Кинетика и механизм реакций 5-замещенных тетразолов с электрофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ПАВЛЮКОВА ЮЛИЯ НИКОЛАЕВНА 004600770

и

КИНЕТИКА И МЕХАНИЗМ РЕАКЦИЙ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ ТЕТРАЗОЛОВ С ЭЛЕКТРОФИЛАМИ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 5 ДПР ?0Ю

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2010

004600770

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

Научный руководитель: Научный консультант:

доктор химических наук, профессор ЦЕЛИНСКИЙ ИГОРЬ ВАСИЛЬЕВИЧ

доктор химических наук

ТРИФОНОВ РОСТИСЛАВ ЕВГЕНЬЕВИЧ

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

ГИНАК АНАТОЛИЙ ИОСИФОВИЧ

доктор химических наук, профессор КУЗНЕЦОВ ЛЕОНИД ЛЕОНИДОВИЧ

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Защита состоится « "/У » 2010 года в У 5~часов, ауд._на заседании

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.230.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкг-Пеггербургский государственный технологический институт (технический университет)» по адресу: 190013, С.-Петербург, Московский пр. 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)».

Отзывы и замечания в одном экземпляре, заверенные печатью организации, просим направлять на имя ученого секретаря по адресу: 190013, С.-Петербург, Московский пр. 26. Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет); тел. 494-93-75, факс 712-77-91, E-mail: dissovet@lti-gti.ru.

Автореферат разослан «¿>29» Моф/яй. 2010 г.

Ученый секретарь дис^гёсГ+аиионного совета Д 212.230.02 канд. хим. наук_/Соколова Н.Б./

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: В последнее десятилетие наблюдается динамичное развитие химии тетразола и его производных. Это обусловлено широким применением соединений данного ряда в медицине, сельском хозяйстве, технике, тонком органическом синтезе. Получены и широко используются гипотензивные средства нового поколения, содержащие тетразольные циклы - Лозартан и его аналоги. Тетразолы как устойчивые к метаболизму изостеричеекие аналоги цис -амидной группы применяются в синтезе разнообразных пептидомиметиков. Тетразолы относятся к высокоазотистым энергоемким веществам, значительно менее токсичным и взрывоопасным, чем их линейные аналоги - азиды. Это предопределяет интерес к этим гетероциклам как компонентам энергонасыщенных составов. Полиядерные тетразолы применяются в качестве компонентов кино- и фотоматериалов, фильтрующих материалов нового поколения, в медицине в качестве иммуносупрессантов, а также являются перспективными лигандами по отношению к ионам тяжелых металлов. Особое место занимают винильные производные этого класса веществ. Продукты полимеризации винилтетразолов могут быть использованы как высокоэффективные газогенераторы в средствах пожаротушения, как компоненты порохов, взрывчатых веществ, твердых ракетных топлив, в синтезе косметических средств и лекарственных препаратов, а также в качестве компонентов наноматериапов.

Алкилирование МН-тетразолов - простой путь синтеза практически важных N-замещенных производных различного строения, получение которых другими методами зачастую невозможно. В теоретическом отношении эта реакция представляет большой интерес, так как может служить удобной моделью для изучения механизмов химических реакций с участием гетероциклических субстратов. Актуальной проблемой современной химии и технологии тетразолов является поиск оптимальных условий проведения процесса алкилирования, обеспечивающего региоселективность и высокую скорость образования продуктов реакции. Несмотря на очевидную важность количественных исследований в данной области, их число ограниченно и имеющиеся данные не позволяют точно описать механизм алкилирования 5К-№1-кезамещенных тетразолов.

Цель работы: Определение реакционной способности некоторых модельных и практически важных моно- и биядерных тетразолов в процессах электрофильного замещения; нахождение оптимальных условий проведения данных процессов; установление механизма соответствующих реакций.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Разработать достаточно эффективную общую методику аналитического контроля изменений концентраций реагентов и продуктов реакций.

2. Определить константы скорости алкилирования 5-фенилтетразола, 5-винилтетразола и изомерных дитетразол-5-илбензолов йодистым метилом при различных температурах.

3. Определить активационные параметры алкилирования моно- и биядерных тетразолов.

4. Оценить влияние природы противоионов и растворителя на реакционную способность тетразолидов.

5. На основании полученных данных выдвинуть гипотезу механизма алкилирования SR-тетразолов.

Научная новизна: Разработана оригинальная методика количественного контроля процесса алкилирования 5К.-МН-незамещенных тетразолов с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Исследовано алкилирование SR-NH-незамещенных тетразолов (R=Ph, Vin), приводящее к образованию соответствующих изомерных 1- и 2-алкилпронзводных. Определены константы скорости второго порядка (кп) и активационные параметры (Д/Г, AS4) реакции данных субстратов с йодистым метилом. Исследовано влияние растворителей и природы противоиона на протекание данных реакций. Предложена гипотеза механизма алкилирования.

Исследовано алкилирование биядерных тетразолов, приводящее к образованию соответствующих изомерных 1,1-, 1,2- и 2,2-диалкилпроизводных. Определены кинетические (Ац) и активационные параметры (АНф, AS?) реакций данных субстратов с йодистым метилом. Реакционная способность биядерных тетразолов сопоставлена с аналогичными параметрами для моноядерных гетероциклов.

Практическая значимость: Определены оптимальные условия синтеза 1- и 2-метилпроизводных 5-К-тетразолов, а также 1,1-, 1,2- и 2,2-диметилпроизводных биядерных тетразолов. Данные результаты могут быть использованы в лабораторном синтезе и опытно-промышленном производстве практически важных соединений, например, таких как лозартан, кефзол и др.

Показано, что метод ВЭЖХ может быть с успехом использован для количественного контроля химических процессов с участием широкой серии 5R-NH-незамещенных тетразолов, а также для контроля качества исходных веществ и продуктов реакции.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано: 2 статьи, тезисы 5 докладов научных конференций.

Апробация работы: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на четвертой Международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005 г.); седьмой Российской конференции «Механизмы каталитических реакций» (Санкт-Петербург, 2006 г.); шестнадцатой Международной конференции по химической термодинамике в России (Суздаль, 2007 г.); пятой Международной конференции молодых ученых по органической химии «Вклад университетов в развитие органической химии» (Санкт-Петербург, 2009г.); Всероссийской молодежной конференции «Проведение научных исследований в области индустрии наносистем и материалов» (Белгород, 2009 г.).

Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, аналитического обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 32 таблиц, 37 рисунков, 70 схем. Список литературы включает 169 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Кинетика и активационные параметры алкилирования 5-фенилтетразола 1.1. Формальные кинетические схемы и уравнения

Для установления механизма алкилирования тетразолидов и нахождения оптимальных условий данного процесса нами были проведены исследования алкилирования модельного соединения - 5-фенилтетразола 1 йодистым метилом в растворителях с различной диэлектрической проницаемостью и при различной природе исходного субстрата (ионная пара тетразолида с катионами металла и водородносвязанного комплекса с аммониевыми солями) (схема 1). Продуктами данной реакции являются 2 региоизомера - 1-метил- и 2-метил-5-фенилтетразолы 2 иЗ.

// т

(С2н5)^

..нм'(сгн5),

Ы—N 1а

ТГФ е,-7,39

Г

л

'40;

N-N

16

сту

ацетонитрш, \\ // \ / адатонитрил

е,=35,94 N-N ^^^ е,=35,94

2 3

Схема 1

В качестве растворителей были выбраны ацетонитрил и тетрагидрофуран, полярность которых отличается, но в обоих случаях реакция проходит в гомогенных условиях. Данные растворители также наиболее часто используется в составе органических подвижных фаз в методе ВЭЖХ. Они ойвдиот хорошей зяюируютцей способностью на колонке С№ (ацегоншрил - 3,1, ТГФ - 3,7), достаточно низким значением УФ границы прозрачности (ацегоншрил - 190 нм, ТГФ - 212 нм), но в то же время они обладают различной полярностью (для ацетонитрила диэлектрическая проницаемость составляет 35,94, для ТГФ - 7,39).

В качестве алкилирующего агента во всех случаях был выбран йодистый метил. Он стерически открыт для атак нуклеофилов и, к тому же, йодид является хорошей уходящей группой. Йодиды являются «мягкими» реагентами в нуклеофильных процессах типа 8ц2. Отметим, что для всесторонней оценки реакционной способности тетразольного цикла важно исследовать именно реакции, протекающие при орбитальном контроле, такие как с участием йодистого метила.

В качестве метода количественного контроля скорости реакции была выбрана высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Этот метод позволяет одновременно определять изменение концентраций исходных веществ и продуктов реакции во времени. Как субстраты, так и продукты реакции интенсивно поглощают в ультрафиолетовой области спектра и растворимы в используемых растворителях.

Рассмотрим формальные кинетические схемы исследуемых реакций (схемы 2, 3). На схемах введены следующие обозначения: Т" - калиевая или триэтиламмониевая соль 5-фенилтетразола 1а, 16; С - промежуточный комплекс, Т| и Т2 - 1-метил- и 2-метил-5-фенилтетразолы 2 и 3, соответственно.

, *>т> к , г+ ау т-+сн31-- [с]^

Т2 к2 т2

Схема 2 Схема 3

Наиболее вероятны три механизма протекания данного процесса:

1) взаимодействие реагентов Г и йодистого метила протекает по одностадийному, синхронному (безинтермедиатному) механизму (схема 2);

2) взаимодействие реагентов Т и йодистого метила происходит "быстро" по механизму бимолекулярной реакции, а мономолекулярный распад комплекса С (т.н "промежуточное вещество Аррениуса") - "медленно" (схема 3);

3) взаимодействие реагентов Т" и йодистого метила происходит на лимитирующей стадии процесса, с последующим "быстрым" распадом комплекса С (т. н. "промежуточное вещество Вант-Гоффа"), приводящем к образованию изомеров Т1 и Т2 (схема 3).

В каждом из рассматриваемых трех случаев могут быть использованы следующие уравнения для расчета констант скоростей химической реакции (к, к], кг). Для случая параллельных мономолекулярных реакций расчет констант скоростей реакций к, и к2 проводили интегральным методом (схема 2, уравнения 1-5).

ск/Ж = к(а-х), (1)

к=ХлЛп[а!(а-х)1 (2)

к = к,+кл (3)

/с,+/с2 = 1-Чп[а/(а-х,,2)] (4)

хх1х2 = кх!къ (5)

где с!хШ - изменение концентрации вещества во времени, к - константа скорости реакции по убыли *Г, с"1, кь к2 - константа скорости образования веществ Ть Т2, с"1; а - начальная концентрация реагента Т, моль/л х, X/, х2 - текущие концентрации веществ Т, Ть Т2, моль/л; хи - суммарная концентрация изомеров Т1 и Т2, моль/л.

Для двухстадийного процесса (схема 3) расчет констант скорости алкилирования проводили интегральным методом в соответствии с уравнениями 6, 7:

к\ =Г'-1п[а/(а-х1)], (6)

А2=г'-\ф1(а-х2)]. (7)

Константа скорости реакции (£эф) связана с истинной константой (к') следующим соотношением 8:

кэф-к'-а, (8)

где а - степень диссоциации ионных пар.

Принимаем, что в наших условиях а=1. При этом уравнение (8) принимает вид:

Активационные параметры рассчитывали, решая совместно уравнения Аррениуса и Эйринга (уравнения 9, 10).

к = А-еЕ-тт или \пк = \пА-Еа1КЛ1Т (9)

,, _ кьТ д5"/л -шчят , к . кь Д5" АН" ,1П.

к = -—--е ■е или к— = ш—+---, (10)

Ъ Т И 2.3Й 2.3ЯГ

где А - предэксцоненциальный множитель; £а - энергия активации (Е^А^-ТАЬ4),

Я - универсальная газовая постоянная, Т - абсолютная температура, к - константа

скорости реакции, кь - константа Больцмана, И - постоянная Планка

1.2. Кинетика алкилирования калиевой соли 5-фенилтетразола йодистым метилом в ацетонитриле

Кинетику алкилирования калиевой соли 5-фенилтетразола 1а йодистым метилом в ацетонитриле изучали в диапазоне температур 25-55°С в условиях псевдопервого порядка по субстрату. Алкилирующий агент - йодистый метил -брали в десятикратном избытке по отношению к субстрату. Как отмечалось ранее, в данной реакции образуются 2 региоизомера - 1-метил- и 2-метил-5-фенилтетразолы 2 и 3 (схема 1).

Были подобраны условия хроматографирования, обеспечивающие оптимальное разделение реагентов и конечных продуктов реакции с приемлемыми коэффициентами асимметрии А$, факторами разделения а и разрешения хроматографических пиков Л?. В реакционной смеси во времени наблюдается уменьшение интенсивности пика, соответствующего калиевой соли 5-

феиилтетразола 1а, и увеличение интенсивности пиков, соответствующих 1-метил-и 2-метил-5-фенилтетразолам 2 и 3, что наглядно характеризует протекание реакции (рис. 1). Для количественного определения содержания калиевой соли 5-фенилтетразола 1а, 1- и 2-метил-5-фснилтетразолов 2 и 3 были построены калибровочные графики по каждому анализируемому компоненту. Зависимости площади хроматографического пика (5) от концентрации (С) для каждого из данных соединений носит строго линейный характер с высокими коэффициентами корреляции.

А Б

Рисунок 1. Хроматограммы реакционной смеси, содержащей калиевую соль 5-фенилтетразола 1а, йодистый метил, 1-метил- и 2-метил-5-фснилтетразолы 2 и 3 при 55°С (А - 300 секунд, Б - 1800 секунд) (элюирующая система - ацетоиитрил-0,Ш водный раствор ортофосфорной кислоты в соотношении 40:60).

Зависимости изменения концентраций исходного субстрата и продуктов алкилирования от времени представляют собой типичные для параллельных реакций кинетические кривые (рис. 2). На основании полученных экспериментальных данных были построены полулогарифмические анаморфозы кинетических кривых, линейность которых сохраняется до конверсии реагентов 8085% с высокими коэффициентами корреляции (табл. 1).

Константы скорости реакции второго порядка определяли как угловой коэффициент полулогарифмических анаморфоз кинетических кривых, деленный на концентрацию йодистого метила (уравнения 2, 6, 7). Расчеты констант скорости реакции по накоплению 1-й 2-метил-5-фенилтетразолов 2 и 3 проводились по уравнениям 4 и 5. Значения констант скорости второго порядка, вычисленные по уравнениям 4-7, совпали между собой в пределах погрешности.

30

3 -3,5

! А

-1.5

1

-5

I« •5,5

10 •i

05 3.1 3,15 3.2 3.25 3.3 3,35 3,4 1Л -101, К-1

Рисунок 2. Зависимости концентраций Рисунок 3. Зависимости логарифма калиевой соли 5-фенилтетразола 1а, 1- константы скорости второго порядка к( 1а), метил-и 2-метил-5-фенилтетразолов 2, 3 £i(2) и 3) от обратной температуры для от времени при 55°С. калиевой соли 5-фенилтетразола 1а, 1-метил-

и 2-метил-5-фенилтетразолов 2 и 3, соответственно.

Таблица 1. Параметры полулогарифмических анаморфоз [1п(Со-х)=аИ-Ь], построенных по

Т,°С -а-10"3 -Ь г Б

25 0,324±0,002 5,901±0,008 0,996 0,004

30 0,603±0,005 5,899±0,015 0,993 0,012

35 0,680±0,003 5,891±0,005 0,994 0,005

45 1,185±0,007 5,896±0,010 0,998 0,015

55 3,075±0,011 5,887±0,016 0,999 0,026

Значение С0, вычисленное путем экстраполяции линейной анаморфозы к начальному моменту реакции, практически совпадает с расчетной величиной исходной концентрации калиевой соли 5-фенилтетразола 1а в реакционной смеси, что указывает на стационарность процесса Значения констант скорости второго порядка, вычисленные по убыли 5-фенилтетразола 1а [Ша)] и по накоплению 1- и 2-метилтетразолов 2 и 3 [к\ (2) и ^(3)] по уравнениям 2, 4-7, а также соотношение изомеров приведены в таблице 2.

Таблица 2. Константы скорости второго порядка А:(1а), к\(2) и к2(3) (х103, лмоль' с"'), вычисленные по убыли калиевой соли 5-фенилтетразола 1а и накоплению 1- и 2-метил-5-фенилтетразолов 2 и 3 при различных температурах и концентрации исходного субстрата, соответственно.

Т,°С (К) С^хЮ3, моль/л *(1а) Ы2) ЫЗ) Ы2)+кАЗ) к,(2)/к2(3)

25(298) 2,17 . 12,46 3,89 8,56 12,45 0,45

30(303) 2,13 18,54 5,54 12,95 18,49 0,43

3,21 18,63 5,53 13,05 18,58 0,43

1,43 18,59 5,54 13,02 ■ 18,56 0,43

35(308) 2,11 25,46 7,65 18,01 25,66 0,42

45(318) 2,19 57,36 15,96 41,45 57,41 0,38

55(328) 2,13 128,75 34,77 93,72 128,49 0,37

Константы скорости второго порядка, вычисленные по убыли калиевой соли 5-фенилтетразола 1а [к(\ а)] и накоплению продуктов 2 и 3 [£1 (2)+£>(3)], оказались практически равны между собой (табл. 2). Это означает, что в исследуемой реакции не наблюдается накопления промежуточных продуктов. Соотношение изомеров с увеличением температуры незначительно меняется - растет доля 1-метил-5-фенилтегразола 2. На основании полученных экспериментальных данных была построена температурная зависимость констант скорости реакций второго порядка от обратной температуры и были рассчитаны активационные параметры в соответствии с уравнениями 9 и 10 (рис. 3, табл. 3).

Таблица 3. Параметры линейных зависимостей Мц=1пЛ-£а/ЛТ03Т/Г для апкилирования калиевой соли 5-фенилтетразола 1а йодистым метилом в ацетонитриле, вычисленные по убыли исходного субстрата 1а и накоплению 1- и 2-метил-5-феншггетразолов 2 и 3,

Константы скорости Еа, кДж/моль ДЯ*, кДж/моль -¿¿Г, Дж/(моль-К) г в

к(1а) 63±7 61±5 78±6 0,996 0,025

Ш) 59±5 57±6 101±8 0,997 0,024

Ш 65±6 62±7 76±6 0,998 0,023

1.3. Кинетика алкилирования калиевой соли 5-фенилтетразола йодистым метилом в тетрагидрофуране

Реакцию калиевой соли 5-фенилтетразола 1а с йодистым метилом (взят в десятикратном избытке) в тетрагидрофуране изучали при температуре 55°С. Данная соль оказалась ограниченно растворима в тетрагидрофуране, что не позволило провести эту реакцию в аналогичных условиях при более низких температурах. Как отмечалось ранее, в данной реакции образуются 2 региоизомера - 1-метил и 2-метил-5-фенилтегразолы 2 и 3 (схема 1). Хроматограммы реакционной смеси были идентичны рассмотренным ранее (глава 1.2, рис. 1). Зависимости изменения концентраций реагентов и продуктов реакции во времени также представляют собой типичные кинетические кривые (аналогично рис. 2). Полулогарифмическая анаморфоза кинетической кривой для калиевой соли 5-фенилтегтразола 1а представляет собой характерную линейную зависимость вплоть до конверсии реагентов 80-85%.

1п(С0-х) = -(0,366±0,002)х10'3-1 - (7,605±0,080), г=0,995, п 6,5 0,010. (11)

Константы скорости второго порядка /с(1а), к\(2) и к£3) (х103, л-моль"''с"') вычисленные поубыли калиевой соли 5-фенилтетразола 1а и накоплению 1- и 2-метилтетразолов 2 и 3, соответственно, при температуре 55°С (328 К) и концентрации исходного субстрата 0,93-10"3 моль/л, составили: 4(1 а), 40,1; к\(2), 12,3; ¿ДЗ), 27,78; ¿,(2)+&(3), 40,08; к,(2)/к2(3), 0,44. В среде ацетонитрила скорость реакции калиевой соли 5-фенилтетразола 1а с йодистым метилом при одной и той же температуре в 3 раза выше, чем в случае использования в качестве растворителя теграгидрофурана. Таким образом, уменьшение полярности растворителя существенно снижает скорость химической реакции.

1.4. Кинетика алкилирования триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола йодистым метилом в ацетонитриле

При алкилировании триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола 16 йодистым метилом (взятом в десятикратном избытке по отношению к субстрату) в ацетонитриле с количественным выходом образуются изомерные 1-мегил- и 2-метил-5-фенилтетразолы 2 и 3 (схема 1). Кинетику алкилирования триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола 16 изучали в диапазоне температур 25-55°С. Хроматограммы реакционной смеси оказались идентичны рассмотренным ранее в случае алкилирования калиевой соли 5-фенилтетразола 1а йодистым метилом в ацетонитриле (глава 1.2, рис. 1). Зависимости изменения концентраций реагентов и продуктов реакции от времени представляют собой типичные кинетические кривые. Реакция описывается кинетическим уравнением 1-го порядка по субстрату, о чем свидетельствует линейность соответствующих полулогарифмических анаморфоз с высокими коэффициентами корреляции до конверсии реагентов 80-85% (табл. 4).

Таблица 4. Параметры полулогарифмических анаморфоз [!п(Со-х)=а-1+Ь}, построенных по

убыли триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола т -Ь

т,°с

25

30

35

45

55

-а-10

0087*0,003

0,145±0,001

0,185±0,004

0,353±0,003

0,749±0,002

16 (п=5).

5,570±0.004

5,566±0.003

5,567±0,003

5,570±0,005

5,569±0,003

0,994

0,003

0,998

0,996

0,002

0,004

0,996

0,999

0,005

0,004

Значения констант скорости второго порядка, вычисленные по убыли триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола 16 [к(1 б)] и по накоплению 1- и 2-метил-5-фенилтетразолов 2 и 3 [¿1(2) и &ДЗ)] по уравнениям 2, 4-7, а также соотношение изомеров приведены в таблице 5.

Таблица 5. Константы скорости второго порядка к(Щ, к\{2) и Ъ(3) (х103, лмоль' с"1) вычисленные по убыли триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола 1а и накоплению 1- и 2-метил-5-фенилтетразолов 2 и 3 при различных температурах и концентрациях

Т,°С(К) С1бхЮ:1 моль/л «16) *.(2) Ш) Ш)/кАЗ)

25(298) 2,83 5,15 1,49 3,63 5,12 0,41

30(303) 2,85 6,62 1,89 4,52 6,41 0,42

4,19 6,53 1,93 4,59 6,52 0,42

2,55 6,59 1,90 4,55 6,41 0,42

35(308) 2,79 9,19 2,69 6,48 9,17 0,42

45(318) 2,83 14,36 4,44 10,12 14,56 0,42

55(328) 2,83 24,60 7,16 17,62 24,78 0,41

Наблюдаемые константы скорости второго порядка реакции калиевой соли 5-фенилтетразола 1а с йодистым метилом значительно выше (в 5 раз), чем для триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола 16. Соотношение изомеров в случае калиевой соли 5-фенилтетразола 1а с увеличением температуры меняется, растет доля 1-метил-5-фенилтегразола 2, а в случае триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола 16 остается неизменной. На основании полученных экспериментальных данных были построены температурные зависимости констант скорости второго порядка от обратной температуры и рассчитаны активационные параметры исследуемой реакции (уравнения 9-10, рис. 4, табл. 6).

-3,5

3 3,05 3,1 3,15 3.2 3,25 3,3 3,35 3,4 1/Т103.К-1

Рисунок 4. Зависимость логарифмов констант скорости второго порядка ¿(16), к\{2) и к£3) от обратной температуры для триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола 16, 1-метил- и 2-метил-5-фенилтетразолов 2 и 3, соответственно.

Таблица 6. Параметры линейных зависимостей алкилирования

триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола 16 йодистым метилом в ацетонитриле, вычисленные по убыли исходного субстрата 16 и накоплению 1- и 2-метил-5-

Константы скорости Еа, кДж/моль АН", кДж/моль -АЗ", Дж/(моль-К) г 5

«16) 42±4 40±5 156±7 0,995 0,005

Ш) 42±5 40±4 165±8 0,984 0,006

Ш 43±4 40±4 157±7 0,993 0,006

1.5. Гипотеза механизма алкилирования 5-фенилтетразолида

Ранее на примере реакций 5-арилтетразолов с даметилсульфатом в ацетонитриле была предложена гипотеза механизма алкилирования 5-фенилтетразола, которая включала в себя следующие стадии: 1) образование интермедиата типа я-комплекса тетразолат-аниона с диметилсульфатом, 2) мономолекулярный распад комплекса с образованием 1- и 2-метилизомеров (схема 4). Ранее предполагалось, что лимитирующей стадией реакции является образование я-комплекса.

Ы——N

т

Схема 4

Полученные в настоящей работе данные не подтверждают эту гипотезу по двум причинам. Во-первых, снижение полярности растворителя при алкилировании калиевой соли 5-фенилтетразола 1а приводит к существенному уменьшению скорости химической реакции, а, следовательно, к увеличению энергии активации. Этот факт свидетельствует в пользу того, что переходное состояние данной реакции является высокополярным. Таким переходным состоянием может быть состояние, представленное на схеме 5: атака алкилирующего агента происходит в плоскости тетразольного цикла по положениям ] и 2; Во-вторых, при переходе от калиевой 1а к триэтиламмониевой соли 16 5-фенилтетразола заметно уменьшаются константа скорости алкилирования и энергия активации. Снижение скорости алкилирования аммониевых солей в сравнению с калиевыми легко объяснить образованием водородносвязыванных комплексов с участием атомов азота тетразольного цикла. Этот факт и должен влиять на эффективность атаки алкилирующего агента в плоскости тетразольного цикла, в то время как при атаке йодистого метила над плоскостью цикла данный фактор не должен оказывать существенного влияния. Таким образом, мы полагаем, что исследуемый нами процесс протекает как классическая параллельная реакция (схемы 2,5).

гт.

И

6* НзС'

№

X*

\ / п

•V

Х-Г, ВДС2 Н;),

/а

Н,с„

-СНз

Схема 5

Можно полагать, что образование я-комплексов может происходить в близким к идеальным растворах высокого разбавления. В то же время в условиях более концентрированных растворов в большей степени будет реализовываться параллельный процесс.

2. Кинетика и активационные параметры алкилирования изомерных дитетразол-5-илбензолов

В последние годы большое внимание уделяется полиядерным соединениям, содержащим в своей структуре несколько тетразольных фрагментов. Несмотря на очевидную важность и актуальность исследований полиядерных тетразолсодержащих систем, количественные данные по кинетике алкилирования подобных соединений отсутствуют. Изучение реакционной способности соединений с несколькими реакционными центрами важно для оценки удаленного взаимодействия гетероциклических фрагментов друг с другом через пространство или систему химических связей.

В настоящей работе нами было исследовано алкюшрование изомерных о-, ми гс-дитеггразол-5-илбеизолов (4-6) йодистым метилом в ацетонитриле в присутствии триэтиламина в гомогенных условиях. На первой стадии образуются аммониевые соли изомерных дитетразол-5-илбензолов. На второй — происходит взаимодействие данных солей с йодистым метилом, приводящее к образованию трех региоизомеров по тетразольным циклам (7-15) (схема 6). Реакцию проводили в условиях псевдопервого порядка: йодистый метил брали в 20-кратном избытке.

7, 10,13 8,11,14 9, 12, 15

Схема 6

Схематично механизм данных реакций в наших условиях можно представить в 'следующем виде (схема 7). На схемах введены следующие обозначения: М" - триэтиламмониевые соли изомерных дитетразол-5-илбензолов 4а-6а; С, Б и Е - промежуточные комплексы, Мь М2 и М3 - 1,1-диметил-, 1,2-диметил- и 2,2-диметил-дитетразолилбензолы 7-15, соответственно.

к

М- + ау-

Схема 7

Расчет констант скорости второго порядка проводили интегральным методом в соответствии с уравнениями 11-15:

А=гЧп[в/(а-*)], (11)

к = к,+к}+к3, (12)

[с] И [■1

м,

М2 м3

к^-ЩаКа-Ху)], (13)

к2=('Лп[а1{а-хг)1 (14)

¿3=г-Чп[а/(а-.Хз)]. (15)

где, к - константа скорости реакции по убыли М", с"', к\, к2, къ - константа скорости образования веществ М(, М2, М3, с1; а - начальная концентрация реагента М", моль/л, х, X:, хъ *з - текущие концентрации веществ М", М1, Мг, М3, моль/л.

Исследуемые вещества были получены в индивидуальном виде и дополнительно очищены многократной кристаллизацией. Для количественного определения содержания исходных веществ и продуктов алкилирования были построены калибровочные графики по каждому анализируемому компоненту. Зависимости площади хроматографического пика (5) от концентрации (О для каждого из данных соединений носит строго линейный характер с высокими коэффициентами корреляции.

На хроматограммах реакционной смеси во времени наблюдается синхронное уменьшение интенсивности пика 1,3-дитетразол-5-илбензола 5а и увеличение интенсивности пиков соответствующих метилизомеров (10-12) (рис 5). Хроматограммы реакционной смеси алкилирования 1,2- и 1,4-дитетразолилбензолов 4а, ба аналогичны хроматограммам для алкилирования 1,3-дитетразол-5-илбензола 5а, приведенным на рис. 5.

А Б

5а

А

V.!!!.....к\\

5а 1!

11

СВД Л

■ 101 Л

] V А 1__,} и. II ,

Рисунок 5. Хроматограммы реакционной смеси, содержащие триэтиламмониевую соль 1,3-дитетразол-5-илбензола 5а, 1,1-, 1,2-, 2,2-диметил-1,3-дитстразол-5-илбензолы 10-12, йодистый метил (А - 600 секунд, Б - 3600 секунд) (элюирующая система -ацетоншрил-0,1М водный раствор ортофосфорной кислоты в соотношении 30:70).

Были подобраны условия хроматографирования, обеспечивающие оптимальное разделение реагентов и конечных продуктов реакции. Зависимости изменения концентраций исходного субстрата и продуктов алкилирования во времени представляют собой типичные кинетические кривые для параллельных реакций (рис. 6). Реакция описывается кинетическим уравнением 1-го порядка по субстрату, о чем свидетельствует линейность соответствующих полулогарифмических анаморфоз с высокими коэффициентами корреляции до конверсии реагентов 80-85% (табл. 7).

По уравнениям 11-15 были рассчитаны константы скорости второго порядка по убыли исходного субстрата и накоплению конечных продуктов. Учитывая, что реакции с участием субстратов (4а, 5а, 6а) проводили в избытке алкилирующего агента, образование промежуточных моноалкилированных продуктов не фиксировались. Данные величины, полученные при температурах 25-55°С приведены в таблице 8.

Таблица 7. Параметры полулогарифмических анаморфоз [1п(Со-х)=аЧ+Ь], построенных по

№ соединения Т, °С -а-Ю-3 -Ь г Б

4а 25 0,052±0,001 7,789±0,003 0,989 0,006

35 0,149±0,009 7,787±0,003 0,993 0,014

45 0,260±0,010 7,784±0,003 0,995 0,020

55 0,444±0,016 7,792±0,003 0,994 0,034

5а 25 0,069±0,003 8,005±0,008 0,995 0,011

35 0,121±0,002 8,012±0,005 0,998 0,007

45 0,234±0,005 8,004±0,017 0,996 0,022

55 0,445±0,011 8,023±0,036 0,997 0,048

6а 25 0,052±0,002 8,008±0,003 0,994 0,004

35 0,145±0,009 8,012±0,003 0,995 0,012

45 0,309±0,010 8,004±0,003 0,991 0,024

55 0,515±0,018 8,060±0,003 0,996 0,041

б

в

Рисунок 6. Зависимости изменения концентраций исходного субстрата и соответствующих продуктов алкилирования от времени при 55°С: а - для триэтиламмониевой соли 1,2-дитетразол-5-илбензола 4а и соответствующих 1,1-, 1,2- и 2,2-региоизомеров 7-9, б-для 1,3-дитетразол-5-илбензола5а и соответствующих 1,1-, 1,2-и 2,2-региоизомеров 10-12, в - для 1,4-дитетразол-5-илбензолов 6а и 1,1-, 1,2- и 2,2-региоизомеров 13-15.

Наблюдаемые константы скорости второго порядка алкилирования в случае 1,2-дитетразол-5-илбензола 4а существенно ниже, чем для 1,3- и 1,4- дитегразол-5-илбензолов 5а, 6а. Эти различия в скоростях алкилирования изомерных дитетразолилбензолов могут быть обусловлены различным характером сопряжения тетразольного и бензольного циклов, а также стерическими эффектами, как в случае оршо-изомера.

|3 лмоль''-с'')

Таблица 8. Константы скорости второго порядка к, к\, к2 и кз (*10 вычисленные по убыли соответствущего изомерного дитетразол-5-илбензола 4а-6а и накоплению соответствующих региоизомеров 7-15, йодистым метилом в ацетонитриле

Константы скорости 25(298) 35(308) 45(318) 55(328)

¿(4а) 0,49 1,02 2,11 4,62

/с/(7) 0,07 0,12 0,22 0,42

Ы8) 0,18 0,41 0,88 2,14

Ш 0,24 0.49 1,01 2,06

к( 5а) 8,34 12,02 16,04 20,26

ЫЩ 0,42 0,56 0,69 0,83

кг(П) 2,64 3,55 4,75 5,87

*з(12) 5,28 7,91 10,60 13,56

к(6 а) 2,26 5,46 13,64 28,68

¿/(13) 0,30 0,80 1,58 3,46

^(14) 0,92 2,02 5,93 11,77

«15) 1,04 2,64 6,13 13,45

На основании полученных экспериментальных данных были построены зависимости логарифмов констант скорости реакции от обратной температурь;

(рис. 7).

-5 -3,5

-5.5 • -4

-6 -4,5

-6,5 -5

-7 """"---^ —5,5 1

|-7.5

-8

-8,5

-9 8 4

-9,5 -10 ---7,5 -^-^

3.15 3,2 1.Т 10-5, к1

а

-3.5 -4

45 -5 -5,5 | -6 -8.5

3,05 3,1

3,15 3,2 1/Т10 3.К-'

ЗЛ5 3,3 3,35

3.15 3,2 ¡/ПОЭ.К-)

3.25 3,3 3,35

В

Рисунок 7. Зависимости логарифмов констант скорости второго порядка исходного субстрата и соответствующих продуктов алкилирования от обратной температуры: а - для 1,2-дитетразол-5-илбензола 4а (£(4а)) и соответствующих 1,1-, 1,2- и 2,2-региошомеров 79 (к}(7), к2(8), кз(9)), б - для 1,3-дитетразол-5-илбензола За (к(5а)) и соответствующих 1,1-, 1,2- и 2,2-региоизомеров 10-12 (¿|(10), к2(11), кз(12)), в - для 1,4-дитетразол-5-илбензолов 6а (к(6а)) и 1,1-, 1,2- и 2,2-региоизомеров 13-15 (¿,(13), Ь(14), *3(15)).

Температурная зависимость констант скорости реакции хорошо описывается уравнением Аррениуса (рис. 7). Удовлетворительные коэффициенты корреляции и небольшие значения стандартного отклонения указывают на соблюдение

линейности, что позволяет использовать параметры температурной зависимости констант скорости - угловой коэффициент и свободный член - для расчета активационных параметров. Соотношение изомеров 1,2-диметил- (8, 14) и 2,2-диметил- (9, 15) у 1,2 и 1,4- дитетразол-5-илбензолов (4а, 6а) составляет 1:1, а у 1,4-дитетразол-5-илбензола 5а 1:2. Активационные параметры были рассчитаны в соответствии с уравнениями 9-10 и представлены в таблице 9. Энтальпия (Д5*) и энтропия (ДН") активации в случае 1,3-дитетразол-5-илбегаола 5 ниже, чем у 1,2- и 1,4-дитетразол-5-илбензолов 4, 6.

Таблица 9. Параметры линейных зависимостей \пк\\-\М-Еа1КЛ$Л1Т для алкилирования триэтиламмониевых солей 1,2-, 1,3- и 1,4-дитетралол-5-илбензолов 4а-ба йодистым метилом в ацетонитриле, вычисленные по убыли исходного субстрата 4а-6а и накоплению

Константы Еа, ДН", -Д5*,

скорости кДж/моль кДж/моль Дж/(моль'К)

¿(4а) 59±4 57±5 112±8 0,991 0,194

¿,(7) 49±3 46±4 170±7 0,984 0,115

Ш 66±5 64±4 102±5 0,998 0,044

Ш 58±4 56±3 127±7 0,998 0,080

к(5а) 24±2 22±3 182±10 0,998 0,041

¿/(Ю) 18±2 16±2 196±11 0,992 0,052

и 11) 22±3 19±4 142±9 0,986 0,026

«12) 25±4 23±3 183±9 0,985 0,021

¿(6а) 70±6 67±5 70±4 1~098Г~ 0,038

¿((13) 65±5 63±4 102±6 0,996 0,089

¿2(14) 71±6 68±6 74±5 0,994 0,085

¿К15) 69±4 67±5 78±4 0,989 0,032

Мы полагаем, что алкилирование изомерных дитетразол-5-илбензолов 4а-6а протекает аналогично алкилированию моноядерных тетразолов. В реакцию с йодистым метилом последовательно вступают вначале один тетразольный фрагмент молекулы, а затем с другой. В результате такого ступенчатого процесса образуются соответствующие диалкилпроизводные дитетразол-5-илбензолов (7-15) (схема 6).

3. Кинетика и активационные параметры алкилирования 5-винилтетразола

5-Винилтетразол и его алкилпроизводные рассматриваются как перспективные винильные мономеры, продукты полимеризации которых находят применение в различных областях науки, техники и технологии. Однако, реакции данного субстрата с электрофильными реагентами исследованы количественно не были. В то же время переход от фенильного заместителя к винильному может существенно повлиять на механизм алкилирования в целом.

Алкилирование 5-винилтетразола 16 йодистым метилом в ацетонитриле в присутствии триэтиламина изучали в диапазоне температур 25-55сС в условиях псевдопервого порядка по субстрату. В этом случае также образуются соответствующие региоизомеры - 1-метил- и 2-метил-5-винилтетразолы 17 и 18 (схема 8).

Возможные кинетические схемы 2, 3 исследуемой реакции и уравнения 2, 47 расчета констант скорости рассмотрены ранее. Были подобраны условия хроматографирования, обеспечивающие оптимальное разделение реагентов и конечных продуктов реакции.

Н.^(С2Н5),

СН,

-]ч1Н

" (СдН5)3\

N 16

О

СН,/ .

Схема 8

Г\ Ч'"

N

На хроматограммах реакционной смеси наблюдается уменьшение интенсивности пика, соответствующего 5-винилтетразола 16а, и увеличение интенсивности пиков, соответствующих 1-метил- и 2-метил-5-винилтетразолов 17 и 18 во времени (рис. 8). В ходе реакции не наблюдается образования каких-либо побочных продуктов реакции, например, с участием двойной связи. Для количественного определения содержания 5-винилтетразола 16а, 1- и 2-метил-5-винилтетразолов 17 и 18 были построены калибровочные графики по каждому анализируемому компоненту. Зависимость площади хроматографического пика (5) от концентрации (С) для каждого из данных соединений носит строго линейный характер, подтверждающийся высокими коэффициентами корреляции.

Зависимости изменения концентраций реагентов и продуктов алкилирования во времени представляют собой типичные кинетические кривые, характерные для параллельных реакций (рис. 9).

А Б

16»

Рисунок 8. Хроматограммы реакционной смеси, содержащей 5-винилтетразол 16а, йодистый метил, 1-метил- и 2-метил-5-винилтетразолов 17, 18 при температуре 55°С (А -600 секунд, Б - 3600 секунд).

Реакция описывается кинетическим уравнением 1-го порядка по субстрату, о чем свидетельствует линейность соответствующих полулогарифмических анаморфоз с высокими коэффициентами корреляции до конверсии реагентов 8085% (табл. 10).

Таблица 10. Параметры полулогарифмических анаморфоз [1п(Со-х)=аЧ+Ь], построенных по убыли триэтиламмониевой соли 5-винилтетразола 16а (п=5).

Т, °с -а-103 -Ь г Б

25 0,216±0,001 5,383±0,006 0,993 0,008

30 0,314±0.002 5,380±0,008 0,998 0,007

35 0,424±0,002 5,384±0,010 0,996 0,013

45 0,698±0,001 5,392±О,008 0,998 0,009

55 1,149±0,002 5,401±0,014 0,999 0,016

Значения констант скорости второго порядка, вычисленные по убыли 5-винилтетразола 16а [к(16а)] и по накоплению 1- и 2-метилтетразолов 17 и 18 [/г, (17) и ¿/18)] по уравнениям 2, 4-7, а также соотношение изомеров приведены в таблице 11.

110-3, с

Рисунок 9. Зависимость концентрации триэтиламмониевой соли 5-

винилтетразола 16а, 1-метил- и 2-метил-5-винилтетразолов 17, 18 от времени, при 55°С.

Рисунок 10. Зависимость логарифма констант скорости второго порядка ¿(16а), ¿](17) и ¿2(18) от обратной температуры для триэтиламмониевой соли 5-винилтетразола 16а, 1-метил- и 2-метил-5-винилтетразолов 17 и 18, соответственно.

Таблица 11. Константы скорости второго порядка¿(16а),¿((17) и ¿2(18) (*103, л-моль'-с*1) вычисленные по убыли триэтиламмониевой соли 5-винилтетразола 16а и накоплению 1- и 2-метилтетразолов 17 и 18 при различных температурах и концентраций исходного

Т,°С(К) С1бах103, моль/л к(16а) ¿1(17) ¿2(18) к,(П)+к2а8) к,(П)/к2(Щ

25(298) 4,42 1,94 1,09 1,04 2,13 1,05

30(303) 8,82 4,15 2,11 2,04 4,15 1,03

4,40 4,10 2,03 1,97 4,00 1,03

10,07 4,23 2,16 2,09 4,25 1,03

35(308) 4,47 6,34 3,19 3,03 6,22 1,05

45(318) 4,44 13,88 7,21 7,11 14,32 1,01

55(328) 4,41 26,67 13,21 12,82 26,03 1,03

Наблюдаемые константы скорости второго порядка алкилирования триэтиламмониевой соли 5-винилтетразола 16а существенно не отличаются от таковых для триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола 16 в ацетонитриле. Соотношение изомеров составляет (1:1) отличается от 5-фенилтетразола 1, для которого доля 2-изомера существенно выше. Для данной реакции в диапазоне 25-55°С отсутствует влияние температуры на соотношение изомеров, как и в случае триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола 16. Активационные параметры процесса были рассчитаны в соответствии с рисунком 10, уравнениями 9, 10 и представлены в таблице 12. Невысокие положительные значения энтальпии активации и отрицательные значения энтропии активации процесса косвенно указывают на то, что реакция бимолекулярна.

Таблица 12. Параметры линейных зависимостей Ыц=!пЛ-£а//М0М/Г алкилирования триэтиламмониевой соли 5-винилтетразола 16а йодистым метилом в ацетонитриле, вычисленные по убыли исходного субстрата 16а и накоплению 1- и 2-метил-5-вииилтетразолов 17 и 18, соответственно (п=5)._________

Константы Еа, Д//,

скорости кДж/моль кДж/моль Дж/(моль-К)

¿(16а) 68±6 66±5 74±7 0,991 0,140

¿,(17) 66±5 64±6 87±6 0,984 0,143

¿2^18) 72±6 ' 70±7 76±7 0,998 0,128

Значения активационных параметров, полученных по убыли трнэтиламмониевой соли 5-винилтетразола 16а и по накоплению 1- и 2-метил-5-винилтетразолов 17 и 18 хорошо согласуются между собой. Энтальпия (Д5") и энтропия (Д/Г) активации выше, чем в случае трнэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола 16 в ацетонитриле. Мы полагаем, что механизм реакции данного субстрата подобен алкилированию 5-фенилтетразола

ВЫВОДЫ

1. Исследована кинетика алкилирования ряда модельных 5-И-МН-незамещенных тетразолов йодистым метилом в среде апротонных диполярных растворителей. Разработана методика количественных измерений содержания как исходных, так и конечных веществ в реакционной смеси. Определены константы скорости второго порядка и активационные параметры алкилирования йодистым метилом калиевой и трнэтиламмониевой солей 5-фенилтетразола, 1,2-, 1,3- и 1,4-дитетразолилбензолов, 5-винилтетразола в ацетонитриле и тетрагидрофуране в диапазоне температур 25-55°С по убыли и накоплению каждого из компонентов.

2. Метод ВЭЖХ может служить универсальным методом количественного контроля химических реакций 5Я-тетразолов с электрофильными реагентами, в том числе и в случае полиядерных тетразолов.

3. Полярность среды оказывает существенное влияние на скорость реакции 511-МН-тетразолов с алкилирующими агентами. В среде ацетонитрила скорость реакции калиевой соли 5-фенилтетразола с йодистым метилом более, чем в 3 раза выше, чем в случае тетрагидрофурана. Таким образом, уменьшение полярности растворителя существенно снижает скорость химической реакции.

4. Региоселективность алкилирования тетразольного цикла по положениям 1 и 2 гетероцикла зависит от температуры и природы заместителя в положении 5. Однако температура оказывает влияние на соотношение изомеров только в случае алкилирования калиевой соли 5-фенилтетразола, в то время как для триэтиламмониевых солей 5-фенил- и 5-винилтетразолов такое влияние отсутствует. Это можно объяснить тем, что в случае калиевой соли 5-фенилтетразола в реакцию вступает соответствующая ионная пара, устойчивость которой сильно зависит от температуры. В случае же триэтиламмониевых солей 5-фенил- и 5-винилтетразолов реагируют водородносвязыванные комплексы с участием атомов азота тетразольного цикла, которые, по-видимому, оказываются менее чувствительны к температуре. При переходе от 5-фенилтетразола к 5-винилтетразолу растет доля N -изомера, что обусловлено стерическим влиянием заместителя в положении 5.

5. Характер сопряжения тетразольного и бензольного циклов, а также стерические эффекты оказывают существенное влияние на скорость и региоселективность алкилирования изомерных дитетразолилбензолов. Так, наблюдаемые константы скорости второго порядка алкилирования 1,2-дитетразолилбензола существенно ниже, чем у 1,3- и 1,4- дитетразолилбензолов, а соотношение изомеров, алкилированных в положения 1,2 и 2,2 тетразольных циклов у 1,2- и 1,4- дитетразолилбензолов составляет 1:1, а у 1,4-дитетразолилбензола 1:2. Алкилирование биядерных тетразолов протекает аналогично алкилированию моноядерных субстратов.

6. Алкилирование тетразолатов протекает как классическая реакция бимолекулярного замещения, о чем свидетельствуют значения активационных параметров: энтальпия активации бимолекулярных процессов обычно не превышает 85 кДж/моль, а энтропия активации, как правило, меньше нуля. Это обусловлено в первую очередь определенной пространственной ориентацией реагентов в переходном состоянии и замораживанием сольватной оболочки при их

s

поляризации, а также в связ- со стерическими препятствиями при образовании переходного состояния.

7. В предполагаемом -.механизме алкилирования 5-Я->!Н-незамещенных тетразолов атака алкилиругощего агента происходит в плоскости тетразольного цикла (экваториальной плоскости) с образованием переходных состояний с участием атомов азота в положениях 1 а 2. Данная гипотеза механизма подтверждается следующими факторами: 1) снижение полярности растворителя приводит к увеличению энергии активации, что свидетельствует о присутствии высокополярных переходных состояний; 2) при переходе от калиевой к триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола заметно уменьшаются константы скорости и энергии активации при значительном понижении энтропии активации, что объясняется образованием водородносвязыванных комплексов триэтиламмония с атомами азота тетразольного цикла. Этот факт и влияет на эффективность атаки йодистого метила в плоскости тетразольного цикла, а исследуемый нами процесс протекает как классическая параллельная реакция.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Попова Е. А., Соловьева Ю. Н. (Павлюкова Ю. Н.), Трухницкая М. В., Трифонов Р. Е., Островский В. А. Протолитические равновесия и реакционная способность изомерных дитетразолилбензолов и их ]\!-алкилпроизводных//Сб. Тез. Докл. «IV-ая международная конференция молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в орагническом синтезе и проблемы химического образования». - Санкт-Петербург, 27-30 июня 2005. -С.206.

2. Соловьева Ю. Н. (Павлюкова Ю. Н.), Попова Е. А., Печерина Т. В., Иванова А. В., Трифонов Р. Е., Яковлев В. М., Попов Е. В., Островский В. А. Синтез, кислотно-основные свойства и механизм реакции алкилирования изомерных дитетразолилбензо-лов//Сб. Тез. Докл. «VII Российская конференция «Механизмы каталитических реакций», Санкт-Петербург, 3-8 июля 2006, Т. 2, с. 345-348.

3. Popova Е. A., Solov'eva Y. N. (Pavlyukova Yu. N.), Trifonov R. E., Ostrovskii V.

A., Tselinskii I. V. A kinetic and mechanism of formation of 5-aryltetrazoles from aromatic nitriles and alkylammonium azides//Abstr. 16-th international conference on chemical thermodynamics in Russia (RCCT 2007), Suzdal, July 1-6, 2007, pp. 78.

4. Павлюкова IO. H., Трифонов P. E., Югай E. В., Алешунин П. А., Целинский И.

B., Островский В. А. Кинетика и механизм алкилирования 5-винилтетразола//Журн. Орг. Хим., 2008, Т. 44, Вып. 11, с. 1732-1735.

5. Попова Е. А., Павлюкова Ю. Н., Попов Е. В., Островский В. А., Трифонов Р. Е. Кинетика азидирования изомерных дитетразолилбензолов//Журн. Орг. Хим., 2009, Т. 45, Вып. 6, с. 902-906.

6. Ostrovskii V. A., Aleshunin P. A., Pavlyukova Yu. N., Popova E. A., Trifonov R. E. Synthesis and chemical properties of NH-unsubstituted 5-vinyltetrazole//Abstr. 5th International Young Scientists Conference on Organic Chemistry (InterYCOS 2009) «Universities contribution in organic chemistry progress», Saint-Petersburg, June 22-26,2009, p. 63.

7. Павлюкова Ю. H., Попова E. А., Алешунин П. А., Гомонова В. Г. 5-винилтетразолы . как мономеры для получения нанокомпозитных фильтрующих материалов и газселективных мембран//Материалы Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Проведение научных исследований в области индустрии наносистем и материалов», Белгород: Изд-во БелГУ, 2009, С. 329-331.

ВВЕДЕНИЕ

1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР: «КИНЕТИКА И МЕХАНИЗМ РЕАКЦИЙ А30Л0В С ЭЛЕКТРОФИЛАМИ»

1.1. ПИРРОЛ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ

1.2. ИМИДАЗОЛ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ

1.3. ПИРАЗОЛ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ

1.4. 1,2,3-ТРИА30Л, 1,2,4-ТРИАЗОЛ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ

1.5. ТЕТРАЗОЛ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. КИНЕТИКА И АКТИВАЦИОННЫЕ ПАРАМЕТРЫ АЛКИЛИРОВАНИЯ 5-ФЕНИЛТЕТРАЗОЛА

2.1.1. Формальные кинетические схемы и уравнения

2.1.2. Оптимизация методов количественных измерений

2.1.3. Кинетика алкилирования калиевой соли 5-фенилтетразола йодистым метилом в ацетонитриле

2.1.4. Кинетика алкилирования калиевой соли 5-фенилтетразола йодистым метилом в тетрагидрофуране

2.1.5. Кинетика алкилирования триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола йодистым метилом в ацетонитриле

2.1.6. Гипотеза механизма алкилирования 5-фенилтетразола

2.2. КИНЕТИКА И АКТИВАЦИОННЫЕ ПАРАМЕТРЫ АЛКИЛИРОВАНИЯ ИЗОМЕРНЫХ ДИТЕТРАЗОЛИЛБЕНЗОЛОВ

2.3. КИНЕТИКА И АКТИВАЦИОННЫЕ ПАРАМЕТРЫ АЛКИЛИРОВАНИЯ 5-ВИНИЛТЕТРАЗОЛА

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. ПРИБОРЫ И МАТЕРИАЛЫ

3.2. МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ И ОБРАБОТКИ СПЕКТРАЛЬНЫХ ИЗМЕРЕНИЙЮ

3.3. МЕТОДИКА КИНЕТИЧЕСКОГО ЭКСПЕРИМЕНТА

3.4. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА КИНЕТИЧЕСКИХ ДАННЫХ

3.5. РАСЧЕТ АКТИВАЦИОННЫХ ПАРАМЕТРОВ

3.6. СИНТЕЗ 5-ВИНИЛТЕТРАЗОЛА И N-МЕТИЛ-ПРОИЗВОДНЫХ 5-ВИНИЛТЕТРАЗОЛОВ

3.7. СИНТЕЗ ИЗОМЕРНЫХ ДИТЕТРАЗОЛИЛБЕНЗОЛОВ

3.8. СИНТЕЗ N-МЕТИЛ-ПРОИЗВОДНЫХ ДИТЕТРАЗОЛИЛБЕНЗОЛОВ

3.9. ПОДГОТОВКА РЕАГЕНТОВ И РАСТВОРИТЕЛЕЙ

3.9.1. Растворители

3.9.2. Реагенты

4. ВЫВОДЫ

Актуальность темы: В последнее десятилетие наблюдается динамичное развитие химии тетразола и его производных. Основными сферами применения соединений данного ряда являются медицина, биохимия, сельское хозяйство, аналитическая химия, системы защиты металлов от коррозии, химическая нанотехнология и энергоемкие материалы [1-4]. Большое внимание уделяется полиядерным соединениям, содержащим в своей структуре несколько тетразольных фрагментов. Некоторые полиядерные тетразолы применяются в качестве компонентов кино- и фотоматериалов, фильтрующих материалов нового поколения, в медицине в качестве иммуносупрессантов, а также являются перспективными лигандами по отношению к ионам тяжелых металлов [5-12]. Особое место занимают винильные производные этого класса веществ. Продукты полимеризации винилтетразолов могут быть использованы как рабочие тела высокоэффективных газогенераторов в средствах пожаротушения, как компоненты перспективных порохов, взрывчатых веществ, твердых ракетных топлив, в синтезе косметических средств и лекарственных препаратов, а также в качестве компонентов наноматериалов [13-15].

Алкилирование - простой путь синтеза практически важных N-замещенных тетразолов различного строения, получение которых другими методами зачастую невозможно. В теоретическом отношении эта реакция представляет большой интерес, гак как может служить удобной моделью для изучения механизмов химических реакций с участием гетероциклических субстратов. Актуальной проблемой современной химии и технологии тетразолов является поиск оптимальных условий проведения процесса алкилирования, обеспечивающего региоселективный синтез и высокую скорость образования продуктов реакции. Несмотря на очевидную важность количественных исследований, их число ограниченно и имеющиеся данные не позволяют точно описать механизм алкилирования 5К-1чЕН-незамеш;енных тетразолов.

Цель работы: Определение реакционной способности некоторых модельных и практически важных моно- и биядерных тетразолов в процессах электрофильного замещения; нахождение оптимальных условий проведения данных процессов; установление механизма соответствующих реакций.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Разработать достаточно общую эффективную методику аналитического контроля изменений концентраций реагентов и продуктов реакций.

2. Определить константы скорости алкилирования 5-фенилтетразола, 5-винилтетразола и изомерных дитетразолилбензолов йодистым метилом при различных температурах.

3. Определить активационные параметры алкилирования моно- и биядерных тетразолов.

4. Оценить влияние природы противоионов и растворителя на реакционную способность тетразолидов.

5. На основании полученных данных выдвинуть гипотезу механизма алкилирования 5К-тетразолов.

Научная новизна: Разработана оригинальная методика количественного контроля процесса алкилирования 5К-ЫН-незамещенных тетразолов с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Исследовано ал копирование 5 R-NH-незамещенных тетразолов (R=Ph, Vin), приводящее к образованию соответствующих изомерных 1- и 2-алкилпроизводных. Определены константы скорости второго порядка (£ц) и активационные параметры (Aft*, AS*) реакции данных субстратов с йодистым метилом. Исследовано влияние растворителей и природы противоиона на протекание данных реакций. Предложена гипотеза механизма алкилирования.

Исследовано алкшшрование биядерных тетразолов, приводящее к образованию соответствующих изомерных 1,1-, 1,2- и 2,2-диалкилпроизводных. Определены кинетические (£ц) и актив ационные параметры (АН*, AS*) реакций данных субстратов с йодистым метилом. Реакционная способность биядерных тетразолов сопоставлена с аналогичными параметрами для моноядерных гетероциклов.

Практическая значимость: Определены оптимальные условия синтеза 1-й 2-метилизомеров некоторых 5-Я-тетразолов, а также 1,1-, 1,2- и 2,2-диметилпроизводных биядерных тетразолов. Данные результаты могут быть использованы в лабораторном синтезе и опытно-промышленном производстве практически важных соединений, например, таких как лозартан, кефзол и др.

Показано, что метод ВЭЖХ является удобным и универсальным методом для количественного контроля химических процессов с участием широкой серии бЯ-ЫИ-незамещенных тетразолов, а также для контроля качества исходных веществ и продуктов реакции.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано: 2 статьи, 5 тезисов в сборниках докладов научных конференций.

Апробация работы: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на четвертой Международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005 г.); седьмой Российской конференции «Механизмы каталитических реакций» (Санкт-Петербург, 2006 г.); шестнадцатой Международной конференции по химической термодинамике в России (Суздаль, 2007 г.); пятой Международной конференции молодых ученых по органической химии «Вклад университетов в развитие органической химии» (Санкт-Петербург, 2009 г.); Всероссийской молодежной конференции «Проведение научных исследований в области индустрии наносистем и материалов» (Белгород, 2009 г.).

Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, аналитического обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 32 таблиц, 37 рисунков, 70 схем. Список литературы включает 169 ссылок.

выводы

1. Исследована кинетика алкилирования ряда модельных 5-R-NH-незамещенных тетразолов йодистым метилом в среде апротонных диполярных растворителей. Разработана методика количественных измерений содержания как исходных, так и конечных веществ в реакционной смеси. Определены константы скорости второго порядка и активационные параметры алкилирования йодистым метилом калиевой и триэтиламмониевой солей 5-фенилтетразола, 1,2-, 1,3- и 1,4-дитетразолилбензолов, 5-винилтетразола в ацетонитриле и тетрагидрофуране в диапазоне температур 25-55°С по убыли и накоплению каждого из компонентов.

2. Метод ВЭЖХ может служить универсальным методом количественного контроля химических реакций 5К-тетразолов с электрофильными реагентами, в том числе и в случае полиядерных тетразолов.

3. Полярность среды оказывает существенное влияние на скорость реакции 5К-ЫН-тетразолов с ал квитирующими агентами. В среде ацетонитрила скорость реакции калиевой соли 5-фенилтетразола с йодистым метилом более, чем в 3 раза выше, чем в случае тетрагидрофурана. Таким образом, уменьшение полярности растворителя существенно снижает скорость химической реакции.

4. Региоселективность алкилирования тетразольного цикла по положениям J и 2 гетероцикла зависит от температуры и природы заместителя в положении 5. Однако температура оказывает влияние на соотношение изомеров только в случае алкилирования калиевой соли 5фенилтетразола, в то время как для триэтиламмониевых солей 5-фенил- и 5винилтетразолов такое влияние отсутствует. Это можно объяснить тем, что в случае калиевой соли 5-фенилтетразола в реакцию вступает соответствующая ионная пара, устойчивость которой сильно зависит от температуры. В случае же триэтиламмониевых солей 5-фенил- и 5113 винилтетразолов реагируют водородносвязыванные комплексы с участием атомов азота тетразольного цикла, которые, по-видимому, оказываются менее чувствительны к температуре. При переходе от 5-фенилтетразола к 5-винилтетразолу растет доля ^-изомера, что обусловлено стерическим влиянием заместителя в положении 5.

5. Характер сопряжения тетразольного и бензольного циклов, а также стерические эффекты оказывают существенное влияние на скорость и региоселективность алкилирования изомерных дитетразолилбензолов. Так, наблюдаемые константы скорости второго порядка алкилирования 1,2-дитетразолилбензола существенно ниже, чем у 1,3- и 1,4-дитетразолилбензолов, а соотношение изомеров, алкилированных в положения 1,2 и 2,2 тетразольных циклов у 1,2- и 1,4- дитетразолилбензолов составляет 1:1, а у 1,4-дитетразолилбензола 1:2. Алкилирование биядерных тетразолов протекает аналогично алкилированию моноядерных субстратов.

6. Алкилирование тетразолатов протекает как классическая реакция бимолекулярного замещения, о чем свидетельствуют значения активационных параметров: энтальпия активации бимолекулярных процессов обычно не превышает 85 кДж/моль, а энтропия активации, как правило, меньше нуля. Это обусловлено в первую очередь определенной пространственной ориентацией реагентов в переходном состоянии и замораживанием сольватной оболочки при их поляризации, а также в связи со стерическими препятствиями при образовании переходного состояния.

7. В предполагаемом механизме алкилирования 5-R-NHнезамещенных тетразолов атака алкилирующего агента происходит в плоскости тетразольного цикла (экваториальной плоскости) с образованием переходных состояний с участием атомов азота в положениях 1 и 2. Данная гипотеза механизма подтверждается следующими факторами: 1) снижение полярности растворителя приводит к увеличению энергии активации, что свидетельствует о присутствии высокополярных переходных состояний; 2) при переходе от калиевой к триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола

114 заметно уменьшаются константы скорости и энергии активации при значительном понижении энтропии активации, что объясняется образованием водородносвязыванных комплексов триэтиламмония с атомами азота тетразольного цикла. Этот факт и влияет на эффективность атаки йодистого метила в плоскости тетразольного цикла, а исследуемый нами процесс протекает как классическая параллельная реакция.

1. Колдобский Г. И., Островский В. А. Тетразолы//Усп. хим., 1994, Т. 63, N.10, С. 847-865.

2. Wittenberger S. J. Recent developments in tetrazole chemistry. A review//Org. Prep. Proced. Int., 1994, Vol. 26, N. 5, pp. 499-531.

3. Spear R. J., Elischer P. P. Studies of stab initiation. Sensitization of lead azide by energetic sensitizers//Aust. J. Chem., 1982, Vol. 35, N. 1, pp. 1-13.

4. Островский В. А., Колдобский Г. И. Энергоемкие тетразолы (обз. статья)//Росс. Хим. Журн., 1997, Т. 41, N. 2, с. 84-98.

5. Пожарский А. Ф. Супрамолекулярная химия. Часть II. Самоорганизующиеся молекулы//Сорос. Образ. Ж., 1997, N. 9, с. 40-47.

6. Bethel P. I., Hill М. S., Mahon М. F., Molloy К. С. Reactions of organotin tetrazoles: synthesis of functionalized poly-tetrazoles//J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, pp. 3507-3514.

7. Sauer J., Pabst G. R., Holland U., Kim H.-S., Loebbecke S. 3,6-Bis(2H-tetrazol-5-yl)-l,2,4,5-tetrazine: a versatile bifunctional building block for the synthesis of linear oligoheterocycles//Eur. J. Org. Chem., 2001, N. 4, pp. 697706.

8. Willems J. F., Heugebaert F. C. Photographic antifoggants//Belg. 722,025, 09 Apr 1969; Brit. Appl. 09 Oct 1967; 13 pp. (C.A. 72: 66949j).

9. Willems J. F., Heugebaert F. C. Photographic material with bistetrazoles as antifogging agents//Ger. Offen. 1,803,605 (CI. G03c, C07d); 21 May 1970; Appl. 17 Oct 1968; 15 pp. (C.A. 73: 30671u).

10. Островский В. А., Зубарев В. Ю., Путис С. М., Трифонов Р. Е., Попова Е. А., Пинчук JI. С., Макаревич А. В. Тетразолы как компоненты активных композитных материалов медицинского назначения//Химическая промышленность, 2005, Т. 82, N. 12, с. 605-609.

11. Кижняев В. Н., Петрова Т. Л., Гущин В. П., Смирнов А. И. Поли-5-винилтетразол перспективный загущающий компонент промышленных водонаполненных взрывчатых композиций// Химия в интересах устойчивого развития, 1997, N 5, с. 507-512.

12. Кижняев В. Н., Верещагин Л. И. Винилтетразолы//Иркутск.: Иркутского государственного университета, 2003, 104 с.

13. Кижняев В. Н., Верещагин Л. И. Винилтетразолы. Синтез и свойства//Успехи химии., 2003, № 72 (2), с. 1 -23.

14. Kleemann A., Engel J., Kutscher В., Reichert D. Pharmaceutical Substances. Version 1.0, Stuttgart, N.Y.: Thieme, 1999, 565 p.

15. Hansch C., Hoekman D., Gao H. Comparative QSAR: toward a deeper understanding of chemico-biological interactions// Chem. Rev., 1996, Vol. 96, N. 3, pp. 1045-1075.

16. Ким Д. Г. Введение в химию гетероциклических соединений// Соросовский образовательный журнал, 2001, Т. 7, № 11, с. 26-31.

17. Джилкрисг Т. Химия гетероциклических соединений, М., Мир, 1996,464 с.

18. Иванский В. И. Химия гетероциклических соединений. М., Высшая школа, 1978, 559 с.

19. Пожарский А. Ф. Гетероциклические соединения в биологии и медицине//Соросовский образовательный журнал, 1996, № 6, с. 25-32.

20. Пожарский А. Ф., Солдатенков А. Т. Молекулы перстни, М.: Химия, 1993, 256 с.

21. Eicher Т., Hauptmann S. The chemistry of heterocycles: Thieme organic chemistry monograph series, Stuttgard, N. Y.: Thieme, 1995, 504 p.

22. M. d'Ischia, A. Napolitano, A. Pezzella. Pyrroles and their Benzo Derivatives: Structure//Comp. Heterocyclic Chem. Ill, 2008, Vol. 3, pp. 1-38.

23. Джоуль Дж., Миллс К., Химия гетероциклических соединений, М., Мир, 2004,309 с.

24. Katritzky, Taylor. Electrophilic Substitution of Heterocycles: Quantitative Aspects//Adv. Heterocycl. Chem., 1990,47 c.

25. Беленький JI. И., Нестеров И. Д., Чувылкин Н. Д. Квантово-химическое исследование сродства к электрофилам молекул пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом и некоторых модельных систем//Хим. Гетероцикл. Соедин., 2008, № 11 (497), с. 1645-1654.

26. Беленький JI. И., Суслов И. А., Чувылкин Н. Д. Субстратная и позиционная селективность в реакциях электрофильного замещения производных пиррола, фурана, тиофена и селенофена//Хим. Гетероцикл. Соедин., 2003, № 1 (427), с. 38-51.

27. Synthesis and Characterization of Pyrrole Based Adhesion Promoter Systems on Oxide Substrates, Ms. Sci. Xuediao Cai, born in Henan, P. R. China, 2005, c. 38-39.

28. Olikuma Т., Koizumi M., Yoshida M., Noyori R. General Asymmetric Hydrogenation of Hetero-aromatic Ketones//Org. Lett., 2000, Vol. 2, Is. 12, pp. 1749-1751.

29. Yadav J. S., Abraham S., Reddy В. V. S., Sabitha G. Addition of pyrroles to electron deficient olefins employing InCl3//Tetrahedron Lett., 2001, Vol. 42, Is. 45, pp. 8063-8065.

30. Yadav J. S., Reddy В. V. S., Abraham S., Sabitha G. InC13-catalyzed regioselective opening of aziridines with heteroaromatics//Tetrahedron Lett., 2002, Vol. 43, Is. 8, pp. 1565-1567.

31. Kubota Y., Satake K., Okamoto H., Kimura M. Electrophilic Behavior of the ж Delocalized Azepinium Ion: Friedel-Crafts Reactions with Benzenes and Five-Membered Aromatic Heterocycles//Org. Lett., 2005, Vol. 7, Is. 23, pp. 52155218.

32. Paras N. A., MacMillan D. W. C. New Strategies in Organic Catalysis: The First Enantioselective Organocatalytic Friedel-Crafts Alkylation//J. Am. Chem. Soc., 2001, Vol. 123, Is. 18, pp. 4370-4371.

33. Austin J. F., MacMillan D. W. C. Enantioselective Organocatalytic Indole Alkylations. Design of a New and Highly Effective Chiral Amine for Iminium Catalysis//! Am. Chem. Soc., 2002, Vol. 124, Is. 7, pp. 1172-1173.

34. Evans D. A., Fandrick K. R., Song H.-J. Enantioselective Friedel-Crafts Alkylations of a,p-Unsaturated 2-Acyl Imidazoles Catalyzed by Bis(oxazolinyl)pyridine-Scandium(III) Triflate Complexes//! Am. Chem. Soc., 2005, Vol. 127, Is. 25, pp. 8942-8943.

35. Tobias A. Nigst, Martin Westermaier, Armin R. Ofial, and Herbert Mayr. Nucleophilic Reactivities of Pyrroles//Eur. J. Org. Chem., 2008, Vol. 2008, Is. 14, pp. 2369-2374.

36. Физические методы в химии гетероциклических соединений./Под ред. Катрицкого А. Р., М.: Химия, 1966, 150 с.

37. Ajayaghosh A., Chentharnarakshan C. R., Das S., George M. V. Zwitterionic Dye-Based Conducting Polymers. Synthesis and Optical Properties of Pyrrole-Derived Polysquaraines//Chem. Mater., 1997, Vol. 9, Is. 3, pp. 644-646.

38. K. Sukata. N-Alkylation of Pyrrole, Indole, and Several Other Nitrogen Heterocycles Using Potassium Hydroxide as a Base in the Presence of Polyethylene Glycols or Their Dialkyl Ethers // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1983, Vol. 56, Is. 1, pp. 280-284.

39. Hobbs C. F., McMillin С. K., Papadopoulos E. P., VanderWerf C. A. Factors Affecting the Position of Alkylation of Alkali Metal Salts of Pyrrole with Allylic Type Halides//J. Am. Chem. Soc. 1962, Vol. 84, Is. 1, pp. 43-51.

40. Jones R. A., Bean G. P., Blomquist А. Т., Wasserman H. H. In The Chemistry of Pyrroles//Academic Press: London, 1977, Vol. 34, p. 173.

41. Heaney H., Ley S. V. N-Alkylation of Indole and Pyrroles in Dimethyl Sulphoxide//J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1973, Vol. 5, pp. 499-500.

42. Yim E. S., Park M. K., Han В. H. Ultrasound promoted N-alkylation of pyrrole using potassium superoxide as base in crown ether//Ultrason. Sonochem., 1997, Vol. 4, Is. 2, pp. 95-98.

43. Szmuzkovicz, J. Belg. Pat. 621,047, 1963.

44. Giles P. R., Rogers-Evans M., Soukup M., Knight. An Improved Process for the N-Alkylation of Indoles Using Chiral N-Protected 2-Methylaziridines//Org. Process Res. Dev., 2003, Vol. 7, Is. 1, pp. 22-24.

45. Girard M., Hamel P. Base-Promoted in Situ Generation of Methyl Acrylate from Dimethyl 3,3-Dithiodipropionate. Application to N-Alkylation of Heterocycles//J. Org. Chem., 2000, Vol. 65, Is. 10, pp. 3123-3125.

46. Normant H., Cuvigny T. Other Conditions (i) NaH, HMPT, (ii) 3-bromo-propene//Bull. Soc. Chim. Fr., 1965, pp. 1866-1872.

47. Rubottom G. M., Chabala J. C. N-Alkylindoles from the Alkylation of Sodium Indolide in Hexamethylphosphoric triamide: l-Benzylindoie//Org. Syn. 1974, Vol. 54, pp. 60-62.

48. Fink D. M. Cesium Carbonate Promoted N-Alkylation of Indoles//Synlett, 2004, Vol. 2004, Is. 13, pp. 2394-2396.

49. Bocchi V., Casnati G., Dossena A., Villani F. Synthesis of N-Alkylindoles using Tetraalkylammonium Salt Catalysis//Synthesis, 1976, Vol. 1976, Is. 6, pp. 414-416.

50. Santaniello E., Farachi C., Ponti F. N-Alkylation of Pyrrole and Indole Catalyzed by Crown Ethers//Synthesis, 1979, Vol. 1976, Is. 8, pp. 617-618.

51. Hayat S., Atta-ur-Rahman, Choudhary M. I., Khan К. M., Schumann W., Bayer E. N-Alkylation of anilines, carboxamides and several nitrogen heterocycles using CsF-Celite/alkyl halides/CH3CN combination//Tetrahedron, 2001, Vol. 57, Is.50, pp. 9951-9957.

52. Murugan E., Gopinath P. Synthesis and characterization of novel bead-shaped insoluble polymer-supported tri-site phase transfer catalyst and its efficiency in N-alkylation of pyrrole//Applied Catalysis A: General, 2007, Vol. 319, pp. 72-80.

53. Г. Вавилина, А. Зицманис, С. Дроздова, П. Мекш, М. Клявинын. Алкилирование амбидентного иона индола в ионных жидкостях//Хим. Гетероцикл. Соедин., 2008, №5 (491), с. 676-691.

54. Le, Chen Z.-C., Ни Y., Zheng Q.-G. Organic Reactions in Ionic Liquids: A Simple and Highly Regioselective N-Substitution of Pyrrole//Synthesis, 2004, Vol. 2004, Is. 12, pp. 1951-1954.

55. Le Z.-G., Zhong Т., Xie Z.-B., Xu J.-P. A Simple N-Substitution of Pyrrole and Indole Using Basic Ionic Liquid BmIm.[OH] as Catalyst and Green Solvent//Heterocycles, Vol. 78, No. 8, 2009, pp. 2013-2020.

56. Jorapur Y. R., Jeong J. M., Chi D. Y. Potassium carbonate as a base for the N-alkylation of indole and pyrrole in ionic liquids//Tetrahedron Letters, 2006, Vol. 47, Is 14, pp. 2435-2438.

57. Grimmett M. R. Imidazoles and their Benzo Derivatives: (ii) Reactivity//Compr. heterocyclic chem., 1997, Vol. 5, c. 373-456.

58. Guida W. C., Mathre D. J. Phase-transfer alkylation of heterocycles in the presence of 18-crown-6 and potassium tert-butoxide//J. Org. Chem., 1980, Vol. 45, Is. 16, pp. 3172-3176.

59. Mathias L. J., Burkett D. N-alkylation of benzimidazoles and benzotriazole phase transfer catalysis//Tetrahedron Lett., 1979, Vol. 20, Is. 49, pp. 4709-4712.

60. Schofield K., Grimmett M. R., Keene B. R. Heteroaromatic Nitrogen Compounds: The Azoles//Cambridge University Press, 1976. 437 p.

61. Grimison A., Ridd J. H., Smith В. V. The mechanisms of N-substitution in glyoxaline derivatives. Part I. Introduction, and study of prototropic equilibria involving 4(5)-nitroglyoxaline//J. Chem. Soc., 1960, pp. 1352-1356.

62. Ridd J. H., Smith В. V. The mechanisms of N-substitution in glyoxaline derivatives. Part III. Factors determining the orientation of N-methylation in substituted glyoxalines and benzimidazoles//J. Chem. Soc., 1960, pp. 1363-1369.

63. Mason T.J. Critical reports on applied chemistry//Chemistry with Ultrasound, Elsevier, London, 1990, Vol. 28, 195 p.

64. Zhang X., Lai E.S.M., Marti n-Aranda R.M., Yeung K.L. An investigation of Knoevenagel condensation reaction in microreactors using a new zeolite catalyst//Appl. Catal. A, 2004, Vol. 261, Is. 1, pp. 109-118.

65. Cerveny L., Mikulcova K., Cejka J. Shape-selective synthesis of 2-acetylnaphthalene via naphthalene acylation with acetic anhydride over large pore zeolites//Appl. Catal. A: General, 2002, Vol. 223, Is. 1-2, pp. 65-72.

66. Figueras F. Base Catalysis in the Synthesis of Fine Chemicals//Top. Catal., 2004, Vol. 29. N. 3-4, pp. 189-196.

67. Calvino-Casilda V., Martin-Aranda R.M., Lopez-Peinado A.J., Bejblova M., Cejka J. Sonocatalysis and zeolites: An efficient route to prepare N-alkylimidazoles: Kinetic aspects//Appl. Catal. A: General, 2008, Vol. 338, Is. 1-2, pp. 130-135.

68. Lopez-Pestana J. M., Avila-Rey M. J., Martin-Aranda R. M. Ultrasound-promoted N-alkylation of imidazole. Catalysis by solid-base, alkali-metal doped carbons//Green Chemistry, 2002, Vol. 4, pp. 628-630.

69. Ono Y., Izawa Y., Fu Z. Regioselective N-Alkylation of Imidazoles with Alcohols over Zeolites//! Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, p. 9.

70. Fu S.-K., Liu S. T. Preparation of Functionalized Imidazolium Salts under Microwave Irradiation//Synthetic Communications, 2006, 36, 2059-2067.

71. Elguero J. Pyrazoles and their Benzo Derivatives//Compr. heterocyclic chem., 1997, Vol. 5, pp. 167-302.

72. Sun J.-H., Teleha C. A., Yan J.-S., Rogers J. D., Nugiel D. A. Efficient Synthesis of 5-(Bromomethyl)- and 5-(Aminomethyl)-l-THP-hidazole//J. Org. Chem., 1997, Vol 62, Is. 16, pp. 5627-5629.

73. Hayat S., Rahman A., Choudhary M. I., Khan К. M., Schumann W., Bayer E. N-Alkylation of anilines, carboxamides and several nitrogen heterocycles using CsF-Celite/alkyl halides/CH3CN combination^etrahedron, 2001, Vol. 57, Is. 50, pp. 9951-9957.

74. Bogdal D., Pielichowski J., Jaskot K. Remarkable Fast N-Alkylation of Azaheterocycles under Microwave Irradiation in Dry Media/ZHeterocycles, 1997, Vol. 45, Is. 4, pp. 715-722.

75. Almena I., Diez-Barra E., De La Hoz A., Ruiz J., Sanchez-Migallon A., Elguero J. Alkylation and Arylation of Pyrazoles Under Solvent-Free Conditions: Conventional Heating versus Microwave Irradiation//J. Heterocycl. Chem., 1998, Vol. 35, pp. 1263-1268.

76. Kremsner J. M., Kappe С. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis//! Org. Chem., 2006, Vol. 71, Is. 12, pp. 4651-4658.

77. Yagupolskii L. M., Fedyuk D. V., Petko К. I., Troitskaya V. I., Rudyk V. I., Rudyuk V. V. N-Trihalomethyl derivatives of benzimidazole, benzotriazole and indazole//J. Fluorine Chem., 2000, Vol. 106, Is. 2, pp. 181-187.

78. Cheung M., Boloor A., Stafford J. A. Efficient and Regioselective Synthesis of 2-Alkyl-2H-indazoles//J. Org. Chem., 2003, Vol. 68, Is. 10, pp. 40934095.

79. Branco M. W., Cao R. Z., Liu L. Z., Ege G. Regioselective Benzylation of an Indazolyl-substituted Pyrazole under the Influence of Inorganic Solid Supported Bases//J. Chem. Res. (S), 1999, Vol. 12, Is. 4, pp. 274-276.

80. Ono Y., Izawa Y., Fu Z.-H. Alkylation of pyrazoles with alcohols over zeolites//Catal. Lett., 1997, Vol. 47, N. 3-4, pp. 251-253.

81. Yet L. Pyrazoles//Compr. heterocyclic chem., 2008, Vol. 4, pp. 1-122.

82. Schofield K.,. Grimmett M. R, Keene B. R. Heteroaromatic Nitrogen Compounds: The Azoles//Cambridge University Press, 1976, 437 p.

83. Winter W., Muller E. Zur Struktur der isomeren l-Methyl-3,4-bzw.-4,5-pyrazoldicarbaldehyde//Chem. Ber., 1974, Vol. 107, Is. 7, pp. 2127-2132.

84. Tarrago G., Ramdani A., Elguero J., Espada M. Orientation de la reaction d'alkylation des pyrazoles dans des conditions neutres et en catalyse par transfert de phase//J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, pp. 137-142.

85. Attaryan O. S., Martirosyan S. S., Panosyan G. A., Matsoyan S. G. Synthesis of N-(2-Vinyloxyethyl)pyrazoles//Russian Journal of General Chemistry, Vol. 74, No. 8, 2004, pp. 1264 -1266.

86. Malkoch M., Vestberg R., Gupta N., Mespouille L., Dubois P., Mason

87. A. F., Hedrick J. L., Liao Q., Frank C. W., Kingsbury K., Hawker C. J. Synthesis of well-defined hydrogel networks using Click chemistry//Chem. Commun., 2006, Vol. 26, pp. 2774-2776.

88. Thibault R. J., Takizawa K., Lowenlieilm P., Helms В., Mynar J. L., Frechet J. M. J., Hawker C. J. A Versatile New Monomer Family: Functionalized 4-Vinyl-l,2,3-Triazoles via Click Chemistry//! Am. Chem. Soc., 2006, Vol. 128, pp. 12084-12085.

89. Воск V. D., Speijer D., Hiemstra H., van Maarseveen J. H. 1,2,3

90. Triazoles as peptide bond isosteres: synthesis and biological evaluation of• >cyclotetrapeptide mimics//Org. Biomol. Chem., 2007, Vol. 6, pp. 971-975.

91. Aucagne V., Berna J., Crowley J. D., Goldup S. M., Haenni K. D., Leigh D. A., Lusby P. J., Ronaldson V. E., Slawin A. M. Z., Viterisi A., Walker D.

92. Гетероциклические соединения//под ред. P. Эльдерфилда, пер. с англ., М., Т. 7,1965,499 с.

93. Трифонов Р.Е., Протолитические равновесия азотсодержащих гетероароматических соединений//Дисс. докт. хим. наук, С.-Петербург, 2006, 327 с.

94. Каплан Г. И., Кукаленко С. С. Триазолы и их пестицидная активность//Современные проблемы химии и химической промышленности, М.; НИИТЭХИМ, 1983, Вып. 2 (140), 42 с.

95. Grimmett М R., Iddon В. Synthesis and reactions of lithiated monocyclic azoles containing two or more hetero-atoms. Part VI: Triazoles, tetrazoles, oxadiazoles and thiadazoles//Heterocycles, 1995, Vol. 41, Is. 7, pp. 1525-1574.

96. Boyer J. H.: in Heterocyclic Compounds, ed R. E. Elderfield: Wiley, New York, 1961, Vol. 7, 384 p.

97. Grimmett M. R.: in Comprehensive Organic Chemistry, ed. D. H. R. Barton, W. D. Ollis; Pergamon Press, Oxford, 1979, Vol. 4, 357 p.

98. Huttel R., Welzel G. Die Jodierung der Pyrazole//Liebigs Ann. Chem., 1955, Vol. 593, pp. 201-207.

99. Richard H. Wiley, J. Moffat. The Structure of Quaternary Salts from 1 -Alky 1-1,2,3-triazoles//J. Am. Chem. Soc., 1955, Vol. 77, Is. 6, pp. 1703-1704.

100. Begtrup M., Poulsen К. V. Reactions between Azolium Salts and Nucleophilic Reagents. VI. Preparation of 1,2-Disubstituted 1,2,3-Triazolium Salts and Their Reactions with Sodium Hydroxide and Methoxide//Acta Chem. Scand., 1971, Vol. 25, pp. 2087-2098.

101. Wamhoff H. 1,2,3-Triazoles and their Benzo Derivatives//Compr. heterocyclic chem.II, 1997, Vol. 5, pp. 670-732.

102. Chen Yu., Liu Yu., Petersen J. L., Shi Xi. Conformational control in the regioselective synthesis of N-2-substituted-l,2,3-triazoles//Chem. Commun., 2008, Vol. 28, pp. 3254-3256.

103. Ивашкевич О. А., Матулис Вадим Э., Гапоник П. Н., Суханов Г.

104. Т., Филиппова Ю. В., Суханова А. Г. Квантово-химическое исследование126некоторых физико-химических свойств С-нитро-1,2,3-триазола и N-алкил-4(5)-нитро-1,2,3-триазолов//Хим. Гетероцикл. Соед., 2008, N. 12 (498), с. 1816-1828.

105. Olofson R. A, Kendall R. V. Protection by acylation in the selective alkylation of heterocycles//J. Org. Chem., 1970, Vol. 35, Is. 7, pp. 2246-2248.

106. Horvath A. Michael Adducts in the Regioselective Synthesis of N-Substituted Azoles//Synthesis, 1995, Vol. 1995, Is. 9, pp. 1183-1190.

107. Barmin M. I., Gromova S. A., Andrianova I. I., Mel'nikov V. V. Alkylation of 5-Amino-l,2,4-triazole with l,2-Dibromoethane//Russ. J. Gen. Chem., 2001, Vol. 71, No. 4, pp. 651-652.

108. Kofman T. P., Kartseva G. Yu., Shcherbinin M. B. Synthesis, Structure, and Alkylation of 4-Nitroamino-l,2,4-triazole//Russ. J. Org. Chem., 2002, Vol. 38, No. 9, pp. 1343-1350.

109. Сакович Г. В., Суханова А. Г., Суханов Г. Т. Реакции производных 3-нитро-1,2,4-триазола с алкилирующими агентами. 6. Алкилирование нейтрального гетероцикла спиртами в кислых средах//Хим. Гетероцикл. Соед., 2008, N. 11 (497), с. 1680-1687.

110. Herr R.J. 5-Substituted- H-tetrazoles as Carboxylic Acid Isotheres: Medical Chemistry and Synthetic Methods/ZBioorg. Med. Chem., 2002, Vol. 10, N. 11, pp. 3379-3393.

111. Соколова М. М., Островский В. А., Колдобский Г. И., Мельников В. В., Гидаспов Б. В. Протонизация тетразола//Журн. Орг. Хим., 1974, Т. 10, Вып. 8, с. 1085-1088.

112. Ostrovskii V. А., Когеп А. О. Alkylation and Related electrophilic reaction at endocyclic nitrogen atoms in the chemistry of tetrazoles/ZHeterocycles, 2000, Vol. 53, N 6. pp. 1421-1468.

113. Henry R. A. t-Butylation of 5-Substituted Tetrazoles//J. Heterocycl. Chem., 1976, Vol. 13, pp. 391-392.

114. Корень А. О., Гапоник П. H. Селективное ^-алкилирование спиртами тетразола и 5-замещенных тетразолов//Хим. Гетероцикл. Соедин., 1990, N. 12, с. 1643.

115. Purchase С. Е., White A. D. Alkylation of Tetrazoles Using Mitsunobu Conditions//Synth. Commun., 1996, Vol. 26, Is. 14, pp. 2687-2694.

116. Войтехович С. В., Гапоник П. Н., Ивашкевич О. А. 1,3- и 1,4-замещенные тетразолиевые соли//Усп. Хим., 2002, Т. 71, Вып. 9, с. 819-839.

117. Voitekhovitch S. V., Gaponik P. N., Ivashkevich О. A. 1,3- and 1,4-Substituted tetrazolium salts//Russ. Chem. Rev. (Engl. Transl.), 2002, Vol. 71, N. 9, pp. 721-739.

118. Ostrovskii V. A., Koldobskii G. I., Trifonov R. E. Tetrazoles//Comp. Heterocyclic Chem. Ill, 2008, Vol. 6, pp. 257-408.

119. Широбоков И. Ю., Островский В. А., Колдобский Г. И. Кинетика реакции алкилирования калиевой соли 5-фенилтетразола диметилсульфатом в ацетонитриле//Журн. Орг. Хим., 1979, Т. 15, Вып. 4, с. 839-844.

120. Широбоков И. Ю., Островский В. А., Колдобский Г. И. Влияние природы катиона на кинетику и соотношение продуктов реакции алкилирования солей 5-фенилтетразола диметилсульфатом в ацетонитриле/УЖурн. Орг. Хим., 1980, Т. 16, Вып. 4, с. 788-792.

121. Островский В. А., Широбоков И. Ю., Колдобский Г. И. Кинетика и соотношение продуктов реакции алкилирования солей замещенных 5фенилтетразолов диметилсульфатом в ацетонитриле//Журн. Орг. Хим., 1981, Т. 17, Вып. 1, с. 146-151.

122. Агаркова JI. Н., Островский В. А., Колдобский Г. И., Ерусалимский Г. Б. Влияние специфической сольватации на скорость и селективность алкилирования солей 5-фенилтетразола диметилсульфатом// Журн. Орг. Хим., 1982, Т. 18, Вып. 5, с. 1043-1047.

123. Barmin М. I., Gromova S. A., Mel'nikov V. V. Alkylation of 5-Aminotetrazole with Dihalo-Substituted Compounds in Dimethylformamide/ZRuss. J. Appl. Chem., 2001, Vol. 74, N. 7, pp. 1156-1163.

124. Титова И. E., Поплавский В. С., Островский В. А., Ерусалимский Г. Б., Терещенко Г. Ф., Колдобский Г. И. Тетразолы. XXII. Кинетика реакции триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола с метилвинилкетоном//Журн. Орг. Хим., 1987, Т. 23, с. 1082-1085.

125. Поплавский В. С., Титова И. Е., Островский В. А., Колдобский Г. И. Кинетика реакции триэтиламмониевых солей 5-арилтетразолов с метилвинилкетоном//Журн. Орг. Хим., 1989, Т. 25, Вып. 10, с. 2182-2186.

126. Трифонов Р. Е., Островский В. А. Протолитические равновесия тетразолов//Журн. Орг. Хим., 2006, Т. 42, Вып. 11, с. 1599-1643.

127. Осипова Т. Ф., Островский В. А., Колдобский Г. И., Ерусалимский Г. Б. Алкилирование тетразолов в условиях межфазного катализа//Журн. Орг. Хим., 1984, Т. 20, Вып. 2, с. 398-404.

128. Трифонов Р. Е., Островский В. А. Трис(5-фенилтетразол-2-ил)метан первый представитель поли-Ы-тетразолилметанов//Хим. Гетероцикл. Соедин., 1997, N. 3, с. 423-424.

129. Myznikov L. V., Artamonova Т. V., Koldobskii G. I., Hrabalek A. Tetrazoles: XLVI. Alkylation of 5-Substituted Tetrazoles with Methyl Chloromethyl Ether and a-Methylstyrene//Russ. J. Org. Chem. (Engl. Transl.), 2004, Vol. 40, pp. 551-554.

130. Bronisz R. l,4-Di(l,2,3,4-tetrazol-2-yl)butane as a precursor of new 2D and 3D coordination polymers of Cu(II)//Inorg. Chim. Acta, 2004, Vol. 357, N. 2, pp. 396-404.

131. Gallardo H., Meyer E., Bortoluzzi A., Molin F., Mangrich A. Trinuclear Cu(II) complex with tetrazolyl-pyridine units as a bridging ligand: synthesis, characterization and X-ray structure//Inorg. Chim. Acta., 2004, Vol. 357, N. 2, pp. 505-512.

132. Koren A. O., Gaponik P. N., Ostrovskii V. A. Reactions of azolium cations. I. Kinetics and mechanism of alkylation of 5-phenyltetrazole with isopropyl alcohol in aqueous sulfuric acid media//Int. J. Chem. Kinet., 1993, Vol. 25, Is. 12, pp. 1043-1051.

133. Gaponik P. N., Voitekhovich S. V., Klyaus B. G. Formation of 2-(2-Cyclohexenyl)-5-R-tetrazoles in Acid-Catalyzed Alkylation of 5-Substituted Tetrazoles with l,3-Cyclohexadiene//Russ. J. Org. Chem. (Engl. Transl.), 2004, Vol. 40, pp. 598-600.

134. Gaponik P. N., Voitekhovich S. V. Regioselective Synthesis of 2-tert-Butyl-5-R-tetrazoles. Transformations of Isomeric iV-fer/-Butyltetrazoles in Acid Medium//Russ. J. Org. Chem. (Engl. Transl.), 1998, Vol. 34, № 5, pp. 746-748.

135. Saraev V. V., Golod E. L. Reactions of Tetrazole and 5-Methyltetrazole with 1-Adamantanol in Sulfuric Acid//Russ. J. Org. Chem. (Engl. Transl.), 1997, Vol. 33, № 4, pp. 571-574.

136. Кикалишвили Т. Дж., Кереселидзе Дж. А. Сравнительная характеристика некоторых физико-химических свойств азолов//Хим. Гетероцикл. Соедин., 2003, N 1 (427), с. 75-77.

137. Садек П. Растворители для ВЭЖХ//М.: Бином. Лаборатория знаний, 2006 г, 750 с.

138. Рудаков О. Б. Растворитель как средство управления процессом в жидкостной хроматографии//Воронеж, 2003, 300 с.

139. Райхардт X. Растворители в органической химии//Л.: Химия, 1973, 152 с.

140. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза//М.: Мир, 1970, Т. 2, 278 с.

141. Марч Дж. Органическая химия//М.: Мир, 1988, Т. 2, 150 с.

142. Рудаков О.Б., Востров И. А., Федоров С. В., Филиппов А. А., Селеменев В. Ф., Приданцев А. А. Спутник хроматографиста. Методы жидкостной хроматографии//Воронеж, Изд-во "Водолей", 2004, 528 с.

143. Otto M. Современные методы аналитической химии. М.: Техносфера, 2006, 416 с.

144. Лейдлер К. Кинетика органических реакций//М.: Мир, 1966, 350с.

145. Эммануэль Н.М., Кнорре Д.Г. Курс химической кинетики//М.: Высшая школа, 1984, 463 с.

146. Спиридонов В.П., Лопаткин А.А. Математическая обработка физико-химических данных//М.: изд-во Московского унив-та, 1970, 222 с.

147. Денисов Е.Т., Саркисов О.М., Лихтенштейн Г.И. Химическая кинетика//М.: Химия, 2000, 569 с.

148. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций//М.: Мир, 1977, 416 с.

149. Хоффман В. Механизмы химических реакций//М.: Химия, 1979,304 с.

150. Попова Е. А., Павлюкова Ю. Н., Попов Е. В., Островский В. А., Трифонов Р. Е. Кинетика азидирования изомерных дитетразолилбензолов// Журн. Орг. Хим., 2009, Т. 45, Вып. 6, с. 902-906.

151. Павлюкова Ю. Н., Трифонов Р. Е., Югай Е. В., Алешунин П. А., Целинский И. В., Островский В. А. Кинетика и механизм алкилирования 5-винилтетразола//Журн. Орг. Хим., 2008, Т. 44, Вып. 11, с. 1732-1735.

152. Берштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. Л.: Химия, 1975, С. 167-170.

153. Лабораторная техника Органической химии//Под ред. Б. Кейла. М.: Мир, 1966, 751 с.