Адамантилирование 1,2,4-триазол-5-онов, 1,2,4-триазол- и тетразолтионов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах

АМАНДУРДЫЕВА АЙНА ДУРДЫНИЯЗОВНА

АДАМАНТИЛИРОВАНИЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛ-5-ОНОВ, 1,2,4-ТРИАЮЛ- И ТЕТРАЗОЛТИОНОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ХИМИЧЕСКИХ НАУК

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2006

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете).

Ведущая организация- ФГУТТ Российский научный центр «Прикладная химия»

Зашита состоится " 2006 г заседании диссертационного

совета Д212.230.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете) по адресу:

¡90013, С.-Петербург, Московский пр., 26

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета).

Отзывы и замечания в одном экземпляре, заверенные печатью организации, просим направлять на имя ученого секретаря.

Научный руководитель' доктор химических наук, профессор

ГОЛОД Ефим Литмановш

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

ГРИШИН Юрий Георгиевич

кандидат химических наук ШАБУРОВ Валерий Васильевич

Ученый секретарь диссертационного совета Д212.230 02

/Соколова Н.Б./

&00& А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. К настоящему времени исследовано большое число производных адамантана, рассмотрены их строение, реакционная способность, свойства. Наиболее широко изучены кислород- и азотсодержащие производные.

Особенно велика роль адамантансодержащих соединений в медицине. После того, как выявили противовирусную активность производных адамантана, их стали широко использовать для получения лекарственных препаратов.

Ранее в пашей лаборатории было обстоятельно исследовано кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазолов, тетразолов и других азолов. Реакции алкилирования 1,2,4-триазол-5-онов, 1,2,4-триазол- и тетразолтионов их производных достаточно широко изучены в щелочной среде. Данных же об алкилировании указанных классов соединений в кислой среде в литературе нет. Настоящая работа посвящена исследованию адамантилиро-вания ряда азолонов и азолтионов в кислых средах.

Цель работы. Целью настоящего исследования является изучение особенностей ада-мантилирования 1,2,4-триазолов, содержащих карбонильную Группу, влияние на направление реакции замены карбонильной группы на тионную, сравнение адамантилирования 1,2,4-триазол-5-тионов и тетразолтионов и изучение возможности использования реакции для получения противовирусных препаратов.

Научная новизна. В работе впервые исследованы реакции ряда производных 1,2,4-триазол-5-она, 1,2,4-триазол-З-тиона и тетразолтиона с 1-адамантанолом в растворах серной кислоты различной концентрации, а также в смеси фосфорной и уксусной кислот. Установлено, что реакция 1,2,4-триазол-5-онов с 1-адамантанолом идет только по азоту в положении N1 или N4. Адамантилирование 1,2,4-триазол-З-тиона идет по атому азота N1 или по атому серы, причем Ы-адамантил-1,2,4-триазол-3-тион в серной кислоте легко окисляется в дитио-производное. Обнаружена изомеризация полученных N-(1 -адамантал)производных 1,2,4-триазол-3-тионов и тетразолтионов в серной кислоте. Предложены возможные механизмы превращений. Предложен метод синтеза новых адамантан-содержащих противовирусных препаратов.

Практическая значимость работы. Разработаны методы синтеза N-(1-адаманта л)-1,2,4-триазол-5-онов и тетразолтионов, Б- и N-(1 -адамантил)-1,2,4-триазол-3-тионов, а также 1,2,4-триазол-производных ряда аминоадамантаннов, которые раскрывают новые возможно-

сти синтеза соединений с противовирусной актив

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликованы 3 статьи, тезисы 2 докладов и 1 статья принята в печать Результаты исследований докладывались на международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004 г), на конференции, посвященной 70-летию Инженерного химико-технологического факультета РХТУ им. Д И. Менделеева и 100-летнему юбилею профессора К.К. Андреева, «Успехи в специальной химии и химической технологии» (Москва, 2005 г).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов исследований, экспериментальной части, выводов и списка литературы, двух приложений Работа изложепа на 91 странице машинописного текста, содержит 4 таблицы, 6 рисунков; список литературы включает 106 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Адамантилирование 1,2,4-триазол-5-онов в серной кислоте

Алкилирование 1,2.4-триазол-5 -онов в нейтральной или в щелочной среде может протекать по атомам азота кольца или по кислороду, причем продукты О-алкилирования составляют до 20%. Алкилирование 1,2,4-триазол-5-онов в кислых средах ранее не изучалось.

Задачей нашего исследования было изучение реакции кислотно-катализируемого алки-лирования 1,2,4-триазол-5-онов на примере адамантилирования.

При взаимодействии 1,2,4-триазол-5-она (1) с 1-адамантанолом в 85%-ной серной кислоте был получен единственный продукт - 1-адамантшггриазол-5-он (2) (выход 84%).

Ч-Ы-Н N-N^<1

//з \ 1-АсЮН //} \ Н2804 ^¡^О

I |

н н

1 1 2

Ас1 =

Аналогично из З-К-1,2,4-триазол-5-онов (3-5) получены соответствующие 1-(1-адамантил)-3-нитро-(6)-, 3- бром-(7)- и 3-хлор-(8)-1,2,4-триазол-5-оны (выход 64, 75, 69%, соответственно), причем электроноахцепторные группы в цикле соединения (1) несколько облегчают реакцию.

Ш-Ы-Н о=о/ Н ел Ы-Ы-Ас!

I I

н н

3-5 6-8

(^=n02 (3, 6), вт (4, 7), с! (5, 8) Таким образом, адамантилирование всех изученных 3-11-1,2,4-триазол-5-онов протекает одинаково - только по атому азота.

Адамантилирование 3-нитро-1,2,4-триазол-5-она (3) при кипячении в четыреххлори-стом углероде с добавлением небольшого количества 94%-ной серной кислоты также привело к 1-(1-адамантил)-3-нитро-1,2,4-триазол-5-ону (6)-

МОгЛ^о + АсЮН 94%Нг30/ ЫрД^О

Н Н

3 6

В литературе показано, что в щелочной среде алкилирование моноаниона З-шпро-1 Д,4-тиразол-5-она (3) происходит преимущественно по азоту N4, а с дианионом - с образованием диалкилпроизводного. Для сравнения реакционной способности атомов азота N1 и N4 три&толонового кольца в кислой среде были изучены реакции адамантилирования 1-метал-и 4-метю1-3-нитро-1,2,4-триазол-5-онов (9 и 10), а также получения 1,4-диадамантил-З-нитри-1,2,4-триазол-5 -она.

Реакция 4-метил-3-нитро-1,2,4-триазод-5-она (10) с I -адамантанолом протекает в 85%-ной серной кислоте и поучается один продукт - ! -(1 -адамантил)-3-нитро-4-метил-1,2,4-триазол-5-он (Ц) (выход 50%).

Ы-Ы-Н

I \ р \

ЫОгК^о 85% Н^О* N02^.^0

I I

СН3 СН3

10 11

В отличие от 4-метил-3-нитро-1,2,4-триазол-5-она (10), 1-метил-3-нитро-1,2,4-триазол-5-он (9) в 85%-ной серной кислоте в реакцию адамантилирования не вступает. Эту реакцию удалось провести только в 94%-ной серной кислоте, где значительно выше содержание аяа-мантилкарбокатиона В результате был получен и 1-метил-3-нитро-4-(1-адамантил)-1,2,4-триазол-5-он (12) (выход 68%)

(М-Ы-СНз Ы-ГО-СНз

Л \ Ааон , // \

N02-4^-0 94% Н2304 N02^4

I I

Н Ас1

9 12

На основании полученных результатов можно сделать заключение, что в реакции ада-мантилирования в кислой среде из двух реакционных центров - N1 и N4 - более высокой реакционной способностью обладает атом азота N1

Значительно более высокая реакционная способность азота N1 по сравнению с атомом азота N4 была показана и на примере реакции диадамантилирования. Как было показано выше, адамантшшрование 1,2,4-триазол-5-она (1) в среде 85%-ной серной кислоты завершается при комнатной температуре за 95 минут. Вступление же в молекулу второй адамантиль-ной группы завершается образованием 1,4-ди(1-адамантил)-1,2,4-триазол-5-она (13) за 26 часов (выход 70%).

М—Ы-Н Ы— м-Ас1 м—м-дн

// \ ,_Ас|ОН_^ // \ ° АсЮН , // \ Я^^О 85% Н^ Я-Ч^о 85% Н^ ц-^/Ц)

Н Н Ай

1,3 2, в 13,14

Л- Н (1,1, 13), N02 (3, «, 14) Аналогично взаимодействием двукратного избытка адамантанола с нитротриазолоном (3) в среде 85%-ной серной кислоты был получен 1,4-ди( 1-адамантил)-3-нитро-1,2,4-триазол-5-он (14) с выходом 85%. Реакция протекает несколько быстрее, чем с незамещенным 1,2,4-тряазол-5-оном (1).

Вопрос о месте алкюшрования - по атому азота или кислорода - решался с помощью ИК спектров Так как ИК спектры полученных соединений (6-8,11-14) содержат характерный пик карбонильной группы в области 1639-1736 см"1, то это позволяет утверждать, что реакция адамантлироваяия протекает по атому азоту кольца В спектрах ЯМР *Н полученных соединений присутствуют сигналы как монозамещенного адамантана, так и сигналы триазольного цикла и метальной группы.

Сложнее было установить атом азота, по которому идет адамантшшрование Этот вопрос был решен с помощью рентгеноструктурного анализа. На примере 1-(1-адамантил)-3-хлор-1,2,4-триазол-5-она (8) было показано, что адаманталирование идет по атому азота N1 (рис.1). Гетероциклический фрагмент молекулы практически плоский В кристалле молекулы соединения (8) объединены попарно в центросимметричные димеры водородными связями.

Полученные результаты показывают, что кислотно-катализируемое алкилирование 3-Я-1,2,4-триазол-5-онов протекает по азоту N1 или N4 и, в отличие от реакции в щелочной среде, не затрагивает атом кислорода.

В литературе указывалось, что ранее при адамантилировании З-нитро-1,2,4-триазола в кипящем четыреххлористом углероде с добавлением небольшого количества 94%-ной серной кислош получается 1,2-ди(1-адамангил>3-нитро-1,2,4-триазол-5-он. При сравнении свойств этого соединения и полученного нами соединения (14) мы показали, что истинная структура приведенного соединения -1,4-ди(1-адамантил)-3-нитро-1,2,4-триазол-5-она

Рис. 1 Строение Ц1-адамантил)-3-хлор-1,2,4-триазолона (8).

2. Адамантилирование 1,2,4-триазоп-З-тиона в серной кислоте

Алкилирование 1,2,4-триазол-5-тиона и их производных в нейтральной или щелочной средах протекает преимущественно по атому серы с образованием алкилтиотриазола, хотя в некоторых случаях образуются и продукты >)-алкилирования Данные об алкилировании 1,2,4-триазол-З-тионов в кислой среде отсутствуют

При взаимодействии 1,2,4-триазол-З-тиона (15) с 1-адамантанолом в 72%-ной серной кислоте были получены два продукта реакции - 3,3'-дитаобис[1,Г-ди(1-адамантил)]-1,2,4-триазол (16) и 1 -(1 -адамантил }-1Н¿Н-3 -(! -адамантил)тио-1,2.4-триазол (17) с выходами 15 и 85%, соответственно (в расчете на 1-адамантанол)

о

17

8Ас1

16

Реакция протекает при комнатной температуре и завершается за 1 5 часа. В условиях опыта в отсутствие адамантанола 1,2,4-триазолтион дитиопроизводное не образует, поэтому можно было предположить, что первой стадией процесса является №адамантилирование с образованием 1 -адамантил-1Н,2Н-1,2,4-триазол-З-тиона (18), который дальше окисляется в соединение (16). О выделении соединения (18) см. ниже

Строение соединения (18) было доказано рентгеноструктурным анализом (рис. 3)

В структуре соединения (18) сохраняется плоскостное строение триазольного цикла, причем водородные связи объединяют молекулы в центросимметричные димеры

1,2,4-Триазол-З-тионы могут существовать в различных таутомерных формах - тиоль-ной и тиокной, вследствие чего в реакции могут участвовать несколько реакционных центров (атомы азота в положениях 1, 2 и 4 или атом серы). ИК спектры полученных соединений (16-18) могут служить косвенным доказательством той или иной структуры, а спектры ЯМР 'Н и ,3С вообще не позволяют судить о положении атома азота, по которому идет алки-лирование.

Рис.3 Строение 1-адаматил-1,2,4-триазол-3-тиона(18).

Поэтому структуру соединения (17), содержащего связи >1-Ас1 и Э-Ай, пришлось доказывать методом рентгеноструктурного анализа (рис.4).

Рис. 4. Строение 1 -(1 -адамантил)-3-( 1 -адамантил)тио-1,2,4-триазола (17).

(Показана одна ориентация разупорядоченной адамантильной группы С3-Си).

В более концентрированной (80-94%-ной) серной кислоте единственным продуктом реакции является дисульфид (16), причем с увеличением концентрации кислоты возрастают скорость реакции и выход соединения (16) (с 69 до 92%). В 72%-ной серной кислоте скорость окисления триазолтиона (18), по-видимому, убывает и увеличивается конкуренция реакции в-адамантилирования тиона (18) с образованием соединения (17), выход которого достигает 85%. Структура соединения (16) также была доказана рентгеноструктурным анализом Молекула (16) расположена на поворотной оси второго порядка, проходящей через середину связи З'-в1 (рис.5).

При соотношении 1-адамантанол - 1,2,4-триазол-З-тион (15) 21 (мол) в серной кислоте получается только 1-(1-адамантил)-3-(1-адама1гтил)тио-1,2,4-триазол (17) с почти количественным выходом, причем с увеличением концентрации кислоты время реакции сокращается (72%-ная серная кислота -4 ч, 85%-ная -15ч) Дитиотриазол (16) в этих условиях не образуется. Можно предположить, что в условиях синтеза скорость образования диадамангалти-отриазола (17) выше, чем окисление тиона (18) в дитиотриазол (16), поэтому реакция и идет преимущественно в сторону образования соединения (17)

Рис. 5. Строение 3,3'-дитиобис[1,Г-ди(1-адамантил)]-1Д>4-триазола(16)

Из литературы известно, что тионы легко окисляются в дитиопроизводные, но реакция эта протекает только в щелочной среде. Примеров окисления тионов в минеральных кислотах мы не нашли.

Окислителем адамавтклтриазолтиона (18) до дисульфида (16) может служить кислород воздуха. Для проверки этого предположения реакцию адамантилирования проводили в 94%-ной серной кислоте, из которой кислород удалялся нагреванием в инертной атмосфере до температуры кипения или продолжительным барботированием гелия В результате реакции триазолтиона (15) в такой специально обработанной 94%-ной серной кислоте удалось получить 1 -аламактил-! ,2,4-триазол-З-гион (18) с выходом 29% Наряду с тионом (18) получили также дисульфид (16) (выход 43%) и диадамантилтиотриазолом (17) (выход 14%).

1-асюн а**->1

'Г5 ^-зДР ♦ <

>.

Как и следовало ожидать, выделенный адамантилтриазолтион (18) в 94%-ной серной кислоте легко образует дисульфид (16), а также диадамантилтриазолтион (17). Образование соединения (17) можно объяснить обратимостью реакции №адамантйлированюг в серной кислоте с образованием адамантилкарбкатиона, который вступает в реакцию адамантилирования по атому серы.

и

Ас1-Ы—N Ы—Ы-Ас! „ .„ ^М-Н

16

I

18 Н

15

1 - А<1+

17

При адамантилирования триазолтиона (15) также использовали смесь фосфорной и уксусной кислот (4:1, масс.) при 40°С. Оказалось, что в этих условиях реакция протекает несколько иначе, чем в серной кислоте - помимо уже полученных дитиотриазола (16) (выход 40%) и диадамантилтиотриазола (17) (выход 20%) образуется также 3-( 1 -адамантилУгио-1,2,4-триазол (19) с выходом 40%, т.е. в смеси фосфорной уксусной кислот адамантилирование по атому серы и по атому азота в положении 1 протекает параллельно и с близкими скоростями.

7~ТН 1-АсЮН АЙ-М-Ы М-К-А<1 N

V*"« н,РО<-АсОН " + С^ХзМ +

?5 16 17 и

Строение 8-адамантилтиотриазол (19) также доказывалось методом РСА. Любопытно, что хотя Б-адамантилтиотриазол (19) негигроскопичен и в воде не растворяется, хооошо оформленные кристаллы он образует только в виде гидрата (рис 6) В структуре 8-адамантилтиотриазола (19) молекула воды связана с триазольным фрагментом водородной связью Гидратированные молекулы (19) объединены водородными связями в центросим-метричные димерные ассоциаты. Триазольные циклы в соединениях (18) и (19) плоские

В смеси фосфорной и уксусной кислот при двукратном избытке адамантанола образуется, как и в серной кислоте, один продукт - диадамантилтиотриазол (17) с количественным выходом.

Адамантилтиотриазол (19) в серной кислоте, в отличие от М-адамантилтриазолтиона (18), не изомеризуется и не образует 1М-адамантилтриазолтион (18) или диадаматилпроиз-водное (17) По-видимому, тионная группа обладает меньшей основностью, протонизация по ней не идет и адамантилкарбокатион не образуется.

V,

Рис 6 Строение молекулы 3-(1-адамантил)тио-1,2,4-триазола (19).

В присутствии 1-адамантанола в 85%-ной серной кислоте происходит И-адамантилирование соединеиия (19) с образованием соединения (17) (выход 79%) Реакция протекает при комнатной температуре и завершается за 2 часа

и

+ ачон

19 17

Таким образом, адамантилирование 1,2,4-триазол-З-тиона идет по атому азота N1 и по атому серы.

3. Адамантилирование 1~Й-тетразолтиона в серной кислоте

При алкилировании 1-Я-тетразол-5-тионов в нейтральных или щелочных средах в большинстве случаев происходит образование Б-замещенных продуктов Продукты Н-замещения получаются при алкилировании диазометаном или при взаимодействии с соединениями, содержащими кратную связь Единственным примером образования всех трех в-, И2- и ¡^-изомеров является реакция ацилирования тетразолтионов ацетилхлоридом.

Кислотно-катализируемое адамантилирование тетразолтионов ранее не изучалось Взаимодействие тетразолтионов с адамантанолом исследовалось на примере 1-(1-адамантил)тетразол-5-тиона (20). Это соединение получали реакцией 1-адамантил-изотиоцианата (21) с азидом натрия с выходом 44%.

ю

+ ЫаИз

к

Я= Н (21), ОН (23) -к

Н (20); ОН (22)

Строение соединения (20) подтверждается спектром ЯМР 13С, который содержит сигналы атомов углерода адамантана с химическими сдвигами 30,36,41,64 м.д. и сигнал углерода тетразольного цикла с химическим сдвигом 164 м д (по литературным данным для >1-замсщсяных тетразолтибнов сигнал углерода ОЭ лежит в области 163-165 м.д)

В доказательствах строения производных тетразолов широко используются и ИК спектры В ряде работ показано, что для производных тетразолтионов поглощения в области 1269-1298 см'1 соответствуют валентным колебаниям Ы-^^Ы, 1334-1379 см"1 - колебаниям связей С=в и 1456-1539 см'1 - валентным колебаниям связей N-0=8. С этими характеристиками хорошо согласуется ИК спектр соединения (20), в котором имеются полосы поглощения в области 1270-1300,1342-1363 и 1452 см*1. Аналогично соединению (20) был получен и 1 -(3 -гидроксиадамантил-1 )тетразол-5 -тион (22). Гидроксилирование 1 -адамантилизотио-цианата (21) проводили в серной кислоте при избытке нитрата аммония. Реакцию 3-гидрокси-1 -адамантилизотиоцианата (23) с азидом натрия проводили в среде водного диок-саиа и получили 1 -(3-гидрокси-1-адамантил)тёгразол-5-тион (22) с выходом 80%

Взаимодействие адамантилтетразолтионов (20) и (22) с адамантаяолом проводили в среде серной кислоты. Реашия соединения (20) с эквимолекулярным количеством 1-адамантанола в 85-94%-ной серной кислоте протекает в течение 1-2 часов и приводит к образованию 1,4-ди( 1 -адамантил)тетразол-5-тиона (24) с выходом 73% .

Ы-Ы-Н . N—N—Ас1

*» м

20 м

Аналогично с 1 -адамантанолом реагирует соединение (22) - в 94%-ной серной кислоте при 20-25°С образуется 1 -(З-гидрокси-1 -адамантил)-4Ч 1 -адамантил)тетра'Юл-5-тион (25)

N-N-11

К-И-Аё

Ц + асюн

он

он

в

22

25

Реакция завершается в течение 1 ч с 82%-ным выходом, то есть гидроксильная группа в исходном соединении (22) не препятствует реакции.

Строение соединений (24) и (25) подтверждается ИК спектрами. Выше было показано, что спектр 1 -адамантилтетразолтиона (20) содержит полосы поглощения в области 12701300, 1342-1363 и 1452 см"1, соответствующие характеристическим полосам поглощения тетразолтионов Для полученных - диадамантилтетразо лтионов (24) и (25) наблюдается полная аналогия их ИК спектров со спектрами соединения (20) - полосы поглощения 12691298, 1334-1379 и 1456-1539 см"1 - для соединения (24) и 1269-1298, 1340-1382 и 1452 см"1 -для соединения (25).

Введение второй адамантильной группы в №адаманшлтетразолилтионы (24) и (25) несколько изменяет химедвиг сигнала атома углерода кольца С=Э в спектре ЯМР 13С - он составляет 159.6 м.д. для соединения (24) и 159.5 м.д,- для тетразолтиока (25), вместо 164 м.д. Химсдвиги атомов углерода адамантана остались без изменения (30, 36,44, 50 и 65 м.д.)

Выше было показано, что взаимодействие соединения (20) с 1-адамантанолом приводит к образованию диадамантилтетразолтиона (24). Однако в процессе изучения выяснилось, что в 85-94%-ной в серной кислоте соединение (24) (т. пл 142°С) претерпевает частичную изомеризацию, которая приводит к образованию второго продукта - 1,2-диП-адамантил)тетразол-5-тиона (26) (т пл 132°С). Оба соединения получаются и при адаманти-лировании адамантаптетразолтиона (20). Выходы соединений (24) и (26) составляют 73% и 24%, соответственно Изомеризация равновесная - каждый изомер образуют смесь соединений (24) и (26), и завершается она за 1-2 часа.

Изомеризацию соединений (24) и (26) можно объяснить протонизацией в серной кислоте тетразольного цикла и обратимостью реакции М-адамантштирования с образованием адамантилкарбокатиона, который вступает в реакцию адамантилирования по атому азота.

М-Ы-АЛ н^

N-N1-1

1+

М' N 8

Аа 26

Ас1 24

М 20

При рассмотрении возможной структуры изомеров (24) и (26) важно было установить место атаки второй адамаятильной группы - по атому азота или по сере с образованием связи 8-А& В литературном обзоре отмечалось, что в нейтральных или в щелочных средах ал-килирование тетразолтионов преимущественно идет по сере Мы предположили, что соединения (24) и (26) имеют строение 1,4-ди( 1 -адамантил)- и 1,2-ди(1-адамантил )тетразол-5-тиона, то есть адамаптилирование вдет только по атому азота. В пользу такого предположения говорят следующие факты

Соединения (24) и (26) имеют близкую структуру. Это согласуется со спектрами ЯМР "С - химсдвиги атома углерода тетразольного шпата обоих продуктов составляет 159.6 м д. и близко к химсдвигу адамантилгидроксиадама1ггилтетразолтиона (25) (159.6 м.д.).

Но особого внимания в решении этого вопроса заслуживают ЙК спектры Выше уже отмечалось, что для тетразолтионов полосы поглощения в области 1269-1298 см"1 соответствуют валентным колебаниям 1334-1379 см"1 - колебаниям связей С=Б и 1456-1539 см"1 - валентным колебаниям связей N-0=8 С этими характеристиками хорошо согласуется ИК спектры соединений (24) и (26), которые имеют полосы поглощения в области 12691296, 1340-1382 и 1452 см1 для соединения (24)И 1269-1298,1334-1379 и 1539-1452 см"1 для соединения (26). Близость ИК спектров соединений (24) и (26) можно рассматривать как подтверждение идентичности характера сопряжения С-Ы- и СНЗ-связей тетразольного цикла, то есть в обоих соединениях присутствуют только связи Ы-адамантил.

Конечно, две вицинально расположенные адамантильные группы, как в 1,2-ди(1-аламантил)тегразол-5-тионе (26), могут создавать стерическую напряженность, но такие соединения существуют - 1,2-ди( I-адамантил )производные описаны в литературе для бензола, тиофена, пиридазина Возможно, что стерический фактор сказывается на соотношении изомеров (24) и (26) - при изомеризации выход одного изомера (предполагаем, 1,2-ди(1-адамантил)тетраз0л-5-'Ш0на) (26) втрое меньше выхода другого Имеющиеся данные не позволяют приписать структуру конкретному изомеру. Таким образом, адамантилирование тетразотионов, в отличие от 1,2,4-триазол-З-тионов, идет по азоту и не затрагивает атом серы.

4.0 механизме адамантилирования триазолонов, триазол- и тетразолтионов

Механизм кислотно-катализируемого адамантилирования нами не изучался, но полученные результаты синтетических экспериментов, структура продуктов реакции, а также имеющиеся литературные данные позволяют сделать некоторые заключения о возможном механизме реакции.

Большой проблемой при изучении реакций 1,2,4-триазолонов, 1,2,4-триазол- и тетра-золтионов в кислых средах является отсутствие в литературе данных по их основности. В литературе на основании квантово-химических расчетов сделали вывод, что тетразолтионы и тетразолоны по основности близки к незамещенному №-тетразолу (рКвн+ = -2.7) Можно предположить, что это справедливо и для 1,2,4-триазолона и 1,2,4-триазолтиона. Если это так, то можно допустить, что в 85-94%-ной серной кислоте (-Но 8.3 - 9.6; в реакцию адаман-тилирования вступает протонированная молекула азолона или азолтиона

Можно написать следующие равновесия для 1,2,4-триазолона и-триазолтиона

Г I I

н н н х= о, э

Ранее было показано, что в реакцию кислотно-катализируемого адамантилирования азолов вступает протонированная форма, и процесс протекает по механизму присоединения - отщепления в результате атаки адамантилкарбокатиона по неподеленной паре «пиридинового» атома азота с последующей быстрой 1,2-изомеризацией.

Н А<1

Применительно к 1,2,4-триазолонам и триазолтионам такое взаимодействие можно описать следующей схемой'

Ы—N •• ч Гт Ы—N

к к

х=о, в

1-Адамантшт-1,2,4-триазолоны также могут реагировать со второй молекулой адаман-тана с образованием 1,4-диадамантилтриазолона

Предположить, что О-адамантилирование не наблюдается из-за протонирования по кислороду, трудно, так как 1-адамантилтриазолтион (18), где экзоциклический атом серы не менее нуклеофилен. чем кислород, следующая стадия как раз идет именно по сере с образованием в-Аё- или дитиопроизводных. Но тем не менее не исключено, что кислотность среды в известной степени влияет на направление реакции Доводом в пользу такого предположе-

ния может служить адамантилирование 1.2.4-триазол-5-тиона в системе фосфорной - уксусной кислот (4 1 масс ). функция кислотности которой -Но 1 8 (против 9 6 для 94%-ной серной кислоты) Только в -этом случае (наряду с другими продуктами) получается 5-тноадамантил-1,2,4-триазол, то есть, в отличие от реакции в серной кислоте, адамантилирование в первую очередь идет по менее чапротонированному атому серы

Также по механизму присоединения - отщепления протекает и реакция адамалтилиро-вания 1-адамантилтетразолтиона

4. Синтез противовирусных препаратов - производных адамантилазолов

Грипп представляет собой широко распространенную во всем мире респираторную инфекцию Он вызывает ежегодные эпидемии, быстро распространяющиеся из страны в страну, вовлекая в тяжелых случаях (пандемии) значительную часть человеческой популяции. Несмотря на успехи, достигнутые в области химиотерапии гриппа, он остается трудно контролируемой инфекцией вследствие высокой генетической изменчивости

Большое место в лечении и профилактики гриппа занимают средства специфической противогриппозной терапии - ремантадин (1-(1-адамантил)-1-аминоэтан гидрохлорид) и в меньшей степени - мидаятан (амантадин) (1 -аминоадамантан гидрохлорид). Однако эффективность этих соединений недостаточна Больше того, некоторые штаммы вируса гриппа мало чувствительны к ремантадину.

Из сказанного видно, что проблема создания новых противовирусных препаратов, которые по своей активности превосходили бы ремантадин, является весьма острой В нашей лаборатории было синтезировано несколько десятков адамантансодержащих азолов.

Выполненный анализ биологической активности полученных Ы-адамантилазолов показал, что токсичность их лежит в широких пределах (минимальная токсическая доза от 5 до 1000 мкг/мл), но противовирусной активностью они не обладают Мало эффективными оказались и синтезированные нами адамантил-1,2,4-триазолон- и 1,2,4-триазолтион - производные Из этого можно было заключить, что необходимым условием противовирусной активности производных адамантана является не просто наличие в структуре связи И-Аё, а присутствие, наряду с адамантановым каркасом, и высокоосновной, как в мидантане и ремантадине, аминной группы.

Поэтому в дальнейших исследованиях мы пошли по разрабатываемому у нас на кафедре пути, который заключается в синтезе азолиладамантанов, содержащих в адамантановом цикле и аминогруппу. В качестве таких аминоадамантанов были использованы мидантан (1-аминоадамантан) и ремантадин (1 -адамантил-1 -аминоэтан) Необходимую для генерации

адамантилкарбокатиона гидроксигруппу получали окислением соответствующего амино-производного адамантана азотной кислотой в среде серной кислоты. Синтез проводился по схеме:

ОН

ГГ-1 НЫОз

н2эо4

N—л

Л

N

Я = 1*1Н2, СН(СН3)ГЧН2

В результате был синтезирован ряд производных адамантана, содержащих высокоосновные аминогруппы и 1,2,4-триазольные циклы - 1-(3-1^-1,2,4-триазо1ь1 -ил)-3-амино-адамантаны (Г), 1-(3-Я2-1,2,4-триазол-1-ил)-3-{1-амнно-этал-1)адзмашаны (П)

Л

II

на

Я,=Н(27),СНз(28),Вг(29)

ЩСН^М-Ц-НС! К2=Н(30),М02(31)1С1(32),СНз(33)

Изучение синтезированных соединений проводили в Институте гриппа РАМН. Там определяли токсичность соединений (СТ05о) и их противовирусную активность Оказалось, что адамантилазолы (I, II) менее токсичны, чем ремантадин, а многие из них вообще мало токсичны.

Для синтезированных соединений была определена и 50%-ная ингибирующая доза ЕО50, т е концентрация препарата, снижающая уровень вирусной репликации вдвое, и рассчитывали индекс селективности, или химиотерапевтический индекс (ХТИ), представляющий собой отношение СГО50 к ЕОю.

Таблица 1

Противовирусная активность производных триазола

!15 Ы.

Шг | СН(СН3)Ш2

Индекс селективности в отношении вирусов

№ соед А1 АЗ №соед. А1 АЗ

Н 27 2 2 30 - -

СН3 28 2

С1 33 6 8

Ш2 31 2 2

Вг 29 - 2

Полученные данные показывают, что синтезированные производные 1,2,4-триазола обладают достаточно высокой противовирусной активностью. Особенно высока активность по отношению к вирусу А1 - здесь они значительно превосходят ремантадин (индекс селективности соединения 33 - составляет 6, против 2.25 для ремантадина). Однако полученные соединения уступают ремантадину по активности против более опасного вируса АЗ (индексы селективности 2-8 против 19 для ремантадина).

Но в целом следует сказать, что проведенные исследования по синтезу противовирусных препаратов на основе 1,2,4-триазолиладамантанов показывают, что введение триазолиль-ного фрагмента в амино-адамантановую структуру является перспективным методом повышения эффективности противовирусных препаратов и позволяет получать соединения, которые по активности против некоторых вирусов превосходят ремантадин.

Выводы

1. Кислотно-катализируемое адамантилирование 3-К-1,2,4-триазол-5-онов (Я=Н, N02, Вг, С1) в серной кислоте протекает по атомам азота в положениях 1 и 4. Реакционная способность атома азота N1 выше, чем атома N4. В отличие от алкилирования триазолонов в щелочных средах, в кислоте О-алкилирование не наблюдается.

2.1,2,4-триазол-5- тионы, в отличие от 1,2,4-триазол-5-онов, реагируют в 1Н.2Н-форме, и при адамантилировании первой стадией является образование 1-адамантил-Щ2Я-1,2,4-триазолтиона. Дальше реакция идет по атому серы с образованием 1-(1-адамантил)-7Я,2Я-3-(1-адамантил)тио-1,2,4-триазол или окисления атома серы до 3,3'-дитиобис[1,1'-ди(1-адамантил)]-1,2,4-триазола.

3. Впервые на примере 1-адамантил-1,2,4-триазол-5-тиона установлено, что в серной кислоте тионная группа окисляется кислородом воздуха до дитиопроизводного. Кислотно-катализируемое адамантилирование 1-(1-адамантил)-тегразол-5-тионов идет по атомам азота N1 и N4 цикла с образованием 1,2- и 1,4-да(1-адамантил)-тетразол-5-тионов. Алкилирования по атому серы или окисления по атому серы не наблюдается. Реакция обратима, и в серной кислоте существует равновесие между образующимися 1,2- и 1,4-изомерами.

4. Методом рентгенострукурного анализа показано, что во всех синтезированных Ы- и в-адамантил-проиэводных 1,2,4-триазол-5-онов или -5-тионов триазольный цикл сохраняет плоскостное строение.

5. Показано, что введение азолильного фрагмента является перспективным методом модификации противовирусного препарата ремантадина. Полученный гидрохлорид [3-(1-аминоэтил)-1-адамантил]-3-хлор-1,2,4-триазола - по эффективности против вируса гриппа А1 значительно превосходит ремантадин.

2.ÖO& А

• " 2 б 8 ff

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1 Сараев В.В., Амандурдыева А.Д., Голод Е.Л., Зарубаев В.В., Анфимов Л.М., Гусева В.М., Калинина H.A. Особенности алкилирования 1,2,4-триазолов l-адамаятанолом // Тез докл. Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений», 1-4 июня 2004 г Самара. 2004. С. 42-43.

2 Амандурдыева А.Д., Сараев В.В., Гаврилов A.C., ¡'олод k.M., Гусева В.М., Зарубаев В.В., Анфимов П.М., Калинина H.A. Синтез и биологическая активность 1-азолил-3-Я-адамантанов // Тез. докл. Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений», 1-4 июня 2004. г. Самара. 2004 С. 58-59.

3. Амандурдыева А.Д., Сараев В.В., Кузьмина Н.Е., Голод Е.Л. Адамантилазолы VIII Кислотно-катализируемое адамантилировакие 1,2,4-триазол-5-онов // ЖОХ. 2004. Т.74. Вып. 8. С. 1377-1382.

4 Амандурдыева АД., Сараев В.В., Полякова И.Н., Голод Е.Л. Адамантилазолы IX. Кислотно-катализируемое адамантнлирование 1,2,4-триазол-З-тиона // ЖОХ. 2005. Т.75. Вып 1 С. 142-145.

5. Амандурдыева АД., Сараев В.В., Полякова И.Н., Голод ГЛ. Адамантилазолы X. Реакции 1,2,4-триазол-З-тиона с 1-адамантанолом в кислых средах // ЖОХ 2005. Т 75 Вып. 9. С. 1548-1552

25.01.06 г. Зак.22-65 РТП ИК «Синтез» Московский пр., 26

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1. Реакции 1,2,4-триазол-5-онов.

1.1.1. Получение и реакции замещения триазолонов.

1.1.2. Таутомерия триазолонов.

1.1.3. Алкилирование триазолонов.

1.2. Получение и реакции 1,2,4-триазол-5-тионов.

1.3.1. Получение и реакции 1-11-тетразол-5-тионов.

1.3.2. Алкилирование 1-11-тетразол-5-тионов.

1.3.2.1. Образование S-замещенных продуктов алкилирования.

1.3.2.2. Образование Ы4-изомера тетразолтионов.

1.3.2.3. Ацилирование l-R-тетразолтионов.

1.3.3. Спектральные свойства производных тетразолтиона.

1.3.4. Окисление 1-Я-тетразол-5-тионов.

1.4. Биологическая активность производных адамантана.

2. Обсуждение результатов исследований.

2.1 Адамантилирование 1,2,4-триазол-5-онов.

2.1.1 Адамантилирование 1,2,4-триазол-5-онов в серной кислоте.

2.1.2 Адамантилирование 3-нитро-1,2,4-триазол-5-она (2а) в двухфазной. системе хлороформ-серная кислота.

2.1.3. Сравнительная оценка реакционной способности атомов азота в. положениях 1 и 4 триазолонового цикла.

2.1.4. Доказательство строения N- и Ы,М'-(1-адамантил)-1,2,4-триазол-5-онов

2.2. Адамантилирование 1,2,4-триазол-З-тиона.

2.2.1. Адамантилирование триазолтиона в серной кислоте.

2.2.2. Адамантилирование триазолтиона в смеси фосфорной и уксусной. кислот.

2.3. Адамантилирование тетразолтионов.

2.3.1. Адамантилирование тетразолтионов в серной кислоте.

2.4. О механизме адамантилирования 1,2,4-триазолонов, 1,2,4-триазол- и. тетразолтионов.

2.5. Синтез противовирусных препаратов - производных адамантил-азолов.

3. Экспериментальная часть.

3.1. Физико-химические методы исследования.

3.2. Исходные продукты.

3.3. Реакции адамантилирования 1,2,4-триазол-5-онов.

3.4. Синтез Ы,К-замещенных 1,2,4-триазол-5-онов.

3.5. Адамантилирование 1,2,4-триазол-З-тионов.

3.6. Адамантилирование 1-11-тетразол-5-тионов.

3.7. Синтез противовитусных препаратов.

Выводы.

К настоящему времени исследовано большое число производных адаман-тана, изучены их строение, реакционная способность, свойства. Наиболее широко исследованы ал кил- и азотсодержащие производные.

Жесткая симметрия структуры адамантана придает его соединениям специфические свойства, которые нашли широкое применение в различных областях. Например, введение молекулы адамантана в состав высокомолекулярных соединений повышает их термостойкость, устойчивость к окислителям, внешним воздействиям, что может быть использовано для получения полимеров, алмазоподобных пленок. Помимо того, адамантановые углеводороды и их производные исследуются как возможная основа стабильных смазочных материалов, душистых веществ, инсектицидов, бактерицидов и т.д.

Особенно велика роль адамантансодержащих соединений в медицине. После того, как выявили противосудорожную и противовирусную активность производных адамантана, их стали широко использовать для получения лекарственных препаратов. В медицинскую практику введен, например, гидрохлорид 1-аминоадамантана (мидантан), который предохраняет от респираторного заболевания, вызванного вирусом А2. Широкую известность приобрел противовирусный препарат ремантадин. Противовирусную активность обнаружили также галоген-, гидрокси- и меркаптопроизводные адамантансодержащих амидов.

Ранее в нашей лаборатории было обстоятельно исследовано кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазолов, тетразолов и других азо-лов. Темой настоящего исследования является изучение влияния функциональных групп и структуры 1,2,4-триазолов и тетразола на реакцию адамантилиро-вания. Были изучены особенности адамантилирования 1,2,4-триазолов, содержащих карбонильную группу, влияние на направление реакции тионной группы, и проведено сравнение адамантилирования 1,2,4-триазол-5-тионов и тетра-золтионов. Кроме того, были рассмотрены возможности модификации противовирусных препаратов введением азолильных фрагментов.

1. Литературный обзор

Данный литературный обзор состоит из четырех разделов.

Первый раздел посвящен реакциям замещения и алкилированию 1,2,4-триазол-5-онов в щелочных и нейтральных средах.

Во втором разделе обсуждается получение и известные примеры алкили-рования 1,2,4-триазол-З-тионов, а также окисление 1,2,4-триазол-З-тионов.

Третий раздел посвящен основным методам синтеза 1 -R-тетразолтионов, реакциям алкилирования, цианэтилирования и окисления.

В четвертом разделе обсуждается биологическая активность производных адамантана.

1,2,4-Триазол-5-он (1а) и 3-нитро-1,2,4-триазол-5-он (2а) были получены еще в начале XX века [1], однако ими заинтересовались лишь 20-30 лет назад для использования в качестве мало чувствительных взрывчатых веществ [2]. Оказалось, что соединение (2а) по ряду взрывчатых характеристик приближается к гексогену, но оно менее чувствительно к механическим импульсам. Также низкой чувствительностью к удару обладают соли аминов соединения (2а) [3]. Рассмотрим методы получения и превращения 1,2,4-триазол-5-онов.

Выводы

1. Кислотно-катализируемое адамантилирование 3-Я-1,2,4-триазол-5-онов (R=H, NO2, Br, С1) в серной кислоте протекает по атомам азота в положениях 1 и 4. Реакционная способность атома азота N1 выше, чем атома N4. В отличие от алкилирования триазолонов в щелочных средах, в кислоте О-алкилирование не наблюдается.

2. 1,2,4-триазол-5- тионы, в отличие от 1,2,4-триазол-5-онов, реагируют в 1Н,2Н-форме, и при адамантилировании первой стадией является образование 1-адамантил-/#,2//-1,2,4-триазолтиона. Дальше реакция идет по атому серы с образованием 1 -(1 -адамантил)-///,2#-3-( 1 -адамантил)тио-1,2,4-триазол или окисления атома серы до 3,3'-дитиобис[1,1'-ди(1-адамантил)]-1,2,4-триазола.

3. Впервые на примере 1-адамантил-1,2,4-триазол-5-тиона установлено, что в серной кислоте тионная группа окисляется кислородом воздуха до дитиопро-изводного. Кислотно-катализируемое адамантилирование 1-(1-адамантил)-тетразол-5-тионов идет по атомам азота N1 и N4 цикла с образованием 1,2- и 1,4-ди(1-адамантил)-тетразол-5-тионов. Алкилирования по атому серы или окисления по атому серы не наблюдается. Реакция обратима, и в серной кислоте существует равновесие между образующимися 1,2-и 1,4-изомерами.

4. Методом рентгеноструктурного анализа показано, что во всех синтезированных N- и S-адамантил-производных 1,2,4-триазол-5-онов или -5-тионов триазольный цикл сохраняет плоскостное строение.

5. Показано, что введение азолильного фрагмента является перспективным методом модификации противовирусного препарата ремантадина. Полученный гидрохлорид [3-(1-аминоэтил)-1-адамантил]-3-хлор-1,2,4-триазола - по эффективности против вируса гриппа А1 значительно превосходит ремантадин.

1. Gehlen H., Schade W. l,2,4-Triazolin-5-ones. IV. Formation of l,2,4-triazolin-5ones from substituted acylsemicarbazides Ann. 1964. Bd. 675. S. 180-188.

2. Чипен Г.И., Бокалдер Р.П., Грипштегт В.Я. II Хим. Гетероцикл. Соед. 1966. 1. 110-116.

3. Kroger C.F., Miethchen R., Frank Н., Siemer М., Pilz S. Die Nitrierung und Bromierung von 1.2.4-Triazolonen//Chem. Ber. 1969. Bd. 102. S. 755-766.

4. Gehlen H., Schmidt J. Der Einfluss von Substituenten auf die Geschwidigkeit der Hydrolyse von 1.2.4-Triazolonen-(5) in halbkonzentrierter Schwefelsaure Liebigs Ann. Chem. 1965. Bd. 682. S. 123-134.

5. Kroger C.F., Miethchen R. Die Bromierung von 1.2.4-Triazolen Chem. Ber. 1967. Bd. 100. S. 2250-2257.

6. Чипеп Г.И., Бокалдер P.П. Алкилирование 5-нитро-1,2,4-триазолона-3 Хим. Гетероцикл. Соед. 1969. 1. 159-161. ХА.Кофман Т.П., Певзиер М.С., Жукова Л.Н., Кравченко Т.А., Фролова Г.М. Метилирование 3-нитро-1,2,4-триазол-5-она ЖОрХ. 1980. 420-425.

7. Freund М. Ein Varfahren zur Darstellung des Triazols und seiner Homologen Ber. 1896.Bd.29. S. 2483.

8. Сборник органических препаратов. Сб.

10. Treppendahl S., Jakobsen P. The reaction of 4-substituted thiosemicarbazides with phenyl isocyanide, 1,3,4-thiadiazoles and 1,2,4-triazoles Acta Chem. Scand. 1977. Vol. В (31). №3. P. 264-265. IS. Altland H.W., Craham P.A. Cyclization of l-substituted-3-thiosemicarbazides to triazole derivatives under alkaline conditions J. Het. Chem. 1978. Vol. 15. N. 2. P. 377-384.

11. Malbec F., Milcent R., Barbier G. Derivatives of 2,4-dihydro-l,2,4-triazole-3thione and 2-amino-l,3,4-thiadiazole from thiosemicarbazones of esters J. Het. Chem. 1984. Vol. 21. N. 6. P. 1689-1698.

12. Kroger C.F., Sattler W., Beyer H. Die Umsetzung methylsubstituierter Thiosemicarbazide mit aliphatischen Carbonsauren Ann. Chem. 1961. Bd. 643. S. 128135.

13. KubotaS., UdaM. 1,2,4-Triazoles. VI. Methylation of 3-phenyl-l,2,4-triazolin-5one, 3-phenyl-l,2,4-triazoline-5-thione, and their monomethylated derivatives Chem. Pharm. Bull. 1976. Vol. 24. P. 1336-1342. H.Barascut J.L., Daunis J., Jacquier R. Recherches dans la serie des azoles. Effets de solvant lors de la methyl-3 triazole-1,2,4 thiones-5 Bull. Soc. Chem. France. 1973. №1. P. 323-326. Т. 16. Вып. 2.

14. Абралюва Н.Д., Скеорцова Г.Г., Тржцилская Б.В. К вопросу алкилирования азолтионов //ЖОрХ. 1984. Т.20. Вып. 9. 2031-2032 le.Somorai Т., Dvortsdk Р., Lango J., Reiter J. Structure investigation on some diphenyltriazoles//Acta Chim. Hung. 1983. Vol. 114.№1. P. 23-27.

15. Ковалев Е.Г., Постовский И.Я. Реакция цианэтилирования и электронное строение N-фенилированных тиоамидов 1,2,4-триазола и тетразола Хим. Гетероцикл. Соед. 1970. №8. 1138-1144. 2S.Hozien Z.A., Sarhan Abd E.-W. A.O., Hassan A.H. El-Sherief, Mahmoud A.M. A convenient one-pot synthesis of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and s-triazolo[3,4b][l,3,5]thiadiazines //Z. Naturforsch. 1997. Vol. 52b. P. 1401-1412.

16. Gosselet М., MahieuJ.-P., Sebille В. Reactivity of aromatic and heterocyclic disulphides with thiol group of bovine serum albumin Int. J. Biol. Macromol. 1988. Vol. 10.N.4. P. 241-247.

17. Lieber E., Ramachandran J. Isomeric 5-(substituted)aminothiatriazole and 1substituted-tetrazolinethiones Canad. J. Chem. 1959. Vol.37. N1. P. 101-109.

18. Lieber E., Rao C.N.R., Pillai C.N., Ramachandran J., Hites R.D. The infrared spectra of 4-substitutedthioemicarbazides and diazotization products Canad. J. Chem. 1958. Vol.36. N5. P. 801-809. Зв.ЫеЬег E., Pillai C.N., Hites R.D. The reaction of nitrous acid with 4-substitutedthiosemicarbazides Canad. J. Chem. 1957. Vol.35. N8. P. 832-842.

19. Lieber E., Slutkin R. Diisothiocyanates and derivatives J. Org. Chem. 1962. Vol. 27. N6. P. 2214-2217. 3S.Labbe G., Verhelst G., Toppet S. Synthesis of heterocycles from aryl isothiocyanates and alkyl azides //J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. N7. P. 1159-1163.

20. Dunn P., Oldfield D. Some reactions of organotin azides Aust. J. Chem. 1971. Vol. 24. N3. P. 645-647. А.Гольцберг M.A., Колдобский Г.И. Тетразолы XXXI. Реакции 1-Я-тетразол-5тионов и их производных в условиях межфазного катализа ЖОрХ. 1996. Т. 32. Вып. 8. 1238-1245. AX.Bojarska-Olejnic Е., StefaniakL., Witanowski М., Webb G.A. А N NMR study of the tautomeric equilibria of some 5-substituted tetrazoles Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986. Vol. 59. N10. P. 3263-3265.

21. Bojarska-Olejnic E., Stefaniak L, Witanowski M., Hamdi B.Т., Webb G.A. Applications of N NMR to a study of tautomerism in some monocyclic azoles Magn. Reson. Chem. 1985. Vol. 23. N3. P. 166-169.

22. Bojarska-Olejnic E., Stefaniak L, Witanowski M., Webb G.A. A study of tautomerism in some 5-mercapto tetrazoles by N NMR Bull. Pol. Acad. Sci. Chem. 1985. Vol. 33. N9-10. P. 375-378.

23. Поплавская Ю.В., Трифонов P.E., Щербинин M.B., Колдобский Г.И. Исследование пятичленных азотсодержащих гетероциклов методами квантовой хи24. Ниреибург В.Л., Постовский И.Я., Черткова Э.И. 1-Арил-5- алкилмеркартотетразолы и 1-арил-5-алкилсульфонилтетразолы и их противотуберкулезная активность Изв. вузов. Сер. хим. и хим. технол. 1965. Т. 8. Вып. 2. 258-261.

25. Toth J., Simon Z. Neue -Tetrazol-5-thiol-Derivate als Pestizide, I. Mitt.: Carbamidsaureester//Monatch. Chem. 1994. Bd. 125. N8/9. S. 977-981. 4S.Neidlem R., Tauber J. Tetrazolylmercaptomethyl-isocyanate und ihre Derivate Chem. Ber. 1967. Bd. 100. N3. S. 736-740. 49.Z. abbe G., Toppet S., Verhelst G., Martens C. Reaction pathways in nucleophilic displacements with l-benzyl-A-tetrazoline-5-thione and l,2,3,4-thiatnazoline-5thione J. Org. Chem. 1974. Vol. 39. N25. P. 3770-3772.

26. Lippman E., Reifegerste D. Alkylierungsreaktionen tetrazol//Z. Chem. 1975. Bd. 15. N2. S. 54-55.

27. Taylor L.D., GrasshoffJ.M., Pluhar M. Use of o- and/9-hydroxybenzyl functions as blocking groups which are removable with base J. Org. Chem. 1978. Vol. 43. N6. P. 1197-1200.

28. AltlandH. W. Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. N21. P. 3395-3399.

29. Alper H., Stout R.W. Azole Chemistry. V (1). Synthesis and spectral properties of thiazolo[3,2-d]tetrazolium salts//J. Het. Chem. 1973. Vol. 10. N1. P. 5-10.

30. Alper K, Stout R.W. Azole Chemistry. VI. (1). Tetrazolo[5,4-b]thiazinium salts J. Het. Chem. 1973. Vol. 10. N4. P. 569-574.

31. Гольцберг M.A., Грабалек A., Фарса О., Кребс А., Долелсал П., Колдобский Г.И. Тетразолы XXXII. Реакции 1-К-тетразол-5-тионов и их производных в am l-Phenyl-5-mercapto-

32. Lippmann E., Reifegerste D. Addition des l-Phenyl-5-mercaptotetrazols an a,Pungesattigte Carbonylverbindungen//Z. Chem. 1975. Bd. 15. N4. S. 146-147. 5S.Narisada M., Terui Y., Watanable F., Ohtani M., Miyazaki H. Thiol-disulfide exchange reactions of bis(l-methyl-l-//-tetrazol-5-yl) disulfide studied by Н nuclear magnetic resonance spectroscopy J. Org. Chem. 1985. Vol. 50. N15. P. 2794-2796.

33. Постовский И.Я., Ниренбург В.Л. Аминометилирование 1-арилтетразолин-5тионов и строение полученных оснований ЖОХ. 1964. Т.34. Вып. 8. 2517-2521.

34. Foldenyi R. Neue -Tetrazol-5-thiol-Derivate als Pestizide,

35. Mitt. Cyanimidodithiokohlensaureester//Monat. Chem. 1995. Bd. 126. N8/9. S. 1035-1043. 6\.Bartels-Keith J.R., Mahoney J.B., Puttick A.J. Elimination reactions of asubstituted thymines derived from tautomeric heterocyclic thiols and selenols J. Org. Chem. 1985. Vol. 50. N7. P. 980-987. ei.Quast H., Nahr U. Photochemische Stickstoff-Eliminierung aus 1,4-Dihydro-lphenyl-5Я-tetrazol-5-onen und -thionen. Benzimidazolone und Carbodiimide Chem. Ber. 1985. Bd. 118. N2. S. 526-540.

36. Quast H., Nahr U. Photochemische Stickstoff-Eliminierung aus l-Alkenyl-4- alkyl-l,4-dihydro-5-tetrazol-5-onen und -thionen. Benzimidazolone und Carbodiimide mit Alkenylsubstituenten Chem. Ber. 1983. Bd. 116. N10. S. 34273437.

37. Ниренбург В.Л., Ностовский Н.Я. Цианэтилирование 1-фенилтетразолин-5тиона//ЖОХ. 1964. Т. 34. Вып. 10. 3200-3203.

38. Lippmann Е., Reifegerste D., Kleinpeter Е. Acylierungsreaktionen an 5- Mercaptotetrazolen//Z. Chem. 1974. Bd. 14. N1. S. 16-17.

39. Lippmann E., Reifegerste D., Kleinpeter E. Acylierungsreaktionen am l-Phenyl-5mercapto-tetrazol und 5-Phenylamino-l,2,3»4-thiatriazol //Z. Chem. 1973. Bd. 13. N4. S. 134-135.

40. Кудренко B.A., Григоренко Т.Ф., Аврамеико Л.Ф., Ольшевская И.А., Починок В.Я. Некоторые гетероциклические изотиоцианаты и 1-замещенные тетразолтионы из них Укр. Хим. ж 1975. Т. 41. N8. 764-767. 6S.Kauer J.C., Sheppard W.A. 1-AryItetrazoles. Synthesis and properties J. Org. Chem. 1967. Vol. 32. N11. P. 3580-3592.

41. Bartels-Keith J.R., Burgess M.T., Stevenson J. M. Carbon-13 nuclear magnetic resonance studies of heterocycles bearing carbon-sulfur and carbon-selenium bonds: 1,3,4-thiadiazole, 1,3,4-selenadizole, and tetrazole derivatives J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. N23. P. 3725-3731.

42. Labbe G., Vermeulen G., Flemal J., Toppet S. Synthesis of 1,4-disubstituted tetrazoline-5-thiones//J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. N10. P. 1875-1876. 7\.Stolle R., Henke-Stark F. Uber Tetrazolabkommlinge Prakt. Chem. 1930. Bd. 124. N8/12. S. 261-300. 72.0htani M, Narisada M. S-S Bond formation reaction using bis( 1-methyl-lHtetrazol-5-yl)disulfide //J. Org. Chem. 1991. Vol. 56. N18. P. 5475-5478.

43. Freund M., Петре1 H. Ueber Abkommlinge des Tetrazole Ber. 1895. Bd. 28. S. 74-81.

44. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева А. Фармакология адамантанов. Волгофад. 2001.320 с.

45. Kolocouris N., Foscolos G.B., Kolocouris А., Marakos P., Pouli N., Fytas G., Ikeda S., De Clercq E. Synthesis and antiviral activity evaluation of some aminoadamantane derivatives //J. Med. Chem. 1994. Vol. 37. N18. P. 2896-2902.

46. Kolocouris N., Kolocouris A., Foscolos G.B., Fytas G., Neyts J., Padalko E., Balzarini J., Snoeck R., Andrei G., De Clercq E. Synthesis and antiviral activity evaluation of some new aminoadamantane derivatives. 2 J. Med. Chem. 1996. Vol. 39. N17. P. 3307-3318.

47. Сараев В.В., Канакииа Т.П., Певзнер М.С., Голод Е.Л., Уграк Б.К, Качала В.В. Адамаптилазолы. Кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4триазолов Хим. Гетероцикл. Соед. 1996. №8. 1078-1087. IS.Allen F.N., Kennard О., Watson D.G., Brammer L, Orpen A.G. Tables of bond lengths determined by x-ray and neutron diffraction. Part

48. Bond lengths in organic compounds J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. 1987. JV»

50. Pauling L. The Nature of Chemical Bond and the Structure of Molecules and Crystals. 3-d ed. London. 1960. 644p.

51. Масунов А.Э., Зоркий П.М. Донорно-акцепторная природа специфических невалентных взаимодействий серы и галогенов. Влияние на геометрию и упаковку молекул //ЖСХ. 1992. Т.ЗЗ. №3. 105-118. S

52. Амаидурдыева А.Д., Сараев В.В., Кузьмина Н.Е., Голод Е.Л. Адамантилазолы VIII. Кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазол-5-оноБ //ЖОХ. 2004. Т.74. Вып. 8. 1377-1382.

53. Амаидурдыева А.Д., Сараев В.В., Полякова И.Н., Голод Е.Л. Адамантилазолы IX. Кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазол-З-тиона //ЖОХ. 2005. Т.75. Вып. 1. 142-145.-

54. Program for the Solution and Refinement of Crystal Structures. Germany University of Gottingen. 1997. SS.Panonopm Ф.М., Ильинская A.A. Лабораторные методы получения чистых газов. М. Госхимиздат. 1963. 420с. В

55. Гаврш10в А.С., Голод Е.Л. Адамантилазолы III. Кислотно-катализируемое адамантилирование нитроимидазолов ЖОрХ. 1999. Т.35. Вын. 8. 12601261.

56. Govindasamy L, Velmurugan D., Senthilvelan A., Siih I.-H. 4-(4-Methylphenyl)3-(4-pyridyl)-lH-l,2,4-triazole-5(4/f)-thione //Acta Cryst. 1999. Vol. C55. N.12. P. 2098-2100.

57. Китагап D., Ponnuswamy M.N., Jayanthi G., Ramakrishnan V.T., Chinnakali K., Fun H.-K. 3-(2-Chlorophenyl)-4-phenyl-l,2,4-triazole-5-thione //Acta Cryst. 1999. Vol. C55. N.4. P. 581-582. 91.McCarrick R., Squattrito P.J., Singh R.N., Handa R.N., Dubey S.N. Two Schiff base derivatives of 4-amino-3-propil-l,2,4-triazole-5-thione //Acta Cryst. 1999. Vol. C55.N.12. P. 2111-2114. 9S.Weng N.S. Structure of 4-amino-5-phenyl-4Я-l,2,4-triazole-3-thione //Acta Cryst. 1992. Vol. C48. N.12. P. 2224-2225.

58. Климочкин Ю. A. Автореф. дис. д. хим. наук.

59. Соколова ММ., Лолышков В.В., Островский В.А. Колебательные спектры и строение производных тетразола ЖОрХ. 1975. Т. 11. Вып. 8. 17441749.

60. Матвеева Н.А., Сушко Н.И., Макаревич Н.И., Гапоник П.Н., Ивашкевич О.А., Корень О.А. ИК спектры поглощения 5-замещенных тетразолов ЖПС. 1992. Т. 57. Вып. 5-6. 442-450.

61. Сушко Н.И., Макаревич Н.И., Матвеева Н.А., Ивашкевич О.А., Гапоник П.Н. ИК-спектры поглощения N-замещенных тетразолов ЖПС. 1991. Т.54. Вып. 6. 923-933. 103. J.Makayama, R. Hasemi The first synthesis of aromatic compounds containing two 1-adamantyl fragments beside: 3,4-di-l-adamantyl-tiofene, o-di-1-adamantylbenzene and 4,5-di-l-adamantyl-piridazine J.Am.Chem.Soc. 1990. V.I 12. №14. P.5654-5655.

62. Сараев В.В., Амандурдыева А.Д., Голод Е.Л., Зарубаев В.В., Алфимов П.М., Гусева В.М., Калинина И.А. Особенности алкилирования 1,2,4триазолов 1-адамантанолом Тез. докл. Международной научно- технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений», 1-4 июня 2004. г. Самара. 2004. 42-43.

63. Амандурдыева А.Д., Сараев В.В., Гаврилов А.С, Голод Е.Л., Гусева В.М., Зарубаев В.В., Анфимов П.М., Калинина Н.А. Синтез и биологическая актив64. Sheldrick G.M. SHELX

65. Program for refinement of crystal structures. University of Gottingen Germany. 1993.