Тандемные превращения конденсированных пиразинов и β-карболинов под действием активированных алкинов. Новый подход к синтезу конденсированных 1,4-диазоцинов, азонинов и азецинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Титов Александр Анатольевич

Тандемные превращения конденсированных пиразинов и /7-карболинов под действием активированных алкинов. Новый подход к синтезу конденсированных 1,4-диазоцинов, азонинов и азецинов.

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 1 НОЯ 2010

Москва 2010

004612182

Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физико-математических естественных наук Государственного образовательного учреждения высш профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент

Борисова Татьяна Николаевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Юровская Марина Абрамовна (МГУ им. М.В. Ломоносова)

доктор химических наук, профессор Шуталев Анатолий Дмитриевич (МИТХТ им. М.В. Ломоносова)

Ведущая организация: Центр фотохимии РАН

Защита диссертации состоится 16 ноября 2010 года в 15 час. 30 мин. на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.203.11 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д.З, зал №2.

С диссертацией можно ознакомиться в Учебно-научном информациош библиографическом центре Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан 2010 года.

Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций,

кандидат химических наук, доцент ' В. В. Курилкин

Общая характеристика работы.

Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений является одним из наиболее динамично развивающихся разделов органической химии. Гетероциклические соединения широко распространены в природе, являются структурным фрагментом алкалоидов. Они находят применение в медицинской практике, сельскохозяйственном производстве, используются в качестве фотохромных материалов и т.д.

В настоящем исследовании сделана попытка разработать общий метод синтеза восьмичленных гетероциклов с двумя атомами азота, а также аниелированных азонинов и азецинов, основываясь на реакции тандемных трансформаций гидрированных конденсированных пиразинов и гетероциклических соединений с узловым атомом азота соответственно. Реакция тандемных превращений конденсированных тетрагидропиридинов под действием активированных алкинов была впервые открыта на кафедре органической химии РУДН, и на её основе были разработаны препаративные методы синтеза оригинальных восьмичленных гидрированных азоцинов, конденсированных с пиррольным, тиофеновым, индольным и пиримидиновым циклами, а также азониноиндолов.

В литературе описаны единичные примеры получения полностью гидрированных диазоцинов. Эти соединения проявили ноотропные свойства. На основе бензодиазепинов созданы эффективные психотропные препараты, которые широко используются в медицинской практике. Интерес синтетиков к разработке методов синтеза средних гетероциклов с двумя атомами азота закономерен и актуален, так как это может привести к получению веществ с "неожиданным" и высокоэффективным характером биологических свойств.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом НИР РУДН в рамках тематического плана Министерства образования и науки РФ (тема 021425-1-173 № гос. регистрации 01.05.08) и поддержана грантом РФФИ 08-03-00226. Цель работы состояла в следующем:

1. синтез 1-замещенных дигидропирроло[1,2-а]пиразинов, тетрагидропиразино[1,2-а]индолов, а также разработка методов их Ы-алкилирования;

2. изучение закономерностей трансформаций этих гетероциклических систем, а также пиразинокарбазола, конденсированных тетрагидроиндолизинов и алкалоидов

винкамина и винпоцетина под действием алкинов, активированных электроакцепторными заместителями, в различных растворителях. Научная новизна работы. Вся научная информация, полученная в рамках этой работы о превращениях частично гидрированных конденсированных пиразинов, индолизинов, алкалоидов винкамина и винпоцетина под действием алкинов является оригинальной и не имеет аналогов в литературе. Показано, что в 6-формил(трифторацетил)замещенных 1-11-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразинах при действии алкинов происходят трансформации пиразинового кольца, легкость, селективность которых зависит от электронных эффектов заместителей при атомах •углерода С1 и С6 пиразинового и пиррольного фрагментов соответственно. В ацетонитриле в результате расширения пиразинового кольца были получены тетрагидропирроло[1,2-</|[1,4]диазоцины, в метаноле их смеси с продуктами расщепления тетрагидропиразинового кольца с участием молекулы растворителя различного состава. Тетрагидропиразино[1,2-а]индолы в ацетонитриле с невысоким выходом образуют тетрагидро[1,4]диазоцино[1,8-а]индолы, а в метаноле их смеси с продуктами расщепления пиразинового кольца - 2-метоксиметилзамещенными индолами различного состава. Трансформации пиразинокарбазола (лекарственный препарат пиразидол) под действием алкинов определяются заместителями при атоме азота пиразинового кольца. Ы-Бензилзамещенный не реагирует, а Ы-этилзамещенный реагирует аналогично пирролопиразинам и пиразиноиндолам, давая в ацетонитриле диазоцинокарбазолы, а в метаноле - продукты расщепления пиразинового кольца. Показано, что направление превращения тетрагидробензоиндолизиноиндолов кроме типа растворителя и алкина определяется и заместителем при атоме азота индольного кольца. Незамещенные по атому азота бегооиндолизиноиндолы в метаноле в результате расщепления мостиковой связи Спь-И превращаются в индолобензазонины, в ацетонитриле с метилпропиолатом образуется продукт перегруппировки Стивенса с метоксикарбонилвинильным заместителем при мостиковом атоме углерода индолизиновой системы. Аналогичное превращение имеет место и при взаимодействии Ы-тозилзамещенных по индольному кольцу бензоиндолизиноиндолов с ацетилацетиленом в дихлорметане. С АДКЭ в этих условиях образуется полициклическая система со спиро[индолин-3,4'-тетрагидропиридиновым] фрагментом. Показано, что гидрированный хииолизиновый

фрагмент алкалоидов винкамина и винпоцетина и продукта восстановления последнего при действии алкинов в метаноле расщепляется по мостиковому фрагменту с участием молекулы метанола и образованием конденсированных азецинов.

Практическая значимость настоящего исследования заключается в разработке методов синтеза гидрированных диазоцинов, конденсированных с индольным, карбазольным, пиррольным циклами, а также конденсированных азонинов и азецинов. На способ получения пирроло[1,2-а][ 1,4] диазоцинов и азецинов получены патенты.

Показано, что пирролодиазоцин 48 проявляет высокую способность ингибировать ацетилхолинэстеразу, а азонин 80 и азецины 91 и 92 проявляют в опытах от vi tro цитотоксическую активность и рекомендованы для изучения ш vivo.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на XLIV Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (21-25 апреля 2008 года, Москва), XI Молодежной конференции по органической химии, посвященной 110-летию со дня рождения И. Я. Постовского (23-29 ноября 2008 года, Екатеринбург), Международной конференции. «Техническая химия. От теории к практике.» (8-12 сентября 2008 года, Пермь), XLV Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (20-24 апреля 2009 года, Москва), XLV Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (20-24 апреля 2009 года, Москва), Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н. Д. Зелинского (25-30 октября 2009 года, Москва), XII Молодежной конференции по органической химии (7-11 декабря 2009 года, Суздаль), XLVI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (19-23 апреля 2010 года, Москва), Российской молодежной научной конференции, посвященной 90-летию Уральского государственного университета им. А. М. Горького (20-24 апреля 2010 года, Екатеринбург).

Объем и структура диссертации. Работа объемом /^¿Злраниц состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, содержащего ссылок.

Основное содержание работы 1. Синтез исходных конденсированных пиразинов.

1.1. 1-и-тетрагидропирроло[1,2-я]пиразины.

Промежуточные 1-метил- и 1-арил-1,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразины синтезированы по описанным методикам. Процессы их превращения в И-замещенные тетрагидропроизводные и ацилирования по пиррольному циклу разработаны нами.

1-Метилдигидропирроло[1,2-а]пиразин 1 получен конденсацией 2-ацетилфурана с этилендиамином. Далее дигидропирролопиразин восстанавливают и алкилируют метил- и этилйодидами в присутствии основания Хюнига (диизопропилэтиламина) с образованием

2-метил(этил)тетрагидропирроло[1,2-а]пиразинов 2 и 3 (схема 1). В условиях реакции Вильсмейера-Хаака последние превращены в 6-формилзамещенные 4,5- Действием трифторуксусного ангидрида на соединение 3 получено 6-трифторацетилыгое производное 6. Схема 1

фу

Ме // V

ЫН2(СН2)^1Н2

Ме

О

Ме

а) ДМФА/РОС13

7 8

/\1Ме

2. №ВН4/МеОН б) (СР3С0)20, Ру

2,3

N

3

4-6

2 Я=Ме; 3 [Я=Е1; 4 ^Ме, Р1=СНО; 5 К=Е1, ^=СНО; 6 К=Е1, К1=СР3СО

1-Арилзамещенные дигидропирроло[1,2-а]пиразины 7-9 синтезированы из арил-а-фурилкетонов, полученных ацилированием аренов хлорангидридом пирослизевой

кислоты.

Схема 2

1. вось

Ъ с02н 2. Арен/А1С13

г1

ИН^СНгЬМН;.

1. МаВН^МеОН 7-9

Г\ я<

ЫаВН

'а) ДМФА РОС1э б) (СРзСО^О Ру

15-22

7 К1=РЬ; 8 К1=СвН4-Ме-л; 9 К1=тиенип-2; 10 И^РИ, В2=Ме; 11 И^РЬ, Я2=Е1; 12 [Я1=СвН4-Ме-п, К2=Ме; 15 Я1=Р[1, Р2=Ме, 16 Я1=РЬ, Р2=Е(, Н3=Н; 17 Р1=С6Н4-Ме-л, К2=Ме, К3=Н; 18 И1=тиенил-2, И2=Е1, К3=Н; 19 И'=РЬ, И2=Ме, Я3=СР3; 20 Я1=РЬ, Я2=Е1, Р!3=СР3; 21 К1=С6Н4-Ме-л, Р!2=Мс, Я3=СР3; 22 Я1=таенил-2, К2=Е1, Я3=СР3

Дигидропирролопиразины 7,8 действием алкилйодидов были превращены в четвертичные соли, последующее восстановление которых приводит к Ы-алкилированным тетрагидропроизводным 10-12 (схема 2). Ы-Этилзамещенный 1-

тиенилтетрагидропирроло[1,2-д]пиразин 14 синтезирован восстановлением М-ацетилзамещенного, полученного из тетрагидропроизводного 13. Формилированием и трифторацетилированием тетрагидропроизводные 9-11, 14 превращены в 6-ацилзамещенные 15-22.

1.2. Тетрагидропиразино [1,2-я] индолы. МН-Тетрагидропиразиноипдолы синтезированы по описанным методикам, их М-алкилирование разработано нами.

Тетрагидропиразиноиндол 23 получен многостадийным синтезом из этил индол-2-карбоксилата. Одностадийное восстановление Ы-цианометилзамещенного индола в соединение 23 с помощью ЫА1Н4 давало слишком малые выходы (5-11%) и не могло быть альтернативой двухступенчатому превращению, приведенному на схеме 3.

Схема 3

Е1Г\1(/Рг)2, МеСИ

Тетрагидропиразиноиндол 23 превращен в Ы-этилзамещенный пиразиноиндол 24 ацетилированием уксусным ангидридом и последующим восстановлением Ы-ацетильного роизводного. Ы-Бензилзамещенный 25 получен бензилированием 23 хлористым бензилом присутствии основания Хюнига.

[сходным для синтеза хирального (7?)-4-метилтетрагидропиразино[1,2-д]индола служил 2-

ианоиндол. Последний действием (^-этиллактата в условиях реакции Мицунобу

ревращен в хиральный (Л)-Н-(а-этоксикарбонилэтил)цианоиндол, восстановительная

иклизация которого приводит к образованию оксопиразиноиндола. Действием

5

алюмогидридом лития в ТГФ из последнего получен (/?)-4-метилтетрагидропиразиноиндол 26, из которого при взаимодействии с хлористым бензилом в присутствии основания Хюнига синтезирован Ы-бензилзамещенный пиразиноиндол (К)-21 (схема 4).

см

со2Е1

Ме

Ме

n

СМ МаВНд, N¡012

С02Е1

МеОН

УГ"

Ме

Схема 4

ЦА1Н4

(Я)-26

ВпС1 1Ч(/РГ)2Е1 МеСМ 6

(К)-27

1.3. Бензоиндолизиноиндолы.

Бензоиндолизиноиндол 28 получен по приведенной ниже схеме из триптамина. Далее было проведено его тозилирование, получен И-тозилбензоиндолизиноиндол 29 (схема 5).

Схема 5

2. Трансформации конденсированных тетрагидропиразинов под действием

активированных алкннов. 2.1. Взаимодействие 1-замещенных тетрагидропирроло[1,2-а]пиразинов с алкинами.

В реакциях с тетрагидропирролопиразинами изучены АДКЭ, метилпропиолат и ацетилацетилен. Незамещенный по положению 6 пирролопиразин 3 при действии АДКЭ

при 50°С в МеСЫ в результате винилирования а-положения пирролыюго кольца превращается в 6-винилзамещешюе 30, представляющее смесь 2/Е изомеров (1:1) по винильной группе (схема 6).

Схема 6

С02Ме

И АДКЭ

МеСЫ Ме02С

30

6-Ацилзамещенные пирролопиразины 5,6,17 в МсСЫ с АДКЭ не реагируют даже при многочасовом кипячении и избытке алкина. Образование 2-гидроксиметилзамещенного 31, по-видимому, связано с наличием воды в коммерческом ацетонитриле, использовавшемся при проведении реакции 4 с АДКЭ (схема 7). В метаноле 6-ацилзамещенные пирроло[ 1,2-а] пиразины 5,6,17 при действии АДКЭ в результате расщепления тетрагидропиразинового кольца с участием молекулы метанола превращаются в 2-метоксиэтилзамещенные пирролы 32,33 и 2-метокси(и-метилбензил)замещенный пиррол 34.

Схема 7

У/ у

Ме АДКЭ

Н20/МеС1\1 Н

-О-

Ме

Ме ОН

АДКЭ

У/ \\

Ч !. МеОН 5,6,17

31 . ^

М^/^СОгМе Ме' А

С02Ме

3 4

И3 \ р ОМе 32-34

С02Ме

32 Р?1=Ме, [Ч2=Е1, Я3=Н;

33 [*1=Ме, И2=а, К3=СРз; 34Н1=СбН4-Ме-/7, Р^Ме, Р3=Н;

.Ме

6-Ацилзамещенные тетрагидропирролопиразины реагируют с терминальными алкинами и в МеСЫ и в МеОН. В ацетонитриле при действии метилпропиолата, тозил- и ацетилацетиленов из 1-метил-6-формил(трифторацетил)тетрагидропирролопиразинов 4-6 образуются пирроло[1,2-£/][1,4]диазоцины 35-38, 47 - продукты расширения тетрагидропиразинового кольца, выходы составляют 11-35% (схема 8).

7

Схема 8

8 7

3 4

О

К3

4-6,15-22

Х=С02Ме, И3=Н,

Н — X

О

ы-^х

35,55 [?1=|^=Ме; 36,56 И1=Ме, Р^Е!, 39 Р1=РЬ, Р^Ме; 40 Р1=РГ1, Р2=И; 41 Р1=СвН4-Ме-п, Р2=Ме; 42 Я1=тиенил-2,

Х=СОМе, (г3=Н,

38.57 И1=Ме, а2=Е1,43 Р1=РИ, Я^Ме; 44 Р!1=Р11, 45 Р1=С6Н4-Ме-п, Р2=Ме; 46 ^=тиенип-2, (Ч^Е^

Х=С02Ме, Р3=СР3,

47.58 К1=Ме, И2=Е1,48,59 Я1=Р|1. Р2=Ме; 49 И1=РЬ, Я^Е!; 50 К1=С6Н4-Ме-/7, Р2=Ме; 51 Р1=тиенил-2, Я2^

Х=СОМе, ^^Рз, 52,60 R1=Ph, ^Ме; 53 Р'=РЬ, Р2=Е1; 54 К1=С6Н4-Ме-п, Я2=Ме; 37 Х=Тэ, Я1=Ме, R2=Et, Р^Н

При реакции 1-метил-6-формилпирролопиразинов 4 и 5 с метилпропиолатом и ацетилацетиленом в метаноле при 30°С образуются 2-метоксиметилзамещенные пирролы 55-57 с выходом 9,25 и 54%, соответственно.

Аналогично 1-метилзамещенным тетрагидропирролопиразинам 4-6 1-фенил- и 1-и-толил-6-формилзамещенные 15-17 в метаноле и ацетонитриле, 1-арил-6-ацилзамещенные тетрагидропирролопиразины 18-22 только в метаноле под действием метилпропиолата и ацетилацетилена превращаются в соответствующие тетрагидропирроло[1,2-г/][1,4]диазоцины 39-46, 48-54 (схема 8). Выход последних в случае 1-арилзамещенных выше, чем для 1-метилзамещенных-6-ацилтетрагидропирролопиразинов. Лишь в случае тетрагидропирролопиразина 6 (Я-Ме, Я2=Е1, Я3=С1'3) и 19 (Я^РИ, Я2=Ме, Я3=СР3) с выходами 14-19% выделены также продукты расщепления пиразинового кольца - 2-метоксибензилзамещенные пирролы 58-60.

2.2. Превращения тетрагидропиразино[1,2-а]индолов под действием алкинов. Изучение трансформаций пиразиноиндолов под действием алкинов позволяет выяснить возможное влияние бензольного кольца в индольном фрагменте в сравнении с пирролом на направление и легкость трансформаций, а также получить ранее неописанные [1,4]диазоцино[1,8-а]индолы, интересные для биологического скрининга.

Пиразиноиндолы 24 и 25, как и 1-метилзамещеиные пирролопиразины, реагируют с алкииами медленнее, чем 1-арилзамещенные пирролопиразины. С метилпропиолатом и ацетилацетиленом в ацетонитриле Ы-этилзамещенный 24 реагирует при 30°С за б и 14 дней, а ¡Ч-бснзильпый 25 - только при кипячении и с пяти - семикратным избытком алкина за 7 и 17 дней соответственно. При этом с невысоким выходом (не более 19%) образуются [1,4]диазоцино[1,8-а]индолы 61-64 (схема 9).

Схема 9

61 (*=Е1, У=С02Ме; 62,65 Я=Е1, Х=Н, У=СОМе; 66 [*=В, Х=У=СС>2Ме; 67 Р?=Вп, Х=Н, У=С02Ме; 64,68 R=Bn, Х=Н, У=СОМе; 69 Р=Вп, Х=У=С02Ме;

В метаноле 24, 25 реагируют с алкинами при 30°С, давая в основном 2-метоксиметилзамещенные индолы 65-69. Лишь в реакции 25 с метилпропиолатом выделяют еще и диазоциноиндол 63 с выходом 10%.

Аналогично с метилпропиолатом в МеСЫ и МеОН реагирует и пиразиноиндол (й)-27, имеющий хиральный центр (схема 10). В МеСЫ при кипячении и десятикратном избытке алкина получен диазоциноиндол (Я)-70, а в метаноле при 30°С - смесь диазоциноиндола (К)-70 и продукта расщепления пиразинового кольца - 2-метоксиметилзамещенного индола (Л)-71 (мы полагаем, что в смеси преобладет Л-изомер, соответствующий 26).

Схема 10

ОМе

С02Ме \\ =—СР2Ме МеСГ\|, Д

И

-Вп =-С02Ме

(Я)-70

\ /Г" (Р1)-70 + Л

МеОН, 30°С Ме N

Ме Вп

(К)-27 {Я)-71

С02Ме

2.3. Трансформации 2,3,За,4,5,6-гексагидро-Ш-пиразино[3,2,1-Д]карбазола под действием активированных алкинов.

2,3,За,4,5,6-Гексагадро-1№пиразино[3,2,1-Д]карбазол 72 был предоставлен нам профессором В.Г. Граником. Методики его алкилирования разработаны нами. Действием

9

этилйодида и бензшшюрида в присутствии основания Хюнига из 72 получены его Ы-этильное и Ы-бензильное производные 73 и 74 (схема 11).

Схема 11

М-Бсшилированпый пиразидол 74 оказался инертным к действию алкинов. Он не реагирует с метилпропиолатом, АДКЭ, ацетилацетиленом ни в метаноле, ни в ацето'нитриле, ни в ДМФА даже при длительном нагревании и с избытком алкина. При взаимодействии М-этилзамещенного 73 с терминальными алкинами в ацетонитриле при 30°С имеет место расширение пиразинового кольца. Диазоцинокарбазолы 75, 76 получены с выходом 23 и 41% (схема 12). В метаноле при действии АДКЭ и метилпропиолата происходит расщепление пиразинового кольца с участием молекулы метанола, что приводит к образованию 1-метоксизамещенных тетрагидрокарбазолов 77, 78.

Схема 12

75 У=С02Ме; 76 У=СОМе; 77 Х=Н, У=С02Ме; 78 Х=У=С02Ме 3. Трансформации тетрагидробензоиидолизиноипдолов под действием активированных алкинов.

С целью изучения тонких деталей механизма реакции тандемной трансформации конденсированных азагетероциклов под действием алкинов были изучены превращения аннелированного индолизина 28 и его тозилзамещенного 29 с АДКЭ, метилпропиолатом и ацетилацетиленом. Соединение 28 реагирует в кипящем ацетонитриле с метилпропиолатом, давая многокомпонентную смесь, из которой выделен в чистом виде продукт перегруппировки Стивенса промежуточного илида А - соединение 79 (схема 13). В метаноле реакция протекает при 40°С за 0.3-1 ч и сопровождается расщеплением

индолизинового фрагмента с участием молекулы растворителя. Конденсированные тетрагидроиндоло[3,2-е][2]бензазонины 80-82 выделены с выходом 24-52%.

Схема 13

И-Тозилзамещенный бензоиндолизиноиндол 29 реагирует с АДКЭ и ацетилацетиленом в дихлорметане при комнатной температуре по-иному. При действии ацетилацетилена после образования цвиттер-иона В имеет место перегруппировка Стивенса с образованием соединения 83 (схема 14). В то время как с АДКЭ происходит расщепление индолизинового кольца и образование пентациклического соединения 84 со спиро[индоло-3,4'-пиридиновым] фрагментом.

Схема 14

Такое направление превращений несомненно является результатом электроакцепторного эффекта тозильной группы.

4. Взаимодействие производных эбурнаменина с алкинами.

Трансформации известных лекарственных препаратов и природных соединений в настоящее время является одним из перспективных направлений создания новых биологически активных соединений.

В этой связи нами изучено взаимодействие алкалоидов, содержащих индольный и хинолизиновый фрагменты гетероциклической системы эбурнаменина - 14,15-дигидроэбурнаменина 85 и эбурнаменина 86, а также продукта восстановления последнего 87 с активированными алкинами.

Схема 15

88 Х=Н, У=СОгМе; 89 Х=Н, У=СОМе; 90 Х=У=С02Ме

Соединения 85-87 в ацетонитриле с алкинами реагируют с образованием многокомпонентных трудноразделимых смесей. 14,15-Дигидроэбурнаменин 85 в метаноле (кипячение 17-20 ч) в результате расщепления связи CrN в хинолизиновом фрагменте с участием молекулы метанола превращается под действием метилпропиолата, метилацетилена и АДКЭ в октагидро-7,9-этаноазецино[5,4-А]индолы 88-90 с хорошими выходами (схема 15).

Эбурнаменин 86 и его гидроксиметильный аналог 87 реагируют с алкинами в метаноле с расщеплением хинолизинового кольца при комнатной температуре за 1-1.5 ч. Соответствующие октагидро-7,9-этеноазецино[5,4-6]индолы 91-96 получены с выходами 29-84% (схема 16).

Схема 16

86 Я=С02Е1; 87 Р!=СН2ОН

Р=С02Е1

91 Х=Н, У=С02Ме; 92 Х=Н, У=СОМе; 93 Х=У=С02Ме;

Р5=СН2ОН

94 Х=Н, У=С02Ме; 95 Х=Н, У=СОМе; 96 Х=У=С02Ме

Строение и состав синтезированных соединений доказаны с помощью методов ИК и ЯМР *Н спектроскопии и масс-спектрометрии. В масс-спектрах всех соединений имеются пики молекулярных ионов различной интенсивности, соответствующие их брутто-формулам. В ИК-спектрах наблюдаются полосы валентных колебаний карбонильной группы в трифторацетильном (1662-1681 см'1) фрагменте соединений 19-22, 33, 47-54, 58-60, формильном (1641-1661 см"1) фрагменте пирролов 4, 5, 15-18, 31 ,32, 34, 55-57 и пирролодиазоцинов 35-46, ацетильном (1650-1683 см"1) фрагменте соединений 38, 43-46, 52-54, 57, 60, 62, 64, 65, 68, 76, 81, 83, 89, 92, 95 и сложноэфирном (1653-1750 см'1) фрагменте соединений 30-36, 39-42, 47-51, 55, 56, 58, 59, 61, 63, 66, 67, 69-71, 75, 77-80, 82, 84, 88, 90, 91, 93, 94, 96. В спектрах ЯМР 'Н присутствуют сигналы от всех протонов, имеющихся в молекулах соединений 1-96 с химическими сдвигами и КССВ, соответствующими их положению в молекулах. Характеристичным для ЯМР 'Н спектров для продуктов расширения тетрагидропиразинового фрагмента исходных соединений -пирролодиазоцинов 35-54, диазоциноиндолов 61-64, 70, диазоцинокарбазолов 75, 76 является наличие синглетного сигнала от енаминного протона при 7.24-7.73 м.д. Для спектров ЯМР 'Н для продуктов расщепления тетрагидропиразинового кольца исходных молекул под действием АДКЭ - пирролов 31-34, индолов 66 и 69, карбазола 78, индолобензазонина 82, азециноиндолов 90, 93 и 96, а также для пирролопиразина 30 характерно наличие синглетного сигнала от протона енаминной группировки при 4.79-4.94 м.д. В спектрах ЯМР 'Н пирролов 55-60, индолов 65, 67, 68, 71, карбазола 77, бензоиндолизипоиндолов 79 и 83, индолобензазонинов 80 и 81, азециноиндолов 88, 89, 91,

92, 94, 95 присутствует уширенный синглет или дублет при 4.61-5.26 м.д. и дублеты при 5 7.36-7.40 м.д. с КССВ МЗ. 1-13.7 Гц, что свидетельствует о транс-конфигурации енаминной группы.

5. Изучение биологической активности.

Коллегами на факультете медицинской химии г. Бари (Италия) было проведено исследование пирролодиазоцина 48 на способность ингибировать ацетил- и

бутирилхолинэстеразу (табл. 1).

Таблица 1

Т^ У-С02Ме РзС Г Г 48 ^ Me ChE ингибирование, 1С50 (цМ)

AChE В ChE

9.3 80

В ГУ Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН было проведено исследование цитотоксической активности азонина 80 и азецинов 91 и 92 in vitro (табл. 2).

Таблица 2

Цитотоксическая активность соединений 91, 92, 80 на линии клеток LS174T после

экспозиции с 10 мкМ концентрацией конденсированных азецинов и азонина.

Формула соединений Выживаемость, %

С02Ме f lV< V 91 / ЕЮ2С 8.2

СОМе Чгч Г YW v 92 ЕЮ2С 6.2

С02Ме

8.6

н \ и }

80 ^

Выводы

1. Впервые проведено систематическое изучение трансформаций пиразинов, конденсированных с пиррольным, индольным, карбазольным фрагментами, алкалоидов ряда эбурнаменина, а также тетрагидробензоиндолизиноиндолов под действием активированных алкинов в различных растворителях.

2. При взаимодействии с АДКЭ 6-незамещенного 1-метил-2-этилтетрагидропирроло[1,2-д]пиразина происходит винилирование последнего по а-положению пиррольного цикла. Установлено, что 6-формил- и 6-трифторацетил-1-11-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразины в ацетонитриле под действием алкинов в результате расширения пиразинового кольца превращаются в тетрагидропирроло[1,2-сГ|[1,4]диазоцины. В метаноле, как правило, образуются смеси тетрагидропирролодиазоцинов и продуктов расщепления пиразинового кольца с участием молекулы метанола - 1-(виниламиноэтил)-5-метоксиэтил(бензил)пирролов, либо 5-метокси(л-толил)метильный продукт расщепления. Показано, что легкость протекания процессов трансформации, ее селективность и соотношение диазоцинов и замещенных пирролов зависят от электронных эффектов заместителей при С] и Сб, а также от типа растворителя.

3. Показано, что тетрагидропиразино[1,2-а]индолы реагируют с алкинами в ацетонитриле труднее, чем в метаноле. В ацетонитриле с невысоким выходом получены тетрагидро[1,4]диазоцино[1,8-а]индолы. В метаноле - существенно преобладают продукты расщепления пиразинового кольца 2-метоксиметилзамещенные индолы, выход которых доходит до 66%.

4. Установлено, что Ы-бензилзамещенный пиразинокарбазол (пиразидол) не реагирует с алкинами, в то время как Ы-этилзамещенный в ацетонитриле претерпевает расширение пиразинового кольца, а в метаноле - его расщепление, что приводит к

образованию соответственно [1,4]диазоцино[7,8,1-Д]карбазолов и метоксизамещенных 9-(N-винил-№этиламино)этилкарбазолов.

5. Установлено, что алкалоиды ряда эбурнаменина (винкамин, винпоцетин и гидроксиметильный аналог последнего) легко реагируют с алкинами в метаноле, давая с выходами от умеренных до высоких продукты расщепления гексагидрохинолизинового фрагмента - конденсированные октагидро-7,9-этано(этено)азецино[5,4-Ь]индолы.

6. В метаноле под действием алкинов происходит расщепление гексагидроиндолизинового фрагмента в бензоиндолизиноиндолах, что приводит к образованию азонинов, конденсированных с. соответствующими ароматическими кольцами. В хлористом метилене направление трансформации N-тозилзамещенного гексагидробензоиндолизиноиндола зависит от типа алкина. При действии ацетилацетилена имеет место сохранение индолизинового фрагмента и образование продукта перегруппировки Стивенса, а при действии АДКЭ происходит расщепление этого кольца и образование полициклической системы, содержащей спиро[индолин-3,4'-тетрагидропиридиновый] фрагмент.

7. Изучена цитотоксическая и ингибиторная относительно ацетил- и бутерилхолинэстеразы активность некоторых из полученных соединений. Найдены пирроло[1,2-с(][1,4]диазоцин 48, способный эффективно ингибировать холинэстеразы, и 7,9-этеноазецино[5,4-£]индолы 91 и 92, обладающие в опытах in vitro избирательной токсичностью относительно раковых клеток.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. L. G. Voskresensky, Т. N. Borisova, Т. М. Kamalitdinova, V. I. Terenin, A. A. Titov, and А. V. Varlamov. First example of the synthesis of pyrrolo[l,2-d][l,4]diazocine by the reaction of tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazines with activated alkynes.// Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2008. - № 44 (5). - P. 634-636.

2. A.A. Титов, T.M. Камалитдинова, А.Д. Норов, Т.Н. Борисова. Трансформации пирролопиразинов под действием активированных алкинов.// XLIV Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Москва. -Тез. докл. - 2008. - С. 85-86.

3. Титов A.A., Джикия Р.Э., Борисова Т.Н., Варламов A.B. Реакции тандемной трансформации под действием активированных алкинов полиядерных гетероциклов, содержащих межциклический атом азота.// XI Молодежная конференция по органической химии, посвященная 110-летию со дня рождения ИЛ. Постовского. Екатеринбург. - Тез. докл. - 2008. - С. 198-200.

4. Т.Н. Борисова, Т.М. Камалитдинова, A.A. Титов, Л.Г. Воскресенский, A.B. Варламов. Тетрагидропирроло[1,2-г/][1,4]диазоцины.// Международная конференция. Техническая химия. От теории к практике. Пермь. - Тез. докл. - 2008. -С. 205-211.

5. Варламов А. В., Борисова Т. Н., Воскресенский JI. Г., Листратова А. В., Титов А. А., Куликова JI. Н. Способ получения производных 1,2,3,6-тетрагидропирроло[1,2-d¡ [ 1,4]диазоцинов. Патент РФ на изобретение. - 20Ю.-№2378279.

6. A.A. Титов, М.И. Бабаханова, A.C. Иванов, М.А. Ершов, Т.Н. Борисова. Примеры синтеза диазоциноиндолов по реакции тандемной трансформации пиразиноиндолов синтеза диазоциноиндолов по реакции тандемной трансформации пиразиноиндолов.// XLV Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Москва. - Тез. докл..- 2009. - С. 85-86.

7. Р.Э. Джикия, A.A. Титов, Т.Н. Борисова. Трансформация гетероциклов с узловым атомом азота под действием активированных алкинов.// XLV Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Москва. -Тез. докл.-2009.-С. 143-145.

8. A.A. Титов, A.C. Иванов, М.А. Ершов, Т.Н. Борисова, Л.Г. Воскресенский, А.В.Варламов. Новые примеры синтеза диазоциноиндолов.// Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летшо со дня основания Института органической химии им. Н. Д. Зелинского. Москва. - Тез. докл. - 2009. -С. 400.

9. Варламов А. В., Борисова Т. Н., Воскресенский Л. Г., Титов А. А. Способ получения производных бензо[7,8]азонино[5,4-0]индолов, 7,9-этеноазецино[5,4-6]индолов и 7,9-этаноазецино[5,4-Ь]индолов. Патент РФ на изобретение. -2010. -№ 2397984.

Ю.Титов A.A., Бабаханова М.И., Борисова Т.Н., Варламов A.B. Эффективный метод синтеза 6-арилзамещенных тетрагидропирроло[1,2-с/][1,4]диазоцинов.// XII

Молодежная конференция по органической химии. Суздаль. - Тез. докл. - 2009. - С. 167-168.

11.Л. Г. Воскресенский, Т. Н. Борисова, Т. М. Камалитдинова, А. А. Титов, А. В. Листратова, А. В. Варламов. 1,2,3,6-Тетрагидропирроло[1,2-й(][1,4]диазоцины. Превращения 1-метил-2-К-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразинов под действием алкинов.// Известия РАН. Серия химическая. - 2010. - № 3. - С. 633-638.

12. Leonid G. Voskressensky, Alexander A. Titov, Tatiana N. Borisova, Anna V. Listratova, Roman S. Borisov, Larisa N. Kulikova, Alexey V. Varlamov. A novel synthesis of pyrrolo[l,2-ef][l,4]diazocines from tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazines using activated alkynes in pyrazine ring expansion.// Tetrahedron. - 2010. - Vol. 66. - P. 5140-5148.

13.A.A. Титов, Т.Н. Борисова. Превращение пиразино[3,2,1-Д]карбазолов в [1,4]диазоцино[7,8,1-Д]карбазолы.// XLVI Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Москва. - Тез. докл. - 2010. -С. 135-136.

14. Ершов М.А., Титов A.A., Борисова Т.Н., Воскресенский Л.Г., Варламов A.B. Трансформация тетрагидропиразино[1,2-а]индолов под действием алкинов.// XX Российская молодежная научная конференция, "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", посвященная 90-летию Уральского государственного университета им. А. М. Горького. Екатеринбург. - Тез. докл. - 2010. - С. 451-452.

Титов Александр Анатольевич (Россия) Тандемныс превращения конденсированных пиразииов и /?-карболинов под действием активированных алкииов. Новый подход к синтезу конденсированных 1,4-диазоцинов, азонииов и азецинов.

Изучены тандемные трансформации тетрагидропирроло[1,2-а]пиразинов, тетрагидропиразино[1,2-я]индолов, гексагидро-1#-пиразино[3,2,1-Д]карбазолов,

бензо[1,2]индолизино[8,7-й] индолов и производных эбурнаменина под действием активированных алкинов в ацетонитриле, метаноле и дихлорметане. Установлено, что в изучаемых конденсированных пиразинах под действием алкинов в ацетонитриле преимущественно происходит расширение тстрагидропиразинового кольца с образованием соответствующих конденсированных соединений: пирроло[1,2-</][1,4]диазоцинов, [ 1,4] диазоцино[ 1,8-а] индолов и [1,4]диазоцино[7,8,1-Д]карбазолов. Показано, что алкалоиды ряда эбурнаменина легко реагируют с алкинами в метаноле, давая октагидро-7,9-этано(этено)азецино[5,4-6]индолы. Установлено, что в метаноле под действием алкинов бензо[1,2]индолизино[8,7-6]индол превращался в тетрагидроиндоло[3,2-е][2]бензазонины. В дихлорметане его N-тозилзамегценный аналог трансформировался в зависимости от типа алкипа. Под действием ацетилацетилена образовывался продукт перегруппировки Стивенса, при взаимодействии с АДКЭ получено пентациклическое соединение, содержащее спиро[индолин-3,4'-тетрагидропиридиновый] фрагмент.

Titov Alexander Anatolevich (Russia) Tandem transformations of annulated pyrazines and уЗ-carboIines under the action of activated alkynes. A new approach to the synthesis of annulated 1,4-diazocines, azonines

and azecines.

Tandem transformations of tetrahydropyrroIo[l,2-a]pyrazines, tetrahydropyrazino[l,2-a]indoles, hcxahydro-l//-pyrazino[3,2,l-j/:]carbazoles, benzo[l,2]indolizino[8,7-6]indoles and derivatives of eburnamenine under the action of activated alkynes in acetonitrile, methanol and dichloromethane were studied. It was found that under the action of alkynes in acetonitrile, the annulated pyrazines predominantly undergo the expansion of tetrahydropyrazine ring forming corresponding annulated compounds: pyrrolo[l,2-fif][l,4]diazocines, [l,4]diazocino[l,8-a]indoles and [l,4]diazocino[7,8,l-y'£]carbazoles. It was showed that alkaloids of eburnamenine's row

easily react with alkynes in methanol, giving octahydro-7,9-ethano(etheno)azecino[5,4-i]indoles. It was found that under the action of alkynes in methanol benzo[l,2]indolizino[8,7-i]indole transformed into tetrahydroindolo[3,2-e][2]benzazonines. In dichloromethane its N-Tosyl substituted analogue transformed, depending on the type of an alkyne. The product of Stevens's rearrangement was obtained under the action of acetylacetylene. The action of DMAD led to the formation of pentacyclic system containing spiro[indolin-3,4'-tetrahydropyridine] fragment.

Подписано в печать 06.10.10. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1,25. Заказ 1067

Типография Издательства РУДЫ 117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д.З

Список используемых сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1. Синтез диазоцинов.

1.1. Синтез дибензо[с^][1,2]диазоцина.

1.2. Методы получения конденсированных [1,3]диазоцинов.

1.3. Методы получения конденсированных [1,4]диазоцинов.

1.4. Методы получения конденсированных [1,5]диазоцинов.

2. Синтез оксазоцинов.

2.1. Синтез конденсированого [1,2]оксазоцина.

2.2. Синтез [3,1]бензоксазоцина.

2.3. Методы синтеза конденсированых [1,4]оксазоцинов.

2.4. Методы синтеза конденсированых [1,5]оксазоцинов.

3. Синтез тиазоцинов.

3.1. Синтез пирроло[2,1-6]тиено[2,3-е][1,3]тиазоцинов.

3.2. Методы синтеза конденсированых [1,4]тиазоцинов.

3.3. Синтез дибензо[^^][1,5]тиазоцинов.

4. Синтез конденсированных азонинов.

4.1. Синтез производных азонино[5,4-6]индолов.

4.2. Синтез индоло[3,2-е][2]бензазонинов.

4.3. Синтез бензазонинов.

4.4. Синтез пиридоазонина.

5. Синтез конденсированных азецинов.

5.1. Синтез производных дибензо^/]азецинов.

5.2. Синтез производных азецино[5,4-6]индолов, индоло[3,2-/][3]бензазецинов и бисиндоло[2,3-с]азецинов.

5.3. Синтез азецино[2,1-а]изохинолинов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

1. Синтез исходных конденсированных пиразинов.

1.1. 1-Ы-тетрагидропирроло[ 1,2-<я]пиразины.

1.2. Тетрагидропиразино[ 1,2-а]индолы.

1.3. Бензо[1,2]индолизино[8,1-Ь]индолы.

2. Трансформации конденсированных тетрагидропиразинов под действием активированных алкинов.

2.1. Взаимодействие 1-замещенных тетрагидропирроло[1,2а]пиразинов с алкинами.

2.2. Превращения тетрагидропиразино[1,2-а]индолов под действием алкинов.

2.3. Трансформации 2,3,За,4,5,6-гексагидро-1//-пиразино[3,2,1-Д]карбазола под действием активированных алкинов.

3. Трансформации тетрагидро-5//-бензо[1,2]индолизино[8,7б]индолов под действием активированных алкинов.

4. Взаимодействие производных эбурнаменина с алкинами.

5. Биологическая активность некоторых синтезированных соединений.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Химия гетероциклических соединений является одним из наиболее динамично развивающихся разделов органической химии. Гетероциклические соединения широко распространены в природе, являются структурным фрагментом алкалоидов. Они находят применение в медицинской практике,1'2 сельскохозяйственном производстве,3 используются в качестве фотохромных4 материалов и т.д.

В настоящем исследовании сделана попытка разработать общий метод синтеза восьмичленных гетероциклов с двумя атомами азота, а также аннелированных азонинов и азецинов, основываясь на реакции тандемных трансформаций гидрированных конденсированных пиразинов и гетероциклических соединений с узловым атомом азота соответственно. Реакция тандемных превращений конденсированных тетрагидропиридинов под действием активированных алкинов была впервые открыта на кафедре органической химии РУДН, и на её основе были разработаны препаративные методы синтеза оригинальных восьмичленных гидрированных азоцинов, конденсированных с пиррольным,5'6 тиофеновым,7 индольным8 и пиримидиновым9 циклами, а также азониноиндолов.10

В литературе описаны единичные примеры получения полностью гидрированных диазоцинов. Эти соединения проявили ноотропные свойства. На основе бензодиазепинов11 созданы эффективные психотропные препараты, которые широко используются в медицинской практике. Интерес синтетиков к разработке методов синтеза средних гетероциклов с двумя атомами азота закономерен и актуален, так как это может привести к получению веществ с "неожиданным" и высокоэффективным характером биологических свойств.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Азотсодержащие гетероциклы среднего размера, в частности диазоцины, азонины и азецины, являются ключевыми структурами ряда природных алкалоидов. Несмотря на их биологическую активность, аннелированные диазоцины, азонины и азецины мало изучены, что можно объяснить отсутствием общих методов синтеза таких систем.

1. Синтез диазоцинов.

Методы синтеза конденсированных диазоцинов, в частности [1,2]- и [1,3]диазоцинов, являются специфическими и в литературе встречаются редко. Среди более общих методов можно встретить примеры синтеза [1,4]- и [1,5]бензодиазоцинов и дибензо[1,4]- и [1,5] диазоцинов. Одним из перспективных направлений органической химии в настоящее время является синтез производных гетариланнелированных диазоцинов.

выводы

1. Впервые проведено систематическое изучение трансформаций пиразинов, конденсированных с пиррольным, индольным, карбазольным фрагментами, алкалоидов ряда эбурнаменина, а также тетрагидробензоиндолизиноиндолов под действием активированных алкинов в различных растворителях.

2. При взаимодействии с АДКЭ 6-незамещенного 1-метил-2-этилтетрагидропирроло[1,2-я]пиразина происходит винилирование последнего по а-положению пиррольного цикла. Установлено, что 6-формил-и 6-трифторацетил-1-К-тетрагидропирроло[1,2-<я]пиразины в ацетонитриле под действием алкинов в результате расширения пиразинового кольца превращаются в тетрагидропирроло[1 ,2-йГ] [ 1,4]диазоцины. В метаноле, как правило, образуются смеси тетрагидропирролодиазоцинов и продуктов расщепления пиразинового кольца с участием молекулы метанола - 1-(виниламиноэти л)-5 -метоксиэтил(бензил)пирролов, либо 5 -метокси(и-толил)метильный продукт расщепления. Показано, что легкость протекания процессов трансформации, ее селективность и соотношение диазоцинов и замещенных пирролов зависят от электронных эффектов заместителей при С] и Сб, а также от типа растворителя.

3. Показано, что тетрагидропиразино[ 1,2-й]индолы реагируют с алкинами в ацетонитриле труднее, чем в метаноле. В ацетонитриле с невысоким выходом получены тетрагидро[1,4]диазоцино[1,8-я]индолы. В метаноле -существенно преобладают продукты расщепления пиразинового кольца 2-метоксиметилзамещенные индолы, выход которых доходит до 66%.

4. Установлено, что !Ч-бензилзамещенный пиразинокарбазол (пиразидол) не реагирует с алкинами, в то время как М-этилзамещенный в ацетонитриле претерпевает расширение пиразинового кольца, а в метаноле - его расщепление, что приводит к образованию соответственно

1,4]диазоцино[7,8,1-/£]карбазолов и 1-метоксизамещенных 9-(N-bhhmi-N-этиламино)этилкарбазолов.

5. Установлено, что алкалоиды ряда эбурнаменина (винкамин, винпоцетин и гидроксиметильный аналог последнего) легко реагируют с алкинами в метаноле, давая с выходами от умеренных до высоких продукты расщепления гексагидрохинолизинового фрагмента — конденсированные октагидро-7,9-этано(этено)азецино[5,4-6]индолы.

6. В метаноле под действием алкинов происходит расщепление гексагидроиндолизинового фрагмента в бензоиндолизиноиндолах, что приводит к образованию азонинов, конденсированных с соответствующими ароматическими кольцами. В хлористом метилене направление трансформации N-тозилзамещенного . гексагидробензоиндолизиноиндола зависит от типа алкина. При действии ацетилацетилена имеет место сохранение индолизинового фрагмента и образование продукта перегруппировки Стивенса, а при действии АДКЭ происходит расщепление этого кольца и образование полициклической системы, содержащей спиро[индолин-3,4'-тетрагидропиридиновый] фрагмент.

7. Изучена цитотоксическая и ингибиторная относительно ацетил- и бутерилхолинэстеразы активность некоторых из полученных соединений. Найдены пирроло[ 1,2-d] [ 1,4] диазоцин 48, способный эффективно ингибировать холинэстеразы, и 7,9-этеноазецино[5,4-&]индолы 91 и 92, обладающие в опытах in vitro избирательной токсичностью относительно раковых клеток.

1. В. Г. Граник. Основы медицинской химии. — М.: «Вузовская книга». 2001. -С. 155-276.

2. А. Т. Солдатенков, Н. М. Ко лядина, И. В. Шендрик. Основы органическойхимии лекарственных веществ. М.: «Мир». — 2003. - С. 75-189.•2

3. А. Т. Солдатенков, Н. М. Колядина, И. В. Шендрик. Средства защиты, лечения и регуляции роста животных и растений. Основы органической химии. М.: «Химия». - 2004. - С. 168-253.

4. О. А. Федорова, С. П. Громов, М. В. Алфимов. Катионзависимые перициклические реакции краунсодержащих фотохромных соединений // Изв. АН. Серия химическая. 2001. - № 11. - С. 1882-1895.

5. Leonid G. Voskressensky, Sergey V. Akbulatov, Tatiana N. Borisova, Alexey V. Varlamov. A novel synthesis of hexahydroazoninoindoles using activated alkynes in an azepine ring expansion // Tetrahedron. — 2006. Vol. 62. - P. 12392-12397.

6. В. Г. Граник. Основы медицинской химии. М.: «Вузовская книга». -2001.-С. 163-164.1

7. Wang Shaomeng. Small molecule inhibitors targeted at Bcl-2. Patent PCT Int.

8. Appl. PCT/US02/35151 WO 03/038060 A2 2002.

9. А. Т. M. Marcelis and H. C. van der Plas. Cycloadditions of 5-nitropyrimidines with ynamines. Formation of 3-nitropyridines, N-5-pyrimidyl-a-carbamoylnitrones, and 2,2a-dihydroazeto 2,3-</.-3,5-diazocines // J. Org. Chem. -1986.-Vol. 51.-P. 67-71.

10. A. V. Eremeev, I. P. Piskunova, and R. S. El'kinson. New diazocine synthesis // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 1985. - № 6. - P. 848-849.

11. Xin Che, Lianyou Zheng, Qun Dang, Xu Bai. Synthesis of novel pyrimidine fused 8-membered heterocycles via iminium ion cyclization reactions // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73. - P. 1147-1149.

12. T.A. Гудашева, Н.И. Василевич, Р.У. Островская, С.С. Трофимов, Т.А. Воронина, А.П. Сколдинов, Г .Г. Розанцев. Синтез и ноотропная активность пиррол идино1,2-а.диазациклоалканонов // Химикофармацевтический журнал. 1996.-№ 1.-С. 12-17.

13. K. Matsumoto. High-Pressure Synthesis of Heterocycles Related to Bioactive Molecules. // Top Heterocycl. Chem. 2007. - № 8. - P. 36-37.

14. Nicolas Proust, Judith C. Gallucci, Leo A. Paquette. Effect of sulfonyl protecting groups on the neighboring group participation ability of sulfonamido nitrogen // J. Org. Chem. 2009. - Vol. 74. - P. 2897-2900.27 • •

15. Eiichi Negishi, Allan R. Day. Basic cleavages of arylsulfonamides // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. - P. 43-^48.1. OS

16. Meduri Padmaja, Mariappan Periasamy. The synthesis of novel chiral macrocyclic and polymeric amines containing a trans-1,2-diaminocyclohexane system // Tetrahedron. 2004. - Vol. 15. - P. 2437-2441.

17. V. G. Pawar, S. R. Bhusare, R. P. Pawar, and B. M. Bhawal. Studies in large ring compounds: synthesis of some new morphanthrindines and diazocines // Synthetic Communications. 2002. - Vol. 32. - № 13. - P. 1929-1936.5 i

18. E. Nonnenmacher, A. Hevertt, A. Mahamoudt, C. Aubert, J. Molnartt and J. Barbe. A novel route to new dibenzo6/|[l ,5.diazocine derivatives as chemosensitizers // Organic Preparations and Procedures International. — 1997. -Vol. 29.-№6.-P. 711-715.j c

19. Ying Cheng, Qing-Xiang Liu and Otto Meth-Cohn. Surprising formylations with methylformamidopyridines and oxalyl chloride // Tetrahedron Lett. 2000. — Vol.41.-P. 3475-3478.

20. W. Metlesics, T. Ressick, G. Silverman, R. Tavares, L. H. Sternbach. 6,12-Diphenyldibenzo6/.[l,5]diazocines // J. Med. Chem. 1966. - Vol. 9. - P. 633634.

21. W. Metlesics, T. Ressick, G. Silverman, R. Tavares, L. H. Sternbach. The reduction products of a dibenzo£>/.[l,5]diazocine // J. Org. Chem. 1966. - Vol. 31.-P. 3356-3362.on

22. Janjira Rujirawanich, Timothy Gallagher. Substituted 1,4-benzoxazepines, 1,5-benzoxazocines, and N- and S-variants // Org. Lett. — 2009. Vol. 11. - № 23. -P. 5494-5496.

23. Chong Han, Sathish Rangarajan, Alicia C. Voukides, Aaron B. Beeler, Richard Johnson, and John A. Porco. Reaction discovery employing macrocycles: transannular cyclizations of macrocyclic bis-lactams // Org. Lett. 2009. - Vol. 11. -№2. -P. 413-416.

24. David M. McKinnon, Anthony S. Secco, and K. Ann Duncan. The reaction of 2,l-benzisothiazoline-3-thiones with acetylenic reagents // Can. J. Chem. 1987. -Vol. 65.-P. 1247-1253.

25. Alfred Hassner, Bin Sun, Gary Gellermann and Simcha Meir. Dilactams. Synthesis of nonsymmetrical dibenzodiazocinediones // Tetrahedron Lett. 2004. -Vol. 45.-P. 1377-1379.

26. Péter Âcs, Ernô Muller, Gâbor Rangits, Tamâs Lôrônd and Lâszlô Kollâr. Palladium-catalysed carbonylation of 4-substituted 2-iodoaniline derivatives: carbonylative cyclisation and aminocarbonylation // Tetrahedron. — 2006. Vol. 62.-P. 12051-12056.

27. Kristine E. Frank, Jeffrey Aube. Cyclizations of substituted benzylidene-3-alkenylamines: synthesis of the tricyclic core of the martinellines // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - P. 655-666.

28. Carl Redshaw, Paul T. Wood, Mark R. J. Elsegood. Synthesis and structure of pentamethylcyclopentadienyl tungsten (V) complexes containing functionalized 6,12-epiiminodibenzo6j/.[l,5]diazocine ligands // Organometallics. 2007. - Vol. 26.-P. 6501-6504.

29. L. Yu. Ukhin, and L. G. Kuz'mina. Synthesis of novel dibenzo-2,6,9-triazabicyclo3.3.1.nonanes from o-tosylamino- and o-mesylaminobenzaldehydes. // Russ. Chem. Bull. Int. Edition. 2004. - Vol. 53. - № 10. - P. 2262-2268.

30. Yu. V. Morozova, D. V. Yashunsky, B. I. Maksimov, G. V. Ponomarev. Chemistry of oximes of meso-porphyrin metal complexes. Synthesis of chlorine with fused 1,2-oxazocine ring // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2003. -Vol. 39. -№3.- P. 388-389.

31. Javier Agejas, Francisca Delgado, Juan J. Vaquero, José L. Garcia-Navio, and Carlos Lamas. Unexpected highly regioselective macrocyclization of o-allylic N-carbonyl substituted anilines // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 80258027.t

32. Ch. Sree Lakshmi, H. Rehaman, Adari Bhaskar Rao. A chemoenzymatic synthesis of 3,4,5,6-tetrahydro-2#-benzo&.[l,4]-oxazocine-3,5-dione and its derivatives // Monatsh. Chem. 2009. - Vol. 140. - P. 611-613.

33. Harold W. Heine, Joseph A. Suriano, Chris Winkel, Andrea Burik, Carol M. Taylor, Elizabeth A. Williams. Reactions of an o-quinone monoimide with anthracenes, phencyclone, and 1,3-diphenylisobenzofuran // J. Org. Chem. 1989. -Vol. 54.-P. 5926-5930.en

34. Viktor Krchnak and Mark W. Holladay. Solid phase heterocyclic chemistry // Chem. Rev. 2002. - Vol. 102. - P. 61-91.1. CO

35. Hiroaki Ohno, Hisao Hamaguchi, Miyo Ohata, Shohei Kosaka, and Tetsuaki Tanaka. Palladium(0)-catalyzed synthesis of medium-sized heterocycles by using bromoallenes as an allyl dication equivalent // J. Am. Chem. Soc. 2004. - Vol. 126.-P. 8744-8754.

36. Hiroaki Ohno. Development of useful reactions involving tandem cyclizations based on the novel reactivities of allenic compounds // Chem. Pharm. Bull. — 2005. Vol. 53. - № 10. - P. 1211-1226.

37. Shigeki Seto. Convenient synthesis of 7-aryl-3,4,5,6-tetrahydro-2//-pyrido4,5-6.- and [2,3-6]-l,5-oxazocine-6-ones // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - P. 8475-8478.

38. Shigeki Seto, Asao Tanioka, Makoto Ikeda'and Shigeru Izawa. 2-Substituted-4-aryl-6,7,8,9-tetrahydro-5//-pyrimido4,5-Z?.[l,5]oxazocin-5-one as a structurally new NK, antagonist // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. - Vol. 15. - P. 14851488.

39. Shigeki Seto and Jun Asano. Analysis of crucial structural requirements of 2-substituted pyrimido4,5-6.[l,5]oxazocines as NK! receptor antagonist by axially chiral derivatives // Bioorg. Med. Chem. 2007. - Vol. 15. - P. 5083-5089.

40. Conte Immacolata, Ercolani Caterina, Narjes Frank, Pompei Marco, Rowley Michael, Stansfield Ian. Tetracyclic indole derivatives as antiviral agents // — Patent PCT Int. Appl. PCT/GB2005/004127 WO 2006/046030 A2 2006.

41. Philip Magnus, Melvyn Giles, Roger Bonnert, Gary Johnson, Leslie McQuire, Mark Deluca, Andrew Merritt, Chung S. Kim, Nigel Vickert. Synthesis of strychnine and the Wieland-Gumlich aldehyde // J. Am. Chem. Soc. 1993. - Vol. 115.-P. 8116-8129.

42. Yoshio Ban, Kiyoshi Yoshida, Jiro Goto, Takeshi Oishi. Novel photoisomerization of 1-acylindoles to 3-acylindolenines: general entry to the total synthesis of strycbnos and aspidosperma alkaloids // J. Am. Chem. Soc. 1981. -Vol. 103.-P. 6990-6992.

43. Alvaro González-Gómez, Gema Domínguez, Ulises Amador, Javier Pérez-Castells. Novel domino reactions in b-carbolines with triple bonded dienophiles // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49. - P. 5467-5470.

44. Ken Narita, Naohiro Shirai, Yoshiro Sato. Rearrangement of 2-benzocycloammonium N-methylides // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - P. 2544-2549.

45. Naohiro Shirai, Fumihiko Sumiya, Yoshiro Sato, Mikiko Hori. Rearrangement of l-methyl-2-(substituted-phenyl)piperidinium 1-methylides in a neutral medium // J. Org. Chem. 1989. - Vol. 54. - № 4. - P. 836-840.

46. S. Morris Kupchan, O. P. Dhingra, Chang-Kyu Kim, and Venkataraman Kameswaran. Intramolecular nonphenol oxidative coupling of phenethylisoquinolines // J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43. - № 12. - P. 2521-2529.ar

47. S. Morris Kupchan, Om P. Dhingra, and Chang-Kyu Kim. New biogenetic-type approach to cephalotaxus alkaloids and the mechanism of schelhammera-type homoerythrinadienone formation in vitro // J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43. - № 23.-P. 4464-4468.527

48. Richard H. Furneaux, Graeme J. Gainsford, and Jennifer M. Mason. Synthesis of the enantiomers of hexahydrodibenzi/,/Jazecines // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69.-№22.-P.7665-7671.

49. Yasuhiro Wada, Harumi Kaga, Shiho Uchiito, Eri Kumazawa, Miho Tomiki, Yu Onozaki, Nobuhito Kurono, Masao Tokuda, Takeshi Ohkuma, and Kazuhiko Orito. On the synthesis of protopine alkaloids // J. Org. Chem. 2007. - Vol. 72. -№19.-P. 7301-7306.

50. Thomas Witt, Franz J. Hock, and Jochen Lehmann. 7-Methyl-6,7,8,9,14,15-hexahydro-5#-benzaT.indolo[2,3-g]azecine: a new heterocyclic system and a new lead compound for dopamine receptor antagonists // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43.-№10.-P. 2079-2081.

51. Maximilian von Strandtmann, Chester Puchalski, John Shavel. Azecino2,l-a.tetrahydroisoquinolines and related compounds. Reaction of 3,4-dihydroisoquinolines with nonenolizable /?-di ketones // J. Org. Chem. 1968. -Vol. 33.11.-P. 4010-4015.

52. A. P. Dunlop, R. and S. Swadesh. Preparation of 2-acylpyrroles from 2-acylfurans // Patent Appl. № US 169773 A 1950.

53. Лихошерстов A. M., Пересада В. П., Винокуров В. Г., Сколдинов А. П. Азациклоалканы. XXIX. Синтез 1-замещенных 3,4-дигидропирроло1,2-й.пиразинов. //Ж. Орг. Хим. 1986. - Т. 22. -№ 12. - С. 2610-2614.

54. А. А. Пономарев, И. М. Скворцов. 7-Азаоктагидропирроколин. // Докл. АН СССР. 1963. - Т. 148. - С. 860.

55. Пересада В. П., Сорин И. Б., Кирсанов Г. Ю., Лихошерстов А. М., Чичканов Г. Г., Сколдинов А. П. Азациклоалканы. XXXI. Арилалкильные производные пирроло1,2-а.пиразина и их влияние на ишемизированный миокард. Хим.-фарм. Журн. 1988. - Т. 22. - С. 1193.

56. В. И. Теренин, Н. А. Целищева, Е. В. Кабанова, А. П. Плешкова, Н. В. Зык. Формилирование 3,4-дигидропирроло1,2-а.пиразинов // ХГС. 2000. - Т. 400.-№ Ю.-С. 1395-1403.

57. Adams David Reginald, Bentley Jon Mark, Davidson James, Duncton Matthew Alexander James, Porter Richard Hugh Phillip. Pirazino indole derivatives // -Patent Appl. № PCT/GB00/00244 WO 00/44753 2000.no

58. Э. Илиел, С. Вайлен, M. Дойл. Основы органической стереохимии. М.: «БИНОМ. Лаборатория знаний». - 2009. - С. 294-295.

59. N. E. Golantsov, А. V. Karchava, V. М. Nosova and M. A. Yurovskaya. Stereoselective synthesis of 4-substituted 1,2,3,4,10 Л Oa-hexahydropyrazino 1,2-a. indoles // Russ. Chem. Bull. 2005. - Vol. 54. - № 1. - P. 226-230.

60. В. Г. Граник. Основы медицинской химии. — М.: «Вузовская книга». — 2001.-С. 328-329.