Адамантилирование 1,2,4-триазолов и тетразолов в кислых средах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

-п

"л '

6

v

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ _(ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)

На правах рукописи

САРАЕВ Виктор Владимирович

АДАМАНТИЛИРОВАНИЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ И ТЕТРАЗОЛОВ

В КИСЛЫХ СРЕДАХ

(Органическая химия - 02.00.03)

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук Е. Л. ГОЛОД

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ - 1999

Памяти

Марка Соломоновича Певзнера, выдающегося ученого и доброго человека

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 5

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 8

1.1. Алкилирование азолов в нейтральных и щелочных средах 9

1.1.1. Механизмы реакций 9

1.1.2. Алкилирование диазолов, триазолов и тетразолов 10

1.1.3. Алкилирование пирролов и индолов 18

1.2. Алкилирование азолов в кислых средах 20

1.3. Особенности образования, строения и химического поведения

1 -адамантилкарбокатиона 2 7

1.4. Способы синтеза 1Я-( 1 -адамантил)азолов 35

1.4.1. Синтезы 1Ч-( 1 -адамантил)азолов циклизацией 35

1.4.2. Синтезы N-(1 -адамантил)азолов адамантилированием гетероциклов в нейтральных средах 39

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ 44

2.1. Адамантилирование 1,2,4-триазолов 44

2.1.1. Адамантилирование 1,2,4-триазолов в серной кислоте 44

2.1.2. Влияние концентрации серной кислоты на реакцию адамантилирования 1,2,4-триазолов 48

2.1.3. Адамантилирование 1,2,4-триазолов в хлороформе 51

2.1.4. О механизмах реакций адамантилирования 1,2,4-триазолов 53

2.1.5. Доказательства строения N-(1 -адаманта л )-1,2,4-триазолов 58

2.2. Адамантилирование тетразолов 65

2.2.1. Адамантилирование тетразолов в серной кислоте. Изомеризация Ы-адамантилтетразол о в 65

2.2.2. Доказательства строения соединений, полученных адамантилированием тетразолов 76

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 79

3.1. Физико-химические исследования 79

3.2. Исходные продукты 80

3.3. Адамантилирование 1,2,4-триазолов в растворах серной кислоты 80

3.4. Адамантилирование 1,2,4-триазолов в хлороформе 84

3.5. Адамантилирование тетразолов в растворах серной кислоты 86 ВЫВОДЫ 92 ЛИТЕРАТУРА 94 ПРИЛОЖЕНИЕ. Список опубликованных работ по теме диссертации 111

ВВЕДЕНИЕ

В последние десятилетия проводятся интенсивные исследования в области химии функциональных производных адамантана. Повышенный интерес к этим соединениям обусловлен совокупностью их физико-химических свойств, определяющих возможность использовать производные адамантана в качестве компонентов смазок, мономеров для получения полимерных материалов, других технических целей. Известны также разноплановые проявления производными адамантана биологической активности. Некоторые из производных адамантана используются как лекарственные средства, например, противовирусный препарат ремантадин [гидрохлорид 1-(1-адамантил)-1-аминоэтана], противовирусный и противопаркинсонический препарат мидантан (гидрохлорид 1-аминоадамантана). Своеобразной «рекламой» производным адамантана стал скандал, разгоревшийся на XXVI летних Олимпийских играх в Атланте вокруг разработанного российскими учеными адаптогенного препарата бромантана [2-(4-бромфениламино)адамантана].

Среди производных адамантана относительно мало изучены гетероциклические производные, в частности, N41 -адамантил)азолы. Известно, что, как и производные адамантана, производные азолов проявляют биологическую активность различного характера, поэтому от №(1-адамантил)азолов можно ожидать проявления широкого спектра биологической активности. Ранее N-(1-адамантил)азолы были малодоступны, поскольку традиционные методы их синтеза - алкилирование азолов бромадамантаном или циклизация соответст-

вующих производных адамантана - являются трудоемкими и протекают, как правило, с невысокими выходами.

В 1990 г. белорусские химики А. О. Корень и П. Н. Гапоник опубликовали работу, в которой сообщалось о региоселективном алкилировании тетразолов тирете-бутиловым спиртом в серной кислоте [1]. Данная реакция вызывает большой интерес как с практической точки зрения - реакция идет в мягких условиях с высоким выходом, так и с теоретической - протекание реакции, на первый взгляд, противоречит одному из фундаментальных законов природы -закону Кулона (несколько позже было установлено, что реагирующими частицами в данной реакции являются два катиона: карбокатион, генерируемый в серной кислоте из спирта, и протонированная форма тетразола [2]).

Одним из аспектов изучения данной реакции является установление границ ее применимости путем варьирования алкилирующих агентов и субстратов алкилирования - азолов. Со стороны алкилирующего агента важна его способность образовывать в серной кислоте достаточно устойчивые карбокатионы. Известно, что 1-адамантанол и некоторые другие производные адамантана в сильных кислотах легко генерируют термодинамически устойчивый 1 -адамантилкарбокатион, поэтому следовало ожидать, что производные адамантана будут вступать в реакцию кислотно-катализируемого алкилирования азолов.

Первые опыты показали, что 1-адамантанол действительно вступает в реакцию с 1,2,4-триазолами в серной кислоте с образованием 1-(1-адамантил)-1,2,4-триазолов [3].

Настоящее исследование посвящено выявлению основных закономерностей протекания реакций 1-адамантанола с рядом гетероциклических соединений - производными 1,2,4-триазола и тетразола - в кислых средах.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Данный литературный обзор состоит из четырех разделов.

Первый раздел посвящен алкилированию азолов в нейтральных и щелочных средах. Обсуждаются азолы, содержащие в качестве гетероатомов только атомы азота. Основное внимание уделяется ориентации замещения в зависимости от строения исходного азола и условий реакции. Обзор не претендует на исчерпывающий охват различных типов алкилирующих агентов, применяемых для алкилирования азолов.

Во втором разделе обсуждаются известные примеры алкилирования азолов в кислых средах. Обсуждается механизм реакции тетразолов с изопропило-вым спиртом в серной кислоте.

Третий раздел посвящен особенностям образования, строения и химического поведения 1-адамантилкарбокатиона. Приводятся экспериментальные доказательства и теоретические аспекты высокой термодинамической стабильности 1-адамантилкарбокакатиона.

В четвертом разделе обсуждаются известные способы синтеза N-(1-адамантил)азолов.

1.1. Алкилирование азолов в нейтральных и щелочных средах

Реакции алкилирования азолов изучались достаточно широко. Накопленный экспериментальный материал позволяет сделать ряд обобщений по влиянию на ход реакции различных факторов: структуры и состояния субстрата (нейтральная молекула или анион), природы алкилирующего агента и заместителей в азольных циклах, растворителя [4, 5].

1.1.1. Механизмы реакций

Изучение кинетики алкилирования азолов в нейтральных и щелочных средах показало, что, как правило, эти реакции второго суммарного порядка и первого - по каждому реагенту. На основании этого были выделены четыре теоретически возможных механизма алкилирования [6]:

н

Бе2 5е2' Бе2сВ ЭЕ2сА

Механизмы 8!;2 и 8е2сА предусматривают непосредственную атаку электрофилом пиррольного атома азота с последующим или синхронным отщеплением протона. Если провести аналогию между реакциями алкилирования и протонирования, то можно сказать, что эти механизмы реализуются редко. По-

ка единственным известным случаем протежирования пиррольного атома азота является протонирование карбазола и 9-метилкарбазола [7], для которых соответствующая структура протежированных форм была установлена с помощью УФ-спектроскопии и спектроскопии ЯМР. По-видимому, большинство реакций алкилирования идет по механизмам 8е2' и 8е2сВ, где электрофил атакует доступную для координации неподеленную пару электронов пиридинового атома азота.

1.1.2. Алкилирование диазолов, триазолов и тетразолов 1.1.2.1. Алкилирование анионов

Алкилирование в щелочных средах - наиболее распространенный и важный способ алкилирования азолов. Высокая нуклеофильность атомов азота в анионе позволяет проводить процесс в достаточно мягких условиях, что сводит к минимуму такие побочные реакции, как гидролиз алкилгалогенидов и их превращение в олефины, образование четвертичных солей и т. п. Например, для метилирования 4-нитроимидазола диметилсульфатом установлено, что сопряженное основание реагирует примерно в 103 раз быстрее, чем нейтральная молекула [8]. В качестве щелочных агентов обычно используют гидроксиды, алкоголяты, амид или гидрид натрия, реже - металлический натрий, карбонаты натрия и калия. В засисимости от щелочного агента растворителями могут служить вода, спирты, жидкий аммиак, диоксан, ароматические углеводороды.

В последние годы широко используются диполярные апротонные растворители, прежде всего диметилсульфоксид и ацетон. В них резко увеличивается нуклеофильность И-аниона, что позволяет проводить реакцию при комнатной температуре.

Отрицательный заряд в И-анионах может быть делокализован, поэтому объектом атаки электрофилом могут стать не только атомы азота, но и углеродные атомы гетероцикла. Наиболее ярко такая ситуация проявляется в пир-ролах и индолах, и поэтому алкилированию этих соединений в данном обзоре посвящен отдельный раздел (см. раздел 1.1.3). В случае диазолов, триазолов и тетразолов С-алкилирование является скорее исключением, чем правилом.

Амбидентность анионов выражается не только в возможности их № или С-алкилирования. Для несимметричных анионов азолов (несимметричность может определяться как строением цикла, так и заместителями) реакция может идти по различным атомам азота. Соотношение продуктов Ы-замещения в этих случаях определяется нуклеофильностью атомов азота и их пространственной доступностью. Эти факторы зависят от растворителя, природы щелочного агента, заместителей в гетероцикле. Также имеет значение строение алкили-рующего агента.

Введение дополнительного атома азота в гетероцикл уменьшает электронную плотность на уже имеющихся пиридиновых атомах азота (это справедливо как для анионов, так и для нейтральных молекул). Для анионов количественным проявлением такого эффекта могут служить данные по ЫН-кислотности

азолов [9, 10]. Кислотность уменьшается в ряду тетразол - триазолы - имида-зол - пиразол - пиррол. Константы кислотности пиррола и тетразола в воде различаются почти в 10ь раз.

Проблема влияния щелочного агента наиболее интересно проявляется при алкилировании пирролов и индолов (см. раздел 1.1.3). Выбор растворителя часто диктуется используемым щелочным агентом. Выше уже отмечалась особенность диполярных апротонных растворителей увеличивать нуклеофиль-ность N-анионов.

Эффекты заместителей могут быть суммированы следующим образом:

1) сильные электроноакцепторные заместители (например, NO2, COR, СНО) делают реакции алкилирования более трудными за счет уменьшения электронной плотности на атоме (атомах) азота. Эффект в значительной степени индуктивный и поэтому наиболее сильно отражается на а-положении;

2) сильные электронодонорные заместители (например, NH2, OR) облегчают электрофильную атаку за счет повышения электронной плотности на азоте. Это обусловлено мезомерным эффектом и наиболее сильно отражается на а-положении;

3) конденсированные бензольные кольца, арильные и алкильные группы и другие подобные заместители имеют относительно малое электронное влияние.

Любые заместители порождают стерические трудности для реакций по соположению. Однако следует отметить, что стерические трудности в азолах

значительно меньше, чем в шестичленных гетероциклах, т. к. из-за меньших валентных углов заместитель меньше экранирует атакуемое а-положение.

1.1.2.2. Алкилирование нейтральных молекул

В нейтральной молекуле азола алкилирование может проходить только по атому азота пиридинового типа. По этой причине на все вышеописанные факторы, влияющие на результат алкилирования, налагается фактор таутомерного равновесия. Несомненно, что наиболее устойчивым таутомером является молекула с расположением атома водорода у того атома азота, который в анионе обладает наибольшей нуклеофильностью. Тем не менее достаточно часто направление алкилирования (соотношение изомеров) по сравнению с алкилиро-ванием аниона не меняется слишком сильно из-за того, что мажорный тауто-мер реагирует значительно медленнее, чем минорный.

При алкилировании в нейтральных условиях образуется четвертичная соль, из которой в присутствии основания выделяют ТЧ-ал кил производное. Если основность гетероцикла достаточно высока, половина его может расходоваться на отрыв протона от четвертичной соли, а 1\Г-алкилпроизводное при этом с избытком алкилирующего агента может давать 14, N' -диалкильную четвертичную соль. Чтобы избежать этого явления, алкилирование ведут с двукратным избытком гетероцикла с последующей его регенерацией.

Соединения с высокой КН-кислотностью могут превращаться в анион даже в нейтральных условиях, например при действии растворителя.

1.1.2.3. Особенности алкилирования различных азолов

Пиразол ы. Имеющиеся результаты по алкилированию пиразолов могут быть суммированы следующим образом [11, 12]:

1) из всех алкилирующих агентов - алкилгалогенидов, диалкилсульфатов, алкиларилсульфонатов, триалкилфосфатов, диазометана - лучшие выходы дают триалкилфосфаты (80-90%) [13];

2) при образовании моноалкилпроизводных из несимметричных пиразолов нет даже эмпирических правил, могущих предсказать ориентацию алкиль-ной группы на основе природы заместителей в пиразольном цикле. По-видимому, реакция алкилирования пиразолов по сравнению с алкилированием других азолов особенно чувствительна к природе алкилирующего агента и другим условиям эксперимента. Например, метилирование З-метил-5-карбоксипиразола диметилсульфатом приводит к смеси изомеров, а метилто-зилатом - к 1,3-диметил-5-карбоксипиразолу [14]. В то же время этиловый эфир З-метил-5-карбоксипиразола алкилируется рядом алкилгалогенидов по азоту, соседнему с метальной группой. 4,5,6,7-Тетрагидроиндазол алкилируется по положению 2, но введение метальных групп в положения 4 и б, которое вряд ли приводит к серьезному изменению электронной структуры цикла, направляет замещение в положение 1 [15].

Аналогичная ситуация имеет место для индазолов. Указанием на то, что иногда на ход реакции могут влиять даже некие неучтенные факторы, является тот факт, что однажды из индазола и бензилхлорида при 140°С образовался

1-бензилиндазол [16], хотя обычно образуется 2-бензилиндазол. Предположение Эльдерфильда, что в одном случае использовался индазол (2/У-таутомер), а в другом - изоиндазол (1Н-таутомер) [14], не выдерживает критики с точки зрения современных представлений о таутомерии.

Имидазолы. При алкилировании имидазолов условия эксперимента имеют меньшее значение, чем электронные и стерические эффекты заместителей, и соотношение изомеров более предсказуемое, чем для пиразолов. Анионы 4-нитро- и 2-хлор-4-нитроимидазолов при алкилировании диметилсульфатом в щелочной среде дают в основном 1-метил-4-нитропроизводные [17, 18]. Несмотря на донорную природу алкильной группы, 2,4-диалкилимидазолы при щелочном бензилировании дают наименее стерически затрудненный 1,2,4-замещенный имидазол [19].

4-Нитро- и 4-бромимидазолы алкилируются диметилсульфатом в нейтральной среде, давая главным образом 1-метил-5-замещенные изомеры, что объясняется алкилированием мажорного таутомера [20]. В то же время в

2-метил-4-фенилимидазоле стерические трудности настолько замедляют алки-лирование мажорного таутомера, что образуется в основном 4-фенилпроизвод-ное - результат алкилирования минорного таутомера [21].

Такие же критерии применимы и к алкилированию бензимидазолов.

1,2,3-Триазолы. 1,2,3-Триазол в виде аниона алкилируется преимущественно по положению 1 [22, 23]. Однако использование диазометана приводит к высокому содержанию 2-метил-1,2,3-триазола в смеси двух продуктов реакции

[24]. В замещенных 1,2,3-триазолах ориентация подвержена влиянию заместителей. Так, 4-фенил-1,2,3-триазол реагирует с диметилсульфатом с образованием 1-метил-4-фенил- (62%) и 2-метил-4-фенил-1,2,3-триазолов (38%) [25]. Сте-рически затрудненный 1-метил-5-фенилизомер при этом не образуется.

1,2,4-Триазолы. Незамещенный 1,2,4-триазол алкилируется по положению хотя часто в результате реакции образуется также небольшое количество 4-алкилизомера [26]. Единственным известным случаем, когда соотношение 1-алкил- и 4-алкилизомеров было в пользу второго, является алкилирование 1,2,4-триазола тетрафторборатом триметилоксония [27].

В С-замещенных 1,2,4-триазолах появляется различие между положениями 7 и 2. Соотношение 1-алкил- и 2-алкилизомеров подвержено влиянию заместителей. Электронодонорные заместители направляют алкилирование в щелочной среде по соседнему атому азота (в положение 2), а электроноакцеп-торные - в положение 1. Так, 3-фенил-1,2,4-триазол при алкилиров�