Система тетрахлорсилан - азид натрия в синтезе тетразолов из амидов карбоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЕС И КО В Кирилл Александрович

СИСТЕМА ТЕТРАХЛОРСИЛАН - АЗИД НАТРИЯ В СИНТЕЗЕ ТЕТРАЗОЛОВ ИЗ АМИДОВ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург 2003

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете).

Научный консультант'

Научный руководитель-

доктор химических наук, профессор Островский Владимир Аронович кандидат химических наук Малин Александр Александрович

Официальные оппоненты-

доктор химических наук, профессор Колдобский Григорий Исакович кандидат химических наук, доцент Соколов Виктор Владимирович

Ведущая организация Российская Военно-медицинская академия, Санк!-Петербург.

Защита состоится «

» _ 2003 г. в ¿7 часов на заседании Диссертационно-

го совета Д 212 230.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете) по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета).

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный печатью, просим направлять на имя ученого секретаря.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 212.230.02

к.х.н. Соколова Н Б

( > / / ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: Структурная модификация природных соединений различных классов (нуклеиновых кислот и нуклеозидов, аминокислот и пептидов, углеводов и многих других) является традиционным путём синтеза веществ нового типа с потенциальной биологической активностью. Модификация пептидов и составляющих их аминокислот представляет собой сформированное направление медицинской химии, активно развивающееся в последние годы. Особенно интересные результаты были получены при использовании тетразольных фрагментов в молекулярном дизайне пептидомиметиков и аналогов аминокислот. Таким образом, были синтезированы тетразолсодержащие аналоги различных аминокислот и некоторых биологически активных пептидов (Ьеи-энкефалина, ¡З-казоморфии-7-амида, холеци-стокинина, брадикинина, тиролиберина, ангиотензина II и нейрофармакологически активного трипептида Рго-Ьеи-01у-ЫН2). Среди тетразолсодержатих пептидомиметиков найдены соединения, проявляющие различные виды активности: ингибиторы протеазы ВИЧ, антитромбозные соединения, агонисты ЫКЮА рецептора и др.

Однако, несмотря на повышенный интерес к подобным соединениям, методы их синтеза разработаны недостаточно. Обычно для включения тетразола в пептидную цепь используют реакционную способность амидной группы. Традиционно с этой целью на вторичный амид действуют РСЬ с образованием промежуточного имидо-илхлорида, который затем обрабатывают раствором НЫз с образованием целевого 1,5-дизамещённого тетразола. Однако если учитывать высокую токсичность и взры-воопасность азотистоводородной кислоты, а также невозможность использовать первичные амиды для синтеза тетразолов в подобных реакциях (при действии РСЬ на первичные амиды образуются соответствующие нитрилы), то необходимость разработки альтернативных методов синтеза тетразолсодержащих пептидбмиметиков и их компонентов представляется очевидной.

Целью диссертационного исследования является разработка методов синтеза тетразолов из первичных и вторичных амидов карбоновых кислот с применением азидирующей системы 8ЮЦ - №N3 и демонстрация эффективности этой системы на примере синтеза тетразолсодержащих производных аминокислот и дитетразолилал-канов.

Научная новизна: систематически изучены синтетические возможности и дана оценка реакционной способности азидирующей системы 51С14 - №N3 при действии на амиды карбоновых кислот. Впервые показано, что кроме первичных амидов в качестве субстрата в этой реакции могут выступать и вторичные амиды карбоновых кислот, при этом происходит образование 1,5-дизамещённых тетразолов.

При анализе относительной реакционной способности процесса аудирования в зависимости от строения исходного амида обнаружено, что первичные амиды ази-дируются быстрее соответствующих вторичных амидов, в свою очередь скорость азидирования вторичных амидов сильно завис^г^^рЩЩд^^ЙЙ15 как У каР"

бонильной группы, так и у атома азота.

БИБЛИОТЕКА

Выявлена высокая селективность атадиругошей системы 5Ю14 - >!аМз при взаимодействии с бифункциональным субстратом, содержащим как нитрильную, так и амидную группу. Показано, что в этом случае азидированию подвергается только амидная группа с образованием соответствующего тетразола.

Продемонстрирована эффективность системы БЮЦ - №N3 в синтезе тетразолсо-держащих производных аминокислот, включающих как один, так и несколько тетра-зольных циклов в структуре модифицированных производных и дитетразолилалка-нов различного строения.

Практическая значимость: Разработан общий метод синтеза тетразолов из амидов карбоновых кислот аудированием системой БЮд - №N3. Показано, что в качестве субстратов в этой реакции могут выступать как первичные, так и вторичные амиды. Получены тетразолсодержащие производные аминокислот нового типа, которые могут быть использованы в молекулярном дизайне тетразолсодержащих пептидомиметиков. Используя данную азидируюшую систему, получены различные С5,Ы'-, С5,Ы2- и N',Ы2-дитетразолилалканы. Эти соединения могут быть интересны в медицинской химии как потенциальные биологически активные вещества, а также в координационной химии в качестве бидентантных лигандов для синтеза комплексов тяжёлых металлов с ценными свойствами.

Апробаиия: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции «Успехи химии органических соединений азота» (Санкт-Петербург, 1997); 12-ой международной конференции Математика/Химия/Компьютер (Дубровник, Хорватия, 1997); международной конференции по органической химии, посвященной памяти И.Я. Постовского (Екатеринбург, 1998); 7- и 8-ой международных конференциях «СПИД, рак и родственные проблемы» (Санкт-Петербург, 1999 и 2000); международной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, Звенигород, 1999); 2-ой международной конференции «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (Санкт-Петербург, 1999); молодёжной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2000 и 2002); 1-ой всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000).

Публикаиии; По теме диссертации опубликовано 4 статьи, 6 тезисов докладов.

Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, литературного обзора «Тетразолсодержащие производные аминокислот и пептидов», обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Работа изложена на 110 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц, 7 рисунков, 78 схем. Список литературы включает 78 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. ПРИМЕНЕНИЕ СИСТЕМЫ 81С14 - В СИНТЕЗЕ ТЕТРАЗОЛОВ ИЗ АМИДОВ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Система Б^СЦ - №N3 была использована в органическом синтезе для трансформации альдегидов :в нитрилы и ацилазиды, кетонов в 1,5-дизамещённые тетразолы и

при получении кремнийсодержащих гетероциклов, например, 1,3,2-диоксасила-5-циклогептенов.

Однако наиболее интересный результат был получен при действии системы БЮЦ - ЫаЫ3 на первичные амиды карбоновых кислот. Продуктами этого одностадийного синтеза являются ЫН-незамещённые тетразолы. Ранее не существовало методов одностадийной трансформации первичных амидов в тетразолы.

Предполагаемый механизм реакции первичных амидов с системой 81СЦ - №N3 показан ниже (Схема /). Сначала образуется дисилильное производное 1, силокси-группа в котором является хорошей уходящей группой и на следующей стадии легко замещается на азидную группу. В заключение образовавшийся имидоилазид быстро замыкается в тетразольный цикл.

V

мн.

НаЫ3, 51С1,

Л

V

пн

ах,

Х^БЮ

ХзЭЮ

НЫ3

N.

"ч ,8*3

И

V"

" и

И

V

Где 8|Х3 = аС1л(М3)з.п, п = 0 .3

Схема 1

Нами предложено и доказано экспериментально, что роль субстрата при взаимодействии с системой 5]'СЦ - №N3 могут играть не только первичные, но и вторичные амиды карбоновых кислот. В последнем случае продуктами реакции являются соответствующие 1,5-дизамещённые тетразолы (Схема 2).

У ' л—N М Н

№N3, в|С14

Хз&О

№N3, аси

- ХэйО&Хэ

Я I?

>=н' -

Г\ Г\

V1*

N. ^ N

Гдвах3 = 81ап(м3)3.„.п=0 з

Схема 2

При взаимодействии 81С1» с ЫаЫз в ацетонитриле возможно образование различных хлоразидосиланов, связанных между собой равновесиями (Схема 3, Таблица /).

аа4 . ^аа, — (И^Ог

+N«N3, -ЫаС1 +Ма1Ч„ -ИаС1

=т (N3)38101^=

Схема 3

Таблица 1

Равновесный молярный состав (%) хлоразибосиланов 51(Мз)„С1^„ в реакции 5/С7., + * А'аА'з ЯМзСЬ + + Л/А^С/ + 8г№3)4 в ацетонитриле

51С14 + 2.5 ЫаЫ, ЗИаЫ,

БЮи 6 - .

30 12 3

46 44 30

18 44 49

$¡(N5)4 - - 18

В смесях, содержащих более 2.5 моль №N3 на 1 моль 51С14, наблюдается образование и накопление тетраазидосилана $¿(N3)4 (Таблица 1), который является высокочувствительным взрывчатым соединением. Поэтому для азидирования выбрана система с молярным соотношением ЫаЫз: БЮи < 2.5.

2. СИСТЕМА 81С14 - N«N3 В СИНТЕЗЕ ТЕТРАЗОЛСОДЕРЖА-ЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ

Модификация структуры аминокислот и пептидов тетразольными циклами с образованием соответствующих тетразолсодержащих производных является весьма перспективным научным направлением, активно развивающимся в последние годы. Мы успешно применили азидирующую систему БЮЦ - №N3 для включения тетра-золыюго цикла в структуру аминокислот - (Д,5)-фенилаланина и (Л,5)-лейцина.

При кипячении метилового эфира Ы-ацетил-(/?,5)-фенилаланина 2 с тетрахлор-силаном и азидом натрия в ацетонитриле с выходом 81% образуется сложный эфир 2-(5-метилтетразол-1-ил)-3-фенилпропановой кислоты 3, гидролиз которого приводит к соответствующей карбоновой кислоте 4 {Схема 4), Аналогично при обработке тетрахлорсиланом и азидом натрия метилового эфира Ы-ацетил-(Л,.^-лейцина 5 был получен сложный эфир 4-метил-2-(5-метилтетразол-1-ил)пентановой кислоты 6 (с выходом 90%), при гидролизе которого образуется соответствующая кислота 7 (Схема 4).

^ ад м £ Жнм. г"

Ас№Н СООМе ^ ^

Я = Р11 (2) Я = РИ (3) Я = РИ (4)

Я = г-Рг (5) Я = ;-Рг (6) Я = г-Рг (7)

Схема 4

Аммонолизом полученного сложного эфира 3 синтезирован амид 2-(5-метилтет-разол-1-ил)-3-фенилпропановой кислоты 8. Последний в свою очередь может выступать как субстрат для превращения в соответствующий дитетразол под действием системы БЮЦ - ЫаЫз. Действительно, при обработке амида 8 этой азидирующей системой с выходом 84% получен дитетразол 9 (Схема 5). Аналогично аммонолизом тетразольного производного лейцина 6 синтезирован амид 4-метил-2-(5-метил-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 10, при азидировании которого системой Я1СЦ -NaNз с выходом 68% образуется соответствующий дитетразол 11 (Схема 5).

Первичный амид 8 при действии системы - ЫаЫз трансформируется в соответствующий тетразол 9 быстрее (12 ч), чем вторичный амид 3 (30 ч). Однако в случае производных лейцина время конверсии как первичного (11), так и вторичного (6) амидов в тетразолы примерно одинаково и составляет около 10 ч.

Нами обнаружены некоторые ограничения характерные для данной азидирующей системы. Так, в отличие от сложных эфиров Ы-ацетштированных аминокислот 3 и 5, М-бензоилированное производное - метиловый эфир >)-бензоил-(Д,5>фенилала-

л

.я

Ме.

N СООМе

МаЫ3,аС14 Ме,

н

1МХ N. N1' N

N

Я = ;'-Рг (б)

Я = РЬ (8) Я = /-Рг(Ю) Схема 5

Я = Р11 (9) 11 = /-Рг (11)

нина 12 в аналогичных условиях (длительное кипячение в ацетонитриле) практически не реагирует с системой 81СЦ - №N3. Целевой тетразол 13 не зафиксирован нами (по данным ТСХ) даже после длительной (30 ч) выдержки (Схема 6). Очевидно это связано со стерическими эффектами заместителей. Присутствие одновременно фенильной группы у карбонильного атома углерода и вторичной алкильной у атома азота амидной группы, по-видимому, очень сильно замедляет процесс трансформации амида в тетразол.

Синтезированные соединения 4 и 7 могут быть использованы как аналоги терминальных аминокислот в синтезе тетразолсодержащих пептидомиметиков. Дитет-разолы 9 и 11 могут рассматриваться как структурные блоки перспективные в синтезе тетразольных аналогов дипептидов.

Таким образом, материал данного раздела демонстрирует эффективность системы БЮЦ - №N3 в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот, содержащих как один, так и несколько тетразольных циклов в структуре модифицированных производных. Универсальность данного метода позволяет включать тетразоль-ный цикл в структуру аминокислоты как на основе первичных, так и на основе вторичных амидов. Соединения 9 и 11 в свою очередь представляют собой замещённые дитетразолилметаны, которые являются предметом исследования следующих разделов. Можно ожидать, что вещества, сочетающие в своей структуре аминокислотный и дитетразольный фрагменты, будут обладать практически важными свойствами.

Дкгетразолилалканы находят применение как биологически активные вещества в молекулярном дизайне антагонистов лейкотриена 04 и антибиотиков нового типа. Кроме того, соединения, содержащие в своей структуре несколько тетразольных циклов, представляют интерес как эффективные комплексоны.

Применяя метод азидирования амидов 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты системой БЮЦ - №N3, нами разработан общий способ синтеза -дитетразолил-метанов, отвечающих формуле 14.

•РИ

12

13

Схема б

3. СИСТЕМА БЮЦ - N«N3 В СИНТЕЗЕ 1М2,С5-ДИТЕТРАЗОЛИЛМЕТАНОВ

/ \ \\ / 14

При использовании в качестве субстрата в реакции с 8Ю14 и ЫаЫ3 первичного амида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты 15 с хорошим выходом образуется соответствующий ЫН-незамещённый дитетразол 16 (Схема 7). Необходимое время для завершения реакции азидирования составляет около 3 ч. Это сопоставимо с описанным ранее временем (1.5 2.5 ч), требуемым для образования тетразолов из первичных амидов ароматических кислот.

Р\ Р* N

2=4, и У-1 О

15 16

Схема 7

Далее мы использовали обнаруженную нами способность системы 51С14 - №N3 взаимодействовать не только с первичными, но и со вторичными амидами. Используя в качестве субстрата этиламид 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты 17, как и ожидалось, мы получили соответствующий 1,5-дизамещенный тетразол - 5-(5-фе-нилтетразол-2-илметил)-1 -отилтетразол 18 (Схема 8). Однако для завершения процесса потребовалось большее время (-23 ч). Здесь, как и в случае синтеза теггразол-содержащих производных аминокислот, при переходе от первичных амидов ко вторичным мы наблюдали уменьшение реакционной способности субстрата по отношению к системе $¡014 и, как следствие, увеличение времени азидирования.

О №N3. 8|С1,

17 18

Схема 8

Чтобы изучить влияние заместителей у амидного атома азота на относительную реакционную способность амидов 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты в реакции с БЮЦ и №N3, мы использовали в качестве субстратов амиды, содержащие объёмные заместители - такие как /иреот-бутильный и фгнильный радикалы.

В случае с трет-5утияамидом 19 можно было ожидать, что образующийся 1-т/?ет-бутил-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)тетразол 20 в условиях проведения реакции (нагревание и повышенная кислотность среды) может перегруппировываться в соответствующий термодинамически более стабильный Ы2-изомер - 2-трет-бу-тил-5-(5-фенилтетразол-2-илметил)тетразол 21 (Схема 9). Подобные взаимные трансформации М1- и М2-ги/?е/я-бутилтетразодов были известны ранее.

После длительной (34 ч) выдержки /ире/и-бутиламида 19 с 51СЦ и ЫаЫз нами был получен единственный продукт реакции. Однако из-за возможной перегруппировки однозначно идентифицировать полученное соединение как Ы1-изомер 20 было труд-

19 20 21

Схема 9

но. Следовательно, требовалось дополнительно подтвердить изомерию вновь сформировавшегося тетразольного цикла. Было решено получить Ы2-изомер 21 встречным синтезом с использованием недавно разработанной методики селективного ал-килирования 1ЧН-незамещённых тетразолов. Для этого исходный ЫН-тетразол алки-лируют вторичными, третичными спиртами или олефинами в средах с высокой кислотностью. Процесс алкилирования в указанных условиях отличается простотой, эффективностью и региоселективностью и применяется для получения различных 2,5-дизамещённых тетразолов со вторичными и третичными алкильными ^-заместителями. Следуя данной методике, мы провели алкилирование дитетразола 16 трет-бутшолом в среде концентрированной серной кислоты (Схема 10).

РН О ^^ н^уК

^вОЛконц) 4 V >=1Ч

N м

16 21

Схема 10

Образовавшийся 2-/и/?е/я-бутилтетразол 21 по своим спектральным и физическим свойствам отличался от продукта 20, синтезированного в результате азидирова-ния амида 19 (Схема 9), что свидетельствует о различной изомерной природе полученных отрет-бутилтетразолов. Таким образом, можно считать доказанным, что в процессе азидирования /яре/я-бутиламида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты 19 системой 8гС14 - ЫаЫ3 (Схема 9) образующийся 1-югре/и-бутилтетразол 20 не перегруппировывается в соответствующий 2-трет-бутил изомер 21. Дополнительное подтверждение изомерной природы соединений 20 и 21 было получено при изучении их спектров ЯМР 13С. Известно, что сигнал эндоциклического атома углерода тетразольного кольца для 1,5-дизамещённых тетразолов смещен примерно на 10 м.д. в сильное поле относительно сигнала атома углерода для соответствующих 2,5-диза-мещённых тетразолов. Действительно, исследуя спектры ЯМР 13С синтезированных нами изомеров 20 и 21, мы обнаружили аналогичную закономерность: сигналы атомов углерода тетразольных циклов дитетразола 21 проявлялись около 164.5 и 159.4 м.д., в случае же соединения 20 мы наблюдали как сигнал атома углерода 2,5-диза-мешённого (164.5 м.д.), так и смещённый на 10.2 м.д. по сравнению с соединением 21 в сильное поле сигнал атома углерода 1,5-дизамещённого (149.2 м.д.) тетразольного цикла.

Нам также удалось использовать систему БЮЦ - ЫаЫ3 для азидирования анилида 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты 22 (Схема 11) с образованием соответствующего М2,С5-дитетразолилметана 23. Однако для завершения этого процесса по-

И)__

требовалась длительная выдержка (46 ч) в кипящем ацетонитриле.

22 23

Схема 11

Полученные данные позволяют провести сравнительный анализ времени, необходимого для завершения процесса азидирования амидов 5-фенилтетразол-2-илук-сусной кислоты, в зависимости от природы заместителя Я у амидного атома азота. Наиболее легко азидируется первичный амид (Я = Н, 3 ч), далее при переходе ко вторичному амиду - этил амиду - необходимое время для завершения азидирования увеличивается более чем в 7 раз (Я = Ш, 23 ч), а при использовании трет-бутилами-да и анилида оно возрастает ещё в 1.5 и 2 раза соответственно по сравнению со временем конверсии этиламида (Я = /-Ви, 34 ч и Я = РИ, 46 ч).

Как видно из проведённого исследования, природа заместителя у атома азота сильно влияет на способность амидов взаимодействовать с системой 81С14 - №N3. Реакционная способность резко падает при переходе от первичного амида ко вторичным амидам и несколько уменьшается в ряду вторичных амидов (Е1—»/-Ви-*РЬ) по мере увеличения объёма заместителя.

4. СИСТЕМА 8Ю4 - N«N3 В СИНТЕЗЕ 1Ч',]Ч2-ДИТЕТРАЗОЛИЛМЕТАНОВ

В литературе имеются единичные примеры синтеза Ы',Ы'- и Ы',Ы2-дитетразолил-метанов. В то же время в последние годы Ы,Ы-дитетразолилалканы привлекают внимание исследователей как мостиковые лиганды. позволяющие получать комплексы тяжёлых металлов (Си", Ре") с ценными магнитными свойствами. Подобные соединения активно востребованы в современных высокотехнологичных разработках (например, в системах записи информации и др.).

Нами предложен способ получения Ы1,Ы2-дитетразо;гилметанов, основанный на азидировании 2-ацетиламинометил-5-арилтетразолов системой БОД - №N3 (Схема 12). Исходные Ы-ацетиламинометилтетразолы 24 и 25 являются лабильными соединениями, в кислотной и основной средах они распадаются с образованием соответствующих 5-замещённых ЫН-тетразолов. Поэтому использование классических методов трансформации таких амидов в тетразолы (с применением РСЬ и НИз) не при-

о

Я = Н (24) Я = Н (26)

Я = МеО (25) Я = МеО (27)

Схема 12

_п

водит к ожидаемым продуктам. При действии системы БЮ^ - №N3 мы также наблюдали частичное разложение исходных амидов 24 и 25, по этой причине выходы образующихся дитетразолилметанов были не очень высокими (60% при синтезе ди-тетразолилметана 26, и 29% в случае соединения 27).

Полученные Ы',Ы2-дитетразол ил метаны 26 и 27 являются весьма интересными соединениями. Можно ожидать, что метиленовая группа, находящаяся между двумя сильными акцепторами - тетразольными циклами и связанная с ними через атомы азота, будет проявлять свойства сильной СН-кислоты и вступать в такие характерные реакции как алкилирование алкилгалогенидами, конденсация с альдегидами, присоединение к кратным связям, азосочетание и др.

В синтезированных нами Ы',Ы2-дитетразолилметанах 26 и 27 сигналы протонов метиленовых групп находятся в очень слабом поле (7.53 и 7.45 м.д. соответственно). Эта область более характерна для сигналов ароматических протонов. На Рис. 1 приведён спектр ЯМР *Н соединения 26, как видно, синглет метиленовой группы (7.53 м.д.) находится в непосредственной близости от мультиплета ароматических протонов (7.55+7.57 м.д.). Такой сильный сдвиг сигналов алкильных протонов в слабое поле может быть объяснён электроноакцепторным влиянием двух N -тетразо л ильных заместителей. В то же время в спектрах ЯМР 'Н полученных нами Ы2,С5-дитетразо-лилметанов 16, 18, 20, 21, 23 сигналы протонов метиленовых групп находятся примерно на 0.7-И. 1 м.д. в более сильном поле (6.45+6.73 м.д.), что очевидно связано с меньшим электроноакцепторным взаимодействием от тетразол-5-ильного заместителя. Принимая во внимание полученные данные спектроскопии ЯМР, можно ожидать, что кислотность метиленовой группы N' .Т^-дитетразолилметанов будет выше, и характерные реакции с участием активной метиленовой группы возможно будут

26

Отнесения, 8, м.д.: 2,50 -ДМСО 2.76, с (ЗН) - Ме 3 34-Н20 7.53, с (2Н) - СНг 7.55-7.57, м(ЗН)-РЬ 8.04-8.08, м(2Й)-РЬ

Е 3 3 8

р._п г, г,_

Г ао 75 70 85 ВЦ 55 50 45 40 35 30 ' 25

Рис. I. Спектр ЯМР 1Н Ы'^-дитетразолилметана 26 (300 МГц, ДМСО-ф,).

протекать даже легче, чем для соответствующих N ,С5-дитетразольных производных.

5. ДЕЙСТВИЕ СИСТЕМЫ ЭЮЦ - N»N3 НА СУБСТРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АМИДНУЮ И НИТРИЛЬНУЮ ГРУППЫ

Известно, что при взаимодействии триметилсилилазида с нитрилами с хорошими выходами образуются тетразолы. Используемая нами азидирующая система на основе тетрахлорсилана и азида натрия, как показано выше, также содержит азиды кремния (раздел /). Логично предположить, что эта система может взаимодействовать с нитрилами, образуя соответствующие 5-замещённые ЫН-тетразолы. Для проверки этой гипотезы и сравнения реакционной способности азидируюшей системы - МаЫз по отношению к амидной и нитрильной группам мы исследовали процесс азидирования М-(2-цианоэтил)бензамида 28 - соединения, содержащего одновременно нитрильную и вторичную амидную группы. В результате длительного кипячения (20 ч) смеси бензамида 28, 8»С14 и ЫаЫ3 в ацетонитриле до полного расходования исходного субстрата (ТСХ контроль) нами был получен с хорошим выходом (83%) 1-(2-цианоэтил)-5-фенилтетразол 29 (Схема 13), который является продуктом взаимодействия азндирующей системы со вторичной амидной группой соединения 28. В то же время продукт реакции с нитрильной группой - 5-замещённый ИН-тетразол 30 (Схема 13) не был обнаружен.

_ 83%

„СИ

в|С14

20 ч \/ .

О

н

28

Схема 13

Нельзя полностью исключить возможность образования соединения 30 в небольшом количестве, не позволяющем выявить его в реакционной смеси методом ТСХ. Однако особенности методики синтеза и выделения целевого продукта 29 позволяют легко отделить возможный побочный продукт.

При целевом азидировании нитрильной группы соединения 28 с использованием в качестве азидирующего агента азида диметиламмония нами был получен соответствующий ЫН-незамещённый тетразол 30 (Схема 14). Данный хорошо известный метод позволяет азидировать только нитрилы и не затрагивает амидную группу.

й Ме^Н^., РИ^Я.

-- (Г

РЬ N ^^ Н

О

28 30

Схема 14

Применяя процедуру алкилирования тетразола 30 тирет-бутанолом в концентрированной серной кислоте (раздел 3), нами был получен соответствующий защищен-

ный 2-т/?ет-бутилтетразол 31. Последний был подвергнут азидированию по амид-ной группе системой SiCU - NaN3 с образованием соответствующего Ы',С5-дитетра-зола 32 (Схема 15).

f-BuOH д NaN3, SiCIj Ph öV

О N „N H2S04 (конц) О N. 324,40% Vl"^^^

™ N N, JN

' N

30 31 32

Схема 15

Использование в качестве субстрата азидирования rapem-бут ильного производного 31 вместо КН-незамещённого тетразола 30 оправдано, так как позволяет избежать взаимодействия SiCl4 с подвижным протоном гетероцикла, сопровождаемого выделением HCl. Хотя данная реакция не влияет на направление процесса азидирования, тем не менее, при взаимодействии HCl с NaN3 неизбежно образование азоти-стоводородной кислоты. Из этих соображений процесс азидирования системой SiCl4 - NaN3 соединений, содержащих функциональные группы с легкоподвижными протонами (такие как СООН, ОН, NH2, CN4H и др.), следует проводить с осторожностью, а лучше использовать защитные группы.

На примере соединения 28 нам удалось показать, что при действии азидирующей системы S1CI4 - NaN3 на субстраты, содержащие одновременно нитрильную и вторичную амидную группы, тетразольный цикл образуется только на основе амидной группы. Следовательно, в отличие от ранее изученных азидирующих реагентов, данная система позволяет селективно проводить азидирование амидной группы в присутствии нитрильной, не затрагивая последней. Эта особенность может оказаться принципиально важной при модификации сложных полифункциональных субстратов. Как видно из приведенных примеров (Схемы 13 -15), наиболее ценные результаты могут быть достигнуты при использовании азидирующей системы SiCU - NaN3 в комбинации с классическими методами синтеза тетразолов из нитрилов.

6. СИНТЕЗ 5-ФЕНИЛТЕТРАЗОЛ-2-ИЛАЛКАНОВЫХ КИСЛОТ, ИХ ПРОИЗВОДНЫХ И СООТВЕТСТВУЮЩИХ ДИТЕТРАЗОЛИЛ-

АЛКАНОВ

Для синтеза дизамещённых тетразолов широко применяется реакция алкилиро-вания NH-незамещённых тетразолов различными электрофильными агентами. Эта реакция использована нами для получения нитрилов и амидов тетразолилалкановых кислот.

Нитрилы 5-фенилтетразол-2-илалкановых кислот 33. и 34 и амид 5-фенилтет-разол-2-илуксусной кислоты 15 получены алкилированием 5-фенилтетразола 35 в присутствии триэтиламина акрилонитрилом (по Михаэлю), либо нитрилами или амидами соответствующих галогеналкановых кислот (Схема 16).

Р\ н

УН +

V

35

И +

N.

N

35

н

Н +

V

35

РЬ

Р|1

сюн2сомн2 -

сн,=снсы

ГЧ Vм

ССМНз

М

Вг(СН2)3СЫ

Схема 16

Во всех случаях наблюдали образование двух региоизомеров - Ы1- и Ы2-диза-мещённых тетразолов. Соответствующие N2-изoмepы выделяли из смеси дробной кристаллизацией.

Амиды 5-фенилтетразол-2-илпропионовой 36 и 5-фенилтетразол-2-илбутановой 37 кислот получены гидролизом соответствующих нитрилов 33 и 34 (Схема 17).

РП

м Vй

Н280,(конц )

РЬ

СМ

N.4 ^

N

СОЫН,

33

36

РЬ

Н2804(конц )

34

37

Схема 17

При обработке амида 15 и нитрила 34 водным раствором ЫаОН с последующим подкислением с хорошим выходом получены соответствующие 5-фенилтетразол-2-илалкановые кислоты 38 и 39 (Схема 18). В то же время попытка получения кислоты 40 щелочным гидролизом нитрила 33 к успеху не привела - вместо ожидаемой кар-боновой кислоты был выделен тетразол 35 (Схема 18). Ранее показано, что при расщеплении 1-(Р-цианоэтил)-5-11-тетразолов в щелочной среде образуются соответствующие ИН-незамещённые 5-Я-тетразолы. Подобный процесс в аналогичных условиях, по-видимому, имеет место и для 2-((3-цианоэтил)-5-К-тетразолов. В то же время целевой продукт 40 удалось синтезировать действием 75%-ой Н25 04 на нитрил 33 (Схема 18).

5-Фенил-2-(тетразол-5-илметил)тетразол 16 синтезировали из амида 15 с использованием азидирующей системы 51СЦ - №N3 как описано выше (Схема 7). 1-(5-Фе-нилтетразол-2-ил)-2-(тетразол-5-ил)этан 41 и I -(5-фенилтетразол-2-ил)-3-(тетразол-5-ил)пропан 42 были синтезированы путём 1,3-диполярного циклоприсоединения азида диметиламмония соответственно к нитрилам 33 и 34 при 110°С в ДМФА (Схема 19). В результате азидирования нитрила 33, наряду с ожидаемым тетразолом 41

р\ 1 МаОН Р\

)=Ч г на )=м

и* -М^^ссичн, м^ы^соон

15 38

1 МаОН н

м

Ч'^сн

2 НС1 ¡рЧ

м, 35

N

Р11

Нг50„(75%)

33 м-, ж

^^ соон

40

РЬ 1. МаОН РИ

2 НС1,

34 39

Схема 18

был обнаружен 5-феншггетразол 35, который вероятно образуется при термическом разложении исходного нитрила. Для исключения этой побочной реакции процесс азидирования проводили в относительно мягких условиях (3 ч, 90°С). Напротив, для превращения нитрила 34 в соответствующий тетразол 42 требуются более жёсткие условия - 33 ч, 110°С.

РЬ

У=Н Ме,ЖгС1

^^ сы 33

РИ

^^ ЫаЫ3, Мв2ЫН2СГ

~

34

Схема 19

6.1 Кислотные свойства 5-фенилтетразол-2-илалкановых кислот и соответствующих дитетразолов

ЫН-Незамещённые тетразолы являются МН-кислотами, значения рАГа которых зависят от природы заместителя в положении 5 и лежат в диапазоне от -0.8 (для 5-нитротетразола) до 5.6+5.8 (для 5-алкилтетразолов). Кислотные и структурные свойства ЫН-незамещённых тетразолов и соответствующих карбоновых кислот являются подобными. Благодаря этому ЫН-незамешённый тетразольный цикл часто используется в медицинской химии как метаболически стабильный аналог карбоксильной кислотной группы.

В связи с этим представляется интересным сравнение кислотных свойств синтезированных нами карбоновых кислот 38 - 40 и их тетразольных аналогов - соответствующих дитетразолов 16, 41, 42. В настоящей работе, используя метод потенцио-

метрического титрования, нами определены показатели констант кислотности синтезированных тетразолилалкановых кислот и соответствующих ЫН-незамешённых дитетразолов (Таблица 2).

Таблица 2

Кислотность со-(5-фенилтетразол-2-ил)алкановых кислот 38 - 40 и 1-(5-фенштет-разол-2-ил)-а>-(тетразол-5-т)алканов 16, 41, 42 (50%-ный метанол, 25°С)

Соединение Соединение

№ Структурная формула Р Ка № Структурная формула р Ка

38 3.12 + 0.05 16 / * \\ / 3.27 ± 0.03

40 ' к N \ у«- ,ОН " Г О 4.93 ± 0.04 41 И" "} NN N Н N N 4.68 ± 0.02

39 о 5.45 ± 0.03 42 Г^ $ ^ N Н N х - - 5.29 ± 0.03

Полученные результаты позволяют выявить тенденцию к уменьшению кислотности при увеличении числа мостиковых метиленовых групп, что обусловлено ослаблением индуктивного акцепторного эффекта 5-фенилтетразол-2-ильного заместителя.

Интересное наблюдение сделано из сравнения найденных констант кислотности синтезированных карбоновых кислот и соответствующих дгггетразолилалканов. со-(5-Фенилтетразол-2-ил)алкановые кислоты с двумя и тремя мостиковыми метилено-выми группами (40 и 39) являются кислотами меньшей силы, чем соответствующие дитетразолы (41 и 42). Однако кислотность тетразолилуксусной кислоты 38, содержащей только одну метиленовую мостиковую группу, оказывается несколько выше ЫН-кислотности соответствующего дитетразолилалкана 16.

6.2 Модификация структуры ^^-дитетразолиполканоя На примере соединения 41 продемонстрирована возможность применения полученных дитетразолилалканов в синтезе сложных производных тетразолилуксусных кислот, содержащих несколько гетероциклов. При этом нами использована описанная ранее методика алкилирования ЫН-тетразолов сложными эфирами галогенук-сусных кислот. Действием этилхлорацетата на тетразол 41 удалось получить смесь

С!СН2СООЕ1, Е(3Ы

СООЕ1

43

Схема 20

СООЕХ

изомерных Ы1- и Ы2-тетразолилуксусных эфиров 43 и 44, которые были разделены методом дробной кристаллизации из эфира (выделен N'-изомер) или этанола (выделен 1^2-изомер) (Схема 20).

В свою очередь гидролизом сложных эфиров 43 и 44 в щелочной или кислой среде были выделены соответствующие карбоновые кислоты 45 и 46 (Схема 21).

COOEt

COOEt

соон

соон

Схема 21

7. ОБОБЩЕНИЕ ОПЫТА ПРИМЕНЕНИЯ АЗИДИРУЮЩЕЙ СИСТЕМЫ SiCI4 - NaN3 В СИНТЕЗЕ ТЕТРАЗОЛОВ ИЗ АМИДОВ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Нами установлено, что азидирующая система SiCLt - NaN3 является общим удобным и относительно безопасным (при молярном соотношении NaN3 : SiCl4 < 2.5) реагентом для синтеза тетразолов из амидов карбоновых кислот. Важно отметить, что в отличие от традиционных методов с использованием РСЬ и HN3 эта система позволяет получать как 1,5-дизамещённые, так и NH-незамещённые тетразолы при использовании в качестве субстратов вторичных или первичных амидов соответственно.

Для полной конверсии первичных амидов в соответствующие тетразолы требуется меньше времени (3-12 ч), чем для вторичных амидов (10-46 ч). Время конверсии зависит от природы заместителей при карбониле и атоме азота и обычно возрастает в ряду Alk —> втор-A\\i —» трет-Alk —» Ar по мере увеличения стерического объёма заместителей. Особенно явно эта тенденция прослеживается при азидирова-нии амидов 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты (раздел 3).

Для полной конверсии исходного амида в соответствующий тетразол под действием азидирующей системы SiCl4 - NaN3 через некоторое время (6-10 ч) рекомендуется прибавлять дополнительное количество азидируюшего агента (тетрахлорсилан и азид натрия). По-видимому, образующиеся in situ азиды кремния являются нестойкими и частично разлагаются при нагревании.

В качестве пособия при выборе оптимальных условий азидирования системой SiCU - NaN3 в синтезе тетразолов из амидов можно рекомендовать накопленный в настоящей работе экспериментальный материал (Таблица 3).

Таблица 3

Время полной конверсии и выход продуктов реакций амидов карбоновых кислот с азидирующей системой БгС^ - ШИз

Амид Продукт Выдержка, ч Выход, % Амид Продукт Выдержка, ч Выход, %

1 АсМН СООМ« 2 Вп Ме. ^ ^—N СООМв N N N 3 30 81 р(> 19 н С", 20 34 91

/1-Рг АсМН СООМе 5 1-Рг м» у—N СООМ« N N N 6 10 90 р|1 22 РИ м н <> 23 46 94

Вп V) «»*. Н' 8 N N 9 12 84 РЛ Н н о 24 И 17 26 20 61

С V 10 М N. N N 11 10 68 м«о в N ' О 25 МеО ^ N ■ ^ N N N N N < N 27 20 29

Вп ВгЖ^СООМе . 12' у-Ц сооме V 13 30 - 28 Vм 29 20 83

РН н ? 15 «СР 16 3 71 О 31 N. ,Ы N 32 32 40

р(| о N ,(< > ,Е1 Н 17 N / « N "И Ч N — К _ N Е1 18 23 86

В то же время при азидировании субстратов, содержащих помимо амидной группы другие функциональные заместители с подвижным водородом (СООН, ЫН2, ОН, СЫ4Н и др.), следует предварительно вводить защитные группы во избежание побочных реакций указанных функциональных групп с 51С14 [раздел 5).

ВЫВОДЫ

1. Система 5КЛ4 - №N3 является эффективным лидирующим агентом для синтеза тетразолов из первичных и вторичных амидов карбоновых кислот.

1 При попытке азидирования амида 12 соответствующий тетразол 13 не начинает образовываться (по данным ТСХ) даже после указанной длительной вьшержки

2. Впервые установлена возможность образования 1,5-дизамещённых тетразолов при реакции вторичных амидов с системой S1CI4 - NaN3. Оценена зависимость скорости процесса азидирования от структуры субстрата. Обнаружено, что вторичные амиды азидируются медленнее первичных, а скорость азидирования вторичных амидов зависит от природы заместителя как у карбонила, так и у атома азота.

3. Продемонстрирована возможность применения азидируюшей системы SiCl4 -NaN3 в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот. Получены производные фенилаланина и лейцина, содержащие как один, так и несколько тетра-зольных циклов. Эти соединения являются перспективными реагентами для синтеза пептидомиметиков нового типа.

4. На примере синтеза 2-(5-метилтетразол-1-илметил)-5-фенилтетразола и 2-(5-ме-тилтетразол-1-илметил)-5-(4-метоксифенил)тетразола показана возможность получения труднодоступных Ы',>12-дитетразолш1метанов действием азидируюшей системы SiCl4 - NaN3 на соответствующие вторичные амиды.

5. При действии системы SiCU - NaN3 на субстрат, содержащий одновременно амидную и нитрильную группы, азидированию подвергается только амидная группа. Комбинация этого метода с классическими методами получения тетразолов из нитрилов существенно расширяет синтетические возможности при получении соединений, содержащих несколько тетразольных циклов.

6. Синтезирована серия 5-фенилтетразол-2-илалкановых кислот и соответствующих Ы2,С5-дитетразолилалканов. Изучены их кислотные свойства и выявлена зависимость рКа от числа метиленовых групп, разделяющих тетразол-2-ильный заместитель и кислотную функциональную группу. Показано, что кислотность дитетразо-лилалканов близка к кислотности соответствующих тетразолилалкановых кислот.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Philichev V.V., Malin A.A., Yesikov К.А., Ostrovskii V.A. A Comparative Analysis of Structure of Acyclovir and its Tetrazolyl Analogue // Abstracts of 12th Dubrovnik International Course & Conference on the Interfaces among "Mathematics, Chemistry and Computer Sciences", June 24-29,1997,- Dubrovnik, Croatia.- 1997.

2. Yesikov K.A., Malin A.A., Ostrovskii V.A. A Conformation Analysis of 3'-(Tetrazol-2-yl)- and 3'-(5-Methyltetrazol-2-yl)-thymidines H Abstracts of 12th Dubrovnik International Course & Conference on the Interfaces among "Mathematics, Chemistry and Computer Sciences", June 24-29, 1997,- Dubrovnik, Croatia.- 1997.

3. Есиков K.A, Зубарев В.Ю., Поплавский B.C., Островский B.A. Тетразолилалкано-вые кислоты как синтоны для конструирования биологически активных молекул // Тез. докл. на международной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия", 4-7 марта 1999 г.- Москва, Звенигород,- 1999.

4. Островский В.А., Зубарев В.Ю., Есиков К.А., Малин A.A. Ингибиторы протеазы ВИЧ // Русский журнал «СПИД, рак и родственные проблемы».- 1999,- Т. 3, № 1.-С. 22-27.

20-t-ZTOy\

5. Есиков K.A., Борисенко И.В., Малин A.A., Зубарев В.Ю., Островский В.А. Синтез / / тетразолилалкилазолов // Тез. докл. на 2-ой международной конференции «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эрщ, 28-Зф июня 1999 г.- Санкт-Петербург,- 1999. §1 j / * У /

6. Есиков К.А., Путис С.М., Зубарев В.Ю., Островский В.А. Полианионные тетра-золсодержащие соединения как ингибиторы адсорбции ВИЧ // Тез. докл. на 8-ой международной конференции "СПИД, рак и родственные проблемы", Санкт-Петербург, 19-24 мая 2000 г.- Русский журнал «СПИД, рак и родственные проблемы».-2000,-Т. 4, № 1.-С. 70.

7. Есиков К.А., Малин A.A., Зубарев В.Ю., Островский В.А. Применение системы тетрахлорсилан-азид натрия для синтеза тетразолов из амидов карбоновых кислот // Хим. Гетероцикл. Соедин,- 2000,- № 7,- С. 992-993.

8. Есиков К.А., Островский В.А. Новый метод синтеза 1,5-дизамещённых тетразолов из вторичных амидов карбоновых кислот // Тез. докл. на 1-ой всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста, 19-23 сентября 2000 г.Суздаль.- 2000.

9. Есиков К.А., Зубарев В.Ю., Безклубная Е.В., Матн A.A., Островский В.А. Синтез и кислотность 5-фенилтетразол-2-илалкановых кислот и соответствующих 5-(5-фенилтетразол-2-илалкил)тетразолов // Хим. Гетероцикл. Соедин,- 2002,- № 8.-С. 1127-1132.

10.Есиков К.А., Морозова С.Е., Малин A.A., Островский В.А. Система тетрахлорсилан-азид натрия в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот // Журн. Орг. Хим.- 2002,- Т. 38, Вып. 9,- С. 1422-1425.

22.10.03 г. Зак. 152-65 РТП ИК «Синтез» Московский пр., 26

Введение.

Список сокращений.

1 Литературный обзор.

1.1 Тетразолсодержащие производные аминокислот и пептидов.

1.1.1 Общие сведения о пептидомиметиках.

1.1.2 Пептидомиметики как ингибиторы ферментов.

1.1.3 Перспектива использования тетразолъного заместителя как аналога карбоксильной группы или пептидной связи в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот и пептидов.

1.1.4 Основные направления модификации аминокислот и пептидов тетразолъными фрагментами.

1.1.5 Тетразол-1,5-диилъный заместитель как аналог цис-амидной связи в пептидомиметиках.

1.1.6 Тетразол-2,5-диильный заместитель как аналог амидной связи в пептидомиметиках.

1.1.7 ЫН-Незамещённый тетразол-5-ильный фрагмент как аналог кислотной группы Asp и Glu в боковой цепи или концевой карбоксильной группы пептидов.

1.1.8 Тетразол как заместитель в боковой аминокислотной группе.

1.2 Дитетразолилалканы.

1.3 Методы синтеза тетразолов из амидов.

1.3.1 Взаимодействие вторичных амидов с PCI5 и HN3.

1.3.2 Взаимодействие вторичных амидов с РРЬз, DEAD и TMSN3.

1.3.3 Взаимодействие вторичных амидов с (CF¡SO2)20 uNaN3.

1.4 Система SiCU - NaN3 как новый перспективный азидирующий агент в синтезе тетразолов.

2 Обсуждение результатов.

2.1 Применение системы SiCU - NaN3 в синтезе тетразолов из амидов карбоновых кислот.

2.2 Система 81С14 - в сшггезе тетразолсодержащих производных аминокислот.

2.3 Система ЗЮ^ - ЫаЫз в синтезе М2,С5-дитетразолилметанов.

2.4 Система 81С14 - N^3 в синтезе М^^-дитетразолилметанов.

2.5 Действие системы БЮЦ - Иа^ на субстраты, содержащие амидную и нитрильную группы.

2.6 Синтез 5-фенилтетразол-2-илалкановых кислот, их производных и соответствующих дитетразолилалканов.

2.6.1 Кислотные свойства 5-фенилтетразол-2-илалкановых кислот и соответствующих дитетразолов.

2.6.2 Модификация структуры И2, С5-дитетразолилалканов.

2.7 Обобщение опыта применения азидирующей системы 51С14 - ЫаМз в синтезе тетразолов из амидов карбоновых кислот.

3 Экспериментальная часть.

3.1 Приборы и материалы.

3.1.1 Потенциометрическое титрование.

3.2 Общая методика синтеза тетразолов из амидов карбоновых кислот с использованием азидирующей системы 8ЮЦ - ИаИз.

3.3 Тетразо л со держащие производные аминокислот.

3.4 М2,С5-Дитетразолшгметаны.

3.5 1Ч1 ,К2-Дитетразолилметаны.

3.6 Действие системы БЮЦ - ЫаИз на субстраты, содержащие амидную и нитрильную группы.

3.7 5-Фенилтетразол-2-илалкановые кислоты, их производные и соответствующие дитетразолилалканы.

3.8 Модификация структуры М2,С5-дитетразолилалканов.

Выводы.

Актуальность темы: Структурная модификация природных соединений различных классов (нуклеиновых кислот и нуклеозидов, аминокислот и пептидов, углеводов и многих других) является традиционным путём синтеза веществ нового типа с потенциальной биологической активностью. Модификация пептидов и составляющих их аминокислот представляет собой сформированное направление медицинской химии, активно развивающееся в последние годы. Особенно интересные результаты были получены при использовании тетра-зольных фрагментов в молекулярном дизайне пептидомиметиков и аналогов аминокислот. Таким образом, были синтезированы тетразолсодержащие аналоги различных аминокислот и некоторых биологически активных пептидов (Ьеи-энкефалина, Р-казоморфин-7-амида, холецистокинина, брадикинина, тиролибе-рина, ангиотензина П и нейрофармакологически активного трипептида Рго-Ьеи-01у-ЫН2). Среди тетразолсодержащих пептидомиметиков найдены соединения, проявляющие различные виды активности: ингибиторы протеазы ВИЧ, анти-тромбозные соединения, агонисты NMDA рецептора и др.

Однако, несмотря на повышенный интерес к подобным соединениям, методы их синтеза разработаны недостаточно. Обычно для включения тетразола в пептидную цепь используют реакционную способность амидной группы. Традиционно с этой целью на вторичный амид действуют РС15 с образованием промежуточного имидоилхлорида, который затем обрабатывают раствором НЫ3 с образованием целевого 1,5-дизамещённого тетразола. Однако если учитывать высокую токсичность и взрывоопасность азотистоводородной кислоты, а также невозможность использовать первичные амиды для синтеза тетразолов в подобных реакциях (при действии РС15 на первичные амиды образуются соответствующие нитрилы), то необходимость разработки альтернативных методов синтеза тетразолсодержащих пептидомиметиков и их компонентов представляется очевидной.

Целью исследования: является разработка методов синтеза тетразолов из первичных и вторичных амидов карбоновых кислот с применением азидирую-щей системы ЗЮЦ - №N3 и демонстрация эффективности этой системы на примере синтеза тетразолсодержащих производных аминокислот и дитетразо-лилалканов.

Научная новизна: систематически изучены синтетические возможности и дана оценка реакционной способности азидирующей системы 81С14 - ЫаЫ3 при действии на амиды карбоновых кислот. Впервые показано, что кроме первичных амидов в качестве субстрата в этой реакции могут выступать и вторичные амиды карбоновых кислот, при этом происходит образование 1,5-дизамещён-ных тетразолов.

При анализе относительной реакционной способности процесса азидиро-вания в зависимости от строения исходного амида обнаружено, что первичные амиды азидируются быстрее соответствующих вторичных амидов, в свою очередь скорость азидирования вторичных амидов сильно зависит от природы заместителя как у карбонильной группы, так и у атома азота.

Выявлена высокая селективность азидирующей системы 8Ю14 - №N3 при взаимодействии с бифункциональным субстратом, содержащим как нитриль-ную, так и амидную группу. Показано, что в этом случае азидированию подвергается только амидная группа с образованием соответствующего тетразола.

Продемонстрирована эффективность системы БЮЦ - №N3 в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот, включающих как один, так и несколько тетразольных циклов в структуре модифицированных производных и дитетразолилалканов различного строения.

Практическая значимость: Разработан общий метод синтеза тетразолов из амидов карбоновых кислот азидированием системой 81С14 - №N3. Показано, что в качестве субстратов в этой реакции могут выступать как первичные, так и вторичные амиды. Получены тетразолсодержащие производные аминокислот нового типа, которые могут быть использованы в молекулярном дизайне тетразолсодержащих пепгидомиметиков. Используя данную азидирующую систему, получены различные С5,N4 С5,К2- и И1 ,Н2-дитетразолилалканы. Эти соединения могут быть интересны в медицинской химии как потенциальные биологически активные вещества, а также в координационной химии в качестве биден-тантных лигандов для синтеза комплексов тяжёлых металлов с ценными свойствами.

Апробация работы: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции «Успехи химии органических соединений азота» (Санкт-Петербург, 1997); 12-ой международной конференции Математика/Химия/Компьютер (Дубровник, Хорватия, 1997); международной конференции по органической химии, посвященной памяти И.Я. Постовского (Екатеринбург, 1998); 7- и 8-ой международных конференциях «СПИД, рак и родственные проблемы» (Санкт-Петербург, 1999 и 2000); международной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, Звенигород, 1999); 2-ой международной конференции «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (Санкт-Петербург, 1999); молодёжной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2000 и 2002); 1-ой всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 4 статьи в научных журналах, 6 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях.

Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, литературного обзора «Тетразолсодержащие производные аминокислот и пептидов», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы (78 ссылок). Материал изложен на 110 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц, 7 рисунков, 78 схем.

Выводы

1. Система 81С14 - №N3 является эффективным азидирующим агентом для синтеза тетразолов из первичных и вторичных амидов карбоновых кислот.

2. Впервые установлена возможность образования 1,5-дизамещённых тетразолов при реакции вторичных амидов с системой 81С14 - №N3. Оценена зависимость скорости процесса азидирования от структуры субстрата. Обнаружено, что вторичные амиды азидируются медленнее первичных, а скорость азидирования вторичных амидов зависит от природы заместителя как у кар-бонила, так и у атома азота.

3. Продемонстрирована возможность применения азидирующей системы 81С14 - ИаИз в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот. Получены производные фенил ал анина и лейцина, содержащие как один, так и несколько тетразольных циклов. Эти соединения являются перспективными реагентами для синтеза пептидомиметиков нового типа.

4. На примере синтеза 2-(5-метилтетразол-1-илметил)-5-феншггетразола и 2-(5метилтетразол-1-илметил)-5-(4-метоксифенил)тетразола показана возмож

1 2 ность получения труднодоступных N -дитетразолилметанов действием азидирующей системы 81С14 - №N3 на соответствующие вторичные амиды.

5. При действии системы 81С14 - №N3 на субстрат, содержащий одновременно амидную и ширильную группы, азидированию подвергается только амидная группа. Комбинация этого метода с классическими методами получения тетразолов из нитрилов существенно расширяет синтетические возможности при получении соединений, содержащих несколько тетразольных циклов.

6. Синтезирована серия 5-фенилтетразол-2-илалкановых кислот и соответствующих ]Ч2,С5-дитетразолилалканов. Изучены их кислотные свойства и выявлена зависимость рКа от числа метиленовых групп, разделяющих тетра-зол-2-ильный заместитель и кислотную функциональную группу. Показано, что кислотность дитетразолилалканов близка к кислотности соответствующих тетразолилалкановых кислот.

1. Olson G.L., Westfield N.J. (5-Oxo)-2-pyrrolidinyl)methyl.cyclohexaneacetamid-es, Compositions and Use II US 5015653,- 14 May 1991,- 32 pp.

2. Hitotsuyanagi Y., Motegi S., Fukaya H., Takeya К. A eis Amide Bond Surrogate Incorporating 1,2,4-Triazole II J. Org. Chem.- 2002,- Vol. 67, N 10,- P. 32663271.

3. McManus J.M., Herbst R.M. Tetrazole Analogs of Amino Acids // J. Org. Chem. 1959,- Vol.24, N11.-P. 1643-1649.

4. Yu K.-L., Johnson R.L. Synthesis and Chemical Properties of Tetrazole Peptide Analogues // J. Org. Chem.- 1987,- Vol. 52, N 10,- P. 2051-2059.

5. OlczakJ., Kaczmarek K., Maszczynska L, Lisowski M., Stropova D., Hruby V.J., Yamamura HJ., Lipkowski A.W., Zabrocki J. Consequences of от-Ami de Bond Simulation in Opioid Peptides I I Letters in Peptide Science.- 1998,- Vol. 5, N 5-6,-P. 437-440.

6. Lodyga-Chruscinska E., Brzezinska-Blaszczyk E., Micera G., Sanna D., Kozlowski H., OlczakJ., ZabrockiJ., Olejnik A.K. Can the 1,5-Disubstituted Tetrazole Ring

7. Modify the co-Ordinating Ability and Biological Activity of Opiate-like Peptides? // J. Inorg. Biochem.- 2000.- Vol. 78, N 4,- P. 283-291.

8. Tong Y., OlczakJ., Zabrocki J., Gershengorn M.C., Marshall G.R., Moeller K.D. Constrained Peptidomimetics for TRH: c/s-Peptide Bond Analogs // Tetrahedron.-2000.- Vol. 56, N 50.- P. 9791-9800.

9. Yi. Abell A.D., Foulds G.J. Synthesis of a cw-Conformationally Restricted Peptide Bond Isostere and its Application to the Inhibition of the HIV-1 Protease // J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1.- 1997,-N 17,-P. 2475-2482.

10. May B.C.H., Abell A.D. a-Methylene Tetrazole-Based Peptidomimetics: Synthesis and Inhibition of HIV Protease // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 2002,- N 2.-P. 172-178.

11. Valle G., Crisma M., Yu K.-L., Toniolo C., Mishra R.K., Johnson R.L. Synthesis and X-Ray Diffraction Analysis of the Tetrazole Peptide Analogue Pro-Leu\|/CN4.ly-NH2 // Coll. Czech. Chem. Commun.- 1988,- Vol. 53.- P. 28632876.

12. May B.C.H., Abell A.D. The Synthesis and Crystal Structure of alpha-Keto Tetrazole-Based Dipeptide Mimics // Tetrahedron Lett.- 2001.- Vol. 42, N 33,- P. 5641-5644.

13. Morley J.S. Polypeptides. Part XI. Tetrazole Analogues of C-Terminal Tetrapep-tide Amide Sequence of the Gastrins Ii J. Chem. Soc. C.- 1969.- P. 809-813.

14. S.Grzonka Z., Liberek В. Tetrazole Analogues of Amino Acids and Peptides. Part I. Preparation of Tetrazole Analogues of Amino Acids from Amino Acids // Rocz. Chem.-1971,-Vol. 45,- P. 967-980.

15. Smissman E.E., Terada A., El-Antably S. Synthesis of Inhibitors of Bacterial Cell Wall Biogenesis. Analogs of D-Alanyl-D-Alanine // J. Med. Chem.- 1976,- Vol. 19,N l.-P. 165-167.

16. Burg D., Hameetman L., Filippov D.M., van der Marel G.A., Mulder G.J. Inhibition of Glutathione ^-Transferase in Rat Hepatocytes by a Glycine-Tetrazole Modified S-Alkyl-GSH Analogue // Bioorg. Med. Chem. Lett.- 2002,- Vol. 12,- P. 1579-1582.

17. Koguro K., Oga T., Mitsui S., Orita R, Novel Synthesis of 5-Substituted Tetra-zoles from Nitriles // Synthesis.- 1998,- P. 910-914.

18. Lunn W.H.W., Schoepp D.D., Calligaro D.O., VasileffR.T., Heinz L.J., Salhoff

19. C.R., O'Mallely P.J. DL-Tetrazol-5-ylglycine, a Highly Potent NMDA Agonist: its Synthesis and NMDA Receptor Efficacy // J. Med. Chem.- 1992,- Vol. 35, N 24,-P. 4608-4612.

20. Bold G., Fassler A., Capraro H.-G., Cozens R., Klimkait T., LazdinsJ., MestanJ., Poncioni B., Rosel J., Stover D., Tintelnot-Blomley M., Acemoglu F., Beck W., Boss E., Eschbach M., Hurlimann T., Masso E., Roussel S., Ucci-Stoll K., Wyss

21. D., Lang M. New Aza-Dipeptide Analogues as Potent and Orally Absorbed HIV-1 Protease Inhibitors: Candidates for Clinical Development I I J. Med. Chem.- 1998.-Vol. 41, N 18,-P. 3387-3401.

22. ЪЬ.McMurray J.S., Khabashesku O., Birtwistle J.S., Wang W. Convenient Preparation of 4-(Tetrazol-5-yl)phenylalanine for Use in Fmoc-Based Solid-Phase Peptide Synthesis // Tetrahedron Lett.- 2000.- Vol. 41, N 34,- P. 6555-6558.

23. Harper R.W., Herron D.K., Bollinger N.G., Sawyer J.S., Baldwin R.F., Roman C.R., Rinkema L.E., Fleisch J.H. Development of a Series of Phenyltetrazole leu-Kotriene D4 (LTD4) Receptor Antagonists // J. Med. Chem.- 1992,- Vol. 35, N 7,-P. 1191-1200.

24. Kainer A.S. Bis-Tetrazolylmethyl Substituted Cephalosporin Antibiotics, Their Preparation and Pharmaceutical Formulations // Пат. ЕР 48169,- 24 Mar. 1982.106 p.- (CA 97:55579).

25. Katner A.S. bis-Tetrazolmethyl Substituted p-Lactam Antibiotics // Пат. US 4304774,- 8 Dec. 1981,-18 p.- (CA 96:142563).41 .Katner A.S., BogardS.J. Bis-Tetrazolemethyl Thiols and Their Preparation // Пат. ЕР 48167,- 24 Mar. 1982,- 41 p.- (CA 97:23797).

26. Колдобский Г.И., Островский В.А. Тетразолы: Обзор // Успехи химии. -1994,- Т. 63.- № 10,- С. 847-865.

27. A3.Кирсанов А.В. Механизм реакции пятихлористого фосфора с амидами кар-боновых кислот // Изв. АН,- Сер. хим.- 1954,- № 4.- С. 646-655.

28. Thomas E. W. The Conversion of Secondary Amides to Tetrazoles with Trifluoromethanesulfonic Anhydride and Sodium Azide // Synthesis.- 1993,- P. 767-768.

29. Al.Elmorsy S.S., El-Ahl A.-A.S., Soliman, H., Amer F.A. Synthesis of Triazidochlor-rosilane (TACS). A Novel Silicon Mediated One Pot Conversion of Aldehydes to Nitriles // Tetrahedron Lett.- 1995,- Vol. 36, N 15,- P. 2639-2640.

30. Al.Elmorsy S.S. Oxidation of Aldehydes to Acyl Azides Using Triazidochlorosilane (TACS)-Active Manganese Dioxide Reagent // Tetrahedron Lett.- 1995,- Vol. 36, N8,- P. 1341-1342.

31. El-Ahl A.-A.S., Elmorsy S.S., Soliman H., Amer F.A. A Facile and Convenient Synthesis of Substituted Tetrazole Derivatives from Ketones or a,P-Unsaturated Ketones // Tetrahedron Lett.- 1995,- Vol. 36, N 40.- P. 7337-7340.

32. Schmidt K.F. Uber den Imin-Rest // Chem. Ber.- 1924,- Bd 51.- S. 704-706.51 .Колдобский Г.И., Островский В.А., Гидаспов Б.В. Применение реакции Шмидта для получения тетразолов // Хим. Гетероцикл. Соедин,- 1975.- № 6.-С. 723-735.

33. S-1255). 1. Study on Structure-Activity Relationships and Basic Structure Crucial for ETa Antagonism // J. Med. Chem.- 2002,- Vol. 45, N 10,- P. 2041-2055.

34. Herges R, StrackF. Synthesis and Fragmentation of 2,2-Diazido-l,3,2,-dioxasila-5-cycloheptenes. The Chemical Vapor Deposition of Si02. // J. Am. Chem. Soc.-1996,- Vol. 118, N50.-P. 12752-12757.

35. El-Ahl A.-A.S., Elmorsy S.S., Elbeheery A.H., Amer F.A. A Novel Approach for the Synthesis of 5-Substituted Tetrazole Derivatives from Primary Amides in Mild One-Step Method // Tetrahedron Lett.- 1997,- Vol. 38, N 7,- P. 1257-1260.

36. Behringer H., Grimme W. Über die Azidolyse der Oxazolone-(5) // Chem. Ber-1959,-Bd 92, N 11.- S. 2967-2976.

37. Hoffmann S., Mühle E. Vinyloge Azolide; ^-Ketoazolale // Z. Chem.- 1968,- J. 8, H. 12,-S. 458-459.

38. Van Koningsbruggen P.J., Garcia Y., Bravic G., Chasseau D., Kahn О. Crystal Structure and Physical Properties of the New Linear Chain Compound Cu(l,2-bis(tetrazol-l-yl)ethane)3.(C104)2 11 Inorg. Chim. Acta.- 2001,- V. 326, N 1,- P. 101-105.

39. Herr R.J. 5-Substituted- Ш-tetrazoles as Carboxylic Acid Isosteres: Medicinal Chemistry and Synthetic Methods // Bioorg. Med. Chem.- 2002,- Vol. 10,- P. 3379-3393.

40. Поплавский B.C., Островский B.A., Колдобский Г.И., Куликова E.A. Тетразо-лы. 11. Кислотность тетразолилуксусных кислот // Хим. Гетероцикл. Соедин,- 1982,- № 2,- С. 264-266.

41. Альберт А., Сержент Е. Константы ионизации кислот и оснований.- М.: Химия, 1964,- 180 с.

42. Путис С.М., Зубарев В.Ю., Поплавский B.C., Островский В.А., Аминолиз эфира 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты // Хим. Гетероцикл. Соедин,2001,-№6,-С. 759-762.

43. Бузилова С.Р., Брехов Ю.В., Афонин А.В., Гареев Г.А., Верещагин Л.И. Синтез цианоалкилтетразолов // Журн. Орг. Хим.- 1989,- Т. 25, Вып. 7.- С. 15241528.

44. X.Goldberg A.A., Kelly W. Synthesis of co-Aminoalkyl Cyanides // J. Chem. Soc.-1947,-P. 1372-1374.ll.Ainsworth C. 5-p-Ammoethyltetrazole// J. Amer. Chem. Soc.- 1953.- Vol. 75, N 21,-P. 5728-5729.

45. Dziklinska H., Dzierzgowski S., Jezewski A., Plenkiewicz J. The Michael-type Additions of Tetrazole Derivatives to Double and Triple Carbon-Carbon Bonds // Bull. Soc. Chim. Belg.- 1989,- Vol. 98, N 4,- P. 277-283.

46. Buckler R.T., Hayao S., Lorenzetti O.J., Sancilio L.F., Hartzler H.E., Strycker W.G. Synthesis and Antiinflammatory Activity of Some AryltetrazolylaJkanoic Acids //J. Med. Chem.- 1970.- Vol. 13, N4,- P. 725-729.

47. Основные публикации по теме работы

48. Островский В.А., Зубарев В.Ю., Есиков К.А., Малин А.А. Ингибиторы про-теазы ВИЧ // Русский журнал «СПИД, рак и родственные проблемы».-1999,-Т. 3, № 1.-С. 22-27.

49. Есиков К.А., Малин A.A., Зубарев В.Ю., Островский В.А. Применение системы тетрахлорсилан-азид натрия для синтеза тетразолов из амидов карбоно-вых кислот //Хим. Гетероцикл. Соедин,- 2000.- № 7.- С. 992-993.

50. Есиков К.А., Островский В.А. Новый метод синтеза 1,5-дизамещённых тетразолов из вторичных амидов карбоновых кислот // Тез. докл. на 1-ой всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А,Н. Коста, 19-23 сентября 2000 г.- Суздаль. 2000.

51. Есиков К.А., Зубарев В.Ю., Безклубная Е.В., Малин A.A., Островский В.А. Синтез и кислотность 5-фенилтетразол-2-илалкановых кислот и соответствующих 5-(5-фенилтетразол-2-илалкил)тетразолов // Хим. Гетероцикл. Соедин,- 2002,- № 8,- С. 1127-1132.

52. Есиков К.А., Морозова С.Е., Малин A.A., Островский В.А. Система тетрахлорсилан-азид натрия в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот // Журн. Орг. Хим.- 2002,- Т. 38, Вып. 9.- С. 1422-1425.