Синтез, строение и химические превращения замещенных тетрагидропирроло [3,2-с] пиридинов и 7а-гидроксипергидропирроло [3,2-с] пиридинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ОРДЕНА ДРГЛУ НАРОДОВ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЕЫ НАРОДОВ имели ПАТРИСл ЛШМШ

На правах рукописи

СТАНАРОВА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

СИНТЕЗ, СТРСЕКЕЕ И ДШЧЕСКИЕ ПН5ВРЛШШ ЗАМЕСЩПШХ ТЕТРАГИДРОПИРРОЛО [3,2-е] 1КРИДШОВ И 7а-П1ДР01С»ШЕРШРОПИРРОЛО[3,2-с] ЖРЙДИНОВ

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат

диссертации на соискание ученой отепени кандидата химических наук

Моонва - 1992 г.

ГЛОССА и*. КЕфС^ органической! химии ордена

Дружбы народов Университета друнбы народов км.Ц.Думуыбы.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор А.В.Варламов

Научный консультант: доктор химических наук, профессор Н.С.Простаков

Официальные оппоненты: доктс> химических наук, профессор Яхонтов Л.Н. доктор химических наук Юровокая М.А.

Ердущая организация - Московский ордена Трудового Красного Знамени инотитут тонкой химической технологии им.М.В.Ломоносова.

Защита оостоится ¥Шг^ии^ 1992 г. в 15 чао. 30 мин. на заседании специализированного совета К 053.22.04 в Университете дружбы народов имени Патриоа Дугдумбы по адресу 11,198, Москва, ул.Орджоникидзе, 3,

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке 'Университета .дружбы народов имени П.Думумбы по адресу: 117193, Москва, ул.Миклухо-Маклая, 6.

Автореферат разослан " 3 " сШ

1992 г.

Учений секретарь специализированного совета, кшдадат химических наук, дсцент

Л. А. ГАЙВОРШСКАЯ

ОЗЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОМ

Актуальность проблемы. Пиррол - один из наиболее рас-остравенкых в природе гетероцпклов. Он входит в состав ге-, хлорофилла, витамина В^, пигментов желчи, алкалоидов, ироднне соединения, содержащие одно кольцо пиррола, яейяют-антибиотиками, аттрактантамк, феромонами и т.д. Пжсрида-вый цикл входит в состав большого 'числа природных и ските-чести биологически активных соединений, многие из которых шли применение в медицине. 3 этой связи разработка методов нтеза и изучение соединений, содержащих одновременно пипери-новый и пиррольнш"; фрагменты, актуальна как с теоретической, к и практической точки зрения. Зто макет привести к создаю новых специфических лекарственных препратов.

Ка кафедре органической химки ^Университета дружбы каро-в по реакции Трофимова впервые получены N -Н- а N -еинил-,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-тркметил- и 4,7-диметилпирроло ,2-с] пиридины и начато изучение их свойств, 'веющиеся в лира туре единичные публикации по синтезу и свойствам тетрагид-пирроло [3,2-с] пиридинов подтверждают перспективность и акту-ьность этого направления исследований для поиска биологичес-активных соединений.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом учно-исследовательских работ кафедры органической химия УДН, оводимых в соответствии с приказом Минвуза СССР й 10 от 84 г., координационным планом АН СССР по направления "Синте-ческая органическая химия" (ТОС). Номер государственной ре-страцш теш: 0.1.86.0008289.

Цель работы. Для получения информации о стереохимии и хи-ческих свойствах новой гетероциклической системы - тетрагид-пирроло[3,2-е] пиридина и синтеза соединений, тлеющих сущеот-нное значение в теоретическом и практическом плане, в работе шались следующие задачи.

1. Нахождение оптимальных условий синтеза N -Н- и М-ви-л-4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-тршлетилпирроло[з,2-с] пиридинов.

2. Изучбние гетер оциюшзации с ацетиленом в уоловиях ре-ции Трофимова оксима 3,5^диметил-2,6-дафенштиперидан-4-она.

В руководстве работой принимала участие к.х.н., доцент Борисова Т.Н.

3. Разработка методик получения нитро-, формил- и- N-ди-мвтиламлпоалщ'лзамсщсшшх тетрагидропирроло[3,2-с] пиридине® и изучение их стереохимии.

4. Изучение реакционно;-; способности N -Н '2-формил-4,5,6, 7-тетраги;фопирроло[3,2-е] пиридина - восстановление, конденсация с гидрокенламином, ыоноэтаноламином, ацетилендикарбоно-ви., эфиром, перхлоратом пирролидиния.

5. Синтез тстрагидропиридо[з,4-с] пирролизиноа на основе перхлората М [^2-тстрагидропирролопиридаметилиден) пярролидишя.

Научная нопизиа работа заключается в том, что получена новая суцестЕониая информация о химических свойствах и стереохимии тстрагидропирроло[3,2-с] пиридинов. Показано, что гетеро-цшелизацпн оксимов 1,2,5~тр;;мстилпиперид1ш-4-онов с ацетиленом а условиях реакции Трофимова протешет с сохранением конфигурации заместителей и шшоридановом цикле. Епервые выделены и охарактеризованы N -К- п К! -вннилзаыещенные тетрагидро-пирроло[3,2-е] пиридина с ц::с-расположением метальных заместителей в пглсридиновсм фрагменте их молекул. Впервые установлено образование в условиях реакции Трофимова 7а-гидроксипер-х/дропирроло[3,2-с] пиридаюв, которые выделены в виде индивидуальных четырех конфигурационных изомеров; с помощью метода ЯМР установлена их стереохимия. Показано, что 7а-гидроксипер-гидропирроло[3,2-с] пиридины с экваториально-аксиальным сочленением пиррольного и пиаерндонового циклов в результате цикло-цепно!! таутомерии существуют в растворе в виде смесей двух таутомерных форм - гидрокси-бициклическон и оке о-пиперидино-вой. Установлено, что электрофильное замещение (нитрование, форматирование) Ю-Н-и N -вшшлтетрагидропирроло[3,2-с] пиридин ов потакает в основном в положение С2 пиррольного фрагмента, а нитрование N -Н-тетрагидропирроло[3,2-е] пиридина ацетилнитратом сопроповдается окислением, что приводит к образованию 2-ннтро-7-гидроксизамещенного производного. Осуществлено алкилирование по пиррольному атому азота в условиях ыежфазного катализа тетрагидропирролопиридина и его 2-формил-эвмещенного. Получены неизвеотные ранее 2- и З-нитро-2-фор-ыил-1-(1' ,2' -диметоксикарбонилэтилен-^-диметиламшоэтил- и прошшзамещенные тетрагидропирролопиридины. На основе 2-фор-милэамещенного тетрагидропирроло [3,2-е] пиридина впервые синтезированы 2-гидроксиметил-, оксииминометил- и (^ -оксиэтил-

иминометил)замещенные, а также перхлорат [тетраглдропирроло [3,2-с] пиридин-2-метилиден| лирролидания. Из последнего реакцией циклоприсоединенкя акрилонитрила получена попал гетероциклическая система - пентагмдропиридо[3,4-У пирролиэин. Показано, что 4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-тршетилпирроло[3,2-с] пиридина с объемными заместителями в положениях I и 3 существуют в виде смесей кокфоркероа.

Практическая значимость работа. Разработанные препаративные методы получения N —н и N -вшшл-4,5,6,7-'гетрагидро-пирроло [3,2-с) пиридинов позволяют расширить синтетические исследования этих практически неизученных гетероциклических соединений, а синтезированные их производные (формил, нитро, N-диметиламиноалкил) являются основой для получении потенциально физиологически активных веществ.

Полученная впервые информация V стереохимии тетрагидро-

пирролопи__ридинов имеет существенное значение для развития ■

конформационного анализа бациклических гетероциклических оо-'единений• . .

'Апробация работы. Результата работы докладавалиоь на П Всесоюзной конференция "Химия, биохимия и фармакология произ- • водных индола" (Тбилиси, 1991 г.), на Ш научной конференция-, фа нуль те га физико-математических и естественных наук (1989т,). т По материалам диссертации опубликованы 4 печатных работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация объемом ' страниц, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, спиока литера- -.;* : туры из .83 названий, содержит 22 таблицы, 2 рисунка.

.ОСНОШСЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ " .

1.1, Гетеррциклизация окоима Г.2.5-триметилпипвришн-4- ■■•?Д. -она о ацетиленом в суперосновной ореде а присут-отвии различных оснований -'Д;.Д

В нашей лаборатории было установлено, что при гетвро- ;-::'ДД циклизации окоима 1,2,5-тримвтилаиперидин-4-она (I) о ацвтя-леном в уоловиях реакции Трофимова (раотворатель ДМЗО, ооно- ' ДД вание - едкое кали) образуются: 4,5,6,7-твтрагидрсязирроло /■ Д [3,2-с] пиридин (П) (выход 22$), его N-винилзамещенный аналог Д\" (Ш (выход 16%) и 1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-тримвтилшфроло [1,2-е] пиримидин (ЗУ) (выход 6%).

Соединения П и Ш являются первыми представителями неизвестны?. ранее гетероциклических соединений - тетрагидропирро-лопиридинов, химия которых практически не изучена. Эти гетероциклические "соединения представляют интерес как оинтоны для получения на их основе потенциально физиологически активных веществ, а такке более сло.анях аолицдкличеокпх соединений о фрагментом пиррола, тетрагидропиридина и пиридина.

Так как теграгидропирролопиридины П и Ш были объектами ■ исследован^ в настоящей работе, в первой части диссертации приводятся результаты экспериментов по установлении опишаль-них условий их оштеза.

Ранее было показано, что соотношение N-Н и N -вшилпир-ролов, поучаемых по реакции Трофимова из окзимов и ацетилене, зависит от типа основания, его количества, применяемого растворителя и от температуры, при которой проводится реакция.

На№ при -гетероциклизации оксима I, имеющего транс-кон-фихурациг метильных групп в положениях С^ и Сд, с ацетиленом . применяли-V. гидроксиды калия и рубидия-, тритон Б, смесь три-метилб.ензиламмонийхлора^! (ТЖАХ) с гидр оксидом рубидия, а такке смесь твтрабутиламмонийиодида (ТБАИ) с гидрокеидом калия .

Реакции проводились при температуре от 70°С до 98°С. Установлено, что оптимальной является температура 95~98°С. При этой температуре реакция завершается за более короткое время, целевой продукт получают с большим выходом, чем при более низкой температуре. При этом не происходит значительное осмоление.

Основание

("Количество основа- ¡Выход соединения П,

',ния, МОЛ.% I • %

КСН КСН КШ* КШ+Т'.Ш кбон

50 65 80 100 90

27 36 19 29 43

* В присутствии А% вода от объема ДМСО.

Наиболее актинам катализатором (по времени превращения исходного о&сима, данные ТСХ) является едкое каля. Но наи-

больший выход целевого вещества достигнут при применении 'гидроксида рубидия.

Добавка каталитического количества вода в случае применения гидроксида калия, которая, согласно литературным данным, должна подавлять образование м -винилзамещенного производного . Ш, не привела к увеличению выхода соединения П. Напротив, он-значительно уменьшился.

При гетероциклизации смеси изомерных окоямов 1,2,5-триме-тилпшеридин-4-она была получена смеоь, изомерных по расположению метальных групп в тетрагидрширидиновом кольце тетрагяд-р оп ирр олоп ир идни он П. Цис-изомер П в индивидуальном виде вы-' делен не был. Дробной кристаллизацией была получека смесь, обогащенная цис-изомером соединения П (соотношение цис-трано -1:3). Исследование этой смеси с помощью ПМР^позводило получить Ж и НЗСВ для цис-изомера соединения П.

В синтезах пирролов по реакции Трофимова эффективными ка тализаторами являютоя четвертичные аммониевые основания. Руководствуясь этим, мы использовали в реакции оксима I с ацетиленом тритон Б, а также смеоь ТМБАХ с гидрокоидом рубидия, при взаимодейотвии которых должен образоваться гидронзид триметил-бензиламмония. •

В обоих случаях реакция гетероциклизации не протекает, а происходит количественное О-алкюшрование оксима I о образованием смеои 1,2,5-трнметил-4-метокои (У) [бензилокси (Г1)]ими-нотипериданов в соотношении 1:0,8 (по данным ПМР).

У К =сн3; У1 к =СН2С6Н5; УН Я =Н-С4Нд

Изучение синтезированных соединений методам ЯМ? проведено 5

сошестно с с.н.с..к.х.н. Алиевым А.Э.

2-105

Такое направление реакции, по-впдимо:ду, обусловлено образованием из тритона Б и Т1ЖАХ в суперосновной среде в результате депротонирования метальной, и бензильной групп соответствующих а.'.г.юнпй.ютилидов. Последние в условиях реакции расщепляются, давал карбен и фенилкарбен. Эти карбены алкилируют ок-сюл I по окси-группе.

В иной направлении протекает гетероциклизация оксима I с ацетиленом, когда применяется'смесь ТБАИ и едкого кали. В этом случае тетрагидропирролопиридин П получен с выходом 29$, а продукт О-алкплнропания - 1,2,5-тршлетил-4-бу токе ииминопипери-дин (УП) - с выходом 0,8р.

Ранее было установлено,.что при гетероциклизации оксима I с транс-поло::-;ением метшгьных групп в положениях С^ и Cg эта их конфигурация сохраняется и в тетрагидропирролопиридине П. Нами Проведена реакция гетероциклизации того ке оксима под давлением в присутствии едкого кали. В этом случае о количественным выходам образуется N -в.шильное производное Ш. 1® то дом ПМР установлено, что и в нем метилыше группы в тетрагидропириди-новом цикле находятся в- транс-положении. В аналогичных условиях из смеси цис- и транс-изомеров оксима I получена смесь цис-и трано-изомеров соединения Ш, из которой хроматографически оба изомера выделены в индивидуальном виде. Физические характеристики и строение цис-изшера тетрагидрспирролопиридина Ш установлены нами впервые.

Оке юл I количественно превращается в N -винилзамещенное производное Ш при взаимодействии с ацетиленом и при атмосферном давлении, но в присутствии 150$ мольных едкого кали. Реакция сопровождается сильным осмояением.

Во воех случаях при гетероциклизации окоима I по Трофимову с небольшим выходом образуется пирролопиримидин 1У.

1.2. Взаимодействие окоима 3.5-диметил-2.6-дифенилпипв-ридин-4-она с ацетиленом под давлением

Как било показано, выше, ооновннми продуктами взаимодействия ацетилена о окоимом I в условиях реакции Трофимова являют-оя тетрагидропирроло[3,2-с] пиридины II,Ш. Однако из окоима 1,3,5-триметилпиперидин-4-она в тех же условиях образуется 1,2,3,4-тотрагидро-2,4,5-триметилпирроло[1,2-е] пиримидин. Последний образуется в результате [1,3] сигматропной перегруппировка, первоначального пррдукта гетероциклизации - 4,5,6,7-тет-

6 ' ■ ' ' /'У •

рагпдро-За, 5,7-триметил-ЗН-т1рроло[3,2-с] пири; иш. Поэтому о целью изучения закономерностей реакции Лладенсации оксимой У --пиперидоноз с ацетиленом в качестве второго объекта исследования наш выбран тетразамещекный оке им 3,5-дкке гил-2,6-дк$е-нилшшеридин-4-она (УШ). Реакция проводилась при атмосферном давлении и под давлением ацетилена в автоклаве (начальное давление ацетилена 16 аил) при 90-95°С с использованием эквимолекулярного количества едкого кали.

В обоих случаях реакция сопровождается образованием значительного количества смолообразных Ееществ. Разделение реакционных смесей проводилось хроматографически. Учитывая, что при гетероцшищзации око над I и окскма 1,3,5-триме ишшпери-дин-4-она образуются гетрагядропирроло[1,2-с] ппришдаш, можно было ожидать, что и в этих случаях реакция будет протекать с образ ованием 4,5,6,7-те траглдро-За, 7-дкыетил-4, &-дафен:1л-3-Н-пирроло[3,2-е] пиридина, который в результате [1,3)-сигматрои-ной перегруппировки будет превращаться б 4,5-диметпл-1,3-д11фе-нил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-с] пиримидин. Однако в обоих случаях это соединение выделено не было. Когда реакции проводилась при атмосферном давлении с незначительным выходил был выделен продукт его ароматизация - 4,5~дидетил-1,3-дифендшйр-Р0Л0[1,2-с] ППрИШДИН (IX).

СгНг, НЮ

В гасс-скеятре ооедккошш IX глее1 иона, соо"'ветстьу;о::ци1 его брутто-^орму,

я пик молекулярного .3 его спектре 1ЫР при 8 2,62 и 2,63 ы.д. наблюдаются сигналы метклышх групп, а при ¿^ 7,34 и 6,63 д. сигналы взаимодействующих прогонов 6-К и 7-К С3 3 = 2,9 Гц).

Поя проведении реакции под давлением с общи выходом ~Ю% выделено четыре кристаллических вещества, которые являются конфигурационными и конфоркационныгли изомерами За,7-ди-мет!и1-4,6-д11^ен:иг--2-экщил-7а-г1гд!ролС1шергидропирроло[з,2-с] пиридина: изомер X (т.пл. 172-173°С), - XI.(т.пл. 157-159°С), - ХП (т.пл. 155-157,5°С) и изомер ХШ (т.пл. 112-ИЗ°С). Их строение установлено с помощью спектральных методов. На основании различия е величинах 1С, атома углерода С(7а^ в спектрах ЯМР «С сделано предположение, что пары соединении Х-Х1 и ХП-2111 являются изомерами по сочленении пирролидинового и пшери-динового циклов..

СИ

а

xii

Наличие в двухмерных спектрах МОЕЭУ соединений XI и ЗШ1; кросс-пиков от пар протонов 2-Н и За-СН3 указывает на их цис+-расположение, а отсутствие этих кросс-пиков в двухмерных спектрах соединений X ц ХП - на их транс-расположение. Величины

ЯЭО (~5£) мзздг протонами За-СНд и 4а-Н к 3 3 (С^а),Нц) ■< 3 Гц однозначно указывают на их цкс-раополсж-кз в соедоюнгах *Х-Ж

1.3. Таутомерия 7а-гкдроксг.пергидроштроло [3,2-е] пииядина

13

На основании данных сгюктров Л1П? С соединений X и XI был сделан выгод о топ, что в растворах они существуют в виде тау-талеров - бвдзкллческой гидронскфорш и «шоцикличеокой оксо-форыс, т.е. туи этих соедвьешй характерна таутомерия, подобная кольчато-цспноп таутомерии.

-ри

рьн.

Ж

го

В спектрах ЯМР С этих соединений имеется сигнал в сюда-оти карбонильных атомов углерода. Существование цикло-цепной таутомерии подтверждается наличием в двухмерных спектрах соединений X и XI обменных кросс-пиков от протонов 2-Н бицик- . лического таутомера и метанового (3"-Н) протона аминобутиниль-ного радикала. Соотношение таутомеров соединения X, а также XI зависит от природы растворителя и температуры. С помощью ПМР установлено, что океофогмы этих соединений имеют конформацню кресло с аксиальным расположением аминобутинильного радикала в положении Сд я экваториальными метильнжи и фенкльнкми заместителям!. Существование цикло-цедной таутомерия подтверждается также поведением этих соединений при действии электроиео-

го удара. В их масс-ст :<трах присутствуют высокоинтенсивные пики ионов [Г.:- N К2СзНгГ} с 111 Уг 292, которые обусловлены -разрывом "минобутинильного радикала оксоформы. .

Учитывая, что превращение моноцпклической оксоформы со-

■ единений X и XI в бициклические возмсшо только при экватори-

' адькой атаке ампко-грушщ на карбонильный углерод, можно предполагать, что в этих соединениях пиперидиновый и пирролидано-вый циклы имеют аксиально-экваториальное цио-сочленение и цис- . расположение ыетильных групп и гидроксила. Следовательно, второй паре изомеров За,7-даметил-4,6-дифеЕил-2-этинил-7а-гидрок-/ сипергидроинрроло [3,2-е] пиридина ХП и ХШ маяно приписать тран-соидное экваториально-экваториальное сочленение циклов с транс-расположением ыетилыюй и гидроксильной групп. Устойчивость соединений ХП и ХШ в растворе обусловлена, по-видимому, незначительным напряжением этой транс-сочлененной системы, а такг.е наличием внутримолекулярной водородной связи СН...НН (пшеридиновнй)Действительно, в ИК-спектрах разбавленных ра, створов (Ю-3 'моль/л) этих изомеров наряду о полооой овободно-

■ го гидромила при 3610 см-^ имеется такхе' полоса связанного гидроксила при 3342

Таким образам, при наличии большого избытка ацетилена подавляется [1,3]-спгматрог.ная перегруппировка промежуточного тетрагидро-З-Н пирроло[3,2-с] пиридина, происходит реглоселектив-ное присоединение к нему'ацетилена и воды. Порядок сочленения штсрздшоного п пирролидинового циклов в соединениях Х-ХШ определяется стереохимией нуклеофильнол гидратации иминной связи.

2. Химические препращенпя N-Н и N -винил-4.5.6,7-тетра-пшоо-4,5.7-тр»мстплпирролоГз ,2-с] пирпдлноз

Проведите химических превращений пирролопирвдпнов П и ,11! предпринято как с целью изучения реакционной способности этого нового типа гетероциклических соединений, так п дга получения, их функционально замоченных производных, представляющих практический интерес. Следует заметить, что, в отличие от пиррола, 1 хкыхч сто Кчн-ыигзамещенша проЕзэодных изучена ограниченно. ; Нами озуцестатекы реакция отгрования и шааяцраванад по пкр-ровдюиу атому азота соединений П и Е. Ковесшо, что природные пппраяышэ антибиотики содержат китрогрушзу. Зпедехшо ферпзль-кси тг'лтши х ирсазькоз колшо иозбэляст осусисгогдъ дзльнеЛ-

шие химические превращения, что существенно, так se гак и получение N -диметиламиноалхлльных замещении/, в плане поиска в этом ряду биологически активных соединений.

2.1. Нптроэание

Учитывая высокую лабильность пирролов и особенно N -ви-нилпирролов в кислой среде, нитрование соединений П и Ш проводилось ацетилнитратом и нитратом меди в уксусном ангидрида.

При нитровании тетрагидропиррололиридина П нитратом меди в качестве основного продукта выделен 2-нитро-4,5,6,7--тетрагидро-4,5,7-тркметиллирроло[3,2-е] пиридин (Х1У), а при нитровании его ацетилнитратом с выходом 15% получен 2-иитро--7-гидрокои-4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло [2,2-с] пиртдан (ХУ). Последний образуется, по-видимому, в результате окисления нитропроизводного НУ ацетилнитратом.

С«л ^ СН5 ,си' сн5

11П 9a(ltCà^tj' >Г~il м^Ч |Г1

CHj н CH3 H H0 CKï H

m П TL

Строение натроеоеданоняй XI7 и :<У подтверждено спектральными данными. В их масс-спектрах наблюдаются пики моле-.кулярных ионов с т/г 209 и mh 225, соответствующие их брутто-формулам. !1з значенга слабовольного сдвига протона 3-Н (0,85 м.д.) в их спектрах Ш.Р следует, что нитрогруппа находится в положении В 1И спектре соединения ХУ имеется широкая полоса связанного гидрокоила при 3138 см~*. В спект-'-ре ПМ? ОН-группо соответствует широки сигнал с S 3,53 м.д. Синглетный сигнал метальной группы при С^) в спектре 1ШР соединения ХУ указывает на нахождение гидрокедла при этом атоме углерода.

Нитрование соединения! ц;'.с-1П ацетилнитратом протекает 1сак п «С-, так и $ -пола::снлз пиррольного фрагмента. Из реакционной смеси выделены'2-нптро- a 3-n;iïpo-I-E:i;iM-4,5,6,7--тотрагпдро-3,5,7-тр^:етилрл1ррсло[3,2-ч0 пиридины (Ш n X7ÏÏ) с гимедем 21 il 10/5 соотя-зте гвпнно.

очсссно; - ?.с'с

ЫОг

(% си-си.

си«, сн=сн.1

си., сн = с1к

ЦИС III

XVI

Б :.'.асс-сг]сктрах соединений ХУТ я ХУП наблюдаются пики молекулярных ионоп с ,п /7 235, соответствующие их бругто-формула:.:. Сигнал- протона 3-Н а спектре г-питрозамещенно-го соедннсипл >71 вследствие анизотропного эффекта ног. -группы сдвигается на 0,82 гл.д. в слабое поло. Анизотропный оЗ&ск? нптрогрупгщ, находящейся в положении Сд, в спектре соединения Х>'П вирач:ен значительно слабее (слабопольнш; сдвиг протона 2-К па 0,27 и.д.), что, по-видшлому. связано со сте-рическнм взаимодействием сближенных заместителей в положениях Сд и Сд. Аналогичное взаимодействие обусловливает преобладание в растворах соединения Х/П конформера с (4а,7е) ориентацией ;.:етмьних групп. Б 2-пптроза.мещенном соединении 2У1 сохраняется (4с,7а) ориентация ыетилыих групп исходного цио-П.

Слезет отметить, что винлльнзя группа соединения цис-Ш более устойчива в условиях реакции нитрования, чем винильная группа в 1-пинил-4,5,6,7-тетрагидрош1доле ХУ111 и 1-вшшл-2--феннлпирроле (НХ)*. Первое из этих соединений так при действии ацетилнитрата, так и нитрата меди в уксусном ангидриде количественно полимеризуется. При обработке соединения XIX нитратом меди о выходом 11% получен 1-винил-2-фенил-3,5-ди-ш.гропиррол (XX).

■ й Оба эти соединения предоставлеш член-корр. РАН Трофимовым Б.А.

СН'СНг

Ж

СН=СНа

Различная активность пинильной группы я указанна со-единегомх и соедкнешш цйс-2.' " дсЛстп;:и элсотрольтьг^х реа-гептоз нокст бить связана с различной орпспгацпол в;ш::л:.ной группы относительно лирролыюго кольца.

2.2. Оо;::н',ллроЕпн:;а

¿ормилирование соедннсшш П л тргшс-П в уолоз::л:< реакции Вильсмайера протекает п X-положение г.нрролыюго кольца.

2-Оормнл- и N -БШНл-2-Форм:^т-'1,5,о,7-тетраг::дро-4,э,7--трк/етилпирроло[3,2-с] пирпд::иц (Х)[1,ХлЛ) подучены с выходом 91 и 77% соответствешо. Соединенно XXI было получено ранее, но с выходом ~ 70?.

сн3 сиз сцз СН5

^гу-ц__"Т - п

с^ ({ . сн;. ц

П; Ш. хх), Щ

П,Ш Р. =11; Ш.Ш К =ск2=ск-

В гласс-спектэе соединения XXII греется пик молекулярного иона с щ/г 218 (212), соответствующий его брутто-формуле.' В ИК-спектре &ормгльной группе соответствует интенсивная полоса при 1690 С!,Г^. В спектре 11,1? соединения ХХП сигнал протона 3-Н имеет £ 6,75 м.д. (сдвиг в слабое поле ка 0,71 м.д.). Сигнал альдегидного протона представляет скнглет с 9,45 м.д.

Формилированио тетрагидроиндола ХУШ и пиррола XIX 'в условиях реакции Вильсмайера протешет в сС -положение пирроль-ного кольца. При этом с высоким выходом получены 2-формил-1--винил-4,5,6,7-тетрагидроиндол (ХХШ) и 2-формил-1-винил-Ь--фанилпиррол (ХХ1У). Устойчивость ванильной группы в условиях реакции формулирования, по-видимому, связана с малой элэктрофильностью, по сравнен™ с нитроний-катионом, промер-точного комплекса Вильсмайера.

2.3. Алкилирование

Алкилирование тетрагидропирролопиридина П и его 2-фор-милзамещенного производного XXI лдаетил ( £-хлорэтил)- и ди-

метил (j' -хлорпродил) аминами (применялись в виде, гидрохло-рвдоа) проводили в условиях меафазного катализа в бензоле в присутствии тетрабутнламмоний иодида и 50% водного едкого натра. С пысоким выходом получены I-(р> -диметиламиноэтил)- и £-(f-дпмет1тминопрош1л)-4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметил-пирроло[3,2-с] пиридины (Ш и ХШ), а также I-( р -диметиламиноэтил)- и I-Q' -диметиламиноиропил)-2-форыил-4,5,6,7--тетрагидро-4,5,7-трииетилпирроло[3,2-с] пиридины (ШП и ХШ).

% ' СИ,

Ti—П CUCHAN (CH¿)2 --

I II -- I I I

h oi, (chikn(chí)í

i, Ш му- x7v»i

П.Ш.Ш R =1!; Ш.ШПДЭТ R =CH0; ХХУДОТ П. = 2; ХШ.ШП ¡г = 3.

Б l'K спектрах соединений ХХУ-ХОТ отсутствуют полосы в области валентных колебаний свободной и связанной N-H группы. ¡.'¿зсс-спектрц соединений ХХУ-ХХУШ характеризуются наличием максимальных по интенсивности пиков молекулярных ионов. Наличие в положении I диметиламиноалкильного радикала обу-словл!шает элиминирование группы снгм1снл)г • ППК которой имеет максимальную интенсивность в масс-спектрах. Спектры ПЫР соединении ХХУ-ХХУП! характеризуются наличием близких по величине КССВ 3 Пь,7 , что указывает на существование кон-£ рмациоппого равновесия копформеров с (4е,7е) и (4а,7а) расположением кетилышх групп в пиперидинов ом фрагменте. Кон-формациошшя неоднородность этих соединений обусловлена сте-рпческим взаимодействием N -дшетиламиноалкпльной и мстиль-ной в положении групп.

3. Химические превращения 2-фоо^лл-4,5,6,7-тетраги.прс>--4,5,7-тпимптплпирроло[3.2-е] пипидинп

С целью получения соединений - объектов для изучения физиологической активности осуществлено восстановление соединения XXI борги;1ридом натрия в спирте, кондснсащш его с мо-ноэтаноламипом, гп/,роксклпм:шом и перхлоратом пирролидина.

СНз СН-5

"ы-

СНэ

СНз

сн

V

СНз Й

ТГИр"0

^СНгСН

СН?

сн

II

XXIX

СНз^Н

м

сь о« ♦

НИ'

снл и к1-снгсн2он

XXX

а

СНз СНз

'чЬ

СН5 Н

СНз СН5

СИгЫ-ОН

Ч^снТ]

сн* аОй

XXXI

XXXII

2-0ксиме гил-4,5,6 ,7-тетрагидро-4,5,7-триметшширроло [3,2-с] пиридин (XXIX) получен о выходом в виде белых кристаллов о Т.пл. 150-152°С. Основание Шиффа XXX получено с выходом 92$ при кипячении соединения XXI с моноэтанолами-ном в абсолютном толуоле. Это соединение выделено в вйде светло-желтых кристаллов о Т.пл. 145-146°С.

2-Гидроксииминшетилен-4,5,6,7-татрагидро-4,5,7-триые-тилпирроло[3,2-е] пиридин (XXXI) получен с высоким выходом при взаимодействии соединения ХХ£ о гидрохлоридом гидронсил-амина в опирте в присутствии ацетата натрия. Океим XXXI пред-отавляет ообой белое 1фисталлическое вещество с Т.пл. 179-180°С. По данным ПМР этот оксим существует в виде смеси 2 :Е-иземеров в соотношении 1:7. На это указывает наличие в спек- . тре двух оигналов от азометинового протона СН=Н с б 7,18 и 7,90 м.д. Учитывая эффект неподеленной пары азометинового азота, изомеру о более слабопольным сигналом этого протона приписана 2 -конфигурация.

Конденоацией 2-формилзамещенного XXI с перхлоратом пир-ролидиния в кипящих бензоле или абсолютном спирте о выходом 95# получен перхлорат N -(4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-тримвтил--ЕН-пирроло[3,2-с] пиридин-2-метилиден) дирролвдиния (ХШ),

который выделен в виде оранжево-красных криоталлов с Т.пл. 1П-113°С. Окраска и аномально большие слабовольные сдвиги оигналов Си С^ в его спектре Я?»!Р согласуются с азафульвоновой структурой пиррольного фрагмента молекулы.

С целью получения пирролизинов перхлорат ХХХП был введен, в реакцию циклоприсоединеиия с ацетилендикарбоновым эфиром (ЛД10) и акрилонитрилом. Реакцию проводили в хлористом метилоне в присутствии гидрида натрия. С АДКЭ продукты цик-лопрнсоединения выделены не были. Из реакционной смеси хро-матографмчески с незначительным выходом выделен 1-(1 ,2 --дкме т оке икарб он илвинил)-2-формил-4,5,6,7-тетрагидр о-4,5,7-~триметилпирроло[3,2-е] пиридин (ШШ). По-видимому, он образуется в результате присоединения АДКЭ к форшлзамещенному соединению Ш, а последний - при гидролизе исходной соли _ ХХХП. Соединение ХХХШ получено встречным синтезом из формального производного XXI и ЛДКЭ.

XXXV

В ИК-спектре соединения ХХХШ имеются полооы валентных колебаний СО при 1660 и 1740 см-1, а в спектре ПМР, крале сигналов, характерных для соединения XXI, имеются сигналы протонов диметоксикарбонилвинильного радикала - § 3,84 и-3,64 м.д. (СН30), 7,05 м.д. (=СН). В раотворе ооеданениэ ХХХШ, как и его аналог ХХП, существует в виде смеси конфор-меров о (4е,7е) и (4а,7а) расположением метильных групп.

В олучае реакции с акрилонитрилом о незначительным выходом получена омеоь продуктов циклоприооединения - 8Н-1,2, 3,4,6,7-гекоагидро~7-циано-6-(N -пирролидинил)-1,3,4-триме-тилпиридо[3,4-6] пирролизина (ХХХ1У) и его дальнейшего дез-

аыинирования 8Н-1,2,3,4-тетрагидро-7-циано-1,3,4-триметил-лирвдо13,4-У пирролизяна (ХХХУ) - маслообразное вещество оранжевого цвета (соотношение по данным ГП.1Р 15:1). Выделить в индивидуальном виде соединения ХШУ и ХХХУ не удалось. Их строение подтверждено анализом полученной смеси с помощью спектральных методов. В масс-спектре этой смеси имеется два пика молекулярных ионов с т./г 298 и |п/г 227, соответствующие брутто-формулам соединений ХШУ и ХХХУ. &раг--ментация обоих молекулярных ионов характеризуется элиминированием СК3 и СН2=К1~СНд, что связано с наличием тетрагид-ропирролопиридинового фрагмента в молекулах соединений ХШУ и ХХХУ. В спектре 1КР соединения ХШУ наблюдаются оигтлы и ¡?> -протонов пирролидинового кольца с соответственно 6 2,04 и 1,60 м.д. Сигналы протонов 8-Н представляют ообой дублеты дублетов о Б 4,14 а 4,29 м.д. (л5 У %,7 4,0 и 6,4 Гц). Сигналы протоков 6-Н и 7-К имеют 0 5,12 и 5,35 м.д. Спектр ГС.Р соединения ХХХУ характеризуется наличием, уширенных синглетних сигналов протонов 8-Н и 6-Н с Й 7,40 и 4,60 м.д. соответственно. Сигнал лиррольного протона 5-Н в соединении ХШУ имеет £ 6,02 м.д., а в соединении . . ХШ - 6,55 м.д.

В выполненном исследовании, которое было начато с "чти- . мизации получения тетрагидродирроло[3,2-с]пиридилов, выявлены особенности их синтеза в "зависимости от строения исходных '. оксимов и других факторов, установлено пространственное строение ноеых гетероциклических соединений и изучены их химические превращения.

В Ы В 0 Д Ы

1. Изучена реакция гетероциклизации окоима 1,2,5-триме-тилпиперидин-4-она с ацетиленом в оуперооновной среде. Найдены оптимальные условия получения (тип оонования, его количество, температура) недавно синтезированных гетероциклав -4,5,б,7-тетрагидро-4,5,7-триметшширроло[3,2-о]пиридина и ■ его N -винильного аналога.

2. Установлено, что при использовании в реакции Трофимова четвертичных аммониевых оонований или омеоей аммониевых солей с неорганическими основаниями превращения этого окоима в зависимости от строения четвертичного аммониевого основа-

эдщ могут протекать в двух направлениях - образование тетра-'1рр ол од придана и О-алкалирование окоима.

3. На примере конденсации ацетилена о окоимш 3,5-диые-$ал-2.,6-дифенилпиперидин-4-она впервые показано, что при реакции Трофимова из оксима ^ , ^'-дизамещенного пшеридона, - в зависимости от условий ее проведения, могут образовываться 4,5-диметил-1,3-дифенилпирроло[1,2-е]пиримидин или За,7-ди- г -мегил-4,6-дифенил-2-зтинил-7а-гидрокс ипергидрелирроло[3,2-е]

■ пиридин, который выделен в виде четырех конфигурационных изомеров.

4. С помощью метода ПМР установлена стереохимия выде-. ленных изомеров 7а-гидроксипергидропирроло[3,2-е]пиридина.

Показано, что изомеры с аксиально-экваториальным сочленением ' орролидинового и пиперидинового циклов существуют в раство- • ре в виде смеси таутомерных бициклических гидр око и- и моноциклической .'оазо-форм, соотношение которых зависит от типа раотворителя.

5. Изучены аакономерности электрофильного замещения -

, нитрование и формилирог^ние тетрагидропирролопиридина и его

N-винильного аналога. Показано, что замещение протекает , преимущественно в «с-положение пиррольного фрагмента молекулы. Установлено, что при нитровании N -ванильного аналога ацетилнитратом происходит окиаление по положению С^), что приводит к образованию 1-вшил-2-нитро-7-овснтетрагидропир-родопиридина.

6. Осуществлено алкилирование тетрагидрширролопиридина я его 2-формилзамещенного аналога. Получены N (г^-диметилами-ноалкил)-производаые тетрагидроаирролопиридинов - объекты для изучения биологической активности. '

7. Изучены превращения 2~формил-4,5,6,7-*втрагидро-\ -4,5,7-триметилпирроло[з,2-ю] пиридина - вооотановление, разование оснований Шиффа, конденоация о АДКЭ и перхлорат^ пирродшдаа. Получены вовне 2-замвщенные производные тетра гядрспиррсл "придана. Показано, что продукт гоидвноапщ о перхлоратом пирролвдина имеет отроение перхлората N -(тетрЬ-; гидро-5Н-пирроло[3,2-с] пиридин-2-метилиден) пирролидиния. ;

8. При цаклоприсоеданенш последнего с акралонитрилом в присутствии гидрида натрая подучена новая гетароциклачеокая система - гвязагидро- и тетрагидропиридо[3,4-в] пирролизины.

9. При изучении стереохимии синтезированных производных грагидропирролопиридинов установлено, что тетрагидропирро-шридины, имеющие объемные заместители в положениях I и 3 >рольного фрагмента, из-за отерических взаимодействий с :ильными группами в положениях и С^ существуют в ;е смесей конформеров.

Основное содерясание диссертации изложено в работах: Борисова Т.Н., Алиев А.Э., Сгажарова И.А., Простаков Н.С., Варламов A.B. Образование пергидропирроло 3,2-с пириди-нов в реакции Трофимова ¡1 XTC.-I99I.-lfl 6.-G.549. Борисова Т.Н., Алиев А.Э., Стакарова И.А., Варламов A.B., Простаков Н.С. Октагидро- 5-азаиндолы. Тезисы докладов П Всесоюзной конференции "Химия, биохимия и фармакология производных индола". Тбилиси, 13-17 мая 1991 г., Тбилиси, ТГУ.-1991.-С.24.

Борисова Т.Н., Станарова И.А., Сергеева Н.д., Алиев А.Э., Варламов A.B., Простаков Н.С. Синтез и превращения N -Н и N -вишшшрролопиперидинов. Тезисы докладов ХХУ научной конференции факультета физико-математических и естественных наук. 15-20 мая 1989 г., М.: УДИ, 1989.-С. 92. Борисова Т.Н., Стажарова Й.А., Алиев А.Э., Простаков Н.С., ' Варламов A.B. Синтез и нитрование N-Н и N-винил-4,5,7- ' -триметил-4,5,6,7-те трагядропирроло[3,2-е] пиридинов // ХГС.-1991.-В 10.-С.1375-1380.

тисано к печати 25.02.92. Формат 60x90/16. Ротапринтная пе~ Уч.-изд.л. 1,0. Усл.печ.л. 1.25. Усл.кр.-отт. 1,375

Тирая 100 экз. Заказ 105. Бесплатно Издательство Российский университет дружбы народов

_117923. ГСП-I. Москва. ул.Оретоюжтдзз.З_

гнпогра^ия издательства гИДН II7923, ГСП-I, Москва, ул.Орджоникидзе,3

Тематический план 1992 г., 1Ь 172