - Т. 25, Вып. 7.-С. 1524-1528.
122. Torres J., Lavandera J. L., Cabildo P., Claramunt R. M., Elguero J. Synthesis and physicochemical studies on 1,2-bisazolylethanes // J. Heterocycl. Chem. 1988. - Vol. 25, N 3. - P. 771-782.
123. Семенов В. В., Уграк Б. И., Шевелев С. А., Канищев М. И., Барышников А. Т., Файнзильберг А. А. Исследование направления алкилирования нитроазолов а-галогенкетонами методами ЯМР 13С, 15N, 14N // Изв. АН СССР, Сер. Химическая. 1990. -№ 8. -С. 1827-1837.
124. Begtrup М., Larsen P. Alkylation, acylation, and silylation of azoles // Acta Chem. Scand. 1990. - Vol. 44, N 10. - P. 1050-1057.
125. Butler R. N., Quinn K. F., Welke B. Tetrazole makrocycles // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992. - N 20. - P. 1481-1482.
126. Корень А.О., Гапоник П.Н. Простой способ N-алкилирование 5R-тетразолов третбутиловым спиртом // Хим. Гетероцикл. Соед. 1990. - № 11.-С. 1574-1575.
127. Корень А.О., Гапоник П.Н. Об особенностях алкилирования тетразолов н-пропиловым и изо-бутиловым спиртами // Хим. Гетероцикл. Соед. -1991.-№ 9.-С. 1280.
128. Когеп А.О., Gaponik P.N., Ostrovskii V.A. Reactions of Azolium Cations. I. Kinetics and Mechanism of Alkylation of 5-Phenyltetrazole with Isopropyle Alcohol in Aqueous Sulfuric Acid Media // Int. J. Chem. Kinet. 1993. - Vol. 25.-P. 1043-1051.
129. Поплавский В. С., Титова И. Е., Островский В. А., Колдобский Г. И. Тетразолы. XXVII. Кинетика реакции триэтиламмониевых солей 5-арилтетразолов с метилвинилкетоном // Журн. Орган. Хим. 1989. - Т. 25, Вып. 10.-С. 2182-2186.
130. Верещагин Л. И., Бузилова С. Р., Митюкова Т. К., Пройдаков Л. Г., Кижняев В. Н., Ильина В. В., Суханов Г. Т., Гареев Г. А., Боглес А. К. Синтез функционально-замещенных N-винилтетразолов // Журн. Орган. Хим. 1986. - Т. 22, Вып. 7. - С. 1979-1985.
131. De la Cruz A., Elguero J., Goya P., Martinez A. Synthesis and spectroscopic properties of N-azolylpropanamides // J. Heterocycl. Chem. 1988. - Vol. 25, N l.-P. 225-229.
132. Колдобский Г.И., Островский B.A., Поплавский B.C. Успехи химии тетразола//Хим. Гетероцикл. Соедин. 1981. -№ 10. - С. 1299-1326.
133. Miles Laboratories, Inc. Antiinflammatory 3-(5-aryl-2H-tetrazolyl)propionamides // Brit. 1,319,357 (CI. C07 d, A 61k), 06 Jun 1973, US Appl. 888,068, 24 Dec 1969; 4 pp. (C.A. 79: 9223 lh).
134. Ostrovskii V.A., Poplavskii V.S., Zubarev V.Yu., Erussalimsky G.B. An unusual tetrazole transacylation by tetrazolylacetic acid chlorides // Mendeleev Commun. 1996. -N 1. - P. 24-25.
135. Becker Von H.G.O., Heimburger K., Timpe H.J. Notiz zur acylierung des 4-amino-1,2,4-triazols // Wissenschaftl. Zeitschr. -1966. Bd 8, H. 2-3. - S. 118119.
136. Зубарев В.Ю., Островский B.A. Методы синтеза моно- и полиядерных тетразолов (Обзор) // Хим. Гетороцикл. Соедин. 2000. - № 7. - С. 867884.
137. Граник В.Г. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга, 2001. -384 с.
138. Граник В.Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химические аспекты. М.: Вузовская книга, 2001. - 408 с.
139. Морозова С.Е., Есиков К.А., Дмитриева Т.Н., Малин А.А., Островский В.А. Система тетрахлорсилан-азид натрия в синтезе тетразолсодержащих производных (Д£)-триптофана // Журн. Орган. Хим. 2004. - Т. 40, Вып. З.-С. 470-472.
140. Морозова С.Е., Есиков К.А., Зубарев В.Ю., Малин А.А., Островский В.А. Полиядерные тетразолсодержащие аналоги аминокислот // Журн. Орган. Хим.-2004.-Т. 40, Вып. 10.-С. 1576-1579.
141. Морозова С.Е., Комиссаров А.В., Есиков К.А., Зубарев В.Ю., Малин
142. A.А., Островский В.А. Линейные полиядерные тетразолсодержащие соединения //Журн. Орган. Хим. -2004. Т. 40, Вып. 10. - С. 1580-1586.
143. Koguro К., Oga Т., Mitsui S., Orita R. Novel synthesis of 5-substituted tetrazoles from nitriles // Synthesis. 1998. N 6. - P. 910-914.
144. Макаревич A.B., Пинчук JI.C., Островский B.A., Зубарев В.Ю., Плевачук
145. B.Г. Фильтрующий материал // Патент на изобретение республики
146. Беларусь BY 2406 CI (B01 D39/16), зарегистрирован 18 мая 1998 г., приорететная справка от 4 окт. 1996 г.
147. Лопырев В.А., Сидорова Л.П., Нецецкая О.А., Грилблат МЛ. Реакции гидразидов перфторкислот. 1. Получение перфторациламидогуанидидов и их циклизация //Журн. Общ. Хим. 1969. - Т. 39, № 11. - С. 2525-2528.
148. Akerblom Е. Alkyl Derivatives of 3-Amino-5-(2-furyl)-l,2,4-triazole. I. Synthesis of Alkylated 3-Amino-5-(2-furyl)-l,2,4-triazoles by Ring Closure of 1-Furoylaminoguanidines // Acta Chem. Scand. 1965. - Vol. 19, N 5. - P. 1135-1141.
149. Несынов Е.П., Греков А.П. Химия производных 1,3,4-оксадиазола // Усп. Хим. 1969. - Т. 33, № 10. - С. 1184-1197.
150. Греков А.П., Кулакова Л.Н., Швайка О.П. Исследование в области органических сцинтилляторов. 4. Синтез пара-замещенных 2,5-дифенил-1,3,4-оксадиазола // Журн. Общ. Хим. 1959. - Т. 29, № 9. - С. 3054-3058.
151. Греков А.П., Азен Р.С. Получение асимметричных 2,5-диарилпроизводных 1,3,4-оксадиазола // Журн. Общ. Хим. 1959 - Т. 29, №6.-С. 1995-1998.
152. Chambers W.J., Coffman D.D. Synthesis of 2,5-Bis(polyfluoroalkyl)-l,3,4-oxadiazoles and -thiadiazoles // J. Org. Chem. Vol. 26, N 11. - P. 4410-4412.
153. Овсепяп T.P., Диланян Э.Р., Енгояп А.П., Мелик-Оганнджанян Р.Г. Синтез замещенных 1,2,4-триазолов и 1,3,4-тиадиазолов // Хим. Гетероцикл. Соедин. 2004. - № 9. - С. 1377-1381.
154. Horning D.E., Muchowski J.M. Five-membered Heterocyclic Thiones. I. 1,3,4-oxadiazole-2-thione // Can. J. Chem. 1950. - Vol. 50, N 18. - P. 30793082.
155. Chande M.S., Kamik B.M., Inamdar A.N., Ganguly N. Design, Synthesis and Biological Screening of New ^-Triazolothiadiazine Derivatives // J. Indian Chen. Soc. 1990. - Vol. 67, N 3. - P. 220-222.
156. Голъдаде B.A., Макаревич A.B., Пинчук Jl.C., Сиканевич А.В., Чернорубашкии A.M. Полимерные волокнистые melt-blown материалы // Ред. Л.С. Пинчук. Гомель: ИММС НАНБ, 2000. 260 с.
157. Trifonov R.E., Alkorta L, Ostrovskii V.A., Elguero J. A theoretical study of the tautomerism and ionization of 5-substituted NH-tetrazoles // J. Mol. Stract. (Theochem). 2004. - Vol. 668. - P.123-132.
158. Зубарев В.Ю., Безклубная E.B., Пяртман A.K., Трифонов Р.Е., Островский В.А. Полиядерные разветвленные тетразольные системы. 2. Новые 2-(тетразол-5-ил)этильные поданды и их NH-кислотность // Хим. Гетероцикл. Соедин. -2003. -№ 10. С. 1496-1505.
159. ОСНОВНОЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ РАБОТЫ
160. Путис С.М., Зубарев В.Ю., Поплавский B.C., Островский В.А. Аминолиз этилового эфира 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты // Хим. Гетероцикл. Соед. 2001. - № 6. - С. 759-762.
161. Путис С.М., Зубарев В.Ю., Поплавский B.C., Островский В.А. Ацилирование аминов хлорангидридом 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты // Хим. Гетероцикл. Соед. 2004. - № 7. - С. 997-1005.
162. В.А.Островский, С.М.Путис, В.Ю.Зубарев Теоретические основы технологии производства субстанции (АФИ) полусинтетического р-лактамного антибиотика «Кефзол» // Хим. Промышленность. 2005. - № 12. - С.593-604.
163. В.А.Островский, В.Ю.Зубарев, С.М.Путис, Р.Е.Трифонов, Е.А.Попова, Л.С.Питук, А.В.Макаревич Тетразолы как компоненты активных композидных фильтрующих материалов медицинского назначения // Хим. Промышленность. 2005. - № 12. - С.605-609.
164. Федеральное государственноеунитарное предприятие Российский научный центр1. ПРИКЛАДНАЯ1. ГИПХ химия
165. Директор научно-производственного комплекса №г I П П/ Г\ I II I I U \J Iww I W I -на№от1. АКТ
166. Внедрения результатов кандидатской диссертации Путиса Сергея Михайловича «Синтез и свойства производных 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты» в практику научных исследований и разработок ФГУП «РНЦ "Прикладная химия"»
167. Планируется продолжение исследований данных гетероциклических соединении как компонентов фильтрующих систем. В связи с этим будут необходимы большие количества лигандов.41. Подписи: /^L'-'Малин А.С.1. J^Jrj^ Вдовец М.З.1. Цыпин В.Г.и
