Превращения конденсированных диазепинов под действием активированных алкинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ШэА<}\/

Бабаханова Марьяна Исметовна

Превращения конденсированных диазепинов под действием активированных алкинов

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 О окт ш

Москва 2013

005534653

Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физико-математических и естественных наук Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель:

кандидат химических наук, доцент Борисова Татьяна Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Кравченко Ангелина Николаевна (ФГБУН Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН)

доктор химических наук, профессор Коротеев Михаил Петрович (ФГБОУ

ВПО Московский государственный педагогический университет)

Ведущая организация: ФГБУН Центр фотохимии РАН

Защита диссертации состоится 8 октября 2013 года в 15 час. 30 мин. на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.203.11 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, зал №2.

С диссертацией можно ознакомиться в Учебно-научном информационном библиографическом центре Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан « » сентября 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук, доцент

В. В.Курилкин

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Средние гетероциклы, содержащие от восьми до десяти атомов в икле с одним или двумя гетероатомами, широко распространены в природе, являясь труктурными фрагментами алкалоидов. В литературе описаны единичные примеры интеза 1,2- и 1,5-диазонинов, бензо- и дибензодиазонинов, индолодиазонинов. Эти римеры базируются на замыкании кольца при взаимодействии о-галогенфосфоамидатов с арбаматами, катализируемом комплексами меди, трансформации о-(азетидинонил-1)аминоэтиларенов (гетаренов) и окислительном расширении циклов, либо - на основе ерегруппировки Соммле-Хаузера. Диазонины проявляют различную биологическую ктивность. Алкалоиды телеоцидин и лингбиатоксин возбуждают нервную систему, роявляют противогрибковое и антигипертензивное действие, 2,7-диоксо-2,3,4,5,6,7-ексагидро-1Я-бензо[й][1,4]диазонин является антагонистом ССК2-рецептора, 5-фенил-7Я-ибензо[6,£][1,5]диазонин имеет свойства антидепрессанта. Общий синтетический подход к интезу диазонинов отсутствует. Недавно на кафедре органической химии РУДН был описан синтез азониноиндолов домино-реакцией расширения азепинового кольца в гексагидроазепиноиндолах действием активированных алкинов. Можно было ожидать, что этот синтетический подход будет эффективен и при получении диазонинов из бензодиазепинов. Однако семичленный цикл [1,4]бензодиазепинов оказался в этой реакции инертным к действию алкинов. Интересным представлялось найти условия для активации диазепинового кольца в реакциях расширения с активированными алкинами. Поэтому в данной работе впервые была изучена домино-реакция тетрагидробензодиазепинона и гексагидропирроло[2,1-с]диазепинона и дигидропирролобензодиазепинов с метилпропиолатом, ацетилацетиленом и ДМАД в различных растворителях. Работа выполнена в соответствии с планами НИР Российского университета дружбы народов (тема 021451-2-693 № государственной регистрации 01201159106) и поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (грант №11-03-00164) и грантом Президента РФ для поддержки молодых российских ученых - кандидатов наук (МК - 182.2012.3).

Цель работы состояла в следующем:

1. Синтез тетра[1,4]гидробензодиазепинов, гексагидропирроло[2,1-

с] [ 1,4]бензодиазепинов и дигидропирроло[ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепинов.

2. Изучение закономерностей реакций конденсированных диазепинонов и диазепинов с активированными алкинами в различных растворителях: протонных и апротонных, полярных и неполярных.

3. Изучение закономерностей превращений дигидропирролобензодиазепинов в трехкомпонентном процессе с алкинами и N11-, СН- и БН-кислотами.

Научная новизна и практическая значимость полученных результатов. Впервые изучены трансформации производных 1,4-диазепинов - тетрагидробензодиазепинона, гексагидропирролобензодиазепинона и дигидропирролобензодиазепинов с метилпропиолатом, ацетилацетиленом и АДКЭ в различных растворителях. Амидный фрагмент в диазепиновом кольце существенно увеличивает его активность в реакциях с алкинами. Однако реакции протекают с образованием многокомпонентных смесей, из которых хроматографически с малым выходом выделены продукты С-, Ы- и винилирования диазепинового кольца. Лишь при взаимодействии гексагидропирролодиазепинона с метилпропиолатом в дихлорметане установлено образование продукта расщирения диазепинового кольца -

гексагидропирролобензодиазонина, а при взаимодействии с ацетилацетиленом в метаноле продукта расщепления мостиковой С-Ы связи с участием молекулы растворителя -бензо[1,7]диазецина.

Впервые осуществлено превращение 1-замещенных, 4-замещенных и 1,4-дизамещенных дигидропирролобензодиазепинов действием активированных алкинов в дигидропирроло[1,2-а][1,6]бензодиазонины. Использование в качестве катализатора Си1 практически не влияет на скорость и селективность превращения 4-(4-метоксифенил)пирролобензодиазепина в диазонины, но обусловливает образование нового продукта реакции - 6-метоксиэтинилзамещенного тетрагидропирролобензодиазонина. В условиях трехкомпонентных превращений с алкинами в присутствии N11-, СН- и вН-кислот в пирролобензодиазепинах расщепляется диазепиновое кольцо с образованием замещенных пирролов. В присутствии индола выделены продукты "формального" нуклеофильного замещения в а-положение пиррольного кольца - 1-(индолил-1)замещенные пирролы. Установлено, что расщепление пирролобензодиазепинов в трехкомпонентных реакциях протекает селективно по связи С4-Ы.

Практическая значимость полученных результатов состоит в установлении принципиальной возможности синтеза конденсированных 1,4 и 1,6-диазонинов домино-реакцией конденсированных 1,4-диазепинов с активированными алкинами.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на ХЬУ1 Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (19-23 апреля 2010 года, Москва), на Второй международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (17-21 мая 2010, Пермь), Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» с международным участием (18-22 апреля 2011 года, Москва), Второй международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (25-30 апреля 2011 года, Железноводск), II Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (23-27 апреля 2012, Москва) и XXIII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (23-26 апреля 2013 года, Екатеринбург).

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и 6 тезисов докладов на конференциях.

Объем и структура диссертации. Работа объемом _ страниц состоит из введения,

обзора литературных данных, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, содержащего_ссылок.

Основное содержание работы 1. Синтез исходных бензодиазепинов

Тетрагидро[1,4]бензодиазепинкарбоксилат 6, гексагидропирроло[2,1 -с] [1,4]-бензодиазепинкарбоксилат 7 и их бензилзамещенные производные 8 и 9 получены по методикам, представленным на схеме 1.

.«Л,

ОМв

Е^Ы, МеСМабе

^N0, Е13М,МеСМабс

2 (79%)

РвБО.

■I

3 (85%)

ревО.

ВО, I

N

8 (74%)

9 (79%)

Метил-4-бромметил-З-нитробензоат 1 действием метиловых эфиров саркозина и пролина превращен в соединения 2 и 3. Последние восстанавливают сульфатом железа (II) в амины 4 и 5, кипячение которых дает целевые диазепины 6 и 7. Бензилированием 6 и 7 последовательным добавлением гидрида натрия и хлористого бензила получены N1-бензилзамещенные 8 и 9.

Бензодиазепин 12 и пирролидинобензодиазепин 13 синтезируют в два этапа. Промежуточные бензодиазепиндионы 10 и 11 получены конденсацией изатового ангидрида с саркозином и ¿-пролином в ДМСО при 140°С. После восстановления лактамных фрагментов алюмогидридом лития получают соединения 12 и 13.

13 15 а,Ь

Защитное Ы-ацилирование бензодиазепинов 12 и 13 проведено с помощью хлорангидрида трифторуксусной кислоты и хлористого бензоила для 13 и хлорангидрида п-нитробензойной кислоты для 12. В результате были получены бензодиазепины 14а,Ь 15а,Ь.

5-Метил-4-арил-5,6-дигидро-4Я-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепины 19а-с получены из Ы-(о-аминометилфенил)пиррола 16 (Схема 3). Последний по реакции Бишлера-Напиральского через соответствующие амиды 17а-с превращают в дигидропирролодиазепины 18а-с, из которых кватернизацией йодистым метилом и восстановлением боргидридом натрия получают пирролобензодиазепины 19а-с.

Схема 3

16 17а-с 18а-с 19а-с

а R=C6H5; Ь R=C6H4OMe(n); с R=C6H,N02(n)

1,5-Диметилзамещенные пирролобензодиазепины 20а-с получены восстановлением соответствующих пирролобензодиазепинонов, предоставленных профессором A.B. Бутиным. Диазепин 20а по Вильсмейеру-Хааку превращен в альдегид 21.

20а-с 21

а Н»Р||; Ь Я=Ме; с 1?=Н

2. Трансформации бензодиазепинов 6-9 под действием активированных алкинов.

Бензодиазепинон 6 реагирует с метилпропиолатом достаточно легко с образованием многокомпонентных смесей. С метилпропиолатом в метаноле выделить индивидуальные соединения не удалось. В дихлорметане получен продукт винилирования атаки азота N1 -соединение 22, в ацетонитриле - продукт винилирования N4 диазепинон 23. Ы-Бензилзамещенное 8 с метилпропиолатом в метаноле не реагирует, в том числе при кипячении и избытке алкина. В ацетонитриле из 8 получен диазепин 24, являющийся результатом двойной перегруппировки Стивенса (Схема 5).

Схема 5

Трансформации гексагидропирролобензодиазепинона 7 с метилпропиолатом и ацетилацетиленом изучали в метаноле и дихлорметане. Реакции протекают легко, но не селективно, что приводит к образованию многокомпонентных смесей. Из реакции 7 с метилпропиолатом в дихлорметане выделены гексагидропирролобензодиазонин 25 -продукт расширения диазепинового кольца и 11а-акрилоилзамещенный бензодиазепинон 26. Последний является единственным продуктом, полученным с выходом 30% из реакционной смеси в метаноле.

26 (СН2С12 7%; МеОН 30%)

Из многокомпонентных смесей, полученных при взаимодействии 7 с ацетилацетиленом, в индивидуальном виде с незначительным выходом выделены продукты С- и С-, Ы-винилирования - пирролобензодиазепины 27 и 28. Кроме 27, в метаноле образуется продукт расщепления мостиковой С, Ы-связи бензо[1,7]диазецин 29.

Схема 7

27 (4%) . _

МеОС 29 (6%)

Реакция Ы-бензилзамещенного 9 с метилпропиолатом в метаноле привела к образованию продукта перегруппировки Стивенса - 30, из реакции в ацетонитриле получена хроматографически неразделимая реакционная смесь.

Схема 8

9 30 (21%)

Химизм образования всех синтезированных в этом разделе работы соединений обсуждается в диссертации. Спектры ЯМР 'Н соединений 22-24, 26-30 характеризуются наличием в области 4.73-6.05 м.д. и 6.10-8.54 м.д. двух дублетных сигналов с КССВ 13.316.2 Гц, что однозначно указывает на ^-конфигурацию винильного фрагмента. В спектре

ЯМР 'Н диазонина 25 характеристичным является синглет Н-5 с 8 7.76 м.д. Строение

Рис. 1 Молекулярная структура диазепинов 22 и 28

Таким образом, амидный фрагмент в бензодиазепиновом кольце активирует его в реакциях с алкинами, содержащими акцепторные группы. Из реакционных смесей выделены преимущественно продукты С- и С, Ы-винилирования. Показана возможность расширения диазепинового кольца в пирролидинобензодиазепиноне и расщепления мостиковой С, Ы-связи.

Для Ы-трифторацетилированных 14а и 15а и Ы-бензоилированных 14Ь и 15Ь, не имеющих лактамных групп, были проведены реакции с метилпропиолатом в метаноле и ацетонитриле. Реакция с метилпропиолатом Ы-трифторацетилзамещенного 15а в метаноле и ацетонитриле и 14а в метаноле приводит к образованию трудноразделимой многокомпонентной смеси. Ы-бензоилированные 14Ь и 15Ь оказались инертными по отношению к метилпропиолату в метаноле и ацетонитриле при комнатной температуре и нагревании, в процессе реакции происходит олигомеризация реагента, исходные соединения возвращены из реакций в неизменном виде. Ы-Трифторацетилзамещенный диазепин 14а под действием избытка метилпропиолата в ацетонитриле превращается в 4-акрилоилзамещенный бензодиазепин 31 с выходом 24%. Последний образуется аналогично соединению 23 в результате элиминирования метальной группы из

промежуточного цвиттер-иона. *

Автор выражает благодарность д.х.н. Виктору Николаевичу Хрусталеву (ФГБУН ИНЭОС им. А.Н. Несмеянова РАН) за выполнение рентгенострукгурного анализа.

3. Трансформации пирролобензодиазепинов 19а-с, 20а-с под действием активированных алкинов.

1-Замещенный, 4-замещенные и 1,4-дизамещенные пирролобензодиазепины 19а-с, 20а-с - это вторая диазепиновая система впервые изученная нами в домино-реакциях с активированными алкинами. Аннелирование пиррольного и бензольного фрагментов существенно повышают реакционную способность диазепинового кольца по отношению к алкинам. Реакции с метилпропиолатом, ацетилацетиленом протекают по многим направлениям, давая многокомпонентные смеси, которые были разделены хроматографически. В реакциях пирролобензодиазепинов 19а,Ь и 20а,Ь с метилпропиолатом, ацетилацетиленом и с АДКЭ для 20а были получены продукты расширения диазепинового кольца - соответствующие пирроло[1,2-а][1,6]бензодиазонины 32а-Г Пирролобензодиазонин 32а был получен взаимодействием 19а с ацетилацетиленом как в ацетонитриле, так и в метаноле. В реакции 19а с метилпропиолатом в дихлорметане в отличие от реакции в ацетонитриле помимо диазонина 32Ь был выделен пиррол 33. При проведении данной реакции в метаноле образовывалась многокомпонентная смесь, выделить индивидуальные продукты из которой не удалось. 4-Метоксифенилзамещенный диазепин 19Ь реагирует с метилпропиолатом в дихлорметане медленнее, чем 19а, при этом с выходом 2% выделенен и-метоксифенилзамещенный пирролобензодиазонин 32с, в метаноле и ацетонитриле полученые реакционные массы разделить не удалось. Диазепины 19а,Ь не реагируют с АДКЭ в метаноле и ацетонитриле при избытке реагента и нагревании. Диазепин 19с с и-нитрофенильным заместителем не реагирует с метилпропиолатом и АДКЭ в метаноле при кипячении и избытке алкина, а также с метилпропиолатом в дихлорметане при 50°С. В метаноле из реакции 20а с метилпропиолатом был получен диазонин 32(1, а с АДКЭ диазонин 32е. При взаимодействии 20Ь с метилпропиолатом в метаноле образуется диазонин 32Г с выходом 18%. При замене растворителя на ацетонитрил в реакции с метилпропиолатом, а также из реакционных масс 20Ь с ацетилацетиленом в метаноле и ацетонитриле получены трудноразделимые многокомпонентные смеси. Для 20с, в отличие

9

от пирролобензодиазепинов 20а,Ь, при проведении реакции с метилпропиолатом в метаноле диазонины из многокомпонентной смеси выделены не были. Ниже приведена предполагаемая схема образования пирролобензодиазонинов. После образования аммонийного цвиттер-иона С, продукта присоединения по Михаэлю третичного атома азота пирролобензодиазепина по тройной связи, происходит расщепление связи С4-Ы+ и генерация вторичного катиона Б, превращение которого определяет образование соединений 32а-Г

Схема 10

32а (*=РИ, (»1=Н, Х=СОМе, У=Н, МеОН (28%), МеСМ (25%) 33 (3%) С°1М*

32Ь Р1=Н, Х=С02Ме, У=Н, МеСИ (22%)

32с Р1=Н, №СЕН4ОМе(л), Х=С02Ме, У=Н, СН2С12 (2%)

32с) 1*=РН, К1=Ме, Х=С02Ме, У=Н, МеОН (7%)

32в №РИ, Р1=Ме, Х=У=СОгМе, МеОН (5%)

32( К=1*1=Ме, Х=С02Ме, ¥=Н, МеОН (18%)

Строение пирроло[1,2-а][1,6]бензодиазонина 32Ь однозначно подтверждено методом РСА (рис.2).

Пирроло[1,2-я][1,4]бензодиазепинкарбальдегид 21 реагирует с метилпропиолатом в метаноле малоселективно. В результате разделения реакционной смеси с помощью колоночной хроматографии с выходом 7% выделен продукт расщепления диазепинового фрагмента - пирролиламиноакрилат 34, а в ацетонитриле - пирролобензодиазонин 35 с выходом 8%.

Схема 11

СО;Мв -—СО]Ме

34 (7%) 21 35 (8%)

С целью оптимизации синтеза и повышения выхода диазонина мы провели реакции пирролобензодиазепина 19Ь с метилпропиолатом в дихлорметане в присутствии 10, 20 и 30 мольных процентов иодистой меди. После разделения реакционных масс были получены два соединения: ожидаемый пирролобензодиазонин 32с и продукт присоединения по двойной связи его енаминного фрагмента метилпропиолата - пирролобензодиазонин 36. Химизм образования соединения 36 подробно рассмотрен в диссертации. Структура соединения 36 подтверждена методом РСА (рис.3).

Схема 12

36

Таблица 1. Зависимость выхода диазонинов 32с и 36 от количества катализатора.

Количество катализатора в мольных % Выход соединения 32с Выход соединения 36

Без катализатора 2% не выделен

Cul (10%) 6% 2%

Cul (20%) 6% 10%

Cul (30%) 10% 9%

Рис. 3. Молекулярная структура соединения 36

В реакциях с Си1 сохранилась многокомпонентность, выход целевого пирролобензодиазонина повысился незначительно.

3. Трансформации пирролобензодиазеиинов 19а,Ь с алкинами в присутствии N11, СН и вН кислот.

Ранее для установления возможного механизма реакций тандемных трансформаций конденсированных азинов под действием активированных алкинов была проведена реакция 1-фенилбензотиенопиридина с АДКЭ в присутствии индола. Последний был использован в качестве ловушки для возможного промежуточного вторичного катиона. Действительно, в результате реакции был получен соответствующий замещенный индол - результат

электрофильного замещения в /^-положение, и тем самым, установлено образование промежуточного вторичного карбкатиона. Для подтверждения аналогичного хода превращений мы провели реакции пирролобензодиазепинов 19а-с с метилпропиолатом в присутствии индола в хлористом метилене, а также в присутствии других N11, СН, ОН и вН кислот. В этих трехкомпонентных реакциях диазепиновый цикл пирролобензодиазепинов претерпевал интересные и необычные трансформации. Превращения пирролобензодиазепинов 19а,Ь обусловлены прежде всего способностью первоначальных аммонийных цвиттер-ионов расщепляться по связи С4-Ы+, а также наличием основного анионного центра, способного взаимодействовать с кислотами, взятыми в качестве третьей компоненты реакции.

Реакция пирролобензодиазепина 19а с метилпропиолатом в присутствии индола приводит к образованию трех замещенных пирролов 37а,Ь-39а,Ь. 4-Метоксифенилзамещенный диазепин 19Ь реагирует в данных условиях, давая продукты расщепления диазепинового кольца - пирролы 37Ь и 39Ь, продукт аналогичный 38 в данном случае в индивидуальном виде не выделен. Из аналогичной реакции диазепина 19е с и-нитрофенильным заместителем была получена многокомпонентная смесь, которую не удалось разделить.

Схема 13

Л

19а,Ь

19 a R=C6H,; Ь R=C6H,OMe(n)

MeOzC 37 a,b (11%, 3%)

38 (4%)

СО]Ме

39 a,b (3%, 5%) смесь диастереомеров

Пирролы 37а,Ь можно рассматривать как продукты формального нуклеофильного

замещения в а-положение пиррольного кольца, протекающего по механизму

присоединение-отщепление. Пирролы 38, 39а,b являются результатом электрофильного

замещения по индольному циклу. По данным спектров ЯМР *Н пирролы 39а,b являются

13

смесями диастереомеров 1:0,7 (39а), 1:0,8 (39Ь). Химизм образования пирролов 37-39 представлен на схеме 14, где основной промежуточной частицей является резонансно стабилизированный карбкатион Б, образующийся в результате разрыва связи С4-Ы в первоначальном цвиттер-ионе С. Мы полагаем, что нуклеофильное замещение в а-положение пиррольного кольца протекает как процесс присоединения индолиланиона, завершающийся 1,5-сигматропным сдвигом. Строение пирролов 37а и 38 подтверждено методом РСА (рис.4)

Схема 14

С02М* Ме02С

38

37а,Ь

а №С6Н;; Ь И=СбН4ОМе(п)

Рис. 4 Молекулярная структура пирролов 37а и 38

Пирролобензодиазепин 20а, имеющий в а-положении пиррольного фрагмента метальную группу, реагирует с метилпропиолатом в присутствии индола с образованием 3-(2-пирролил)индола 40 в виде одного диастереомера с выходом 20%.

Схема 15

40 (20%)

Основным продуктом трансформации пирролобензодиазепинов 19а,Ь в условиях трехкомпонентной реакции с метилпропиолатом и сукцинимидом - более сильной кислотой, чем индол образуются продукты расщепления диазепинового кольца с участием молекулы ЫН-кислоты 41а,Ь, которые аналогично пирролам 39а,Ь являются смесями диастереомеров. В реакции 19а с выходом 3%, кроме 41а, выделен пирролобензодиазонин 32Ь.

СН2С|2

N

N

О-Г

О

41 а,Ь (53%,37%) смесь диастереомеров

32Ь (3%)

19 а,Ь

а (*=С6Н5; Ь Р=С6НАОМе(л)

При взаимодействии пирролобензодиазепина 19Ь с метилпропиолатом в присутствии малононитрила и 2-фенилэтантиола получены пирролы 42 и 43 - продукты расщепления диазепинового кольца по связи С4-Ы. Пирролы 42 и 43 являются смесями диастереомеров. При взаимодействии пирролобензодиазепина 19а с метилпропиолатом в дихлорметане кроме диазонина 32Ь (2%) был выделен продукт этинилирования - пиррол 33 (4%), который является результатом проявления СН-кислотности реагента. Из реакции пирролобензодиазепина 19а с метилпропиолатом и фенолом, как ОН-кислотой, в индивидульном виде с выходом 2% выделен хроматографически только пироллобензодиазонин 32Ь. При хроматографическом разделении реакционных масс 19а с малоновым эфиром и малононитрилом выделить индивидуальные вещества не удалось.

Схема 17

43 (27%)

42 (20%)

32Ь (2%)

Выводы.

1. Впервые изучены домино-реакции тетрагидробензо[1,4]диазепинона, гексагидропирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепинона и дигидропирролобензодиазепинов с активированными электроноакцепторными заместителями алкинами.

2. Показано, что бензодиазепинон и пирролидинобензодиазепинон реагируют с алкинами малоселективно с образованием многокопонентных смесей, из которых выделены продукты С-, 14- и С,Ы-винилирования диазепинового кольца. Продукты расширения диазепинового цикла - гексагидропирроло[2,1-с][1,4]бензодиазонин и бензодиазецин получены в двух реакциях из пирролидинобензодиазепинона.

3. Впервые установлено, что при взаимодействии дигидропирролобензодиазепинов с активированными алкинами в метаноле, ацетонитриле и дихлорметане с небольшими выходами образуются пирролобензо[1,2-а][1,6]диазонины - продукты расширения диазепинового фрагмента молекулы. Наличие заместителей в молекуле не оказывает существенного влияния на селективность трансформации.

4. Использование в качестве катализатора иодида меди (I) существенно не влияет на скорость и селективность трансформации пирролобензодиазепина с метилпропиолатом в дихлорметане.

5. В реакциях с индолом получены продукты "формального" нуклеофильного замещения в а-положение пиррольного кольца — замещенные 1-(индолил-1)пирролы, которые образуются, по-видимому, по механизму "присоединение-элиминирование".

6. Трехкомпонентные превращения 4-замещенных пирролобензодиазепинов с метилпропиолатом в присутствии >Щ, СН и вН кислот протекают с расщеплением диазепинового фрагмента молекулы по связи С4-1Ч, что приводит к образованию замещенных 1-[метил(акрилоил)аминометил]пирролов

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах: 1. Бабаханова М.И., Борисова Т.Н. Изучение реакций пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепинов с активированными алкинами.// ХЬУ1 Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Москва. - Тез. докл.: хим.секции. — 2010. - С. 94

2. Варламов A.B., Борисова Т.Н., Бабаханова М.И., Акбулатов C.B. Конденсированные гетероазонины.// Вторая международная конференция «Техническая химия. От теории к практике». Пермь. - Докл. - 2010. - С. 93-96.

3. Бабаханова М.И., Акбулатов C.B., Борисова Т.Н., Варламов A.B., Царькова A.C. Изучение реакций пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепинов и [1,4]бензодиазепинов с активированными алкинами.// Всероссийская научная конференция с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования». Москва. — Тез. докл. - 2011. - С. 62.

4. Бабаханова М.И., Борисова Т.Н., Варламов A.B., Царькова A.C. Изучение реакций пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепинов и [1,4]диазепинов с активированными алкинами. // Вторая международная научная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Железноводск. - Тез. докл. - 2011. - С. 81

5. Бабаханова М.И., Червякова Т.М., Титов A.A. Превращения пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинов под действием активированных алкинов. // II Всероссийская научная конференция с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования». Москва. - Тез. докл. - 2012. - С. 312.

6. Титов A.A., Кристанчо С.Дж., Бабаханова М.И., Червякова Т.М., Борисова Т.Н., Варламов A.B. Многокомпонентные реакции[1,2-а][1,4]бензодиазепинов под действием метилпропиолата в присутствии NH, СН, SH-кислот. // Проблемы теоретической и экспериментальной химии Тезисы докладов XXIII Российской молодежной научной конференции. Екатеринбург. - Тез. докл. - 2013. - С. 456.

7. Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Бабаханова М.И., Акбулатов C.B., Царькова A.C., Титов A.A., Хрусталев В.Н., Варламов A.B. Особенности реакций конденсированных бензодиазепинов с алкинами, содержащими электроноакцепторные группы.// Известия Академии наук. Серия химическая. -2012. -№ 6. - С. 1207-1217.

8. Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Бабаханова М.И., Червякова Т.М., Титов A.A., Бутин A.B., Неволина Т. А., Хрусталев В.Н., Варламов A.B. Синтез пирроло[1,2-а][1,6]бензодиазонинов из пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинов и алкинов с электроакцепторными заместителями.// Химия гетероциклических соединений. - 2013. - № 7.-С. 1098-1107.

Бабаханова Марьяна Исметовна (Россия)

Превращения конденсированных диазепинов под действием активированных алкинов

В работе изучены реакции производных диазепинов с активированными алкинами. Установлено, что для гексагидропирроло[2,1-с][1,4]диазепинов и тетрагидро[1,4]бензодиазепинов реакции с алкинами идут по нескольким направлениям: образование винилзамещенных бензодиазепинов, продуктов перегруппировки Стивенса и расширения диазепинового цикла - гексагидропирроло[2,1-с][1,4]бензодиазонина и бензодиазецина. Взаимодействие пирроло[1,2-я][1,4]бензодиазепинов с активированными алкинами приводит к образованию пирроло[1,2-я][1,6]бензодиазонинов - продуктов расширения диазепинового цикла. Установлено, что трехкомпонентные превращения 4-замещенных пирролобензодиазепинов с метилпропиолатом в присутствии индола дают продукты "формального" нуклеофильного замещения в а-положение пиррольного кольца, а в присутствии других NH, СН и SH кислот реакции протекают с расщеплением диазепинового фрагмента молекулы по связи C4-N, что приводит к образованию замещенных 1-[метил(акрилоил)аминометил]пирролов.

Babakhanova Maryana Ismetovna (Russia)

Transformations of annulated diazepines under the action of activated alkynes

Reactions of annulated diazepines with activated alkynes were studied. It was determined that reactions of hexahydropyrrolo[2,l-c][l,4]diazepines and tetrahydro[l,4]benzodiazepines with alkynes proceed in several directions: formation of vinyl-substituted benzodiazepines, products of Stevens rearrangement and enlargement of diazepine ring - hexahydropyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazonine and benzodiazecine. Interaction between pyrroIo[l,2-a][l,^benzodiazepines and activated alkynes yields formation of pyrrolo[l,2-a][l,6]benzodiazonines which are the result of enlargement of benzodiazepine ring. It was found that three-component transformations of 4-substituted pyrrolobenzodiazepines, methyl propiolate and indole yield products of "formal" nucleophilic substitution at a-position of pyrrole ring and in the presence of other NH, CH and SH-acids reactions go through cleavage of diazepine fragment by C4-N-bond that results in formation of substituted 1-[methyl(acryloyl)aminomethyl]pyrroles.

Заказ № 10-Р/09/2013 Подписано в печать 20.08.13 Тираж 100 экз. Усл. пл. 1,0

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76 www.cfr.ru; е-таИ: info@cfr.ru

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

На правах рукописи

04201361767

Бабаханова Марьяна Исметовна

ПРЕВРАЩЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ДИАЗЕПИНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ АКТИВИРОВАННЫХ АЛКИНОВ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: к.х.н., доцент Борисова Т.Н.

Москва 2013

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ 3

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 4

1 .Синтез диазонинов 4

1.1. Синтез неконденсированных производных диазонинов 4

1.1.1. Синтез неконденсированных 1,2-диазонинов 4

1.1.2. Синтез неконденсированных 1,3-диазонинов 6

1.1.3. Синтез неконденсированных 1,4-диазонинов 7

1.1.4. Синтез неконденсированных 1,5 - диазонинов 8

1.2. Синтез бензодиазонинов 10

1.3. Синтез дибензодиазонинов 16

1.4. Синтез индолодиазонинов 18

1.5. Синтез пиразолобензодиазонинов, пиримидинодиазонина и пиразинодиазонинов 20 2. Реакционная способность [1,4]-диазепинов 23

2.1. Некоторые реакции [1,4]диазепинов, идущие с участием диазепинового цикла

23

2.1.1. Реакции алкилирования по диазепиновому циклу 23

2.1.2. Реакции ацилирования по диазепиновому циклу 28

2.1.3. Реакции окисления диазепинового цикла 31

2.1.4. Реакции восстановления по диазепиновому циклу 31

2.1.5. Нитрование диазепинового цикла 33

2.1.6. Реакции галогенирования по диазепиновому циклу 33

2.1.7. Реакции нитрозирования и аминирования по диазепиновому циклу 35

2.1.8. Реакции конденсации по метиленовой группе и реакции раскрытия диазепинового цикла 36

2.1.9. Реакция азосочетания 37 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 38

1. Синтез исходных конденсированных диазепинов 38

1.1. [1,4]Бензодиазепиноны и пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепины 38

1.2. Пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепины 40

2. Превращения [1,4]-бензодиазепинов и пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепинов под действием активированных алкинов 41

3. Превращения пирроло[1,2-а][ 1,4] бензодиазепинов под действием активированных алкинов. 50

4. Превращения пирролобензодиазепинов под действием метилпропиолата в присутствии N11-, СН- и БН-кислот. 60

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 73

ВЫВОДЫ 117

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 118

ВВЕДЕНИЕ

Аннелированные средние азотсодержащие гетероциклы являются одним из важнейших классов соединений, встречающихся во многих природных и синтетических молекулах. Благодаря особенностям своего строения, данные системы способны выступать в качестве лигандов для различных рецепторов. Они обладают значительной конформационной гибкостью, дающей им возможность селективно взаимодействовать со многими функциональными группами. Многочисленные экспериментальные факты свидетельствуют о трудностях построения циклов среднего размера. Прямой синтез данных систем, в особенности с девятичленным циклом, из ациклических исходных термодинамически и кинетически невыгоден. Поэтому в последнее время поиск эффективных методов синтеза колец среднего размера представляет особый интерес.

В настоящем исследовании мы используем для построения диазониновых систем домино-реакцию расширения диазепинового кольца под действием активированных алкинов. Эта реакция с успехом применена для получения гексагидроазонино[5,6-Ь] индолов расширением азепинового кольца до азонинового в гексагидроазепино[4,3-6] и [3,4-6] индол ах под действием метилпропиолата, ацетилацетилена, тозилацетилена и АДКЭ1.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

В рамках данного литературного обзора рассмотрены синтетические подходы к получению диазонинов, а также обобщены данные о реакционной способности диазепинов различного строения, которые являются исходными соединениями настоящего исследования.

1.Синтез диазонинов.

1.1. Синтез неконденсированных производных диазонинов.

Диазонины можно классифицировать по взаимному расположению атомов азота - 1,2; 1,3; 1,4; 1,5-диазонины. В литературе есть единичные примеры синтеза 1,2 и 1,3-диазонинов. Наиболее часто встречается описание методов получения 1,5-диазонинов.

1.1.1. Синтез неконденсированных 1,2-диазонинов.

В работе представлен современный метод синтеза производных гидразина, которые в условиях реакции метатезиса способны превращаться в 1,2-диазонины. Метод основан на селективном алкилировании дианиона гидразина бромалкенами с последующей циклизацией на катализаторе Граббса. Первым этапом синтеза является получение диенов типа 1 последовательным алкенилированием фенилгидразина двумя разными алкенами. Данной реакцией в режиме one-pot без выделения промежуточного моноалкилпроизводного был получен диен 1 с хорошим выходом (77%). Внутримолекулярная циклизация диалкенилпроизводного 1 в присутствии катализаторов Граббса первого и второго поколения давало 1,2-диазонины 2 с хорошим выходом (Схема 1). Следует отметить, что для получения девятичленных циклов замена катализатора первого поколения на катализатор второго поколения существенной разницы в выходе не дала.

Ph^ Вое HN—NH

+

Br

BuLi/THF

Ph4 Boc Br N—N.

Ph

Вое

7

H

R=H, Me n=2, m=3 n=3, m=2

PTC (KîCOj/NaOHiTBAHS/toluene)

01- катализатор Граббса первого поколения ((1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлоро(о-М,1^-диметиламино-метипфенил мети лен)рутений)

РТС

N—N

Grubbs' 1st or 2 nd génération catalyst 5 mol%

CH2CI2

Ph Boc \ / N—N

Реакция метатезиса является высокоэффективным синтетическим подходом к синтезу средних и больших циклов. Исходными соединениями служат диалкениламины и диалкениламиды с терминальными винильными группами. Ниже приведена схема синтеза этим методом3 1,2-диазонина 3.

Схема 2

2 mol % ВпО С ^ Rh4(OAc)4 N

\ -I

С02Вп

Вп02С'

Вп02С

Cs2C03 DN1F

5-10 mol %

Мез

гл

V и«

Cl

Ru.: " І --РСУз

-Ph

CH2CI2 reflux

BnO,C N I

C02Bn

3

1.1.2. Синтез неконденсированных 1,3-диазонинов.

При действии гуанидина на диэпоксид 4 в результате нуклеофильного расщепления оксирановых колец4 образуется циклический гуанидин 5. Последний после снятия ацетальной защиты хлороводородом в метаноле или водной трифторуксусной кислотой превращается в 1,3-диазонин 6 с выходом 70%.

Схема 3

оон

„он

А-

<3 ноуЦ° ""у-Ц-'

Сиапісііпе, ЕЮН / \..»ОН нС1/МеОН / \..и

V ° ' н>й ™ нуЙ;

* НЫ нм

Реакцией метатезиса5 был получен 1,3-диазонин 7.

Схема 4

В работе6 описан метод синтеза 1,3-диазонина 10, содержащего гуанидиновый фрагмент. Исходным соединением служит оксатиазин 8, который последовательными трансформациями, представленными на схеме 5, превращается в азид 9. Последний путем восстановления МезР и последующей обработкой AgNOз в присутствии триэтиламина превращается в диазонин 10. Предполагают, что его образование происходит через промежуточный № сульфонилкарбодиимид.

Tv

/ N О

N NMbs Н

10

(а) Н2, Pd/CaC03/Pb, THF; (b) NaN3 nBu4NI, DMF, 90% (2 steps); (с) p-MeOC6H4CH2CI, nBu4NI, К2С03 CH3CN, 85%; (d) Me3P, THF/H20; (e) MeS(CI)C=NMbs, ¡Pr2NEt, CH3CN, 72% (2 steps); (f) Tf20, CsH5N, DMAP, CH2CI2; (g) NaN3 DMF, -15°C, 70% (2 steps); (h) (NH4)2Ce(N03)6i tBuOH/CH2CI2 74%; (i) KOtBu, CI2C=NMbs; then (Me3Si)2NH, 70%; (i) aq. CH3CN, 70°C, 95%; (k) Me3P, THF/H20; (I) AgN03 Et3N, CH3CN, 65% (2 steps)

1.1.3. Синтез неконденсированных 1,4-диазонинов.

Диазонин 12 был синтезирован исходя из трет-бутил аллил{2-[метил(проп-2-ин-1 -ил)амино]-2-оксо-1 -фенилэтил } карбамата 11 реакцией

метатезиса .

Схема 6

7 тої %

(Су 3Р)гС l2R u=CHPh ->-

СНзрСН2 СНгСІг

Ph

N

I

Вое

7 тої %

гл

Mes Y^ Mes I,,CI

C' РСуз СНІСІ2

Ph O.

rx5

4

В oc 12

1.1.4. Синтез неконденсированных 1,5-диазонинов.

о

Аналогично предыдущей реакции в работе методом метатезиса был синтезирован 1,5-диазонин 13.

Схема 7

-мн /~ик ,— сГ1 - х

сУзРч ,С1

( КОН/МеОН^ Вг^^

мн —гж

РСуз / N

-ПН ^мк -•- — Тз

Те Тэ

/ Те

13

Трехстадийный синтез 1,5-диазонинона 16 основан9 на конденсации 14, диметилбутан-1,4-диамина с (неопентилимино)пропадиеноном 15, который получен в условиях импульсного вакуумного термолиза из ацеталя 14.

Схема 8

14 15 16

При изучении реакции внутримолекулярного трансаминирования стояла

задача найти высокоэффективный, альтернативный существующим методам,

путь синтеза диазониновых колец. Разработаны два подхода10, один из них

основан на разрыве связи в пирроло[1,2-а]пиридазине действием натрия в

аммиаке. На первой стадии при взаимодействии этилциннамата с

гексагидропиридазином авторами получен пирроло[1,2-а]пиридазин 17, при

восстановлении которого натрием в аммиаке образуется 1,5-диазонинон-2 18 с

выходом 80% (Схема 9). Соединения такого типа служат основой для синтеза

алкалоидов сперминового и спермидинового рядов. Интерес к этим алкалоидам

вызван широким спектром их биологической активности. В основе второго

8

способа лежит разрыв мостиковой СДЧ-связи цианборгидридом натрия в дигидропиримидиноне 19, приводящий к синтезу диазонина 18 с выходом 31%.

Схема 9

РИ

ОЕ1

О

160°С

I

РН 17

Ма/Ж,

-33"С '

РЬ 19

О I

+

N"4

МеО

Р(1

В работе10 исходный 1-(4-аминобутил)-4-фенилазетидин-2-он 7 синтезируется в три стадии из З-фенил-З-бромпропановой кислоты. Расширение его азетидинового кольца осуществлялось кипячением в 2,4-диметилпиридине в течение 64 часов. Девятичленный азалактам 18 получен с выходом 57%.

Схема 10

-0° А

С X » I н )

Вг Вг Я

РЧ-/ „ми Ц Р|1

\ N. НС1

°=\ с°н% °=< сн2с,2юМР Ч 1

ОН 2 2 МР* РИ н

К=(СН2)4М Н2м 18

НВос

При взаимодействии бициклического лактама 21 с бромцианом в присутствии оксида магния в смеси метанола с хлороформом11 происходит образование четвертичной соли, а затем ее расщепление по мостиковой С,1М-связи с образованием девятичленного азалактама 22 с выходом 47%.

Схема 11

1.2. Синтез бензодиазонинов.

Соединения, содержащие гетероциклы средней величины, могут быть использованы в качестве пептидомиметиков, но сложность их применения заключается в трудности получения функционализированной формы. Трансформация бициклических систем является эффективным методом синтеза средних колец. Для получения желаемого продукта этим способом необходимо иметь бициклический предшественник с высокой степенью функциональности. В работе описан синтез бензодиазонина 26 озонолизом тетрагидрокарболина 25. Исходный карболин 24 синтезирован по реакции Пикте-Шпенглера из триптамина 23 и адамантилэтаналя. Ацилированием и алкилированием его ЫН-групп он превращается в 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-6] индол 25, озонолиз которого дает 26. Бензодиазонин 26 является новым антагонистом ССКг-рецептора.

X=1-Ad (адамантил-1)

Окислительное расщепление узловой С=С связи N-незамещенных ß-

карболинов периодатом натрия в водном метаноле приводит к образованию

1 %

бензо[1,4]диазонинов 28, 29 и /?-карболинов 30 Направление реакции

12 12 зависит от заместителей R и R в первом положении. Так при R =Н и R =Н,

алкил, циклоалкил образуются бензодиазонины 28. Из тетрагидро-/?-

карболинов 27f,g кроме бензодиазонинов 28f,g, содержащих две двойные

связи, получают карболины 30f,g - продукты ароматизации исходных

соединений, в соотношении 1:1. Окисление /?-карболинов 27h-k с двумя

алкильными заместителями протекает по другому направлению с

образованием насыщенных бензо[1,4]диазонинов 29h-k. При окислении ß-

карболинов 271 и 27т происходит только ароматизация

тетрагидропиридинового фрагмента с образованием карболинов 301,т.

Стоит отметить, что для окислительного расщепления узловой связи С=С

индольного фрагмента карболинов периодатом натрия, по-видимому,

необходимо наличие в третьем положении тетрагидропиридинового

фрагмента /?-карболина сложноэфирной группы и отсутствие заместителей

при атоме азота.

со2к

,СО;Л

N3104

,С02І*

К

-СНз

-С2Н5

-СНз

-С2Н5

-СНз

-СНз

-СНз

R1

н н н н н н н

&

н н

-СНз -СНз

-С2н5

-^Нц

»1 -СН3 -СНз -СНз

і -С2Н5 -СН3 -сн3

і -СНз -С2Н5 -С2Н5

к -СН3 чсн2)5-

1 -СН3 РЬ н

т -СНз -СООСНз н

ЗО ^д,І,т

соед. 28а 28Ь Выход, % 42 48

28с 50

28 сі 28е 48 55

28Г 28

28 д 29И 29 і 29І 29к 22 62 60 68 74

ЗОГ 34

ЗОд ЗОЇ 30т ЗО 68 75

Потенциальный подход к формированию средних гетероциклических колец путем прямой циклизации заключается в расширении /?-лактамов, содержащих нуклеофил в соседнем положении к атому азота. В работе14 бензодиазонин получен внутримолекулярным нуклеофильным расщеплением /?-лактамного кольца в замещенных лактамах 31, которые синтезированы реакцией ариламинирования о-бромфенэтил амина /^-лактамами в присутствии иодида меди. Циклизацию 31 в бензодиазониноны 32 проводили в присутствии ІУ, ТУ-диметилэтилендиамина.

В литературе описаны медь-катализируемые циклизации фосфорамидатов и карбаматов15, приводящие к синтезу бензодиазагетероциклов, содержащих от 7 до 16 атомов в гетероциклическом фрагменте. Реакцией диизопропилфосфита (DIPP) с <5-валерьяновой кислотой в смеси водного этанола и четыреххлористого углерода в присутствии триэтиламина получают соответствующую N-диизопропилфосфоаминокислоту 33, при конденсации которой с 2-броманилином в пиридине с 2 эквивалентами дифенилфосфита (DPP) образуется амид 34. Его циклизация в толуоле с Cul в качестве катализатора и пролином в качестве лиганда, приводит к бензодиазонину 35.

Схема 15

33 R=DIPP, п=4 34 35 R=D|PP| 72 h, 64%

Бензодиазонины могут быть получены реакцией метатезиса. Так из енина 36 в присутствии бензилиден-рутений карбена с невысоким выходом16 (5%) образуется смесь бензодиазонинов 38 и 39. Полагают что процесс протекает через конденсированный диазонин 37. Низкий выход диазонинов обусловлен образованием побочного димера 40 (Схема 16).

Схема 16

10 шо1% СУзР\ Я

17

Профессор Никагава с сотрудниками разработали синтез 8-октил-бензолактама 49 (схема 17), который обладает способностью избирательно активировать Киназы. 8-Октил-бензолактам 49 легко синтезируется из коммерчески доступного 2-бром-6-нитротолуола. После его бромирования и обработки диэтилмалонатом в присутствии гидрида натрия образуется диэфир 41, который гидролизуется и декарбоксилируется в кислых условиях. Полученная карбоновая кислота путем последовательных трансформаций, приведенных на схеме 14, превращается в эфир 42. Этинилированием последнего 1-октином в условиях реакции Соногоширы получают октинилбензол 43. Нитрогруппу в последнем превращают в 1М-метильную, получая соединение 45. Его конденсация с трифлатом Когана дает 46, из которого через 47 и 48 получают бензодиазонинон 49 с умеренным выходом 25%.

N0;

ССІ4

2) СН2(С02ЕІ)2 Вг N34, ОМР

1-0<Лупе

РсІ(РРЬз)2СІ2 ->

СиІ, Е13М

N0

со2єі

со2єі

Вг

N02

1) НСІ, АсОН І

"^¿сг

3) І_ІВН4, ТНР

4)Ас20, Ругісііпе

43 (56%)

41 (89%)

ОАс

'л-СбНіз

1) На ра/с

МеОН -1

2) НС02Ас ТНР

П-СвНі7

44 (99%)

1)ВН3 ОАс тнр

2) №0Н МеОН

п-СвНі7

45 (99%)

2,6-І_иМіпе СІСН2СН2СІ

Вп02С N

п-С8Н17

46 (73%)

1) ОезБ-МаЛіп

СН2СІ2 -^

2) (ІЗ)-РІіепуІдІусігюІ ТМЗСН МеОН

3) МеОН, геЛих

ВпО,С N

л-С8Н17

47 (72%)

1) Н2, Рсі/С, МеОН

2) йРРА, ЕІзИ, РМР

3) ивНі, ТНР

^ Вп02С N

МеОН

Т

л-СвН17

49 (25%)

С02Ме

48 (59%)

18

В работе для получения бензодиазонинов использованы превращения четвертичных солей 2-фенилзамещенных пиперазинов 54а,Ь. Синтез солей, содержащих триметилсилильный радикал, из пиперазинов 50а,Ъ представлен на

о

схеме 15. Расщепление солей фторидом цезия в ДМФА при 20 С, протекающее через образование илида, приводит к образованию трех соединений 55а,Ъ, 56а,Ь и 57а,Ь. Результаты приведены в таблице 1. В присутствии сильного основания триены 55а,Ь изомеризуются в бензодиазонины 56а,Ь (опыты 3 и 5).

Me3S¡CH2l

MeCN R кипячение

10-72ч -

65-80 %

LÍAIH4 SiMe3 THF

кипячение 24 »

80-95 %

50a, b

N H

51a,b

52a,b

\M/~~~SiMe3 CsF/DMF 20 °С

24-48 4

XXJl

N

Ж

54a, b

/

/

V.-N.

55 a, b

COMe

\

COMe

56a, b

57a

NHCOMe

Таблица 1. Выход продуктов 55-57 иусловия проведения реакции.

a R=H b R=OMe

№ R время основан ие выход соотношение, %

реакции (ч) (%) 55 56 57

1 а Н 24 - 59 24 64 10

2 а Н 48 - 83 16 68 16

За Н 48 DBU 70 - 100

4 b ОМе 24 - 59 100 .

5 b ОМе 24 DBU 74 - 100

1.3. Синтез дибензодиазонинов.

Производные дибензодиазонинов являются биологически активными соединениями. Как показано Хоулиханом, получившим патент на синтез 5-фенил-7Н-дибензо[Ь,^][1,5]диазонина 61, это соединение обладает стимулирующим действием на нервную систему, т.е. может служить в качестве антидепрессанта19. Это соединение автор получил раскрытием мостиковой связи в тетрагидроизоиндолохинолиновом фрагменте на силикагеле. Как показано на схеме 19, первым этапом является синтез

16

тетрагидроизоиндолохиназолина 58 конденсацией коммерчески доступных 2-формилбензофенона с антраниламидом в ДМФА при 60 °С. Восстановление имидных групп алюмогидридом лития приводит к 59. При взаимодействии последнего с оксидом кремния в хлороформе происходит расщепление мостиковой С-К-связи и образуется дибензодиазонин 59. Последующее дегидрирование на платине или палладии дает дибензодиазонин 60.

Схема 19

Изучая превращения амида 62, продукта взаимодействия нитрила антраниловой кислоты с 2-хлорметилбензоилхлоридом, Бакаволи с сотрудниками20 получили неожиданные результаты. При действии спиртового раствора щелочи из амида 62 получены изоиндолохиназолиноны 64. При взаимодействии с трет-бутилатом калия амид 62 дает изоиндолон 63. Под действием щелочи 63 также превращается в изоиндолохиназолинон 64.

Оба метода получения изоиндолохиназолинона 64 являются высоко воспроизводимыми и приводят к хорошим выходам. С целью установления механизма данного превращения авторы сделали попытку выделить интермедиат 65, для чего провели реакцию 2-аминобензамида с 2-хлорометилбензоилхлоридом, но вместо ожидаемого интермедиата 65 получили дибензодиазонин 66, структура которого доказана данными ЯМР.

Схема 21

Р=Н; СІ 66

1.4. Синтез индолодиазонинов.

Реакция метатезиса была использована для синтеза индолодиазонина 68, который был получен с выходо