Превращения тетрагидробензотиенопиридинов, тетрагидропиридотиенопиримидинов и тетрагидробензофуропиридинов под действием алкинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

11-4 1011

к

На правах рукописи

Ковалева Светлана Анатольевна

Превращения тетрагидробензотиенопиридинов, тетрагидропиридотиенопиримидинов и тетрагидробензофуропиридинов под

действием алкинов

02,00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2011

Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физико-математических и естественных наук Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель:

кандидат химических наук, доцент Борисова Татьяна Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Бабаев Евгений Вениаминович (МГУ им. М.В. Ломоносова)

доктор химических наук, профессор Махова Нина Николаевна (ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН)

Ведущая организация:

Уральский федеральный университет имени первого президента России Б.Н. Ельцина

Защита диссертации состоится 4 октября 2011 года в 15 час. 30 мин. на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.203.11 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, зал №2.

С диссертацией можно ознакомиться библиографическом центре Российского университета Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

в Учебно-научном информационном дружбы народов по адресу: 117198,

Автореферат разослан

. 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук, доцент

В. В. Курилкин

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Разработка методов получения новых биологически активных гетероциклических соединений является одним из основных направлений развития органической химии. Особенно интересны поиск синтетических подходов к оригинальным химическим структурам и изучение закономерностей протекания новых реакций. Одним из таких синтетических подходов является реакция тандемных превращений активированных алкинов с тетрагидропиридинами, конденсированными с ароматическими и гетероароматическими фрагментами. Эта реакция, открытая на кафедре органической химии РУДН, позволяет получать тетрагидроазоцины, конденсированные с пиррольным, тиофеновым, индольным, пиримидиновым и бензольным фрагментами, а также гексагидроиндолоазонины, тетрагидродиазоцины и азецины. Направление тандемных превращений в существенной степени зависит от типа используемого растворителя, электронных эффектов заместителей в частично гидрированном азакольце и конденсированном фрагменте. Ранее было показано, что тетрагидротиено[3.2-с]пиридины малоактивны в реакциях тандемных превращений, в то время как тетрагидротиено[2,3-с]-пиридины легко и с высоким выходом в результате расширения тетрашдропиридинового кольца превращаются в тетрагидротиено[3,2-£/]азоцины. Возникают вопросы о влиянии на реакционную способность и направление тандемных превращений тетрагидротиенопиридинов аннелирования к тиофеновому циклу различных фрагментов, а также о влиянии заместителей в тетрагидропиридиновом кольце. Решение указанных выше проблем необходимо для установления особенностей механизма данной реакции.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР Российского университета дружбы народов (тема 021425-1-173 № государственной регистрации 01202810662) и поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (гранты №08-03-90451-Укр-а №08-03-00226).

Цель работы заключалась в синтезе тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-£/]-пиримидинов, имеющих различные заместители в пиридиновом и пиримидиновом фрагментах, изучении трансформаций этих соединений, а также трансформаций тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов, их 1-арилзамещенных производных и тетрагидро-бензофуро[2,3-с]- и [3,2-с]пиридинов под действием активированных алкинов, разработке методов выделения целевых соединений и установлении их строения.

Научная новизна работы. Все результаты, полученные при выполнении настоящей работы, являются оригинальными и не имеют аналогов в научной литературе. Установлено, что тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридины, не имеющие заместителей в тетрагидропиридиновом фрагменте, мало активны в реакциях с активированными алкинами. Лишь в ацетонитриле при действии АДКЭ впервые для изучаемой реакции получены гетероциклические соединения, имеющие спиросочленение спиро[бензотиофен-3,4'-пиридины]. Введение арильного заместителя в первое положение тетрагидробензотиенопиридина повышает его активность в реакциях с алкинами. 1-Арилзамещенные бензотиенопиридины образуют смеси бензотиено[3.2-(г/]азоцинов и спиро[бензотиофен-3,4'-пиридинов], в которых азоцины существенно преобладают. В метаноле дополнительно происходит образование продуктов расщепления гетрагидропиридинового кольца с участием молекулы растворителя метокси-бснзилзамещепных бензотиофенов, которые в реакции с АДКЭ становятся единственными продуктами реакции. Показана возможность циклизации последних в зависимости от кислоты Лыоиса как в азоцины, так и в спиросоединения. Из реакций 1-арилзамещенных бсизотиснопиридинов в ацетонитриле и дихлорметане с метилпропиолатом выделены также 1-арил-1-винилбензотиенопиридины продукты перегруппировки Стивенса. Экспериментально показано, что в первоначальном аммонийном цвиттер-ионе, эбразующемся в результате присоединения тетрагидропиридинового азота к тройной связи глкина, расщепляется связь СрЫ, что связано с образованием стабильного карбкатиона шарилметанового типа. Тандемные трансформации З-арил-4-оксотетрагидро-шрндо[4',3':4,5]тиено[2,3-</|пиримидинов под действием алкинов обуславливают )бразование смесей спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-</]пиримидинов] и пиримидо[5',4':4,5]-~иено[3,2-йГ]азоцинов, в которых спиросоединения, как правило, преобладают. В 1екоторых реакциях, протекающих в метаноле, отмечено образование 6-метокси-штилзамещенных тиено[2,3-<з]пиримидинов. Установлено, что на скорость превращений и ыход целевых продуктов трансформации влияют заместители при атоме азота етрагидропиридинового кольца и в фенильном радикале в положении 3, а также спользуемый растворитель и тип алкина. По-разному реагируют с алкинами -хлор(метокси)метил- и 2-морфолинометилзамещенные тетрагидропиридо[4',3':4,5]-иено[2,3-(/]пиримидины. Если при трансформациях 2-хлорметил- и 2-метокси-

метилзамещенных образуются соответствующие пиримидотиеноазоцины, спиросоединения и таенопиримидины, то в случае 2-морфолинометилзамещенного в реакции с метилпропиолатом преимущественно происходит дебензилирование и в меньшей степени расширение тетрагидропиридинового кольца. В ацетонитриле эти процессы сопровождаются винилированием образующихся соединений по атому азота пиримидонового фрагмента. Экспериментально установлено, что направление реакций активированных алкинов с тетрагидробензофуропиридинами зависит от порядка сочленения бензофуранового и тетрагидропиридинового фрагментов. Тетрагидробензофуро[2,3-с]пиридин в реакциях с алкинами превращается преимущественно в спиро[бензофуран-3,4'-пиридины], а тетрагидробензофуро[3,2-с]-пиридин в 2-винилзамещенные бензофураны (продукты расщепления

тетрагидропиридинового кольца по Гофману).

Практическая значимость работы состоит в разработке методов синтеза различных гетероциклических систем: спиро[бензотиофен-3,4'-пиридинов], спиро[пирндин-4,5'-тисно[2,3-с/]пиримидинов], спиро[бензофуран-2,4'- и 3,4'-пиридинов] и тетрагидроазоцинов, конденсированных с бензотиофеновым и 4-оксопиримидо-тиофеновым фрагментами.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на XLV и XLVI Всероссийских конференциях по проблемам математики, информатики, физики и химии (20-24 апреля 2009 года, 19-23 апреля 2010 года, Москва), Fifth International Conference on Organic Chemistry for Young Scintists (InterYCOS-2009) (22-25 june 2009, Saint-Peterburg), V International Conference «Chemistry of Nitrogen containing heterocycles» (5-9 october 2009, Kharkov), Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского (25-30 октября 2009, Москва), Всероссийской научной молодежной школе-конференции «Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии» (16-24 мая 2010 года, Омск), III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (18-21 октября 2010 года, Москва), XVIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (11-15 апреля 2011 года, Москва), Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (18-22 апреля

2011 года, Москва), V Всероссийской конференции по химии среди студентов и аспирантов «Химия в современном мире» (18-22 апреля 2011 года, Санкт-Петербург), Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (25-30 апреля 2011 года, Железноводск).

Объем и структура диссертации. Работа объемом .__страниц состоит из введения,

обзора литературных данных, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, содержащего 117 ссылок.

Основное содержание работы

1. Исходные тетрагидробензотиено-, тетрагидробензофуропиридины и тетрагидропиридотиенопиримидины

2-Метилтетрагидробензотиено[2,3-с]пиридины 1, 2, 2-метил-1-фенил(гсара-метоксифенил/ «а/>о-нитрофенил)тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридины 3-5, 2,7-диметилтетрагидро-бензофуро[2,3-с]пиридин 6 и 2-метил-8-нитротетрагидробензофуро[3,2-с]пиридин 7 (рисунок 1) синтезированы группой сотрудников из Института физико-органической химии и углехимии HAH Украины (г. Донецк) под руководством профессора Толкунова С. В. в рамках выполнения совместного проекта РФФИ.

R

V

1 И=Н 3 И=Н С6Н4-К-Р

2 К=Ме

Рис. 1. Исходные тетрагидробензотиено- и тетрагидробензофуропиридины.

Тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-£/]пиримидины 8-14 получены взаимодействием 2-амино-3-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридинов с ортоэфиром муравьиной кислоты и ариламинами в кипящем толуоле (схема 1). Пиридотиенопиримидины 8-11 образуются в одну стадию с выходом 48-67%. При синтезе соединений 12-14 основными продуктами реакции являются амидины 15-17 (выход 5160%), которые после выделения из реакционной смеси циклизуются в целевые пиридотиенопиримидины (выход 37-47%) действием амида натрия в абсолютном толуоле.

Схема 1

Г"\ /C°2Et

CH(OEt)3 + R1-C6H4-NH2--

,c6h4-r1

толуол

8 R=Me, R1=H; 9 R=Et, R1=H; 10 R=Et, R1=CI-p; 11 R=Et, R1=OMe-o; 12,15 R=Et, R1=N02-p; 13,16 R=/-Pr, R1=H; 14,17 R=Bn, R1=H

8-14

15-17

NaNH2 толуол

,C6H4-R1

2-Хлорметилзамещенные тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-с/]пиримидины 18-20 (схема 2) получены по описанной методике из соответствующих 2-амино-З-этоксикарбонилтетрагидротиено[2,3-с]пиридинов и хлорацетонитрила в присутствии газообразного HCl в абсолютном диоксане.

Схема 2

з-N.

,C02Et

NH2

V.. диок

HCl,

CH2CI

диоксан

^V^ Ь

18-20

18 R=Me (77%); 19 R=/-Pr (85%); 20 R=Bn (88%) Из пиридотиенопиримидина 20 действием метилата натрия в метаноле и морфолина в диоксане (схема 3) синтезированы 2-метоксиметил- и 2-морфолинометилзамещенные

соединения 21 и 22.

Схема 3

Bn-N.

в "-CölA

21 Х=ОМе (84%); 22 Х= N

21,22

о (93%)

2. Взаимодействие тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов с активированными алкинами

2.1. Тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридины

Тетрагидробензотиенопиридины 1 и 2 не реагируют с АДКЭ, метилпропиолатом,

ацетилацетиленом в метаноле даже при кипячении с большим избытком алкина. В

7

ацетонитриле реакции идут при комнатной температуре, давая многокомпонентные смеси. Только в случае с АДКЭ из этих смесей с невысокими выходами выделены спиро[бензотиофен-3,4'-пиридины] 23а,б (схема 4). Образование спиросоединений в изучаемых нами реакциях зафиксировано впервые.

Схема 4

АДКЭ

\\ ,М-Мв МеСМ

23а Р=Н (35%) 236 И=Ме (20%) Е=СОгМе

1,2

23а,б

2.2. 1-Арилтетрагидробензотиено[2,3-с]пиридины

Наличие в первом положении бензотиенопиридинов арильных заместителей резко повышает активность тетрагидропиридинового кольца в реакциях с активированными алкинами и увеличивает число возможных направлений трансформаций. 1-Арилзамещенные бензотиенопиридины образуют смеси бензотиено[3,2-^]азоцинов 24я-ж (30-89%) и спиро[бензотиофен-3,4'-пиридинов] 25а-г (5-29%), в которых азоцин существенно преобладает (схема 5). В метаноле дополнительно происходит образование продуктов расщепления тетрагидпиридинового кольца с участием молекулы растворителя - 2-метоксибензилзамещенных бензотиофенов 26а-ж (11-94%), которые в случае с АДКЭ становятся единственными продуктами реакции (их выход составляет 90-94%). В ацетонитриле и дихлорметане с метилпропиолатом для всех соединений 3-5 отмечено образование продуктов перегруппировки Стивенса - 1-арил-1-винилбензотиенопиридинов

27а-в (7-20%).

Схема 5

Ме02С

24а,266 К=ОМе, Х=У=С02Ме; 24б,25а,26г,27а 14=1-1, Х=Н, У=С02Ме; 24в,27б К=ОМе, Х=Н, У=С02Ме;

24г,25б,27в Р=Ы02, Х=Н, У=С02Ме; 24д,25в,26д Р!=Н, Х=Н, У=СОМе; 24е,26е И=ОМе, Х=Н, У=СОМе; 24ж,25г,26ж К=М02, Х=Н, У=СОМе; 26а К=Н, Х=У=С02Ме; 26в Н=|\Ю2, Х=У=С02Ме

Образование тех или иных продуктов трансформации, их соотношение в реакционных смесях зависят от природы использованного растворителя, типа алкина и электронных эффектов заместителей фенильного радикала при С|. Как правило, в метаноле реакции протекают быстрее, чем в ацетонитриле. Терминальные алкины более активны в реакциях тандемных превращений с бензотиенопиридинами, чем АДКЭ.

Спиросоединения 25а-г образуются в виде ^-изомеров по взаимному расположению арильного кольца и бензотиенильного фрагмента (по данным РСА и {'Н-'Н^ЫОЕЗУ). 2-2-нитробензилидензамещенные 256,г в этилацетате превращаются в смеси 2- и ^-изомеров (схема 6). Из этих смесей изомеры выделены хроматографически в индивидуальном виде (2-изомеры: 60-76%, £-изомеры: 16-24%), их строение установлено с помощью комплекса спектральных данных (спектроскопия ЯМР ]Н и ,3С, ИК-спекгроскопия, масс-спектрометрия) и подтверждено данными двумерных экспериментов Ж)Е8У. В хлороформе £-изомеры 25ж,з постепенно нацело превращаются в ^-изомеры 256,г, что однозначно подтверждено данными динамического эксперимента ЛМР 'Н.

Схема 6

АсОЕ1 СвН4-М02-р

У=С02Ме, СОМе

С6Н4-М02-р

Мы полагаем, что взаимодействие соединений 3-5 с алкинами протекает через образование цвитгер-иона А аммонийного типа (схема 7) в результате Михаэлевского присоединения атома азота тетрагидропиридинового кольца по тройной связи алкина.

Схема 7

Ме

■м~Ме

Х-

•У

Аг

3-5

Аг

А

продукты перегруппировки Стивенса 27а-в

•С02Ме

азоцины бенэо-

24а-ж спиро- тиофены

соединения 26а-ж

25а-г

Аг

С

Этот цвиттер-ион в результате расщепления связи С|-Ы может превращаться в интермедиат В с вторичным катионным центром диарилметанового типа. Из А и В, по-видимому, образуются азоцины 24, и только из В метоксибензилзамещенные бензотиофены 26 спиросоединения 25. Кислый характер протона при С) делает возможным образование илида С с последующей перегруппировкой Стивенса, приводящей к соединениям 27 (схема 7).

Нами экспериментально доказана возможность образования в процессе реакции цвитгер-иона типа В. При взаимодействии тетрагидробензотиенопиридина 3 с избытком АДКЭ в присутствии индола в качестве ловушки ожидаемого катиона в ацетонитриле с выходом 76% получен бензотиенил(индолил)фенилметан 28 (схема 8).

Ранее в наших работах было показано, что метоксиметилзамещенные пирролы метоксиметил(этоксиалкил)замещенные индолы под действием кислот Льюиса цнклизуются в пирролоазоцины и азоциноиндолы соответственно. Нами изучены превращения 2-метоксибензилзамещенных бензотиофенов 26а-в,д,е с триметилсилил-

Схема 8

Ме Е

трифлатом, для 266 дополнительно с эфиратом трехфтористого бора и хлоридом алюминия в ацетонитриле (схема 9).

24а,25д,26б Р=ОМе, Х=У=С02Ме; 24д,25в,26д 1*=Н, Х=Н, У=СОМе;24е,26е К=ОМе, Х=Н, У=СОМе; 24з,25е,26в К=М02, Х=У=С02Ме; 24и,26а рг=Н, Х=У=С02Ме

Циклизация бензотиофенов 26а-в,д,е при комнатной температуре протекает за 5-15 минут, давая смеси соответствующих бензотиеноазоцинов и спиросоединений, состав которых зависит от типа кислоты Льюиса и электронных эффектов заместителей в арильном радикале Я и енаминном фрагменте X, У. Из соединений 266 при действии А1С1з, 26а и 26е при действии МезБЮТГ образуются азоцины 24а (78%), 24и (68%) и 24е (63%), а из соединения 26в при действии Ме38Ю1Т - смесь азоцина 24з (9%) и спиросоединения 25е (56%). Полученные результаты позволяют полагать, что могут быть найдены кислоты Льюиса, направляющие циклизацию более селективно.

Спектры ЯМР 'Н азоцинов 24б-ж характеризуются наличием синглетного сигнала от 4-Н енаминного фрагмента в области 7.51-7.74 м.д. Синглетный сигнал от 2'-Н енаминного фрагмента спиросоединений 25а-г,ж,з в спектрах ЯМР 'Н наблюдается в области 7.22-7.89 м.д. В спектрах ЯМР 'Н спиросоединений 23а,б протоны =СН2-группы обуславливают наличие двух дублетов ("У = 1.1-1.3 Гц) при 8 5.07-5.21 м.д. Характеристичным для спиросоединений 25а-з является синглетный сигнал в спектрах ЯМР ЬС четвертичного спиро-атома, который находится в области 116.7-120.4 м.д. Строение азоцина 246 и спиросоединения 25а подтверждено данными РСА.

3. Взаимодействие тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-^]пиримидинов с

активированными алкинамн 3.1. 3-Арилтетрагидропиридо [4',3': 4,5]тиено [2,3-</] пиримид нны

Изучено взаимодействие тетрагидропиридотиенопиримидинов 8-14 с АДКЭ,

метилпропиолатом и ацетилацетиленом в метаноле и ацетонитриле. Аннелирование

11

Схема 9

С6Н4-П-р

26а-в,д,е

24а,д,е,з,и

25в,д,е

пиримидонового кольца к тиофеновому существенно изменяет реакционную способность 8-14 по сравнению с их аналогами, тетрагидротиено[2,3-с]пиридинами, и обуславливает появление нового канала трансформаций. Реакции пиридотиенопиримидинов 8-13 с алкинами протекают преимущественно в кипящих растворителях, давая смеси продуктов расщепления-рециклизации тетрагидропиридинового кольца - спиро[пиридин-4,5'-тиено-[2.3-д,]пиримидинов] 29а-о (4-62%), а таюке продуктов его расширения пиримидо-[5',4':4,5]тиено[3,2-с/]азоцинов ЗОа-м (3-48%) (схема 10). В этих смесях спиросоединения преобладают, их выход зависит от электронных эффектов заместителей в Аг-фенильном кольце, используемого растворителя и от типа алкина.

Схема 10

29а Р1=Ме, Р'=Н, Х=У=С02Ме;

29б-г,30а-в,31а И=Е(, Р'=Н, 296,30а Х=У=С02Ме, 29в,30б,31а Х=Н, У=С02Ме, 29г,30в Х=Н, У=СОМе; 29д-ж,30г-е,31б К=Е(, Я'=С1-р. 29д,30г,316 Х=У=С02Ме, 29е,30д Х=Н, У=С02Ме, 29ж,30е Х=Н, У=СОМе; 29з-к,30ж-и,31в,г К=Е1, К'=ОМе-о, 29з,30ж,31в Х=У=С02Ме, 29и,30з,31гХ=Н, У=С02Ме, 29к,30и Х=Н, У=СОМе; 29л-н,30к,л,31д К=Е(, К'=Ы02-р, 29л,ЗОк Х=У=С02Ме, 29м,30л Х=Н, У=С02Ме, 29н,31д Х=Н, У=СОМе; 29о,30м К=/-Рг, Я'=Н, Х=У=С02Ме.

Реающи пиридотиенопиримидинов 10 и 11 с алкинами идут медленнее (в основном в

кппящем растворителе), чем реакции 9 и 12, однако с большим суммарным выходом

продуктов. Соединения 10 и 11 с ацетилацетиленом в метаноле не реагируют, длительное

кипячение с избытком алкина приводит к образованию смесей, разделить которые не

удалось. В некоторых реакциях, протекающих в метаноле, отмечено образование

6-метоксиметилзамещенныхтиено[2,3-^]пиримидинов 31а-д (7-48%) (схема 10).

На примере взаимодействия 8,9,13,14 с АДКЭ в ацетонитриле показано, что реакционная

способность пиридотиенопиримидинов зависит от стерического объема заместителя при

атоме азота тетрагидропиридинового фрагмента молекулы и уменьшается при переходе от

12

Ме к 1-Рг (8,9,13) (МоЕРч'-Рг). Соединение 14 реагирует с АДКЭ в ацетонигриле с образованием ЛГ-винилзамещенного 32 в результате дебензилирования как при комнатной температуре (14%), так и при кипячении (6%) (схема 10).

Из реакции 8 с АДКЭ в другом апротонном растворителе дихлорметане - кроме спиросоединения 29а (11%) выделены пиридотиенопиримидин 32 (11%) и тиенопиримидин 33 (1%); последний образуется, вероятно, за счет расщепления тетра-гидропиридинового кольца с участием воды, содержащейся в растворителе (схема 10). Строение спиросоединений 29а-о и азоцинов ЗОа-м подтверждено комплексом спектральных данных. В их масс-спектрах наблюдаются пики молекулярных ионов, соответствующие их брутго-формулам. В ИК-спектрах в области 1747-1621 см"' имеются полосы валентных колебаний карбонилов амидных, сложноэфирных и кетонных групп. Спектры ЯМР 'Н спиросоединений 29а-о характеризуются наличием в области 5.02-5.33 м.д. двух дублетов (1/= 1.3-2.0 Гц) от протонов метиленовой группы (=СНг). В спектрах ЯМР 'Н азоцинов 30б,в,д,е,з,и,л п рисутствует синглетный сигнал протона енаминного фрагмента (8-Н) в области 7.32-7.48 м.д. Строение соединения 29а подтверждено РСА (рисунок 2). Его дигидропиримидиновый цикл практически плоский, а дигидротиофеновый и тетрагидропиридиновый имеют конформации слегка искаженных конверта и софы, соответственно.

Рис. 2. Молекулярная структура спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-г/]пиримидина] 29а в представлении атомов 40%-ными вероятностными эллипсоидами анизотропных смещений.

* Автор выражает благодарность д.х.к. Виктору Николаевичу Хрусталеву (ИНЭОС РАН) за выполнение рентгеноструктурного анализа.

Межмолекулярные аттрактивные взаимодействия определяют угол разворота фенильного заместителя относительно дигидропиримидинового цикла и приводят к образованию в кристалле центросимметричных димеров, которые связаны в трехмерный каркас посредством слабых межмолекулярных водородных связей С-Н...0 типа. Кристалл 29а представляет собой рацемат (атом углерода СЗ асимметрический, используется нумерация атомов, приведенная на рисунке 2).

3.2. 2-Хлор(метокси/морфолино)метилтетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-г/] пиримидины

В реакциях с АДКЭ, метилпропиолатом и ацетилацетиленом в метаноле и ацетонитриле изучены 2-хлорметилзамещенные тетрагидропиридотиенопиримидины 18-20 с метальным, нзопропильным и бензильным радикалами у атома азота тетрагидропиридинового цикла. Основными продуктами трансформаций метил- и бензилзамещенных 18 и 20 являются соответствующие пиримидо[5',4':4,5]тиено[3,2-^]азоцины 34а-е (2-80%) и спиро[пиридин-4.5'-тиено[2.3-аг] пиримидины] 35а-ж (8-86%) различного состава (схема 11). В метаноле реакции сопровождаются образованием 6-метоксиметилзамещенных тиено[2,3-дг]-

гшрнмидинов Зба-д (5-23%).

Схема 11

мн

Ч \ 18-20

X — У

С1

35а-ж

гш

МеО

Ч \

Б"

Зба-д

С1

Ме02С,

Ме02С

37

■N4

К=Ме 34а,35а Х=Н, У=С02Ме; 346,36а Х=Н, У=СОМе;

К=/-Рг 356,366 Х=У=С02Ме; 34в,35в Х=Н, У=С02Ме; 35г,36в Х=Н, У=СОМе;

К=Вп 34г,35д,36г Х=У=С02Ме; 34д,35е Х=Н, У=С02Ме; 34е,35ж,36д Х=Н, У=СОМе;

С1

В смесях продуктов реакций Л'-изопропилзамещенного 19 с алкинами преобладают спиросоединения, а в случае Л'-метил- и ЛГ-бензилзамещенных 18, 20 азоцины. В процессе реакции с АДКЭ и в метаноле и в ацетонитриле А'-бензилзамещенный 20 частично дебензилируется, что приводит к УУ-диметоксикарбонилвинилзамещенному 3 7

14

(15-16%). При взаимодействии пиридотиенопиримидина 19 с АДКЭ в метаноле образуются спиросоединение 356 (51%) и 6-метоксиметилзамещенный тиенопиримидин 366 (12%). Обработка сухого остатка реакционной смеси без выделения продуктов триметилсилилтрифлатом в ацетонитриле позволила получить спиран 356 с выходом 86%. 2-Метоксиметилзамещенный пиридотиенопиримидин 21 с метилпропиолатом реагирует аналогично 2-хлорметилзамещенному 20, давая смесь соответствующих пиримидотиеноазоцина 38 и спиро[пиридинтиенопиримидина] 39 (схема 12). В метаноле в результате тандемного расщепления тетрагидропиридинового кольца с участием молекулы растворителя зафиксировано образование 2,6-бис(метоксиметил)-4-оксотиено[2,3-<а?]-пиримидина 40. Схема 12

Вп

° вп 0 чм-л о

21 38(39-51%) 39(19-22%)

Вп

Е=С02Ме м' О

4—\ /- ЫН

Вп

^ о-

МеО 40 (9%)

2-Морфолинометилзамещенный пиридотиенопиримидин 22 реагирует с метилпропиолатом трудно, образуя многокомпонентные смеси. Из реакций в метаноле хроматографически выделены в небольших количествах азоцин 42 (1%) и продукт дебензилирования - пиридотиенопиримидин 41 (3%) (схема 13).

Схема 13

В ацетонитриле кроме расширения тетрагидропиридинового кольца и дебензилирования имеет место винилирование атома азота в третьем положении. ЛЧЗинилзамещенный азоцин 44 выделен с выходом 5%, а ДЛ^-дивинилпиридотиенопиримидин 43 с выходом 23% (его структура подтверждена РСА).

4. Взаимодействие тетрагидробензофуропиридинов с активированными алкинами

4.1. 2,7-Диметилтетрагидробензофуро[2,3-с]пиридин

Гетероциклические системы, в которых тетрагидропиридиновый фрагмент конденсирован с фурановым кольцом, в тандемных реакциях с активированными алкинами изучены впервые. Нами исследованы изомерные по сочленению тетрагидропиридинового и бензофуранового фрагмента соединения 6 и 7 в реакциях с АДКЭ и метилпропиолатом в метаноле и ацетонитриле. Из реакции бензофуро[2,3-с]пиридина 6 с АДКЭ в ацетонитриле выделен с низким выходом спиро[бензофуран-3,4'-пиридин] 45 (17%), а из реакции в метаноле кроме спирана 45 (30%) - 2-метоксиметилбензофуран 46 (25%).

В ацетонитриле с метилпропиолатом образуется бензофуро[3,2-0]азоцин 47 (15%) и спиросоединение 48 (схема 14). Последнее в процессе хроматографирования на силикагеле

16

Схема 14

0 ОН

49

присоединяет молекулу воды, превращаясь в спиран 49 (18%). Образование 48 в процессе реакции доказано с помощью хромато-масс-спектрометрии реакционной смеси. Строение 49 подтверждено РСА.

Циклизация метоксиметилзамещенного бензофурана 46 при комнатной температуре под действием триметилсилилтрифлата дает тетрациклический лактон 50 бензофуро[3',4':4,5]фуро[3,4-с]пиридин (70%) (схема 15), структура которого подтверждена РСА. Тот же лактон, но с меньшим выходом (35%), образуется из спиросоединения 45 также под действием Ме38ЮТГ в ацетонитриле.

Схема 15

4.2. 2-Метил-8-нитротетрагидробензофуро[3,2-е] пиридин

Изомерный по сочленению циклов бензофуро[3,2-с]пиридин 7 реагирует с алкинами по-другому (схема 16). Из реакции 7 с АДКЭ в метаноле в качестве основного продукта выделен 2-винилбензофуран 51 (43%) - продукт расщепления тетрагидропиридинового кольца по Гофману, наряду со спиро[бензофуран-2,4-пиридином] 52 (3%), 3-метоксиметилбензофураном 53 (4%) и А'-винилзамещснным 54 (следовые количества). В ацетонитриле получены 51 (1%), 52 (16%) и 54 (9%). В реакции с метилпропиолатом в ацетонитриле при комнатной температуре в течение 2 месяцев образуется 2-винилбензофуран 55 (55%). Кипячение приводит к образованию сложной реакционной смеси, из которой индивидуальные вещества не выделены.

По-видимому, отличия в тандемных превращениях бензофуропиридинов 6 и 7 связаны с разной величиной электронной плотности на С] в промежуточных цвитгер-ионах А! и А2, соответственно (схемы 14 и 16), что является следствием сопряжения неподеленной пары электронов атома кислорода фуранового фрагмента. На атоме С| +82 в А2 меньше, чем +8, на С] в Аь что и обуславливает различную чувствительность этих центров к нуклеофильной атаке.

Схема 16

53 54

Строение всех синтезированных соединений однозначно подтверждено совокупностью данных элементного анализа и спектральных характеристик (масс-спекгрометрии, ИК, ЯМР 'Н и |3С спектроскопии), структуры ключевых соединений установлены с помощью РСА.

Выводы

Впервые систематически изучены закономерности тандемных трансформаций тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов и тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-й/]-пиримидинов различного строения, а также тетрагидробензофуро[2,3-с]- и [3,2-с]-пиридинов под действием метилпропиолата, ацетилацетилена и АДКЭ в различных растворителях.

Те1рагидробензотиено[2,3-с]пиридины, не имеющие заместителей в тетрагидропиридиновом кольце, с алкинами в метаноле не реагируют, а в ацетонитриле образуют трудноразделимые смеси, из которых в случае с АДКЭ выделены спиро[бензотиофен-3,4'-пиридины].

3. 1-Фенил(иара-метоксифенил/паря-нитрофенил)тетрагидробензотиено[2,3-с]-пиридины реагируют с алкинами существенно легче, чем незамещенные, с образованием смесей бензотиено[3,2-аг]азоцинов и спиро[бензотиофен-3,4'-пиридинов] различного состава, в которых азоцины существенно преобладают. В метаноле образуются также продукты расщепления тетрагидропиридинового кольца с участием молекулы растворителя - 2-метоксибензилзамещенные бензотиофены. В ацетонитриле и дихлорметане с метилпропиолатом отмечено образование продуктов перегруппировки Стивенса.

4. Экспериментально показано,что при взаимодействии с алкинами 1-арилзамещенных тетрагидробензотиенопиридинов, после образования первоначального цвиттер-иона аммонийного типа, происходит расщепление связи С 1-Й, что обусловлено высокой стабильностью образующегося при этом катиона диарилметанового типа.

5. 3-Арилтетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-<^]пиримидины под действием алкинов и в метаноле и в ацетонитриле образуют смеси соответствующих пиримидо[5',4':4,5]тиено[3,2-£/]азоцинов и спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-</|-пиримидинов], в которых последние, как правило, преобладают. На скорость реакции и выход продуктов трансформации влияют заместители при атоме азота тетрагидропиридинового кольца и в арильном радикале в положении 3, а также используемый растворитель и тип алкина. В некоторых случаях из реакций в метаноле выделены 6-метоксиметилзамещенные тиено[2,3-^]пиримидины.

6. 2-Хлорметил- и 2-метоксиметилзамещенные тетрагидропиридо[4',3':4,5]тпено-[2,3-<^]пиримидины реагируют с алкинами также с образованием смеси соответствующих азоцинов, спиросоединений и тиенопиримидинов. Показано, что на направление тандемных трансформаций влияют заместитель при тетрагидропиридиновом атоме азота, а также используемый растворитель и тип алкина. В реакции 2-морфолинометилзамещенного тетрагидропиридотиенопиримидина с метилпропиолатом в метаноле образуется многокомпонентная смесь, из которой выделены соответствующие азоцин и продукт дебензилирования - А'-винилзамещенный пиридотиенопиримидин. В ацетонитриле происходит винилирование атома азота 3-Й образующихся азоцина и А'-винилпиридотиенопиримидина.

7 Осуществлена циклизация 2-метоксибензилзамещенных бензотиофенов под действием кислот Льюиса. Показано, что циклизация идет по двум направлениям с образованием азоцинов и спиросоединений, соотношение которых зависит от типа используемой кислоты Льюиса и от заместителей в исходном бензотиофене.

8. Установлено, что 2-2-нитробензилиденспиро[бензотиофен-3,4'-пиридины] в этил ацетате превращаются в смеси Х- и £-изомеров. В хлороформе £-2-нитробензилиденспиро[бензотиофен-3,4'-пиридины] постепенно нацело превращаются в Z-изoмepы.

9. Показано, что направление тандемных трансформаций тетрагидро-бензофуропиридинов зависит от порядка сочленения бензофуранового и тетрагидропиридинового фрагментов.

10.Основным направлением превращений тетрагидробензофуро[2.3-с]пиридина с АДКЭ в метаноле является образование спиро[бензофуран-3,4'-пиридина] и 2-метоксиметилбеизофурана. В ацетонитриле с метилпропиолатом образуется смесь бензофуро[3,2-£/]азоцина спиро[бензофуран-3,4'-пиридина], причем последний легко присоединяет молекулу воды, превращаясь в 2-гидрокси-2-метил-спнро [бснзофуран-3,4'-пиридии].

11. Для тетрагидробензофуро[3,2-с]пириднна основным направлением трансформаций с

лпроииолагом в ацетонитриле и АДКЭ в метаноле является расщепление тетрагидропиридинового кольца по Гофману с образованием 2-винилзамещенных беизофуранов. В ацетонитриле при действии АДКЭ преимущественно образуется сш1ро[бензофуран-2,4'-пиридин],

12.Впервые показано, что 2-метоксиметил-З-диметоксикарбониламиноэтилбензофуран и 2-метиленспиро[бензофуран-3,4'-пиридин] под действием триметилсилилтрифлата циклизуются в тетрациклический лактон метил 3,6а,9-триметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензофуро [3',4':4,5] фуро [3,4-с]пиридин-4-карбоксилат.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

Ковалева С.А., Царькова A.C. Листратова A.B. Толкунов C.B., Борисова Т.Н. Изучение реакций бензотиено[2,3-с]пиридинов с активированными алкинами.// XLV

Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Москва. - Тез. докл.: хим.секции. - 2009. - С. 79-80.

2. Kovaleva S.A., Listratova A.V. Tsarkova A.S., Tolkunov S.V. Borisova T.N. Benzothieno[2,3-c]pyridines in the synthesis of benzothieno[3,2-t/]azocines and spirobenzothiophenepyridines.// Fifth International Conference on Organic Chemistry for Young Scintists (InterYCOS-2009). Saint-Peterburg. Book of abstracts. 2009.

P. 144-145.

3. Kulikova L.N., Kovaleva S.A., Voskressensky L.G., Borisova T.N., Ereshko A.B. Tolkunov V.S., Tolkunov S.V. Varlamov A.V. Unusual recyclizations of hydrogenated 4-hydroxymethilisoindoles and 1-phenil-benzothienopyridines under the action of activated alkynes.// V International Conference «Chemistry of Nitrogen containing heterocycles». Kharkov. - Book of abstracts. - 2009. - P. 30.

4. Варламов A.B. Ковалева C.A., Листратова A.B., Толкунов С.В., Царькова А.С. Борисова Т.Н., Воскресенский Л.Г Синтез бензотиено[3,2-£/]азоцинов и спиробензотиофенов.// Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н. Д. Зелинского. Москва. - Тез. докл. - 2009. - С. 45.

5. Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Ковалева С.А., Куликова Л.Н., Листратова А.В., Толкунов С.В. Варламов А.В. О химизме тандемного взаимодействия 1-арилтетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов с активированными алкинами.// Химия гетероциклических соединений. - 2010. - № 3. - С. 447-449.

6. Воскресенский Л.Г., Ковалева С.А., Борисова Т.Н., Листратова А.В., Толкунов B.C. Ересько А.Б. Толкунов С.В., Варламов А.В. Образование спиро[бензотиофен-3,4'-пиридинов] при взаимодействии бензотиено[2,3-с]пиридинов с ацетилендикарбоновым эфиром.// Химия гетероциклических соединений. - 2010. №3,- С. 449-451.

7. Ковалева С.А., Борисова Т.Н. Изучение реакций бензофуро[3,2-с]пиридина с активированными алкинами.// XLVI Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Москва. Тез. докл.: хим.секции. 2010.-С. 101-102.

8. Ковалева С.А., Борисова Т.Н., Воскресенский Л.Г Толкунов C.B. Превращения 1-арил-2-метилтетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов под действием активированных алкинов.// Всероссийская научная молодежная школа-конференция «Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии». Омск. Тез. докл.-2010.-С. 210-211.

9. Voskressensky L.G. Kovaleva S.A., Borisova T.N., Listratova A.V Eresko A.B. Tolkunov V.S. Tolkunov S.V., Varlamov A.V. Tandem transformations of tetrahydrobenzothieno[2,3-c]pyridines in the presence of activated alkynes.// Tetrahedron. -2010,-Vol. 66,-P 9421-9430.

Ю.Ковалева С.А. Трансформации пиридотиено[2,3-й(]пиримидинов под действием алкинов.// Ill Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста. Москва. - Тез. докл. - 2010. - С. С103.

П.Ковалева С.А. Новый метод получения бензотиено[3,2-£Г]азоцинов и спиро[бензотиофен-3,4'-пиридинов].// XVIII Международная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов». Москва. - Тез. докл. - 2011. -С.316.

12.Ковалева С.А., Борисова Т.Н., Ершов М.А., Ивлев В.А. Синтез спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-с/|пиримидинов] и пиримидо[5',4':4,5]тиено[3,2-</]азоцинов.// Всероссийская научная конференция (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования». Москва. - Тез. докл. - 2011. - С. 87.

13.Ковалева С.А., Ершов М.А. Трансформация тетрагидропиридотиено[2,3-^-пиримидинов под действием алкинов.// V Всероссийская конференция по химии среди студентов и аспирантов «Химия в современном мире». Санкт-Петербург. Тез. докл. - 2011. - С. 275-276.

М.Варламов A.B. Ковалева С.А. Трансформации тетрагидропиридинов, конденсированных с тиофеновым и пиримидиновыми фрагментами, под действием ацетиленов.// Вторая Международная научная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Железноводск. - Тез. докл. - 2011. - С. 21.

Ковалева Светлана Анатольевна (Россия) Превращения тетрагидробензотненопиридинов, тетрагидропнридотиенопиримидинов и тетрагидробензофуропиридинов под

действием алкннов

Изучены тандемные трансформации тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов, их 1-арилзамещенных производных, тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-^]пиримидинов и тегграгидробензофуро[2,3-с]- и [3,2-с]пиридинов под действием активированных алкинов. Указанные соединения в реакциях с алкинами образуют смеси продуктов расширения тетрагидропиридинового цикла до тетрагидроазоцинового, а также продуктов его расщепления-рециклизации с образованием соответствующих спиросоединений (такое направление трансформаций установлено впервые). Направление и скорость тандемных превращений в значительной степени зависят от электронных эффектов конденсированного ароматического фрагмента и заместителей в тетрагидропиридиновом кольце, а также от природы использованного для проведения реакции растворителя и от типа апкина. В случае тетрагидробензофуропиридинов на характер трансформации с алкинами влияет также порядок сочленения бензофуранового и пиридинового фрагментов.

Svetlana A. Kovaleva (Russia) Transformations of tetrahydrobenzothienopyridines, tetrahydropyridothienopyrimidines and tetrahydrobenzofuropyridines under the action of alkynes

Tandem transformations of tetrahydrobenzothieno[2,3-c]pyridines, their 1-aryl substituted derivatives, tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-i/]pyrimidines and tetrahydrobenzofuro[2,3-c]-and [3,2-c]pyridines under the action of activated alkynes were studied. In the reactions with activated alkynes these compounds form mixtures of tetrahydropyridine ring-expansion products - fused tetrahydroazocines, as well as cleavage-recyclization products - the corresponding spiro compounds (this pathway of transformation is established for the first time). The pathway and speed of tandem transformations greatly depend on the electronic effects of the fused aromatic fragment, the substituents on tetrahydropyridine ring, as well as the nature of the used solvent and the type of alkyne. In the case of reactions of tetrahydrobenzofuropyridines with alkynes the transformations are also affected by the type of the linkage between the benzofurane and pyridine fragments.

;

Подписано в печать 06.07.11. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Усл. печ. л.1,5. Заказ 796

Типография Издательства РУДН 1 17923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д.З

2010202728

Основные обозначения и сокращения

ВВЕДЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Азоцины

1.1. Биологическая активность и нахождение в природе соединений, содержащих азоциновый фрагмент

1.2. Методы синтеза тиеноазоцинов

1.2.1. Методы синтеза тиено[3,2-6]азоцинов

1.2.2. Методы синтеза тиено[3,2-/)морфанов, содержащих фрагмент тиено[2,3-</]азоцина

1.2.3. Методы синтеза тиеноазоцинов иного сочленения

1.2.4. Методы синтеза тиенобензазоцинов

1.2.5. Метод синтеза гидрированных бензотиеноазоцинов

1.2.6. Методы синтеза бистиеноазоцинов

1.3. Методы синтеза фуроазоцинов

2. Гетероциклические спиросоединения

2.1. Стереохимия спиранов

2.2. Биологическая активность и нахождение в природе гетероциклических спиросоединений

2.3. Методы синтеза спиросоединений, содержащих тиофеновый и пиперидиновый фрагменты

2.4. Методы синтеза спиросоединений, содержащих фурановый и пиперидиновый фрагменты

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Исходные тетрагидробензотиено-, тетрагидробензофуропиридины и тетрагидропиридотиенопиримид ины

2. Взаимодействие тетрагидробензотиено[2,3-с] пиридинов с активированными алкинами

2.1. Тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридины

2.2. 1-Арилтетрагидробензотиено[2,3-с]пиридины

3. Взаимодействие тетрагидропиридо[4',3,:4,5]тиено[2,3-йГ]пиримидинов с активированными алкинами

3.1. 3-Арилтетрагидропиридо[4,,3':4,5]тиено[2,3-(^]пиримидины

3.2. 2-Хлор(метокси/морфолино)метилтетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-й?]пиримидины

4. Взаимодействие тетрагидробензофуропиридинов с активированными алкинами

4.1.2,7-Диметилтетрагидробензофуро[2,3-с]пиридин

4.2.2-Метил-8-нитротетрагидробензофуро[3,2-с]пиридин

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1. Инструменты и методы

2. Синтез исходных тетрагидроииридо[4',3':4,5]тиено[2,3-^0пиримидинов

3. Тетрагидробензотиено[2,3-с] пиридины

4. Тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-йГ]пиримидины

5. Тетрагидробензофуро[2,3-с]пиридины 169 ВЫВОДЫ 178 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Основные обозначения и сокращения

Ас - ацетил

AIBN - азобисизобутиронитрил Аг - арил Вп — бензил

Вое - ш/>еш-бутоксикарбонил

DEAD - диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты

DMS - диметилсульфид

Et20 - диметиловый эфир

НМРА - гексаметилфосфорамид

LDA - лития диизопропиламид

Me - метил

MeCN - ацетонитрил

МеОН - метиловый спирт

NaHMDS - бис(триметилсилил)амид натрия, гексаметилдисилазид натрия NBA - А^-бромацетамид NBS - N-бромсукцинимид NCS - А-хлорсукцинимид

NOESY - Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy — двумерная гомоядерная методика ЯМР

Oxone® (2KHS05-KHS04-K2S04) - пероксимоносульфат калия РСС - хлорхромат пиридина

Pd2dba3 - трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) Pd(dppf), где dppf = 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен Ph - фенил Ру - пиридин

Super-Hydride, LiEt3BH, LiTEBH - лития триэтилборгидрид

TASF - трис(диметиламино)сульфоний дифтортриметилсиликат

Tf- (трифторметил)сульфонил

TFA - трифторуксусная кислота

TFAA - ангидрид трифторуксусной кислоты

TMS - триметилсилил

Ts - тозил, («ара-толил)сульфонил

АДКЭ — диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты

ДМСО (DMSO) - диметилсульфоксид

ДМФА (DMF) — диметилформамид

ДХМ - дихлорметан, хлористый метилен

КССВ - костанта спин-спинового взаимодействия

MC - масс-спектрометрия

ПФК - полифосфорная кислота

РСА - рентгеноструктурный анализ

Соль Фреми - нитрозодисульфонат калия (NaOSC^NO

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

Разработка методов получения новых биологически активных гетероциклических соединений является одним из основных направлений развития органической химии. Особенно интересны поиск синтетических подходов к оригинальным химическим структурам и изучение закономерностей протекания новых реакций. Одним из таких синтетических подходов является реакция тандемных превращений тетрагидропиридинов, конденсированных с ароматическими или гетероароматическими фрагментами, с активированными алкинами. Эта реакция, открытая на кафедре органической химии РУДЫ, позволяет получать тетрагядроазоцины, конденсированные с пиррольным, тиофеновым, индольным, пиримидиновым и бензольным фрагментами, а также гексагидроиндолоазонины, тетрагидродиазоцины и азецины. Направление тандемных превращений в существенной степени зависит от типа используемого растворителя, электронных эффектов заместителей в частично гидрированном азакольце и конденсированном фрагменте. Ранее было показано, что тетрагидротиено [3,2-с] пири дины малоактивны в реакциях тандемных превращений, в то время как тетрагидротиено[2,3-с]пиридины легко и с высоким выходом в результате расширения тетрагидропиридинового кольца превращаются в тетрагидротиено[3,2-</]азоцины. Возникают вопросы о влиянии на реакционную способность и направление тандемных превращений тетрагидротиенопиридинов аннелирования к тиофеновому циклу различных фрагментов, а также о влиянии заместителей в тетрагидропиридиновом кольце. Решение указанных выше проблем необходимо для установления особенностей химизма данной реакции.

Конденсированные циклические системы, содержащие тиено[2,3-д?]-пиримидиновый фрагмент, широко изучаются в связи с их разнообразной биологической активностью. В частности, пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-йГ}-ииримидин-4(3//)-оны используются для профилактики и лечения ишемии головного мозга,1,2 а также в качестве нейротропных препаратов.3 Конденсированные тиено[2,3-й(]пиримидины также могут выступать в качестве антагонистов рецепторов 5-НТ1А и ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторов /?-лактамазы, анальгетиков, противовоспалительных4 и противомалярийных препаратов.5 Кроме того, эти гетероциклические системы могут выступать в качестве сильнодействующих двойных антагонистов 5-НТ1Л и 5-НТ1В (как потенциальные антидепрессанты).6 Бициклическая система тиено[2,3-^пиримидина в некоторой степени представляет собой структурный аналог биогенных пуринов и с этой точки зрения может рассматриваться как потенциальный антиметаболит нуклеинового обмена. Эти данные служат предпосылкой для синтеза разнообразных производных тиено[2,3-йГ]пиримидинов с целью выявления в их ряду новых биологически активных веществ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

В рамках данного литературного обзора рассмотрены биологическая активность, нахождение в природе азоцинов и гетероциклических спиросоединений, а также систематизированы сведения о методах синтеза тиено- и фуроазоцинов и спиранов, содержащих пиридиновый, тиофеновый или фурановый циклы.

1. Азоцины

ВЫВОДЫ

1. Впервые систематически изучены закономерности тандемных трансформаций тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов и тетрагидропиридо-[4',3':4,5]тиено[2,3-ч7]пиримидинов различного строения, а также тетрагидробензофуро[2,3-с]- и [3,2-с]пиридинов под действием метил-пропиолата, ацетилацетилена и АДКЭ в различных растворителях.

2. Тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридины, не имеющие заместителей в тетрагидропиридиновом кольце, с алкинами в метаноле не реагируют, а в ацетонитриле образуют трудноразделимые смеси, из которых в случае с АДКЭ выделены спиро[бензотиофен-3,4'-пиридины].

3. 1 -Фенил(ла/?а-метоксифенил//7(3/?д;-нитрофенил)тетрагидробензотиено

2,3-с]пиридины реагируют с алкинами существенно легче, чем незамещенные, с образованием смесей бензотиено[3,2-йГ]азоцинов и спиро[бензотиофен-3,4'-пиридинов] различного состава, в которых азоцины существенно преобладают. В метаноле образуются также продукты расщепления тетрагидропиридинового кольца с участием молекулы растворителя - 2-метоксибензилзамещенные бензотиофены. В ацетонитриле и дихлорметане с метилпропиолатом отмечено образование продуктов перегруппировки Стивенса.

4. Экспериментально показано, что при взаимодействии с алкинами 1-арилзамещенных тетрагидробензотиенопиридинов, после образования первоначального цвиттер-иона аммонийного типа, происходит расщепление связи СрТЧ, что обусловлено высокой стабильностью образующегося при этом катиона диарилметанового типа.

5. 3-Арилтетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-йГ1пиримидины под действием алкинов и в метаноле и в ацетонитриле образуют смеси соответствующих пиримидо[5,,4':4,5]тиено[3,2-^/]азоцинов и спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-£/]пиримидинов], в которых последние, как правило, преобладают. На скорость реакции и выход продуктов трансформации влияют заместители при атоме азота тетрагидропиридинового кольца и в арильном радикале в положении 3, а также используемый растворитель и тип алкина. В некоторых случаях из реакций в метаноле выделены 6-метоксиметилзамещенные тиено[2,3-й(]пиримидины.

6. 2-Хлорметил- и 2-метоксиметилзамещенные тетрагидропиридо-[4',3':4,5]тиено[2,3-£/]пиримидины реагируют с алкинами также с образованием смеси соответствующих азоцинов, спиросоединений и тиенопиримидинов. Показано, что на направление тандемных трансформаций влияют заместитель при тетрагидропиридиновом атоме азота, а также используемый растворитель и тип алкина. В реакции 2-морфолинометилзамещенного тетрагидропиридотиенопиримидина с метилпропиолатом в метаноле образуется многокомпонентная смесь, из которой выделены соответствующие азоцин и продукт дебензилирования — тУ-винилзамещенный пиридотиенопиримидин. В ацетонитриле происходит винилирование атома азота З-Ы образующихся азоцина и Дивинил пиридотиенопиримидина.

7. Осуществлена циклизация 2-метоксибензилзамещенных бензотиофенов под действием кислот Льюиса. Показано, что циклизация идет по двум направлениям с образованием азоцинов и спиросоединений, соотношение которых зависит от типа используемой кислоты Льюиса и от заместителей в исходном бензотиофене.

8. Установлено, что ^-2-нитробензилиденспиро[бензотиофен-3,4'-пиридины] в этилацетате превращаются в смеси Х- и Е-изомеров. В хлороформе £-2-нитробензилиденспиро[бензотиофен-3,4'-пиридины] постепенно нацело превращаются в 2-изомеры.

9. Показано, что направление тандемных трансформаций тетрагидро-бензофуропиридинов зависит от порядка сочленения бензофуранового и тетрагидропиридинового фрагментов.

10. Основным направлением превращений тетрагидробензофуро[2,3-с]-пиридина с АДКЭ в метаноле является образование спиро[бензофуран-3,4'-пиридина] и 2-метоксиметилбензофурана. В ацетонитриле с метилпропиолатом образуется смесь бензофуро[3,2-</]азоцина и спиро[бензофуран-3,4'-пиридина], причем последний легко присоединяет молекулу воды, превращаясь в 2-гидрокси-2-метил-спиро[бензофуран-3,4'-пиридин].

11. Для тетрагидробензофуро[3,2-с]пиридина основным направлением трансформаций с метилпропиолатом в ацетонитриле и АДКЭ в метаноле является расщепление тетрагидропиридинового кольца по Гофману, с образованием 2-винилзамещенных бензофуранов. В ацетонитриле при действии АДКЭ преимущественно образуется спиро[бензофуран-2,4'-пиридин].

12. Впервые показано, что 2-метоксиметил-З-диметоксикарбонил-аминоэтилбензофуран и 2-метиленспиро[бензофуран-3,4'-пиридин] под действием триметилсилилтрифлата циклизуются в тетрациклический лактон - метил 3,6а,9-триметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензофуро[3',4':4,5]-фуро[3,4-с]пиридин-4-карбоксилат.

1. Abbott GmbH & Co. Kg, Germany. 3-Substituted 3,4-dihydrothieno2,3-öT.-pyrimidine-4-one derivatives, production and use thereof // German Patent №10259382.-2002. [Chem. Abstr. 2004. - Vol. 141. - 89095].

2. Sakr S.M., Kadry A.M., El-Sayed A.M.M., AI Ashmawi M.I. Condensed thieno2,3-d.pyrimidines: synthesis and biological activity // Egypt. J. Chem. -1992.-Vol. 34.-P. 147-155.

3. Eichenberger K., Schmidt P., Schweizer E. Antimalarial 5,6,7,8-tetrahydropyrido4,,3l:4,5.thieno[2,3-ö?]pyrimidins // German Patent №1937459. -1969. [Chem. Abstr. 1970. - Vol. 72. - 100743].

4. Blicke F.F., Doorenbos N.J. The preparation of basic alcohols and basic alkyl chlorides which contain a 1-hexa-, 1-hepta- or 1-octamethylenimino radical // J. Am. Chem. Soc. 1954. - Vol. 76. - P. 2317-2322.

5. Mutafova-Yambolieva V. N., Keef K.D. Frequency dependent a2-adrenoceptor mediated modulation of excitatory junction potentials in guinea-pig mesenteric artery // Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 411. - P. 123-128.

6. Malmberg A.B., Hedley L.R., Jasper J.R., Hunter J.C., Basbaum A.I. Contribution of cc2-receptor subtypes to nerve injury-induced pain and its regulation by dexmedetomidine // Br. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 132. - P. 18271836.

7. Mashimo T., Pak M., Choe H., Inagaki Y., Yamamoto M., Yoshiya I. Effects of vasodilators guanethidine, nicardipine, nitroglycerin, and prostaglandin EI on primary afferent nociceptors in humans // J. Clin. Pharmacol. — 1997. Vol. 37. — P. 330-335.

8. Toma C.P., Serban D.N., Costache V., Branitesteanu D.D. Characteristics and possible mechanisms of low-Na' induced contractions in rat aorta // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1995. - Vol. 352. - P. 88-93.

9. Torisawa Y., Hashimoto A., Okouchi M., Iimori T., Nagasawa M., et al. Manzamine C congeners with modified azacyclic rings: synthesis and biological evaluation // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. - Vol. 6. - P. 2565-2570.

10. Harrison R.J., Gowan S.M., Kelland L.R., Neidle S. Human telomerase inhibition by substituted acridine derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 1999. -Vol. 9. P. 2463-2468.

11. Watthey J.W.H., Gavin T., Desai M. Bicyclic lactam inhibitors of angiotensin converting enzyme // J. Med. Chem. 1984. - Vol. 27. - P. 816-818.

12. Okamoto T., Kobayashi T., Yamamoto H. 1-Substituted benzo(Z?)azocine derivatives and their acid addition salts // Chemical Abst. 1975. - Vol. 83. — P9836y.

13. Patil P.A, Snieckus V. Directed ortho metalation cross coupling connections. Total synthesis of amaryllidaceae alkaloids Buflavine and 8-O-dimethylbuflavine // Tetrahedron Letters. 1998. - Vol. 39. - P. 1325-1326.

14. Uchikawa O., Fukatsu K., Suno M., Aono T., Doi T. In vivo biological activity of antioxidative aminothiazole derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1996. - Vol. 44. -P. 2070-2077.

15. Schmutz J., Hunziker F., Hirt R., Dr. A. Wander A.-G. Ulein, das hauptalkaloid von aspidosperma ulei mgf. aspidosperma-alkaloide. 1. Mitteilung // Helv. Chim. Acta. 1957. - Vol. 40. - P. 1189-1200.

16. Buchi G., Warnhoff E.W. The structure of uleine // J. Am. Chem. Soc. 1959. -Vol. 81.-P. 4433-4434.

17. Ohashi M., Joule J. A., Gilbert B., Djerassi G. The structures of five new Aspidosperma alkaloids related to uleine // Experientia. 1964. — Vol. 20. - P. 363-364.

18. Atta-ur-Rahman, Muzaffar A. The isolation and structure of ervaticine, a new indole alkaloid from Ervatamia coronaria // Heterocycles. — 1985. — Vol. 23. — P. 2975-2978.

19. Rojas Hernandez N.M., Diaz Perez C., Coto Perez O.W.I. Action antimicrobiana de alcaloides de Vallesia antillana // Revista Cubana de Farmacia. 1977. - Vol. 11.-P. 249-255.

20. Sarker S.D., Dinan L., Sik V., Underwood E., Waterman P.G. Moschamide: an unusual alkaloid from the seeds of Centaurea moschata // Tetrahedron Letters. — 1998. Vol. 39. - P. 1421-1424.

21. Tatsuo Y., Fumiko A., Fu C.R., Ichiro N.G., Thawatchai S., Padolina W.G. Alstonia. Part 3. Alkaloids from the leaves of Alstonia scliolaris in Taiwan, Thailand, Indonesia and the Philippines // Phytoehemistry. — 1990. Vol. 29; - P. 3547-3552:. .

22. Ohashi M., Joule J.A., Djerassi G. Alkaloid studies. LI. Structure of aspidodasycarpine // Tetrahedron Letters. 1964:. - Vol. 51. - P. 3899-3905.

23. Burnell RlH., Medina J.D.1 Alkaloids of Aspidosperma cuspa // Phytochemistry. 1968.-Vol. 7.-P. 2045-2051.

24. Robert G.M.T., Ahond A., Poupat C., Potier P., Jacquemin II., Kan S.K. Aspidosperma from Guiana: alkaloids from Aspidosperma oblongum seeds // Journal of Natural Products. 1983. - Vol. 46. - P. 708-722.

25. Kam T.-S., Yoganathan;K., Li H.-Y. Tenuisines A,, B and C, novel bisindoles with symmetry from Kopsia tenuis // Tetrahedron l etters. 1996. - Vol. 37. -P. 8811-8814.

26. Ryuichi S., Tatsuo H. Manzamine A, a novel antitumor alkaloid from a.sponge // .' J. Am. Chem. Soc. 1986. - Vol. 108. - P. 6404-6405.

27. Winkler J.D., Siegel M.G., Stelmach J.E. A highly stereoselective approach to ■ the synthesis of the manzamine alkaloids via the intramolecular vinylogous amide photocycloaddition// Tetrahedron Letters. 1993; - Vol. 34. - P. 6509-6516.

28. Torisawa Y., Soe T., Katoli Gh., Motohashi Y, Nishida A;, Hino T., Nakagawa M. A facile a 1 dol-isomcrization route to 3-alkyldihydropyridinone with a chiral azocine ring // Heterocycles. 1998; - Vol: 47. - P. 655-659:

29. Confalone P.N., Pizzolato G., Confalone D.L., Uskokovic M.R. Olefmic nitrone and nitrile oxide 3+2. cycloadditions. A short stereospecific synthesis of biotin from cycloheptene // J. Am. Chem. Soc. 1980. - Vol. 102. - P. 1954-1960.

30. Bosch J., Granados R., Lopez F. J. Benzomorphan related compounds. II. New synthesis route to thienomorphans // J. Heterocyclic Chem. — 1975. Vol. 12. - P. 651-654.

31. Ban M., Baba Y., Miura K., Kondo Y., Hori M. Synthesis of thieno3,2-f\-morphan, thieno[4,3-/|morphan and 3-thiamorphinan derivatives // Heterocycles. -1991.-Vol. 32.-P. 107-126.

32. Sauter F., Stanetty P., Hetzl E., Fuhrmann F. Thiamorphinans. I. // J. Heterocyclic Chem. 1983. - Vol. 20. - P. 1477-1480.

33. Cotelle Ph., Hasiak B., Barbry D., Couturier D. An efficient synthesis of derivatives of hexahydrothieno3,2-c.(or [2,3-c])azocine and azonine // Synthetic comunications. 1987. - Vol. 17. - P. 935-942.

34. Alvarez M., Bosch J., Granados R., Lopez F. Benzomorphan related compounds. V(l). Synthesis of thienomorphans // J. Heterocyclic Chem. 1978. - Vol. 15. - P. 193-201.

35. Montzka T.A., Matiskella J.D. Benzomorphan analogues: synthesis of some thieno2,3:/.morphans // J. Heterocyclic Chem. 1974. - Vol. 11. - P. 853-855.

36. Neidlein M.R., Kolb N. Synthese und reactions verhalten neuer tri-sowie tetracyclischer schwefelanaloga des indols // Arch. Pharm. (Weinheim) 1979. — Vol. 312.-P. 397-409.

37. Maffrand J.-P., Eloy F. New heterocyclic systems: Thiophen condensed 1 -azabicyclo3.3.1 Jnonanes // Heterocycles. 1980. - Vol. 14. - P. 321-324.

38. Faltz H., Liebscher J. New /2-carboline derivatives by double-cyclization of chiral a-heteroarylmethylamino esters // Synlett. — 1998. — Vol. 312. P. 13551356.

39. Maffrand J.-P., Eloy F. New heterocyclic systems: thiophen condensed 1-aza-bicyclo3.3.1 jnonanes // Heterocycles 1980. - Vol. 14. - P. 321-324.

40. Maffrand J.-P. Base induced reactions of vV-methyl quaternary salts of thiophene condensed l-azabicyclo3.3.1 Jnonanes // Heterocycles. 1980. - Vol. 14. - P. 325-332.

41. Burke T.R., Jacobson A.E., Rice K.C., Avi Weissman В., Huang H.-Ch., Silverton J.V. Probes for narcotic receptor mediated phenomena // J. Med. Chem. -1986.- Vol. 29.-P. 748-751.

42. Evans D.A., Mitch G.H., Thomas R.C., Zimmerman D.M., Robey R.L. Application of metalated enamincs to alkaloid synthesis. An expedient approach:to the synthesis of morphine-based analgesics, // J. Am. Ghem. Soc. — 19801 — Vol. 102.-P. 5955-5956.

43. Lewis J.W., Readhead M.J., Smith A.G.B. Novel, analgesics; and molecular rearrangements in the morphine-thebaine group. Part XXVI. Some reactions of the thobaine-2-chloroacrylonitrile adduct // J. Chem. Soc. Perkin Trans. — 1972. — P. 878-881.

44. Bentley K.W., Hardy D.G., Smith A.C.B. Novel analgesics and molecular rearrangements in the morphine-thebaine group. Part XII. Derivatives; of 7-amino-6,14-endo-ethenotetrahydrothebaine II J. Chem. Soc. (C). 1969.-P. 2235-2236.

45. Ollis W.D., Sutherland I.O., Thebtaranonth Y. The apparent 2,3.-sigmatropic rearrangements of acetylenic ammonium ylides // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1973.-P. 657-658.

46. Kucklander U., Кипа K., Zerta G. Untersuchung zur 6-hydroxyindol-bildung bei der Nenitzescu-reaktion. IV. Cyclisie rung von 7V-(chinonylalkyl)enaminon-derivaten // Z. Naturforsch. 1992. - Vol. 47b. - P. 1403-1410.

47. Потапов B.M. Стереохимия. Москва: «Химия». - 1988. - С. 256.

48. Ponomarev А.А., Zelenkova V.V. For the study of furane compounds. IV. Experiments in the asymmetric synthesis of spiranes and tetrahydrofuril-alcohols // Zh. Obtsh. Khim.- 1953. Vol. 23. - P. 1543-1547.

49. Sumiyoshi M., Kuritani IT., Shingu K., Nakagawa M. Sensitivity of circular dichroism of /?-diketones to minute changes in the orientation of chromophores // Tetrahedron Letters. 1980. - Vol. 21. - P. 1243-1246.

50. Потапов B.M. Стереохимия. Москва: «Химия». - 1988. - С. 346.

51. Лукьянов Б.С., Лукьянова М.Б. Спиропираны: синтез, свойства, применение (обзор) // Химия гетероциклических соединений. 2005. — № 3. — С. 323-359.

52. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии. Москва: «Химия». — 1971.-С. 192.

53. Ibragimov А.А., Osmanov Z., Tashkhodzhaev В., Abdullaev N.D., Yagudaev M.R., Yunusov S.Y. Structures of nitramine and isonitramine — Alkaloids of a new type from plants of the genus Nitraria // Chem. Nat. Compd. 1981. - Vol. 17. -P. 458-463.

54. Ariza M.R., Larsen Т.О., Petersen B.O., Duus J., Christophersen C., Barrero A.F. A novel alkaloid serantrypinone and the spiro azaphilone Daldinin D from Penicillium thymicola // J. Nat. Prod. 2001. - Vol. 64. - P. 1590-1592.

55. Hirasawa Y., Morita H., Kobayashi. Nankakurine A, a novel C^Na-type alkaloid from Lycopodium hamiltonii // J. Org. Lett. 2004. - Vol. 6. - P. 3389-3391.

56. Galliford C.V., Scheidt K.A. Pyrrolidinyl-spirooxindole natural products as inspirations for the development of potential therapeutic agents // Angew. Chem., Int. Ed. 2007. - Vol. 46. - P. 8748-8758.

57. Usui T., Kondoh M., Cui C.B., Mayumi T., Osada H. Tryprostatin A, a specific and novel inhibitor of microtubule assembly // Biochemical Journal. — 1998. Vol. 333.-P. 543-548.

58. Edmondson S., Danishefsky S.J., Sepp-Lorenzino L., Rosen N. Total synthesis of Spirotryprostatin A, leading to the discovery of some biologically promising analogues //J. Am. Chem. Soc. 1999. - Vol. 121. - P. 2147-2155.

59. Stump C.A., Bell I.M., Bednar R.A., Bruno J.G., Fay J.F., et al. The discovery of highly potent CGRP receptor antagonists // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. — Vol. 19.-P. 214-217.

60. Anderton N., Cockrum P.A., Colegate S.M., Edgar J.A., Flower K., Vit I., Willing R.I. Oxindoles from Phalaris coerulescens // Phytochemistry. 1998. — Vol. 48.-P. 437-439.

61. Cockrum P.A., Colegate S.M., Edgar J.A., Flower K., Gardner D., Willing R.I. (—)-Phalarine, a furanobisindole alkaloid from Phalaris coerulescens // Phytochemistry. 1999. - Vol. 51. - P. 153-157.

62. Jossang A., Jossang P., Hadi H., Sevenet T., Bodo B. Horsfiline, an oxindole alkaloid from Horsfieldia superba // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56. - P. 65276530.

63. Slywka G.W.A., Locock R.A. Structure of a new beta-carboline alkaloid from elaeagnus commutate // Tetrahedron Letters. 1969. - Vol. 10. - P. 4635-4638.

64. Chevolot L., Chevolot A.-M., Gajhede M., Larsen C., Anthoni U., Christophersen C. Marine alkaloids. 10. Chartelline A: a pentahalogenated alkaloid from the marine bryozoan Chartella papyracea // J. Am. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107.-P. 4542-4543.

65. Anthoni U., Chevolot L., Larsen C., Nielsen P.H., Christophersen C. Marine alkaloids. 12. Chartellines, halogenated /^-lactam alkaloids from the marine bryozoan Chartella papyracea // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52. - P. 4709-4712.

66. Nielsen P.H., Anthoni U., Christophersen C. Marine Alkaloids. 14. Prototropy of Chartellines from Chartella papyracea // Acta Chem. Scand. 1988. - Vol. 42B. -P. 489-491.

67. Angenot L., Coune C., Tits M. Nouveaux alcaloïdes des feuilles de Strychnos usambarensis // Journal de Pharmacie de Belgique. 1978. - Vol. 33. - P. 11—23.

68. Bassleer R., Depauw-Gillet M.C., Massart B., Marnette J.-M., Wiliquet, P., Caprasse M., Angenot L. Effects of three alkaloids isolated from Strychnos usambarensis on cancer cells in culture // Planta medica. — 1982. Vol. 45. — P. 123-126.

69. Saxton J.E. In The Alkaloids (Manske R.H.F., Ed.) NewYork: «Academic Press». - 1965. - Vol. 8. - P. 93.

70. Liu Z.-J., Lu R.-R. In The Alkaloids (Brossi A., Ed.) NewYork: «Academic Press». - 1988. - Vol. 33. - P. 83-140.

71. Takayama H., Sakai S. In Studies in Natural Products Chemistry (Atta-ur-Rahman, Ed.) Amsterdam: «Elsevier». 1995. - Vol. 15. - P. 465-518.

72. Schwarz H., Marion L. Three minor alkaloids of Gelsemiumsempervirens ait // Can. J. Chem. 1953. - Vol. 31. - P. 958-975.

73. Rottmann M., McNamara C., Yeung B.K.S., Lee M.C.S., Zou Bin, Russell B., Seitz P., Plouffe D.M., et al. Spiroindolones, a Potent Compound Class for the Treatment of Malaria // Science. 2010. - Vol. 329. - P. 1175-1180.

74. Cui C.B., Kakeya H., Osada H. Spirotryprostatin B, a Novel Mammalian Cell Cycle Inhibitor Produced by Aspergillus fumigatus // The Journal of Antibiotics. -1996. Vol. 49. - P. 832-835.

75. Cui C.B., Kakeya H., Osada H. Novel mammalian cell cycle inhibitors, spirotryprostatins A and B, produced by Aspergillus fumigatus, which inhibit mammalian cell cycle at G2/M phase // Tetrahedron. 1996. - Vol. 52. - P. 12651-12666.

76. Larsen T.O., Frydenvang K., Frisvad J.C., Christophersen C.J. UV-Guided isolation of alantrypinone, a novel penicillium alkaloid // Journal of Natural Products. 1998.-Vol. 61.-P. 1154-1157.

77. Ariza M.R., Larsen T.O., Petersen B.O., Duus J.O., Christophersen C., Barrero A.F. A novel alkaloid serantrypinone and the spiro azaphilone Daldinin D from Penicillium thymicola // Journal of Natural Products. 2001. - Vol. 64. - P. 15901592.

78. Bowden B.F., McCool B.J., Willis R.H. Lihouidine, a novel spiro polycyclic aromatic alkaloid from the marine Sponge Suberea // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69.-P. 7791-7793.

79. Bombardelli E., Bonati A., Gabetta B., Martinelli E.M., Mustich G., Danieli B. The structure of cuanzine // Tetrahedron. 1974. - Vol. 30. - P. 4141-4146.

80. Danieli B., Lesma G., Palmisano G., Tollari S. Vobtusamine, the first spiro Aspidosperma Eburnea Alkaloid. // J. Org. Chem. - 1983. - Vol. 48. - P. 381383.

81. Sakamuria S., George C., Flippen-Anderson J., Kozikowski A.P. Synthesis of novel spirocyclic cocaine analogs using the Suzuki coupling // Tetrahedron Letters. 2000. - Vol. 41. - P. 2055-2058.

82. Ong H.H., Profitt J.A., Anderson V.B. Novel Tetracyclic Spiropiperidines. 1. 3-Aryl l,3-dihydrospirobenzo[c.thiophene-l,4'-piperidines] as potential antidepressants // J. Med. Chem. 1981. - Vol. 24. - P. 74-79.

83. Marxer A., Rodriguez H.R., McKenna J.M., Tsai H.M. Spiro piperidines. I. Synthesis of spiroisobenzofuran-l(3//),4'-piperidines. and spirofisobenzofuran-l(3i/),3'-piperidines] //J. Org. Chem. 1975. - Vol. 40. - P. 1427-1433.

84. Moltzen E.K., Perregaard J., Meier E. c-Ligands with subnanomolar affinity and preference for the 02 binding site. 2. Spiro-joined benzofuran and benzopyran piperidines // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38. - P. 2009-2017.

85. Maligres P.E., Waters M.M., Lee J., Reamer R.A., Askin D., Ashwood M.S., Cameron M. Stereocontrolled preparation of a nonpeptidal (-)-spirobicyclic NK receptor antagonist // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. - P. 1093-1101.

86. Tsukamoto S., Fujii M., Yasunaga T., Matsuda K., Wanibuchi F. et al. Synthesis and structure-activity studies of a series of l-oxa-8-azaspiro4.5.decanes as M! muscarinic agonists // Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 1995. - Vol. 43.-P. 842-852.

87. Barluenga J., Mendoza A., Rodriguez F., Fananas F. J. Synthesis of spiroquinolines through a one-pot multicatalytic and multicomponent cascade reaction // Angew. Chem., Int. Ed. 2008. - Vol. 47. - P. 7044-7047.

88. Moos W.H., Gless R.D., Rapoport H. Codeine analogues. Synthesis of spirobenzofuran-3(2//),4'-piperidines. and octahydro-l//-benzofuro[3,2-e]-isoquinolines // J. Org. Chem. 1981. - Vol. 46. - P. 5064-5074.

89. Chen M.-H., Abraham J.A. Free radical method for the synthesis of spiro-piperidinyl heterocycles // Tetrahedron Letters. 1996. - Vol. 37. — P. 5233-5234.

90. Voskressensky L.G., Listratova A.V., Borisova T.N., Kovaleva S.A., Borisov R.S., Varlamov A.V. The first example of tetrahydrothieno3,2-c/.azocines synthesis // Tetrahedron. 2008. - Vol. 64. - P. 10443-10452.

91. Sabnis R.W., Rangnekar D.W., Sonawane N.D. 2-Aminothiophenes by Gewald reaction // J. Heterocyclic Chem. 1999. - Vol. 36. - P. 333-345.

92. Voskressensky L.G., Borisova T.N., Soklakova T.A., Kulikova L.N., Borisov R.S., Varlamov A.V. First efficient one-pot synthesys of tetrahydropyrrolo2,3-J.-azocines and tetrahydroazocino[4,5-&]indoles // Lett. Org. Chem. 2005. - Vol. 2. -P. 18-20.

93. Sheldrick G.M. A short history of SHELX // Acta Crystallogr. 2008. - Vol. A64.-P. 112-122.