Тандемные превращения тетрагидро-γ- и β-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КУЛИКОВА ЛАРИСА НИКОЛАЕВНА

Тандемные превращения тетрагидро-у- и р-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-с]пиримидина под действием активированных апкинов.

(02.00.03.-органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

г

Москва, 2005 г.

Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физико-математических и естественных наук Российского университета дружбы народов.

Научный руководитель:

кандидат химических наук, доцент Борисова Т.Н.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Юровская М.А. заслуженный деятель наук РФ, доктор химических наук, профессор Литвинов В.П.

Ведущая организация:

Центр фотохимии РАН

Защита диссертации состоится 29 марта 2005г. в 15 час. 30 мин. на заседании Диссертационного совета Д 212.203.11 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, зал №2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан 28 февраля 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент <""

Курилкин В.В.

К гтэв

Общая характеристика работы.

Актуальность темы. Синтез новых гетероциклических соединений, поиск новых реагентов и сиитонов для их построения является актуальной задачей органической химии. Это связано с тем, что гетероциклы широко распространены в природе, входят в состав многих молекул контролирующих жизненно важные процессы, обладают рядом практически полезных свойств. Одним из перспективных направлений решения этой актуальной задачи является поиск и изучение закономерностей протекания новых реакций образования гетероциклических соединений. Это позволяет получать новые фундаментальные знания о строении и реакционной способности органических соединений, синтезировать оригинальные органические молекулы.

На кафедре органической химии РУДН впервые была открыта и изучена реакция тандемной трансформации тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов под действием активированных алкинов, которая позволяет с высоким выходом синтезировать виниламиноалкилзамещенные 2- и 3-винилпирролы, 3-алкоксиапкилпирролы, а также пирролоазоцины. Сведения о соединениях такого рода в литературе отсутствуют.

Представляло интерес изучить процесс тандемных превращений под действием активированных алкинов р- и у-тетрагидрокарболинов, которые являются структурными аналогами тетрагидропирролопиридинов и, вероятно, могут образовывать азоциноиндолы. Синтез такого рода соединений в литературе не описан. Следует отметить, что азоциноиндолы с различным сочленением индольного и азоцинового циклов являются структурным фрагментом большого числа алкалоидов. Поэтому основное внимание синтетиков было уделено разработке методов синтеза аналогов природных соединений. Методы же синтеза самих азоциноиндолов немногочисленны, многостадийны и как правило дают невысокий выход целевых продуктов. Учитывая, что природные соединения с азоциноиндольным фрагментом проявляют высокую и разнообразную биологическую активность, разработка

малостадийных методов синтеза азоциноинд

с теоретической, так и с практической точек

1

ишц нцышсиитпа -и-актуальна как РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ |

рени$СИКЛИОТККА I сичц|м» !ш\ ш то шва

ш

Работа выполнена' в соответствии с планом НИР Российского университета дружбы народов, проводимых по тематическому плану Минобрнауки России (шифр темы 021401-1-175, номер гос. регистрации 01.02.00105248) и грантам РФФИ 02-03-32 941,03-03-06 486.

Цель работы. Ставились задачи: 1) синтезировать тетрагидро-р- и у-карболины, а также 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[ 1,2-с]пиримидин; 2) изучить взаимодействие указанных гетероциклов с ацетилендикарбоновым эфиром и этилпропиолатом в протонных и апротонных растворителях.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое изучение

взаимодействия активированных алкинов с тетрагидрокарболинами и

тетрагидропирроло[1,2-с]пиримидином. Установлено, что как в протонных так

и в апротонных растворителях происходит тандемная трансформация

тетрагидропиридинового кольца в указанных гетероциклах, которая начинается

с образования цвиттер-иона в результате михаэлевского присоединения атома

азота тетрагидропиридинового фрагмента по тройной связи алкина. Показано,

что АДКЭ менее активен в реакциях тандемых превращений, чем

этилпропиолат. Установлено, что в спиртах с АДКЭ р- и у-карболины образуют

в основном продукты расщепления тетрагидропиридинового кольца - 3-

алкоксиметил-2-(Ы-диметоксикарбонилвинил-Ы-алкил)аминоэтилиндолы, 2-

алкоксиметил-3-(Т4-диметоксикарбонилвинил-Н-алкил)аминоэтилиндолы

соответственно. По разному протекает реакция в ацетонитриле: у-карболины

дают сложную смесь полимерных продуктов, а Р-карболины в зависимости от

радикала при С| образуют либо (11=Ме) продукты гофмановского расщепления

3-замещенные 2-винилиндолы, либо (Я=Вп) тетрагидроазоцино[5,4-Ь]индолы.

С этилпропиолатом в абсолютном этаноле из Р- и у-карболинов образуются

смеси 3- и 2-алкоксиалкилиндолов и тетрагидроазоцино[5,4-Ь]- и [4,5-

6]индолов различного состава. В ацетонитриле при действии этилпропиолата

тетрагидропиридиновый цикл Р-карболинов расширяется до азоцинового в

результате чего обр^ю1сак_.тсграгидроазоцино[5,4-й]индолы Осуществлена -ии^иижш>мл>« Л»*»

1 В «уковЛйвЖ^МвйНИ^риним ш участие к.х.н , доцент Воскресенский Л.Г ! тщ&рЫи 2

» ,.»' м — »

■ ■ " ..................

внутримолекулярная циклизация алкоксиалкилзамещенных индолов в соответствующие тетрагидроазоцино[5,4-й]- и [4,5-Ь\индолы. Разработана "one pot" методика проведения этого процесса. Действием цианборгидрида натрия осуществлено восстановление енаминой связи в тетрагидроазоциноиндолах. При действии активированных алкинов на 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-с]пиримидин в спиртах и в ацетонитриле происходит только тандемное расщепление тетрагидропиридинового кольца. Под действием АДКЭ расщепление идет по аминальному фрагменту. Под действием этилпропиолата в спирте происходит гофмановское расщепление, в ацетонитриле этот процесс сопровождается расщеплением аминального фрагмента.

Практическая значимость работы. Разработаны двухстадийные препаративные методы синтеза тетрагидроазоцино[5,4-й]- и [4,5-Ь]индолов и их предшественников 3- и 2-алкоксииндолов. Найдены азоциноиндолы, обладающие ингибирующим действием на ацетил- и бутерилходинэстеразу.

Апробация. Результаты работы докладовались на XXXVII, XXXVIII, XL научных конференциях факультета физико-математических и естественных наук РУДН (Москва, 2001, 2002, 2004г.), третьем Всероссийском симпозиуме по органической химии (Ярославль, 2001г.), третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу (Санкт-Петербург, 2002г.), на международной научно-технической конференции (Самара, 2004г.), 3-ем евроазиатском симпозиуме «Гетероциклы в синтезе и комбинаторной химии» (Новосибирск, 2004г.).

Публикации. По материалам работы опубликовано 5 статей и 11 тезисов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа объемом ... страниц, состоит из введения, обзора литературы, посвященного методам синтеза и реакционной способности гидрированных азоцинов, аннелированных с гетероциклическим фрагментом, обсуждения результатов работы, экспериментальной части и выводов. Содержит 14 таблиц. Библиография включает 144 названия.

Основное содержание работы. 1.Синтез исходных соединений.

Основные объекты настоящего исследования - тетрагидро-p- и у-карболины, а также тетрагидропирроло[1,2-с]пнримидин синтезированы по методикам описанным в литературе.

Тетрагидро-у-карболины 1а-е, получены по реакции соответствующих у-пиперидонов и арилгидразинов.

NHNHj

r\

Фишера из

la-e

»*' К

1а-с Я^Е^ а Ь К=ОМе, с Я=Р; 1<1,е яЧТг, ё Я=Н, е

Тетрагидро-Р-карболины 2а-с незамещенные по атому азота получены конденсацией триптамина с уксусным, фенилуксусным и изо-масляным альдегидами (реакция Пикте-Шпенглера). Ы-Алкилированием метил- или этилиодидами, карболины 2а-с превращены в Ы-этил- и Ы-метил-тетрагидрокарболины За-е.

NH2 RCHO

н+

2а, 3a,3d: R=Me; 2b, 3b, 3e: R=iPr; 2c, 3c: R=Bn

За-c: R1=Et, 3d,e: R1=Me

N—R"

3a-e

1,2,3,4-Тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-с]пиримидин 4 получен гетероциклизацией оксима 1,2,5-триметилпиперидин-4-она с ацетиленом в суперосновной среде по реакции Трофимова. Действием трифторуксусного ангидрида пирролопиримидин 4 превращен в 7-трифторацетильное производное 5.

Следует заметить, что пирролопиримидин 4 в реакции Трофимова является побочным продуктом и его выход не превышает 20%. Основными продуктами реакции были Ы-Н и >1-винил тетрагиДропирроло[3,2-с]пиридины.

2. Тандемные трансформации тетрагидро- р- и у-карболинов под действием активированных алкинов.

На кафедре органической химии РУДН была найдена реакция тандемного

расщепления тетрагидропиридинового кольца под действием

ацетилендикарбонового эфира (АДКЭ), которая начинается с михаэлевского

присоединения зр'-гибридизованного атома азота в пирролопиридинах к

тройной связи АДКЭ с образованием промежуточного цвиттер-иона.

Дальнейшая трансформация последнего очень сильно зависит от свойств

растворителя. В неполярных растворителях (бензол) происходит гофмановскос

расщепление тетрагидропиридинового кольца с образованием 2- и 3-

винилпирролов, в протонных растворителях (спирты, водный ТГФ)

расщепление идет с образованием 3-алкоксиалкилпирролов, в апротонных

5

растворителях имеющих атомы с неподеленными парами электронов (абс. ТГФ, ацетонитрил, ДМСО), кроме образования винилпирролов, имеет место расширение тетрагидропиридинового кольца до тетрагидроазоцинового. Этим методом впервые были получены пирроло[2,3-<Аазоцины. Для установления синтетических границ реакции тандемного расщепления тетрагидропиридинового кольца, получения экспериментальных данных, необходимых для описания ее механизма, нами изучено взаимодействие тетрагидро-p- и у-карболинов с АДКЭ и этилпропиолатом.

2.1 Изучение взаимодействия тетрагидро- у-карболинов с АДКЭ и этилпропиолатом.

Выбор тетрагидро-у-карболинов в качестве первого объекта исследования обусловлен их структурным сходством с тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинами.

При взаимодействии у-карболинов la-e с АДКЭ в апротонных растворителях (бензол, ацетонитрил) при 20°С происходит расщепление тетрагидропиридинового кольца. Однако в отличие от тетрагидропирролопиридинов образуются полимерные продукты.

В абсолютном метаноле из у-карболинов Ia-е при действии АДКЭ с высоким выходом образуются 3-метоксиметилзамещенные индолы ба-е. В случае фторзамещенного у-карболина le с выходом 30% образуется еще и тетрагидроазоцино[4,5-6]индол 7. Расщепление у-карболина le АДКЭ в ТГФ в присутствии водного раствора KCN приводит к образованию смеси 3-цианометил- и 3-гидроксиметилиндолов 8 и 9 соответственно. Таким образом, образование продуктов расщепления тетрагидропиридинового кольца обусловлено атакой нуклеофила (МеОН, Н20, CN) на атом С| в промежуточном цвиттер-ионе.

АДКЭ

ТГФ/HjO

ба-с R1=Et, a R=H, b R=OMe, с R=F; 6d,e R1=iPr, d R=H, e R=F

З-Метоксиметилзамещенные индолы 6a,b,c,e действием кислот Льюиса (А1С13, ZnCl2) в ацетонитриле превращены в тетрагидроазоцино[4,5-6]индолы 7 и 10а,Ь,с, выход которых составил 25-65%. Хлорид алюминия оказался более эффективным катализатором внутримолекулярной циклизации, чем хлорид цинка.

Процесс синтеза азоцинов 10а,с,е был осуществлен в режиме "one-pot" из соответствующих у-карболинов без выделения их 3-метоксиметилзамещенных производных. В этом случае выход азоцинов составил 35-70%, что на 10% выше двухстадийного процесса.

Е

7 R1=iPr, R=F

Е=СОгМе

Этилпропиолат оказался более активным в реакциях тандемного превращения у-карболинов, по сравнению с АДКЭ, что, по-видимому, связано с меньшей делокализацией отрицательного заряда в промежуточном цвиттер-ионе.

При взаимодействии у-карболинов 1а,с,е с этилпропиолатом в абсолютном этаноле при 20° С в отличие от АДКЭ образуются смеси 3-этоксиметилзамещенных индолов 11а,с,е и тетрагидроазоциноиндолов 12а,с,е различного состава. Из карболина lb образуется только индол lib. Образование азоциноиндолов обусловлено, по видимому, тем что в промежуточном цвитгер-ионе А нуклеофильная атака на С| более реакционного, чем в случае АДКЭ, анионного центра конкурирует с нуклеофильной атакой спирта. В водном этаноле карболин lb образует смесь 3-этоксиметил- и 3-гидроксиметилзамещенных индолов lib и 13 в соотношении 2:1.

З-Этоксиметилиндолы 11а,с,е действием А1С13 в ацетонитриле были превращены в тетрагидроазоцино [4,5 -Ь] индолы 12а,с,е. Осуществить циклизацию индола lib в соответствующий азоциноиндол не удалось. Наблюдалось сильное осмоление реакционной массы и образование многокомпонентной смеси продуктов. Было осуществлено превращение тетрагидрокарболинов 1а,с,е в соответствующие азоциноиндолы 12а,с,е по методике "one-pot", что позволило увеличить выход целевых продуктов и сократить время их получения.

COjEt

lla,b,c,e

1 la-c, 12a,с R1=Et, a R=H, b R=OMe, с R=F;

lie, 12e R1=iTr, R=F

E=C02Et

ЭП= этилпропиолат

Двойная связь в азоциновом кольце соединений 10а и 12а была восстановлена цианборгидридом натрия. Гексагидроазоциноиндолы 14 и 15 получены с выходами 75 и 80% соответственно. Соединение 14, имеющее два стереогенных центра представляет собой индивидуальный геометрический изомер с уис-расположением заместителей при С4 и С5.

и

¡у—РД

10а, 12а

НаСМВН,

МеОН

14 11=111=С02Ме 15К=СОгМе,К1=Н

1

Н

14,15

Таким образом, был разработан оригинальный двухстадийный метод синтеза замещенных по азоциновому фрагменту тетрагидроазоцино[4,5-Ь] индолов, сведения о которых в литературе отсутствуют.

Замещенные тетрагидро-р-карболины За-с,е аналогично тетрагидро-у-карболинам при действии АДКЭ в метаноле в результате расщепления тетрагидропиридинового кольца превращаются в 2-метоксиалкил-3-(Ы-диметоксикарбонилвинил-Ы-алкил)аминоэтил индолы 16а-с,е.

В отличие от у-карболинов, Р-карболины направленно расщепляются АДКЭ в ацетонитриле, при этом строение продуктов реакции зависит от типа заместителя в положении 1. Это отличие обусловлено, по нашему мнению, различием электронной плотности в а- и р-положениях индольного фрагмента. Дефицит электронной плотности в а-положении делает положение С] в р-карболинах более чувствительным к действию нуклеофилов. Из соединения За в результате гофмановского расщепления образуется винилиндол 17. 1-Бензилзамещенный карболин Зс превращается в азоциноиндол 18. 1-Изопропилзамещенные карболины ЗЬ и Зе образуют многокомпонентные смеси, разделить которые нам не удалось. Наличие в спектре ПМР их смесей синглетных сигналов с 6 4.68 и 4.72 м.д., которые обусловлены резонансом терминальных протонов группировки С(С02Ме)=С(С02Ме)Н позволяет утверждать, что в процессе реакции происходит расщепление тетрагидропиридинового фрагмента.

2.2 Изучение взаимодействия тетрагидро-Р-карболинов с АДКЭ и этшпропиолатом.

16а й=Ме; 16Ь, 16е 11=пРг; 16с В:=Вп; 16а-с 16е Н*=Ме;

Е=СОгМе

Индол 16е действием А1С1з в ацетонитриле превращен а азоциноиндол 19.

Этилпропиолат реагирует с тетрагидрокарболинами За-с,е значительно быстрее, чем АДКЭ. В абсолютном этаноле из тетрагидрокарболина За образуется азоциноиндол 20, из ЗЬ и Зс - смеси азоциноиндолов 21 и 22 с соответствующими продуктами расщепления тетрагидропиридинового фрагмента- 2-этоксиалкилзамещенными индолами 23 и 24, а из 1-

изопропилзамещенного карболина Зе образуется только 2-этоксиизобутилиндол 25.

Е.

т

За-с,е

N—к

ОЕ(

23-25

20-22

20 Ы=Ме; 21,23,25 И=|Рг; 22,2411=Вп

23,24 И^Е^ 25 к'=Ме

Е=С02Е1

ЭП=этклпропнолат

В ацетонитриле тетрагидрокарболины За-с образуют соответствующие азоциноиндолы 20-22 с выходами 30-75%. Азоциноиндол 22 был восстановлен цианборгидридом натрия до соответствующего гексагидропроизводного 26. Последнее образуется в виде смеси двух геометрических изомеров по взаимному расположению бензильного и этоксикарбонильного радикала в соотношении 1:1.

Е1

22

МеОН 1 С°2Е'

Н Вп

26

Таким образом можно говорить о разработке оригинального двухстадийного метода синтеза неописанных в литературе тетраги дроазо ци н [ 5,4 - Ь] ин до лов из р-карболинов.

Строение впервые синтезированных в работе соединений 6-26 было подтверждено комплексом спектральных данных. В ИК-спектрах наблюдались

характерные полосы валентных колебаний соответствующих функциональных групп. В спектрах ПМР наблюдались сигналы от всех протонов имеющихся в их молекулах. Спектры ПМР 3-метокси-, 3-циано-, 3-гидроксиметил- и 2-этоксиалкилзамещенных индолов 6Ь-е, 7-9, 1ба-1бе, 17 характеризовались наличием синглетного сигнала протона диметоксикарбонилвинильной группы в области с 5 4.50 - 4.80 м.д., а индолов 11а-е, 13, 23-25 - наличием двух дублетов от протонов при двойной связи Ы-этоксикарбонилвинильного фрагмента с 5 4.45-7.40 м.д. и КССВ 12.7 Гц. В спектрах ПМР азоциноиндолов 12а,с,е, 20-22 наблюдался характерный синглет от винильного протона в области 7.35 м.д. В масс-спектрах 6-26 имелись пики молекулярных ионов, соответствующих брутто-формулам. Основные направления распада алкоксиметилзамещенных индолов под действием электронного удара связаны с элиминированием из молекулярных ионов СН2=+НН.-С(С02Ме)=СН(С02Ме) и СН2 +Кк-СН=СН(С02Е1). Структура азоцинов 10с и 21 установлена с помощью РСА. Молекулярные структуры соединений Юс и 21 представлены на рисунках 1 и 2 соответственно.

Рис 1 Молекулярная структура соединения 10с

Рис. 2 Молекулярная структура соединения 21.

3. Изучение взаимодействия 1,2,3,4-тетрагидро-7-трифторацетил-2,3,5-триметилпирроло[1,2-с]пиримидина с АДКЭ и этилпропиолатом.

Для установления синтетических границ реакции тандемного расщепления конденсированных тетрагидропиридинов под действием активированных алкинов нами изучено взаимодействие пирролопиримидина 5, имеющего аминальный фрагмент, с ацетилендикарбоновым эфиром и этилпропиолатом в ацетонитриле и спиртах. Пирролопиримидин менее активен в этих реакциях, чем гидрированные производные |3- и у-карболинов. В спиртах при 20°С расщепление протекает в течение двух недель, а в ацетонитриле требует кипячения. Несомненно, как и в случае и у-карболинов, первым этапом является михаэлевское присоединение аминного азота к тройной связи алкинов, что приводит к образованию цвиттер-иона, дальнейшая трансформация которого определяется растворителем и активностью анионного центра. Присоединение АДКЭ и в метаноле и в ацетонитриле сопровождается расщеплением аминального фрагмента и образованием 2-(М-винил-Ы-метил)аминоизопропилзамещенных пирролов 27 и 28. Из-за стерических препятствий этилпропиолат в этаноле осуществляет гофмановское расщепление тетрагидропиридинового кольца в 5, давая смесь пирроламиналя

29 и продукта его гидролиза - пиррола 30. В ацетонитриле, где нуклеофильное содействие растворителя значительно меньше, чем в спиртах, этилпропиолат расщепляет 5 как по аминальному фрагменту, так и по связи Сз-Ыг (реакция Гофмана). При этом образуется смесь 2-(Ь!-винил-М-метил)аминоизопропилпиррола 31 и пирролоаминаля 29.

ССКТз

ССКТ,

30 (10%)

4. Биологическая активность.

В рамках совместного проекта по изучению биологической активности различных азоциносодержащих гетероциклических соединений, проводимому совместно с факультетом медицинской химии университета г.Бари (Италия), азоциноиндолы 7, 10а, Юс, 12а, 12с, 14, 15 и 18-22 были протестированы на способность in vitro ингибировать ацетилхолинестеразу, а соединения 10с и 18, проявившие наибольшую активность (1С5о = 8.2 и 5.2 цМ соответственно), также на способность ингибировать бутирилхолинестеразу. Была показана перспективность использования скаффолдов тетрагидроазоцино[4,5-й] и [5,4-Ь]индолов для моделирования ингибиторов холинестеразы двойного действия.

Выводы

1. Впервые изучены тандемные превращения тетрагидро-Р- и у-карболинов, а также 7-трифторацетилтетрагидропирроло[1,2-с]пиримидина под действием АДКЭ и этилпропиолата, протекающие с расщеплением тетрагидропиридинового фрагмента или его расширением до восьмичленного цикла.

2. Установлено, что АДКЭ менее активен в реакциях тандемной трансформации, чем этилпропиолат.

3. Показано, что в протонных растворителях или в присутствии нуклеофилов АДКЭ расщепляет тетрагидропиридиновое кольцо тетрагидро-р-и у-карболинов с образованием 2(3)-метокси(гидрокси,циано)алкил-3(2)(М-диметоксикарбонилвинил-М-алкил)аминоэтилиндолов. При действии этилпропиолата в этих условиях образуются смеси этоксиалкилзамещенных индолов и соответствующих азоциноиндолов.

4. Найдено, что при действии этилпропиолата на тетрагидро-р-карболины в ацетонитриле происходит только образование соответствующих тетрагидроазоцино[5,4-6]индолов. При действии АДКЭ в зависимости от строения радикала при С| происходит либо гофмановское расщепление с образованием 2-винилиндола, либо образование тетрагидроазоцино[5,4-6] индолов.

5. Осуществлена циклизация 2(3)-алкоксиалкил-3(2)-(Ы-винил-Ы-алкил)аминоэтилиндолов под действием АГСЬ в ацетонитриле в тетрагидроазоцино[4,5-й]- и [5,4-Ь]индолы. Разработана методика "one-pot" синтеза последних.

6. Осуществлено восстановление тетрагидроазоцино[4,5-6]- и [5,4-¿>]индолов цианборгидридом натрия до соответствующих гексагидроазоциноиндолов.

7. Показано, что при действии АДКЭ и этилпропиолата в спиртах и ацетонитриле на 7-трифторацетилтетрагидропирроло[1,2-с]пиримидин в зависимости от активности алкина происходит расщепление тетрагидропиридинового фрагмента молекулы либо с участием аминального фрагмента молекулы, либо с участием метиленовой группы при С4 (гофмановское расщепление).

8. Среди синтезированных тетрагидроазоциноиндолов найдены соединения обладающие высоким ингибирующим действием на ацетилхолинэстеразу.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Т.Н.Борисова, Л.Н.Куликова, Л.Г.Воскресенский, А.И.Чернышев, А.В.Варламов. Изучение взаимодействия 2-формил-4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло[3,2-с]пиридина с некоторыми СН-кислотами.// XXXV Всероссийская конференция по проблемам физики, химии, математики, информатики и методики преподавания, 1999, тезисы докладов, стр.45-46, Москва.

2. Т.Н.Борисова, Л.Н.Куликова, Л.Г.Воскресенский, А.А.Брук, Т.А.Соклакова, А.В.Варламов. Взаимодействие тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов с ацетилендикарбоновым эфиром.// Первая Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста, 2000, тезисы докладов, стр.105, Суздаль.

3. Л.Н.Куликова, Т.Н.Борисова, Нсабимана Бонифас, Л.Г.Воскресенский, Т.А.Соклакова, А.В.Варламов. Необычное взаимодействие

17

тетрагидропирроло[3,2-с]пиридина с АДКЭ.// Третий Всероссийский симпозиум по органической химии, 2001, тезисы докладов, стр.68, Ярославль.

4. Л.Н.Куликова, Т.Н.Борисова, А.И.Александрова, Т.А.Соклакова, А.В.Варламов. Тандемное расщепление тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов под действием АДКЭ.// XXXVII Всероссийская конференция по проблемам физики, химии, математики, информатики и методики преподавания, 2001, тезисы докладов, стр.52, Москва.

5. Alexey V. Varlamov, Tatiana N. Borisova, Leonid G. Voskressensky, Tatiana A. Soklakova, Larisa N. Kulikova, Alexey I. Chernyshev , Grigory G. Alexandrov. The first synthesis and X-ray crystal structure of tetrahydropyrrole^,3-ci]azocines.// Tetrahedron Lett , 2002,43,6161.

6. Л.Н.Куликова, Т.Н.Борисова, А.С.Погосян, Л Г Воскресенский, А.В.Варламов. Взаимодействие тетрагидропиридоиндолов с АДКЭ в присутствии нуклеофилов.// XXXVIII Всероссийская конференция по проблемам физики, химии, математики, информатики и методики преподавания, 2002, тезисы докладов, стр.48, Москва.

7. Л.Н.Куликова, Т.Н.Борисова, Л.Г.Воскресенский, А.В.Варламов. Необычное взаимодействие гидрированных карболинов с активированными алкинами.// Третья молодежная школа-конференция по органическому синтезу, 2002, тезисы докладов, стр.128, Санкт-Петербург.

8. Borisova TN., Voskressensky L.G., Varlamov, A.V., Kulikova L.N., Soklakova T.A., Kostenev I.S. Synthesis of azocine-containing condensed heterocycles and vinylpyrroles starting from annulated tetrahydropyri dines.// Book of abstracts, 9м Blue Danube symposium on heterocyclic chemistry, 2002, 221, Tataraska Lomnica, Slovak republic.

9. Voskressensky L.G., Kulikova L.N., Soklakova T.A., Kostenev I.S., Pogosiyan A. Cleavage of some annulated tetrahydropyri dines under the action of dimethyl acetylene dicarboxylate in protic solvents. New practical route to substituted pyrroles and indoles.// Book of abstracts, 2-nd international conference on multi component reactions, combinatorial and related chemistry. 2003, p. 100 Genova, Italy.

10. Leonid G. Voskressensky, Modesto de Candia, Andrea Carotti, Tatiana N. Borisova, Larisa N. Kulikova, Alexey V. Varlamov, Cosimo Altomare. Investigations on the antiplatelet activity of pyiTolo[3,2-c]pyridine - containing compounds.// J.Pharm. and Pharmacology, 2003,55, 323-332.

11. Borisova T.N., Voskressensky L.G., Varlamov, A.V., Kulikova L.N., Soklakova T.A. Cleavage of some annulated tetrahydropyridines under the action of dimethyl acetylene dicarboxylate in protic solvents. New practical route to substituted pyrroles and indoles.// Molecular Diversity, 2003,6,207-212.

12. Л.Н.Куликова, Л.Г.Воскресенский, А.А.Титов. Взаимодействие Р-карболинов с активированными алкинами.// Международная научно-техническая конференция, 2004, тезисы докладов, стр.169, Самара.

13. Leonid G.Voskressensky, Tatiana N. Borisova, Larisa N. Kulikova, Alexej V. Varlamov, Marco Catto, Cosimo Altomare, Angelo Carotti. Tandem Cleavage of Hydrogenated p- and y-Carbolines. New Practical Synthesis of Tetrahydroazocino[4,5-ft]indoles and Tetrahydroazocino[5,4-&]indoles Showing Acetylcholinesterase Inhibitory Activity.// Eur.J.Org Chem. 2004, 3128-3135.

14. Л.Н.Куликова, А.А.Титов. Взаимодействие у-карболинов с активированными алкинами.// XL Всероссийская конференция по проблемам физики, химии, математики и информатики, 2004, тезисы докладов, стр.107, Москва.

15. Voskressensky L.G., Borisova T.N., Kostenev I.S., Kulikova L.N., Varlamov A.V. New practical approach to the synthesis of annulated azocine derivatives - potential AChE inhibitors.// Proceedings of 3rd EuroAsian Heterocyclic Meeting "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry", 2004, p. 45, Novosibirsk, Russia.

16. Leonid G.Voskressensky, Tatiana N. Borisova, Tatiana A. Soklakova, Larisa N. Kulikova, Roman S. Borisov and Alexej V. Varlamov First Efficient One-Pot Synthesis of Tetrahydropyrrolo[2,3-rf]azocines and Tetrahydroazocino[4,5-¿>]indoles.// Letters in Organic Chemistry, 2005,2, 297-307 (in press).

Куликова Лариса Николаевна (Россия)

Тандемные превращения тетрагидро-^- и p-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-с]пиримидина под действием активированных алкинов.

Изучены тандемные превращения тетрагидро-p- и у-карболинов под действием АДКЭ и этилпропиолата, протекающие с расщеплением тетрагидропиридинового фрагмента или его расширением до восьмичленного цикла. Осуществлена циклизация 2(3)-алкоксиалкил-3(2)-(ТЧ-винил-Н-алкил)аминоэтилиндолов под действием А1С13 в ацетонитриле в тетрагидроазоцино[4,5-й]- и [5,4-й] индолы. Разработана методика "one-pot" синтеза последних. Осуществлено восстановление тетрагидроазоцино[4,5-6]- и [5,4-6]индолов цианборгидридом натрия до соответствующих гексагидроазоциноиндолов. Показано, что при действии АДКЭ и этилпропиолата в спиртах и ацетонитриле на 7-трифторацетилтетрагидропирроло[1,2-с]пиримидин в зависимости от активности алкина происходит расщепление тетрагидропиридинового фрагмента молекулы либо с участием аминального фрагмента молекулы, либо с участием метиленовой группы при С4 (гофмановское расщепление).

Tandem transformations of tet га hydroxy- and p-carbolines and 7-trifluoroacetyl-l ,2,3,4-tctrahydro-2,3,5-trimethylpyrrolo[l,2-c] pyrimidime under the action of activated alkynes.

Tetrahydro-y- and p-carbolines tandem transformations, accompanied by

tetrahydropyridine fragment cleavage or its expansion to eight-membered ring under

the action of dimethyl acetylene carboxylate (DMAD) or ethyl propiolate (EP) were

studied. Tetrahydroazocino[4,5-/>]- and [5,4-6]indoles were synthesized by 2(3)-

alkoxyalkyl-3(2)-(N-vmyl-N-alkyl)aminoethylyndilos cyclization under the action of

AlClj in acetonitrile. "One-pot" protocol of the azocinoindoles synthesis was

developed. Tetrahydroazocino[4,5-i>]- and [5,4-ft]indoles were reduced to the

corresponding hexahydroazocinoindoles by means of sodium cyanborohydride It has

20

been demonstrated, that 7-trifluoroacetyItetrahydropyrroIo[l,2-e]pyrimidine undergoes tetrahydropyridine ring clevage under the action of DMAD or EP in alcohol or acetonitrile. This transformation affects either the aminal fragment or the methylene group at C4 (Hoffman elimination), depending on atkyne activity.

2006-4 14796

р - 2 8 4 4

!

Подписано в печать Формат 60x84/16. л

Тиране/Л? экз. Усл. печ. л. ■/< Заказ У-Ь

Типография Издательства РУДН 117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3

Введение

I. Литературный обзор

Методы синтеза гетероаннелированных производных азоцина.

1. Гидрированные азоциноиндолы. Природные источники, синтез и реакционная способность.

1.1 Природные алкалоиды азоциноиндольного ряда.

1.1.1. Алкалоиды, содержащие фрагмент азоцино[4,3-6]индолов.

1.1.2. Алкалоиды, содержащие азоциноиндольный фрагмент иного сочленения.

1.2 Методы синтеза гидрированных азоциноиндолов.

1.2.1. Методы синтеза гидрированных азоцино[4,3-6]индолов.

1.2.2. Методы синтеза гидрированных азоциноиндолов иного сочленения.

1.2.3. Методы синтеза азоцино[4,5,6-Ы]индолов.

1.3 Реакционная способность гидрированных азоциноиндолов.

2. Методы синтеза пиримидоазоцинов.

3. Методы синтеза гидрированных тиеноазоцинов.

3.1 Методы синтеза тиено[2,3-дГ)азоцинов.

3.2 Методы синтеза тиено[3,2-^азоцинов.

3.3 Методы синтеза тиено[3,2-6]азоцинов.

3.4 Методы синтеза тиеноазоцинов иного сочленения.

3.5 Методы синтеза бистиеноазоцинов.

4. Методы синтеза тиенобензазоцинов.

5. Методы синтеза гидрированных бензотиеноазоцинов.

6. Методы синтеза фуроазоцинов.

7. Методы синтеза тиазолоазоцинов.

II. Обсуждение результатов

1. Синтез исходных тетрагидрокарболинов и пирролопиримидинов.

2. Тандемные трансформации тетрагидро-p- и у-карболинов под действием активированных алкинов.

2.1. Изучение взаимодействия тетрагидро-у-карболинов с АДКЭ и этилпропиолатом.

2.2. Изучение взаимодействия тетрагидро-р-карболинов с АДКЭ и этилпропиолатом.

3. Изучение взаимодействия 1,2,3,4-тетрагидро-7-трифторацетил-2,3,5-триметилпирроло[1,2-с]пиримидина с АДКЭ и этилпропиолатом

III. Биологическая активность

IV. Экспериментальная часть

V. Выводы

Синтез новых гетероциклических соединений, поиск новых реагентов и синтонов для их построения является актуальной задачей органической химии. Одним из перспективных направлений решения этой актуальной задачи является поиск и изучение закономерностей протекания новых реакций образования гетероциклических соединений. На кафедре органической химии РУДН впервые была открыта и изучена реакция тандемной трансформации тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов под действием активированных алкинов, которая позволяет с высоким выходом синтезировать виниламиноалкилзамещенные 2- и 3-винилпирролы, 3-алкоксиалкилпирролы, а также пирролоазоцины. Представляло интерес изучить процесс тандемных превращений под действием активированных алкинов (3- и у-тетрагидрокарболинов, которые являются структурными аналогами тетрагидропирролопиридинов. Нас привлекала, прежде всего, возможность образования азоциноиндолов, так как азоциноиндолы с различным сочленением индольного и азоцинового циклов являются структурным фрагментом большого числа алкалоидов. Методы же синтеза самих азоциноиндолов немногочисленны, многостадийны и, как правило, дают невысокий выход целевых продуктов. Учитывая, что природные соединения с азоциноиндольным фрагментом проявляют высокую и разнообразную биологическую активность, разработка малостадийных методов синтеза азоциноиндолов перспективна и актуальна как с теоретической, так и с практической точек зрения.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

МЕТОДЫ СИНТЕЗА ГЕТЕРОАННЕЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЗОЦИНА.

Введение

Гетероаннелированные азоцины являются относительно малоизученным классом соединений, что связано, прежде всего, с отсутствием удобных препаративных методов их синтеза. Исключение составляют азоциноиндолы,. которые исследованы достаточно подробно. Это обусловлено выделением значительного числа алкалоидов, содержащих в своей структуре фрагмент азоциноиндола.

Теоретически существует возможность существования шести изомерных азоциноиндолов, в которых азоциновый цикл аннелирован с пиррольным.

Наибольшее число работ посвящено различным аспектам химии азоцино[4,3-6]индолов (2), имеется несколько публикаций по синтезу и реакционной способности производных (3), (4) и (5), азоциноиндолы (1) и (6) до настоящего времени не описаны.

У. Выводы.

1. Впервые изучены тандемные превращения тетрагидро-p- и у-карболинов, а также 7-трифторацетил-тетрагидропирроло[1,2-с]пиримидина под действием АДКЭ и этилпропиолата, протекающие с расщеплением тетрагидропиридинового фрагмента или его расширением до восьмичленного цикла.

2. Установлено, что АДКЭ менее активен в реакциях тандемной трансформации, чем этилпропиолат.

3. Показано, что в протонных растворителях или в присутствии нуклеофилов АДКЭ расщепляет тетрагидропиридиновое кольцо тетрагидро-Р- и у-карболинов с образованием 2(3)-метокси(гидрокси,циано)алкил-3(2)(Ы-диметоксикарбонилвинил-К-алкил)аминоэтилиндолов. При действии этилпропиолата в этих условиях образуются смеси этоксиалкилзамещенных индолов и соответствующих азоциноиндолов.

4. Найдено, что при действии этилпропиолата на тетрагидро-р-карболины в ацетонитриле происходит только образование соответствующих тетрагидроазоцино[5,4-6]индолов. При действии АДКЭ в зависимости от строения радикала при Ci происходит либо гофмановское расщепление с образованием 2-винилиндола, либо образование тетрагидроазоцино[5,4-6]индолов.

5. Осуществлена циклизация 2(3)-алкоксиалкил-3(2)-(К-винил-К-алкил)аминоэтилиндолов под действием А1С1з в ацетонитриле в тетрагидроазоцино[4,5-Ь]- и [5,4-6]индолы. Разработана методика "one-pot" синтеза последних.

6. Осуществлено восстановление тетрагидроазоцино[4,5-&]- и [5,46] индолов цианборгидридом натрия до соответствующих гексагидроазоциноиндолов.

7. Показано, что при действии АДКЭ и этилпропиолата в спиртах и ацетонитриле на 7-трифторацетилтетрагидропирроло[1,2-с]пиримидин происходит только расщепление тетрагидропиридинового фрагмента молекулы в зависимости от активности алкина с участием аминального фрагмента молекулы либо с участием метиленовой группы при С4 (гофмановское расщепление).

8. Среди синтезированных тетрагидроазоциноиндолов найдены соединения обладающие высоким ингибирующим действием на ацетилхолинэстеразу.

1. J. Schmutz, F. Hunziker, R. Hirt. Dr. A. Wander A.-G. "Aspidosperma alkaloids. I. Uleine, main alkaloid of Aspidosperma ulei Mfg". Helvetica Chimica Acta 1957, 40, 1189-1200

2. G. Buchi, E. W. Warnhoff. "Structure of uleine". Journal of the American Chemical Society ,1959, 81, 4433-4434.

3. M. Zeches, T. Ravao, B. Richard, G. Massiot, L. Le Men-Olivier. "Some new vallesamine-type alkaloids". Journal of Natural Products, 1987, 50(4), 714-720.

4. Caran, C.; Graftieaux, A.; Massiot, G.; Le Men-Olivier, L.; Delaude, C. "Alkaloids from Alstonia Congenis". Phytochemistry, 1989, 28(4), 1241-1244.

5. Atta-ur-Rahman; Alvi, Khisal A.; Abbas, S. A.; Voelter, W. "Isolation of 19,20-Z-vallesamine and 19,20-E-vallesamine from Alstonia scholaris". Heterocycles, 1987, 26(2), 413-419.

6. Perera, P.; Sandberg, F.; van Beek, T.A.; Verpoorte, R. "Alkaloids of stem and rootbark of Tabernaemontana dichotoma". Phytochemistry, 1985, 24(9), 20972104.

7. Heijden van der, R; Hermans-Lokkerbol,A.;de Kool, L.P.G.; Lamping, P.J.; Harkes, H.F.F.; Verpoorte, R. "Accumulation of indole alkaloids in a suspension culture of Tabernaemontana divaricata". Planta Medica, 1988, 393-397.

8. Atta-ur-Rahman; Alvi, K. A. "Indole alkaloids from Alstonia scholaris". Phytochemistry, 1987, 26(7), 2139-2142.

9. Michel, S.; Tillequin, F.; Koch, M. "Brafouedine and isobrafouedine: new minor indole alkaloids from Strychnos dintlagei". Journal of Natural Products, 1986, 49(3), 452-455.

10. Pawelka, К. H.; Stoeckigt, J.; Danieli, B. "Epchrosine a new indole alkaloid isolated from plant cell cultures of Ochrosia elliptica Labill". Plant Cell Reports, 1986, 5(2), 147-149.

11. Pawelka, К. H.; Stoeckigt, J. "Indole alkaloids from Ochrosia elliptica plant cell suspension cultures". Journal of Biosciences, 1986, 41(4), 381-384.

12. Atta-ur-Rahman; Muzaffar, A. "The isolation and structure of ervaticine, a new indole alkaloid from Ervatamia coronaria". Heterocycles, 1985, 23(12), 29752978.

13. Rojas H., Nidia M.; Diaz P., C.; Coto P., O. "Antimicrobial action of Vallesia antillana Wood alkaloids. I". Revista Cubana de Farmacia, 1977, 11(3), 249255.

14. Perera, P.; van Веек, T.A.; Verpoorte, R. "16(S)-hydroxy-16,22-dihydroapparicine, a new alkaloid from the leaves of Tabernaemontana Dichotoma" . Journal of Natural Products, 1984,47(5), 835-838.

15. Miranda, E. C.; Blechert, S. "Gilbertin, a new type of indole alkaloid". Tetrahedron Letters, 1982, 23(51), 5395-5398.

16. Cordell, G. A. "Biosynthesis of indole alkaloids". Lloydia, 1974, 37(2), 219298.

17. Alvarez, M.; Joule, John A. "The uleine-ellipticine-vallesamine-ngouniensine group". Chemistry of Heterocyclic Compounds (Chichester, United Kingdom), 1994, 25, 261-278.

18. Kam, Toh-Seok; Yoganathan, K; Chuakh, Cheng-Hock. "Lundurines А,В and C, new indoles alkaloids with a novel carbon skeleton containing a cyclopropyl moiety". Tetrahedron Letters, 1995,36,759-762.

19. Awang, К.; Sevenet, Т.; Hadi, A. Hamid A.; David, В.; Pais, M. "Lapidilectine A and lapidilectine B, two new alkaloids from Kopsia lapidilecta". Tetrahedron Letters, 1992, 33(18), 2493-2496.

20. Awang, K.; Sevenet, Т.; Pais, M.; Hadi, Abdul Hamid A. "Alkaloids of Kopsia lapidilecta". Journal of Natural Products, 1993, 56(7), 1134-1139.

21. Kam, Toh-Seok; Yoganathan, K.; Li, Hong-Yu. "Tenuisines А, В and C, novel bisindoles with C2 symmetry from Kopsia tenuis". Tetrahedron Letters, 1996, 37(48), 8811-8814.

22. Kam, Toh-Seok; Yoganathan, K.; Li, Hong-Yu; Harada, Nobuyuki. "Tenuisines A-C and tenuiphylline, novel bisindoles from Kopsia tenuis". Tetrahedron , 1997, 53(37), 12661-12670.

23. P.S. Steyn. "The structure of five diketopiperazines from Aspergillus Ustus". Tetrahedron, 1973,29,107-120.

24. Le Men, Jean G.; Hoizey, M. J.; Lukacs, G.; Le Men-Olivier, L.; Levy, J. "Structure of pandine, a hexacyclic alkaloid of the \|/-vincadifformine type". Tetrahedron Letters, 1974, 36, 3119-3122.

25. Morita, Y.; Hesse, M.; Schmid, H.; Baneiji, A.; Baneiji, J.; Chatteijee, A.; Oberhaensli, W. E. "Alstonia scholaris: structure of the indole alkaloid nareline". Helvetica Chimica Acta , 1977, 60, 1419-1434.

26. Abe, F.; Chen, Rong Fu; Yamauchi, Т.; Marubayashi, N.; Ueda, I. "Studies on the constituents of Alstonia scholaris. Part I. Alschomine and isoalschomine, new alkaloids from the leaves of Alstonia scholaris". Chem. Pharm. Bull, 1989, 37, 887-908.

27. Yamauchi, Т.; Abe, F.; Chen, Rong Fu; Nonaka, G. I.; Santisuk, Т.; Padolina, W. G. "Alstonia. Part 3. Alkaloids from the leaves of Alstonia scholaris in Taiwan, Thailand, Indonesia and the Philippines". Phytochemistry, 1990, 29, 3547-3552.

28. Achenbach, H.; Waibel, R.; Zwanzger, M. "Indole alkaloids from Tabernaemontana glandulosa". Phytochemistry, 1994, 37, 1737-1743.

29. Ohashi, M.; Joule, J. A.; Djerassi, Carl. "Alkaloid studies. LI. Structure of aspidodasycarpine". Tetrahedron Letters, 1964, 51, 3899-3905.

30. Burnell, R. H.; Medina, J. D. "Alkaloids of Aspidosperma cuspa". Phytochemistry, 1968, 7, 2045-2051.

31. Robert, G. M. Т.; Ahond, A.; Poupat, C.; Potier, P.; Jacquemin, H.; Kan, S. K. "Aspidosperma from Guiana: alkaloids from Aspidosperma oblongum seeds". Journal of Natural Products , 1983, 46(5), 708-722.

32. Dolby, L. J.; Biere, H. "The total synthesis of (+-)-dasycarpidone and (+-)-epidasycarpidone". Journal of the American Chemical Society, 1968, 90(10), 2699-2700.

33. Dolby, L. J.; Biere, H. "Total synthesis of (+-)-dasycarpidone, (+-)-epidasycarpidone, and (+-)-epiuleine". Journal of Organic Chemistry, 1970, 35(11), 3843-3845.

34. Kametani, Т.; Suzuki, T. "Syntheses of heterocyclic compounds. CCCXCIV. Total syntheses of(+-)-dasycarpidone and (+-)-3-epidasycarpidone. Formal total syntheses of(+-)-uleine and (+-)-3-epiuleine". Journal of Organic Chemistry, 1971, 36(9), 1291-1293.

35. Kametani, Т.; Suzuki, T. "Syntheses of heterocyclic compounds. CDXVIII. Total syntheses of (+-)-N-nordasycarpidone and (+-)-dasycarpidone". Chem. Pharm. Bull., 1971, 19(7), 1424-1425.

36. Jackson, A.; Gaskell, A. J.; Wilson, N. D. V.; Joule, J. A. "Total synthesis of dasycarpidone and 3-epi-dasycarpidone". Chemical Communications (London), 1968,7, 364.

37. Wilson, N. D. V.; Jackson, A.; Gaskell, A. J.; Joule, J. A. "The syntheses of uleine and 3-epiuleine". Chemical Communications (London), 1968,10, 584.

38. Jackson, A.; Wilson, N. D. V.; Gaskell, A. J.; Joule, J. A. "Syntheses of (+-)-dasycarpidone,(+-)-3 -epi-dasycarpidone,(+-)-uleine, and(+-)-3 -epi-uleine". Journal of the Chemical Society Section. C: Organic, 1969,19, 2738-2747.

39. Buechi, G.; Gould, Steven J.; Naef, F. "Stereospecific syntheses of uleine and epiuleine". Journal of the American Chemical Society, 1971, 93(10), 2492-2501.

40. Harris, M.; Besselievre, R.; Grierson, D. S.; Husson, H. P. "2-Cyano-A3-piperidines. III. Total synthesis of (+-)-20-epiuleine". Tetrahedron Letters, 1981, 22(4), 331-334.

41. Grierson, D. S.; Harris, M.; Husson, H. P. "2-Cyano-A3-piperideines IX. General strategies for the synthesis of Corynanthe-Strychnos type indole alkaloids". Tetrahedron, 1983, 39(22), 3683-3694.

42. Feliz, M.; Bosch, J.; Mauleon, D.; Amat, M.; Domingo, A. "Synthetic applications of 2-cyano-l,2,3,6-tetrahydropyridines. Improved synthesis of the fundamental tetracyclic framework of dasycarpidone". J. Org. Chem., 1982, 47(12), 2435-2440.

43. Bonjoch, J.; Casamitjana, N.; Gracia, J.; Bosch, J. "Stereocontrolled access to dasycarpidan-type compounds and formal total synthesis of strycchnos indole alkaloids of the strychnan-type". Tetrahedron Letters, 1989, 30 (41), 5659-5662.

44. Natsume, M.; Kitagawa, Y. "A stereoselective synthesis of dl-3-epiuleine". Tetrahedron Letters, 1980, 21(9), 839-840.

45. Bonjoch, J.; Quirante, J.; Rodriguez, M.; Bosch, J. "Synthetic entry to 8-(o-nitrophenyl)-2-azabicyclo3.3.1.nonan-7-ones. Intermediates for the synthesis of Strychnos-type systems". Tetrahedron, 1988, 44(7), 2087-2092.

46. Amat, M.; Sanfeliu, E.; Bonjoch, J.; Bosch, J. "Functionalized 2-azabicyclo3.3.1.nonanes. Part XI. Synthesis of 2-azabicyclo[3.3.1]nonan-3,7diones and their Fischer indolization". Tetrahedron Letters, 1989, 30(29), 38413844.

47. Teuber, H.-J.; Tsaklakidis, C.; Bats, J. W. "Experiments directed to the synthesis of strychnopivotine and a new synthesis of the isoquinuclidine framework" . Liebigs Ann.Chem., 1992,461-466.

48. Gracia, J.; Casamitjana, N.; Bonjoch, J.; Bosch, J. "Total Synthesis of Uleine-Type and Strychnos Alkaloids through a Common Intermediate". J. Org. Chem., 1994, 59(14), 3939-3951.

49. Blechert, S.; Knier, R.; Schroers, H.; Wirth, Т. "Domino reactions new concepts in the synthesis of indole alkaloids and other polycyclic indole derivatives". Synthesis, 1995,5, 592-604.

50. Schmitt, M. H.; Blechert, S. "A new cationic domino process to (+-)-uleine". Angewandte Chemie, International Edition in English, 1997, 36(13/14), 14741476.

51. Patir, S.; Rosenmund, P.; Goetz, P. H. "A new synthetic route to the tetracyclic framework of Strychnos alkaloids via intramolecular aldol reaction". Heterocycles, 1996, 43(1), 15-22.

52. Ergun, Y.; Bayraktar, N.; Patir, S.; Okay, G. "Intermediates for the synthesis of indole alkaloids. Synthesis of tetrahydrocarbazole derivatives". Journal of Heterocyclic Chemistry, 2000, 37(1), 11-14.

53. Ergun, Y.; Patir, S.; Okay, G. "Synthesis of the azocino4,3-6.indole core structure for the synthesis of strychnos alkaloids". J. Heterocyclic Chem. , 2002, 39(2), 315-317.

54. Rubiralta, M.; Torrens, A.; Palet, A.; Grierson, D. G.; Husson, H.-P. "Synthetic applications of 2-(l,3-dithian-2-yl)indoles. Synthesis of 1-methyl-15-hydroxy-20-deethyldasycarpidone". Tetrahedron Letters, 1989, 30(48), 6761-6764.

55. Rubiralta, M.; Torrens , A.; Reig, I. "Synthetic applications of 2-(l,3-dithian-2-yl)indoles. A new synthetic approach to strychnos alkaloids". Heterocycles, 1989, 29(11), 2121-2133.

56. Forns, P.; Diez, A.; Rubiralta, M.; Solans, X.; Font-Bardia, M. "Synthetic applications of 2-(l,3-dithian-2-yl)indoles. VI. Synthesis of 20-epidasycarpidone". Tetrahedron, 1996, 52(10), 3563-3574.

57. Amat, M.; Sathyanarayana, S.; Hadida, S.; Bosch, J. "Short formal syntheses of indole alkaloids of the uleine and Strychnos groups". Tetrahedron Letters, 1994, 35(38), 7123-7126.

58. Lavilla, R.; Gotsens, Т.; Gullon, F.; Bosch, J. "Nucleophilic additions to pyridinium salts. Reduction of the intermediate dihydropyridines". Tetrahedron, 1994, 50(17), 5233-5244.

59. Bonjoch, J.; Quirante, J.; Linares, A.; Bosch, J. "Synthesis of 2-(4-piperidylmethyl)indoles. Intermediates for the synthesis of strychnos alkaloids". Heterocycles, 1988,27(12), 2883-2890.

60. Saito, M.; Kawamura, M.; Hiroya, K.; Ogasawara, K. "First enantiocontrolled syntheses of (+)-uleine and (+)-dasycarpidone". Chemical Communications (Cambridge), 1997,8, 765-766.

61. Amat, M.; Coll, M.; Bosch, J. "Enantiopure intermediates for the synthesis of Strychnos alkaloids".Tetrahedron, 1995, 51(39), 10759-10770.

62. Ohori, K.; Shimizu, S.; Ohshima, Т.; Shibasaki, M. "Catalytic asymmetric synthesis of 19,20-dihydroakuammicine". Chirality , 2000, 12(5/6), 400-403.

63. Amat, M.; Coll, M.-D.; Llor, N.; Escolano, C.; Molins, E.; Miravitlles, C.; Bosch, J. "Asymmetric synthesis of tetracyclic substructures of Strychnos indole alkaloids". Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14(12), 1691-1699.

64. Alvarez, M.; Joule, J. A. "Ellipticine, uleine, apparicine, and related alkaloids". Alkaloids (Academic Press), 2001, 57(Chemistry and Biology), 235-272.

65. Khalid D., Michele Doe de Maindreville, Jean L. "Practical syntheses of hexahydroazepino4,5-6.- and hexahydroazocino[4,5-6]indoles". Tetrahedron Letters, 1995, 36, 3511-3512.

66. Yoshio В., Kiyoshi Y., Jiro G., Takeshi O., Eiko Т. "A synthetic road to the forest of Strychnos, Aspidosperma, Schizozygane and Eburnamine alkaloids by way of the novel photoisomerization". Tetrahedron, 1983, 39, 3657-3668.

67. Gremmen, C.; Burn, В. E.A.; Wanner, M. J.; Koomen G.-J. "The synthesis of new heterocyclic bridged ring systems. Analogues of tetrahydro-p-carbolines". Tetrahedron Letters, 1998, 39, 1441-1444.

68. Burn, В. E.A.; Gremmen, C.; Wanner, M. J.; Koomen G.-J. "Synthesis of new bridged tetrahydro-P-carbolines and spiro-fused quinuclidines". Tetrahedron, 2001, 57, 2039-2049.

69. Kobayashi, Т.; Spande, T. F.; Aoyagi, H.; Witkop, B. «Tricyclic Analogs of Melatonin". Journal of Medicinal Chemistry, 1969,12(4), 636-638.

70. M. Mascal, C. J. Moody, A. I. Morrell, A. M. Z. Slawin, D. J. Williams. "A Hydrogen-Bonded, Double-Helical Macrocycle". American Chemical Society, 1993,115,813-814.

71. M. Mascal, C. J. Moody, A. M. Z. Slawin, D. J. Williams. "Synthesis of (-}-Indolactam V". J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1992, 1, 823-830.

72. E. L. Ruchkina, A. J. Blake, M. Mascal. "The vinylogous Witkop cyclisation". Tetrahedron Letters, 1999,40, 8443-8445.

73. A. V. Kalinin, B. A. Chauder, S. Rakhit, V. Snieckus. "seco-C/D Ring Analogues of Ergot Alkaloids. Synthesis via Intramolecular Heck and Ring-Closing Metathesis Reaction". Organic Letters, 2003, 5(19), 3519-3521.

74. S. Shimizu, К. Ohori, Т. Arai, H. Sasai, and M. Shibasaki. "A Catalytic Asymmetric Synthesis of Tubifolidine". J. Org. Chem., 1998, 63, 7547-7551.

75. Amat, M.; Alvarez, M.; Bonjoch, J.; Casamitjana N.; Gracia, J.; Lavilla, R.; Garcias, X.; Bosch, J. "Dimethyl(metylthio)sulfonium fluoroborate induced cyclization of dithioacetals upon 2,3-disubstituted indoles". Tetrahedron Letters, 1990,31,3453-3456.

76. Bosch, J.; Amat, M. "Studies on the synthesis of pentacyclic Strychnos indole alkaloids. Closure of E ring by Pummerer cyclisation". J. Org. Chem., 1992, 57, 5792-5796.

77. Bosch, J.; Amat, M. "Un Nuevo ejemplo de fragmentation en sistemas de l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanoazocino4,3-6.indole". Anales de Quimica 1985, 81, 277-279.

78. Bosch, J.; Amat, M.; Sanfeliu, E.; Miranda, M. A. "Studies on the synthesis of pentacyclic Strychnos indole alkaloids. Photocyclization of N-chloroacetyl-l,2,34,5,6-hexahydro-l,5-methanoazocino4,3-&.indole derivatives". Tetrahedron, 1985,41,2557-2566.

79. Bosch, J.; Amat., M.; Domingo, A. "Rearrangement under alkaline conditions of compounds related to tetracyclic strychnos alkaloids". Heterocycles., 1984, 22(3), 561-564.

80. Blechert, S. L. "A novel Polonovski rearrangement of the uleine skeleton". Ann. Chem., 1985, 2073-2082.

81. Bonis, R. P.; Lankin, D., C.; Cordell, G. A. "Studies on the uleine alkaloids. II. Some chemical transformationsof the uleine". Journal of Natural Products., 1983, 46(2), 206-210.

82. Bonis, R. P.; Lankin, D. C.; Cordell, G. A. "Studies on the uleine alkaloids. III. Some microbialtransformationsof the uleine". Journal of Natural Products., 1983, 46(2), 211-217.

83. Kuehne, M. E.; Cowen S. D.; Feng X.; Borman, L. S. "Syntheses of 5a-homo-Vinblastine and Congeners Designed to Establish Structural Determinants for Isolation of Atropisomers". J. Org. Chem., 2001, 66, 5303-5316.

84. Morales-Rios, M.S.; Espifteira, J.; Joseph-Nathan. "13C NMR spectroscopy of indole derivatives". Magnetic Resonance in Chemistry., 1987, 25, 377-395.

85. Bonis, R. P.; Lankin, D. C.; Cordell, G. A. "Studies on the uleine alkaloids. I. Carbon-13 NMR studies on uleine, 20-epiuleine and (4S)-uleine-Nb-oxide". Journal of Natural Products., 1983,46(2), 200-205.1. QQ

86. Thomas J. Schwan and Nelson J. Miles. "The First Example of the Benzo6.pyrimido[4,5-/]azocine Ring System". J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1257.

87. M. Ban, Y. Baba, K. Miura, Y. Kondo, and M. Hori. "Synthesis of thieno3,2-/.morphan, thieno[4,3-/|morphan and 3-thiamorphinan derivatives". Heterocycles, 1991, 32(1), 107-126.

88. F. Sauter, P. Stanetty, E. Hetzl and F. Fuhrmann. "Thiamorphinans. I". J. Heterocyclic Chem., 1983, 20,1477-1480.

89. T. A. Montzka and J. D. Matiskella. "Benzomorphan Anallogues: Synthesis of some thieno2,3-/|morphans". J. Heterocyclic Chem., 1974, 11, 853-855.

90. Pat N. Confalone, Giacomo Pizzolato and Milan R. Uskokovic. "A stereospecific synthesis of biotin from an aromatic precursor". Helvetica Chimica Acta, 1976, 59,104-105.

91. P. Cotelle, B. Hasiak, D. Barbry and D. Couturier. "An efficient synthesis of derivatives of hexahydrothieno3,2-е.(or [2,3-е]) azocine and azonine". Synthetic communications, 1987, 17(8), 935-942.

92. M. Alvarez, J. Bosch, R. Granados and F. Lopez. "Benzomorphan related compounds. V(l). Synthesis of thienomorphans". J. Heterocyclic Chem., 1978, 15,193.1 Hfi

93. H. Faltz, J. Liebscher. "New (3- carboline derivatives by double-cyclization of chiral a-heteroarylmethylamino esters". Synlett, 1998, 1355-1356.

94. J.-P. Maffrand, Foznand Eloy. "New heterocyclic systems: thiophen condensed 1 -aza bicyclo3.3.1 .nonanes", Heterocycles, 1980,14(3), 321-324.

95. J.-P. Maffrand. "Base induced reactions of N-methyl quaternary salts of thiophene condensed l-azabicyclo3.3.1.nonanes", Heterocycles, 1980, 14(3), 325332.

96. J.-P. Maffrand, Feznand Eloy. "New heterocyclic systems: Thiophen condensed 1 -azabicyclo3.3.1 .nonanes", Heterocycles, 1980, 14(3), 321-324.

97. J.-P. Maffrand, Feznand Eloy. "New heterocyclic systems: Thiophen condensed 1 -azabicyclo3.3.1 .nonanes", Heterocycles, 1980, 14(3), 321-324.

98. J.M. Bastian, A. Ebnother und E. Jucker. "Uber ketoxime der 9,10-dihydro-4H-benzo4,5.cyclohepta[l,2-£]thiophene und ihre umlagerungen zu 4,5,10,11-tetrahydro-benzothienoazocinen". Helvetica ChimicaActa, 1971, 54(25), 283-292.

99. M. R. Neidlein und N. Kolb. "Synthese und reaktionsverhalten neuer tri- sowie tetracyclischer schwefelanaloga des indols, 2", Arch. Pharm. (Weinheim), 1979, 312, 397-409.

100. J.W. Lewis, M.J. Readhead and A.C.B. Smiyh, "Novel analgesics and molecular rearrangements in the morphine-thebaine group. Part XXVI. Some reactions of the thebaine-2-chloroacrylonitrile adduct". J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1972, 878-881.

101. K.W. Bentley, D.G. Hardy, and A.C.B. Smith. " Novel analgesics and molecular rearrangements in the morphine-thebaine group. Part XII. Derivatives of 7-amino-6,14-enJo-ethenotetrahydrothebaine". J. Chem. Soc (C), 1969, 22352236.

102. W. D. Ollis, I. O. Sutherland, and Y. Thebtaranonth. "The apparent 2,3. sigmatropic rearrangements of acetylenic ammonium ylides". J. C. S. Chem. Comm., 1973, 657-658.

103. U. Kucklander, K. Kuna und G. Zerta. "Untersuchung zur 6-hydroxyindol-bildung bei der Nenitzescu-reaktion, IV. Cyclisierung von N-(chinonylalkyl)enaminon-derivaten,II". Z. Naturforsch, 1992, 47b, 1403-1410.

104. O. Uchikawa, K. Fukatsu and T. Aono. "Aminothiazole derivatives. I. Convenient synthesis of monocyclic and condensed 5-aminothiazole derivatives". J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 877-887.

105. О. Uchikawa, К. Fukatsu, М. Suno, Т. Aono, and Т. Doi. "In vivo biological activity of antioxidative aminothiazole derivatives". Chem. Pharm. Bull., 1996, 44(11), 2070-2077.1 OA

106. K. Katsuura, M. Ohta, and K. Mitsuhashi. "Heteroaromatic analogs of benzomorphan. Synthesis of novel tMazolo4,5-/jmorphans". Chem. Pharm. Bull., 1981, 29(6), 1780-1782.

107. K. Katsuura, M. Ohta, and K. Mitsuhashi. "Thiazole analogs of benzomorphans. I. Synthesis of novel thiazolo4,5-/|morphans". Chem. Pharm. Bull., 1982, 30(12), 4378-4383.

108. C. J. Cattanach, A. Cohen, B. J. Heath-Brown. " Indole series. IV. Tetrahydro-5H-pyrido4,3-b.indoles as serotonin antagonists ". J. Chem. Soc., 1968, 10, 12351242.

109. В. И. Дуленко, И.В. Комисаров, A.T. Долженко, Ю.А. Николюкин. "/?-Карболины, химия и нейробиология". Институт физ.-орг. Химии и углехимии АН Украины, Киев. 1992.

110. А. V. Varlamov, Т. N. Borisova, L. G. Voskressensky, T. A. Soklakova, L.N. Kulikova, A. I. Chernyshev , G. G. Alexandrov. "The first synthesis and X-ray crystal structure of tetxahydropyrrolo2,3-<f.azocines", Tetrahedron Lett. , 2002, 43,6767.1Ю

111. A. V. Varlamov, T. N. Borisova, L. G. Voskressensky, B. Nsabimana, A. I. Chernyshev. "Tandem Michael addition-Hoffman elimination sequence of DMAD on tetrahydropyrrolo3,2-c.pyridines. New route to vinylpyrroles". Heterocycl. Commun., 2001, 7,461-464.

112. A. V. Varlamov, T. N. Borisova, L. G. Voskressensky, B. Nsabimana, T. A. Soklakova. "Acetylation and trifluoroacetylation reactions of tetrahydropyrrolo3,2-c.pyridines". Mendeleev Commun., 2002,4, 162-163.

113. A. V. Varlamov, T. N. Borisova, L. G. Voskressensky, T. A. Soklakova, L. N. Kulikova, A. I. Chernyshev , G. G. Alexandrov. "The first synthesis and X-ray crystal structure of tetrahydropyrrole2,3 azocines". Tetrahedron Lett. , 2002, 43,6767-6769.

114. T.N.Fife, J.E.C. Hutchins. "General acid catalysis of the hydrolysis of acetal analogues of high basicity. The hydrolysis of 2-(substituted phenyl)-N,N-dimethyl-1,3-imidazolidines". J.Am. Chem. Soc., 1976,98,2536-2543.

115. J.B. Lambert, Gen-Tai Wang, D.E.Huseland, L.E.Takiff. "Acid-catalyzed ring-chain tautomerism in 1,3-diazolidines". J. Org.Chem., 1987, 52, 68-71.

116. Т.Н. Борисова, А.Э. Алиев, Е.А. Сорокина, А.А. Синицина, А.В. Варламов, Химия гетероциклических соединений, 1995, 4, 534-539.

117. Bartus, R. Т.; Dean, R. L.; Beer, В.; Lippa, A. S. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction. Science 1982, 217, 408-414.

118. Dunnett, S. В.; Fibiger, H. C. Role of forebrain cholinergic systems in learning and memory: relevance to the cognitive deficits of aging and Alzheimer's dementia. Prog. Brain Res. 1993, 98, 413-420.

119. Ellman, G. L.; Courtney, D.; Andres Jr., V.; Featherstone, R. M. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity. Biochem. Pharmacol 1961, 7, 88-95.

120. H.C. Простаков, А.В. Варламов, Т.Н. Борисова, Н.Д. Сергеева. Образование тетрагидропирроло 1,2-с.пиримидинов в реакции ацетилена с оксимами пиперидин-4-онов. Химия гетероциклических соединений, 1987, 9, 1286-1287.