Превращения конденсированных гидрированных пиридинов и азепинов под действием активированных алкинов. Разработка нового подхода к синтезу аннелированных азоцинов и азонинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Воскресенский

Леонид Геннадьевич

□□34865Э4

ПРЕВРАЩЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДИНОВ И АЗЕПИНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ АКТИВИРОВАННЫХ АЛКИНОВ. РАЗРАБОТКА НОВОГО ПОДХОДА К СИНТЕЗУ АННЕЛИРОВАННЫХ АЗОЦИНОВ И АЗОНИНОВ.

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

- 3 ДЕК 2009

Москва - 2009

003486594

Работа выполнена на кафедре органической химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов"

Научный консультант: доктор химических наук, профессор

Варламов Алексей Васильевич

Официальные оппоненты: член-корреспондент РАН,

доктор химических наук, профессор Громов Сергей Пантелеймонович

доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна

доктор химических наук, профессор, Граник Владимир Григорьевич

Ведущая организация: Институт технической химии Уральского

отделения РАН

Защита диссертации состоится 22 декабря 2009 г в 15-00 на заседании Диссертационного совета Д212.203.11 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва ул. Орджоникидзе, д.З, зал №2.

С диссертацией можно ознакомиться в Учебно-научном информационном библиографическом центре Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. Автореферат разослан 20 ноября 2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

кандидат химических наук, доцент Курилкин В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Химия азотсодержащих гетероциклов является наиболее динамично развивающейся областью органической химии. Поиск и изучение закономерностей протекания новых реакций, приводящих к образованию оригинальных гетероциклических систем, является актуальной задачей химии гетероциклических соединений. Решение этой задачи расширяет синтетический потенциал органической химии, позволяет получать новые фундаментальные знания о закономерностях протекания органических реакций, делает доступными для изучения новые классы гетероциклов. Восьми-, девяти- и десятичленные (средние) гетероциклы до сих пор остаются малоизученными классами соединений- Это связано с тем, что методы синтеза такого рода соединений из ациклических предшественников ограничены по кинетическим параметрам. Между тем, средние циклы распространены в природе, являясь структурным фрагментом ряда алкалоидов, а некоторые из них находят применение в медицинской практике. Таким образом, разработка новых эффективных методов синтеза данных соединений является актуальной задачей.

На протяжении последних 10 лет нами проводилось систематическое изучение реакций алкинов, активированных элеетроноакцепторными заместителями, с (гетеро)аннелированными тетрагидропиридинами и азепинами. Данная реакция, открытая на кафедре органической химии Российского университета дружбы народов, представляет собой тандемный процесс, позволяющий в ряде случаев эффективно трансформировать легкодоступные синтоны в неописанные ранее оригинальные производные азоцинов и азонинов.

В соответствии с актуальностью выбранной научной темы, диссертационная работа направлена на изучение особенностей реакции активированных алкинов с (гетеро)аннелированными тетрагидропиридинами и азепинами, выявление закономерностей её протекания в зависимости от особенностей строения аннелированного (гетеро)цикла субстрата и молекулы алкина, оптимизацию условий реакции для эффективного синтеза целевых соединений, установление её химизма, а также на оценку биологической активности ряда синтезированных производных.

Настоящая диссертационная работа является частью научных исследований, выполненных в соответствии с планами НИР Российского университета дружбы народов (тема 021421-1-173 № государственной регистрации 0120.0 603888), также поддержанных Российским фондом фундаментальных исследований (гранты 02-03-32941-а, 05-03-32211-а, 05-03-08419-офи, 07-03-12029-офии 08-03-00226-а).

Цель работы состояла в разработке новых подходов к синтезу (гетеро)аннелированных гидрированных азоцинов и азонинов, в изучении строения и реакционной способности получаемых соединений, а также закономерностей протекания реакций тандемных превращений гидрированных азотсодержащих гетероциклов под действием активированных алкинов и выявлении биологически активных веществ. Достижение поставленной цели включало решение ряда задач:

- разработку новых, либо оптимизацию уже описанных методов синтеза исходных (гетеро)аннелированных тетрагидропиридинов и гексагидроазепинов.

- поиск условий проведения реакций.

- выделение, идентификацию, установление структуры, изучение химических, физических и спектральных свойств синтезированных соединений

- проведение первичной оценки биологической активности некоторых синтезированных соединений в тестах "/и-г/'/га".

Новизна. Все полученные научные результаты являются оригинальными и не имеют аналогов в литературе. Впервые описана и изучена реакция тандемных превращений конденсированных с ароматическим или гетероароматическим кольцом тетрагидропиридинов и азепинов, имеющих бензиламинный фрагмент, под действием активированных алкинов. В реакции тандемных превращений после образования в результате Михаэлевского присоединения аминного азота к тройной связи алкина аммонийного цвиттер-иона происходит либо расширение тетрагидропиридинового или тетрагидроазепинового колец до азоцинового или азонинового соответственно, либо их расщепление. Направление тандемных превращений определяется электронными эффектами, как конденсированного ароматического фрагмента, так и заместителей в тетрагидропиридиновом кольце, а также типом растворителя. Установлено, что в случае сильно электроноакцепторного конденсированного гетерокольца тандемные превращения, после образования цвиттер-иона, не приводят к расширению или расщеплению тетрагидропиридинового кольца, а связаны с образованием илида за счёт отщепления протона из бензиламмонийного фрагмента анионным центром цвиттер-иона.

Показано, что диметилзамещённые по тетрагидропиридиновому кольцу 2-11-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридины в апротонных растворителях при действии активированных алкинов образуют смеси тетрагидропирроло[2,3-</]азоцинов и З-винил-2-(виниламинопропил)пирролов, соотношение которых зависит от полярности используемого растворителя и электроноакцепторности заместителя 2-К в пиррольном кольце. Тетрагидропирролопиридины, не имеющие заместителей в тетрагидропиридиновом кольце, при действии алкинов образуют только

тетрагидропирролоазоцины. В спиртах при действии алкинов тетрагидропиридиновое кольцо расщепляется с образованием З-(алкоксиэтил)- или 3-алкоксиметилпирролов. Последние, при действии кислот Льюиса, циклизуются в тетрагидропирроло[2,3-(/]азоцш1Ы. Реализация процесса расщепления-циклизации в режиме "one-pot" позволила синтезировать пирролоазоцины с выходами 65-80%.

Установлено, что тетрагидропиридиновое кольцо в тетрагидропирроло[1,2-с]пиримидине, имеющем иное сочленение пиррольного и тетрагидропиридинового колец, под действием этилпропиолата или АДКЭ и в метаноле, и в ацетонитриле расщепляется с образованием смесей замещённых пирролов. Направление тандемных превращений тетрагидротиенопиридинов определяется как порядком сочленения гетероколец, так и заместителями в тетрагидропиридиновом фрагменте. Если для превращений Л-(о-хлорбензил)тетрагидротиено[3,2-с]пиридинов под действием АДКЭ в спиртах характерны реакции дебензилирования и расщепления тетрагидропиридинового кольца, то превращения 2-ациламидозамещённых тетрагидротиено[2,3-с]пиридинов с алкинами протекают легко. Из 2-трифторацетамидозамещённых и в ацетонитриле, и в метаноле, а из 2-ацетамидозамещённых в MeCN образуются тетрагцдротиено[3,2-i/J азоцины с выходами от средних до высоких. В метаноле расширение тетрагидропиридинового кольца 2-ацетамидозамещённых пиридинов сопровождается его расщеплеш1ем с участием молекулы растворителя. Основным же направлением взаимодействия 1,3-диметилтетрагидробензотиено[2,3-с] пиридинов с алкинами в метаноле является расщепление тетрагидропиридинового кольца с участием молекулы растворителя. Ожидаемые тетрагидробензотиено[3,2-с/]азоцины были получены с выходом, не превышающим 9%.

Установлено, что 1-замещённые тетрагидроизохинолины под действием алкинов и в МеОН, и в MeCN превращаются с высоким выходом в бензо[£/]азоцины. Электронные эффекты заместителей в арильном фрагменте при С-1 практически не оказывают влияния на скорость и выход бензоазоцинов. Лишь в случае АДКЭ в МеОН из 1-арилзамёщнных тетрагидроизохинолинов образуются ещё и продукты расщепления тетрагидропиридинового кольца.

Разработаны препаративные методы синтеза тетрагидроазоцино[4.5-&|- и [5,4-6]индолов и изомерных по положению кратной связи азонино[5,6-6]индолов на основе тетрагидро-/?- и у-карболинов, а также гексагидроазепино[4,3-6]- [3,4 -6]индолов и активированных алкинов. Показано, что 1-замещённые тетрагидро-/?-карболины под действием алкинов в ацетонитриле образуют тетрагидроазоцино[5,4-й]индолы. В метаноле из тетрагидро-/?- и у-карболинов при действии алкинов образуются смеси тетрагидроазоциноиндолов и 2-

метоксиалкил-, и 3-метоксиметилиндолов (продукты расщепления тетрагидропиридинового кольца). В данных смесях продукты расщепления циклизуются под действием А1СЬ в соответствующие азоциноиндолы. Это позволило создать препаративный "one pot" метод синтеза последних (выход до 79-75%). Напротив, изомерные азепиноиндолы и в МеОН, и в MeCN при действии активированных алкинов в результате расщепления семичленного кольца легко и с высоким выходом превращаются в азониноиндолы. По-видимому, большая напряжённость тетрагидроазепинового кольца по сравнению с тетрагидропиридиновым и обуславливает лёгкость превращения.

Разработан метод синтеза 4-оксопиримидо[4,5-й(]азоцинов, основанный на тандемном расширении тетрагидропиримидинового кольца в 4-оксотетрагидропиридо[4,3-</|пиримидинах терминальными алкинами (метил-, этил- и перфторфенилпропиолатами, ацетил- и тозилацетиленами) в метаноле при 25°С. Основным направлением превращений является расщепление тетрагидропиридинового кольца.

На примере 10-замещённых тетрагидро[6][/,(5]нафтиридинов показано, что аннелирование к тетрагидропиридиновому кольцу сильно электроноакцепторного фрагмента изменяет направление тандемных превращений под действием алкинов. Причиной этого является высокая СН-кислотность метиленовой группы в бензиламмонийном фрагменте. Депротонирование последней анионным центром Михаэлевского цвиттер-иона обуславливает образование илида, определяя направление трансформаций. Синтезированы производные новых гетероциклических систем - 1-акрилоил- и 1-бензопирролино[2,1-/|[/,(5]нафтиридшюв и гексагидробензо[6]пиридо[3,4,5-d, <?][/, 6]нафтиридлнов. Показано, что илиды бензопирролонафтиридиния под действии электрофильных реагентов через ароматизацию пирролинового фрагмента превращаются в ацилоксизамещённые тетрагидробсшо[6]пирроло[2,1-/]нафтиридины. Действие метилата натрия и бензойной кислоты обуславливает расщепление тетрагидропиридинового фрагмента илидов, что приводит к образованию З-гидрокси-1-алкш1-2-(2'-вшшл-4-цианохинолин-3-ил)пирролов.

Практическая значимость диссертационной работы состоит, прежде всего, в том, что был разработан эффективный метод синтеза труднодоступных гетероциклических соединений, обладающих биологической активностью. Обнаружено, что (гетеро)аннелированные тетрагидроазоцины являются новым классом ингибиторов ацетил- и бутирилхолинэстераз и могут быть использованы в качестве оригинального скаффолда для разработки препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Строение всех соединений, синтезированных в рамках настоящего исследования, доказано с помощью комплекса спектральных данных, включающего ЯМР 'Н ,13С, ИК-спектроскопию и масс-спектрометрию, для всех ключевых структур получены данные РСА, которые депонированы в Кембриджской базе структурных данных и сделаны общедоступными. Запатентован метод синтеза 4,5,6,9-тетрагидротиено[3,2-й(]азоцинов.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на ряде конференций, включая 1-ю и 2-ю Всероссийские конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль-2000, Москва-2005), 17-й, 18-й и 20-й Международные конгрессы по химии гетероциклов (Вена-1999, Иокогама-2001, Палермо-2005), 22-й Европейский коллоквиум по химии гетероциклов (Бари-2006), 3-ю Международную конференцию "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов"' (Черноголовка-2006), IV Всероссийскую конференцию "Енамины в органическом синтезе", посвященную 90-летию со дня рождения В.С. Шкляева (Пермь-2007), XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII Всероссийские конференции по проблемам физики, химии, математики, информатики и методики преподавания (Москва, РУДН 1999, 2000, 2001, 2002) и другие. Автором прочитаны лекции в университетах г. Бари (Италия) (2003, 2008 гг.), Кардиффа (Великобритания) (2008 г.) и Уральском государственном техническом университете (2009 г.).

Публикации. Результаты работы представлены более чем в 50 публикациях, включая 23 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК дня публикации основных результатов докторской диссертации.

Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором либо в соавторстве. Автор определял как цель и задачи научного направления исследований, так и разрабатывал методы их решения, проводил интерпретацию и описание результатов, обобщал и формулировал выводы. Диссертация обобщает результаты 10-летнего периода теоретических и прикладных работ, проведенных соискателем и соавторами, включая экспериментальные данные нескольких кандидатских диссертаций.

Автор выражает глубокую признательность своему научному консультанту профессору Варламову А.В., а также всем сотрудникам, принимавшим участие в проведении исследований: доц. Борисовой Т.Н., аспирантам Куликовой Л.Н., Соклаковой Т.А., Листратовой А.В., Акбулатову С.В., Воробьёву И.В., prof. Cosimo Altomare (University of Bari, Italy), д.б.н. Плотникову М.Б. (Томский научный центр РАМН), в.н.с. Борисову Р.С. (Институт нефтехимического синтеза им. Топчиева РАН). Автор выражает благодарность к.х.н., с.н.с. Александрову Г.Г. (Институт общей и неорганической химии

РАН им. Н.С. Курнакова) и д.х.н., с.н.с. Хрусталеву В.Н ( Институт элементорганических соединений РАН им. А.Н.Несмеянова) за выполнение рентгеноструктурного анализа ряда соединений, обсуждаемых в рамках настоящего исследования.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на страницах

машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 13 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы (310 ссылок), содержит 53 таблицы, 224 схемы и 42 рисунка.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Тандемные превращения тетрагидропиридннов, конденсированных с л-избыточным гетероциклом, под действием активированных алкинов 1.1. Тетрагидропирроло[3,2- ]пиридины

Изученные в настоящей работе АП- (1-4) и Л'-винил- (5-9) тетрагидропирроло[3,2-с]пиридины (111111) получены гетероциклизацией оксимов соответствующих пиперидин-4-онов с ацетиленом в условиях реакции Трофимова. Формилированием и ацетилированием по Вильсмайеру-Хааку ТГПП превращены в 2-формил- (11-13) и 2-ацетил- (14) замещённые ТГПП, действием ангидрида трифторуксусной кислоты - в 2-трифторацетилзамещённые 15-19, а аминометилированием по Манниху - в 2-алкиламинозамещённые 20 и 21. Из 2-формилзамещённых 11 и 13 конденсацией с малононитрилом и этилцианацетатом получены 2-

дициано(цианоэтоксикарбонил)винилзамещённые 22-24, восстановлением 13 ЫаВН4 - 2-гидроксиметилзамещённый ТГПП 25 (Схема 1). Схема 1

Ме.

€0

1-7,10-25

1 К = Я1 = Ме, Я2 = Я3 = Н; 2 II =Ме, Я1 = К2 = II3 = II; 3 К = Ей К1 = Я2 = Я3 = Н; 4 Я = Вп, Я1 = Я2 = Я3= Н; 5 Я = Я1 = Ме, Я2 = Н, Я3 = -СН=СН2; 6,7 Я1 = Я2 = Н, Я3 = -СН=СН2; 6 Я = Е1; 7 Я = Вп; 10 Я = Ас, Я1 = Я2 = Я3 = Н; 11 Я = Я1 = Ме, Я2 = СНО, Я3 = Н; 12 Я = Вп, Я1 = Я3 = Н, Я2 = СНО; 13 Я = Я1 = Ме, Я2 = СНО, Я3 = -СН=СН2; 14 Я = Я1 = Ме, Я2 = Ас, Я3 =Н; 15-19 Я2= СОСР3; 15 Я = Я' = Ме, Я3= Н; 16 Я = Ме, Я1 = Я3= Н; 17 Я = Вп, Я'= Я3= Н; 18

Я = Еъ Я1 = Н, Я3 = -СН=СН2; 19 Я = Вп, Я1 = Н, Я3 = -СН=СН2; 20 Я = Я1 = Ме, Я2 = -СН2ЫМе2, Я3 = Н; 21 Я = Я1 = Ме, Я2 = СН2-М-морфолил, Я3 =Н; 22 Я = Я1 = Ме, Я2 = -СН=С(СЫ)2, Я3 = Н; 23 Я = Я1 = Ме, Я2 = -СН=С(СЫ)2, Я3 = -СН=СН2; 24 Я = Я1 = Ме, Я2 = -СН=С(СЫ)С02Е1, Я3 = Н; 25 Я = Я1 = Ме, Я2 = СН2ОН, Я3 = -СН=СН2

111Ш реагируют с ацетилендикарбоновым эфиром (АДКЭ) и этилпропиолатом (ЭП) уже при комнатной температуре. Реакция протекает легко, направление трансформаций тетрагидропиридинового кольца зависит от заместителей в пиперидиновом цикле, у атома азота и в положении 2 пиррольного кольца, а также от типа растворителя.

В бензоле основным продуктом взаимодействия соединений 1 и 11 с АДКЭ являются соответствующие 3-винилпирролы 26 и 27 - продукты расщепления тетрагидропиридинового кольца. Присутствие сильно электроноакцепторной трифторацетильной группы в а-положении пиррольного кольца соединения 15 обуславливает появление продукта конкурирующей реакции, приводящей к расширению тетрагидропиридинового кольца - пирролоазоцина 35 (Схема 2). Схема 2

26-32 Я=Я1=Ме; 26 Я2=Я3=Н; 27,34,40 Я2=СНО, Я3=Н; 28,35,38,41,48 Я2=СОСР3, Я3=Н; 29,36,42 Я2=СОСН3,Я3= Н; 30,37,45 Я2= -СН=С(СЫ)2, Я3=Н; 31 Я2= -СН=С(С]Ч)С02Е1, Я3=Н; 32 Я2=Н, Я3=винил; 34-37,40-46 Я=Я'=Ме; 38,39,48,49 Я=Вп; 47,50 Я=Е1; 38,39,4750 Я|=Н; 39 Я2=СОСР3, Я3=винил; 40-42,44,48 Я2=Н; 43,45-47,49,50 Я3=винил; 46 Я2=СНО; 41,47-50 Я2=СОСР3; 42 Я2=СОСН3; 43 Я2=СН2ОН; 44 Я2=СН2ОМс; 40,41 Я4=Еп 42-45,48-50 Я4= Ме 46,47 Я4=Н

Из соединения 17, не имеющего заместителей в тетрагидропиридиновом кольце, в этих условиях получен только азоцин 38. ТГПП 11, 15, 22 в других апротонных полярных растворителях (MeCN, ТГФ, ДМСО, ацетон) образуют смеси соответствующих 3-винилиирролов 27, 28, 30 и пирролоазоцинов 34, 35, 37 различного состава. При взаимодействии ТГПП 14 (R2=Ac) и 24 (R2 = -CH=C(CN)C02Et) с АДКЭ в ТГФ, а из соединения 14 и в ацетонитриле, получены только 3-винилпирролы 29,31.

Из незамещённого по тетрагидропиридиновому кольцу ТГПП 17 (R2=COCF3) в бензоле, ацетонитриле или сероуглероде при действии АДКЭ получен только пирролоазоцин 38 с выходом 15-42%. Л-Винилпирролы 5 и 18 в ТГФ с достаточно большим выходом образуют 3-винил- и 1,3-дивинилпирролы 32 и 33.

При действии АДКЭ на ТГПП в протонных растворителях в результате расщепления тетрагидропиридинового фрагмента с участием молекулы растворителя происходит образование 3-алкокси(гидрокси)этил- и 3-алкоксиметилпирролов. В этаноле из 11 и 15 получены 3-(2-этоксиэтил) пирролы 40 и 41, в метаноле из 14, 20 и 23 -соответственно 3-(2-метокси)этилпирролы 42, 44 и 45 (R4=Me). ТГПП 13 и 18 в водных ТГФ и диоксане превращаются в 3-(2-гидрокси)этил- и 3-гидроксиметилпирролы 46 и 47 (R4=H) соответственно.

Пирролы 40-46, имеющие два стереогенных центра, образуются в виде смесей диастереомеров, в которых преобладает диастереомер, приведенный на схеме 4. При действии двух молей АДКЭ на ТГПП 20 и 21 происходит расщепление тетрагидропиридинового кольца и элиминирование диалкиламинной группы, что приводит к образованию 3-(2-метокси)этилпиррола 44 (R2=CH2OMe) с соотношением диастереомеров 1:4. По данным РСА мажорного изомера енаминный фрагмент имеет транс-конфигурацию, а стереогенные центры при С2 и С3 пиррольного кольца - R*- и S*-конфигурацию соответственно. На основании этого факта транс-конфигурация была приписана всем 3-винил- и 3-алкоксиалкилпирролам 26-32, 40-50, а далее всем продуктам расщепления пиперидинового кольца в конденсированных ТГПП под действием АДКЭ. Аналогично, всем преобладающим диастереомерам 40-50 приписаны R*- и S*-конфигурации хиральных центров.

Аналогично расщепляется под действием АДКЭ в метаноле и трициклический ТГПП 8. При этом образуется только циклогептанопиррол 51 с ^ис-псевдоаксиальным расположением заместителей при С4 и С? (Схема 3).

МеОН Ч »

ОМе

г^С02Ме Ц. С02Ме 51 (42%)

АДКЭ

N МеОН С02Ме

п п

10 52

4,6-Дифенилзамещённый Ii 1Ш 9 с АДКЭ в ТГФ и метаноле не реагирует, в то время как ацетилзамещённый и 1111 10 в этих условиях даёт только продукт винилирования а-положения пиррольного кольца - 4,5,6,7-тетрагидро-2-(даметоксикарбонил)винил-5-ацетилпирроло[3,2-с]пиридин (52) (Схема 3).

Полученные результаты позволяют предположить, что взаимодействие АДКЭ с 111111 включает атаку атома азота тетрагидропиридинового фрагмента по тройной связи алкина, что приводит к образованию цвиттер-иона А аммонийного типа (Схема 4). Схема 4

Пути трансформации этого иона определяются в основном полярностью и нуклеофильностью используемого растворителя. В бензоле анионный центр цвиттер-иона А отщепляет протон от метальной группы положения 4 (Гофмановское расщепление), что приводит к винилпирролам 26-32. Апротонные полярные растворители, имеющие атомы с

неподеленными парами электронов, в результате нуклеофильного содействия способствуют расщеплению связи C4-N и образованию пирролоазоцинов 34-39. Электроноакцепторные заместители в положении 2 пиррольного цикла увеличивают его ароматичность, тем самым, стабилизируя переходное состояние Б, ведущее к образованию азоцинов. По данным РСА пирролоазоцина 35 процесс сопровождается обращением конфигурации при С4, что косвенно свидетельствует о протекании Sn2 процесса. Метильные группы в пирролоазоцинах 34-37 имеют z/ис-расположение. При проведении реакции в спиртах и водном ТГФ реакция протекает с участием молекулы растворителя и образованием 3-(алк)оксиалкилпирролов 40-50. Следует отметить, что N-винилзамещённые ТГПП 5,13,18,13,25 при действии АДКЭ в полярных апротонных растворителях не образуют пирролоазоцины, что, по-видимому, связано с дестабилизацией переходного состояния Б за счёт электроноакцепторного эффекта винильной группы.

В реакции с этилпропиолатом были изучены 2-формил- и 2-трифторацетилзамещённые ТГПП 12, 15, 17, 19. Реакции проводили в MeCN, МеОН и EtOH. Этилпропиолат оказался более активным в реакциях тандемных превращений, что, по-видимому, обусловлено меньшей делокализацией анионного центра в первоначальном цвитгер-ионе А. В ацетонитриле из 15 и 17 были получены пирролоазоцины 53 и 54 с выходами 30% и 65% соответственно. Л'-Винилзамсщённый ТГПП 19 реагировал сложно. Из реакционной смеси хроматографически был выделен лишь пиррол 55 (7.5%), образование которого можно объяснить использованием ацетонитрила, содержащего небольшую примесь воды (Схема 5).

Схема 5

55

12,15,17,19

53,54

OR4

Н

Вп

54,56

57-59

53 К=Я'=Ме; 54 Я=Вп, К'=Н, К2=СОСР3; 56 Я2=СНО; 57 Я2=СНО, Я3=Н Д4=Ме, Я5=Е1; 58, 59 Я2=СОСР3, Я3= -СН=СН2; 58 Я4=Я5=Е1; 59 К4=Я5=Мс

В метаноле 15 превращается в пирролоазоцин 53 с выходом 78%. Формилзамещённый ТГПП 12 в этих условиях даёт смесь азодина 56 и З-метоксипиррола 57. В метаноле и этаноле из Л-винилзамещённого ТГПП 19 образуются только продукты расщепления тетрагидропиридинового фрагмента - З-алкоксиалкилпирролы 58 и 59. Последний образуется за счёт переэтерификации сложноэфирной группы в метаноле.

З-Алкоксиалкилзамещённые пирролы 40-42, 48, 49, 57 действием кислот Льюиса (ТА) - ВР3-ЕьО, Мез8ЮТТ или А1СЬ при 20°С превращены в тетрагидропирроло[2,3-¿/¡азоцины 34-36,38,39,56 (Схема 6).

Лучшим катализатором оказался триметилсилилтрифлат, при использовании которого выходы целевых азоцинов достигали 70%. Реализация этого процесса в режиме "опе-роГ позволила получать пирролоазоцины 34-36, 38, 56 с выходами 65-80%, давая значительную экономию времени. Невысокий выход (8%) азоцина 39 из 1-винилзамещённого пиррола 49 связан, по всей видимости, с процессами винильной полимеризации. Циклизация 3-алкоксиэтилпирролов 40-42 протекает стереоспецифично. Выделен только один изомер пирролоазоцинов 34-36 с 1/ис-расположением метальных групп, идентичный полученным при трансформации тех же ТГПП в полярных апротонных растворителях.

Осуществлено восстановление пирролоазоцина 35 цианоборгидридом натрия до гексагидропроизводного 60, которое образуется в виде смеси геометрических изомеров по расположению групп СО;Ме. Попытка провести амминолиз сложноэфирных групп (кипячение в избытке бутиламина) привела к образованию пирролоазоцина 61, по всей видимости, за счёт окисления кислородом воздуха (Схема 7).

Схема 6

СЖ4

У I*1

40-42, 48,49,57

34-36, 38,39,56

ЫаСМВНз Ме02С

МеО;С Ме

МеО,С Ме п-ВиЫН2 Ме02С

ОН

35

д

Ме'

Ме'

Н

СЯ3

Ме п 60 (64%)

»

Н

Ме г 61 (51%)

Таким образом, открыта и изучена реакция тандемных превращений тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов под действием активированных алкинов. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее тетрагидропирроло[2,3-<г/]азоцинов, а также 3-винил- и 3-алкокси(гидрокси)алкил- 5-/?-пирролов.

1.2. 7-Трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2- ]пиримндии

Для установления влияния порядка сочленения пиррольного и тетрагидропиридинового колец на направление тандемных превращений с активированными алкинами нами было изучено взаимодействие 7-трифторацетил замещённого пирроло[1,2-1:]пиримидина 62 с АДКЭ и этилпропиолатом. Соединение 62 менее активно в этих превращениях, чем тетрагидропирроло[3,2-с]пиридины. В спиртах при 20°С для завершения реакции требовалось около двух недель, а в ацетонитриле -кипячение в течение 72 часов.

При действии АДКЭ как в метаноле, так и в ацетонитриле происходит только расщепление аминального фрагмента в соединении 62, что приводит к образованию 1 -Ни 1 -метоксиметил-2-(Л'-диметоксикарбонилвинил-Лг-метил)аминоэтил-3-метил-5-трифторацетилпирролов 63 и 64 соответственно.

В ацетонитриле при действии этилпропиолата разрыв аминального фрагмента сопровождается Гофмановским расщеплением с участием 4-СН2- группы, что обусловлено большей нуклеофильностью анионного центра в ионе А по сравнению с аналогичным интермедиатом в случае АДКЭ. В результате образуется смесь замещённых пирролов 65 и 66 соответственно. В этаноле расщепление по Гофману становится основным направлением трансформации тетрагидропиридинового кольца, в результате чего образуются пирролы 66 и 67. Это обусловлено вероятно тем, что этанол вследствие стерических препятствий не может образовывать переходное состояние типа Б, при этом анионный центр цвитгер-иона А отщепляет протон от этанола, генерируя этоксид-анион, вызывающий /^-элиминирование (Схема 8). Нельзя исключить, что образование из

соединения 62 только продуктов расщепления тетрагидропиридинового кольца связано с тем, что в первоначальном цвитгер-ионе А имеет место разрыв аминального фрагмента, характерный для кватернизованных аминалей.

Таким образом, показано влияние порядка сочленения циклов на направление тандемных превращений конденсированных тетрагидропиридинов под действием алкинов. Схема 8

Ме.

Ме02С Ме Ме

-СОСР

Ме02С МеОгС^А,,

63 (60%)

СОСР3

65 (41%)

СОСР3

66 (7%)

С02Е1

67 (10%)

1.3 . Тетрагидротиено(3,2- ]пирид1[ны и тетрагидротиено|2,3- ]пир11дины 1.3 .1. Тетрагидротие11о[3,2- ]пиридш1ы

В отличие от ТГПП их структурные сернистые аналога - тетрагидротиено[3,2-с]пиридины 68-70 при реакции с АДКЭ и этилпропиолагом соответствующих тиеноазоцинов не образуют. С АДКЭ 68 и 69 в ацетонитриле не реагируют, а в метаноле и пропаноле-2 при длительном кипячении образуют многокомпонентные смеси. В метаноле в качестве основного продукта реакции был выделен 3-метоксиметилтиофен 71, в пропаноле-2 - тиофены 72а и 73. Последний образуется при расщепления шшеридинового кольца за счёт воды, содержащейся в изопропиловом спирте (Схема 9).

68, 69, 76 R = Cf,H4Cl-o, 70 R=Me; 68, 70 R1 = H, 69 R1 = CHO; E = C02Me

2-Формилзамещённый тиенопиридин 69 реагирует с АДКЭ уже при 20°С (6 дн.), давая смесь А'-диметоксикарбонилвинилзамещённого 74 и 3-метоксиметилтиофена 75. С этилпропиолатом 69, по-видимому, по стерическим причинам реагирует медленнее, чем его Л'-этилзамсщённый аналог 70, давая продукт расщепления по Гофману - 2-винилтиофен 76. Из соединения 70 с умеренным выходом получено N-этоксикарбонилвинилзамещённое 726. Образование А-винилзамещённых тиенопиридинов 72а,б и 74 происходит за счёт трансформаций первоначального аммонийного цвиттер-иона.

1.3.2. Тетрагидротиено[2,3- ¡пиридины

2-Трифторацетил(ацетил)-3-этоксикарбонил-6-Л-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридины 78а-з, полученные ацилированием соответствующих 2-аминозамещённых тиенопиридинов, синтезированных по реакции Гевальда из пиперидин-4-онов и этилцианацетата, легко реагируют с активированными алкинами и в метаноле, и в ацетонитриле (Схема 10).

Из 2-трифторацетамидозамещённых тиенопиридинов 78а-г при действии метилпропиолата, ацетил- и тозилацетиленов, АДКЭ и в МеОН, и в MeCN с выходами от умеренных до высоких образуются тетрагидротиено[3,2-й?]азоцины 79а-р.

х

к,

У

СОЛ МеО

+

С02Е1

NHCOR1

NHCOR1

МСОМе

78а-з

А

79а-я

80а-в

78а,д, 79а-г, с-у, 80а К=Мс; 786, е, 79 д-з, ф-ц Я=Е1; 78в, ж, 79и-м, ч-щ, 806, в Я=/-Рг; 78г, з, 79 н-р, э-я К=Вп; 78а-г, 79а-р К'=СТ:,; 78д-з, 79с-я К'=Ме; 79а-в, д-ж, и-л, н-п, с, т, ф, х, ч, ш, э, ю, 806 Х=Н; 79 г, з, м, р, у, ц, щ, я, 80а,в Х=С02Ме; 79а, д, и, и, с, ф, ч, э, 806 У=СОМс; 796, г, е, з, к, м, о, р, т, у, х, ц, ш, щ, ю, я, 80а.в \'= СО;Ме; 79в, ж, л, п У= п-Ть

В МсОН реакции протекают быстрее, но, как правило, в МеСЫ выходы выше, иногда существенно. Скорость реакции зависит от заместителя Я у атома азота в соединениях 78а-г и уменьшается в ряду Ме>1й>/-Рг>Вп. что обусловлено стерическими препятствиями при образовании первичного аммонийного цвиттер-иона А. Реакция А-бензилзамещённого 78г с метилпропиолатом, ацетилацетиленом и АДКЭ в МеСЫ требует продолжительного кипячения и избытка алкина.

При взаимодействии 2-ацетамидозамещённых тиенопиридинов 78д-з с метилпропиолатом, ацетилацетиленом и АДКЭ в ацетонитриле с умеренными выходами образуются тиеноазоцины 79с-я. В МеОН при взаимодействии тиенопиридинов 78д-з с алкинами, кроме соответствующих азощшов, фиксировалось образование продуктов расщепления тетрагидропиридинового кольца с участием молекулы метанола - тиофенов 80. В индивидуальном виде были выделены только тиофены 80а-в.

Различие в реакционной способности тетрагидротиено[3,2-с]- 68-70 и [2,3-с]пиридшгов 78а-з, по-видимому, обусловлено различной способностью а- и ^-положений тиофенового кольца стабилизировать переходные состояния шпа 5м2, ведущие к образованию тиеноазоцинов.

Me

\

Удаление трифторацетильной группы в 79а-г происходит легко на щелочном оксиде алюминия. 2-Аминозамещённые тиеноазоцины 81а-г получены с выходом 65-77%. Енаминный фрагмент в 816 восстановлен цианборгидридом натрия до гексагидропроизводного 82 (Схема 11). Амииозамещённые тиеноазоцины 81а-г и 82 являются перспективными синтонами для построения полициклических молекул с фрагментами тетрагидро- и гексагидротиеноазоцинов.

1.3.3. Тетрагидробензотиено[2,3- ]пиридины

Тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридины 83 и 841 реагируют с АДКЭ, метилпропиолатом, ацетилацетиленом в МеОН и этилпропиолатом в этаноле при 20°С примерно за сутки, давая многокомпонентные смеси. Во всех случаях хроматографически с выходами 2-9% выделены тетрагидробензотиено[3,2-с/]азоцины 85а-ж и смеси диастереоизомеров 2-метокси(этокси)этил-3-виниламиноэтилбензотиофенов 86а-з с выходами 22-57% (Схема 12). Схема 12

83, 85 а-в, 86а-в R=H; 84, 85г-ж, 86г-з R=Me; 86а-г, е-з R'=Me; 86д R'=Et; 85а,г, 86а,г Х=С02Ме; 856,в, д-ж, 866,в, д-з Х=Н; 85а,б,г,д, 86а,б,г,е Y= С02Ме; 85в,е, 86 в,ж Y= СОМе; 85ж,86д Y= C02Et; 86з Y= СНО

Реакции соединений 83 и 84 с пропиоловым альдегидом даже при 10-кратном избытке алкина идут не до конца и с образованием многокомпонентных смесей. Лишь только в

1 Автор выражает благодарность д.х.н. C.B. Толкунову (HAH Украины) за предоставленные образцы соединений 83 и 84.

случае соединения 84 с выходом 47% был выделен индивидуальный диастереомер 2-метоксиэтилбензотиофена 86з. По данным РСА в бензотиеноазоцине 85е азоциновое кольцо имеет конформацию ванны с уис-расположением метильных групп при С2 и Сб. Попытки осуществить циклизацию 2-метоксиэтилзамещённых бензотиофенов 86а-з в соответствующие тиеноазоцины 85а-з действием кислот Льюиса оказались неудачными.

1.4.1-Арил(алкил, бензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины

Эта гетероциклическая структура показалась нам удобной для изучения влияния стерических и электронных эффектов заместителей на легкость и направление тандемных превращений под действием активированных алкинов. Мы полагали, что арильный радикал Я1 будет способствовать разрыву связи Сг1Ч в первоначальном цвитгер-ионе А. Также изучались электронные эффекты заместителей в Я1. Если Я1 будет стабилизировать переходное состояние Э^-процесса, то это приведёт к образованию бензоазоцинов, если же при донорных заместителях будет возможен разрыв связи С1-Ы и образование диарилметилкатиона, то будут образовываться сложные реакционные смеси, а в протонных растворителях преобладать продукты расщепления пиперидинового кольца типа 131,132. Схема 13

87а-к, м, н, 88-115, 119-132 К = ОМе; 87л, 116-118 Я =Н; 87а, с-з, 88-91, 107-115 Я1 = п-ОМе-С6Н4; 876, 92-95, 131 Я1 = л-Р-С(Д,; 87в, 96-98 Я1 = л-СР3-Сг,Н4; 87г, 99-102 Я1 = п-ПОг-СбШ; 81ц, 103-106, 132 Я1 = о-Г-С.Н-,; 87и, и, 119-121, 128-130 Я1 = Вп; 87к, м, 122127 Я1 =Ме; 87л, 116-118 Я1 =РЬ; 87а-е, и-л, 88-106,116-124,131, 132 Я2 =Ме; 107-109 Я2 = л-СОгМе-СбН.,; 87ж, 110-112 Я2 = «-Р-0,Н4; 87з, м, н, 113-115, 125-130 Я2 = /г-Ме-С,Н4; 88-90, 92-94, 96-101, 103-105,107-130 Х= Н; 91, 95, 102, 106, 131,132 Х= ССЬМе; 88, 92, 96, 99, 103, 107, 110, ИЗ, 116, 119, 122, 125, 128, У = СОМе; 89, 91, 93, 95, 97, 100, 102, 104, 106, 108, 111, 114, 117, 120, 123, 126, 129, 131, 132 У = С02Ме; 90, 94, 98, 101, 105, 109, 112,115,118,121,124, 127, 130 У = и-Тэ

Изохинолины 87а-н получены этилированием и бензилированяем этилйодидом и бензилбромидом в присутствие основания Хюнига (диизопропилэтиламина) соответствующих ДН-производных, синтезированных из арилэтиламинов либо по реакции Пикте-Шпенглера, либо по реакции Бишлера-Налиральского. Л-Этилзамсщенные 87а-д реагируют с терминальными алкинами — метилпропиолатом, ацетил- и тозилацетиленами - и в МеОН, и в MeCN независимо от электронных эффектов заместителей в арильном радикале Я1 примерно с одинаковой скоростью с образованием бензоазоцинов 88-90, 92-94, 96-101, 103-105. Это, по-видимому, связано с тем, что плоскость фенильного кольца заместителя Я1 перпендикулярна к диметоксифенильному фрагменту и влияет на стабилизацию цвиттер-иона А только за счёт индуктивного эффекта, что нивелирует влияние эффектов заместителей. Выход бензоазоцинов в МсСЫ был выше, чем в МеОН. В MeCN и ДМСО при взаимодействии с АДКЭ с изохинолинами образуются соответствующие бензоазоцины 91, 95, 102, 106. В метаноле реакция соединений 876 и д приводит к смеси бензоазоцинов 95, 106 и диарилметанов 131, 132. При действии триметилсилилтрифлата тетрагидроизохинолин 132 циклизуется в азоцин 106. Превращения А'-бензилзамещённых 1 -(л-метоксифенил)изохинолинов 87е-з с терминальньми алкинами в МсСЫ, по-видимому, из-за стерических препятствий требуют избытка алкина и кипячения. Выход бензоазоцинов 107-115 составил 37-83%. В МеСЫ 1-фенил-2-этилтетрагидроизохинолин 87л реагирует с терминальными алкинами аналогично триметоксизвмещённому 87а, давая бензоазоцины 116-118 с высоким выходом. Аналогично из 1-метил и 1-бензилзамещённых изохинолинов 87и-к, м, п и терминальных алкинов в МеСЫ образуются бензоазоцины 119-130 с выходами от умеренных до высоких (31-83%). В этом случае с помощью спектров ЯМР 'Н показано образование продуктов расщепления по Гофману - соответствующих стиролов и стильбенов.

Тетрагидробензоазоцины 89 и 91 восстановлены КаС'МВН3 в МеОН в соответствующие гексагидропроизводные 133 и 134 (Схема 14).

Схема 14

МеО

МеО

/^Х МеОН, ^С МеО

Х-В МаСМВН3Ме0

X

п -МеО-С6Нд У 89,91

п -МеО-С6Н4 У 133,134

133 X = Н, У = С02Ме; 134 X = У = С02Ме

По данным ЯМР 'Н соединение 133 образуется в виде смеси двух диастереомеров. В мажорном изомере сложноэфирная группа имеет транс- расположение (3-/5Н, г>н = 12.0 Гц), в минорном - цис- (,н - 3.8 Гц). Соединение 134 образуется в виде одного изомера с тлракс-расположением сложноэфирных групп (3.Лн, бн = 11.4 Гц). Данные РСА (рисунок 1) подтверждают этот вывод. Гексагидрированный азоциновый фрагмент имеет твмс/я-конформацию кресло-ванны, в то время как в тетрагидробензоазоцинах он имеет конформацию твист-ванна (рисунок 2).

Рисунок 1 Рисунок 2

Таким образом, разработан препаративный метод синтеза тетрагидробензо[6]азоцинов. Изучено влияние заместителей при С1 и атоме азота на реакционную способность тетрагидроизохинолинов с терминальными алкинами. Установлено, что электронные эффекты заместителей в бензольном фрагменте изохинолина и радикала при С] не оказывают влияния на лёгкость процесса трансформации. Полученные результаты позволяют полагать, что образования диарилметилкатионов в процессе трансформации тетрагидроизохинолинов не происходит.

1.5. [¿1 - Конденсированные индолы

Изучение реакционной способности конденсированных индолов, кроме получения фундаментальных данных о закономерностях протекания реакции тандемных трансформаций и определения её синтетических границ, преследовало цель синтезировать оригинальные азоцино- и азониноиндолы и получить первичные данные об их

биологической активности. Известно, что подобные гетероциклические системы входят в структуру различных природных соединений, обладающих широчайшим спектром биологической активности.

1.5.1. Тетрагидро-у-карболииы

Нами изучено взаимодействие у-карболинов, полученных индолизацией по Фишеру из соответствующих пиперидин-4-онов, с АДКЭ в МеСМ и МеОН и этилпропиолатом в этаноле (Схема 15).

у-Карболины 135а-д с АДКЭ в ацетонитриле при 20°С образуют многокомпонентные, трудно идентифицируемые смеси. Напротив, реакция в МеОН с высоким выходом приводит к 3-метоксиметилзамещённым индолам 136а-д, В случае карболина 135д образуется ещё и тетрагидроазоцино[4,5-6]индол 137д с выходом 30%. Вероятно, образование многокомпонентных смесей в ацетонитриле связано с возможностью образования карбокатиона за счёт разрыва связи С-гЬЬ в промежуточном цвиттер-ионе А. Схема 15

135а-д

135 а-в, 136 а-в, е-к, 137 а-в, е, ж Я=Е1; 135 г, д, 136 г, д, л, 137 г, д, з Я=/-Рг; 135а, г, 136 а, г, з, 137 а, г, е Я'=Н; 135 б, 136 б, и, 1376 Я'=ОМе; 135 в, д, 136 в, д-ж, к, л, 137 в, д, ж, з ЯЧ"; 136 а-д Я2=ОМс; 136 е Я2=СЫ; 136 ж К2=ОП; 136 з-л К2=ОГЛ; 137 а-д, 136 а-ж Х=У=С02Ме; 137 е-з, 136 з-л Х=Н, У=С02Ё1

Косвенным подтверждением этого служит образование 3-цианометил и 3-гидроксиметил замещённых производных 136е и 136ж при взаимодействии с АДКЭ карболина 135в в водном ТГФ в присутствии слабонуклеофильного цианид аниона. Индолы 136а-д действием А1С1з или ZnCl2 в ацетошприле превращены в азоцино[4,5-¿]индолы 137а-д (25-68%). Был также разработан "опе-роГ протокол проведения этой реакции (без выделения промежуточных метоксиметилиндолов). При использовании А1С13 выходы соответствующих азоциноиндолов достигали 70% при значительной экономии времени.

Этилпропиолат в реакциях с у-карболинами 135а-д при 20°С в этаноле, как и следовало ожидать, оказался активнее, чем АДКЭ. Из карболинов 135а,в,д в этих условиях образовывались смеси 3-этохсиметилзамещённых индолов 136з,к,л и азоциноиндолов 137 е-зг Из 6-метоксизамещённого карболина 1356 образуется только индол 136и. Индолы 136з,к,л действием А1С13 были превращены в азоциноиндолы 137е-з, индол 136и в этих условиях сильно осмолялся с образованием многокомпонентной смеси. Азоцино[4,5-6]индолы 137а,е восстановлены до гексагидропроизводных 138а,б (Схема

138а (Х=У=С02Ме) 75% 137а,е 1386 (Х=Н,У=С02Е1) 85%

Производное 138а, имеющее два стереогенных центра, выделено в виде индивидуального изомера с г/ис-расположением карбометоксильных групп.

1.5.2. Тетрагидро-/7-карболины

1-Замещённые тетрагидро-/?-карболины 139а-к получены А'-алкилированием соответствующих Л'Н-тстрагидро-уЗ-карболинов, синтезированных по реакции Пикте-Шпенглера. Цианоэтилироваиием по Михаэлю /?-карболинов 139г,д получены 9-/?-цианоэтилзамещённые 139л,м. Было изучено взаимодействие ^-карболинов 139а-м с АДКЭ, а также терминальными алкинами в MeCN и МеОН при 20°С (Схема 17).

16).

Схема 16

Н

Н

Н

н

139а-к

АДКЭ

Н *

С02Ме

С02Ме

А1СГ3

С02Ме

■С02Ме

141а-г

142а

В

■С02Ме

N

Н

140

1426

139 а-ж, л, м,-141 а-в [1=1'Л; 139з, 141г Я=Ме; 139 и, к Я= -СН2С6Н5-Р-я; 139а, 141а Я'=Ме; 1396, к 1416 Я'=Вп; 139в, з, и, 141 в, г Я'= /-Рг; 139г, л Я'= РЬ; 139 д, м Я'= -СД-Р-л»; 139 е Я'= -СЛ-Р-о; 139 ж Я'= -СгД-Р-л

облегчать расщепление связи С1-Ы в первоначальном аммонийном цвитгер-ионе, что будет способствовать образованию азоциноиндолов. При этом возможно даже образование карбкатиона и соответствующие перегруппировки, приводящие к появлению новых каналов трансформации исходных карболинов. В спиртах расщепление связи С-И будет также облегчаться нуклеофильным содействием растворителя. В отличие от у-карболинов, /?-карболины 139а-в, з реагируют с АДКЭ в ацетошприле более направленно. Из 139а получен 2-винилиндол 140, а из 1396 - тетрагидроазоцино[5,4-Ь]индол 1426. 1-Изопропилзамещённые карболины 139в,з образуют многокомпонентные смеси. В метаноле АДКЭ расщепляет тетрагидропиридиновый фрагмент карболинов 139а-в,з, давая 2-метоксиалкилзамещённые индолы 141а-г. Индол 141в под действием А1С1з превращяется в тетрагидроазоцино[5,4-£]индол 142а. Л-Этилзамещённые тетрагидро-/?-карболины 139а-ж,л,м и А'-метилзамещённый 139з реагируют с терминальными алкинами как в МеОН, так и в МсСЫ при 20°С, для реакции же Л'-и-фторбензшфамещённых 139и,к требуется длительное кипячение и избыток алкина (Схема 18).

В МеСМ при 20°С ^-карболины 139а-в с этилпропиолатом, 139е,ж с ацетил- и тозилацетиленами, 139г с перфторфенилпропилатом образуют тетрагидроазоцино[5,4-А]индолы 142в-к с выходами от умеренных до высоких, что можно рассматривать как новый оригинальный метод получения азоциноиндолов такого рода. Л-и-фторбензилзамещённые ^-карболины 139и,к реагируют в МеСЫ только с избытком метилпропиолата и ацетилацетилена при длительном кипячении. При этом с

Мы предполагали, что заместители Я1 за счёт своих донорных свойств будут

метилпропиолатом выход азоциноиидолов 142л,м составляет 30-38%, с ацетилацетиленом азоциноиндолов 142 ц,о - 10-25%. Кроме того, при взаимодействии 139к с метилпропиолатом с выходом 4% был выделен тетрагидроазецино[5,4-6]индол 144.

Схема 18

139 а-ж, л, м, 142в-к, п-с, 143а-в, д 139з, 143г, з, и Я=Ме; 139и, к, 142л-о, 143е, ж К= -СН2С6Н4-Р-и; 139а, 142в, 143а К'=Ме; 1396, к, 142г, м, о, 1436, ж К=Вп; 139в, з, и, 142д, л, и, 143в, г, е, з, и /-Рг; 139г, л, 142к, п, р КЧ'И; 139д, м, 142с Я'=СЛ4-Г-и; 139е, 142с, з 143д К1-С6Н4-Г-о; 139ж, 142ж, н К'=С(,Н4-Р-л; 143а-г К2=ЕЦ 143д-з К2=Мс; 143и Я2= /-Рг; 142 в-з, л, м, п (Г=11: 142 р, с Я3= -СН,СН2СЫ: 142в-д, 143а-г X = С02Е1; 142е, ж, н, о Х=СОМе; 142з, и, 143д Х=Тб; 142к Х=СООС6Р5; 142 л, м, п-с, 143е-и X = С02Ме

Последний, по-видимому, образуется при [2+2]-циклоприсоединении избытка метилпропиолата к енаминной связи первоначально образовавшегося азоциноиндола 142л. Такого рода расширение цикла характерно для циклических енаминов. Строение азециноиндола 144 однозначно подтверждено данными РСА. При 20°С в этаноле /V-этилзамещённые Д-карболины 139а-в при действии этилпропиолата, 139е при действии тозилацетилена в метаноле, а Л'-л-фторбензилзамещённые 139и,к при длительном кипячении с метилпропиолатом в метаноле образуют смеси азоцино[5,4-6]индолов 142в-д,з,л,м и 2-алкоксиалкилиндолов 143а-в,д-ж. Д^Метил-1-изопропилиндол 139з при действии этилпропиолата в этаноле и метилпропиолата в метаноле и пропаноле-2 при 20°С даёт 2-алкоксиизобутилиндолы 143г,з,и с выходами от низких до высоких. При 20°С в МеОН 1-(о-фторфенил)- и 1-(л-фторфенил)замещённые карболины 139е,ж под действием ацетилацетилена, 1-фенилзамещённый, карболин 139г и 9-/?-цианоэтил-1 -фенил- и 1-(л(-фторфенил)замещённые ^-карболины 139л,м под действием метилпропиолата превращаются в тетрагидроазоцш ю [5,4-6]индолы 142е,ж,п-с соответственно. При длительном кипячении А'-(п-фторбензил)замещённого у?-карболина 139и с 5-кратным избытком метилпропиолата в толуоле получен продукт расщепления по Гофману 2-изобутенилиндол 145 и тетрагидроазецино[5,4-6]индол 146 (5%). Енаминная связь в тетрагидроазоцино[5,4-6]индоле 142г была восстановлена КаСЫВНз в метаноле. Гексагидропроизводное 142т получено в виде смеси диастереомеров (~1:1) по взаимному расположению 5-этоксикарбонильного и 6-бензильного заместителей в гексагидроазоциновом цикле. 1.5.3. Гексаг11дроазепино[4,3-6| - и [3,4-Л]индолы

Тандемные превращения гексагидроазепинов 147 и 149 под действием активированных алкинов предприняты с целью установления возможности расширения в этих условиях семичленного азепинового цикла до девятичленного азонинового и разработки методов синтеза гексагидроазошшоивдолов, октагидроазониновые аналоги которых проявляют высокую и разнообразную биологическую активность. Аннелированный с индольным кольцом азониновый фрагмент входит в состав ряда алкалоидов, в частности таких, как винкристин и винбластин.

Гексагидроазепино[4,3-6] - и [3,4-6]индолы 147а-е и 149а,б получены из тетрагидрокарбазол-4-онов и тетрагидрокарбазол-1-онов соответственно. Оксимы этих оксокарбазолов в результате перегруппировки Бекмана превращались в лактамы, восстановление которых приводило к ЛП-гексагидроазепиноиндолам. Ацилирование последних и восстановление образующихся амидов алюмогидридом лития приводило к азепиноиндолам 147а-е и 149а,б. Полученные азепиноиндолы при 20°С легко реагируют с

терминальными алкинами: метилпропиолатом, ацетилацетиленом, тозилацетиленом - как в метаноле, так и в ацетонитриле. Поскольку в метаноле выход азепиноиндолов был значительно выше, то все исследования проводились в этом растворителе. Из азепиноиндолов 147а-е с выходом 53-86% были получены гексагидроазонино[5,6-6]индолы 148 а-м (Схема 19).

Схема 19

148 а-м

147 а - в, 148 а-в, ж, з, к, л 11 = Е1; 147 г-е, 148 г-е, и, м Я = Вп;

147 а, г, 148 а, г, ж, к Я1 = Н; 147 б, д, 148 б, д, з, и, л, м Я1 = Ме; 147 в,е, 148 в, е Я1 = Б;

148 а-е Я2 = СО:Ме; 148 ж-и Я2 = СОМе; 148 к-м Я2 = Те

Азепиноиндолы 149а,б в этих условиях образуют изомерные по расположению енаминового фрагмента в азониновом цикле гексагидроазонино[5,6-6]индолы 150а - е (Схема 20). Образование исключительно азониноиндолов 148а-м в метаноле из азепинов 147а-« было для нас неожиданным, поскольку их структурные аналоги тетрагидро-у-карболины при действии этилпропиолата в этаноле дают смеси тетрагидроазоциноиндолов и продуктов расщепления тетрагидропиридинового кольца -3-этоксиэтил-2-(этоксикарбонилвиниламино- этил)индолов (Схема 15).

МеОН

149 а, 6

150 а - е (69-75%)

149 а, 150 а, в, д R = Et; 149 б, 150 б, г, е R = Вп; 150 а, б R1 = С02Ме; 150 в, г R1 = Ts; 150 д, е R1 = СОМе

Подобное различие обусловлено, вероятно, большим напряжением гидрированного азепинового кольца по сравнению с тетрагидропиридиновым, что приводит к более выраженному разрыхлению связи Ci-N и обеспечивает протекание ом2—процесса расширения, для завершения которого требуется лишь пуш-пульное содействие растворителя.

С АДКЭ азепиноиндолы 147а-в,д,е в метаноле дают смеси азониноиндолов 151 ад и соответствующих 3-метоксиметилзамещённых индолов 152а-д, которые образуются в результате тандемиого расщепления гексагидроазепинового кольца (Схема 21). Схема 21

АДКЭ МеОН

Ме02С С02Ме Ri ,R

N

ОМе

147 а-в, д, е

151 а-д

N-R

м

MeOjC С02Ме 152 а - д

147а-в, 151а-в, 152a-BR = Et; 147д, е, 151г,д, 152 r,flR = Bn; 147а, 151а, 152 a R1 Н; 1476, д, 1516, г, 1526, г R1 = Me; 147в, е, 151в, д, 152в, д R1 = F

На примере азониноиндола 1486 с помощью РСА было установлено, что азониновый фрагмент имеет конформацию теист-ъыти. Вследствие эффекта сопряжения в енаминном фрагменте связь N4 - С3 короче, чем N4 - С5 (Рисунок 3).

Рисунок 3

Таким образом, впервые установлено, что гидрированный азепиновый цикл, конденсированный с ароматическим фрагментом, легко трансформируется с образованием тетрагидроазонино[5,б-6]индолов. Это новый препаративный метод синтеза такого рода гетероциклов.

1.5.4. Тандемные превращения тетрагидропиридшюв конденсированных с п-дефицитным гетероцнклом под действием активированных алкннов 1.5.4.1. Тетрагидропиридо^З-^пнримидипы

Выбор тетрагидро/шридо [4,3 -а') яиримидшгов в качестве исходных соединений обусловлен с одной стороны их относительной доступностью, с другой - высоким биологическим потенциалом производных пиримидина.

Пиридопиримидины 153а-г получены конденсацией 1 -Я-З-этоксикарбоши пиперидин-4-онов с соответствующими амидииами. Пиридопиримидины 153а-г легко реагируют с терминальными алкинами ( метил- и этилпропиолатами, ацетил-ацетиленом) в метаноле при 25°С с образованием тетрагидропиримидо[4,5-с/]азоцинов 154а-з. В случае Л'-изопропилзамещённого 153г при реакции с ацетилацетиленом, кроме пиримидоазоцина 154е, образуется ещё и продукт расщепления тетрагидропиридинового кольца - 5-метоксиметилзамещённый пиримидин 155а (выход 20 %) (Схема 22).

153 а-г

АДКЭ

МеОН, Д

ОМеО

Ч-^н

А~С02Ме

С02Ме

156 а- г (49-69%)

ВЯеОН

154 а -е 155 а, б

ОМеО пикрил Э ]| 1)1Н

©^ А Ж.

Вп

157

153а, 154а, 156а Я = Ме; 1536,в, 154б,в,г, 1566,в И = Вп; 153г, 154д-з, 156г Я = г-Рг; 153а,б,г, 154а,б,г-з, 156а,б,г Я1 = РЬ; 153в, 154в, 156в Я1 = Ме; 154а-вЯ2 = С02Е1; 154г, д Я2 = С02Ме; 154 е Я2 = СОМе; 155 а Я2 = СОМе; Я3 = Ме; 1556 Я2 = С02Ме; Я3 = Ме

По-видимому, в данных трансформациях, как и в ряде описанных ранее случаев, метанол за счёт нуклеофильного содействия облегчает расщепление связи С1 -N1, что и приводит к образованию пиримидоазоцинов по 8м - механизму (переходное состояние Б).

Следует отметить, что фенилацетилен и диэтилацеталь пропиолового альдегида не реагировали с тетрагидропиридопиримидином 1536 даже при кипячении в метаноле в течение суток. В других растворителях (ацетонитрил, ДМФА, ТГФ) взаимодействие тетрагидропиридопиримидинов 153а-г с терминальными алкинами приводило, как правило, к образованию многокомпонентных неразделимых смесей.

АДКЭ реагирует с пиридопиримидинами 153а-г в метаноле лишь при температуре выше 50°С. При этом происходит тандемное расщепление тетрагидропиридинового кольца с участием молекулы метанола, что приводит к образованию 5-метоксиметилпиримидинов 156 а-г. По данным РСА азоциновый фрагмент в

пиримидоазоцине 1546 имеет конформацию твист-ъгашы, в которой атом азота, углерод енамииного фрагмента и атомы углерода, общие для аннелированных циклов, лежат в одной плоскости.

При действии пикриновой кислоты на 5-метоксиметилзамещённый пиримидин 1566 в результате девинилирования получен пикрат 5-метоксиметилпиримидина 157, структура которого однозначно установлена с помощью РСА.

Аннелирование пиридинового кольца к тетрагидропирвдопиримидину практически не оказывает влияния на направление и лёгкость трансформаций этой трициклической системы под действием метилпропиолата. Из дипиридопиримидина 158 с высоким выходом был получен пиридопиримидоазоцин 159 (Схема 23).

Таким образом, показано, что аннелирование к тетрагидропиридину пиримидинового фрагмента не оказывает существенного влияния на направление его тандемных трансформаций под действием активированных алкинов.

Разработан препаративный метод синтеза новой гетероциклической системы -тетрагидропиримидо[4,5-с/]азоцинов.

1.5.4.2.10-Замещёниые тетрагидробеюо|/>] 11,6]нафтирндш1ы.

Наш интерес к тетрагидронафтиридинам обусловлен тем, что в этой гетероциклической системе метиленовые группы тетрагидропиридинового фрагмента, аннелированного к хинолиновому кольцу, являются кислыми, в отличие от изученных выше конденсированных тетрагидропиридинов. Эта особенность строения могла бы привести к появлению иных, чем расширение и расщепление, каналов превращений под действием алкинов. Кроме того, открывалась возможность синтеза новой гетероциклической системы азощшохинолина, сочетающей в себе два высокоэффективных фармакофорных фрагмента.

Выбранные в качестве объектов изучения 10-карбамоилзамещённые тетрагидробензонафтиридины 160-168 получали из соответствующих изатинов и пиперидонов-4 по реакции Пфитцингера в присутствии аммиака. Действием РОСЬ карбамоилзамещенные превращены в 10-цианотетрагидробензонафтпридины 169-176. 10-

Схема 23

158

159 (72%)

Метилзамещенные бензонафтиридины 177, 178 получены конденсацией 2-аминоацетофенона с соответствующими пиперидонами-4.

х

160-168 X = СОЫН2; 160-162 Я1 = Н; 163,164 Л1 = Вг; 165,166 Я1 = Б; 167,168 Я1 = >Ю2; 160,163,165,167 Я = Ме; 161,164,166,168 Я = Рг-;; 162 Я = Вп; 169 - 176 X = СИ; 169171 Я1 = Н; 172,173 Я1 = Вг; 174,175 Я1 = Р; 176 Я1 = Ю2; 169,172, 174 Я = Ме; 170, 173, 175,176 Я = Рг-/; 171 Я = Вп; 177,178 X = Ме, Я1 = Н; 177 Я = Ме; 178 Я = Рг-л

1.5.4.2.1. Взаимодействие Ю-цианозамещённых тетрагидробензопафтиридинов с алкинами.

Из цианозамещённых нафтиридинов 169, 170, 172-176 при взаимодействии с АДКЭ, метил- и этилпропиолатами в метаноле и этаноле при 25°С в качестве основных продуктов ( 22-65 %) получены 1-бутеноил- и 1-акрилоилзамещённые нафтиридины 179185. При этом в качестве побочных продуктов (выход 2-5%) зафиксированы илиды бензопирролинонафтиридиния 186-193. Илид 193 в процессе выделения частично трансформировался в пирроло[1,2-й]бензонафтиридин 194. В кипящем метаноле выход илидов увеличивается до 25-47%. При реакции нафтиридинов 169 и 170 с АДКЭ, кроме соответствующих 1-бутеноилзамещённых, были выделены 1-оксонафтиридин-10-ил-метиленсукцинаты 195,196.

Химизм превращений цианозамещенных нафтиридинов под действием алкинов представлен на схеме 24. Аммонийный цвиттер-ион А, образующийся в результате Михаэлевского присоединения алкина к азоту пиперидеинового фрагмента из-за кислого характера 1-СН2 группы превращается в илид Б (путь «а»). Последний в результате перегруппировки Стивенса превращается в 1-замещённые нафтиридины 179-185 с трансконфигурацией непредельного фрагмента (путь «б»). Атака нуклеофильного центра илида на сложноэфирную группировку У обуславливает образование илидов 186-193. Образование сукцинатов, по-видимому, идёт по пути «г» через интермедиа™ В и Г (Схема 24).

1.5.4.2.2.Взаимодействие 10-карбамоилзамещённых тетрагидробензонафтири- динов с алкинами.

Вследствие плохой растворимости карбамоилзамещённых их взаимодействие с алкинами проводили в смеси ДМФ А - метанол (5:1 по объему) при 50°С. В этих условиях

160-178

АДКЭ в реакцию не вступает, а терминальные алкины реагируют достаточно легко. При действии метил- и этилпропиолатов из нафтиридинов 160,161,164,168 образуются смеси уис-гексагидробензо[й]пиридо[3,4,5-4е][),6]нафтиридинов 197-200 и трансЛ-акрилоилнафтиридинов 205-207, 210. Бром- и фторзамещённые нафтиридины 163 и 166 дают только акрилаты 208 и 209, а в случае нафтиридинов 160 и 161 из реакционной смеси, кроме пиридонафтиридинов 197 и 198, выделены продукты их дальнейшего N-винилирования - соединения 211 и 212. Схема 24.

179, 181, 183,186,188-190,195 R = Ме; 180,182,184, 185, 187, 191-193,197 R= Рг-г; 179182, 186, 187, 193 R1 = Н; 183, 184, 188, 189 R1 = Вг; 185, 190, 191 R1 = F; 192 R1 = N02; 179, 180, 187, 189, 190 X = С02Ме; 181-185, 186, 188, 191-193 Х= Н; 179, 180, 185 Y =

С02Ме; 181-184 Y = C02Et.

При действии ацетилацетилена на нафтиридины 160, 165, 166, 168 получены только бензопиридонафтиридины 201-204. Схема 25

197,201, 202,205, 208,212 Я = Ме; 198-200,203,204, 206,207,209-211 Рг-г; 197,198, 201,205,206,211 Я1 = Н; 199,207, 208 Я1 = Вг; 200,204, 210 Я1 = >Ю2; 202,203,209,212 Я1 = Р; 197-199,205-208,211 У = СОШ; 200,209, 210 У = С02Ме; 201204,212 У = СОМе.

Соединения 201-203 были выделены в виде смесей цис- и транс-изомеров А и Б по расположению протонов Н-За и Н-3, а соединение 204 - в виде индивидуального цис-А-изомера. ^кс-Расположение этих протонов в изомерах ряда А однозначно установлено по данным РСА соединения 197. В случае нафтиридина 165, кроме бензопиридонафтиридина 202, получен продукт дальнейшего винилирования изомера А ацетил ацетиленом -соединение 212. Химизм протекающих трансформаций карбамоилзамещенных тетрагидробензонафтиридинов представлен на схеме 25. Первоначальный цвиттер-ион А, как и в случае нитрилов 169-176, через илид Б превращается в акрилоилзамещённые нафтиридины 205-210 (путь «а»). Наличие карбамоильной группы обуславливает появление канала превращений, связанного с образованием амид-аниона В, который, вероятно, через переходные состояния Г и Д приводит к образованию новой тетрациклической системы бензопиридонафтиридинов 197-204.

10-Метилзамещённые нафтиридины 177 и 178 не реагируют с активированными алкинами ни в метаноле, ни в ацетонитриле даже при многочасовом кипячении. Лишь в случае нафтиридина 178 был получен продукт Гофмановского расщепления -винилхинолин 213 (Схема 26).

Таким образом, можно сделать вывод, что «аномальные» трансформации 10-замещённых бензонафтиридинов обусловлены СН-кислотностью группы СШ бензиламмонийного фрагмента, на которую существенное влияние оказывают, кроме электроноакцепторного хинолинового ядра, электронные эффекты заместителей в положении 4 этого фрагмента.

2. Реакционная способность илидов бензо[ ]пирролино|2,1- ][1,6]-нафтирид1шия.

Синтезированные нами оригинальные илиды бензопирролинонафтиридиния 186193 оказались стабильными соединениями. Реакционная способность такого рода аммонийных илидов практически не изучена. Нами были осуществлены превращения илидов бензопирролинонафтиридиния под действием электрофильных и нуклеофильных реагентов. Реакции илидов 186-193 с электрофильными реагентами: уксусным

Схема 26

ангидридом, галогенангидридами, бензойной кислотой - начинается с атаки электрофила на карбонильный кислород, что обуславливает ароматизацию пиррольного фрагмента. В интермедиате А, имеющем, по-видимому, структуру катиона пирролиния, в случае уксусного ангидрида и галогенангидридов происходит элиминирование радикала от атома азота, в результате чего с высокими выходами образуются тетрагидр-обензо[6]пирроло[2,1-/]нафтиридины 214-229. Превращения ЛЧпопропилзамещенных илидов 187,191, 192 сопровождается миграцией изопропильного радикала в свободное а-положение пиррольного кольца, в результате чего образуются 3-изопропилзамещённые тетрагидробензопирролонафтиридины 216, 220, 221. Возможно, что эта миграция происходит по механизму электрофильного замещения. При ацетилировании илида 186 уксусным ангидридом, кроме бензопирролонафтиридина 214, получен, ещё и хинолилзамещённый 3-ацетоксипиррол 230, который является, по-видимому, продуктом Гофмановского расщепления тетрагидропиридинового фрагмента в структуре А под действием ацетокси-аниона. Это направление превращений становится основным при взаимодействии илидов 186,187, 190 с бензойной кислотой при нагревании и приводит к образованию хинолилзамещённых З-гидроксипирролов 231-233.

Из илидов 187, 193 при действии нуклеофила, метипата натрия, в результате Гофмановского расщепления образуются хинолилзамещенные 3-гидроксшшрролы 232, 234 (схема 27).

Схема 27

НО

о.

Х PhCOOH

Rl

А

186-193

А

PhCO/

АсО"

-PhCOOH

R2r>

Ас

231-233

214-229

230

HOv CN

232

-C02Me

Me

MeONa R = Me

H04

MeONa R = Pr-i

CN

234

214-216,222-232 R1 = H; 217,218 R1 = Br; 219,220, 233 R1 = F; 221 R1 = N02;

214-221 R2 = Ac; 222,230 R= / ; 223, 231 R2= S02Me; 224 R2 = COCH(Me)CH2CH3; 225 R2 = CO-C6H2(OEt)3 - 3, 4, 5; 226 R2= CO-C;H,CJ2 — 2, 6; 227, 232 R2=

~~ сЛЛвг

О ;228, 235 R2 = S02CF3; 229 R2= COCF3; 233 R2 = CO - тиенил -2; 234 R" =

COCH2Cl.

О химизме превращений { ¡-конденсированных тетрагидропиридинов под действием активированных алкннов.

Следует отметить, что для описания очень сложных и многоплановых исследуемых превращений мы приводим наиболее вероятные, на наш взгляд, механистические схемы, которые не противоречат здравому смыслу, а в некоторых случаях находят экспериментальное подтверждение, как например, при выявленном нами влиянии строения субстратов на направление процессов тандемных превращений. Реакция весьма чувствительна к изменению электронных эффектов арильного конденсированного фрагмента. Полученные в процессе выполнения настоящего исследования результаты достаточно хорошо согласуются с общей концепцией протекания данной тандемной реакции.

Полученные экспериментальные результаты и литературные данные свидетельствуют о том, что реакция начинается с Михаэлевского присоединения третичного атома азота тетрагидропиридинового фрагмента к тройной связи алкина, что приводит к образованию аммонийного цвиттер-иона А (Схема 28). Способность конденсированного арильного фрагмента делокализовать +81 на метиленовой группе арилметиламинного фрагмента, по нашему мнению, и определяет каналы дальнейшей трансформации интермедиата А. Если этот эффект позволяет стабилизировать переходное состояние, соответствующее Sn2 процессу, то в ходе реакции будет происходить расширение тетрагидропиридинового кольца до тетрагидроазощшового или азонинового.

Было установлено, что расширение 4,7-транс-диметилтетрагидропиридинового кольца в соответствующих тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинах под действием алкинов протекает с обращением конфигурации у атома С4. В образующихся тетрагидропирролоазоцинах метальные группы в азоциновом кольце имеют цисоидное расположение. Иногда для протекания процесса расщепления необходимо нуклеофильное содействие растворителя. В этом случае процесс протекает как тримолекулярный. При сильном донорном эффекте конденсированного ароматического фрагмента и особенно, если у ариламинной метиленовой группы имеются донорные заместители, происходит расщепление связи

Аг сн2-|-Ы^ д этом сдучац процесс трансформации протекает аналогично механизму через образование метиленарильного катиона Б. Это является причиной многоканальности превращений и образования многокомпонентных смесей. По-видимому, этот процесс происходит при превращениях 1-метилзамещённых тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов.

Если арильный фрагмент обладает сильным электроноакцепторным эффектом, то переходное состояние, соответствующее нуклеофильному замещению, дестабилизируется, что обуславливает возможность образования илддов аммония типа В. Этот процесс реализуется в случае Ю-циано- и 10-карбамоилтетрагидробензопиридонафтиридиии. Перегруппировка Стивенса или атака нуклеофильного центра на сложноэфирный карбонил X приводит к превращению этих илидов в винилзамещенные нафтиридины или илиды пирролинонафтиридиния, или в производные тетрацшслической системы пиридобензонафтиридина. Если электронный эффект конденсированного фрагмента компенсирует +5], то в протонных растворителях через образование аммонийной соли происходит Гофмановское расщепление тетрагидропиридинового кольца (путь "д"). Наконец, последний вариант, когда величина +81 такова, что для протекания процесса расщепления необходимо нуклеофильное содействие протонного растворителя. Реакция в этом случае идёт через переходное состояние Д. Результатом превращений по этому пути является образование алкоксиалкилзамещенных гетероциклов с а-винилалкиламиноалкильной группой.

Схема 28

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ (ГЕТЕРО)АННЕЛИРОВАННЫХ АЗОЦИНОВ.

В рамках совместного проекта по изучению биологической активности различных азоцнносодержащих гетероциклических соединений, проводимому совместно с факультетом медицинской химии университета г. Бари (Италия), пирролоазоцины 34-36 и 54, азоциноиндолы 137в, д-ж, 1386, 1426-д и пиримидоазоцин 154г были протестированы на способность in vitro ингибировать ацетилхолинэстеразу и моноаминооксидазы А и Б, а соединения, проявившие наибольшую активность в отношении ацетшшшшэстеразы - 35 и 1426 (IC50 = 5.4 и 5.2 |iM соответственно), также на способность ингибировать бутирилхолинэстеразу. Бьша показана перспективность использования скаффолдов

тетрагидроазоцино[4,5-6] и [5,4-£]индолов для моделирования избирательных ингибиторов адетилхолинэстеразы.

выводы

1. Впервые описана реакция тандемных превращений тетрагидропиридинов и азепинов [/^конденсированных с пиррольным, тиофеновым, бензотиофеновым, индольным, 1шримидиновым, нафтиридиновым и бензольным циклами под действием алкинов, активированных элекгроноакцепторными заместителями. Изучены её закономерности и синтетические возможности для получения конденсированных тетрагидроазоцинов и гексагидроазоцинов.

2. Разработан препаративный подход к синтезу терагидрогшрролоР.З-^азощпюв, базирующийся на трансформации тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов под действием активированных алкинов. Изучено влияние типа растворителя и заместителя в тетрагидропирролопиридинах на направление трансформации. Осуществлена циклизация 3-метоксиалкилпирролов, образующихся при расщеплении тетрагидропиридинового кольца, под действием кислот Льюиса, что легло в основу методологии препаративного «one-pot» синтеза азоцинового ядра.

3. Установлено, что характер сочленения пиррольного и тетрагидропиридинового колец влияет на направление тандемных трансформаций. Для тетрагидропирроло[1,2-с]пиримидина и в спиртах, и в ацетошггриле наблюдается только расщепление тетрагидропиримидинового кольца как по аминальному фрагменту, так и по Гофману с образованием замещённых АН- и N-метоксиметилпирролов.

4. На основании результатов изучения тандемных превращений 5-о-хлорбензилтетрагидротиено[3,2-с]пиридинов, 1,2,3-триметилтетрагидробензо-тиено[2,3-с]пиридинов и 2-ациламинотетрагидротиено[2,3-с]пиридинов под действием алкинов разработан препаративный метод синтеза 2-ациламинотетрагидротиено[3,2-с/)азоцинов. Изучено влияние заместителей у атома азота 2-ациламинотиено[2,3-с]пиридинов на скорость расширения тетрагидропиридинового кольца. Показано, что основным направлением тандемных превращений 5-о-хлорбензилзамещённых тетрагидротиено[3,2-с]пиридинов и триметилзамещённых тетрагидро[2,3-е]пиридинов в метаноле под действием алкинов является расщепление тетрагидропиридинового кольца, что приводит к образованию метоксиалкилтиофенов и бензотиофенов. Расщепление 5-о-хлорзамещённых тиенопиридинов сопровождается дебензилированием как исходных соединений, так и продуктов расщепления.

5. Разработаны методы синтеза изомерных тетрагидроазошшо[5,4-А]- [4,5-6)индолов, базирующиеся на взаимодействии тетрагидро-/?- у-карболинов с активированными алкинами. Первые образуются при взаимодействии 1-замещённых тетрашдро-/?-кароолшгоЕ в ацетонитриле. Для получения вторых предложен «one-pot» метод, состоящий во взаимодействии тетрагидро-у-карболинов с алкинами в метаноле и последующей обработке реакционной смеси А1С13

6. Изучено взаимодействие 4-оксотетрагидропиридо[4,3-с/]пиримидш10в с активированными алкинами в метаноле. Показано, что при действии терминальных алкинов в тетрагидролирролопиримидинах и пиридоаннелированном аналоге происходит расширение тетрагидропиридинового кольца до азоцинового. На основе полученных результатов разработан эффективный метод синтеза новой гетероциклической > системы 4-оксотетрагидропиридо[4,5-</]азоцина. Под действием АДКЭ при 50°С происходит расщепление тетрагидропиридинового кольца, что приводит к образованию 5-метоксиметил-6-диметоксикарбонилвшшламшопиримидшюв.

7. Впервые показана возможность расширения азепинового цикла в гексагидроазепино[4.3-6]- и [3.4-А] индолах до азонинового при действии активированных алкинов в ацетонитриле и метаноле, что послужило основой для разработки метода синтеза гексагидроазонино[5,6-6]индолов, изомерных по положению кратной связи в азониновом фрагменте.

8. 1-Замещённые тетрагидроизохинолины под действием метилпропиолата, ацетилацетилена и тозилацетилена и в метаноле, и в ацетонитриле с высоким выходом превращаются в бензоИазоцины, что является препаративным методом синтеза производных этой гетероциклической системы. Показано, что электронные эффекты заместителей в арильном радикале при С! изохинолина практически не оказывают влияние на скорость превращений. При действии АДКЭ на 1-арилтетрагидроизохинолины в метаноле в результате конкуренции реакций расширения и расщепления тетрагидропиридинового кольца образуется смесь бензоазоцшюв и метоксибензилзамещённых бензолов.

9. На примере превращения 10-замегцённых тетрагидробензонафтиридинов установлено, что аннелирование электроакцепторного хинолинового кольца к тетрагидропиридиновому изменяет направление их тандемных превращений под действием алкинов. Это обусловлено высокой СН-кислотностью метиленовой группы положения 1. В результате из промежуточного аммонийного цвитгер-иона

образуется илид, который и обуславливает основные каналы наблюдаемых превращений.

10. Показано, что основными продуктами тандемных превращений 10-циано- и 10-карбамоилтетрагидробензо[6][1,6]нафтирндинов являются 1-аршюил (бутеноил)тетрагидронафтиридины и производные новых гетероциклических систем - илиды оксопирролинотгетрагидро бензонафтиридиния и гексагидробензо-Ш-пиридонафтиридины соответственно.

11. Изучено взаимодействие илидов бензо[6]пирролино[2,1-/][1,6]нафтиридина с электрофильными и нуклеофильными реагентами. Установлено, что при действии на них ангидридов и галогенангидридов образуются тетрагидробензо[й]пирроло[2,1-/]нафтиридины. Процесс протекает • через ароматизацию пирролинового кольца и дезалкилирование промежуточного пирролиния. При превращении Л'-изопропилзамещённых производных изопропильный радикал мигрирует в а-положение пиррольного кольца бензопирролонафтиридина. При действии бензойной кислоты и метилата натрия происходит Гофмановское расщепление тетрагидропиридинового фрагмента, что приводит к образованию 3'-замещённых- 2'-винилхинолил- 3-гидроксипирролов.

12. Установлено, что конденсированные азоцины и азонины являются новым классом ингибиторов ацетил- и бутирюшшшэстераз, на основе которых могут быть созданы оригинальные препараты для лечения нейродегенеративных заболеваний.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ для публикации основных результатов докторской диссертации:

1. Varlamov A.V., Borisova T.N., Voskressensky L.G. Hydrogenated pyrrolopyridines. Synthesis and reactivity.// Synthesis. -2002. -№ 2. -P.155-163.

2. Borisova T.N., Voskressensky L.G., Soklakova T.A., Nsabimana В., Varlamov A.V. Acetylation and trifluoroacetylation reactions of tetrahydropyrrolo[3,2-c]pyridines.// Mendeleev Commun. - 2002. - Vol.12. — № 4. - P. 162-163.

3. Varlamov A.V., Borisova T.N., Voskressensky L.G., Soklakova T.A.,Kulikova L. N., Chernyshev A. 1., Alexandrov G.G.The first synthesis and X-ray crystal structure of tetrahydropyrrolo[2,3-rf]azocines.// Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol.43. - P. 6767-6769.

4. Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Акбулатов C.B., Чернышев А.И., Варламов A.B. Необычное взаимодействие 5-этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина с этилпропиолатом.// ХГС. - 2004. -№ 4. - С. 617-619.

5. Voskressensky L.G., Borisova T.N., Kulikova L.N., Varlamov A.V., Catto M., Altomare C., Carotti A. Tandem cleavage of hydrogenated |3- and y-Carbolmes . New Ppractical synthesis of tetrahydroazocino[4,5-6]indoles and tetrahydroazoeino[5,4-6]indoles showing acetylcholinesterase inhibitory activity.// Eur.J.Org.Chem. -2004. - P. 31283135.

6. Voskressensky L.G., Borisova T.N., Kostenev I.S., Vorobiev I.V., Varlamov A.V. Transformation of tetrahydrobenzo[6][l,6]naphthyridines and tetrahydropyrido[4,3-djpyridines under the action of acetylene dicarboxyiate.// Tetrahedron Lett. - 2005. -Vol.46.-P. 1975-1979.

7. Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Воробьева Т.А., Чернышев А.И., Варламов А.В. Тандемные трансформации тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов под действием ацетилендикарбонового эфира. Новый метод синтеза пирроло[2,3-я^азоцинов.// Известия РАН, Серия химическая. - 2005. -№ 11. - С. 2513-2519.

8. Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Листратова А.В., Толкунов С.В., Варламов А.В. Новый подход к синтезу тетрагидробензо[6]тиено[3,2-с]азоцинов.// ХГС. -2005,- №7.-С. 1110-1111.

9. Voskressensky L.G., Borisova T.N., Kostenev 1. S., Kulikova L.N. Varlamov A.V. Tetrahydropyridine (THP) ring expansion under the action of activated terminal alkynes. The first synthesis and X-ray crystal structure of tetrahydropyrimido[4,5-i/Iazocines.// Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol.47. - P. 999-1001.

10. Voskressensky L.G., Borisova T.N., Listratova A.V., Kulikova L.N. , Titov A.A., Varlamov A.V. Tandem enlargement of the tetrahydropyridine ring in I-aryl-tetrahydroisoquinolines using activated alkynes—a new and effective synthesis of benzoazocines. // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol.47. - P. 4585-4589.

11. Voskressensky L.G., Akbulatov S.V., Borisova T.N., Varlamov A.V. A novel synthesis of hexahydroazoninoindoles using activated alkynes in azepine ring expansion.// Tetrahedron. -2006. - Vol.62. - P. 12392-12397.

12. Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Воробьева Т.А., Гришачкина О.В., Куликова Л.Н., Чернышев А.И., Варламов А.В. Превращения 2-трифторацетилпирроло[3,2-с]пиридинов под действием этиллропиолата - оригинальный метод синтеза 2-трифторацетид-4,7,8,9-тетрагвдрошрроло[2,3-£/]азоцинов.// ЖОрХ. - 2006. - т.42. -№ 12.-С. 1860-1864.

13. Carotti A., de Candia М., Catto М., Borisova T.N., Varlamov A.V., Mendez-Alvarez E., Soto-Otero R., Voskressensky L.G., Altomare C. Ester derivatives of annulated

tetrahydroazocines: A new class of selective acetylcholinesterase inhibitors.// Bioorg. Med. Chem. -2006. - Vol.14. -P. 7205-7212.

14. Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Листратова A.B., Сорокина Е.А., Толкунов C.B., Варламов A.B. Превращения тетрагидротиено[3,2-с]- и 1,2,3,4-тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов, под действием алкинов активированных электроакцепторными заместителями.// Известия РАН, Серия химическая. - 2007. -№5.-С. 1003-1009.

15. Voskressensky L.G., Listratova A.V., Borisova T.N., Alexandrov G.G., Varlamov A.V. Synthesis of benzoazocines from substituted tetrahydroisoquinolines using activated alkynes in a tetrahydropyridine ring expansion.// Eur. J. Org. Chem. - 2007. - P. 61066117.

16. Воскресенский Л.Г., Акбулатов C.B., Борисова Т.Н., Клейменов A.B., Варламов A.B. Синтез гексагидроазоцино[5,6-й]индолов из гексагидроазепино[4,3-А]- и [3,4-6]индолов и активированных алкинов.// Известия РАН. Серия химическая. - 2007. -№ 11.-С. 2244-2250.

17. Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Воробьев И.В., Постика Н.М., Сорокина Е.А., Варламов A.B. Тандемные превращения 10-замещенных тетрагидробензоИ[1,6]нафтиридинов, обусловленных михаэлевским присоединением азота тетрагидропиридинового фрагмента к тройной связи активированных алкинов. // Известия РАН. Серия химическая. - 2008. - № 7. - С. 1516-1527.

18. Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Куликова Л.Н., Долгова Е.Г., Клейменов А.И., Сорокина Е.А., Титов A.A., Варламов A.B. Взаимодействие 1-замещенных тетрагидро-Р-карболинов с активированными алкинами - новый оригинальный подход к синтезу тетрагидроазоцино[5,4-£]индолов.// ХГС. - 2007. - № 5. - С. 703715.

19. Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Куликова Л.Н., Варламов A.B. Тандемное расщепление 2,3,5-триметил-7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-с]пиримидина активированными алкинами, обусловленное михаэлевским присоединением третичного атома азота к тройной связи.// ХГС. - 2007. - № 7. -С. 1082-1087.

20. Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Воробьев И.В., Сорокина Е.А., Постика Н.М., Варламов A.B. Тандемные превращения 10-замещенных тетрагидробензо[£][1,6]нафтиридинов, обусловленные михаэлевским присоединением азота тетрагидропиридинового фрагмента к тройной связи

активированных алкинов. Известия РАН. Серия химическая. - 2008. — № 7. - С. 1516-1527.

21. Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Овчаров М. В., Куликова Л.Н., Сорокина Е. А., Борисов Р.С., Варламов А.В. Трансформации тетрагидропиридо[4,3-¿/¡лиримидинов, [Ь]-коцденсированных с изоксазольным, тиазольным, тиадиазольным и триазольным фрагментами под действием активированных алкинов.// ХГС.-2008.-№ 12.-С. 1861-1872.

22. Voskressensky L.G., Vorobiev I.V., Borisova T.N., Varlamov A.V. Synthesis and reactivity of a novel class of long-lived ammonium ylides: derivatives of benzo[6]pyrrolo[2,l-_/][l,6]naphthyridine.// J. Org. Chem. - 2008. - Vol.73. -№ 12.-P. 4596-4601.

23. Voskressensky L.G., Listratova A.V., Borisova T.N., Kovaleva S.A., Borisov R.S., Varlamov A.V. The first example of tetrahydrothieno[3,2-c(]azocines synthesis. // Tetrahedron. - 2008. - Vol.64. - P. 10443-10452.

Публикации в рецензируемых журналах и сборниках трудов:

24. Varlamov A.V., Borisova T.N., Voskressensky L.G., Nsabimana В., Chernyshev A.I. Tandem Michael addition-Hoffman elimination sequence of DMAD on tetrahydropyrrolo[3,2-c]pyridines. New route to vinylpytroles.// Heterocyclic Communications. - 2001. - № 7. - P. 461-466.

25. Voskressensky L.G., de Candia M., Carotti A., Borisova T.N., Kuiikova L.N., Varlamov A.V., Altomare C. Investigations on the antiplatelet activity of pyrrolo[3,2-cjpyridine- containing compounds. // J. Pharnj. Pharmacology. - 2003. - Vol.55. - P. 323-332.

26. Borisova T.N., Voskressensky L.G., Varlamov A.V., Kuiikova L.N., Soklakova T.A. Cleavage of some simulated tetrahydropyridines under the action of dimethyl acetylene dicarboxylate in protic solvents. New practical route to substituted pyrroles and indoles.// Molecular Diversity. - 2003. - Vol.6. - P. 207-212.

27. Voskressensky L.G., Borisova T.N., Soklakova T. A., Kuiikova L. N., Borisov R. S., Varlamov A. V. First Efficient One-Pot Synthesis of Tetrahydropyrrolo[2,3-i/]azocines and Tetrahydroazocino[4,5-6]indoles.// Lett. Org. Chem. - 2005. -Vol.2. - P. 18-20.

28. Voskressensky L. G., Borisova T. N., Listratova A. V., Vorobiev 1. V., Alexandrov G. G., Varlamov A. V. First synthesis and X-ray crystal structure of Iiexahydrobenzo[6]pyrido[3,4,5-i3',e]-l,6-naphthyridines.// J. Heterocyclic Chem. - 2005. -Vol.42.-P. 1207-1210.

29. Voskressensky L.G., Kulikova L.N., Borisova T.N., Varlamov A.V. Synthesis of Heteroannulated Azocine Derivatives.// In: Alan R. Katritzky, FRS, editors: Vol. 96, Advances in Heterocyclic Chemistry. Elsevier: Academic Press. - 2008. - P. 81-122.

Публикации в сборниках тезисов научных конференций:

30. Борисова Т.Н., Куликова Л.Н., Воскресенский Л.Г., Брук А.А., Соклакова Т.А., Варламов А.В. Взаимодействие тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов с ацетшгендикарбоновым эфиром.// Первая Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста. Суздаль. - Тез. докл.- 2000. - С. 105.

31. Voskressensky L.G., Varlamov A.V., Borisova T.N. Tetrahydropyrrolo[3,2-c]pyridines. Synthesis and reactivity.// Abstracts of the 18-th International Congress of Heterocyclic Chemistry, Yokohama, Japan. - 2001.-P. 294.

32. Borisova T.N., Voskressensky L.G., Varlamov A.V., Kulikova L.N., Soklakova T.A., Kostenev l.S. Synthesis of azocine-containing condensed heterocycles and vinylpyrroles starting from annulated tetrahydropyridines.// Book of abstracts, 9lh Blue Danube symposium on heterocyclic chemistry, Tatranska Lomnica, Slovak republic. - 2002. - P, 221

33. Куликова Л.Н., Борисова Т.Н., Погосян А.С., Воскресенский Л.Г., Варламов А.В. Взаимодействие тетрагидропиридоиндолов с АДКЭ в присутствии нуклеофилов.// XXXVIII Всероссийская конференция по проблемам физики, химии, математики, информатики и методики преподавания. Москва - Тез. докл. - 2002. - С. 48.

34. Voskressensky L.G., Soklakova Т.А., Kulikova L.N., Kostenev l.S., Pogosiyan A.S. Cleavage of some annulated tetrahydropyridines under the action of the dimethyl acetylene dicarboxylate in protic solvents. New route to substituted pyrroles and indoles.// Book of abstracts, 2-nd International conference on Multi Component Reactions, Combinatorial and Related Chemistry, Genova-Ualy. - 2003. - P. 100.

35. Voskressensky L.G., Borisova T.N., Kostenev I.S., Kulikova L.N., Varlamov A.V. New practical approach to the synthesis of annulated azocine derivatives - potential AChE inhibitors.// Proceedings of 3rd EuroAsian Heterocyclic Meeting "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry", Novosibirsk, Russia. -2004. - P. 45.

36. Varlamov A. V., Akbulatov S. V., Voskressensky L. G., Borisova T. N. Tandem cleavage of azepinoindoles under the action of activated alkynes - a novel synthesis of azoninoindoles.// Book of abstracts 20lh International congress of heterocyclic chemistry, Palermo - Italy. - 2005. - P. 267.

37. Voskressensky L.G., Borisova T. N., Altomare C., Kulikova L. N., Varlamov A. V. 6-+8 and 7—>9 membered ring expansion in annulated tetrahydropyridines and azepines -

novel approach toward azocines and azonines derivatives with substantial bioactivity.// Book of abstracts 20ft International congress of heterocyclic chemistry, Palermo - Italy. -

2005.-P. 438.

38. Воскресенский Л. Г., Акбулатов С. В., Стардева А. С., Варламов А. В. Тандемные превращения конденсированных тетрагидроазепинов под действием активированных алкинов.// Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения А. Н. Коста, Москва. - Тез. докл. - 2005. - С. 43.

39. Воскресенский Л.Г., Воробьев И.В., Варламов А.В. Неожиданные трансформации тетрагидробензо[6][1.6]нафтиридинов под действием активированных алкинов.// Труды 3-ей Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетерощшгов" (г. Черноголовка) - 2006. - Т.1. - С. 247-248.

40. Листратова А.В., Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Варламов А.В. Превращения тетрагидротиенопиридинов под действием активированных алкинов.// International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry, Sudak, Crimea. - Тез. докл. -

2006.-С. 96.

41. Voskressensky L.G., Borisova T.N., Akbulatov S.V., Listratova A.V., Varlamov A.V., Ahornare С. A novel approach towards annulated azocines and azonines -representatives of a new type of AChE and BChE Inhibitors.// Abstracts of "International Symposium on Advances in Synthetic and Medical chemistry.- St. Petersburg, Russia. -

2007. - P. 203.

42. Воскресенский Л.Г. Новая методология синтеза средних азотсодержащих гетероциклов.// Доклады IV Всероссийской конференции "Енамины в органическом синтезе'' посвященной 90-летию со дня рождения B.C. Шкляева. -Пермь. - 2007. - С. 67.

43. Воскресенский Л.Г., Воробьев И.В., Борисова Т.Н., Борисов Р.С., Варламов А.В. Илиды пирролотетрагидробензонафтиридиния. Синтез и превращения. // Доклады международной конференции "Техническая химия. От теории к практике." -Пермь.-2008. -С. 351.

44. Voskressensky L.G. Alkynes-induced tandem transformations of (hetero)annulated 5,6- or 7-membered N-heterocycles and a new MCR on this motif.// IV International conference "Multi-component reactions and related chemistry".-Ekaterinburg.- Russia.-2009.-S.21.

Патенты и заявки на изобретения.

45.Воскресенский Л.Г., Варламов A.B., Борисова Т.Н., Листратова A.B. Способ получения производных 4,5,6,9-тетрагидротиено[3,2-<1]азоцинов.// Патент РФ на изобретение. - 2008. - № 2320649.

Воскресенский Леонид Геннадьевич (Россия) Превращения конденсированных гидрированных пиридинов и азепинов под действием активированных алкннов. Разработка нового подхода к синтезу аннелированных азоцинов и азонинов. Впервые описана и изучена реакция тандемных превращений конденсированных с ароматическим или гетероароматическим кольцом тетрагидропиридинов и азепинов, имеющих бензиламинный фрагмент, под действием активированных алкинов. В реакции тандемных превращений после образования в результате Михаэлевского присоединения аминного азота к тройной связи алкина аммонийного цвитгер-иона происходит либо расширение тетрагидропиридинового или тетрагидроазепинового колец до азоцинового или азонинового соответственно, либо их расщепление. Направление тандемных превращений определяется электронными эффектами как конденсированного ароматического фрагмента, так и заместителей в тетралздропиридиновом кольце, а также типом растворителя. Изученная реакция может рассматриваться как общий метод синтеза производных азоцинов и азонинов. Ряд синтезированных производных показал высокую ингибирующую активность по отношению к ацетилхолинестеразе.

Leonid G. Voskressensky (Russia)

The tandem transformations of (hetero)annulated tetrahydropyridines and azepines, bearing benzylamine fragment under action of activated alkynes were investigated. The reaction starts with the Michael addition of the tertiary nitrogen atom to the triple bond of an alkyne, yielding an ammonium zwitter-ion. The transformation of the latter leads either to the formation of azocine or azonine derivatives or alternatively to the N-ring cleavage. The direction of the reaction is controlled by the electronic effects of annulated aromatic fragment and substituents and the type of solvent. The studied reaction can be regarded as a new synthetic approach towards annulated azocines and azonines. Some of the synthesized compounds showed high inhibitory activity against acetylcholinestarase.

Подписано в печать 10.11.09. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 3,00. Заказ 1168

Типография Издательства РУДН 117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д.З

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1. СИНТЕЗ ВОСЬМИ И ДЕВЯТИЧЛЕННЫХ 14-, О-, 8

СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ.

1.1. Восьмичленные гетероциклы.

1.1.1. Азоцины.

1.1.1.1. Электронная структура, системные изомеры.

1.1.1.2. Природные и искусственные соединения, содержащие азоциновый фрагмент.

1.1.2. Оксоцины, тиоцины и другие восьмичленные гетероциклы.

1.1.3 Синтез восьмичленных гетероциклов.

1.1.3.1. Общие методы синтеза

1.1.3.1.1. Электроциклическое раскрытие гетеро[4.2.0]октенов.

1.1.3.1.2. Внутримолекулярная реакция Хека.

1.1.3.1.3. Циклический олефиновый метатезис.

1.1.3.1.4. Другие реакции циклизации

1.1.3.1.4.1. Циклизация по Дикману.

1.1.3.1.4.2. Циклизации азидов.

1.1.3.1.4.3. Радикальные циклизации.

1.1.3.1.4.4. Внутримолекулярное алкилирование.

1.1.3.1.5. Расширение цикла.

1.1.3.2. Реакции циклоприсоединения в синтезе восьмичленных гетероциклов.

1.2. Девятичленные (гетеронины) и более крупные циклы

1.2.1. Гетеронины.

ХУ -1

1.2.1.1. Электронная структура.

1.2.1.2. Важнейшие природные и синтетические соединения с девятичленным гетероциклическим фрагментом.

1.2.2. Основные подходы к синтезу девятичленных гетероциклов.

1.2.2.1 Общие методы.

1.2.2.1.1. Реакция метатезиса.

1.2.2.2. Внутримолекулярная реакция циклизации.

1.2.2.2.1. Получение девятичленных лактонов.

1.2.2.2.2. Другие реакции циклизации.

1.2.2.2.3. Методы расширения кольца.

2. ИЛИДЫ АЗОТИСТЫХ ОСНОВАНИЙ. ОБЩИЕ

СВЕДЕНИЯ, СИНТЕЗ И РЕАКЦИОННАЯ

СПОСОБНОСЬ

2.1. Аммонийные илиды, синтез и реакционная способность.

2.1.1. Депротонирование четвертичных аммонийных солей.

2.1.2. Десилилирование а-силилзамещённых аммонийных солей.

2.1.3. Использование катализаторов и УФ излучения.

2.1.4. Синтез из карбенов или каталитически полученных карбеноидов металлов.

2.1.5. Последние исследования в химии аммонийных илидов.

2.2 Гетероциклические аммонийные илиды.

2.2.1. Методы синтеза гетероциклических илидов.

2.2.2. Химические свойства гетероциклических илидов.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1. ВВЕДЕНИЕ. ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ РАБОТЫ.

3.2. СИНТЕЗ ТЕТР АГИДРОПИРРО ЛО [3,2-с] ПИРИДИНОВ.

3.3 ТАНДЕМНЫЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ТЕТРАГИДРОПИРРОЛО [3,2-с]ПИРИДИНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ АКТИВИРОВАННЫХ АЛКИНОВ.

3.3.1. ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ТЕТРАГИДРОПИРРОЛО [3,2-с]ПИРИДИНОВ С АДКЭ В ПРОТОННЫХ И АПРОТОННЫХ РАСТВОРИТЕЛЯХ.

3.3.2. ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ТЕТРАГИДРОПИРРОЛО [3,2-с] ПИРИДИНОВ С ЭТИЛПРОПИОЛАТОМ В ПРОТОННЫХ и АПРОТОННЫХ РАСТВОРИТЕЛЯХ.

3.3.3. НЕКОТОРЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ПИРР0Л0[2,3-^А30ЦИН0В.

3.4. ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИЙ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-7-ТРИФТОРАЦЕТИЛ-2,3,5-ТРИМЕТИЛПИРРОЛО [ 1,2-с] ПИРИМИДИНА С АКТИВИРОВАННЫМИ АЛКИНАМИ.

3.5. ТЕТРАГИДРОТИЕНО [3,2-с]ПИРИДИНЫ В РЕАКЦИИ С АКТИВИРОВАННЫМИ АЛКИНАМИ

3.6. (ТРИФТОР)АЦЕТИЛАМИНО-З-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-4,5,6,7

ТЕТРАГИДРОТИЕНО [2,3-с]ПИРИДИНЫ.

3.7. ТЕТРАГИДРОБЕНЗО [£]ТИЕНО [2,3-с]ПИРИДИНЫ В РЕАКЦИЯХ С АКТИВИРОВАННЫМИ АЛКИНАМИ.

3.8. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНОВ С АКТИВИРОВАННЫМИ АЛКИНАМИ.

3.9. ГИДРИРОВАННЫЕ КАРБОЛИНЫ В РЕАКЦИЯХ С АКТИВИРОВАННЫМИ АЛКИНАМИ.

3.9.1. Изучение взаимодействия тетрагидро у-карболинов с АДКЭ и этилпропиолатом.

3.9.2. Изучение реакционной способности тетрагидро-Р-карболинов с активированными алкинами.

3.10. ГЕКСАГИДРОАЗЕПИНОИНДОЛБ1 В РЕАКЦИЯХ С АКТИВИРОВАННЫМИ АЛКИНАМИ.

3.10.1. Синтез гексагидроазепино[4,3-£]- и [3,4-6]индолов.

Тандемные превращения гексагидроазепино [4,3-6] и [3,4-6] индолов под действием активированных алкинов.

3.11. ТЕТРАГИДРОПИРИДОПИРИМИДИНЫ В РЕАКЦИЯХ С АКТИВИРОВАННЫМИ АЛКИНАМИ.

3.12. 10-ЗАМЕЩЁННЫЕ

ТЕТРАГИДРОБЕНЗО [6] [1,6]НАФТИРИДИНЫ.

3.12.1. Синтез исходных соединений.

3.12.2. Реакции тетрагидробензо[Ь]нафтиридинов < активированными алкинами.

3.12.2.1. 10-Цианотетрагидробензо[^]нафтиридины.

3.12.2.2. 10-Карбамоилтетрагидробензо[6]нафтиридины.

3.12.2.3. 10-Метилтетрагидробензо[Ь][1,6]нафтиридины.

3.12.3. Изучение реакционной способности илидов бензо[Ь]оксопирроло[2Д-/| [1,6]нафтиридиния.

3.13. ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

4. ВЫВОДЫ.

5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Актуальность проблемы

Одной из фундаментальных задач, стоящих перед химиками-органиками, является создание новых эффективных синтетических методов. Это связано прежде всего с тем, что открываются дополнительные синтетические возможности использования хорошо известных реагентов. Химия азотсодержащих гетероциклов является одной из наиболее динамично развивающейся областей органической химии. Поиск и изучение закономерностей протекания новых реакций, приводящих к образованию оригинальных гетероциклических систем, является актуальной задачей органической химии. Решение этой задачи расширяет синтетический потенциал органической химии, позволяет получать новые фундаментальные знания о закономерностях протекания органических реакций, делает доступными для изучения новые классы гетероциклов. Восьми-, девяти- и десятичленные (средние) гетероциклы до сих пор остаются малоизученными классами соединений. Это связано с тем, что методы синтеза такого рода соединений из ациклических предшественников ограничены по кинетическим параметрам. Между тем, средние циклы распространены в природе, являясь структурным фрагментом ряда алкалоидов, а некоторые из них находят применение в медицинской практике. Таким образом, разработка новых эффективных методов синтеза данных соединений является актуальной задачей.

На протяжении последних 10 лет автором проводилось систематическое изучение реакций алкинов, активированных электроноакцепторными заместителями, с (гетеро)аннелированными тетрагидропиридинами и азепинами. Данная реакция, открытая на кафедре органической химии Российского университета дружбы народов, представляет собой тандемный процесс, позволяющий в ряде случаев эффективно трансформировать легкодоступные синтоны в неописанные ранее оригинальные производные азоцинов и азонинов.

В соответствии с актуальностью выбранной научной темы, диссертационная работа направлена на изучение особенностей реакции активированных алкинов с (гетеро)аннелированными тетрагидропиридинами и азепинами, выявление закономерностей ее протекания в зависимости от особенностей строения аннелированного (гетеро)цикла субстрата и молекулы алкина, оптимизацию условий реакции для эффективного синтеза целевых соединений, установление ее химизма, а также на оценку биологической активности ряда синтезированных производных.

Цель работы состояла в разработке новых подходов к синтезу (гетеро)аннелированных гидрированных азоцинов и азонинов, в изучении строения и реакционной способности получаемых соединений, а также закономерностей протекания реакций тандемных превращений гидрированных азотсодержащих гетероциклов под действием активированных алкинов и выявлении биологически активных веществ, перспективных для дальнейшего изучения. Достижение поставленной цели включало решение ряда задач:

- разработку новых, либо оптимизацию уже описанных методов синтеза исходных (гетеро)аннелированных тетрагидропиридинов и гексагидроазепинов.

- поиск условий проведения реакций. выделение, идентификацию, установление структуры, изучение химических, физических и спектральных свойств синтезированных соединений

- проведение первичной оценки биологической активности некоторых синтезированных соединений в тестах "ш-у/^го".

Новизна — Все полученные научные результаты являются оригинальными и не имеют аналогов в литературе. Впервые описана и изучена реакция тандемных превращений конденсированных с ароматическим или гетероароматическим кольцом тетрагидропиридинов и азепинов, имеющих бензиламинный фрагмент, под действием активированных алкинов. В реакции тандемных превращений после образования в результате Михаэлевского присоединения аминного азота к тройной связи алкина аммонийного цвиттер-иона происходит либо расширение тетрагидропиридинового или тетрагидроазепинового колец до азоцинового или азонинового соответственно, либо их расщепление. Направление тандемных превращений определяется электронными эффектами, как конденсированного ароматического фрагмента, так и заместителей в тетрагидропиридиновом кольце, а также типом растворителя. Установлено, что в случае сильно электроноакцепторного конденсированного гетерокольца тандемные превращения, после образования цвиттер-иона, не приводят к расширению или расщеплению тетрагидропиридинового кольца, а связаны с образованием илида за счёт отщепления протона из бензиламмонийного фрагмента анионным центром цвиттер-иона.

Показано, что диметилзамещённые по тетрагидропиридиновому кольцу 2-11-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридины в апротонных растворителях при действии активированных алкинов образуют смеси тетрагидропирроло[2,3-й(]азоцинов и З-винил-2виниламинопропил)пирролов, соотношение которых зависит от полярности используемого растворителя и электроноакцепторности заместителя 2-R в пиррольном кольце. Тетрагидропирролопиридины, не имеющие заместителей в тетрагидропиридиновом кольце, при действии алкинов образуют только тетрагидропирролоазоцины. В спиртах при действии алкинов тетрагидропиридиновое кольцо расщепляется с образованием 3-(алкоксиэтил)- или 3-алкоксиметилпирролов. Последние, при действии кислот Льюиса, циклизуются в тетрагидропирроло[2,3-яГ]азоцины. Реализация процесса расщепления - циклизации в режиме "one-pot" позволила синтезировать пирролоазоцины с выходами 65-80%.

Установлено, что тетрагидропиридиновое кольцо в тетрагидропирроло[1,2-с]пиримидине, имеющем иное сочленение пиррольного и тетрагидропиридинового колец, под действием этилпропиолата или АДКЭ (диметиловогог эфира ацетилендикарбоновой кислоты) и в метаноле, и в ацетонитриле расщепляются с образованием смесей замещённых пирролов. Направление тандемных превращений тетрагидротиенопиридинов определяется как порядком сочленения гетероколец, так и заместителями в тетрагидропиридиновом фрагменте. Если для превращений Ы-(о-хлорбензил)тетрагидротиено[3,2-с]пиридинов под действием АДКЭ в спиртах характерны реакции дебензилирования и расщепления тетрагидропиридинового кольца, то превращения 2-ациламидозамещённых тетрагидротиено[2,3-с]пиридинов с алкинами протекают легко. Из 2-трифторацетамидозамещённых и в ацетонитриле, и в метаноле, а из 2-ацетамидозамещённых в МеСЫ образуются тетрагидротиено[3,2-й(]азоцины с выходами от средних до высоких. В метаноле расширение тетрагидропиридинового кольца 2ацетамидозамещённых пиридинов сопровождается его расщеплением с участием молекулы растворителя. Основным же направлением взаимодействия 1,3-диметилтетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов с алкинами в метаноле является расщепление тетрагидропиридинового кольца с участием молекулы растворителя. Ожидаемые тетрагидробензотиено[3,2-¿/]азоцины были получены с выходом, не превышающим 9%.

Установлено, что 1-замещённые тетрагидроизохинолины под действием алкинов и в МеОН, и в МеСМ превращаются с высоким выходом в бензо[</]азоцины. Электронные эффекты заместителей в арильном фрагменте при С-1 практически не оказывают влияния на скорость и выход бензоазоцинов. Лишь в случае АДКЭ в МеОН из 1-арилзамещнных тетрагидроизохинолинов образуются ещё и продукты расщепления тетрагидропиридинового кольца.

Разработаны препаративные методы синтеза тетрагидроазоцино[4,5-6]- и [5,4-6]индолов и изомерных по положению кратной связи азонино[5,6-¿]индолов на основании тетрагидро-p- и у-карболинов, а также гексагидроазепино[4,3-6]- [3,4 -¿>]индолов и активированных алкинов. Показано, что 1-замещённые тетрагидро-|3-карболины под действием алкинов в ацетонитриле образуют тетрагидроазоцино[5,4-6]индолы. В метаноле из тетрагидро-Р- и у-карболинов при действии алкинов образуются смеси тетрагидроазоциноиндолов и 2-метоксиалкил-, и 3-метоксиметилиндолов (продукты расщепления тетрагидропиридинового кольца). В данных смесях продукты расщепления циклизуются под действием AICI3 в соответствующие азоциноиндолы, что позволило создать препаративный "one pot" метод синтеза последних (выход до 79-75%). Напротив, изомерные азепиноиндолы и в МеОН, и в MeCN при действии активированных алкинов в результате расщепления семичленного кольца легко и с высоким выходом превращаются в азониноиндолы. По-видимому, большая напряжённость тетрагидроазепинового кольца по сравнению с тетрагидропиридиновым и обуславливает лёгкость превращения.

Разработан метод синтеза 4-оксопиримидо[4,5-й(]азоцинов, основанный на тандемном расширении тетрагидропиримидинового кольца в 4-оксотетрагидропиридо[4,3-</]пиримидинах терминальными алкинами (метил, этил- и перфторфенилпропиолатами, ацетил- и тозилацетиленами) в метаноле при 25°С. Основным направлением превращений является расщепление тетрагидропиридинового кольца.

На примере 10-замещённых тетрагидро[Ь][/,б]нафтиридинов показано, что аннелирование к тетрагидропиридиновому кольцу сильно электроноакцепторного фрагмента изменяет направление тандемных превращений под действием алкинов. Причиной этого является высокая СН-кислотность метиленовой группы в бензиламмонийном фрагменте. Депротонирование последней анионным центром Михаэлевского цвиттер-иона обуславливает образование илида, определяя направление трансформаций. Синтезированы производные новых гетероциклических систем - 1-акрилоил- и 1-бензопирролино[2Д-/)[Л6]нафтиридинов и гексагидробензо[6]пиридо[3,4,5-<^,е][/,б]нафтиридинов. Показано, что илиды бензопирролонафтиридиния под действим электрофильных реагентов, через ароматизацию пирролинового фрагмента превращаются в ацилоксизамещённые тетрагидробензо[6]пирроло[2,1 -/]нафтиридины.

Действие метилата натрия и бензойной кислоты обуславливает расщепление тетрагидропиридинового фрагмента илидов, что приводит к образованию 3-гидрокси-1 -алкил-2-(2' -винил-4-цианохинолин-З -ил)пирролов.

Практическая значимость диссертационной работы состоит, прежде всего, в том, что был разработан эффективный метод синтеза труднодоступных гетероциклических соединений, обладающих биологической активностью. Обнаружено, что (гетеро)аннелированные тетрагидроазоцины являются новым классом ингибиторов ацетил- и бутирилхолинэстераз и могут быть использованы в качестве оригинального скаффолда для разработки препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Строение всех соединений, синтезированных в рамках настоящего исследования, доказано с помощью комплекса спектральных данных,

1 13 включающего ЯМР Н , Си ИК-спектроскопию и масс-спектрометрию, для всех ключевых структур получены данные РСА, которые депонированы в Кембриджской базе структурных данных и сделаны общедоступными. Запатентован метод синтеза 4,5,6,9-тетрагидротиено[3,2-йГ|азоцинов.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на ряде конференций, включая 1-ю и 2-ю Всероссийские конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль-2000, Москва-2005), 17-й, 18-й и 20-й Международные конгрессы по химии гетероциклов (Вена-1999, Иокогама-2001, Палермо-2005), 22-й Европейский коллоквиум по химии гетероциклов (Бари-2006), 3-ю Международную конференцию "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" (Черноголовка-2006), IV Всероссийскую конференцию "Енамины в органическом синтезе", посвященную 90-летию со дня рождения В.С. Шкляева (Пермь-2007), XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII Всероссийские конференции по проблемам физики, химии, математики, информатики и методики преподавания (Москва, РУДН 1999, 2000, 2001, 2002) и другие. Автором прочитаны лекции в университетах г. Бари (Италия) (2003, 2008 гг.), Кардиффа (Великобритания) (2008 г.) и Уральском государственном техническом университете (2009 г.).

Публикации. Результаты работы представлены более чем в 50 публикациях, включая 23 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных результатов докторской диссертации.

Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором либо в соавторстве. Автор определял как цель и задачи научного направления исследований, так и разрабатывал методы их решения, проводил интерпретацию и описание результатов, обобщал и формулировал выводы.

Автор выражает глубокую благодарность своему научному консультанту профессору Варламову А.В., а также всем сотрудникам, принимавшим участие в проведении исследований: доц. Борисовой Т.Н., аспирантам Куликовой Л.Н., Соклаковой Т.А., Листратовой А.В., Акбулатову С.В., Воробьёву И.В., prof. Cosimo Altomare (University of Bari, Italy), д.б.н. Плотникову М.Б. (Томский научный центр РАМН), в.н.с. Борисову Р.С. (Институт нефтехимического синтеза им. Топчиева РАН). Автор выражает признательность к.х.н., с.н.с. Александрову Г.Г. (Институт общей и неорганической химии РАН им. Н.С. Курнакова) и д.х.н., с.н.с. Хрусталеву В.Н ( Институт элементорганических соединений РАН им. А.Н.Несмеянова) за выполнение рентгеноструктурного анализа ряда соединений, обсуждаемых в рамках настоящего исследования.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 461 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 13 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы (310 ссылок), содержит 53 таблицы, 224 схемы и 42 рисунка.

1. Sicher J. The stereochemistry of many-numbered rings 11 Progr. Stereochem. -1962.-Vol. 3.-P. 202-257.

2. Illuminati G., Mandolini L. Ring closure reactions of bifunctional chain molecules//Acc. Chem. Res. 1981. - Vol. 14,- №4. -P. 95-107.

3. Quin L. D. Conformational analysis of medium-sized heterocycles New York: VCHPublishers, Inc., 1988.-P. 181-216.

4. Al-Jalal N., Drew M.G.B., Gilbert A. The diverse photocycloaddition reactions of 4-methoxybenzonitrile: novel formation of azacyclo-octatetraenes // J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1985. - P. 85-86.

5. Hess Jr.B.A., Schaad L.G., Holyoke Jr.C.W. The aromaticity of heterocycles containing the imine nitrogen // Tetrahedron. 1975. - Vol. 31. - P 295-298.

6. Stevenson G.R., Schock L.E., Reiter R.C., Hansen J.F. An azocine anion radical and heats of formation of azocine dianions // J. Am. Chem. Soc. 1983. - Vol. 105.-P. 6078-6082.

7. Paquette L.A., Kakihana T., Hansen J.F. Unsaturated heterocyclic systems. LXXV. Generation and protonation of azocinyl dianions // J. Am. Chem. Soc. -1971.-Vol. 93. -P.168-173.

8. Fletschinger M., Zipperer B., Fritz H., Prinzbach H. l//-aza and oxa-heterocinyl-anions planar-diatropic 10te-systems // Tetrahedron Lett. - 1987. -Vol. 28.-P. 2513-2516.

9. Hedaya F., McNeil D.V., Kent M.E., D'Angelo P.F., Schissel P. O. Flash vacuum pyrolysis. X. Azocine. Flash vacuum pyrolysis of 7,8-diazapentacyclo4.2.2.02,5.03,9.04,10.dec-7-ene (diazabasketene) // J. Am. Chem. Soc. 1971. - Vol. 93. - P. 3817.

10. Blicke F.F., Doorenbos N.J. The preparation of basic alcohols and basic alkyl chlorides which contain a 1-hexa-, 1-hepta- or 1-octamethylenimino radical // J. Am. Chem. Soc. 1954.-Vol. 76.-P. 2317.

11. Mutafova-Yambolieva V.N., Keef K.D. Frequency dependent a2-adrenoceptor mediated modulation of excitatory junction potentials in guinea-pig mesenteric artery // Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 411. - P. 123-128.

12. Malmberg A.B., Hedley L.R., Jasper J.R., Hunter J.C., Basbaum A.I. Contribution of alpha(2) receptor subtypes to nerve injury-induced pain and its regulation by dexmedetomidine // Br. J. Pharmacol. 2001. — Vol. 132. - P. 18271836.

13. Mashimo T., Pak M., Choe H., Inagaki Y., Yamamoto M., Yoshiya I. Effects of vasodilators guanethidine, nicardipine, nitroglycerin, and prostaglandin El on primary afferent nociceptors in humans // J. Clin. Pharmacol. — 1997. Vol. 37. — P. 330-335.

14. Toma C.P., Serban D.N., Costache V., Branitesteanu D.D. Characteristics and possible mechanisms of low-Na+ induced contractions in rat aorta // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1995. - Vol. 352. - P. 88-93.

15. Skulnick H.I., Ludens J.H., Wendling M.G., Glenn E.M., Rohloff N.A., et al. Pyrimidinones. 3. TV-Substituted 6-phenylpyrimidinones and pyrimidinediones with diuretic/hypotensive and antiinflammatory activity // J. Med. Chem. 1986. - Vol. 29. 1499-1504.

16. Xian M., Li X., Tang X., Chen X., Zheng Z., Galligan J.J., Kreulen D.L., Wang P.G. iV-Hydroxyl derivatives of guanidine based drugs as enzymatic NO donors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - Vol. 11. - P. 2377-2380.

17. Torisawa Y., Hashimoto A., Okouchi M., Iimori T., Nagasawa M., et al. Manzamine C congeners with modified azacyclic rings: synthesis and biological evaluation // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. - Vol. 6. - P. 2565-2570.

18. Harrison R.J., Gowan S.M., Kelland L.R., Neidle S. Human telomerase inhibition by substituted acridine derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. -Vol. 9.-P. 2463-2468.

19. Zuhair M.E., Abu-Al-Teman A., Hussein F.A., Salman S.R., Al-Dujaili D., Roche V.F. Synthesis and antimicrobial activity of iV-5-(4-t-amino-2-butynyl)thio-l,3,4-thiadiazol-2-yl.-2-carbamates // Eur. J. Med. Chem. 1992. -Vol. 27. - P. 93-99.

20. Hilpert K., Ackermann J., Banner D.W., Gast A., Gubernator K., et al. Design and synthesis of potent and highly selective thrombin inhibitors // J. Med. Chem. -1994.-Vol. 37.-P. 3889-3901.

21. Watthey J.W.H., Gavin T., Desai M. Bicyclic lactam inhibitors of angiotensin converting enzyme // J. Med. Chem. 1984. - Vol. 27. - P. 816-818.

22. Uchikawa O., Fukatsu K., Suno M., Aono T., Doi T. In vivo biological activity of antioxidative aminothiazole derivatives // Chem. Pliarm. Bull. 1996. - Vol. 44. - P. 2070-2077.

23. Schmutz J., Hunziker F., Hirt R., Dr. A. Wander A.-G. Ulein, das hauptalkaloid von aspidosperma ulei Mgf.aspidosperma-alkaloide, 1. Mitteilung // Helv. Chim. Acta. 1957. - Vol. 40.-P. 1189-1200.

24. Buchi G., Warnhoff E.W. The structure of uleine // J. Am. Chem. Soc. 1959. -Vol. 81.-P. 4433-4434.

25. Ohashi M., Joule J. A., Gilbert B., Djerassi G. The structures of five new Aspidosperma alkaloids related to uleine // Experientia. 1964. — Vol. 20. — № 7. -P. 363.

26. Atta-ur-Rahman, Muzaffar A. The isolation and structure of ervaticine, a new indole alkaloid from Ervatamia coronaria II Heterocycles. 1985. - Vol. 23. -№ 12.-P. 2975-2978.

27. Rojas Hernandez N.M., Diaz Perez C., Coto Perez O. Accion antimicrobiana de alcaloides de Vallesia antillana II Revista Cubana de Farmacia. 1977. - Vol. 11.-P. 249-255.

28. Kam T.-S., Yoganathan K., Li H.-Y. Tenuisines A, B and C, novel bisindoles with C2 symmetry from Kopsia tenuis II Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. -P. 8811-8814.

29. Alvarez M., Joule J.A. Chemistry of Heterocyclic Compounds. United Kingdom: Chichester, 1994. - Vol. 25. - P. 261-278

30. Alvarez M., Joule J.A. The Alkaloids // Academic Press, 2001. Vol. 57.-P. 235-272.

31. Morales-Rios M. S., Espineira J., Joseph-Nathan. C-13 NMR spectroscopy of indole-derivatives // Magnetic Resonance in Chemistry. 1987. - Vol. 25. - P. 377-395.

32. Fletschinger M., Zipperer B., Fritz H., Prinzbach H. l//-aza- and oxa-heterocinyl-anions planar-diatropic 10 7t-systems // Tetrahedron Lett. - 1987. — Vol. 28.-P. 2517-2520.

33. Caccamese S., Azzolina R., Duesler E.N., Paul I.C., Rinehart Jr.K.L. Laurencienyne, a new acetylenic cyclic ether from the marine red alga laurencia obtuse II Tetrahedron Lett. 1980. - Vol. 21. - P. 2299-2302.

34. Imre S., Aydogmus Z. Secondary metabolites from the red alga Laurencia-Obtusa//Pharmazie. 1997. - Vol. 52.-№ 11.-P. 883-885.

35. Iliopoulou D., Vagias C., Harvala C., Roussis V. C(15) Acetogenins from the red alga Laurencia obtusa // Phytochemistiy. 2002. - Vol. 59. - P. 111-116.

36. Shimizu Y., Chou H.N., Bando H., Van Duyne G., Clardy J.C. Structure of brevetoxin A (GB-1 toxin), the most potent toxin in the Florida red tide organism Gymnodinium breve (Ptychodiscus brevis) // J. Am. Chem. Soc. 1986. - Vol. 108. - P. 514-515.

37. Nicolaou K.C., Yang Z., Shi G., Gunzner J.L., Agrios K.A., Gartner P. Total synthesis of brevetoxin A // Nature. 1998. - Vol. 392. - P. 264-269.

38. Kadota I., Takamura H., Nishii H., Yamamoto Y. Total synthesis of brevetoxin B // J. Am. Chem. Soc. 2005. - Vol. 127. - P. 9246-9250.

39. Mazelis M., Scott K., Gallie D. Non-identity of cystine lyase with /?-cystathionase in turnip roots // Phytochemistry. 1982. - Vol. 21. - P. 991 -996.

40. Cetenko W.A., Morrisson G.C. /V,/V-dimethyl-l,2,4,5,6,7-hexahydrothiocino5,4-6.-indole-7-propanamine-3,3-dioxides and related thiocines.-Patent US4144349//Chem. Absr. 1979. - Vol. 91.-P. 5217.

41. Montchamp J.-L., Tian F., Frost J.W. Double Arbuzov reaction of in situ generated bis(trimethylsiloxy)phosphine with dielectrophiles: methodology for the synthesis of cyclic phosphinic acids // J. Org. Chem. 1995. - Vol. 60. - P. 60766081.

42. Quin L.D., Middlemas E.D. A new approach to the synthesis of large-ring phosphorus compounds // J. Am. Chem. Soc. 1977. - Vol. 99. - P. 8370-8371.

43. Yoshimatsu M., Sato T., Shimizu H., Hori M., Kataoka T. A new method of generation of a-selenocarbenium ions from Se,0-heteroacetals and their reactions// J. Org. Chem. 1994.-Vol. 59.-P. 1011-1019.

44. Brown H.C., Jayaraman S. Three-carbon ring expansion of boracyclanes // Tetrahedron Lett. 1993. - Vol. 34. - P. 3997-4000.

45. Paquette L.A. Valence isomerism in selected heterocyclic systems // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1971. - Vol. 10. - P. 11-20.

46. Sket B., Zupan M. Regiospecific 2+2 photoaddition of phenyl substituted acetylenes to pentafluoropyridine // Tetrahedron. — 1989. — Vol. 45. № 6. — P. 1755-1758.

47. Sakamoto M., Takahashi M., Kimura M., Fujihira M., Fujita T., Iida I., Nishio T., Watanabe S. A novel photochemical dimerization of 2-alkoxy-3-cyanopyridines to pyridoazocines and mixed photodimers // J. Org. Chem. 1994. -Vol. 59.- P. 5117-5119.

48. Ramakrishna T.V.V., Sharp P.R. Naphthalenes, isoquinolines, and a benzazocine from zirconocene-copper-mediated coupling of benzocyclobutadiene with nitriles and alkynes // Org. Lett. 2003. - Vol. 5. - P. 877-879.

49. Sabui S.K., Venkateswaran R.V. Synthesis of helianane, an unusual marine sesquiterpene employing ring-expansion by flash vacuum thermolysis // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - P. 9653-9656.

50. Lamm B., Aurell C.J. Ring-expansion of some sulfur-containing heterocyclic compounds with dimethyl acetylenedicarboxylate // Acta Chem. Scand. Ser. B. -1982. Vol. 36. - P. 435-442.

51. Hori M., Kataoka T., Shimizu H., Komatsu O., Hamada K. Synthesis of new cyclic sulfur ylides, 9-alkyl-10-cyano-9-thiaphenanthrenes and their novel addition reactions with acetylenic electrophiles // J. Org. Chem. 1987. Vol. 52. - P. 36683673.

52. Dupont J., Pfeffer M. One-pot synthesis of heterocyclic compounds through insertion of alkynes into the Pd-C bond of activated cyclopalladated benzyl methyl sulphide // J. Organomet. Chem. 1987. - Vol. 321 - P. 13-16.

53. Brase S., Kirchhoff J.H., Kobberling J. Palladium-catalysed reactions in solid phase organic synthesis. // Tetrahedron. 2003. - Vol. 59. - P. 885-939.

54. Dounay A., Overman L. The asymmetric intramolecular Heck reaction in natural product total synthesis // Chem.Rev. 2003. - Vol. 103. - № 8. - P. 29452963.

55. Sole D., Vallerdu L., Bonjoch. Palladium-catalyzed intramolecular coupling of aryl halides and ketone enolates: synthesis of hexahydro-2,6-methano-l-2 // J. Adv. Synth. Catal. -2001. Vol. 343. - P. 439-442.

56. Arnold L.A., Luo W., Guy R.K. Synthesis of medium ring heterocycles using an intramolecular Heck reaction // Org. Lett. 2004. - Vol. 6. - P. 3005-3007.

57. Denieul M.P., Laursen B., Hazell R., Skrydstrup T. Synthesis of the benzophenone fragment of balanol via an intramolecular cyclization event // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - P. 6052-6060.

58. Young I.S., Ken* M.A. A homo 3+2. dipolar cycloaddition: the reaction of nitrones with cyclopropanes // Angew. Chem. Int. Ed. — 2003. — Vol. 42. — P. 3023-3026.

59. Обзор no реакции метатезиса см. например: Phillips A.J., Abell A.D. Ring-closing metathesis of nitrogen-containing compounds: applications to heterocycles, alkaloids, and peptidomimetics // Aldrichimica Acta. 1999. - Vol. 32. - P. 75-90.

60. Grubbs R.H., Schwab P., Nguyen S.T. Patent US 6111121. - 2000.

61. Vo-Thang G., Boucard V., Sauriat-Dorizon H., Guibe F. Ring closing metathesis of unsaturated amides as a route to short and medium-sized unsaturated lactams and to ethylenic pseudopeptides // Synlett. 2001. - P. 37-40.

62. Wakamatsu H., Blechert S. A highly active and air-stable ruthenium complex for olefin metathesis // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. - Vol. 41. - P. 794-796.

63. Barluenga J., Mateos C., Aznar F., Valdes C. A Straightforward and Versatile synthetic approach to 1-azabicyclic alkaloids // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69. -P. 7114-7122.

64. Deiters A., Martin S.F. Synthesis of oxygen- and nitrogen-containing heterocycles by ring-closing metathesis // Chem. Rev. 2004. - Vol. 104. -P. 2199-2238.

65. Leonard N.J., Old M., Chiavarelli S. Cyclic aminoacyloins and aminoketones. IV. Dependence of transannular interaction upon the relative location of N and CCO // J. Am. Chem. Soc. 1955. - Vol. 77. - P. 6234-6239.

66. Niwa H., Kuroda A., Yamada K. A convenient synthesis of (±)-retronecine // Chem. Lett. 1983. - P. 125-126.

67. Leonard N.G., Milligan T.W., Brown T.L. Transannular interaction between sulfide and ketone groups // J. Am. Chem. Soc. 1960. - Vol. 82. - P. 4075-4084.

68. David O, Meester W.J.N., Bierauegel H., Shoemaker H.E., Hiemstra H., Van Maarseveen J.H. Intramolecular Staudinger ligation: a powerful ring-closure method to form medium-sized lactams // Angew. Chem. Int. Ed. 2003. - Vol. 42. -P. 4373-4375.

69. Pearson W.H., Hutta D.A., Fang W. Azidomercurations of alkenes: mercury-promoted Schmidt reactions // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - P. 8326-8332.

70. Manzoni L., Belvisi L., Scolastico C. Synthesis of 8,5-fused bicyclic lactam by stereo- and regioselective radical cyclization // Synlett. 2000. - P. 1287-1288.

71. Wang J., Li C. Investigation of bis(tributyltin)-initiated free radical cyclization reactions of 4-pentenyl iodoacetates // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. - P. 12711276.

72. De Campo F., Lastécouéres D., Verlhac J.-B. New copper(I) and iron(II) complexes for atom transfer radical macrocyclisation reactions // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2000. - P. 575-580.

73. Kumar V.S., Floreancing P.E. Electron transfer initiated cyclizations: cyclic acetal synthesis through carbon-carbon a-bond activation // J. Am. Chem. Soc. -2001.-Vol. 123.-P. 3842-3843.

74. Kan T., Fujiwara A., Kobayashi H., Fukuyama T. Efficient macrocyclization by means of 2-nitrobenzenesulfonamide and total synthesis of lipogrammistin-A // Tetrahedron. 2002. - Vol. 58. - P. 6267-6276.

75. Winkler J.D., Stelmach J.E., Axten J. Two highly efficient syntheses of scalemic azocines // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - P. 4317-4318.

76. Vedejs E., Galante R.J., Goekjian P.G. A Thio-Diels-Alder route to the azocine ring system. Total synthesis of (±)-otonecine // J. Am. Chem. Soc. 1998. -Vol. 120.-P. 3613-3622.

77. Olah G.A., Fung A.P., Malhotra R. Synthetic methods and reactions; 991. Preparation of cyclic ethers over superacidic perfluorinated resinsulfonic acid (Nafion-H) catalyst // Synthesis. 1981. - P. 474-476.

78. Voskressensky L.G., Borisova T.N., Soklakova t. A., Kulikova L. N., Borisov R. S., Varlamov A. V. First Efficient One-Pot Synthesis of Tetrahydropyrrole2,3-¿/.azocines and Tetrahydroazocino[4,5-Z?]indoles.// Lett. Org. Chem. — 2005. -Vol.2.-P. 18-20.

79. Pflantz, R.; Tielmann, P.; Roessle, M.; Hoenke, C.; Christoffers, J. Eight-membered-ring lactams New scaffolds for combinatorial chemistry prepared by ring-expansion of 1,4-diketones with primary amines // Eur. J. Org. Chem. - 2007. -P. 3227-3238.

80. Sakamoto Y., Tamegai K., Nakata T. Stereoselective ring expansion via bicyclooxonium ion. A novel approach to oxocanes // Org. Lett. 2002. - Vol. 4. -P. 675-678.

81. Vanecko J.A., Wan H., West F.G. Recent advances in the Stevens rearrangement of ammonium ylides. Application to the synthesis of alkaloid natural products // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62. - № 6. - P. 1043-1062.

82. Narita K., Shirai N., Sato Y. Rearrangement of 2-benzocycloammonium N-methylides. // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - P. 2544-2549.

83. Evans P.A., Holmes A.B. Medium ring nitrogen heterocyles // Tetrahedron. -1991. Vol. 47. - P. 9131-9166.

84. См. обзор: Yet L. Metal-mediated synthesis of medium-sized rings // Chem. Rev. 2000. - Vol. 100. - P. 2963-3008.

85. Chow C.P., Shea K.J., Sparks S.M. Type 2 intramolecular TV-acylnitroso Diels-Alder reaction: stereoselective synthesis of bridged bicyclic oxazinolactams // Org. Lett. 2002. - Vol. 4. - P. 2637-2640.

86. Sparks S.M., Chow C.P., Zhu L., Shea K.J. Type 2 intramolecular N-acylnitroso Diels-Alder reaction: scope and application to the synthesis of medium ring lactams // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69. - P. 3025-3035.

87. Kostik E.I., Abiko A., Oku A. Tetrahydroquinolizinium ylides: preparation and 1,3-dipolar cycloaddition // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66. - P. 1638-1646.

88. Leal Badaro Trindade A.C., dos Santos D.C., Gil L., Marazano C., Pereira de Freitas Gil R. Synthesis of new azocine derivatives and their functionalization by nucleophilic addition to their iminium salts // Eur. J. Org. Chem. 2005. - P. 1052-1057.

89. Balaban A.T., Oniciu D.C., Katritzky A.R. Aromaticity as a cornerstone of heterocyclic chemistry // Chem.Rev. 2004. - Vol. 104. - P. 2777-2812.

90. Anastassiou A.G., Eahus S. W. Alkali metal azonides. Acidity of l#-azonine // J. Am. Chem. Soc. 1972. - Vol. 94. - P. 2537-2538.

91. Anastassiou A.G. Heteronins // Acc. Chem. Res. 1972. - Vol. 5. - P. 281288.

92. Schleyer P.V.R., Nyulaszi L., Karpati T. To what extent can nine-membered monocycles be aromatic? // Eur. J. Org. Chem. 2003. - P. 1923-1930.

93. Somers K.R.F., Kryachko E.S., Ceulemans A. Azonine, a "nearly" forgotten aromatic molecule // J. Phys. Chem. 2004. - Vol. 108. - P. 4059-4068.

94. Для соединения 137 см.: Bindra A.P., Elix J.A., Garratt P. J., Mitchell R.H. 4,5:6,7-Dibenzoxonin and 4,5:6,7-dibenzothionin // J. Am. Chem. Soc. — 1968. -Vol. 90.-P. 7372-7373.

95. Anastassiou A.G. Pericyclic synthesis and study of select pi frames // Acc. Chem. Res. 1976. - Vol. 9. - P. 453-458.

96. Salcedo R., Martinez A., Sansores L.E. Five and nine membered (heteronines) heterocyclic molecules. Theoretical approach // Tetrahedron. — 2001. Vol. 57. — P. 8759-8765.

97. Svoboda G.H., Neuss N., Gorman M. Alkaloids of Vinca rosea Linn. (Catharanthus roseus G. Don.). V. Preparation and characterization of alkaloids // J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 1959. - Vol. 48. - P. 659-660.

98. Neuss N., Gorman M., Hargrove W., Cone N.J., Biemann K., Buchi G., Manning R.E. Vinca Alkaloids. XXI. The structures of the oncolytic alkaloids Vinblastine (VBL) and Vincristine (VCR) // J. Am. Chem. Soc. 1964. - Vol. 86. -P. 1440-1442.

99. Lobert S., Vulevic В., Correia J.J. Interaction of vinca alkaloids with yubulin: A comparison of vinblastine, vincristine, and vinorelbine // Biochemistry. 1996. -Vol. 35.-P. 6806-6814.

100. Chatterjee S.K., Laffray J., Patel P., Ravindra R., Qin Y., Kuehne M.E., Bane S.L. Interaction of tubulin with a new fluorescent analogue of vinblastine // Biochemistry.-2002.-Vol. 41.-P. 14010-14018.

101. Brossi A., Suffness M. Antitumor bisindole alkaloids from Catharanthus roseus (L.). The Alkaloids. San Diego: Academic Press Inc., 1990. - Vol. 37. -P. 133-204.

102. См.: Brossi A., Suffness M. Antitumor bisindole alkaloids from Catharanthus roseus (L.). The Alkaloids. — San Diego: Academic Press Inc., 1990. Vol. 37. — P. 77-131

103. Первый синтез (+)vinblastin см.: Yokoshima S., Ueda Т., Kobayashi S., Sato A., Kuboyama Т., Tokuyama H., Fukuyama T. Stereocontrolled total synthesis of (+)-vinblastine // J. Am. Chem. Soc. 2002. - Vol. 124. - P. 21372139.

104. Uprety H., Bhakuni D.S. Laurifonin, laurifine and laurifinine, three new dibenzjX/jazocine alkaloids from cocculus laurifolia // Tetrahedron Lett. 1975. -Vol. 16.-P. 1201-1204.

105. Theuns H.G., Lenting H.B.M., Saleminc C.A., Tanaka H., Shibata M., Ito K., Lousberg RJ.J. Neodihydrothebaine and bractazonine, two dibenzc/,/)azonine alkaloids of Papaver bracteatum 11 Phytochemistry. 1984. - Vol. 23. - P. 11571166.

106. Klayman D.L., Lin A.J., McCall J.W., Wang S., Townson S., Grogl M., Kinnamon K.E. 2-Acetylpyridine thiosemicarbazones. 13. Derivatives with antifilarial activity // J. Med. Chem. 1991. - Vol. 34. - P. 1422-1425.

107. Kikumoto R., Tamao Y., Ohkubo K., Tezuka T., Tonomura S., Okamoto S., Funahara Y., Hijikata A. Thrombin inhibitors. 2. Amide derivatives of N alpha-substituted L-arginine // J. Med. Chem. 1980. - Vol. 23. - P. 830-836.

108. Grell W., Hurnaus R.; Griss G., Sauter R., Rupprecht E., Mark M., Luger P., Nar H., Wittneben H., Muller P. Repaglinide and related hypoglycemic benzoic acid derivatives //J. Med. Chem. 1998. - Vol. 41. - P. 5219-5246.

109. Cutler Horace G., Jacyno John M., Harwood John S., Dulik Deanne, Goodrich Patsy D., Roberts Rodney G. Botcinolide: a biologically active natural product from Botrytic cinere II Biosci. Biotechnol. Biochem. — 1993. Vol. 57. -P. 1980-1982.

110. Cutler H.G., Parker S.R. Botcinol: a natural Product Herbicide. Patent US 5679341A, CAN 127:342923. - 1997.

111. Reino J.L., Duran-Patron R.M., Daoubi M., Collado I.G., Hernandez-Galan R. Biosynthetic studies on the botcinolide skeleton: new hydroxylated lactones from botrytis cinerea II J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - P. 562-565.

112. Kigoshi H., Niwa H., Yamada K., Stouk T.J., Clardy J. The three-dimensional structure of neohalicholactone, an unusual fatty acid metabolite from the marinesponge halichondria okadai kado // Tetrahedron Lett. 1991. - Vol. 32. - P. 24272430.

113. Baba Y., Saha G., Nakao S., Iwata C., Tanaka T., Ibuka T., Ohishi H., Takemoto Y. Asymmetric total synthesis of halicholactone // J. Org. Chem. -2001.-Vol. 66.-P. 81-88.

114. Gille S., Ferry A., Billard T., Langlois B.R. Synthesis of a-trifluoromethylated nitrogen heterocycles // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. -P. 8932-8935.

115. Kaul R., Surprenant S., Lubell W.D. Systematic study of the"synthesis of macrocyclic dipeptide /?-turn mimics possessing 8-, 9-, and 10- membered rings by ring-closing metathesis // J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70. - P. 3838-3844.

116. Langer P., Eckardt T., Stoll M. Efficient synthesis of butenolide-medium ring ether hybrids by a 3 + 2. cyclization-ring-closing metathesis strategy // Org. Lett. -2000.-Vol. 2.-P. 2991-2993.

117. Galli C., Illuminati G., Mandolini L. Ring-closure reactions. I. Kinetics of lactone formation in the range of seven- to twelve-membered rings // J. Am. Chem. Soc. 1973. - Vol. 95. - P. 8374-8379.

118. Tabuchi T., Kawamura K., Inagaga J., Yamaguchi M. Preparation of medium-and large-ring lactones. Sml2-induced cyclization of co-(a-bromoacyloxy) aldehydes // Tetrahedron Lett. 1986. - Vol. 27. - P. 3889-3890.

119. Molander G.A., Etter J.B., Harring L.S., Thorel P.J. Investigations on 1,2-, 1,3- and 1,4-asymmetric induction in intramolecular Reformatskii reactions promoted by samarium(II) iodide // J. Am. Chem. Soc. 1991. - Vol. 113. -P. 8036-8045.

120. Rastetter W.H., Phillion D.P. Template-driven macrolide closures // J. Org. Chem. 1981.-Vol 46.-P. 3209-3214.

121. Trost B.M., Michellys P.Y., Gerusz V.J. A facile cycloisomerization for the formation of medium and large rings via allenes // Angew. Chem. Int. Ed. 1997. -Vol. 36.-P. 1750-1753.

122. Homsi F., Rousseau G. Preparation of medium-ring lactones and lactams by electrophilic cyclizations // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - P. 5255-5258.

123. Kan T., Fujiwara A., Kobayashi H., Fukuyama T. Efficient macrocyclization by means of 2-nitrobenzenesulfonamide and total synthesis of lipogrammistin-A // Tetrahedron. 2002. - Vol. 58. - P. 6267-6276.

124. Jonson A. Ylide Chemistry. New York: Academic Press, 1969.

125. Stevens T.S., Creighton E.M., Gordon A.B., MacNicol M. CCCCXXIII.— Degradation of quaternary ammonium salts. Part 1 // J. Chem. Soc. 1928. - P. 3193.

126. Stevens T.S. CCLXX.—Degradation of quaternary ammonium salts. Part II // J. Chem. Soc. 1930. - P. 2107-2112.

127. Campbell A., Houston A.H.J., Kenyon J. The rearrangement of 1-phenacyl-a-phenylethyldimethylammonium bromide // J. Chem. Soc. 1947. - P. 93-101.

128. Brewster J.H., Kline M.W. Nucleophilic displacement via frontal attack. The stereochemistry of the Stevens rearrangement // J. Am. Chem. Soc. 1952. — Vol. 74.-P. 5179-5184.

129. Millard B.J., Stevens T.S. 630. Electrophilic rearrangements: stereochemistry and allylic transformations // J. Chem. Soc. 1963. - P. 3397.

130. Chantrapromma K., Ollis W.D., Sutherland I.O. Base catalyzed rearrangements involving ylide intermediates. Part 18. Competing 1,2., [1,3], and1,4. rearrangements of ammonium ylides // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1983.-P. 1049.

131. Schollkopf U., Ludwig U., Ostermann G., Patsch M. Hinweise auf den radikalischen ablauf der stevens-umlagerung des benzyl-dimethyl-phenacyl-ammoniumylids // Tetrahedron Lett. 1969. - Vol. 10. - P. 3415.

132. Sommelet M. // C.R. Hebd. Sceances. Acad. Sci. 1937.-Vol. 205.-P. 56.

133. Beard W.Q. Jr, Hauser C.R. Consecutive ortho substitution rearrangements starting with 2- and 4- substituted benzyltrimethylammonium ions // J. Org. Chem. 1960.-Vol. 25.-P. 334.

134. Beard W.Q. Jr, Hauser C.R. Ortho-substitution rearrangement of certain substituted dibenzyldimethyl-ammonium ions by sodium amide in liquid ammonial //J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. - P. 371-377.

135. Jones G.C., Beard W.Q., Hauser C.R. Ortho-substitution rearrangement and other reactions of the benzyldimethylanilinium ion by sodium amide in liquid ammonia // J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28. - P. 199-209.

136. Kantor S.W., Hauser C.R. Rearrangements of benzyltrimethylammonium ion and related quaternary ammonium ions by sodium amide involving migration into the ring 1,2,3 //J. Am. Chem. Soc. 1951.-Vol. 73.-P. 4122-4129.

137. Bumgardner C.L., Hsu H.-B., Afghahi F., Roberts W.L., Purrington S.T. Reactions of alkylbenzyldimethylammonium halides with amide in liquid ammonia // J.Org. Chem. 1979. - Vol. 44. - P. 2348-2354.

138. Jon'czyk A., Lipiak D., Sienkiewicz K. New 1,4. sigmatropic rearrangement of ammonium benzylides: synthesis of ortho-cyanomethyl-substituted aromatic aldehydes // Synlett. 1991. - P. 493-496.

139. Zdrojewski T., Jon'czyk A. On the 1,4. sigmatropic rearrangement of ammonium benzylides // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - P. 1355-1359.

140. Jemison R.W., Ollis W.D. Orbital symmetry control in the rearrangements of allylic ammonium ylides and a novel related thermal rearrangement // Chem. Commun. 1969. - P. 294.

141. Coldham I., Middleton M.L., Taylor P.L. iV-Alkylation and 2,3.-sigmatropic rearrangement of iV-allyl a-amino esters // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. — 1997. -P. 2951.

142. Jon'czyk A., Zdrojewski T., Grzywacz P., Balcerzak P. 1,4. and [2,3] Sigmatropic rearrangements of ylides generated from 7V-(a-cyano)allyl-iV-cyanomethyl-AyV-dimethylammonium perchlorates // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1996.-P. 2919.

143. Mageswaran S., Ollis W.D., Sutherland I.O. Base catalyzed rearrangements involving ylide intermediates. Part 9. The rearrangement reactions of cyclic allylic ammonium and sulphonium ylides // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1981. -P.1953.

144. Neeson S.J., Stevenson P.J. Stereoselective route to ./V-methyl-2,3-CIS-dissubstituted piperidines // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29. - P. 3993.

145. Hyett D.J.; Sweeney J.B., Tavassoli A., Hayes J.F. Factors affecting the 3,2.-sigmatropic rearrangements of didehydropiperidinium ylids // Tetrahedron Lett. — 1997.-Vol. 38.-P. 8283.

146. Vedejs E., Hagen J.P., Roach B.L., Spear K.L. Ring expansion by 2,3.sigmatropic shift: conversion of five-membered into eight-membered heterocycles // J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43. - P. 1185.

147. Vedejs E., Arco M.J., Renga J.M. Conformational control of olefin geometry in 2,3-sigmatropic ring expansion // Tetrahedron Lett. 1978. - Vol. 19. - P. 523.

148. Lednicer D., Hauser C.R. A novel ring enlargement involving the ortho substitution rearrangement by means of sodium amide in liquid ammonia 1 // J. Am. Chem. Soc. 1957. - Vol. 79. - P. 4449.

149. Mander L.N., Turner J.V. Synthesis of beta, gamma-unsaturated aldehydes by the 2,3.-sigmatropic rearrangement of allylic ammonium ylides // J. Org. Chem. — 1973.-Vol. 38.-P. 2915.

150. Heffe W. Die Stevens-Umlagerung von allyl-phenacyl-ammoniumsalzen // Helv. Chim. Acta. 1964. - Vol. 47. - P. 1289.

151. Honda K., Igarashi D., Asami M., Inoue S. Stereoselective synthesis of oxygenated trisubstituted olefins using yV-ylides 2,3.-rearrangement // Synlett. -1998.-P. 685.

152. Hill R.K., Morrison J.D. Asymmetric synthesis. — London: Academic Press, 1984. Vol. 3. - Ch. 8. - P. 503-572.

153. Kaiser G.V., Ashbrook C.W., Baldwin J.E. Stereospecific alkylation of penicillin at C-6 using a nitrogen ylide. Methyl-6-a-allyl-6-.beta.-Ar,7V-dimethylaminopenicillanate // J. Am. Chem. Soc. 1971. - Vol. 93. - P. 2342.

154. Mageswaran S., Ollis W.D., Southam D.A., Sutherland I.O., Thebtaranonth Y. Base catalysed rearrangements involving ylide intermediates. Part 11. Rearrangements of 3-phenylprop-2-ynylammonium ylides // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.-1981.-P. 1969.

155. Iwai I., Hiraoka T. Studies on Acetylenic Compounds XXXIV*1 Rearrangement of propargylammonium halyd derivatives // Chem. Pharm. Bull. -1963.-Vol. 11.-P. 1556.

156. Chantrapromma K., Ollis W.D., Sutherland I.O. The thermal rearrangements of pentadienylammonium ylides. Competing 1,2., [3,2], and [5,2] rearrangements // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978. - P. 673.

157. Vedejs, E.; West, F. G. Ylides by the desilylation of alpha-silyl onium salts // Chem. Rev. 1986.-Vol. 86.-P. 941.

158. Vedejs E., Martinez G.R. Methylides from trimethylsilylmethylsulfonium, -ammonium, -immonium, and -phosphonium salts // J. Am. Chem. Soc. 1979. -Vol. 101.-P. 6452.

159. Zhang C., Maeda Y.3 Sato Y. Reaction of N,N-dia\ky\-N-(trimethyIsily 1 )methy 1-y-substituted allylammonium salts with cesium fluoride // Chem. Pharm. Bull. 1998. - Vol. 46. - P. 572.

160. Sato Y., Sakakibara H. Formation of ammonium ylides by the cleavage of silicon—carbon bonds of triphenylsilylmethylammonium salts // J. Organomet. Chem.- 1979.-Vol. 166.-P. 303.

161. Sato Y., Yagi Y., Koto M. Ylide reactions of benzyldimethyl(triorganosilyl)methyl.ammonium halides // J. Org. Chem. 1980. -Vol. 45.-P. 613.

162. Nakano M., Sato Y. Rearrangement of (substituted benzyl) trimethylammonium ylides in a nonbasic medium: the improved Sommelet-Hauser rearrangement // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52. - P. 1844.

163. Tanaka T., Shirai N., Sugimori J., Sato Y. Selection of a Sommelet-Hauser or a Stevens rearrangement pathway of 7V,iV-dimethyl(substituted benzyl)ammonium N-alkylides // J. Org. Chem. 1992. - 57. - P. 5034.

164. Maeda Y., Sato Y. Mechanism of the Stevens rearrangement of ammonium ylides // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997. - P. 1491.

165. Zhang C., Maeda Y., Shirai N., Sato Y. Generation and reaction of benzylammonium TV-methylides with vV-cyanomethyl or vV-(ethoxycarbonylalkyl) groups // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997. - P. 25.

166. Padwa A., Hornbuckle S.F. Ylide formation from the reaction of carbenes and carbenoids with heteroatom ione pairs // Chem. Rev. 1991. — Vol. 91. - P. 263.

167. Franzen V., Kuntze H. Untersuchungen iiber Carbene, IV Reaktionen von carbenen mit aliphatischen aminen // Liebigs Ann. Chem. 1959. - Vol. 627. -P. 15.

168. Saunders M., Murray R.W. The reaction of dichlorocarbene with amines // Tetrahedron. 1960. - Vol. 11. - P. 1.

169. Parham W.E., Potoski J.R. Reactions of allylamines with dichlorocarbene // J. Org. Chem. 1967. - Vol. 32. - P. 275.

170. Bamford W.R., Stevens T.S. 911. A new reaction of aliphatic diazo-compounds // J. Chem. Soc. 1952. - P. 4675.

171. Tomioka H., Suzuki K. Fonnal activation of CH bonds toward carbene bycapto-dative substituents // Tetrahedron Lett. 1989. - Vol. 30. - P. 6353.

172. Tomioka H., Yamada S., Hirai K. Generation, detection, and reaction of ammonium ylides in reactions of 2-[(dimethylamino)alkyl.phenyl]phenylcarbenes // J. Org. Chem. 1995. - Vol. 60. - P. 1298.

173. Hata Y., Watanabe M. Fragmentation reaction of aziridinium ylids. II // Tetrahedron Lett. 1972. - Vol. 13. - P. 4659.

174. West F.G., Glaeske K.W., Naidu B.N. One-step synthesis of tertiary a-amino ketones and a-amino esters from amines and diazocarbonyl compounds // Synthesis. 1993.-P. 977.

175. Osipov S.N., Sewald N., Kolomiets A.F., Fokin A.V., Burger K. Synthesis of a-trifluoromethyl substituted a-amino acid derivatives from methyl 3,3,3-trifluoro-2-diazopropionate // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - P. 615.

176. West F.G., Naidu B.N. New route to substituted piperidines via the Stevens l,2.-shift of ammonium ylides // J. Am. Chem. Soc. 1993. - Vol. 115. -P. 1177.

177. West F.G., Naidu B.N., Tester R.W. Profound catalyst effects in the generation and reactivity of carbenoid-derived cyclic ylides // J. Org. Chem. -1994.-Vol. 59.-P. 6892.

178. West F.G., Naidu B.N. Applications of Stevens l,2.-shifts of cyclic ammonium ylides. A route to morpholin-2-ones // J. Org. Chem. 1994. - Vol. 59. -P. 6051.

179. West F.G., Naidu B.N. Piperidines via ammonium ylide l,2.-shifts: a concise, enantioselective route to (-)-epilupinine from proline ester. J. Am. Chem. Soc. 1994.-Vol. 116.-№ 18.-P. 8420-8421.

180. Naidu B.N., West F.G. A short, enantioselective synthesis of (—)-epilupinine from proline via a spirocyclic ammonium ylide // Tetrahedron. 1997. - Vol. 53. -P. 16565-16572.

181. Beall L.S., Padwa A. An approach to the cephalotaxine ring skeleton using an ammonium ylide/Stevens 1,2.-rearrangement // Tetrahedron Lett. 1998. -Vol. 39.-P. 4159-4162.

182. Doyle M.P., Tamblyn W.H., Bagheri V. Highly effective catalytic methods for ylide generation from diazo compounds. Mechanism of the rhodium- and copper-catalyzed reactions with allylic compounds // J. Org. Chem. 1981. -Vol. 46.-P. 5094-5103.

183. Clark J.S., Hodgson P.B. Intramolecular generation and rearrangement of ammonium ylides from copper carbenoids: a general method for the synthesis of cyclic amines // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994. - P. 2701-2705.

184. Clark J.S., Hodgson P.B. An enantioselective synthesis of the CE ring system of the alkaloids manzamine A, E and F, and Ircinal A. // Tetrahedron Lett. 1995. -Vol. 36.-P. 2519-2522.

185. Wright D.L., Weekly R.M., Groff R., McMills M.C. A metallocarbenoid approach to the formation of spirocyclic ammonium ylides leading to the preparation of medium-sized azacane rings // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. -P. 2165-2169.

186. Couty F., Durrat F., Evano G., Marrot J. Ring expansions of 2-aikenylazetidinium salts a new route to pyrrolidines and azepanes // Eur. J. Org. Chem. 2006. - P. 4214-4223.

187. Curtis E.A., Worsencroft K.J., Padwa A. Cyclization of rhodium carbenoids using ester and amido carbonyl groups // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. — P. 3319-3322.

188. LaRochelle R.W., Trost B.M and Krepski L.R. Preparation and chemistry of vinyl sulfonium ylides. New synthetic intermediates // J. Org. Chem. 1971. -Vol. 36.-P. 1126.

189. Hauser C.R., Kantor S.W. and Brasen W.R. Rearrangement of benzyl sulfides to mercaptans and of sulfonium ions to sulfides involving the aromatic ring by alkali amides 1,2 // J. Am. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75. - P. 2660.

190. Ratts K.W. and Yao A.N. Stable sulfonium ylids // J.Org. Chem. 1966. -Vol. 31.-P. 1185.

191. Muroni D., Saba A., Culeddu N. A concise highly enantioselective cascade synthesis of indolizidine alkaloids with a quaternary stereocenter // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. - Vol. 15. - P. 2609.

192. Zhou C-Y., Yu W-Y., Chan P.W.H., Che C-M. Ruthenium porphyrin catalyzed tandem sulfonium/ammonium ylide formation and 2,3.-sigmatropic rearrangement. A concise synthesis of (±)-platynecine // J. Org. Chem. 2004. -Vol. 69. - № 21. - P. 7072-7082.

193. Muroni D., Saba A., Culeddu N. Stable chiral spirocyclic 5,5.-ammonium ylides using a metallo carbenoid approach // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62. -P. 1459-1466.

194. Kevin W. Glaeske, Naidu B.N., West F.G. Stereoselective formation and rearrangement of morpholinium ylides derived from copper carbenoids. // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. - Vol. 14. - P. 917-920.

195. J. Stephen Clark, Mark D. Middleton. Synthesis of novel a-substituted and a,a-disubstituted amino acids by rearrangement of ammonium ylides generated from metal carbenoids // Org. Lett. 2002. - Vol. 4. - № 5. - P. 765-768.

196. Vanecko J.A., West F.G. A novel, stereoselective silyl-directed stevens 1,2.-shift of ammonium ylides // Org. Lett. 2002. - Vol. 4. -№ 17. - P. 2813-2816.

197. Roberts E., Sancon J.P., Sweeney J.B. A new class of ammonium ylid for 2,3.-sigmatropic rearrangement reactions: ene-endo-spiro ylids // Org. Lett. -2005. Vol. 7. - № 10. - P. 2075-2078.

198. Ollis W.D., Ramsden C.A. // Adv. Heterocycl. Chem. 1976. - Vol. 19. -P. 1.

199. Яшунский В.Г., Огородникова В.В., Холодов JI.E. Сиднонимины -основной циклизацией iV-нитрозоаминоацетонитрилов // ХГС. 1980. -С. 1244-1247.

200. Gerrit L'abbe, Lieve Bastin, Wim Dehaen, Suzanne Toppet, Pieter Delbeke. Reactions of 5-cloro-l,2,3-thiadiazolium salts with activated methylene compounds // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1994. - P. 2545-2552.

201. Ranganathan D., Bamezai S., Saini S. A serendipitous finding of L-proline as a precursor to novel mesoionic synthon: delineationn of new transformations // Indian J. Chem. Sec. B. 1991. - February - P. 169-175.

202. Kuhn A., Plug C., Wentrup C. Direct observation of a carbene pyridine ylide by matrix IR spectroscopy. Rearrangements of 2-pyridylacylcarbenes // J. Am. Chem. Soc.-2000.-Vol. 122.-P. 1945-1948.

203. Ramsden C.A. Mesomeric betaine derivatives of heteropentalenes // Tetrahedron. 1977. - Vol. 33. - P. 3193-3202.

204. Branislav Musicki. Syntesis and 1,3-dipolar cycloaddition reactions of novel heteropentalene mesomeric betaines, pyrrolol,2-е.imidazole mesomeric betaines //J. Org. Chem. 1990. -Vol. 55.-P. 910-918.

205. Potts K.T., Datta S.K., Marshall J.I. The Pyrrolo3,4-c.pyrazole system, a new 107r-electron heteropentalene // J. Org. Chem. 1979. - Vol. 44. - P. 622-626.

206. Padwa A., Austin D.J., Precedo L., Zhi L. Cycloaddition reactions of pyridinium and related azomethine ylides // J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58. -P. 1144.

207. Kostik E.I., Abilco A., Oku A. Tetrahydroquinolizinium ylides: preparation and 1,3-dipolar cycloaddition // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66. - P. 1638-1646.

208. Шевчук М.И., Чернюк И.Н., Ягодинец Н.И., Жук Е.Н., Волынская Е.М. Синтез и физико-химические свойства четвертичных солей Nфенацилбензо/.хинолина // Журнал Органической химии. 1983. - том 19. -С. 647-650.

209. W. David Ollis, Stephen P. Stanforth. Heterocyclic mesomeric betaines. Part 1. Synthesis and cycloaddition reactions of hetero derivatives of the phenalenide anion // J. Chem.Soc. Perkin Trans. 1. 1989. - P. 945-952.

210. Tamura Т., Miki Y., Hayashi H., Sumida Y., Ikeda M. New six-membered aromatic betaines from 8-acylaminoquinolines // Heterocycles 1977. - Vol. 3. -P. 281-284.

211. Kanemasa S., Kobira S., Kajigaeshi S. Cycloaddition reaction of a new peripheral azomethine ylid to symmetrically substituted olefin // Chem. Lett. -1980.-P. 951-954.

212. W. David Ollis, Stephen P. Stanforth. Heterocyclic mesomeric betaines. Part 5. Synthesis and cycloaddition reactions of hetero derivatives of the 2-methylene-l,2-dihydro-l,3-phenalenylene dianion // J. Chem.Soc. Perkin Trans. 1. 1989. -P. 965-968.

213. Coppola B.P., Noe M.C., Shih-Kuang Hong S. Regiocontrol in the 1,3-dipolar cycloaddition reactions of mesoionic compounds with acetylenic dipolarophiles // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38.-P. 7159-7162.

214. Perrin S., Monnier K., Laude В., Kubicki M. M., Blacque O. Reactions of an open-chain analogue of reissert compound hydrofluoroborate salt with ethyl acrylate. A reinvestigation // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 1753-1754.

215. Manley P.W., Rees C. W., Storr R. C. Formation of 3H-1,3-benzodiazepines by cycloaddition of l,3-oxazol-5-ones to 2-phenylbenzazete // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983. - P. 1007-1008.

216. Berk H.C., Franz J.E. Synthesis of carbonyl cyanide alkylhydrazones // Synth. Commun. 1980.-P. 189-193.

217. Ranganathan D., Bamezai S. A novel and practical one step synthesis of 5,6-dihydro-3-phenyl-4i/-pyrrolol,2-Z?.pyrazole (withasomnine) // Synth. Commun. — 1985.-P. 259-265.

218. Ranganathan D., Bamezai S. A novel intramolecular redox reaction: the transformation of L-proline to N-amino-2-pyrrolidones via a mesoionic system // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26. - P. 5739-5742.

219. Sebahar P.R., Williams R.M. The asymmetric total synthesis of (+)- and (-)-spyrotryprostatin В // J. Am. Chem. Soc. 2000. - Vol. 122. - P. 5666-5667.

220. Mageswaran S., Ollis W.D., Sutherland I.O., Thebtaranonth Y. Effect of transition-state geometry on the 2,3.-sigmatropic rearrangments of ammonium ylides // Chem. Commun. 1971. - P. 1494-1495.

221. Borisova T.N., Varlamov A.V., Sergeeva N.D., Soldatenkov A.T., Zvolinskii O.V. Pyrrolo3,2-c.piperidines// Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) — 1987.-Vol. 23.-P. 799-803.

222. Варламов A.B., Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Чернышев А.И., Левов А.Н. Гетероциклизация оксимов тропинона и З-метил-З-азабицикло3.3.1 .нонан-9-она с ацетиленом в суперосновной среде.// ХГС. -1999. С.683-688.

223. Voskressensky L.G., de Candia М., Carotti A., Borisova T.N., Kulikova L.N., Varlamov A.V., Altomare C. Investigations on the antiplatelet activity of pyrrolo3,2-c.pyridine- containing compounds. // J.Pharm. Pharmacology. 2003. - Vol.55.-P.323-332.

224. Nozaki K., Sato N., Ikeda К., Takaya H. Synthesis of highly functionalized y-butyrolactones from activated carbonyl compounds and dimethyl acetylendicarboxylate // J.Org. Chem. 1996.-Vol. 61.-№ 14.- P. 4516-4519.

225. Jones R.A., Bean P.G. The chemistry of pyrroles //Acad. Press, New York. — 1977.-Vol. 34.-P. 177

226. Simchen, G.; Schmidt, A. A Simple Method for the Preparation of Aryl Trifluoromethyl Ketones // Synthesis. 1996 . - P. 1093 - 1094.

227. T.N.Fife, J.E.C. Hutchins. General acid catalysis of the hydrolysis of acetal analogues of high basicity. The hydrolysis of 2-(substituted phenyl)-N,N-dimethyl-1,3-imidazolidines // J.Am. Chem. Soc. 1976. - Vol. 98. - P. 2536-2543.

228. J.B. Lambert, Gen-Tai Wang, D.E.Huseland, L.E.Takiff. Acid-catalyzed ring-chain tautomerism in 1,3-diazolidines // J.Org.Chem. 1987. - Vol. 52. - P. 68-71.

229. Т.Н. Борисова, А.Э. Алиев, E.A. Сорокина, A.A. Синицина, A.B. Варламов //ХГС.- 1995. -№.4. -P. 534-539.

230. А. Ф. Пожарский. Теоретические основы гетероциклов // М.: Химия. — 1985.-c.279

231. A.W. Weston, R.J. Michael. Studies in the thiophene series. V. Wolff-Kishner reduction // J. Org. Chem. 1949. - Vol.14. - P. 638-643.

232. O.W. Gooding, C.C. Beard. Use of mercaptoacetaldehyde dimmer in a novel thienoannelation sequence. A short synthesis of ticlopidine // Heterocycles. 1991 -Vol. 32.-P. 1777-1780.

233. Gewald K., Schinke E., Boticher H. Heterocyclen aus CH-aciden Nitrilen, VIII. 2-Amino-thiophene aus methylenaktiven Nitrilen, Carbonylverbindungen und Schwefel //Chem. Ber. 1966. - Vol. 99. - P. 94-98.

234. Fondjo E.S., Dopp D., Henkel G. // Reactions of some anellated 2-aminothiophenes with electron poor acetylenes // Tetrahedron. — 2006. — Vol. 62. — P. 7121-7131.

235. Kambe M, Arai E., Suzuki M., Tokuyama H., Fukuyama T. Intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition strategy for enantioselective synthesis of FR-900482 analogues // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. - P. 2575-2578.

236. Cheung G.K., Earle M.J., Faihurt R.A., Heaney H., Shuhaibar K.F., Eyley S.C., Ince F. A mild and convenient high-yield alternative to the protic acid catalysed Pictet-Spengler synthesis of tetrahydroisoquinolines // Synlett. 1991. — Vol. 10.-P. 721.

237. C.J. Cattanach, A. Cohen, B.J. Heath-Brown. Indole series. IV. Tetrahydro-5H-pyrido4,3-6.indoles as serotonin antagonists // J. Chem. Soc. — 1968. — Vol. 10. P.1235-1242.

238. В. И. Дуленко, И.В. Комисаров, A.T. Долженко, Ю.А. Николюкин. /?-Карболины, химия и нейробиология // Институт физ.-орг. Химии и углехимии АН Украины, Киев. 1992.

239. Hephzibah J. Kumpaty, Sukanta Bhattacharyya. Efficient synthesis 7V-alkyl tetrahydroisoquinolines by reductive amination // Synthesis. — 2005. — P. 22052213.

240. Clemo, G.R.; Felton, D.J.I. The chemistry of the carbazoles // J. Chem. Soc. -1951.-P. 700-702.

241. Hester, J.B. Azepinoindoles // J. Org. Chem. 1967. - Vol. 32. - P. 38043808.

242. Bascop, S.I.; Laronze, J.-Y.; Sapi, J. New dimethylaminoalkyl substituted auxine derivatives // Monatshefte fur Chemie. 1999. - Vol. 130. - P. 1159-1166.

243. Cook A.H., Reed K. J. Experiments in the piperidine series. Part I. // J.Chem. Soc. 1945. - P. 399-402.

244. Huber I., Fulop F., Bernath G. Saturated heterocycles.136. Synthesis of 2-substituted 2-azaacridone derivatives. // J. Heterocycl. Chem. 1987. - Vol. 24. -P. 1473-1478.

245. Gatto F., Rosaria del Giudice M., Mustazza C. Synthesis of 10-amino-l,2,3,4-tetrahydrobenzo/;.[ 1,6]naphthyridines and related derivatives. // J.Heterocycl. Chem. 1996. - Vol. 33. - P. 1807.

246. Oka Hiroko, Iida Masashi, Sato Yoshitaka, Honda Maki. -Patent US 6294547 Bl. // Chem. Abstrs. 1999. - Vol. 130.-P. 110251.

247. Kostik E.I., Abiko A., Oku A. Tetrahydroquinolizinium ylides: preparation and 1,3-dipolar cycloaddition. // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66. - P. 1638.

248. Краткий справочник физико-химических величин. Издание десятое, испр. и дополн. / Под ред. А.А. Равделя и A.M. Пономаревой СПб.: «Иван Федоров», 2003 г. - С. 193.

249. Aggarwal, V. K; Fang, G. Y.; Jonathan, P.;. Charmant, H.; Graham, M. Tandem Formation and 2,3. Rearrangement of Methylene Ammonium Ylides Derived from Amines and the Simmons-Smith Reagent.// Org. Lett. 2003. -Vol. 5.-P. 1757-1759.

250. Audrey, A.; Larmanjat, B.; Marrot, J.; Couty, F.; David, O. Strained azetidinium ylides: new reagents for epoxidation // Chem. Commun. -2007. P. 2500-2510.

251. Robiette, R.; Conza M.; Aggarwal V. K. Delineation of the factors governing reactivity and selectivity in epoxide formation from ammonium ylides and aldehydes. //Org. Biomol. Chem.- 2006. Vol. 4. - P. 621-627.

252. Chopard P.A.; Searle, R.J.D.; Devitt, F.H. The Reaction of Stable Phosphoranes with Acid Anhydrides. A New Synthesis of Acetylenic Ketones.// J.Org.Chem. 1965. -Vol. 30. - P.1015-1017.

253. Papageorgiou C. D.; Cubillo de Dios M. A.; Ley S. V.; Gaunt M. J. Enantioselective organocatalytic cyclopropanation via ammonium ylides.// Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2004. - Vol. 35. - P. 4641-4650.

254. Seko T., Katsumata S., Kato M., Manako; Jun-ichiro , Ohmoto K. N-carbamoyl nitrogen-containing fused ring compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient //-Patent US 7368444. 06.05.2008

255. Frank E.M. Effect of Alzheimer's disease on communication function. // J. S. C. Med. Assoc.- 1994.- Vol. 90.- P.417^123.

256. Xiong G, Doraiswamy P.M . Combination drug therapy for Alzheimer's disease: what is evidence-based, and what is not? // Geriatrics. 2005.- Vol. 60. -P. 22-26.

257. Ellman, G.L. Tissue sulfhydryl groups.// Arch. Biochem. Biophys. 1959.-Vol. 82. P. 70-77.

258. Takacs-Novak К., Box К.J., Avdeev A.// Int. J. Pharm. 1997. - Vol. 151. -P. 235-241.

259. SHELXTL v. 5.10, Structure Determination Software Suite, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA, 1998.

260. Borisova T.N., Varlamov A.V., Sergeeva N.D., Soldatenkov A.T., Zvolinskii O.V. Pyrrolo3,2-c.piperidines.// Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) -1987.-Vol.23 -P.799-803.

261. Borisova T.N., Stazharova I.A., Aliev A.E., Prostakov N.S., Varlamov A.V. Synthesis and nitration of NH- and N-vinyl-4,5,7-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrrolo3,2-c.piridines.//Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.). -199.l-Vol.27- P.1105-1110.

262. Tiwari, R. K.; Singh, D.; Singh, J.; Chhillar, A. K.; Chandra, R.; Verma, A. K. Synthesis, antibacterial activity and QSAR studies of l,2-disubstituted-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolines.// Eur. J. Med. Chem.- 2006 41. — P. 40-49.

263. Cheng, P; Huang, N.; Jiang, Z.Y.; Zhang, Q.; Zheng, Y. T.; Chen, J. J.; Zhang, X. M.; Ma, Y.B. 1-Aryl-tetrahydroisoquinoline analogs as active anti-HIV agents in vitro // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. - Vol. 18. - P. 2475-2478.

264. Aubry S., Pellet-Rostaing S., Faure R., Lemaire M. Racemic and diastereoselective synthesis of aryl and heteroaryl tetrahydroisoquinolines via the Pictet-Spengler reaction // J. Heterocyclic Chem. 2006. - Vol. 43. - P. 139-148.

265. Glusa, E.; Gruener, H.; Hägen, A.; Lohmann, D.; Foken, H. Synthesis and a-adrenolytic activities of 2-(l,4-benzodioxan-2-yl-methyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives // Pharmazie. -1990. — Vol. 45. — P. 408-410.

266. Viel C., Dorme R., Rumpf P. Synthesis and properties of new 6,7-dimethoxy-3,4-dihydroand 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines. II. 1-Phenyl- and 1-benzyl-derivatives // Bull. Soc. Chim. France. -1966. Vol. 6. - P. 1956-1966.

267. Ludwig M., Hoesl C., Hoefner G., Wanner, K. T. Affinity of 1-aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives to the ion channel binding site of the NMDA receptor complex. //Eur. J. Med. Chem. -2006.-Vol. 41.-P. 1003-1010.

268. Rosnati, Vittorio; Palazzo, Giuseppe. The synthesis of some 5-carbolines by the Fischer reaction.//Gazzetta Chimica Italiana. 1954.-Vol. 84.-P. 644-648

269. Freier K., Huebner H., Metz H., Schroeder H., Zeile K. Reactions of 1-aryl-l,2,3,4-tetrahydro-.beta.-carbolines in acid solution. //Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1965.-Vol. 684.-P. 159-187.