Кислотно-катализируемое адамантилирование диазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ГАВРИЛОВ Алексей Сергеевич

КИСЛОТНО-КАТАЛИЗИРУЕМОЕ АДАМАНТИЛИРОВАНИЕ

ДИАЗОЛОВ

02.00.03-Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ — 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете)

Научный руководитель: доктор химических наук

. ГОЛОД Ефим Литманович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

БЕРЕСТОВИЦКАЯ Валентина Михайловна кандидат химических наук, доцент ШАБУРОВ Валерий Васильевич

Ведущая организация: Российский научный центр «Прикладная химия».

Защита состоится 2004 г. в заседании

диссертационного совета Д 212.230.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете) по адресу:

190013, С.-Петербург, Московский пр. 26

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета)

Отзывы и замечания в одном экземпляре, заверенные печатью организации, просим направлять на имя ученого секретаря.

Автореферат разослан г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.230.02

/Соколова. Н.Б./

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТКА РАБОТЫ

Актуальность темы: В последние десятилетия' проводятся интенсивные исследования функциональных производных адамантана. Интерес обусловлен возможностью широкого применения

адамантансодержащих соединений в качестве компонентов смазок, мономеров для получения термостабильных полимерных материалов, лекарственных препаратов, и т. д. Особенно широко известны такие противовирусные препараты, как ремантадин и мидантан.

Большое место в синтезе производных адамантана занимают методы, связанные с образованием адамантильного карбокатиона в кислых средах. Ранее было показано, что 1,2,4-триазолы и тетразолы участвуют в кислотно-катализируемом адамантилировании в протонированной форме. Реакция протекает благодаря наличию непротонированного атома азота пиридинового типа. Основным и наиболее интересным для теоретический органической химии результатом этих исследований оказалось доказательство возможности реакции между положительно заряженными частицами — адамантильным карбокатионом и протонированной молекулой указанных азолов.

В данной работе было продолжено изучение адамантилирования гетероциклических соединений на примере диазолов, в которых протонирование идет по единственному пиридиновому атому азота.

Цель работы. Основной целью работы было исследование влияния прототропных равновесий на кислотно-катализируемое адамантилирование диазолов и изучние особенностей адамантилирования пиразолов

Научная новизна. В работе впервые исследованы реакция кислотно-катализируемого адамантилирования пиразолов и имидазолов. Найдена оптимальная кислотная система для адамантилирования подобных соединений, и изучено влияние протонизации диазола на процесс. Показано, что в отличие от 1,2,4-триазолов и тетразолов диазолы в реакцию адамантилирования вступают только в протонированной форме. Установлено влияние заместителей и стерических факторов на характер протекания реакции. Впервые изучены особенности кислотно-катализируемого адамантилирования С—С и С—N связанных азолил-пиразолов.

Практическая значимость работы. Разработан удобный метод синтеза ^(адамантил-1)пиразолов, -имид . ^ ^ олов который

БИБЛИОТЕКА СП

раскрывает новые возможности синтеза соединений с потенциальной биологической активностью.

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликованы 2 статьи, 4 тезиса докладов и 1 статья направлена в печать. Результаты исследований докладывались на конференции посвященной 100-летию со дня рождения профессора Л.И. Багала," Успехи химии органических соединений азота" (С-Петербург 1997), на. 6-й и 7-й международных конференциях "СПИД, рак и родственные проблемы" (С-Петербург 1998, 1999), на IX Международной научной конференции "Химия и технология каркасных соединений" (Волгоград 2001).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка литературы, приложения. Работа изложена на 131 листе машинописного текста, содержит 9 таблиц, и 2 рисунка. Список литературы включает 119 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Ранее был опубликован ряд работ по кислотно-катализируемому адамантилированию 1,2,4-триазолов и тетразолов. В качестве реакционной среды использовали 72-98%-ую серную кислоту. Адамантилирование 3-Я-1,2,4-триазолов в этих средах всегда приводит к образованию 1-(адамантил-1)-3-11-1,2,4-триазолов. Как показано в этих работах, 1,2,4-триазолы и тетразолы могут вступать в реакцию в протонированной форме, так как и после протонирования в цикле остается свободный атом азота пиридинового типа, по которому протекает реакция. Иная ситуация возможна в случае диазолов. Протонизация таких соединений протекает по единственному пиридиновому атому азота, и в результате не остается реакционного центра для взаимодействия с карбокатионом.

1.Адамантилирование имидазолов. Рассмотрение поведения имидазолов в условиях кислотно-катализируемого адамантилирования было начато с нитроимидазолов — 4-нитроимидазола (2) ( pKBн + = -0.3) и 4,5-динитроимидазола (3) ( рКВн+ = -5.3). Показано что, в 96%-ой серной кислоте реакция не идет, а в 85% -ой из 4,5-динитроимидазола (3) с выходом 7% получили 1-(1-адамантил)-4,5-динитроимидазол (4). 4-Нитроимидазол (2) в этих условиях в реакцию адамантилирования не вступает.

85% Н2вО, АсЮН

ч

3

Ас!

4

Таким образом, первые эксперименты показали, что реакционная способность имидазолов зависит от основности и протонирование имидазолов препятствует адамантилированию. С другой стороны, использовать в реакции более разбавленную серную кислоту не удается, так как кислотность среды недостаточна для генерации адамантильного карбокатиона. Для адамантилирования имидазолов надо было подобрать систему, в которой сочетались бы образование адамантильного карбокатиона и неполное протонирование имидазола.

В поисках такой системы мы обратили внимание на свойства фосфорной кислоты. После ряда испытаний мы остановились на смеси фосфорной и уксусной кислот с соотношением 4:1 (масс). Следующим этапом работы было определение функции кислотности выбранной системы. Значения Но для смеси 4:1 определили с помощью ПМР-спектроскопии при температуре В качестве индикатора был выбран 4-

нитропиразол(6), так как он обладает приемлемым значением (рКвн+-2.0), а симметричность структуры обеспечивает в спектре ПМР синглетный сигнал протонов в положении С3 и С5, что облегчает интерпретацию спектров. Для сполна протопированного 4-нитропиразола(6) положение сигнала СН-протона составило 9.0 м.д., пеионизированной формы - 8,3 м.д., а в исследуемой системе Н3РО4-АСОН - 8,55 м.д. Используя уравнение (1) мы вычислили значение Но для системы фосфорная - уксусная кислота 4:1 (масс.) как среднее значение для пяти измерений, и оно составило -1,8.

где 8в, 8вн+"» 3 —положение сигнала СН-протонов для нейтральной, протонированной форм и эксперимента соответственно. Таким образом, была найдена кислотная система с относительно низким (по сравнению с серной кислотой) значением функции кислотности Но, в которой стабильно образуется адамантилкарбокатион.

В выбранной системе Н3РО4-АСОН 4:1 (масс.) было исследовано адамантилирование 4-нитроимидазола(2) и 4,5-динитроимидазола(3).

рКвн+ = Но + 18 [(5в - 8)/(5 - 5вн+)]

О)

R

R

H3P04-AC0H

R

3,2

AdOH R2^N

I

Ad 4.7

R ,=R 2=N02 (3,4) R, = N02, R 2 =H (2,7)

В результате получили 1-(адамантил-1)-4-нитроимидазол(7) с выходом 20%, и 1-(адамантил-1)-4,5-динитроимидазол(4) с выходом 75%. Однако дальнейшие исследования показали, что возможности кислотно-катализируемого адамантилирования имидазолов в смеси фосфорной и уксусной кислот весьма ограниченны, так как соединения этого ряда обладают высокой основностью, и практически полностью протонируются в этой системе. Поэтому основное внимание при изучении диазолов мы. уделили другому классу гетероциклических соединений—пиразолам.

При выборе объектов для исследования реакции адамантилирования мы столкнулись с ограниченностью данных по константам основности пнразолов, особенно содержащих электроноакцепторные заместители. Описанная в литературе зависимость значений рй^ ОТ р/Твн+ построена на малом количестве объектов и для ряда соединений дает большую ошибку. Существующий пробел мы попытались восполнить методом корреляционного анализа. Мы рассмотрели несколько вариантов корреляции, но наиболее эффективной оказалась шестипараметровая корреляция рКвн+ от ai И (Тс, учитывающая индукционное- и мезомерное влияние заместителей в положениях С3 ,С4 и С5 Ранее корреляция рКщг*" от CTj И Ос была использована при изучении основности 1,2,4-триазолов. В общем виде уравнение корреляции имеет вид:

p/W"=Лсглз)+Яаод+ Саад+Лтод +EO&)+Focm+G

где цифры в скобках — номера соответствующих атомов углерода цикла.

Расчет проводился в пакете программ Statgraphics Plus. Предварительные расчеты показали, что параметр Е не оказывает влияния на конечный вид корреляции, и из окончательного расчета он был исключен.

2.Адамантнлировавие пнразолов, 2.1 Адамантилирозание пнразолов в серной кислоте.

Анализ зависимости проводился на основе данных для 35 соединений содержащих электронодонорные заместители в положениях С, С4, С5, и электроноакцепторные и фенильный заместители в положении С4. Полученное уравнение выглядит следующим образом:

рАвн+ = -(9 ¿0^6)^3^7.01^

Вначале было исследовано взаимодействие ряда пиразолов с адамантанолом(1) в среде серной кислоты. Так как протонизация исходных диазолов решающим образом влияет на ход реакции, то адамантилирование проводили в более разбавленной серной кислоте - 85% и 72%. В реакцию вводили 3,4-динитро-5-метилпиразол(8), З-карбокси-4-нитропиразол (9); 4-нитропиразол (6), и З-метил-4-нитропиразол (10).

^ К3 = -н(*11, Г*,=н, В2=Ы02, п3=СООН (9 ,12)

Реакция проводилась в 85% серной кислоте в течение 3 суток при комнатной температуре. В результате были получены 1-(адамантил-1)-3,4-динитро-5-метилпиразол (11) и 1-(адамантил-1)-5-карбокси-4-нитропиразол (12) с выходом 33 % и 26 % соответственно. 4-Нитропиразол (6) и 4-нитро-3-метилпиразол (10) в 85% серной кислоте с адамантанолом не реагирует. В 72% серной кислоте 4-нитропиразол (6) реагирует с образованием 1-(адамантил-1)-4-нитропиразола (12), но выход не превышает 10%, а с З-метил-4-нитропиразолом (10) образуются лишь следы ^адамантилпроизводного. В дальнейшем для изучения адамантилирования - пиразолов мы в основном использовали систему Н3РО4-АсОН 4:1 (масс).

2.2 Адамантилирование пиразолов в НэРО^^амКЁЬ

Исследование начали с адамантилирования- З-карбокси-4-нитропиразола (9). Реакцию проводили при комнатной температуре и

времени выдержки трое суток. В результате получили (1-адамантил)-3-карбокси-4-нитропиразол (12) с выходом 50%. При повышении температуры до 60°С реакция значительно ускоряется и за три часа достигается выход 80%.

В дальнейшем эти условия мы использовали как основные для адамантилирования других пиразолов.

Все исследованные нами в реакции адамантилирования пиразолы можно условно разделить, на две группы. Первая группа — пиразолы с заместителСхМ в положении С4. Эти пиразолы реагируют с адамантанолом в смеси фосфорной и уксусной кислот при температуре 60°С в течении 3-8 часов с образованием ^адамантилпиразолов.

Таблица 2.1. Значения рКВн+ пиразолов исследованных в реакции

адамантилирования в среде

Соединение Номер рКвн+

3,5-диметилпиразол 14 > 4.06

3 -метилпиразол 15 3.27

3,5-диметил-4-бромпиразол 16- 2.26

3-карбоксипиразол 17 -0.50

4-хлорпиразол 18 0.59

4-бромпиразол 19' 0.63

3,5-диметил-4-нитропиразол 20 -0.45

4-нитро-З-метил пиразол 10 -1.23

4-нитропиразол 6 -2.0

3,5-дикарбоксипиразол 21 -0.86

З-карбокси-4-нитропиразол 9 -4.83

З-карбокси-4-бромпиразол 22 -2.17

3,5-дикарбокси-4-бромпиразол 23 -2.53

3-нитропиразол 24 -4.66

3 -ншро-5-метилпиразол 25 -3.74

З-нитро-4-хлорпиразол 26 -6.31

З-нитро-4-бромпиразол 27 -6.28

3,4-динитро-5-мегилпиразол 8 -8.07

3,4-динитропиразол 28 -8.93

Л АЬОН

з Н3Р04 - АсОН

Н

6,8-10,18-20,22,26-28

Н,=К3 = Н,Р2 = С1 (18,29) К1 = Р3 = Н, Я2=Вг (19,30) Я, = И з = Ме , Г* 2 = И02 (20,31) Я , = Ме, Я 2 = N02, Я 3 = Н (10,32) К1 = Яз=Н,Яг = Ы02 (6,13) Я , = СООН , Я2 = М02, Я з = Н (9,12) СООН,Е*г=Вг,Егз=Н (22,33)

Полученные адмантилпроизводные сведены в таблицу 2.2

Таблица 2.2. Ы-адамаетилпоизводные пиразолов полученные при адамантилировании в среде Н3Р04-Ас0Н (4:1)

Соедините Номер Выход, %

1-(адамантил-1)-4-хлорпиразол 29 47

1 -(адамангил-1 )-4-бромпиразол 30- 45

Надамантил-1)-3,5-диметил-4-нитропиразол 31 78

1 -(адамантил-1 )-3-метил-4-нитропиразол 32' 80

1 -(адамантил-1 )-4 нитропиразол 13 82

1-(адамангил-1)-3-карбокси-4-нитропиразол 12 81

1-(адамангил-1)-3-карбокси-4-бромпиразол 33 70

1 -(адамантил-1 )-3-нитро-4-хлорпиразол 34 53

1 -(адамантил-1 )-3-нитро-4бромпиразол 35 55

1 -(адамантил- 1)-3,4-динитро-5-метилпиразол 11 30

1-{адамантил-1)-3,4-динитр01шразол 36 60

При адамантилировании низкоосновных пиразолов, мы обратили внимание на то, что для достижения выхода в 40-50% необходимо значительно увеличить время выдержки реакционной массы, хотя эти соединения в условиях реакции практически не протонируются. К таким соединениям относятся — 3-нитро-4-бромпиразол(27), З-нитро-4-хлорпиразол (26), 3,4-динитро-5-метилпиразол(8), 3,4-динитропиразол(28). Так, соединение (8) реагирует с адамантанолом в смеси фосфорной и

Я , = N02 , Я 2 = Вг, Г* з = Н (27,35) Я , = N02, Я 2 = С1, Я з = Н (26,34> Г?, = Г? 2 = N02, Я з = Ме (8,11) ^ = ^=N02,1*3=14 (28,36)

уксусной кислот за десять часов при температуре 60°С с выходом в 30%. Выходы для соединений (26,27) и (28) в тех же условиях несколько выше и составляют 50-60%. Вполне вероятно, что это явление связано со снижением электронной плотности на атоме азота этих соединений под влиянием электронокцепторных заместителей. При адамантилировании 4-хлор-(18) и 4-бромпиразола(19) для достижения приемлемого выхода необходимо увеличить время реакции до восьми часов, но это связанно с высокой основностью исходных пиразолов, которые в реакционной массе находятся в основном в протонированной фор.ме. Более высокоосновные пиразолы — 3,5-диметилпиразол(14), 3(5)-метилттиразол(15), и 3,5-диметил-5-бромпиразол(16) реакцию адамантилирования не вступают. Содержание непротонированной формы этих соединений в условиях реакции составляет 10-3—10-6, то есть они практически полностью протонируются и выводятся из сферы реакции.

Таким образом, полученные результаты показывают, что в реакцию адамантилирования пиразолы вступают только в непротонированной форме -в системе Н3РО4 — АсОН удается ввести в реакцию пиразолы, значения рКвн+ которых не выше +0.63.

Адамантилирование 3-нитро-5-метилпиразола(25), 3-нитропиразола(24), 3-карбоксипиразола(17) проводилось в системе Н3РО4-АСОН 4:1 (масс.) при температуре 65°С в течение 3-10 часов. Особенность этой группы соединений заключается в том, что наряду с ^адамантилированием наблюдается образование 4-адамантилпроизводных. Так, З-нитро-5-метилпиразол(25) реагирует с образованием трех продуктов — 1-(адамантил-1)-3-нитро-5-метилгшразол(37) — выход 23%, 1,4-ди(адамантил-1)-3-нитро-5-метилтшразол(38) — выход 20%, 3-нитро-4-(адамантил-1)-5-метилпиразол(39) — выход 9%

37 38

и

Адамантилирование в положение С4 цикла протекает не в результате перегруппировки, а как межмолекулярная реакция пиразола с адамантанолом. Это было показано на примере адамантилирования 1,5-диметил-3-нитропиразола(40) результате которого получили 1,5-диметил-З-нитро-4-(адамантил-1 )пиразол (41).

Изомерный состав продуктов адамантилирования З-нитро-5-метилпиразола(25) зависит от продолжительности реакции. При трехчасовой выдержке и температуре 60оС все продукты реакции-соединения (37),(38) и (39) - присутствуют в реакционной смеси. Если же реакционную смесь выдерживать при длительное время (до двух месяцев), то

соединение(37) практически целиком превращается в пиразол (39). Связанно это с тем, что связь К—Лё ( в отличие от связи С—С) претерпевает гетеролиз, и равновесие смещается в сторону образования в З-нитро-4-(адамантил-1)-5-метилпиразола(39). Возможность гетеролиза связи К—Лё в 1,4-ди(адамантил-1)-3-нитро-5-метилпиразоле(38) была показана на примере реакции в 94% серной кислоте. При этом был получено соединение (39) с выходом 96% за одни сутки при комнатной температуре. Так как в этих условиях, в отличие от реакции в фосфорно-уксусной смеси, К-адмантилирование 3-нитро-4-(адамантил-1)-5-

метилпиразола(39) невозможно из-за протонизации пиразольного цикла, то реакция идет только в сторону образования 3-нитро-4-(адамантил-1)-5-метилпиразола(39).

Адамантилирование 3-нитропиразола(24) и 3-карбоксипиразола (17) приводит к образованию соответствующих моно- и диадамантильных производных — 1-(адамантил-1)-3-нитропиразол(42) (выход 40%), 1,4-ди(адамантил-1)-3-нитропиразол(43) (выход 20%), а из 3-карбоксипиразола — 1-(адамантил-1)-3-карбоксипиразол(44) (выход 21%) и 1,4-ди(адамантил-1)-3-карбоксипиразол(45) (выход 7%).

Н 24,17

Я, = Ы02 (24),(42),(43) й , = СООН (17),(44),(45)

42,44

43,45

3-нитро- и 3-карбокси-4-(адамантил-1)пиразолы в этих условиях обнаружены не были.

Особенностью реакции кислотно-катализируемого адамантилирования пиразолов, в отличие от других методов алкилирования, является региоселективность. В изученных нами: 3-метил-4-нитропиразоле(10), 3-карбокси-4-нитропиразоле(9), 3-карбокси-4-бромпиразоле(22), З-нитро-4-хлорпиразоле(26), 3-нитро-4-бромпиразоле(27), 3,4-динитро-5-

метилпиразоле(8). 3,4-динитропиразоле(28) 3-нитропиразоле (24), З-нитро-5-метилпиразоле (25), 3-карбоксипиразоле(17) — адамантильный фрагмент всегда присоединяется к атому азота, рядом с которым атом углерода (в положениях С3 или С5) не имеет заместителя, или его заместитель в положении С3(5) меньше по объему, чем группа находящаяся в положении С5(3). Пиразолы, содержащие два объемных заместителя в положениях С3 и С5

- 3,5-дикарбоксипиразол(21), 3,5-дикарбокси-4-бромпиразол(23) в реакцию адамантилирования не вступают.

Мы полагаем, что это происходит из-за стерических препятствий. Выполненные квантовомеханические расчеты полуэмгшрическими методами AM1 и РМЗ показывают, что молекулы ^адамантилпиразолов стерически не напряженны, если в положении С5 цикла находится группа, Ван-дер-Ваальсов радиус которой не превышает 2А(Н, СНз).

Чтобы подтвердить наше предположение, мы провели сравнение реакционной способности трех соединений - 4-нитропиразола(6), З-метил-4-нитропиразола(10) и 3,5-диметил-4-нитропиразола(20). Адамантилирование этих соединений проводили в одинаковых условиях и сравнивали выходы образующихся N-адамантилазолов через 1,5ч., 3 ч. и 6ч. Выход для 4-нитропиразола (6) составил соответственно — 78, 83 и 85%, З-метил-4-нитропиразола(10) — 80,85 и 85% а для 3,5-диметил-4-нитропиразола(20)

— 41, 62 и 80%. На полученные значения, в известной степени сказывается и различие в основности соединений, но они тем не менее позволяют утверждать, что метильная группа в положении С5 если не исключает, то в известной степени препятствует адамантилированию. Этим объясняется региоселективность реакции адамантилирования З-метил-4-нитропиразола(10). Влияние метильной группы проявляется и при сравнении адамантилирования 3,4-динитропиразола(28) и 3,4-динитро-5-метилпиразола(8) - в одинаковых условиях реакции выход 1-(адмантил-1)-3,4-

динитро-5-метилпаразола (11) составил 30%, а 1-(адмантил-1)-3,4-динитропиразола (36) — 60%.

Исследование реакции кислотно-катализируемого адамантилирования пиразолов показало, что протекание реакции определяется в основном двумя критериями — основностью пиразола и стерическими факторами. Как показано выше, эти критерии поддаются полуколичествешюму описанию с помощью корреляционного уравнения зависимости РКВН +ОТ8: и заместителей от и величин Ван-дер-Ваальсовых радиусов заместителя в положении С5. В целом можно считать, что для пиразолов, содержащих те или иные заместители, протекание реакции адамантилирования предсказуемо.

3. Адамаyтилирование азолилпиразолов.

В развитие исследований реакции адамантилирования пиразолов, мы. обратили внимание на азолил-пиразолы. Адамантилирование пиразолов, в первую очередь, зависит от основности соединений, то есть от электронных факторов. Однако характер взаимодействия двух связанных гетероароматических циклов далеко не всегда поддается достаточно полному описанию. Поэтому для дальнейшего изучения адамантилирования мы выбрали ряд пиразолил-азолов — пиразолил-пиразолы, имидазолил-пиразолы, 1,2,4-триазолил-пиразолы, тетразолил-пиразолы. В работе были синтезированы и изучены два ряда азолилпиразолов в которых циклы соединены С—С и С—К-связью.

3.1 Адамантилирование С—С-связанных пиразолил-азолов.

Изучение реакции адамантилирования С—С-связанных азолил-пиразолов мы начали с 3-(4-пиразолил)-4-нитропиразола(47). Можно было предположить, что закономерности, установленные для пиразолов, будут соблюдаться и в этом случае. Первоначально реакция проводилась в системе Н3РО4-АСОН 4:1 при • температуре 60оС в течение 6 часов. В результате реакции был получен 1-адамантил-4-нитро-3-(пиразол-4-ил)пиразол(65) с выходом в 50%.

При увеличении продолжительности реакции с 6 до 42 часов и применении двукратного количества адамантанола(1) был получен 1-адамантил-4-нитро-3-(( 1 -адамантил)-пиразол-4-ил)пиразол(66).

Образование диадамантильного производного (66) можно объяснить тем, что под влиянием индуктивного эффекта 4-нитропиразольного цикла основность второго пиразольного цикла в соединении (65) уменьшается настолько, что в реакционной массе появляется непротонированная фирма соединения (65) и становится возможным адамантилирование по этому циклу. Но так как концентрация непротонированной формы соединения (47) невысока, то продолжительность реакции значительно увеличивается.

Легко протекает и адамантилирование С—С связанных пиразолилтетразолов. Так как тетразольный цикл легко адамантилируется, то реакцию с 3-(5-тетразолил)-4-нитропиразолом(49) проводили в 96%-ной серной кислоте. Реакция проводилась при комнатной температуре в течение 1 часа и был получен 3-(5-тетразолил-2-адамантил)-4-питропиразол(67) с выходом 65% Кроме того, в реакции с небольшим выходом образуется и второй продукт — диадамантильное производное (68).

По-видимому, два электроноакцепторных заместителя - нитрогруппа и тетразольный цикл снижают основность пиразольного цикла настолько, что даже в серной кислоте остается какая-то доля непротонированной формы, которая и вступает в реакцию адамантилирования.

В системе Н3РО4-АСОН 4:1 реакция проводилась в течение 6 часов при температуре 60° С с двукратным количеством адамантанола(1) и привела

Адамантилирование изомерного 3-нитро-4-(5-тетразолил)пиразола (51) мы изучали в среде 96% серной кислоты, и привело к 3-нитро-4-(2-(адамацтил-1)тетразол-5-ил)пиразолу (69) с выходом 50%.

Параллельно с соединением (69) был получен, в следовых количествах, 1-адамантил-4-нитро-(2-адамантилтетразол-5-ил)пиразол(70). В 85%-ой H2SO4 продолжительность реакции составляла 48 часов при комнатной температуре и в результате выход соединения (70) составил 39%.

-X

N4

02м У=ы од )=ы

п -ж-®.

н

N I

АО

(51) (70)

Таким образом, изучение адамантилирования С-С-связанных пиразолил- и тетразолилпиразолов показало, что реакциях этих соединений каждая азолильная группа реагирует в соответствии с характерными для них закономерностями и влияние второго гетероцикла ограничивается, по-видимому, индукционным эффектом этой группы.

3.2 Адамантилирование С—^связанных азолилпиразолов.

Физико-химические свойства азолилпиразолов изучены очень мало. Данных об основности этих соединений, а тем более о месте их протонизации

в литературе отсутствуют. На первом этапе выполнения этой части работы мы предполагали, что если использовать достаточно высокоосновные азолильные группы, то подобно С—С-связанным азолилпиразолам, протонирование в основном будет идти по этой высокоосновной группе, и не будет препятствовать адамантилированию по второму, пиразольному циклу.

Для настоящего исследования мы синтезировали ряд 3-(азол-1-ил)пиразолов -3-(имидазол- 1-ил)-5-метил-4-нитропиразол(53), 5-метил-4-нитро-3-(пиразол-1-Ш1)пиразол (55), 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-5-метил-4-нитропиразол(54), 5-метил-4-нитро-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пиразол(63).

Эти соединения вводили в реакцию адамантилирования в среде Н3РО4-АсОН при температуре 60°С и времени выдержки от 3 до 24 часов, но, вопреки ожиданиям, никаких признаков взаимодействия не обнаружили. По всей вероятности, протонирование протекает не так просто, как мы ожидали. Можно предположить, что рассматриваемые (азол-1-ил)пиразолы(53-55,63) представляют собой единую сопряженную систему с высокой степенью передачи электронного влияния более основного заместителя через атом азота на пиразольный цикл, что приводит к значительному увеличению основности NH-содержащего пиразольного цикла. Если введением электроноакцепторных групп снизить основность азольного заместителя, то ^адамантилирование протекает нормально. В этом мы убедились на примере 3-(3,5-диметил-4-бромпиразол-1-ил)-5-метил-4-нитропиразол (56), 3-(3,5-диметил-4-нитропиразол-1-ил)-5-метил-4-

нитропиразол (61), 5-метил-4-нитро-3-(4-хлорпиразол-1-ил)пиразол (57). Адамантилирование этих соединений проводилось в системе Н3РО4-АсОН 4:1 при температуре 60°С и времени выдержки 24 часа и привело к получению 1 -(адамантил-1 )-3-(3,5-диметил-4-бромпиразол-1 -ил)-5-метил-4-нитропиразол (71), Цадамантил-1)-5-метил-4-нитро-3-(4-хлорпиразол-1-ил)пиразол (72), 1-(адамантил-1)-3-(3,5-диметил-4-нитропиразол-1-ил)-5-метил-4-нитропиразол (73) с выходом в 20,32 и 40%, соответственно.

з

56,57,61

71-73

Ас!

Н, = Яз = Ме, Р2 = Вг (56,71); ^ = Р3 * Ме, Я2 = М02 (57,72);

Я, = = Н, 1^ = 01(61,73).

Адамантилирование 3-(пиразол-1-ил)тпиролов протекает и в том случае, если уменьшить основность NH-содержащего пиразольного цикла в результате удаления метильной группы из положении С5. В реакцию вводились: 3-(3,5-диметилпиразол- 1-ил)-4-нитропиразол(58), 3-(3,5-диметил-4-бромпиразол-1 -ил)-4-нитропиразол(59), 4-иитро-З -(4-хлорпиразол-1 -ил)-пиразол(60), 3-(3,5-диметил-4-нитропиразол-1-ил)-4-нитропиразол(62).

Адамантилирование проводили в среде Н3РО4-АСОН (4:1) при температуре 60°С в течение 8 часов. В результате были получены: 1-(адамантил-1)- 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-4-штгропиразол(74), 1-(адамантил-1)- 3-(3,5-диметил-4-бромпиразол-1-ил)-4-нитропиразол(75), 1-(адамантил-1)- 3-(3,5-диметил-4-нитропиразол-1 -ил)-4-нитропиразол(76), 1 -(адамантшь1 )-4-нитро-3-(4-

хлорпиразол-1-ил)пиразол(77) с выходами от 40 до 60%. В то же время 4-нитро-3-(1,2,4-триазолил-4)пиразол(64) не реагирует с адамантанолом в указанных условиях.

Полученные данные, с одной стороны, еще раз показывают роль протонизации в кислотно-катализируемом адамантилироващщ азолов, с другой, сложность и неоднозначность протолитических процессов в ряду азолил-пиразолов.

Строение полученных N-адамантилпиразолов (4,7,11-1332-45) было доказано спектрами ЯМР 'Н и 13С. Строение соединений (65-70)было доказано спектрами ЯМР, снятыми с применением эффекта Оверхаузера ( ЯОЕ8У) и двумерной Н/С корреляции по методике НМ^Я. Для соединений (71-77) спектры ЯМР ;Н и 13С не смогли дать однозначный ответ о месте присоединения адамантильного фрагмента, поэтому для соединения (71) мы провели рентгеноструктурный анализ. Структура этого соединения приведена на рис 2.1

Рисунок 2.1. Строение молекулы 1-(адамантил-1)-5-метил-4-нитро-3-(3,5-диметил-4-бромпиразол-1 -ил)пиразола (71).

ВЫВОДЫ

1. Протонирование диазолов по "пиридиновому" атому азота цикла исключает возможность кислотно-катализируемого адамантилирования. Поэтому имидазолы и пиразолы в отличие от 1,2,4-триазолов и тетразолов, вступают в реакцию адамантилирования в только непротонированной форме.

2. Оптимальной кислотной системой для адамантилирования пиразолов является смесь фосфорной и уксусной кислот 4:1 ( масс.) позволяющая вводить в реакцию пиразолы с рКвн+ 0,63.

3. Заместители в положении С3 пиразольного цикла препятствуют (СООН, NO2) или затрудняют (СНз) вступление адамантильной группы в положение Поэтому адамантилирование таких замещенных пиразолов региоселективно и идет в положение N 3,5-Дикарбокси- и 3,5-динитропиразолы в реакцию не вступают.

4.Кислотно-катализируемое адамантилирование возможно и в свободное положение С4 пиразольного цикла. В кислой среде протекает превращение 1-адмантилпиразолов в 4-адамантилпроизводные вследствие гетеролиза связи N—Ad.

5.Показанна хорошая шестипараметровая корреляция констант

1 с

основности пиразолов от а и а -заместителей.

6.Адамантилирование С—С-связанных пиразолил- или тетразолилпиразолов в зависимости от кислотности среды протекает по одному или обоим циклам. В С—N-связанных (азол-Ьил)пиразолах высокоосновные заместители препятствуют N-адамантилированию пиразольного цикла, за счет того, что оба цикла при протонировании ведут себя как единая сопряженная система

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1. Голод Е.Л., Певзнер М.С., Сараев В.В., Гаврилов А.С. Адамантилирование гетероциклических соединений // Тез. докл. 6-й международной конференции "СПИД, рак и родственные проблемы" 18-22 мая 1998 г.(Русский журнал "ВИЧ/СПИД и родственные проблемы". 1998, Т.2,№2,с.65.)

2.Петельский М.Б., Цыпин В.Г., Гаврилов А.С. Направление синтеза и транспортные свойства N-адамантилазолов // Тез. докл. 7-й международной конференции "СПИД, рак и родственные проблемы" 24-28 мая 1999 г.(Русский журнал "ВИЧ/СПИД и родственные проблемы". 1998, Т.З, № 1, с.58.)

3. А.С.Гаврилов, Е.Л.Голод. Адамантилазолы III. Кислотно-катклизируемое адамантилирование нитроиимидазолов.//ЖОрХ ,1999, Т. 35, №8,с.1260-1261.

4. А.С.Гаврилов, Е.Л.Голод, В.В.Качала, Б.И.Уграк. Адамантилазолы. IV. Кислотно-катализируемое адамантилирование пиразолов. // ЖОрХ, 2001, Т.37,№ 12, с. 1822-36.

5.Голод Е.Л., Сараев В.В., Гаврилов А.С, Цыпин ВТ., Амандурдыева А.Д. Синтез и превращения N-адамантилазолов. // В кн. "Азотистые гетеропиклы и алколоиды" Т. 1. Иридиум-ПРЕСС. Москва. 2001. с.274-279.

6.В.В.Сараев, А.С.Гаврилов, А. Д .Амандурдыева, Е.Л. голод. Введение функциональных групп в адамантановые ядра М-адамантилазолов.//Тез. докл. IX Международной научной конференции "Химия и технология каркасных соединений". Волгоград-2001, с. 127-128.

11.03.04 г. Зак.46-85 РТП ИК «Синтез» Московский пр., 26

* -5729

ВВЕДЕНИЕ

1.ЛИТЕРЕТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Синтез и свойства пиразолов.

1.1.1 Методы синтеза пиразолов. 6 1.1.2. Строение и кислотно-основные свойства пиразолов.

1.1.3 Алкилирование, нитрование, галоидирование пиразолов.

1.1.4 Синтез бисазолов.

1.1.4.1 Синтез биспиразолов.

1.1.4.2 Синтез пиразолилтриазолов и -тетрезолов.

1.2 Реакции функционализации адамантана.

1.3 Методы синтеза К-(адамантил)пиразолов. 35 2.0БСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.106 адамантилировании триазолови тетразолов.

2.2 Адамантилирование имидазолов.

2.3 Адамантилирование пиразолов в серной кислоте.

2.4 Адамантилирование пиразолов в смеси фосфорной и уксусной кислот.

2.5 Адамантилирование азолил-пиразолов 60 2.5.1. Синтез исходных азолил-пиразолов.

2.5.2 Адамантилирование С — С связанных азолил-пиразолов.

2.5.3 Адамантилирование С — N связанных азолил-пиразолов. 69 2.6 Доказательства строения полученных соединений.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 .Методы физико-химических исследований.

3.2 Синтез исходных продуктов.

3.3 Адамантилирование имидазолов.

3.4 Адамантилирование пиразолов в серной кислоте.

3.5 Адамантилирование пиразолов в системе НзР04-Ас0Н.

3.6 Адамантилирование азолил-пиразолов. ВЬЮОДЫ

В последние десятилетия проводятся интенсивные исследования функциональных производных адамантана. Интерес к этому классу соединений обусловлен возможностью широкого спектра применения адамантансодержащих соединений в качестве компонентов смазок, мономеров для получения термостабильных полимерных материалов, лекарственных препаратов, и т. д. Широко известны такие соединения адамантана как -ремантадин (гидрохлорид 1 -(1 -адамантил)-1 -аминоэтана), мидантан (гидрохлорид 1-аминоадамантана), броманган ( 2-(4-бромфениламино)адамантан).

Ранее было изучено кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазолов и тетразолов. Основным и наиболее интересным, для теоретический органической химии результатом этих исследований оказалось доказательство возможности реакции двух положительно заряженных частиц — адамантильного карбокатиона и протонированной молекулы указанных соединений. [1,2]

В настоящей работе было продолжено изучение адамантилирования гетероциклических соединений на примере диазолов. Целью работы было нахождение границ применимости метода кислотно-катализируемого для адамантилирования пиразолов и имидазолов. Кроме того, как мы полагаем, продукты этой реакции могут обладать биологически активными свойствами, а за счет модификации гетероциклического фрагмента возможно расширение круга исследуемых соединений.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Литературный обзор состоит из трех разделов.

Первый раздел посвящен синтезу и свойствам пиразолов -обсуждаются основные методы синтеза пиразолов, рассматриваются кислотно-основные свойства пиразолов, методы их алкилирования, галоидирования, а также синтез нитропиразолов. Также рассматриваются известные методы синтеза бисазолов— пиразолил-пиразолов, 1,2,4-триазолов, -тетразолов.

Во втором разделе обсуждаются особенности строения адамантильного карбокатиона и характерные для него реакции, в том числе методы синтеза функциональных производных адамантана.

106 выводы

1. Протонирование диазолов по "пиридиновому" атому азота цикла исключает возможность кислотно-катализируемого адамантилирования. Поэтому имидазолы и пиразолы в отличие от 1,2,4-триазолов и тетразолов, вступают в реакцию адамантилирования в только непротонированной форме.

2. Оптимальной кислотной системой для адамантилирования пиразолов является смесь фосфорной и уксусной кислот 4:1 ( масс.) позволяющая вводить в реакцию пиразолы с рКВн+ ^ 0,63.

3. Заместители в положении С пиразольного цикла препятствуют (СООН, NO2 ) или затрудняют (СН3) вступление адамантильной группы в положение N2. Поэтому адамантилирование таких замещенных пиразолов региоселективно и идет в положение N1. 3,5-Дикарбокси- и 3,5-динитропиразолы в реакцию не вступают.

4.Кислотно-катализируемое адамантилирование возможно и в свободное положение С4 пиразольного цикла. В кислой среде протекает превращение 1-адмангилпиразолов в 4-адамантилпроизводные вследствии гетеролиза связи N—Ad.

5.Показанна хорошая шестипараметровая корреляция констант основности пиразолов от с^и ас-заместителей.

6.Адамантилирование С—С-связанных пиразолил- или тетразолил-пиразолов в зависимости от кислотности среды протекает по одному или обоим циклам. В С—N-связанных (азол-1 -ил)пиразолах высокоосновные заместители препятствуют N-адамаитилированию пиразольиого цикла, за счет того, что оба цикла при протонироваиии ведут себя как единая сопряженная система.

108

1. Сараев В.В., Канакина Т.П., Певзнер М.С., Голод ЕЖ, Уграк Б.И., Канала В.В. Адамантилазолы. Кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазолов. //ХГС., 1996, №8, с. 1078-1087.

2. Сараев В.В., Голод Е.Л. Реакции тетеразола и 5-метилтетразола с 1-адамантанолом в серной кислоте. //ЖОрХ., 1997, Т.ЗЗ, Вып 4, с. 629-632.

3. J.M.Bakke., K.A.S1gervold. New syntheses of Indazole and 2-Sybstituted Indazole. //Acta. Chem. Scand(B)., 1975, Vol29, №10, p.1089-90.

4. K.Sakai., J.PAnselme. A Rational Synthesis of 2-Aminoindazole.// J. Org. Chem., 1972, Vol37, №14, p.2351-52.

5. J.LBrewbaker., H.Hart. The Cyclization of 3-Diazoalkenes to Pyrazole.// J.Am.Chem Soc., 1969, Vol91, №8, p.711-15.

6. H.Dorn., A.Zubek. Preparative Methoden zur anewinnung von 3(5)-Aminopyrazole.// Z. Chem., 1965, Bd 5, №12, s.456-457.

7. F.H.Heinz., G. Veihe. Heterocycles from compounds containing two nucleophilic centers and phosgeneimmonium salts. // Angev. Chem(E)., 1973, №5, p.405-406.

8. LBalbiano. Synteze des Pyrazole.//Chem. Ber., 1890, Bd.23, s. 1103-1159.

9. W.W.Paudler., A.G.Zeiler. 1,3-Butadienes in the Synthesis of Heterocyclic Compounds I. 2,3-Dihydro-l,4-diazepine, Pyrazole und Isoxazole derivates. // J. Org. Chem, 1969, Vol.34, №21, p.999-1000.

10. H. Remlinger. Bisdiazoalkanes. Reactions of the bisdiazoalkanes with acetylenes.// Chem. Ber., 1959, Bd.92, s.970-977.

11. И. Общая органическая химия. Том 8. Под ред. Кочеткова Н.К. Изд. "Химия" Москва.-1985, с. 479.

12. Мацоян С.Г., Дарбинян Э.Г., Митарджян Ю.Б. Синтез замещенных пиразолов конденсацией диацетиленовых производных с гидразином.// Арм. Хим. Ж., 1968, Том XXI, № 9, с. 988.

13. HAl-Jallo, MShandala, FM-Hajjar, NAl-Jabour. Reactions of acetylenic (3-ketocyanides and p-ketoester with different ammonia derivatives. //J. Heterocycl. Chem., 1976, Vol.13, №3, p.455-459.

14. C.Kashima., S.Shirai., Y.Yamamoto. N-Substituent effect of 4-amino-3-penten-2-one in the reaction with phenylhydrazine. // Heterocyclic, 1979, №12, p.657-59.

15. G.EgeP. Arnold. Aminopyrazole П. C-Unsubstituierte l-Alkyl-3-aminopyrazole aus 2-Chloracrylnitril bzw. 2,3-dichlorpropannitril and Alkyl hydrazinen. // Syntheisis, 1976, №1, p.52-53.

16. S.H.Hecht, D.Werner, D.D.Traficante. Structure Determination of the N-metyl isomers of 5-amino-3,4-dicyanopyrazole and certain related pyrazolo3,4-d.pyrimidines. //J. Org. Chem., 1975, Vol.40, №12, p. 1815-22

17. C.Reichart., K.Halbritter. Synthesen mit Substituierten Malondialdehyden XIX. Darstellung fluorsubstituierter Carbo- und Heterocyclen. // Leib. Ann.Chem., 1975, №3, s.470-83.

18. W. Sucrow, M. Slopianka, C. Mentzel Carbozolderivates aus Hydrazinen.//Chem. Ber., 1973, Bd. 106, s.745-750.

19. J.DelettreHBally., J-PMornon., E.Alcalde., J de Mendosa., J.Elguero. Structure moleculaire et propriets moleculaires de quatre isomers de formule C8HioN4. //J. Het. Chem., 1978, Vol.15, №2, p.185-192.

20. S.Sunder., N.P.Peet. Reactions of З-сЫог-6-hydrazinopyridasine with Michael-retro-Michael reagents. //J. Het. Chem., 1980, Vol.17, №7, p.1527-29.

21. W.J. Fanshawe, V.J. Bauer, S.R. Sarif. Syntesis of 3,5-diaminopyrazole hydrochlorides. //J. Org. Chem., 1964, Vol.29, №4, p.942-3.

22. С,J. de Voghel, Т.Е. Eggerichs, Z Janousek, H.C Viehe. Phosgene Imonium salts ХШ. Dichloromalonyl Cyanides and 3,5-Bis(dimethylamino)pyrazoles. // J. Org. Chem., 1974, Vol.39, №9, p. 1233-35.

23. J. Catalan, M. Mendes, J. Elguero. On the reactions between basisity and acidity in azoles.//Bull. Soc. Chem. Fr., 1985, №1, p.30-33.

24. J. Catalan, J. Luis, M. Abboud, J. Elguero. Basisity and Acidityof Azoles. // Adv. Het. Chem., 1984, Vol.41, №1, p.187-274.

25. K.von Auwers, O.Ungemach. Uber Methylierung von Pyrazolen mit Diazo-methan. // Chem. Ber., 1933, Bd 66, №11, p. 1690-94.

26. K. v Auwers, Th. Breihan. Further observations on alkylation and acylation of pyrazole.// J.PractChem(2)., 1935, Vol. 143, p. 259-280.

27. Huttel R., Buchele F„ Jochum P., Nitro-, nitoso-, und pyrazole. // Chem. Ber., 1955, Bd.88, s. 1577-85.

28. HabrakeruC.L., Becnakker.CJ.M., Brusse J. Pyrazoles X. Resonanse interaction in 4-nitro- and 4-nitrosopyrazol ionisation constant, ultra violet and visible spectra // J. Heterocycl. Chem., 1972, Vol.9, №6, p.939-45.

29. Шевелев СЛ., Виноградов В.В., Дапингер И.Л, Черкасова Т.И. Нитропиразолы Сообщение 8. 3(5)-Амино-4-нитропиразол: удобный метод синтеза и изучение нитрования. //Изв. АН. Сер.хим., 1993,№11, с. 1945-1948.

30. Андреева А.М., Болотов М.И., Исаев Ш.Г., Степанов Б.И. Нитрование 1,3-диметил-4-бром пиразола и 1,3-диметил-4,5-дибромпиразола. // ХГС., 1980, №11, с. 1561.

31. Janssen J.M., Kolners H.J., Kruse G.G., Habraken L.S. Pyrazoles XIV. Prepation of 3(5)-nitropyrazoles by thermal rerrangement of N-nitropyrazoles. I I J.Org.Chem., 1973. Vol.38, №10, p. 1777-82.

32. Jartssen J.W.A.M., Habraken L.S., Louw R. On the mechanism of the termal N-nitropyrazole rearrangement. Eevidence for a l,5.-sigmatropic nitro migration. //J. Org. Chem., 1976, Vol.41,№10, p.1758-62.

33. Musante.C. The beheavier of some b-nitro derivatives of isoxazole transform into derivatives of pyrazole. // Gazz. Chim. It, 1942, Vol.72, p.537-48.

34. Musante.C., Stener A. Actions of alkylhydrazines on a,y-dimethyl-|3-nitroisoxazole. Ureido derivatives of pyrazole and isoxazole. // Gazz. Chim. It., 1959, Vol.89, p. 1579-1597.

35. Biffin M.C.E., Brown DJ. Pyrimidine reactions. XVIII. Conversion of 4-metoxy-5-nitropirimidine into 3-amino-4-nitropyrazole. // J. Chem. Soc.(C)., 1968, №17, p.2159-60.

36. Габитов Ф.А., Кремнева O.B., Фридман A.JI. Реакции алифатических диазосоединений. Взаимодействие арилзамещенных диазоалканов с 1-фенил-1,2-динитроэтиленом. //ЖОрХ., 1977, Т.13, №5, с, 1117-21.

37. Viehe НС. Neue Ragenzien aus der Reihe der Imoniumsalze und der Ungesattigen Nitroverbindungen. // Chimia, 1974, Vol. 28, №11, p.666-67.

38. Schaefer H., Cewald K. Substituted 4-nitropyrazoles fron nitroetenaminals. // J.Prakt Chem., 1981, Vol.323, №2, p.332-6.

39. FinarJ.L., Hurloch R.J. Preparation of trinitrophenylpyrazoles // J.ChentSoc., 1957, Vol.22, №7, p.3024-26.

40. Шевелев C.A., Черкасова Т.Н., Далингер И.Л. Нитропиразолы. Сообщение 5. Синтез замещенных 3-нитро-4-^-пиразолов на основе З-амино-4-цианопиразола. //Изв. АН. Сер.хим., 1993, №9, с. 1616-1618.

41. Huttel Я, Schaffer О., F., Jochum P. Die Clilorierung der Pyrazole. // Annalen der Chem., 1956., Vol.598, s. 194-207.

42. Huttel R., Schaffer O., F., Jochum P. Die Bromierung der Pyrazole. II Annalen der Chem., 1956, Vol.598, s.186-194.

43. Musante C. The Hofinan reaction of some pyrazolecarboxamides.// Gazz. Chim. It. 1948., Vol. 78. p. 178-191.

44. Huttel R, Schaffer O.F., Welzer G. Die Jodirung der Pyrazole. // Annalen der Chem., 1955, Vol.593, s. 190-203.

45. Reimlinger H., Noels A., Jadot J., Von Overstraeten A. Synthesis with silver or sodium Pyrazoles Ш. Reactions of sodium Pyrazolrs. // Chem. Ber., 1970, Bd. 103, №6, s. 1954-1959.

46. Finar I.L. Preparation and properties of some bipyrazolyls. // J. Chem. Soc., 1955, Vol.20, №4, p. 1205-8.

47. Trofimenko S. 1,1,2,2-Ethanetetracarboxaldehyde and its reactions. // J. Org. Chem., 1964, Vol.29, №1, p.3046-3049.

48. Pieter B.M., Timmerman W.M., Uijttewall A.P., Habraken C.L. Pyrazoles XI. The Synthesis of l,r-dimethylbipyrazoles. // J. Het. Chem., 1972, Vol.9, p. 1373-78.

49. Mitsury U., Kawaharasaki M. Synthesis and properties of aromatic polypyrazoles from bis(b-substituted)vinil ketones and aromatic hydrazines. // Macromol. Chem., 1981, Vol.182, №3, p.837-42.

50. Даллгшгер И.Л., Шкинева Т.К., Шевелев C.A., Крал В., Арнольд 3. Нитропиразолы. Сообщение 3. Синтез С-(диформилметил)нитропиразолов. // Изв. АН. Сер.хим., 1993, №7, с.1273-1276.

51. Даллингер И.Л., Шкинева Т.К, Шевелев С.А., УгракБ.И. Нитропиразолы. Сообщение 7. Нитропроизводные би-, тер-, и кватерпиразолов. 7/ Изв. АН. Сер.хим., 1993, №11, с. 1941-1944.

52. Brooklyn R.S., Firtar. I.L., Some reactions of l-phenylpyrazole-4-yl-magnesimn bromide. // J. Chem Soc(C)., 1968, №4, p.466-468.

53. Coburn M.D. 3,5-Dinitropyrazole. // J. Het. Chem., 1971, Vol.8, №1, p.153-154.

54. Krai В., Kanishchev M.I., Semenov V.V., Arnold Z., Fainzilberg A.A. Synthetic utilization of N-diformylmethylazoles; The preparation of l-heteryl-4-nitropyrazoles.// Coll. Czeh. Chem. Comm., 1988, Vol.53, №7, p. 1529-1535.

55. Мирское A.M., Левковская Г.Ф., Воронков М.Г., Синтез биологически активных гидразонов и замещенных пиразолов из р,р-дихлорвинилкетонов.// Изв.АН. СССР. Сер. хим., 1981, №6, с.1349-51.

56. Khan M.A., FreitasA C.C., Hetarylpyrazoles Ш. Synthesisof some 5-azolylpyrazoles.// Monats. Chem., 1981, Vol.112, p.675-678.

57. Habez E.A.A., Riffatt N.M.A.M., Chami H.E.A. Agamei A. Utility of hydrazines and hydrazine derivates in heterocyclic synthesis. // Heterocyclis, 1984, Vol.22, №8, p. 1821-77.

58. Cohen-Fernandes P.S., Erkelens G., Eendenburg C.G., Verhoeven J.J., Habraken C.L. Synthesis of 3(5)-(r-pyrazolyl)pyrazoles from 1,4-dinitropyrazole by substitution reaction structure determination. // J. Org. Chem., 1979, Vol. 44, p.4156-4160.

59. Berble R.P.M., Habraken C.L, Pyrazoles. XVIII. Synthesis of a Novel Tripyrazolyl by Two Consecutive Cine Substitution Reactions. //J. Heterocycl. Chem., 1981, Vol.18, p.559-560.

60. Ger.Offen.DE. 19.630.555. Preparation of N-bipyrazolylformamides as herbicides. FrankeH., Hartfiel U., GanzenM., EberhartR., BohnerJ. /С.А. Vol.128 (12801 lh).

61. Ger.Offen.DE. 19.623.892. Preparation of pyrazolylpyrazoles of herbicides. Ganzen M., Hartfiel U., Bohner J. /С.А. Vol.128 (61532h).

62. Mahajan R.N., Havaldar F.H., Fernandes P.S. Synthesis and biological activity of heterocycles derived from 3-metoxy-l-phenyl-lH-pyrazole-5-carboxylate. //J. bid. Chem. Soc., 1991, Vol.68, №4, p.245-246.

63. W. Ried, S. Aboul-Fetoun. Synthesis of sybstituted heterocyclic cyclophanes.// Tetrahedron, 1988, Vol 44, №11, p.3399-3404.

64. W. Ried, S. Becker. Neue Ringsysteme aus heterocyclischen. 5-Substituierten tetrazol derivaten. //Leib. Ann. Chem., 1989, №1, p.83-85.

65. H. Zhen-Nicm, L. Zheng-Mind. Synthesis and biological activities of 1-(substituted pyrazol-4yl)-l,2,4-triazole.//Caodeng Xuexiao Huaxue Xuebao, 1995, Vol.16, №12, p. 1888-91.

66. H.Zhen-Nian, L.Zheng-Mind. Synthesis of 5-((mercaptoalkyl)thio)pyrazolil.-and [3-((mercaptoalkyl)thio)-isoxazolyl]-l,2,4-triazoles by ring chain transformation. //SyntCommun., 1996, Vol.26, №16, p.3115-20.

67. Певзиер M.C., Кофман Т.П, Кибасова Е.Н, Сущенко Л.Ф. Т.Л.Успенская. Гетероциклические соединения 26. Взаимодействие 1-замещенных 3,5-динитропиразолов с анионами гетероциклических NH-кислот.// ХГС., 1981, №2, с.257-262.

68. Butler ЯК The Diazotization of heterocyclic primary amines. // Chem. Rev., 1975, Vol. 75, №2, p.341-257.

69. Schleyer P von R., Fort КС., jr., Watts W.E., Comisarow M.B., Olah.GA. Stable carbonium ions VOL The 1-adamantyl cation. I I J. Am. Chem. Soc., 1964, Vol. 86, №19, p.4195-4197.

70. Shimizu K., Miyamichi K., Kato H., Yonezawa T. Electronic structure and reactivity of polycyclo compounds V. Electronic structure and reactivity of adamantane and adamantyl cation. // Nippon. Kagaru. Zasshi., 1969, Vol.90, №12, p. 1206-1211.

71. Fujimoto H, Kitagawa Y., Hao #., Fukui K. Chemical reactivity of adamantane and relate compounds. // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1970, Vol.43, №1, p. 52-56.

72. Hoffman R. Interactions of orbitals thround spase and thround bonds. // Accounts. Chem. Res., 1971, Vol 4, №1, p. 1-9.

73. Cleiter R., Hoffman R., Stohrer W-D. Zur Stabilisierung des Phenylkations. // Chem. Ber., 1972, Bd. 105, №1, s.8-23.

74. Hoffman R., Mollere P.D., Heilbronner E. Applications of photoelectron spectroscopy 49. Orbital interaction in bridget cyclohexanes. // J. Am. Chem. Soc., 1973, Vol.95, №15, p.4860-4862.

75. Sunko D.R, Hirsl-Storcevic S.H., Pollack S.K., Hehre W.J. Hyper conjugation and homohyperconjugation in the 1-adamantyl cation. Qualitative models for Y-deuteriumisotop effects. //J. Am. Chem. Soc., 1979, Vol.101, №21, p.6163-6170.

76. Laube T. Erste Kxistallstrukturanalyse eines aliphatischen Carbokations. Stabilisierung des 3,5,7-Trimethyl-1 -adamantyl kations durch C-C Hyperkonjugations. //Angev. Chem., 1986, Bd. 98, №4, s.368-369.

77. Лерман Б.М., Арефьева З.Я., Толстиков Г.А. О хлорировании адамантана и алкиладамантанов хлорсульфоновой кислотой. // Изв.АН СССР. Сер. хим., 1971, №5, с. 894.

78. Моисеев И.К, Беляев П.Г., Барабанова Н.В., Бардюк О.П, Голод E.JI., Гидаспов Б.В.Синтез нитратов адамантана. Новый способ получения 1-окси и 1,3-диоксиадамантана. //ЖОрХ., 1975, Т. 11, №1, с.214-15.

79. Моисеев И.К, Багрий Е.И., Климочкин Ю.Н, Долгополова Т.Н., Трахтенберг. П.Л., Земцова М.Н. Синтез нитратов алкиладамантанолов.// Изв. АН СССР.Сер хим., 1985, №9, с.2141-2143.

80. Моисеев И.К, Климочкин Ю.Н., Земцова М.Н., Трахтенберг П.Л. Взаимодействие монофункциональных замещенных адамантанов с азотной кислотой и ее смесями.//ЖОрХ, 1984, Т.20, № 10, с. 1435-36.

81. Landa S., Krieber.S., Knobloch.E. О adamantanu a jego derivatech. //Chem. Listy., 1954, Roc.48, №1, s.61-64.

82. Stetter H., Shwarz M., Horschhorn A. Compounds with urotropine structure ХП. Monofynktional adamantane derivates. // Chem. Ber., 1959, Bd.92, s.1629-31.

83. Stetter H., Krause M. 1,3,5,7-Tetrasybstituted adamantanes. // Teterahedron Lett., 1967, Vol.19, p.1841-3.

84. Stetter H., Krause M. Compounds with urotropin structure XLII. 1,3,5,7-Tetrasybstituted adamantanes. //Ann. Chem., 1968, Bd.717, p.60-3.

85. Купцов Б.К Тезисы докладов научной конференции по химии органических полиэдранов. Волгоград, 1981, с.61.

86. Grob С.А., Schwarz W., Ficher H.P. Fragmentation reactions VIII. Effect of Y-branching on the solvolysis rate and ftagmentatio of alkyl and cycloalkylhalides and arylsulfonates. //Helv. Chim. Acta., 1964, Vol47, №6, p. 1385-1140.

87. Stetter #., Mayer J. Compounds with urotropine structure XXI. Preparation and properties of 3-substituted adamantane-1 -carboxylic acid. I I Chem. Ber., 1962, Bd.95, p.667-672.

88. Моисеев И.К, Коновалова В.П., Новиков С.С. Дезамишфование аминов ряда адамантана. // Изв. АН СССР. Сер. хим., 1973, №9, с.2378.

89. Моисеев И.К., Багрий Е.И., Климочкин Ю.Н., Длгополова Т.Н., Земцова М.Н., Трахтенберг П.Л. Нитраты алкиладамантанолов в реакциях нуклеофильного замещения. //Изв. АН.СССР. Сер хим., 1985, №9, с.2144-2146.

90. Новиков С.С., Харбин А.П., Бутенко JI.H., Новаков И.А., Радченко С.С. Синтез дикарбоновых кислот ряда адамантана.// Изв. АН СССР. Сер. Хим.,1976, №11, с.2597-2599

91. Ковалев В.В., Князева Э.А. Синтез З-(алкиларил)-1 -адаманттанолов. // ЖОрХ, 1986, Т.22, с.776.

92. Stetter Н, Rouscher Е. Compounds with urotropine structure XVI. Adamantane-l-carboxylic acid. I I Chem. Ber., 1960, Bd.93, s.1161.

93. Boot K. Syntheses of carboxylic acid using 1,1-dichlorethylene. // Angev. Chem., 1965, Vol.77, №21, s.967.

94. Boot K. Synthese von Adamantan und Norbornan cloressigsauren mit Trichlorathylen. //Angev. Chem., 1967, Vol.79, №21, s.943-44.

95. Харбин А.П., Бутенко JI.H., Дербинер B.E. Исследования процессов синтеза дикарбоновых кислот на основе адамантана. // Известия Вузов. Хим. и Химич. Технолог., 1977, Т.20, с.495-501.

96. Cabildo P., Claramunt KM., Elguero J. Synthesis and reactivity of new 1-(1-adamantyl)pyrazoles. //J. Het Chem., 1980, Vol.21, №1, p.249-251.

97. Span. ES 2.000.340 (C1.C07D231/16). Preparation of l-(3,5-dimetyl-4nnitropyrazol-1 -yl)adamantane-3 -ol, a parasiticide, via nitration-hydroxylation Qumntaneilla A.L. Sanchez A.A. / C.A. Vol.114,164217z.

98. Sanz D., Claramunt KM., Elguero J. Studies on adamantylderivates of allopurinol. // S.T.P.Pharma., 1987, Vol.3, №3, p.552-555.

99. Gonzales A., Marquet J., Moreno-Manas M. Metal complex in organic synthesis. Preparation of <x-(l-adamantyl)-p-dicarbonyl compounds and 4-(l-adamantyl)-3,5-disubstitutedpyrazoles andisoxazoles. //Tetrahedron, 1986, Vol. 42, №15, p.4253-4257.

100. Gonzales М.Е., Alarcon В., Cabildo P., Claramunt KM., Sanz D„ Elguero J. Synthesis and antiviral activity of some N-adamantylazoles and benzazoles. // Eur.J.Med.Chem., Chem. Ther., 1985, Vol20, №4, p.359-362.

101. Cabildo P., Claramunt KM., Forfar I., Elguero J. Regioselective adamantylation of N-unsubstituted pyrazole derivatives. // Tetrahedron Lett., 1994, Vol.35, №1,р.183-185.

102. Cabildo P., Claramunt R.M., Forfar I., Foces-Foces C., Lamas-Saiz A.L., Elguero J. Adamantyllation of N-substituted pyrazole derivatives: mechanistic and strucrural studies. //Heterocyclis, 1994, Vol.37, №3, p. 1623-1636.

103. Sasaki Т., Nokanishi A., Ohno M. Synthesis of Adamantane Derivatives. LVIII. Reaction of 1-Adamantyl Chloride with Some Heterocyclic Unsaturated Silanes. //Chem. Pharm. Bull., 1982, Vol.30, №6, p.2051-2060.

104. Cook M.J., Dassanajake N.L., Jonson C.D., Katritzky A.R., Toone T.W. Acidity functions and the protonation of weak bases VIII. Temperature wariation of the HR acidity function in aqueous sulfuric acid. // J.Am.Chem. Soc., 1975, Vol.97, №4, p. 760-764.

105. Arnett E.M., Mach G.W. Solvent effect in organic chemistry VIII. Acidity function failure in aqueous acid.//J. Am. Chem. Soc., 1966, Vol.88, №6, p.1177-1183.

106. A.C. Гавргшов, ЕЖ Голод. Адамантилазолы Ш. Кислотно-катклизируемое адамантилирование нитроиимидазолов.//ЖОрХ., 1999, т. 35, №8, с 1260-1261.

107. Певзнер М.С. Кофман.Т.П. Горбункова.Н.Н. О передаче влияния заместителей в ряду 1,2,4-триазола. //ЖОрХ., 1978, Т. 14, №10, с.2024-2029.

108. А С.Гаврилов, ЕЖ.Голод, В.В.Качала, Б.И.Уграк. Адамантилазолы. IV. Кислотно-катализируемое адамантилирование пиразолов. // ЖОрХ., 2001, Т.37, №12, с. 1822-36.

109. Близнюк А.А., Войтюк А.А. Комплекс программ MNDO-85 для расчета эмектронной структуры, физико-химических свойств и реакционнойспособности молекулярных систем полуэмпирическими методами MNDO, MNDOC, АМ1.//ЖСХ., 1986, Т.27, №4, с.190-191.

110. Беляева Н.К., Лопырев В.А., Крупин КА. Продукты взаимодействия N,N*-диформилгидразина с 1-замещенными 3,5-диамино-1,2,4-триазолами. // ХГС., 1969, № 6, с. 1119-1120.

111. Уграк Б.И., Виноградов В.В., Даллингер И.Л., Шевелев С.А. Нитропиразолы. Сообщение 9. Характеристики спектров ЯМР 1Н, 13C,15N(14N) и стоение N-аминонитропиразолов. // Изв. АН. Сер. Хим., 1995, №11, с.2181-2186.

112. Семенов В.В., Уграк Б.И., Шевелев С.А. Канищев М.И. Барышников А. Т. Файзильберг А.А. Исследования направления алкилирования пиразолов а-галогенкетонами методами ЯМР 13С, 14N, 15N. // Изв. АН СССР Сер.хим., 1990, №8, с. 1827-1837.

113. Вах A., Davis D.G. Practical Aspects of Two-Dimensional Transverse NOE Spectroscopy. // J. Magn. Reson., 1985, Vol.63, №2, p.207-213.

114. Bax A., Griffety R.H., Hawkins B.L. Correlation of Proton and Nitrogen-15 Chemical Shifts by Multiple Quantum NMR // J.Magn.Reson., 1983, Vol.55, №2, p.301-315.

115. Allen F.H., Kennard O., Watson D.G. Tables of bond lengts determinated by X-ray and neitron diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds. // J.Chem.Soc.Perkin. Tr.IL, 1987, №12, s.1-19.

116. Amourex P., Bee M., Damien J.C. Structure of Adamantane, CioHie, in the Disordered Phase. //Acta. Cryst.(B)., 1980, Vol.36, p.2633-2636.