Синтез, строение и химические свойства N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Ширяев Андрей Константинович

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Л-АЛКИЛ-М-ОКСАТИОЛАН-2-ИМИНОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

САМАРА-2005

Работа выполнена на кафедре органической химии Самарского государственного технического университета

Научный консультант- доктор химических наук, профессор

Моисеев Игорь Константинович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Зык Николай Васильевич

доктор химических наук, профессор Кобра ков Константин Иванович

доктор химических иаук, профессор Злотский Семен Соломонович

Ведущая организация: Институт органической химии им Н.Д. Зелинского

РАН

Зашита состоится 20 декабря 2005 г в 15-00 на заседании диссертационного совета Д 212 217 05 в Самарском государственном техническом университете по адресу 443100, г Самара, ул. Молодогвардейская, 244, Главный корпус, ауд. 200

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарского государственного технического университета.

Автореферат разослан « и » ноября 2005 г.

Ученый секретарь ^ ~ /

диссертационного совета _/ 0ХЛ. >_ в. С Саркисова

¿00Ь-А 1Е&47

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы Гетероциклические соединения привлекают внимание химиков разнообразием химических свойств, широким синтетическим применением, а также наличием среди них большого числа биологически активных соединений природного и синтетического происхождения Функциональные производные насыщенных гетероциклических соединений, в отличие от ароматических, в большей степени подвержены превращениям в нециклические продукты и трансформациям в другие I етерошклические системы. Это определяет неослабевающий интерес химиков к насыщенным гетероциклам и обусловливает актуальность их исследования

Несмотря на большое число работ, посвященных химии таких представителей насыщенных гетероциклических соединений, как циклические углеводы, лактоны, лактамы, 1,3-диоксоланы, оксираны и др., некоторые насыщенные гетероциклические структуры с несколькими реакционными центрами все еще остаются мало изученными К пим можно отнести 2-имино-производные 1,3-диоксолана, 1,3-дитиолана и 1,3-оксатиолана В сравнении с 1,3-диоксолан- и 1,3-дегтиолан-2-иминами, асимметрия молекулы 1,3-оксатиолан-2-имина предопределяет возможность большего разнообразия реакций, присутствие атомов кислорода и серы в одной структуре позволяет рассмотреть особенности их влияния на свойства гетероцикла Наличие имино-группы принципиально отличает 1,3-оксатиолан-2-имин от циклических ацеталей и тиоацеталей; имиио-группа и два гетероатома образуют отдельный фрагмент, что позволяет отнести данную структуру к циклическим производным угольной кислоты Несмотря на структурное родство с подобными соединениями, широко использующимися в синтетической практике, химические свойства //-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов все еще остаются мало исследованными Наличие в структуре трех разных гетероатомов, способность к образованию водорастворимых солей при протонировании имино-группы, возможность введения различных фармакофорных заместителей, например, адамантильного, создают предпосылки для поиска биологически активных соединений в ряду 1,3-оксатиолан-2-иминов Синтез А'-адамангил замещенных 1,3-оксаггиолан-2-иминов в качестве потенциальных биологически активных веществ актуален вследствие структурного подобия данных соединений с таким лекарственным препаратам как мидантан (гидрохлорид 1-аминоадамантана), применяющийся для лечения гриппа и болезни Паркинсона, и мемантин (гидрохлорид 3,5-диметил-1-аминоадамантана), являющийся средством против старческого слабоумия

Работа выполнена в соответствии с НТП «Университеты России» и МНТП «Общая и техническая химия» Министерства образования РФ, а также в рамках гранта Е02-5 0139 Министерства образования РФ

Цель работы заключалась в изучении методов построения пятичленных неароматических гетероциклических систем на основе исследования синтеза и химических свойств Л^-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов, а также в выявлении новых биологически активных соединений, содержащих адамангановый фрагмент В соответствии с поставленной целью в ходе исследований решались следующие задачи

- разработка простого и эффективного метода получения пятичленных насыщенных гетероциклов, содержащих алкилимино-группу и адамантильный заместитель;

- изучение строения и изомерии насыщенных пятичленных i егероциклов, содержащих атомы кислорода, серы и экзогопслическуто алкилимино-группу,

- исследование термической и гидролитической стабильности /^-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов, а также их реакций с нуклеофильными и электрофильными реагентами,

- разработка новых препаративных методов получения Л^ОД-содсржащих i етероциклических систем и производных угольной кислоты,

- выявление биологической, и прежде всего противовирусной активности синтезированных соединений, содержащих в своей структуре адамангановый фрагмент

Научная новизна Разработан новый метод синтеза #-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с использованием реакции оксиранов с тиоциановой кислотой с последующим взаимодействием с третичным или вторичным спиртом и циклизацией На основе реакции

1.2-гидрокситиоцианатов с третичными спиртами предложен новый метод построения серусодержащих гетероциклов - циклизация 2-замещенных алкилтиоцианатов в условиях реакции Риттера. С помощью данного метода найден новый способ получения JV-алкил-

1.3-дитиолан-2-иминов путем реакции третичных спиртов с S-(2-тиоцианоалкил)тиокарбаматами.

Впервые обнаружена и исследована Z/Я-ичомерия Л'-алкил-1,3-оксатиолан- и 1,3-дитиолан-2-иминов Методом спектроскопии ЯМР определены энергетические барьеры изомеризации и из сравнения последних с расчетными (RHF/6-310(d)) сделан вывод о реализации механизма "бокового сдвша" ('lateral shift') Сравнение энергий и геометрий стационарных и переходных состояний изомеризации, рассчиганных методом RHF/6-

ЗЮ((1), позволило предложить новый подход к вычислению стерических констант заместителей.

Разработан новый метод получения алкилизоцианатов при изучении термолиза № алкил-1,3 -оксатиолан-2-иминов

Найден новый метод синтеза ЛГ-алкил-1,3-оксатиол-2-иминов при исследовании гидролитической устойчивости 5-(галогенметил)замещенных Л/-алкил-1,3 -оксатиолан-2-иминов

Установлено, что в реакциях с нуклеофильными реагентами //-алкил-1,3-оксатиолан-2-имины являются синтетическими аналогами алкилизоцианатов

Обнаружено селективное взаимодействие алкил-1,3-оксат иолан-2-иминов с первичными аминогруппами в реакциях с полиаминами Найдена новая циклизация, приводящая к гидрированным 2-оксопиримидинам.

Установлено, что алкилирование имино-группы ЛГ-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов возможно только при действии низших алкилгалогенидов и алкилсульфагов. Получающиеся при алкилировапии иммониевые соли в большинстве случав неустойчивы и реагируют далее с галогенид-анионом по 5-му положению цикла с последующим его раскрытием, что в результате приводит к ЛСЛ'-диажил-5-(2-гагогеналкил)тиокарбаматам

Разработаны новые методы синтеза 5-(2-азидоалкил)- и 5-(2-тиоцианоалкил)тиокарбаматов на основе алкилироваиия А'-алкил-1,3-оксагиодан-2-иминов ди ал кил сульфатами с последующим раскрытием цикла под действием постороннего нуклеофила

Найден новый метод получения 1-(1-адамангил)гидантоинов реакцией Д'-(1-адамантил)-Л'-(алкоксикарбонилметил)-5-(2-галогенпропил)тиокарбаматов с аминами и гидразином.

Обнаружены новые трансформации гетероциклов- реакция М-(-1-адамантил)-1,3-оксатиолан-2-иминов с бромметилкетонами дает №(1-адамантил)-2-оксазолиноны, а реакция с оксиранами - 1 -адамантил)-2-оксазолидиноны

Найдены новые методы синтеза 1-адамантилциапамида и 3,6-ди(1-адама1ггиламино)-2,5-дигидро-1,2,4,5-тетразина

Разработана новая модификация реакции Кори, позволяющая получать оксираны без применения абсолютных растворителей

Сформулировано новое перспективное научное направление "химия пятичлепных насыщенных гетероциклов, содержащих атомы кислорода, серы и экзоциклическую имино-группу"

Практическая значимость На основе нового метода построения гетероциклгов путем циклизации 2-замещенных алкилтиоцианатов в условиях реакции Ритгера и исследования реакций //-алкил-1,3-оксатиолан-2-яминов разработаны новые удобные способы получения неароматических пяти- и шестичленных (^-содержащих гетероциклических соединений. Разработаны новые методы синтеза производных угольной кислоты - мочевин, атсоксимочевин, карбаматов, тиокарбаматов, семикарбазидов, алкилизоцианатов. Впервые обнаружена антивирусная активность N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов и полученных из них соединений на широком наборе вирусов, включая вирусы особо опасных инфекций Обнаружено выраженное гепатозащитное действие некоторых N-( 1 -адамантил)-1,3-оксатиолан-2-иминов

На защиту вьшосягся следующие положения"

- новый метод построения насыщенных пятичленных гетероциклических структур пугем циклизации 2-замещенных алкилтиоцианатов в условиях реакции Риттера;

- особенности влияния природы гетероатома и размера заместителя при атоме азота на строение и Z/E-изомерию 1,3-оксатиолан-, 1,3-дигаолан- и 1,3-диоксолан-2-иминов, применение структуры 1,3-оксатиолан-2-имина в качестве модели для расчета стерических констант заместителей;

- новые синтетические методы получения пятичленных Л^ОД-содержащих гетероциклических соединений и производных угольной кислоты на основе реакций N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов,

- синтез новых пятичленных Л^О^-гетероциклических соединений, имеющих каркасный заместитель при атоме азота, с выраженным противовирусным действием

Апробация диссертации Основные результаты работы докладывались на конференциях, посвященных химии каркасных соединений и их применению в промышленности (Киев, 1986; Куйбышев, 1989, Волгоград, 1992, 1995, 2001), а также на XVII Всесоюзной конференции "Синтез и реакционная способность органических соединений серы" (Тбилиси, 1989), конференции "Органические реагенты и товары бытовой химии на основе нефтехимического сырья" (Уфа, 1983), Международной конференции 'Alkane Activation and Cage Compounds Chemistry' (Киев, 1998), Международной конференции "Перспективы развития химии и практического применения алшшклических соединений" (Самара, 2004), на IV Международном симпозиуме "Chemical Synthesis of Antibiotics and Related Microbial Products" (США, 1994), И Международном симпозиуме "Recent Advances in the Chemistry of Anti-Infective Agents" (Cambridge, 1996), Международном симпозиуме "Advances m Synthetic,

Combinatorial and Medicinal Chemistry" (Москва, 2004), на 2-й Международной конференции "Natural Products and Physiologically Active Substances" и 3-й Евроазиатской конференции "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry" (Новосибирск, 2004), Международном симпозиуме "Advances m Science for Drug Discovery" (Москва, 2005)

Публикации По материалам диссертации опубликовано 22 статьи, 19 тезисов докладов на конференциях, получено 2 авторских свидетельства

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, литературного обзора, шести глав обсуждения собственных исследований автора, экспериментальной части, выводов, библиографии и приложения Объем работы 258 с.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Получение Л'-алкил-1гЗ-оксатиолан-2-иминов из оксиранов

В данной работе впервые получены Л'-алкилированные производные 1,3-оксатиолан-2-иминов реакцией оксиранов с тиоцианатом аммония и третичными или вторичными спиртами в присутствии сильной кислоты В качестве спиртов, способных генерировать карбениевые ионы в смеси серной и уксусной кислот, были использованы юре/я-бутанол и спирты каркасного строения Реакция проходит при добавлении раствора оксирана и тиоцианата аммония в уксусной кислоте к раствору третичного или вторичного спирта в серной кислоте при температуре ниже 20 °С При обратном порядке смешения реагентов удается выделить лишь неалкилированный 1,3-оксатиолан-2-имин

н^Од - сн3ссх)н ^Ч^о к*п> + кп^сы + яон -к2 | >=ж

2.1-2.24,16-77%

Я2=К3=Н; (2Л), СН3 (21), С2 Н, (2.16), СН2С1 (23), о

д гг~1 СНэВг (2.4). СН7ОСОРЬ(2.19), СЩОСОАа (2.20), к1=А"рО(Ш) Я-Аа ¿Ь/- СН2ОСОСН2Аа (2.21), СН20С6Н4-Ы02-4 (2.24) °

Я-Н, Я'+К^ ¿у С(СНз)з (2.14)

R-R-H, R— Q^ СН,С1 (2.23)

Н,С ч—<

ri+r2 =о R3=H;R=Ad(M).

^ С(СН,)3(2ЛЗ)

R= С(СНз)з, R2=R3=H, R! = Н (Z9), СНз (2.10). СН2С1 (2.11). СН2Вг (2.12)

Это указывает на неспособность 1,3-оксатиолан-2-имина к алкилнрованию третичными спиртами в серной кислоте вследствие протонирования аггома азота имино-групиы

Для адамантановых оксиранов были получены 1,2-гидрокситиоцианаты вследствие их более простого выделения и очистки, реакция с ними дала тот же результат, что и с раствором соответствующего оксирана и тиоцианага аммония в уксусной кислоте Следовательно, можно предположить, что реакция идет через образование 1,2-гидрокситиоцианата с последующей атакой атома азота нитрильной группы карбениевым ионом и взаимодействием ншрнлиевого иона с соседней гидроксильной группой

Ш

Сон *\2

К» +

>он2

К Я2

Л?

шсм

г

он

А?

с:

н

3-Г

Я2

-н+

к Я1 У-К2

Найдено, что реакция идет и в смеси уксусной и азотной кислот, что позволяет использовать в качестве исходных соединений адамаотановые углеводороды, которые в ходе реакции подвергаются нитроксилированию с образованием промежуточных 1-адамантилнитратов.

ъ

:0

ка^сы

СНзСООН

он

я

оыо2

ШОз - СНзСООН

Я = н (2Л), СНз (2Л). СН2С1 (2.3)

2.1-2.3.72-85%

Проведение данной реакции оказалось возможным из-за удачного соотношения скоростей адамантилирования и циклизации 1,2-гидрокситиоцианата' последняя оказалась меньше Вероятно, нитрилиевый ион, образующийся при протонировании, существенно менее стабилен соответствующего иона, получающеюся при действии карбениевого иона на нитрильную группу. В результате реакция нитрильной группы с протоном является обратимой, с карбениевым ионом - необратимой

В случае малоустойчивых карбениевых ионов реакцию Ритгера проводят в олеуме и при повышенной температуре Нам не удалось синтезировать Л/-алкилированные 1,3-оксатиолан-2-имины из субстршов, дающих менее стабильные карбениевые ионы, - из 3-

ацетиламино-1 -адамантанола, З-карбокси-1-адамантанола, 2-оксо-5-аяамантанола и 1,3-адамантандиола

СН,СООН "ЭСК Н25°4 н Д^-СНз +

я=он, соон, кнсосн,

В отличие от адамшггановых спиртов, трет-бутанол может претерпевать различные превращения в среде концентрированной серной кислоты, и, для сведения к минимуму этих процессов, прибавляли раствор трет-бутгаюпа, оксирана и тиоцианата аммония в уксусной кислоте к серной кислоте В результате Д-трет-бутил-1,3-оксатиолан-2-имины f2.9-2.12) были получены с удовлетворительными выходами (3969%).

При реакции с изоборнеолом необходимо учитывать возможность перегруппировки Вагнера-Меервейна, но в этом случае были выделены лишь неперегруппированные продукты (2.22.2.23)

+ NH4SCN +

ОН СН3С00Н/Н2504

2.22 (Х=Н). 2.23 (ХСП

Идентификация проведена на основании сравнения 13С ЯМР спектров (в том числе спектров ОЕРТ) изоборнеола и продуктов с литературным спектром 3-экзо-(хлорацетиламино)изокамфана. Для оксатиолан-2-иминов (2.22. 2.23) и излборнеола многие сигналы атомов углерода, наиболее удаленных от функциональных групп практически совпадают, например, четвертичные и метальные атомы изоборшстиминов (2.22. 2.23) дают сигналы в области 49 5-499, 46.8-47.1, 20 3-20 6 и 12 1-12.3 мд, что соответствует сигналам изоборнеола при 49.1,46.5,20 7,20.3 и 11 5 м д

В ИК спектрах #-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов наблюдается интенсивная полоса поглощения валентных колебаний связи С=Ы в области 1670-1650 см'1, которая смещается при протонировании в область низких частот до 1645-1630 см"1, что можно объяснить ослаблением связи С=Ы вследствие делокализапии положительного заряда между гетеро атомами

+

Б

Н

Я

N

/

\

Н

Я

Спектры ЯМР Л'-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов достаточно сложны в интерпретации вследствие несимметричности гетероцикла и наличия изомерии относительно двойной С=Ы связи В !Н и 13С ЯМР спектрах ЛЩ-адамантил)- и Ы-{трет-бугил)-1,3-оксагиолан-2-иминов наблюдается удвоенное число сигналов, соответствующее двум изомерам Сигналы большей интенсивности отнесены к Е-изомеру. Отношение интенсивностей сигналов группы СН2О в спектре 'Н ЯМР 2/Е-изомеров //-(1-адамантил)-1,3-оксатиолан-2-имина (2.1) (рис. 1) равно 56 • 44, что соответствует разности свободных энергий 0 58 ±0.07 кДж/моль.

В масс-спектрах 1,3-оксатиолан-2-иминов присутствуют характерные пики, которые могут быть использованы для идентификации данных структур Основным направлением распада молекулярного иона является отщепление шоцианэта или изоциановой кислоты с образованием катиона замещенного тирана, интенсивность которого максимальна для большинства соединений Исключение составляют N-{1-адамантил)-1,3-оксатиолан-2-имин (2.1) и его 5-бешоилоксиметильное производное (2.19). В первом случае наиболее интенсивным является пик адамантильного катиона, во втором - бензоильного. Характерной особенностью фрагментации 1,3-оксатиолан-2-иминов является присутствие пика [М-57]+для Л?-замешенных производных и пика [М-57-Н]+ - для .^-незамещенного 1,3-оксатиолан-2-имина Интенсивности соответствующих изотопных пиков свидетельствуют в пользу отщепления серусодержащего фрагмента СгНБ с массой 57 В масс-спектрах норборнилышх производных (2.22. 2.23) наиболее интенсивному пику соответствует ион 1,3-оксатиолан-2-иммония, образующийся при отщеплении триметилбицикло[2 2.1]гептена от молекулярного иона.

+

-даисо

¿/-с2т

2. Синтез исходных оксиранов адамантанового рядя

Исходными соединениями для получения Л'-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов являются оксираш>1, и для введения адамантанового каркаса в различные положения структуры 1,3-оксатиолан-2-имина были проведены исследования по синтезу адамантансодержащих оксиранов Нам удалось упростить реакцию Кори путем отказа от использования абсолютного диметилсульфоксида и гидрида натрия Разработал простой и

R- 9 + 2-РгОН к о

ЬО + Н+ NaOH -* ул

R Н3С СНз R

р-г- Я = СНз, R' = 1-адамантил (3.2), М-Ы

R+R' = liJ (3.1): R - CHi. 1- адамантилметнл (3.3) 82-88%

удобпый способ получения оксиранов действием метилида диметилоксосульфония, образуется in situ из йодида триметилоксосульфония и твердого КОН или NaOH в 2-пропаноле, на 2-адамантанон, 1-адамантилметилкетон и (1-адама1пилмешл)метилкетон В качестве побочного продукта в реакции ч 2-адамантаноном выделен 2-гидрокси-2-(гидроксиметил)адамантан

2-(1-Адамантил)оксиран (3.4) и 2-(1-адамаитилметил)оксиран (3.5) синтезированы из соответствующих бромметилкетонов путем восстановления последних боргидридом натрия с последующим дегидробромированием без выделения промежуточных 1,2-гидроксибромидов Проведение двух реакций в одной колбе позволяет упростить процесс и увеличить выход оксирана.

1 NaBH4 2 NaOH О

*Г<1

"СН2Вг ¿IV гсн2)п

п = О (М); Л = 1 (£5) м ¿5 76-86%

Глицидиловыс эфиры 1-адамантанкарбоновой (3.11) и 1-адамантилуксусной (3.12) кислот синтезированы в межфазных условиях с выходами около 90%.

ОЫа

^М+Х"

п = 0 (3.11). 1 (3.12) 88-90% Оксираны позволяют легко получать 1,2-гидрокситиоцианаты путем присоединения тиоциановой кислоты, но присутствие объемных групп в оксирапс может

затруднять их реакцию с нуклеофилами Для оценки влияния адамантанового каркаса на реакционную способность оксиранового цикла измерены относительные скорости реакции адамантансодержащих оксиранов с пиперидином в кипящем бензоле В случае глицшшловых эфиров адамантан практически не влияет на скорость реакции, и относительные скорости реакции адамантан-2-спиро-2'-оксирана (3.1), 2-(1-адамантилоксирана) (3.4'). 2-(1-адама»ггилметилоксирана) (3.5) и глицидилового эфира 1-адамантанкарбоновой кислоты (3.11) равны 1, 3 1, 5 2 и 50 соответственно Низкая реакционная способность первых трех оксиранов определяет большую длительность первой стадии синтеза 1,3-оксатиолан-2-иминов - реакции оксиранов с тиоцианат-анионом

3.2-Замещенные алкилтиоцианаты и нитрилы в реакции Риттера Взаимодействия нитрилиевого иона с атомом кислорода вицинальной гидроксильной группы открывает перспективы поиска замещенных алкилтиоцианатов и нитрилов, способных давать циклические продукты Для образования пятнчлешюго цикла катионный центр и атом, имеющий неподелепную электронную пару, должны располагаться в 1,5-положении друг относительно друга:

С ~ о ~ ^

Х = Б, СН2

Группа У не должна быть высокоосновна, чтобы частично присутствовать в непротонировашюй форме, и должна обладать способностью к отщеплению положительно заряженного фрагмента В качестве соединений для исследования циклизации были выбраны циано- и тиоцианопроизводные ацетамида и аиетилмочевины, а также 5-(2-тиоцианоалкил)тиокарбаматы (6.81-6.83). полученные в ходе изучения химических свойств ЛГ-апкил-1,3-оксатиолан-2-иминов (см 5.3.1, с 37)

Реакцией Риттера 1-адамантанола с 2-(2-гидроксиэтокси)этилтиоцианатом (4.1) получен оксатиолан (2.1). Циклизация с участием атома кислорода эфирной группы тиоцианата (4.1) дает устойчивый пятичленный цикл (2.1). тогда как циклизация по гидроксильной группе должна была привести к напряженному восьмичлешюму циклу или - к 16-членному при межмолекулярной циклизации Кроме того, в результате реакции

и

возможно образование нециклического продукта - 5-замещенного №( 1 -адамантил)-тиокарбамата.

Н2304/ СН3СООН [

+ Ж>

4.1

О

—Б

АЛЯ

+ НО-

с>

2.1

В 5-(2-тиоцианоалкил)тиокарбамахах (6.81-6.831. синтезированных из М-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов, атом серы тиокарбаматного фрагмента располагается по соседству с тиоцианатной группой, что позволяет предположить возможность образования пятичлешюго цикла Оказалось, что циклизация 5-(2-тиоцианоалкил)тиокарбаматов (6.816.83) иде-1 в условиях реакции Ригтера и дает А'-алки)1-1,3-дитиолан-2-имины (4.2-4.5) с хорошими выходами Необходимо отметить, что реакция Ригтера для незамещенных тиоцианатов известна и приводит к тиокарбаматам, которые достаточно устойчивы в условиях реакции

К'

8-/

Н2804

Ж

Я2

.N=0-8

0=^

к1

<4

Я2

6.81-6.83 Я-"

¿2

Н20

и^ын + со2

4.2 - 4.5. 59-93%

Я = 1-адамантил, К1 - Н (6.81. 4Л), СН3 (6.82,43), Я2 = Н, СН3 Я = трет-бутил, Л1 = Н (6.83. 4.4), СН3 (6.84.15), Я2 = Н, СН3

Реакция М-(т/гет-бутил)-5-(2-тиощганопропил)тиокарбамата (6.84) с 1-адаманганолом не позволила получить чистый адамантильный дитиолан (4.2). так как в продукте присутствовала примесь трет-бутильного дитиолана (4.4), что свидетельствует об образовании трет-бутилъного катиона в процессе реакции

5-(2-Тиоциапоалкил)тиокарбаматы (6.81-6.83) получены в две стадии из А'-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов, и найденная реакция позволяет превратить последние в Ы-алкил-1,3-дитиолан-2-имины.

В циано- и тиопианопроизводных ацетамида и ацетилмочевины расположение функциональных групп благоприятствует циклизации с образованием различных пяти-, шести- и семичленных гетероциклов, в том числе и производных 2-имино-1,3-оксатиоланов Несмотря на высокую вероятность получения циклических продуктов, реакция 1-адамантанола с тиоцианацетамидом (4.6) и тиоцианацегилмочевиной (4.7) в среде концентрированной серной кислоты не привела к каким-либо гетероциклическим соединениям Неожиданно были выделены продукты формального замещения цианидного фрагмента адамантильным (4.8.4.9)

В реакции с тиоцианацетамидом, кроме амида (4.8), в качестве второго продукта выделен 1-адамантил)-( 1 -аламаш-илтио)ацетамид (4.10). образующийся в результате № адамантилирования сульфида (4.8) избытком 1-адамантанола

Отдельными экспериментами было показано, что те же продукты (4.8. 4.9) образуются при адамангюшрованни (карбамоилтио)вдетамида (4.11) и М-(карбамоилтио)ацетилмочевины (4.12). полученных гидролизом тиоцианацетамида (4.6) и тиоцианацегтилмочевинн (4.7) соответственно Это свидетельствует о более быстром гидролизе тиоцианатного фрагмента в сравнении с адамантилированием нитрильной группы, и в результате адамантильный катион атакует атом серы тиокарбаматного

4.8-4.9.24-42%

О

4.11,4.12

Я = Н (4.6.4.8.4.11). СОИН? (4.7.4.9.4.12)

фрагмента с его последующим распадом и образованием сульфида (4.8. 4.9) Низкие выходы продуктов адамантилирования связаны, вероятно, с конкурентными превращениями производных ацетамида (4.6, 4.11) и мочевины (4.7. 4.12). о чем свидетельствует выделение двуокиси углерода в процессе реакции

Строение iV-( 1 -адамантшггао)ацетилмочевт1Ы подтверждено данными рентгеноструктурного анализа. Ацетилмочевшгаый фрагмент имеет плоское строение, карбонильная группа ацильного фрагмента и NH2 группа сближены в U-конформации.

Реакция 1-адамашанола с цианацегилмочевиной в серной кислоте приводит к нескольким продуктам Колоночной хроматографией на силикагеле были выделены продукты адамантилирования нитрильной и амидной групп (4.13. 14%, 4.14. 12%; 4.15+4.16. 12%), в том числе и продукт циклизации, которому приписана структура 6-(1-адамантиламино)урацила (4.16).

Производное урацила (4.16) не удалось выделить в чистом виде вследствие его выхода с колонки совместно с диадамантилированным продуктом (4.15) В масс-спектре быстрой бомбардировки (FAB) смеси присутствует две тары пиков (М[+Н=262, Mi+Na=284 и М2+Н=414, M2+Na=436), соответствующие двум продуктам с молекулярной массой 261 и 413 Продукт с молекулярной массой 261 отнесен к 6-П-адамантиламино)урацилу (4.16). а продукт с молекулярной массой 413 - к 3-(1-адамантилкарбамоилацетил)-1-(1-адамантил)мочевине (4.15). В 13С ЯМР спектре присутствуют сигналы алкеновых атомов углерода при 112 8, 1152 мд и сигналы карбонильных углеродных атомов при 152 3, 163 6 и 164 2 м д, а в спектре 'Н ЯМР -сигналы при 8 2, 10 2 и 11 м д., которые соответствуют структуре урацила (4.16) 6-(1-Адамантиламино)урацил, вероятно, образуется путем атаки 1-аламантильным катионом нитрилыюй группы с последующей циклизацией образующегося нитрилиевого иона по атому азота NH2 группы мочевинного фрагмента Циклизация по атому кислорода мочевины также возможна, но эти соединения подвергаются гидролизу при разбавлении реакционной смеси водой; превращаясь в линейные продукты (4.13-4.15)

С

AdOH

0=<

NH H2S04

nh2

h2s04

AdN

» +

С

0=^ nh

o=< nh2

"Â - "Â

у

О N NAd H

NHAd

N NHAd H

4.16

NHAd

0=< AdOH о-?

NH * NH

0=< оЧ

NH2 NHAd

4.13 4.15

HN.

1

0=<

NH

nh2

nh2

AdOH

0=<

nh

NH2

AdN H NH 4.14

Л 11

nh2

4. Строение Л'-алкил-13-оксатиолан-2-нминов

Важнейшим аспектом строения насыщенных гетероциклических соединений является конформация цикла, а для иминов - ¿У£-изомерия относительно двойной связи. В отличие от алкенов, ^¿-изомеризация иминов может осуществляться несколькими путями вращением вокруг двойной связи C=N, таугомеризацией имина в енамин с последующим вращением вокруг одинарной связи C-N и обратным превращением, и перемещением заместителя в плоскости с изменением валентного угла C~N-C и линейным переходным состоянием ("боковой сдвиг", 'lateral shift').

4.1. Пространственная структура Лг-алкил-1^-оксатнолан-2-иминов Рентгенсгруктурный анализ Л'-(1-адамангил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина (2-2) показал, что кристаллы, полученные медленным испарением ацетонового раствора, состоят только из молекул, имеющих ¿-конфигурацию относительно двойной С=Ы связи. Это указывает на бблыпую термодинамическую стабильность ¿-изомера по сравнению с г-изомсром Оксатиолан (2.2) образует триклиниые кристаллы (пространственная группа Р,) с параметрами а = 6 5478(14) А, Ь = 9 962(2) А, с = 10 382(2) А, а - 100 978(4) град, Р = 104 722(4) град., у = 97 407(4) град., объем 631.6(2) А3, расчетная плотность 1.322 мг/мм3.

Адамангановый фрагмент развернут таким образом, что аюм кислорода равноудален от ближайших метиленовых групп адамантана, что сводит к минимуму отталкивание атома кислорода от адамантанового каркаса (рис 1) Имипо-группа и гетероатомы цикла лежат в одной плоскости - двугранные углы фрагмента N=COS близки к 180° с точностью до 0 5° Меишеновые атомы углерода оксатиоланового (С4 и С5) цикла лежат по разные стороны от этой плоскости Атом С5 метиленовой группы, соединенной с атомом кислорода, в большей степени выведен из плоскости N=COS по сравнению с атомом С4 Величина двугранного угла OC^S (31 4°) характеризует неплоское строение цикла, и это определяет изменение геометрии других частей молекулы'

- атомы фрагмента 0-C=N-C, имеющего ^-конфигурацию, не лежат в одной плоскости, а соответствующий торсионный угол равен 5.0е,

- адамантановый каркас искажен под влиянием атома кислорода, что проявляется в изменении длин связей и валентных углов, наиболее близко расположенных к атому азота

Геометрия наиболее удаленного от оксатиолана шшюгексанового кольца адамантана практически не подвержена влиянию гетероцикла.

Рис 1 Кристаллическая структура К-(1-адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина

Расчет электронной структуры и оптимизация геометрии Е-И-( 1 -адамантил)-5-метил-1.3-оксатиояан-2-имина (2.2У проведенные с помощью программного комплекса

GAMESS методом RHF в базисах 6-31G(d) и 6-31 lG(d, р), выявили те же закономерности строения, что и данные РСА Расхождения между расчетными и экспериментальными значениями длин связей и углов практически одинаковы для обоих базисов, и в целях экономии времени для последующих расчетов был использован базис 6-3lG(d) Сравнение опубликованных в литературе данных рентгеноструктурного анализа для 2,/?-4-(4-гидроксибутии-2-илиден)-,\г-фе1шл-],3-оксатиолан-2-имина (5Л) с расчетами геометрии 2-ЛГ-фенил-4-метилен-1,3-оксатиолан-2-имина также подтвердило вывод о целесообразности применения базиса 6-31G(d) В отличие от гетероцикла (2.2). оксатиолан f5.11 является плоским и кристаллизуется в виде 2-изомера Отличия в строении соединений (2.21 и (5.11 объясняются присутствием в оксатиолане (5.11 экзоциклической двойной связи при четвертом атоме углерода цикла и плоского фенильного заместителя при атоме азота

В задачи квантово-химических расчетов входило исследование электронной структуры 1,3-оксатиолан-2-имина, выяснение влияния стерического фактора и природы гетероаггомов на строение гетероцикла, а также объяснение изомерии, наблюдаемой в спектрах 'Н и 13С ЯМР Поэтому для расчета были выбраны следующие структуры Е- и Z-iV-Mcrwi-l,3-oKcarmonaH-2-HMHHbi (5.21. Е- и Z-N-mpem-бутш-1,3-оксатиолан-2-имины (2.91. Е- и 2-Л'-(1-адамантил)-1,3-оксатиолан-2-имины (2.11. N-mpem-бутил-1,3-диоксолан-2-имин (5.3). N-mpem-dyrm-1,3-дитиолан-2-имин (4.41.

Сравнение длин связей и углов Е- и Z-оксатиоланов (5.2. 2.9. 2.1) позволило выявить следующие закономерности'

- заместитель при атоме азота в большей степени отталкивается от атома серы, чем от атома кислорода гетероцикла, что отражается на бблыпих изменениях величин углов NCS (5 6-9 4°) по сравнению с углами NCO (5.0-8.1°) в Е- и Z-изомерах;

- углы NCO и NCS изменяются в большей степени (5-9°) при отталкивании объемных заместителей от гетероатомов, чем угол CNC (1-3.5°),

- объем заместителя при атоме азота не влияет на величины углов в гетероцикле включая двугранные;

- насыщенные углеродные атомы гетероцшсла расположены по разные стороны от плоскости NCOS, и метиленовые водородные атомы можно классифицировать как аксиальные и экваториальные; величина двугранного угла SCCO примерно равна 37°,

- отталкивание алкильной группы от атома серы в Z-изомере увеличивает длину связи S-С2 на 0.013-0 017 А,

- большее отталкивание от гетероатомов трет-буптыюй фуппы по сравнению с метальной группой увеличивает длину связи С-Ы на 0 020-0 021 А

Аналогичные особенности строения найдены при сравнении геометрии Ы-трет-бутил-1,3-диоксолан-2-имина и Ы-трет-бутил-1,3-дитиолан-2-имина Основное отличие данных гетерошклов от 1,3-оксатиолан-2-имина заключается в степени выхода насыщенных углеродных атомов цикла из плоскости N=0X7 Величина двугранного угла ХССУ растет в ряду "диоксолан (25 2°) - оксатиолан (36 6-37 9°) - дитиолан (46 8°)" Необходимо отметить большее влияние положения заместителя (2- или Е-) на длину связи 3-С2 в оксатиолане (0 017 А) в сравнении с дитиоланом (0 009 А).

Геометрия 1-адамантильного производного практически не отличается от геометрии трет-бутильного У первого лигаь незначительно короче длина связи С-И (на 0 007 А), что можно рассматривать как характеристику различного стерического взаимодействия 1-адамантильного и /лрет-бутильного радикалов с гетероцикяом

Из расчетных эетальпий образования следует, что устойчивость гетероциклов падает в ряду 1,3-диоксолан-2-имин > 1,3-оксатиолан-2-имин > 1,3-дигиолан-2-имин, что, вероятно, связано с искажением углов при введении в гетероцикл объемных атомов серы. £-Изомер является более устойчивым вследствие меньшего отталкивания алкильного заместителя от атома кислорода. Уменьшение объема заместителя, например, от треот-бутильного к метальному, уменьшает разность энер1ий изомеров (-15 9 и -7.6 кДж/моль) Сравнение вычисленных )нтальпий образования 1,3-оксатиоланов показывает, что 1-адамашильный заместитель существенно увеличивает стабильность молекулы. Разность вычисленных энтальпий образования изомеров Л'-( 1-адамантил)-1,3-оксатиолан-2-имина (16 кДж/моль) и экспериментальное значение разности свободных энергий (0 58 кДж/моль) позволяет оценить разность энтропий изомеров, которая составляет -53 Дж/(К моль).

Исходя из распределения зарядов, атом углерода имино-грунпы подвержен атаке нуклеофила, и реакционная способность должна падать в ряду "диоксолан > оксатиолан > дитиолан" В этом же ряду падает величина отрицательного заряда на атоме азота, подверженного электрофильной атаке Практически полное отсутствие заряда на аггоме углерода имино-группы 1,3-дигиолан-2-имина свидетельствует о малой вероятности нуклеофильной атаки по этому центру. С точки зрения "статического" рассмотрения реакционной способности, структура 1,3-оксатиолан-2-имина представляет наибольший интерес для синтетической органической химии вследствие оптимального сочетания стабильности и реакционной способности.

4.2. Исследование 2/2Г-изомеризаций N-(1 -адамантил)-1,3-оксатиол а н- и 1,3-дитиолан-2-имииов

Для измерения барьеров изомеризации относительно связи C=N были получены спектры 'Н ЯМР АЦ 1 -адамантил)-1,3-оксатиолан-2-имииа (2.1) и Лг-(1-адамантил)-1,3-дипюлан-2-имина (4.2) при температурах от 20 до 100 °С в ДМСО-*#> на приборе с резонансной частотой 300 МГц (рис 2). При увеличении температуры исчезает мультиплетность сигналов метиленовых протонов и они сливаются при 75 "С (СНгЭ оксатиолана) и 85 °С (СНгО оксатиолана и СНгЭ дитиолана) Более точно температуры слияния сигналов вычислены из зависимости логарифма константы скорости от обратной температуры, так как константа скорости при Тс определяется разностью химических сдвигов сигналов изомеров при температурах, при которых отсутствуют изменения химических сдвигов. Вычисленные таким образом температуры слияния сигналов метиленовых групп имеют следующие значения Тс = 85 5° (СНгО, оксатиолан,

=0.299 мд), Тс = 72.9° (СНА оксатиолан, Зу„= 0 126 мд.), Тс = 88.3° (СШЗ, дитиолан, =0 345 м.д).

-у-1-г-;-г—п-1-г— -1-1-з-2-1-1-1-

4 5 4.0 3.5 3.8 35 3 2

Рис 2 Спектры 'Н ЯМР А/-(1-адамантил)-1.3-оксатиодан-2-имина(2.1. слева) и Л/-(1-адамантид)-1,3-дигиолан-2-имина (4.2, справа)

3.8

35

32

Константы скорости вычислялись методом анализа формы линии с использованием программы MEXICO, активационные параметры (табл 1) вычислены из уравнения Эйринга (рис 3) Свободная энергия активации одинакова для обеих молекул (2.1, 4.21 что характеризует энергетический барьер изомеризации относительно связи C=N Отрицательное значение энтропии активации свидетельствует об уменьшении числа вращательных и колебательных степеней свободы в переходном состоянии по сравнению со стационарным Необходимо отметить, что разность энергий Гиббса изомеров (0.58 кДж/моль) меньше точности измерения энергии активации, и найденный барьер (AG*) можно отвести как к превращению 2-изомера в £-изомер, так и к обратному

ln(k/T) - ln(KL/h) = (-7320±140)/Т - (3 9+0 4) ln(k/T) - ln(K/h) = (-8120+190)/Т-(1.7±0 6)

Рис 3 Графики Эйринга для ^¿"-изомеризации Л'-(1-адамантил)-1,3-оксатиолан-2-имина (2.1. слева) и N-( 1 -адамаптил)-! ,3-дитиолан-2-имина (4.2. справа)

Расчет изомеризация методом RHF/6-31G(d) с помощью программного комплекса GAMESS, проведенный для вращения относительно двойной связи C=N и для "бокового сдвига", показал, что механизм "бокового сдвига" наиболее вероятен (рис 4) Оптимизация геометрии переходного состояния при величине валентного угла CNC, близком к 180°, позволила найти "седловую" точку на координате реакции

Рассчитанные энтальпии активации изомеризации ¡V-алкил-1,3-оксатиолан-2-имияа (2.1) и его кислородного (5.3) и сернистого (4.2) аналогов удовлетворительно соответствуют экспериментальным величинам (табл 1,2) Увеличения объема заместителя при атоме азота от метального к /преш-бутильному понижает энергию активации вследствие дестабилизирующего отталкивания заместителя от гегероатомов цикла

Таблиц 1. Активационные параметры изомеризации N-( 1 -адамантил)-1,3-оксатиолан-2-имина иМ-(1-адамантил)-1,3-ДИТИолаи-2-имина (75 °С), полученные из спектров 'н ЯМР

Соединение АН*, кДж/моль AS*, Дж/(мольК) AG*48 , кДж/моль

м 61+2 -33+4 72±3

м 68±2 -14±5 72±3

Таблица 2 Расчетные (RHF/6-31G(d), ДН*; кДж/моль) энергетические барьеры изомеризации 1,3-оксатиолан-, 1,3-диоксолан- и 1,3-Дитиолан-2-иминов

Г >=N-CH3 ^•s 5.2 2.9 2.1 53 cW- 4.4

94.2 (E-»Z) 86 6 (Z->E) 79.5 (E->Z) 63 5 (Z-»E) 78.1 (F.->Z) 62.7 (Z-*E) 76.6 67.3

-40 -20 0 20 40 £0 80 100 120 1« 160 180 200 220 340 260

Угол, град.

Рис 4 Изменение энергии iV-мстил-! ,3-оксагиолан-2-имина в зависимости от величины двугранного угла CNCO (кривая 1) и валентного угла CNC (кривая 2) (RHF/6-31G(d), энергия £-изомсра принята равной 0)

Сравнение энергии активации трех типов гетерониклов показывает, то) в случае тирет-бутильного заместителя активационный барьер понижается в ряду: £-оксатиолан-2-имин > диоксолан-2-имин > дитиолан-2-имин > 2-оксатиолан-2-имин Данную последовательность можно объяснить соответствующим увеличением угловых напряжений в стационарных состояниях, так как сумма трех валенгаых углов (двух углов Ы=С-Х и угла С-Ъ1=С) растет в том же ряду: £-оксатиолан-2-имин (374 3°) < диоксолан-2-имин (375.2°) < дигиолан-2-имин (376.9°) < г-оксатиолан-2-имин (379 1°).

Для структуры переходного состояния (табл 3) характерно незначительное изменение геометрии гетероцикла: происходит удлинение связей 0-С2 (на 0 017-0 023 А)

Таблица 3 Длины связей и валентные углы переходных состояний 2/£-изомеризации 1,3-оксатиолан-, 1,3-диоксолан- и 1,3-дитиолан-2-иминов (ИНР/6-ЗЮ(<1)); соответствующие значения для ¿'-изомеров (в квадратных скобках) и для 2-изомеров (в круглых скобках)

Структура, № соед Углы, град Длины связей, ангстрем

CNC NCS NCO SCO C-N N=C =C-S =c-o

Г°)=и-сн3 ^•s 5.2 178 6 [120.8] (1199) 126.3 [122 5] (128 1) 125.1 [126.3] (1213) 108 6 [1112] (1106) 1.408 [1448] (1446) 1.195 [1 236] (1.235) 1.816 [1 781] (1 794) 1.366 [1 348] (1.343)

cv^ 2.9 179 1 [125.0] (128.5) 126 4 [121 8] (1312) 125 0 [127.5] (119.4) 108 5 [110 7] (109.3) 1429 [1469] (1464) 1 196 [1 235] (1.232) 1 818 [1.785] (1 802) 1367 [1.349] (1.350)

O-TEQ 2.1 179.0 [125.3] (128.8) 126.4 [121.7] (131.3) 125.1 [127.6] (1193) 108.5 [110.7] (109 3) 1422 [1.462] (1 457) 1.196 [1 235] (1 232) 1.817 [1 785] (1.803) 1.367 [1.349] (1 350)

CVn^ 5.3 179.8 (124.4) 126 2 [122 2] (128.6) 107.5 (109.2) 1427 (1.465) 1.194 (1.233) 1.365 [1.348) (1.343)

cv«^- —s ' 4.4 180 0 (129.1) 124.6 [117.8] (130.0) 1108 (112 1) 1 431 (1 468) 1.199 (1.236) 1.823 [1 792] (1.801)

и S-C2 (на 0 031-0 035 А) не зависимо от типа заместителя при атоме азота Величина уменьшения длины как двойной связи C=N так и одинарной связи C-N практически не зависит ни от объема заместителя, ни от типа гетероцикла, и для обеих связей находится в интервале 0 037-0 041 А Валентные и двугранные углы в гетероцикле практически не изменяются в переходном состоянии Углы NCS и NCO переходных состояний принимают промежуточное значение между соответствующими величинами 2- и Е-изомеров Максимуму энергии соответствуют величины углов CNC 180 ° для

симметричных структур дитиолана и диоксолана, в то время как угол СЫС оксагиоланов чуть меньше 180 ° в сторону более устойчивого Я-изомера.

То, что структура переходных состояний практически одинакова для всех исследуемых заместителей и гетероциклов, свидетельствует в пользу зависимости энергии активации от угловых и других напряжений в стационарных состояниях исследуемых молекул

Энергия активации изомеризации Л-алкил-1,3-оксатиолал-2-иминов определяется структурой основного состояния, и устойчивость 2- и £-изомеров зависит от взаимодействия заместителя при атоме азота с атомом кислорода или серы Следовательно, разность энергий изомеров может характеризовать пространственные препятствия, создаваемые заместителем при атоме азота. Однако расчет дает энергию изомера в наиболее устойчивой заторможенной конформации заместителя, и разность энергий изомеров йЕгв будет одинакова для ряда заместителей, например, таких как трет-бутил, трет-пентил, СГ^Ме, СЕЬ и др. Экспериментальная стерическая константа Е$ для этих заместителей изменяется в широких пределах - от -1.43 для СМез до -5 29 для СЕ1з Чтобы учесть пространственный объем и форму заместителя нужно сравнить не энергии заторможенных или заслоненных конформаций, а интегральные энергии изомеров при повороте заместителя вокруг связи М-Х на один оборот /V"1 удельной интегральной разности энергий изомеров (Ел) предложено следующее уравнение

где Ez(tp) и Ее(<р) - функции зависимости энергии Z- и Е- изомеров от угла поворота tp вокруг связи N-X.

Расчет функции энергии от двугранного угла C=N-X-Y {Erfcp) и Efitp)) с достаточной точностью можно провести путем вычисления энергии в базисе 6-31G(d) с шагом вращения 20-30° вокруг связи С-Х При этом для заместителей симметрии Сiy достаточно провести четыре расчета (0, 20, 40, 60°), для заместителей симметрии Civ -семь расчетов (0, 30. 60, 90, 120, 150, 180°), для несимметричного заместителя число расчетов возрастает до 12 Расчет с более мелким шагом существенно увеличивает время вычислений при незначительном улучшении точности. Например, расчет значения Ец для

4.3. Расчет стерических констант заместителей на модели /У-замещенного 1,3-оксатиолаи-2-имина

этильной группы по семи точкам (интервал 30°) дает 9 55 кДж/моль, а с интервалом 10° -9 56 кДж/моль.

Разность энергий изомеров увеличивается в ряду Ме, Е1, 1-Рг, /-Ви (табл. 4), что и следовало ожидать вследствие влияния пространственного фактора на £д Аналогичная зависимость наблюдается для эпициклических заместителей разность энергий изомеров растет от циклопропильной группы к циклогексильной Константа Тафта-Дубоиоа максимальна для трехчленного цикла, что противоречит как £д, так и энергии отталкивания лигандов Ел., рассчитываемой методом молекулярной механики Это, по-видимому, связано с влиянием электронных факторов на экспериментально определяемую константу Ях циклопропильного заместителя Для линейных групп от этильной до н-бутильной величина Ел увеличивается незначительно, что соответствует как экспериментальным значениям Ее, так и известным расчетным характеристикам заместителей (конические и телесные углы, энергия отталкивания лигандов)

Таблица 4 Разности энергий ^£-изомеров {ЕЛ , кДж/моль) и стерические константы Тафта-Дубоиса (£$)

Заместитель 4 Заместитель Е. Е'м

ОСНз 3 1 +0 96 СНС12 9.7 -0.58

ОСН2СН3 43 +0.88 Циклогексил 114 -0 69

СНз 7.02 0 СР3 48 -0 78

Цшшобутил 80 -0.03 СНМеЕг 12.8 -1

СН2СНЗ 9 56 -0.08 Циклопропил ТА -1.09

СНУ7 69 -0.2 СМе3 14.3 -1.43

СН2СН2СН3 94 -0 31 1-Адамантил 14 1 -1 64

СН2СН2СН2СН3 95 -0 31 СС13 11 1 -1 75

СНР2 46 -0 32 СНЕ^ 15 0 -2

Циклопентил 10.6 -0 41 СМе2Ег 16 2 -2 28

СНМе2 11 6 -0.48 СМеЕ12 20.7 -3.63

СН2С1 10 0 -0 58 СЕ13 26.1 -5.29

Следует отметить особенность групп ОСЬЬ и ОС2Н5: для заторможенной конформации (вращение относительно связи N-0) минимальной энергией обладает 2-изомер, а для заслоненной конформации - Я-изомер Для всех остальных исследованных структур энергия /Г-изомера всегда минимальна, не зависимо от угла поворота заместителя вокруг одинарной связи И-Х

Рис 5 График корреляции Ели (-£•.?= 0.238Я,! - 1 600; г - 0.923)

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Е л, кДж/моль

Разность энергий изомеров Ел хорошо коррелирует с экспериментальными значениями £\у (рис 5), что свидетельствует в пользу несущественного электронного вклада в величину Ед, и разность энергий изомеров можно рассматривать в качестве стерической характеристики заместителя Необходимо отметить, что корреляционный график Ег| - Ец должен проходить через начало координат, но наблюдается небольшое о гклонение. Ец гфинимает нулевое значение при Ел = 0.56 кДж/моль

5. Химические свойства Лг-алкил-13-оксатиолан-2-иминов

На основе распределения зарядов (по Малликену), вычисленных для 7,- и Е-Ы-метил-1,3-оксатиолан-2-имшюв и МЛ'-диметил-1,3-оксатиолан-2-иммония, в структуре 1,3-оксатиолан-2-имина можно выделить два реакционных центра - имипный атом углерода и атом азота, несущий нсподеленную электронную пару Первый должен быть подвержен атаке нуклеофила, второй - электрофила Кроме того, в структуре Л^У-диметил-1,3-оксатиолан-2-иммония атом углерода группы СН2О имеет небольшой положительный заряд, в отличие от заряженного отрицательно атома углерода группы СН^ Это позволяет предположить возможность нуклеофильной атаки по атому углерода группы СН20.

-0.10

гл

-0.21

+0.07

-0.33

-0.24

-0.404.

+0.18

СНз -0.26

-0.25

\ /+0.08 СН3 Л_4 -0.34

-0.39

+0.13

+0.04 -0.18'

-0.06_ +0.02 СН3

Г-0.05 5+0.38

СН3 -0.05

С точки зрения зарядового распределения реакционные центры 1,3-оксатиолан-2-имина можно представить в виде следующей схемы нуклеофил атакует атом углерода имино-группы с образованием тетраэдрического интермедиата с последующим разрывом связи С-5 или С-О и отщеплением фрагмента С2Н4О или СгИ^ соответственно,

электрофил атакует атом азота имино-группы с образованием соли иммония, которая далее может реагировать с нуклеофилом аналогично оксатиолан-2-имину и

дополнительно - по атому углерода оксиметиленового фрагмента цикла

Д

А,

№

Е+

Ки

N №

р И

Ч /

N

V

Е+

Ми

Е"" ""Я

Я

у*

О^Ми

Ыи

ЮС

Под действием сильного основания возможен также отрыв одного из метиленовых протонов цикла, более вероятный для протона фрагмента СН20 Кроме того, из расчетов трудно сделать заключение о термической и гидролитической устойчивости #-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов, и эти аспекты требуют экспериментальных исследований.

5.1. Термолиз Л-алкил-13-оксатиолан-2-имииов

При исследовании масс-спектрометрического распада \'-алкил-13-оксатиолан-2-имипов обнаружено, что одним из основных направлений распада является отщепление алкилизоцианатного фрагмента 1-Адамангилизоцианат и тирет-бутилизоцианат, являясь типичными представителями «ре/п-алкилизоцианатов, представляют интерес для синтеза биологически активных соединений и ранее были синтезированы традиционными методами Найдено, что при термическом разложении Л^-()-ааамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина (2.21 образуется с высоким выходом 1-адамантилизоцианат (6.1 V а при термическом разложении Л-(юрет-бутил)-5-хлорметил-1,3-оксатолан-2-имина (2.11) - трет-бутилизоцианат (6.2) В процессе термолиза соединений (2.2.2.11) были выделены 2-метилтиирана и 2-хлорметилтиирана соответственно, что позволяет предложить следующую схему реакции

?~Л 200 - 230 ©С Я

я^ X. -КЫСО +

N О хинолин

2.2.2.11 6^ £2, 78-81%

Я = 1-адамантил, И' = СН3 (2Л, £1), Я = трет-бутт, Я' = СН2С1 (2.11.6.21

Реакция, вероятно, начинается с гетеролитического разрыва связи между атомом серы и атомом углерода имино-группы с последующей внутримолекулярной атакой атомом серы углеродного атома, связанного с атомом кислорода, и замещением последнего, что приводит к тиирану и изоцианату

5.2. Взаимодействие А'-алкнл-1,3-оксатиолан-2-иминов с нуклеофильными реагентами

Центром нуклеофильной атаки 1,3-оксатиолан-2-имина является иминный углеродный атом, имеющий существенный положительный заряд В результате атаки нуклеофила оксатиолановый цикл может разрушаться двумя способами - с разрывом связи сера-углерод или связи кислород-углерод Конкурентной реакцией в случае высокоосновных нуклеофилов может быть отрыв протона. Основным направлением реакции оснований с незамещенными по атому азота 1,3-оксатиолан-2-иминами является отщепление протона имино-группы с образованием тирана Поскольку для Л'-алкил-производных подобное превращение невозможно, было исследовано взаимодействие № алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с неорганическими основаниями.

5.2.1. Реакция Л'-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с щелочами

Установлено, что #-алкил-1.3-оксатиолан-2-имины достаточно устойчивы по отношению к щелочному гидролизу Л'-(1-Адамантил)-5-мстил-1,3-оксатиолал-2-имин (2.2) при кипячении в неабсолютаом 2-пропаноле в присутствии избытка твердого едкого кали разрушается лишь в течение 30 ч до 1-аминоадамалтана, по данным тонкослойной хроматографии.

м * ш&ь? [щу з&г ¿5

При нагревании Л^-(1-адамантил)-5-(бензоилоксиметил)-1,3-оксатиолан-2-имина (2.19) в течение 1 ч в водно-метанольном растворе едкого натра, по данным ГЖХ-МС, образуется смесь 1-аминоадамантана (69%) и Л/'-(1-адамангил)-5-(гидроксиметил)-1,3-

оксатиолан-2-имина (27%) Вероятно, гидроксильная группы последнего ускоряет гидролиз имино-груипы вследствие образования внутримолекулярной водородной связи

Нами впервые проведена реакция Л^-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с основанием, в результате которой не разрушается оксатиолановый цикл, а образуется ненасыщенное производное Дегидрогалогенирование Л'-алкил-5-галогснметил-1,3-оксатиолан-2-иминов (2.3. 2.4. 2.7. 2.8, 2.23) приводит к различным соединениям, в зависимости от условий проведения реакции. Первичным продуктом является Л'-алкил-5-метилен-1,3-оксатиолан-2-имин (6.3. 6.5). который в условиях термодинамического контроля состава продуктов реакции изомеризуется в Л^-алкил-5-метил-1,3-оксатиол-2-имин (6.4.6.6. 6.7)

А ^,СН2 п СНз

я ,0-Г х кон 35-40ОС „ ?Л КОН/2-РгОН к %«-0 -------- ' 80ос *

S'' 2-РгОН

80ОС

ШШШ <Li £5 бл, £<>, <LZ

2J, 2J3 57-95% 57-92%

X = CI (2.3, 2.7,2.23). Вт (2.4, 2.8V. R = 1-адамаигил (2.3.2.4, 6.3, 6.4), трет-бутил (2.7. 2.8. 6.5.6.6), 1,7,7-триметилбицикло[3 3.1]гептип-2 (2.23.6.7)

Л-Алкил-5-метил-1,3-оксатиол-2-имии (6.4) обладает ароматическими свойствами в протонированной форме. На это указывает значительное смещение сигналов циклических атомов водорода (с 5.62 до 7 01 м.д.) и углерода (с 154 5 до 177.2 м.д. для N=C, с 145 0 до 150 0 м д для =С-0, с 95.1 до 101.8 м д. для =C-S) в сторону слабого поля в спектрах Я MP 'Н и ВС гидрохлорида оксатиола (6.4) в сравнении со свободным основанием (6.4). Данная реакция позволяет легко получать Л?-(алкил)-1,3-оксаггиолан-2-имины с метиленовой группой в 5-м положении гетероцикла, а также труднодоступные N-замещенные 1,3 -оксатиол-2-имины.

5.2.2. Реакция 1У-алкил-1,3-оксагиолан-2-имииов с аминами

При взаимодействии Л'-алкил-1,3 -оксатиолан-2-иминов с первичными алифатическими и насыщенными гетероциклическими аминами получены Nfl'-дизамсщенные мочевины (6.8-6.18); следы соответствующих тиомочевин обнаружены не были

+ КК'ЫН ¿^-Ы^МЯЯ'

н

гг 6.8-6.18,47-96%

Я = Н, Я' = РЬСН2,4-1.СбН4СН2, РЬ2СНСН2, Л/>"", , Ггк>_

^ ' о-снз

N.

я

СН2СООСН2РЬ, „Э • >ГЛ> . Ы^ЛьСНз , ^^

При проведении реакции Лг-(1-адамангил)-1,3-оксатиолан-2-имина (2.2) с двукратньм мольным избытком пиперидина был выделен второй продукт реакции - N-(2-меркапто-1 -пропил)пиперидин (6.19) Это позволяет предположить, что реакция идет путем присоединения амина к двойной связи имино-группы с последующим раскрытием цикла по наиболее слабой связи С-Э и образованием биполярного иона (А), который распадается на мочевину и тииран, а последний реагирует с избытком амина.

оЧ О М4-

ООО

А'

О

Я

Н

"•О

Я = 1-адамангил 6.19

Реакция чувствительна к объему алкильных групп амина, поэтому не все вторичные алифатические амины вступают в реакцию с 1,3-оксатиолан-2-иминами Проведение реакции с ди-(2-пропия)амином при различных условиях не приводит к образованию соответствующей мочевины, а дает с хорошим выходом при высоких температурах Л^,Л^'-ди(1-адамантил)мочевину (6.12); исходный амин остается без изменений Реакция, вероятно, идет путем разложения имина до изопианата и далее - до 1-аминоадамантана с последующим его взаимодействием с исходным имином или с изоцианатом

н н

6.12

Реакция 1,3-оксатиолан-2-иминов с ароматическими аминами протекает медленнее и с меньшими выходами, чем в случае алифатических аминов Это можно объяснить меньшей нуклеофильностью ароматических аминов Ароматические амины с электроноакцепторными группами (N02, СООН) не вступают в реакцию с /У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминами Реакция оксатиолан-2-имина (2.2) с 4-аминоацегофеноном и метиловым эфиром 4-аминобензойной кислоты протекает при высокой температуре и дает мочевины (6.23.6.24) с низкими выходами

Я,= Н (6.20). Вт (6.21). ОСНз (6.22). СОСН3 (6.23). СООСН3 (6.24)

Этилендиамин дает с высоким выходом соответствующую бис-мочевину (6.27) В реакциях с алифитическими полиаминами, такими как спермидин (6.28) и спермин (6.29). содержащими в своей структуре первичные и вторичные аминогруппы, в реакцию вступают только первичные аминогруппы. При взаимодействии спермидина с оксатиолан-2-имином (2.2) получена бис-мочевина (6.30). содержащая вторичную аминогруппу Чувствительность реакции к сгерическому фактору позволяет селективно превращать первичные аминогруппы в производные мочевины, что может быть использовано для защиты первичных аминогрупп

22

6.20-6.24.35-85%

о

Реакция 1,3-оксатиолана-2-имина (2.2) со спермином (6.29) дала неожиданный продукт - 1,4-ди-(2-оксогексагидропиримидино)бутан (6.31) Вероятно, конформация образующейся бис-мочевины благоприятствует внутримолекулярной атаке карбонильного атома углерода вторичными аминогруппами, что приводит к продукту внутримолекулярного персам идирования

н ¿Э-к^о-

Н

6.29 2.2

АШ\1НС(ЖН.,

-шсоынла

6.31.76%

С целью сравнения реакционной способности #-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов и Л^-алкил-1,3-дитиолан-2-иминов была проведена реакция ^-(т/?ею-бутил)-5-метил-1,3-дигиолан-2-имина (4.5) с бензиламином В результате реакции выделена Л'.Л''-дибешилтиомочевина (6.32) Вероятно, дитиолал-2-имин реагирует с амипами с меньшей скоростью, чем УУ-(1-адамантил)-ЛГ'-бензилтиомочсвина, что и приводит к симметричному продукту Меньшая реакционная способность дитиолан-2-имина соответствует данным квантово-химических расчетов

Н3С' Н3С

РЬ

Н3С н н

РЬСНгИНг

н н

4.5

632,44%

Предполагаемый путь реакции основан на известных превращениях Л'-бензоил-А\/^-диэтилтиомочевины в другие тиомочевины при реакции с первичными и вторичными аминами путем замещения диэтиламинного фрагмента на остаток соответствующего амина

5.2.3. Реакции Л?-алкил-1,3-оксатиолан-2-ими110в с алкоксиаминами

Гидроксиламин обладает двумя реакционными центрами, и для выяснения направления его реакций была исследована реакция Лг-(1-адамангшг)-5-метил-1,3-

оксатиолан-2-имина (2.2) с различными производными гидроксил амина Почти во всех случаях получены А/-( 1 -адамантил)-Л''-алкоксимочевины (6.33-6.37.6.40 - 6.45)

юмн!? о

,сж

н к

22 6.33-6.37. 17-93%

К=Я'=Н (6.33); Я=СН3, Я'=Н (6.34). Я=Я'=СН3 (635). Я=С2Н5, Я'=Н (636). Я-РЪСНг, Я'=Н (6.37)

сн

0_/ ' НзЩСНг^ОШа

О Н н

н Н О

2.2.2.10 638,639 6.40 - 6.43.32-41%

п=2 (6.38.6.40.6.42). п=3 (6.39.6.41.643), Я = 1-адамантил (2Х МО, 6.41). трет-бутт (2Л0, 6Л2,6.43)

-отз н2шсн2сн2осн2а 1гомн2 о

2.2.2.10 6.44 6.44 . 6.45,35-43%

Я = 1-адамантил (2.2, 6.44). /^тетя-бутил (2.10,6.45)

Наибольшие выходы продуктов наблюдаются в случае мояозамещенных гидроксиламинов, и выходы несколько уменьшаются с увеличением объема заместителя в ряду СНз > С2Нз > СН2РЬ. Реакция 1,3-оксатиолан-2-иминов (2.2. 2.10) с бис-аминооксиалканами (638. 639) дает продукты с малыми выходами, а выход алкоксямочевины (6.35) при реакции имина (2.2) с Л'.О-диметилгидроксиламином составляет всего 17%. Эти факты свидетельствуют в пользу чувствительности реакции к пространственным препятствиям Стерические затруднения, создаваемые метальной группой Л'-метилгидроксил амина направляют реакцию по атому кислорода с образованием ЛЦ1адамантил)-0-металаминокарбамата (6.46)

н

22 42%

Бис-алкоксимочевины можно рассматривать в качестве аналогов соединений с курареподобной, антихолинэсгеразной активностью, что определяет необходимость

исследования их биологической активности К сожалению, реакция Л^-алкил-1,3-оксатиолаи-2-иминов с алкоксиаминами не позволяет получать алкокситиомочевины для сравнения их биологической активности с акгивносгью соответствующих алкоксимочевин Поэтому была предпринята попытка встречного синтеза АН 1-адамантил)-Лг'-бензилокситиомочевины из 1-адамантилизотиоцианата и бензилоксиамина в пиридине Неожиданно, при реакции был получен 1 -адамантилцианамид (6.47). вероятно, вследствие термического распада промежуточной бензилокситиомочевиньг

РЗз

№

- РЬСН2ОН -Б

н

6.47. 56%

5.2.4. Реакции УУ-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с гидразином и гидразидамн

Реакция с гидразинами и гидразидами кис тот при кипячении в 2-пропаноле или толуоле протекает с высоким выходом и может служить удобным методом для синтеза семикарбазидов (6.48-6.52)

СН,

Н2>)-№1-1*1

т°с

МН ™

ш

2,2 6.48 - 6.52. 53-80%

Я = Н (6.48). СН3СО (6.49). С6Н5СО (6.50), 3-ВгСбН4СО (6.51), З-НОСДОО (6.52)

В случае гидразида уксусной кислоты проведение реакции при повышенной температуре без растворителя приводит к продукту циклизации - 1,3,4-оксадиазолу (6.55)'

СНзСОШЫН2

140 "С

Ю^ХУ***

2.2

6.55. 73%

В отличие от 1,3-оксатиолан-2-имина Л'-(1-адамантил)-1,3-окса'гаол-2-имин обладает сопряженной системой двойных связей, и его протонированная форма обладает ароматическим характером по данным спектров ЯМР 'н Поэтому представляется интересным сравнить реакции этих гетероциклов с нуклеофильными реагентами, так как оба соединения формально можно рассматривать в качестве синтетического аналога изоцианата. Найдено, что при взаимодействии Л'-(1-адамантил)-1,3-оксатиол-2-имина (6.4)

с гидразином не образуется семикарбазнд, и был выделен лишь продукт циклодимеризации - 3,6-да(1-адамангиламино)-2,5-дигидро-1,2,4,5-тетразин ¡6.56)

СНз

ГЛуШ;, НзО N -»■

6.4

МН,ННз н2о

НзС

Ъг

ЛИМН!

Н3С

СНз

Г" 4/-н

4 А<1 «

А к М

"«а

сн.

н,с

ад

дЛ

н Н

г

■«а

сн.

Г У" н ^

6.56.19%

Реакшм 1,3-оксатиол-2-имина с гидразином является новым удобным методом синтеза 3,6-диамино-1,2,4,5-тетразиновой структуры.

5.2.5. Реакции Л/-алкнл-1,3-оксатиолан-2-иминов со спиртами и фенолами

Найдено, что, аналогично изоцианатам, кипячение А^ 1 -адамантил)-1,3-оксатиолаи-2-имина (2.2) в спирте приводит к соответствующим 1 -адамантил)карбаматам (6.576.69) с выходами до 80% В случае вторичных спиртов требуется проведение реакции при повышенном давлении и температуре, выход не превышает 40%. Третичные спирты в реакцию не вступают

сн.

+

ион

т°с

2.2

6.57-6.68. 37-79%

Я= СНз (6.57). С2Н; (6.58). изо-С3Н7 (6.59). н-ОН,(6.60). и-С5Нп (6.61). изо-С5Нц (6.62), н-С6Н1з (6.63). Н-С7Н15 (6.64). СН2СН2ОН (6.65), СН2С6Н3 (6.66). СН2СН2СН2Вг (6.67). 4-С6Н4-С(СНз)з (Щ).

СН, + но^^'

он

140 "С

2.2

......6Ш, 75%

г ОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ ( БИБЛИОТЕКА { СПепрвууг |

Механизм реакции, вероятно, аналогичен реакции с аминами и протекает через разрыв связи С-Э имшшого атома углерода Реакция также чувствительна к объему углеводородного радикала спирта, о чем свидетельствует трудность получения карбамата уже из 2-пропанола

5.2.6. ЛЧ1-Адамантл)-1,3-оксатиолан-2-имины в реакции Фриделя-Крафтса

Найдено, что А^-(1-адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имин (2.2) может использоваться для алкилирования ароматических соединений Реакция оксатиолана (2.2) с пара- и мета-ксилолом в присутствии хлористого алюминия приводит к 2-арилпропилтиокарбаматам (6.70, 6.71). Отщепление адамантильного фрагмента можно объяснить высокой устойчивостью соответствующего карбокатиона, который алкилирует находящийся в избытке ксилол с образованием смеси изомерных углеводородов Продукты реакции (6.70. 6.71) не подвергаются изомеризации, вероятно, из-за образования комплекса с хлористым алюминием по функциональной группе В отличие от пара-имета-кстопов, орто-ксилол и толуол дают, по данным спектров 13С ЯМР, трудно разделяемую смесь изомеров

Оксатиолан-2-имин (2.2), вероятно, сначала вступает в реакцию с присутствующим в смеси хлористым водородом с образованием ЛГ-(1-адамантил)-8-(2-хлорпропил)тиокарбамага (6.72). который далее алкилирует арен 2-хлорпропилышм фрагментом Это подтверждается тем, что тиокарбамат (6.72) дает те же продукты реакции, что и оксатиолан-2-имин (2.2)

R

2.2

6.70. 6.71. 51-56%

К1 = R2 = СН3, R5 = Н (6.70); R1 = R3 = СН3, R2 = Н (6.71)

а

АИз/СбН^СНзЬ

2.2

6.72.69%

н3с

№С

сн.

ш3

сн3

н2н

сн3

Опдепление адамантанового фрагмента может происходить как на стадии образования карбамата, так и после протонирования 1,3-оксатиолан-2-имина Данная реакция демонстрирует возможность атаки нуклеофилом 5-го положения цикла при протонировании атома азота имино-группы, что диктует необходимость исследования реакций Л'-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с электрофильными реагентами

5.3. Реакции /У-алкил-13-оксатиолан-2-иминов с электрофильными реагентами Л'-алкил- 1,3-оксагиолан-2-имины являются достаточно сильными основаниями (рКа = 91±0 1 для 2.2) и образуют устойчивые соли с сильными кислотами Основным центром является атом азота имино-группы, который может быть подвержен атаке элекгрофильных и, в частности, алкилирующих реагентов. С целью изучения апеллирования атома азота имино-группы были проведены реакции ряда ЛЦ1 -адамантил)-и Ы-трет-бутал-1,3-оксатиолан-2-иминов с некоторыми алкилирующими реагентами, обычно использующимися в синтетической практике

5.3.1. Алкилирование ЛГ-алкил-1,3-0ксати0лан-2-ими110в алкилгалогенидами и

Алкилирование ДГ-(1-адамантил)-1,3-оксатиолан-2-иминов (2.2, 23) иодистым метилом в диэтиловом эфире привело к ожидаемым иодм стал агам (6.73, 6.74) Реакция оксатиолан-2-иминов (2.2, 2.9. 2.10) с диметилсульфагом также дает продукты алкилирования по атому азота (6.75-6.78')

диал кил сульфатами

Схема 6 23

Я',

У8 -

к- -СН3 СН3Ю4

6.75-6.78,93-94%

(СН3)3504

N

Я

СН,1

"ь

О. V

2.1-23,2,9,2.10

и СН3

6.73,6.74, 63-58%

Я = 1-адамантил, Я1 = Н (2Л, 6.75), СН3 (2Л, 6ЛЗ, 6.76), СН2С1, (23,6.74); К = С(СН3)3, Я1 = Н (2$, 6Л7), СНз (2Л0,6.78)

При проведении реакции оксатиолан-2-имина (2.2) с избытком йодистого метила был выделен с выходом 99% тиокарбамат (6.79). образующийся в результате нуклеофильной атаки йодид-анионом углеродного атома группы СНО метилированного продукта. Атака по углеродному атому СНО, а не СНгЯ группы цикла происходит, вероятно, из-за большего частичного положительного заряда на данном углеродном атоме, хотя стерический фактор благоприятствует атаке но атому углерода группы СН28

Несмотря на то, что бромид-апион является менее сильным нуклеофилом по сравнению с йодяд-анионом, в реакции имина (2.2) с диэтилацеталем бромацеггальдегида был получен только продукт раскрытия гетерошшта - тиокарбамат (6.80)

СН3

ЯСЛЬУ

СНз

¿О-тФ.

СНгЯ

ш

Я = Н, У = I (6.79), Я = СН(ОС2Н5)2, У = Вг (6.80)

СНз У

сн2я

6.79,6.1

Попытки алкилирования высшими алкилгалогенидами были неудачными, по-видимому, вследствие пространственных препятствий со сгоропы адамантильного или терет-бутильного заместителей Так, при кипячении оксатиолан-2-имина (2.2) в 30-кратном мольном избытке иодистош этила в течение 10 ч не было обнаружено каких-либо продуктов реакции

Оксатиолан-2-имины способны присоединять галогеноводороды с образованием 2-галогеналкилтиокарбаматов, что является конкурентной алкилированию реакцией При

кипячении №(1-адамантил)-5-метал-1,3-оксаггаолан-2-имина (2.21 в хлорангидриде хлоруксусной кислоты получен /^-(1-адамантил)-5-(2-хлорпропил)тиокарбамат (6.72). а нагревание раствора ЛГ-(1-адамантил)-1,3-оксатиолан-2-имина (2.1) в З-ацегокси-1-бромпропане дает №(1-адамантил)-5-(2-бромэтил)тиокарбамат (6.81). В случае 3-бромпропанола-1 происходит взаимодействие гидроксильной группы с атомом углерода имино-группы, что приводит к карбамату (6.67) (Под стрелками указаны вероятные продукты превращений реагентов )

/Н> сн,

I Б - С!СН«С=0 * ^ _ —сн3 I О ^ Вг

н 5 Н

6.72 2.2 6.67

2М ^^

^^ОСОСНз и

2Л 6.81

Алкилирование димеписульфатом позволяет с высоким выходом выделить иммониевые соли (6.75-6.78), устойчивые вследствие очень низкой нуклеофильности метилсульфат-аниона Полученные иммониевые соли (6.75-6.78) реагируют с нуклеофильными реагентами (№N3, ЫН^ЗСК) с раскрытием цикла, что приводит к замещенным тиокарбаматам (6.82-6.86).

К

я-Дз^к К сн,50; ^^

¿Из N3 ^ Ьь 5СЫ

£82,59% 6.75-6.78 6.83-6.86.63-71%

Я = 1-адамантил, Я' = СН3, (6.82). Я = 1-аламантил, Я' = Н (6.83). СН3 (6.84).

К = С(СНз)з, Я' = Н, (6.85). СН3 (6.86)

Для получения тиокарбаматов не обязательно проводить алкилирование по атому азота Найдено, что реакция нуклеофильного раскрытия 1,3-оксатиолана идет при протонировании атома азота имино-группы. Оксатиолан-2-имин (2.2) в уксусной кислоте образует Л?-(1-адамантил)-5-{2-ацетоксипропил)тиокарбамат (6.87). а при нагревании в А'Д-диметилфомамиде с тиоцианатом аммония даеп Л/-(1-адамантил)-5-(2-тиоцианопропил)тиокарбамат (6.88)

СНз

яг= -на

н ОСОСНз "8 Н век

6.87 2.2 6.88

Определяющими факторами взаимодействия 1,3-оксатнолан-2-иминов с алкшшрующими реагентами являются пространственные препятствия атаке электрофила со стороны заместителя при атоме азота и нуклеофильность образующегося в процессе реакции аниона. Несмотря на высокую нуклеофильносп. иодид-аниона, он не вступает в реакцию с Лг-(1-адамантил)-Л'-метил-4,5-циклогексано-1,3-оксатиолаи-2-иммонием (6.89) при кипячении последнего в иодистом метиле в течение 10 ч

Н3С Г НзС 0

2.18 6.89.95% £90

Для поиска нуклеофилов, способных раскрывать 1,3-оксатиолановый цикл с образованием тиокарбаматов, был выбран метилсульфат ЛЦ1-адамантил)-Л'-метил-1,3-оксатиолап-2-иммония (6Л5), не обладающий стерическими затруднениями для атаки нуклеофила по атому углерода фрагмента СН20. Реакцией иммониевой соли (6.75) с фенолятом натрия с низким выходом получен Л'-(1-адамашил)-А?-метил-.9-(2-феноксиэтил)тиокарбамат (6.91) Соединение (6.75) вступает также в реакцию с натриевой солью диэтилмалонового эфира с образованием сложной смеси продуктов.

СН3 Ыз

6.75 6.91.13%

5.3.2. Алкилирование ЛГ-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов эфирами хлоруксусной кислоты. Синтез 13-дизамещенных имидазолидин-2,4-дионов (гидантоинов) Реакция Лг-(1-адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина (2.2) с метиловым и этиловым эфиром хлоруксусной кислоты приводит только к продуктам раскрытия гетероцикпа - ЛЦ1-адамантил)-Л'-алкоксикарбонилметил-8-(2-хлорпропил)тиокгфбаматам (6.94.6.95).

СНз СИ, ОТз

I " С1 СН2СОок

СН2СХХЖ

22 £94, £95,61-78%

Ы = СНз(£94),С2Н5(£95)

В случае этилового эфира хлоруксусной кислоты наибольший выход продукта получен при проведении реакции в кипящем толуоле При более высокой температуре выход продукта снижается, вероятно, вследствие термического разложения 1,3-оксатиолан-2-имина, на что указывает обнаружение в смеси 1-адамантилизоцианата. При проведении реакции в ДМСО при температуре 115-120 °С в качестве основного продукта получается ЛЧ1-адамантил)глицин (6.96) При этой температуре, вероятно, скорость реакции анкетирования больше скоростей реакций разложения как сложного эфира, так и 1,3-оксатиолан-2-имина, а высокая полярность растворителя облегчает гидролиз тиокарбаматной и сложноэфирной групп присутствующей в смеси водой

СН,

аа^еооСгН;

ОМБО, 115 »С

¿О-^н

2.2

СООН 6.96.30%

В структуре тиокарбаматов (6.94. 6.95) присутствуют два карбонильных атома углерода, которые можно использовать для получения гетероциклических соединений Найдено, что тиокарбамат (6.95) вступает в реакцию циклизации при взаимодействии с гидразином и алифатическими первичными аминами с образованием 1,3-дизамещенных имидазолидин-2,4-дионов (гидантоинов) (6.97-6.100)

О С1усн,

ЮМН2

к.

СООЯ'

о

Чххж'

о

6.95 6.97-6.100. 18-58%

Я = Н (6.97). СНз (6.98). СН2СН2ОН (6.99). ЫН2 (6.100)

Наиболее вероятный путь реакции заключается в двух последовательных реакциях нуклеофильного замещения при атоме углерода карбонильной группы Сначала происходит атака атома углерода тиокарбамантного фрагмента атомом азота реаге!гга с образованием производного мочевины, которое далее реагирует со карбонильным атомом углерода сложноэфирной группы с образованием циклического продукта

При проведении реакции тиокарбамата (6.95) с анилином, и-толуидином, бензиламином, фенилгвдразином продукты циклизации выделены не были

5.3.3. Реакция Л'-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с бромметилкетонами и оксиранами

Взаимодействие Л/-(1-адамантил)-1,3-оксатиолана с бромметилкетонами при кипячении в толуоле дает продукты гетероциклизации - 2-оксазолиионы (6.102-6.105) Первой стадией реакции, вероятно, является алкилирование, которое конкурирует с дегидрогалогенированием, о чем свидетельствуез выделение побочного продукта -тиокарбамата (6.101)

(^О СН2ВГ

ч. П

2.1

5

6.101

V

6.1026-105 54%

Я = С6Н5 (6.102). 3-02МС6Н4 (6.103). СН3 (6.104), 1-адаматил (6.105)

При реакции ЛЦ1-адаматил)-5-мегил-1,3-оксатиолан-2-имина (2.2) с эпихлоргидрином в реакцию вступает не хлорметильная группа последнего, а метиленовый атом углерода оксирана, и в результате получается Аг-(1-ацамангил)-5-хлорметилоксазолидин-2-он (6.106) с выходом 57% При реакции с другмим оксиранами были также получены 5-замещенные 1 -адамантил)-оксавдлидин-2-оны (6.107-6.112) Выходы оксазолидинонов (6.107. 6.111) не превышает 10% вследствие образования значительного количества продуктов осмоления

2.2

сн.

У

н,с

£

M

H,cOs~

СН,

M

6.106-6.112

Я = СН2С1 (6.106). СН3 (6.107). РЪ (6.108). РЮСН2 (6.109). 4-02МСбН4 (6.110).

4-02КСбН40СН2 (6.111). СвНзСООСНа (6.112)

Реакция протекает, вероятно, путем присоединения метилеяового углеродного атома оксирана к атому азота имино-группы с образованием цвиттер-иона Отрицательно заряженный атом кислорода данного цвитгер-иона агакует атом углерода имино-группы с замыканием пятичленного цикла, далее разрывается связь С-Б и отщепляется тииран

Менее активные 2-метил- и 2-фенилоксиран могут реагировать с 1-адамантилизоцианатом, получающемся при медленном разложении 1,3-оксатиолан-2-имина при температуре около 200 °С Несмотря на то, что выходы продуктов реакции с оксиранами невысоки, реакция лепсо доступных //-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с оксиранами является удобным методом получения 3,5-дизамещенных оксазолидин-2-онов.

6. Биологическая активность Лг-алкил-1т5-оксатиолан-2-имииов и других синтезированных соединений

Вирусингибирующее действие изучалось в БелНИИЭМ (г. Минск), а для покс-вирусов - в ГНЦ ВБ «Вектор» (пос Кольцово, Новосибирская обл ); действие алкоксимочевин на вирус иммунодефицита человека изучалось в лаборатории MRC Collaborative Centre (Великобритания). Испытания проводились для следующих вирусов-вирус герпеса простого I типа (HSV), вирус классической чумы птиц (FPV), респираторио-синцитиальный вирус (RSV), вирус везикулярного стоматита (VSV), вирус венесуэльского энцефаломиелита лошадей (VEEV), кишечный энтеровирус (ЕСНО-6), ротавирус (Rota), ареновирус Пичинде, вирус гемаррогической лихорадки Jlacca (Lassa), вирус осповакцины

(W), вирус натуральной оспы (India За), вирус оспы обезьян (Monkeypox), вирус оспы коров (Cowpox), вирус оспы мышей (Mousepox)

Наиболее активными из исследованных Л'-алкил-иЗ-оксатиолан-г-иминов (табл 5) оказались W-борнилимин (2.23) и спиро-производпые (2.5, 2.13). Активность в отношении ряда вирусов проявил Лг-(1-адамантил)-5-метил-1,3-оксатнол-2-имин (6.41 причем активен как гидрохлорид, так и свободное основание Высокую активность в отношении вируса натуральной оспы проявил 1-адамантилцианамцд (табл 6). Большинство синтезированных алкоксимочевин активны в отношении вируса иммунодефицита человека при сравнительно низкой токсичности (табл 7)

Таблица 5 Противовирусная активность 1,3-оксатиолан-2-иминов на культуре клеток Vero

Структура, № соединения тс30 Вирус ЕС», мкг/мл ЕСИ, мкг/мл

jE^Qo ж, м 100 HSV 3,07 5,72

FPV >50 >50

Lassa 25

h, M 25 HSV 4,65 13,82

W 3,00 5,60

RSV 5,93 12,37

сц да M 50 HSV 3,23 13,83

FPV 8,99 73,53

RSV 8,71 23,97

VSV 1,26 7,13

на s^ 6.13 100 HSV 9,68 42,22

ECHO 22,55 154,70

Rota 12,26 26,47

н'сч Œ ГУ, /Л-J на 2.23 100 HSV 9,73 28,71

w 24,36 52,24

FPV <6 -10

RSV <12 <12

VSV 5,94 20,04

VEEV 21,76 45,46

Rota 16,80 40,56

Таблица 6 Противовирусная активность в отношении орто-поксвирусов на культуре клеток Уего и МК-2 (значения для МК-2 указаны в скобках)

Структура, № соединения ТС5о м кг/мл ECso мкг/мл

Vinola Ind3a Vaccinia Cowpox Monkey pox Mouse pox

" н 6.4« гол (0 36) 2 57 (0 088) 1 02 (0 0101) 046

О 4.8 -100 (2.69) (0 78) 11.0

н 6.47 >100 20.5

Таблица 7 Активность алкоксимочевин против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

№ соединения Структура ТС50, цМ ЕС«, ЦМ

6-33 100 20

6.34 ]ЕХХ-0-сн> н н 400 80

635 ГГ1 I Дэ^Т! 160 80

636 н СИ, 200 80

637 ¿О-Дя'Ч, 20 8

6.46 ЮЛо*-™' 160 40

6.40 20 8

6.41 1000 40

6.42 Я£ н --- Т X, о 400 40

6.43 400 40

Исследования гепатозащитного фармакологического действия ряда производных адамантана проводилось в Центре теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН (г Москва) Из трех исследованных производных 1,3-оксатиолан-2-имина все три проявили гепатозапштное действие (табл 8)

Таблица 8 Гепатозащитная активность //-адамантилированных 1,3-оксатиолан-2-иминов

№ соединения Структура ИВ, % МПД, мг/кг ИПП, у е. ХХК, уе

и 50 1000-100 0 25 3.0

ш 50 1000-100 0 50 28

м 0 1000-100 0 46 3.1

Препараты сравнения 18 1 03 - 3.8

Контроль 100 00 - 5.4

ИВ - индекс выживаемости, отношение числа выживших животных к обшему числу животных, МПД - максимально переносимая доза, ИПП - индекс поражения печени, выраженный в условных единицах (при полном поражении печени ИПП=2); ХХК -холато-холестериновый коэффициент, отношение концентраций холатов к холестерину желчи

ВЫВОДЫ

1. Найден новый синтетический метод получения пятичлснных неароматических I етероциклличсских соединений - циклизация 2-замещенных алкилтиоцианатов в условиях реакции Риттера. Установлено, что образование пятичленцых циклов наблюдается при внутримолекулярном взаимодействии тионигрилиевого иона с гидроксильной, 2-гидроксиэтоксильной, тиокарбаматной группами На этой основе разработаны методы синтеза А'-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов и А/-алкил-1,3-дитиолан-2-иминов, а также на ряду с этим - метод синтез (1-адамангилтио)ацетамида и (1-адамантилтио)ацетилмочевины. 2 Исследована 2!Е-изомеризация Л'-алкил-1,3-оксатиолан-2-имшюв методами ЯМР ]Н и квантовой химии Измерен энергетический барьер и подтвержден механизм "бокового сдвига" для данной изомеризации Впервые 2/£-изомеризация использована для расчета стерических эффектов заместителей на модели .V-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов.

3 Установлено, что в реакциях с нуклеофильными реагентами #-алкил-1,3-оксатиолан-2-имины могут быть использованы в качестве синтетических аналогов алкилизоцианатов Разработаны новые методы синтеза мочевин, ¿V-алкоксимочевин, карбаматов, семикарбазидов

4 Найден новый метод синтеза алкилизоцианатов при изучении термолиза //-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов.

5 Исследована гидролитическая устойчивость Л/-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов Разработан новый метод синтеза Мапкил-1,3-оксатиол-2-иминов путем дегидрогалогенирования 5-галогенметил-Л,-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с последующей миграцией двойной связи внутрь цикла.

6 Найден новый метод синтеза 5-(2-арютропил)тиокарбаматов реакцией ЛГ-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с аренами при катализе кислотами Льюиса

7 Установлено влияние стерического фактора на реакцию jV-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилирующими реагентами При исследовании алкилирования разработан метод синтеза ^-(г-Х-алкилУтокарбамагов и новый метод получения 1,3-дизамещенных гидантоинов

8. Найдены новые методы синтеза 2-оксазолинонов и 2-оксазолидинонов реакцией N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с бромметилкетонами и оксиранами соответственно

9 Разработаны методы синтеза адамантансодержащях оксирапов, являющихся исходными соединениями для получения JV-алкил-1,3-оксатиолаи-2-иминов

10 Выявлены JV-алкил- 1,3-оксатиолан-2-имины и полученные на их основе новые производные каркасных углеводородов, обладающие противовирусной активностью, в том числе и в отношении возбудителей особо опасных инфекций - вируса натуральной оспы и вируса лихорадки JIacca

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1 Ширяев АК, Моисеев И К., Попов В А Синтез 2-алкилимино-1,3-оксатиоланов И Журнал органической химии. 1992, т 28, выл 2, с 418-421.

2 Ширяев АК, Моисеев И К Новый вариант генерации шгидов серы при проведении реакции Кори//Журнал общей химии 1988, т. 58, вып. 7, с 1680-1681

3. Shirayev A., Kong Thoo lin Р, Moiseev IK. Synthesis of novel adamantyl alkoxyurea derivatives from 2-(l-adamantylimino)-l,3-oxathioIane// Synthesis. 1997, No. l,p 38-40

4 Ширяев АК, Павский ВИ, Моисеев И К, Строганов ВФ Влияние полярности растворителя на конформационное равновесие в глицидиловых и тиоглиццдиловых эфирах//Журнал органической химии 1991, т 27, выл 6, с. 1249-1253

5 Ширяев А К, Крыслов ИЮ Термолиз 2-(тре7и-алкилимино)-1,3-оксатиоланов как новый метод получения трет-алкилизоцианатов // Журнал органической химии 2002, т. 38, вып 9, с 1433-1434

6 Ширяев АК, Моисеев ИК, Еореко ЕИ, Коробченко Л В, Владыко Г В Синтез и противовирусная активность адамангилоксиранов и их производных // Химико-фармацевтический журнал 1990, т 24, N 5, с. 23-25

7 Ширяев А.К, Крыслов ИЮ, Моисеев И К Дегидрогалогенирование 2-(1-адаманталимино)-5-галогенметил-1,3-оксатиоланов // Журнал органической химии 2000, т. 36, вып. 3, с. 458-459

8 Ширяев А К, Моисеев ИК, Строганов ВФ Кинетика реакции эпихлоргидрина с солями 1-адамантанкарбоновой кислоты // Журнал общей химии 1990, т. 60, вып 12, с 2725-2729

9 Ширяев А К, Крыслов ИЮ., Моисеев И К Алкилирование ксилолов 2-(1-адамантилимино)-5-метил-1,3-оксатиоланом // Журнал органической химии. 2001, т 37, вып. 4, с 635-636.

10 Ширяев А.К, Моисеев И.К Адамантилирование тиоцианацетамида и тиоцианацетилмочевины И Журнал органической химии 2001, т 37, вып 5, с 781-782.

11 Адамантансодержащие эпоксидные соединения и полимеры на их основе // Пластические массы 1987, N 12, с. 35-37

12 Ширяев А К Новый метод получения N-алкил-1,3-дитиолан-2-иминов // Журнал органической химии. 2003, т 39, вып. 12, с. 1877-1878

13 Ширяев АК, Карпеев С С, Крыслов ИЮ, Моисеев И К Алкилирование 2-алкилимино-1,3-оксатиоланов // Известия Самарского научного центра РАН Химия и химическая технология 2003, с. 107-111

14 Ширяев А К Синтез и реакции 2-имино-1,3-оксатиоланов // Известия Самарского научного центра РАН Химия и химическая технология, 2003, с 97-106

15 Shirayev А К, Moiseev IК., Karpeev SS Synthesis and cis/trans isomerism of N-alkyl-1,3-oxathiolane-2-imines // ARKIVOC 2005, Part IV, p. 199-207

16 Ширяев АК, Карпеев С С Синтез Ы-(1-адамантил)-2-оксазолидинов из N-(1-адамаитил)-1,3-оксатиолан-2-иминов // Известия Самарского научного центра РАН Химия и химическая технология. 2004, с. 182-184

17 Ширяев А К Синтез лактона из адаманган-2-спиро-2'-оксирана // Химия гетероциклических соединений 2004, т. 40, № 1, с. 114 - 115.

18 Ширяев АК, Крыслов ИЮ Реакции N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с аминами // Известия Самарского научного центра РАН Химия и химическая технология 2004, с 185-189

19 Ширяев А К, Карпеев СС, Никапин ДМ Новый синтез гидантоинов // Известия вузов Химия и химическая технология, 2005, т. 48, №10, с 58-60

20 Ширяев А К Адамантилирование (цианацетил)мочевины // Известия вузов Химия и химическая технология 2005, т. 48, №10, с 61

21 Климочкин ЮН., Ширяев АК, Леонова MB, Головин ЕВ, Скоморохов МЮ Разработка новых технологий получения реактивов на основе 2-адамантанона // Химические технологии / Под ред П Д Саркисова, М, 2003, с 396-402

22 Ширяев АК, Строганов ВФ Моисеев И К Михалъчук В М. Адамантансодержащие эпоксидные соединения // Деп. в справочно-информ анионном фонде отделения НИИТЭХИМа, г. Черкассы, 1988, N 211-ХП88.

23 Скоморохов МЮ, Леонова М.В, Ширяев АК, Климочкин ЮН. Реакции адамантанона с ацегониггрилом в основных средах // Журн органич хим , 2003, т 39, вып 9, с 1432-1433

24 А с 1504972 СССР Способ получения 2-адамантанкарбоновой кислоты // Ширяев А.К, Моисеев И К, Строганов В Ф Заявка № 4259640 Опубл 1989, Б И, №32

25 А с 1329119 СССР Способ получения нитратов моно- и дикарбоновых оксикислот адамантанового ряда // Ширяев А К, Моисеев И К Заявка № 3891508 Опубл 1987, Б.И. № 29.

26 Shirayev А К, Kryslov IY, Moiseev IK Synthesis of 2-(l-adamantylimino)-l,3-oxathiolanes / Abstracts of the International Conference 'Alkane Activation and Cage Compounds Chemistry' 1998, Kyiv, Ulcrane

27 Стулин H В, Юдашкин А В, Ширяев А К Новый способ получения оксипроизводных адамантана / Тез докл конф "Органические реагенты и товары бытовой химии на основе нефтехим. сырья" 1983, Уфа, с. 61.

28 Ширяев А К, Павский В И Юдашкин А В Наместникова Е А Хроматографический и спектральный анализ монофункциональных производных адамантана / Тез докл. республ конф "Перспективы использования физ.-хим. анализа для разработки технологич процессов и методов контроля хим и фарм производств" 1985, Пермь, с 30-31.

29 Ширяев А К, Строганов В.Ф. Моисеев И К. Михальчук В М. Сидоренко ЕВ. Рычкова ВП Синтез и свойства глицвдиловых эфиров кислот адамантана / Теч докл. всесоюзной конф "Перспективы развития химии каркасных соед. и их применение в отраслях промышл." 1986, Киев, с. 137

30 Ширяев А К, Моисеев И К Реакции адамантилоксиранов в условиях кислотного катализа / Тез докл.всесоюзн. конф "Перспективы развития химии каркасных соед. и их применение в народном хозяйстве." 1989, Куйбышев, с. 151

31 Ширяев А К., Моисеев И К Строганов ВФ Взаимодействие адамантилоксиранов с нуклеоильными / Тез докл всесоюзн. конф "Перспективы развития химии каркасных соед и их применение в народном хозяйстве." 1989, Куйбышев, с. 152

32 Ширяев А К, Павский В И Строганов ВФ Моисеев И К Спектральные характеристики адамантилсодержащих оксиранов и тииранов / Тез. докл.всесоюзн. конф "Перспективы развития химии каркасных соед. и их применение в народном хозяйстве " 1989, Куйбышев, с 152-153.

33 Ширяев А.К, Климочкин Ю Н Моисеев И К Реакции с серосодержащими нуклеофилами - путь к новым производным адамантана / Тез. 17 всесоюзной конф. "Синтез и реакционная способность органических соединений серы" 1989, Тбилиси, с. 137

34 Khmochkin YN, Shirayev А.К., Leonova М V, Moiseev I.K., Boreko EL, Vladyb G V. Synthesis and antiviral activity of new adamantane derivatives / Abstracts of the 4th International conference of chemical synthesis of antibiotics and related microbial products 1994, Indiana, U.S.A.

35 Klimochkm YN, Shirayev AK, Moiseev IK, Boreko EI, Vladyko G V, Petkevich A.S New antiviral derivatives of cage hydrocarbons / Abstracts of the Second International Symposium 'Recent Advances in the Chemistry of Anti-Infective Agents' 1996, Cambridge, England

36 Shirayev A.K, Moiseev I.К, Kong P., MahmoodN Synthesis of novel adamantyl alkoxyurea derivatives from 2-(l-adamantyhmmo)-l,3-oxathiolane as potential anti-HlV agents / Abstracts of the Second Intemationa! Symposium 'Recent Advances in the Chemistry of Anti-Infective Agents'. 1996, Cambridge, England

37 Shirayev A.K., Moiseev I.K. Synthesis and reactions of some adamantane saturated heterocycles / Abstracts of the Internationa] Conference 'Alkane Activation and Cage Compounds Chemistry'. 1998, Kyiv, Ukrane

38 Ширяев A.K Исследование изомеризации М-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов и N-алкил-1,3-дитиолан-2-иминов / Тез докл международной научно-технич конф "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений". 2004, Самара, с 41.

39 Карпеев СС, Ширяев А К Реакция соли №(1-адамантил)-№метил-1,3-оксатиолан-2-иммония с некоторыми нуклеофильными агентами / Тез докл международной

научно-технич. конф "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" 2004, Самара, с. 149

40 Кузнецов С.А Скоморохов МЮ, Ширяев АК, Юшмочкнн Ю.Н Синтез 1,3-адамантандиола и З-амино-1-адамантанола / Тез докл международной научно-технич конф "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений". 2004, Самара, с 234

41 Ширяев А К, Головин Е В, Мощенский Ю В, Карпеев С С Термическая устойчивость Л/-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов / Тез докл международной научно-технич. конф. "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений". 2004, Самара, с. 267.

42 Klimochkin Y., Shirayev А , Leonova М, Belanov Е, Balakhnm S. Synthesis of substituted cage compounds and their activity against pox viruses / Abstracts of International Symposium on Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry. 2004, Moscow, p. 103

43 Klimochkin YN„ Boreko E.I., Shirayev A A.'., Moiseev I.K, Golovin E. V, Influence of Cage Compounds Lipophility on Spectrum of Antiviral Activity // Abstracts of 2nd International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances and 3rd EuroAsian Heterocyclic Meeting "Heterocycles m Organic and Combinatorial Chemistry". 2004, Novosibirsk, p 76.

44 Klimochkin YN., Shirayev A K, Leonova M V, Skomorohov MY, Golovin E.V., Krasnikov PE Synthesis of memanttoe metabolites and memantine analogues // Abstracts of International Symposium on Advances in Science for Drug Discovery 2005, Moscow, p 55

Подписано в печать 10 11.2005 Формат 60x84 1/16 Печ лист 3 02 Бумага офсетная Гарнитура «Тайме», печать офсетная Заказ № 459 от 09 11.2005. Тираж 115 экз

Отпечатано в типографии Самарского государственного технического университета 443100, г. Самара, ул Молодогвардейская, 244, корп № 8

Размножено в соответствии с решением диссертационного совета Д 212 217 05 от 27 06 2005 № 3 в количестве 115 экз

122 1 SS

РНБ Русский фонд

2006-4 18647

ВВЕДЕНИЕ.

1. Литературный обзор.

1.1. Методы синтеза 1,3-оксатиолан-2-иминов.

1.2. Реакции 1,3-оксатиолан-2-иминов.

2. Синтез Д^-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов из оксиранов.

3. Синтез адамантансодержащих оксиранов.

4. Реакция Риттера замещенных алкилтиоцианатов и нитрилов

4.1. Реакция 1-адамантанола с 2-(2-гидроксиэтокси)этилтиоцианатом.

4.2. Циклизация 5'-(2-тиоцианоалкил)тиокарбаматов.

4.3. Адамантилирование циано- и тиоцианопроизводных ацетамида и ацетилмочевины.

4.4. Реакция 1-адамантанола с 3-гидроксипропионитрилом.

4.5. Циклизации адамантановых спирооксиранов.

5. Строение 7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов.

5.1. Пространственное строение 7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов

5.2. Z/jE-Изомерия 7У-алкил-1,3-оксатиолан-, 1,3-Дитиолан- и 1,3-ДИоксолан-2-иминов.

5.3. Применение структуры 1,3-оксатиолан-2-имина в качестве модели для расчета стерических констант заместителей.

6. Химические свойства 7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов.

6.1. Термолиз 7>/-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов.

6.2. Взаимодействие М-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с нуклеофильными реагентами.

6.2.1. Реакция Д^-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с неорганическими основаниями.

6.2.2. Реакция М-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с аминами и алкоксиаминами.

6.2.3. Реакции 7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с гидразином и гидразидами.

6.2.4. Реакция 7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов со спиртами и фенолами.

6.2.5. 7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-имины в реакции Фриделя-Крафтса.

6.4. Основные свойства TV-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов.

6.5. Реакции 7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилирующими реагентами.

6.5.1. Алкилирование 7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов алкилгалогенидами и диалкилсульфатами.

6.5.2. Алкилирование А^-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов этилхлорацетатом и синтез 2,4-имидазолидиндионов (гидантоинов).

6.5.3. Реакция ]У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с бромметилкетонами и оксиранами.

7. Биологическая активность синтезированных соединений.

8. Экспериментальная часть.

8.1. Синтез оксиранов и тииранов адамантанового ряда.

8.2. Синтез 1,2-гидрокситиоцианатов и определение относительных скоростей реакции оксиранов с пиперидином.

8.3. Синтез TV-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов.

8.4. Синтез ]У-алкил-1,3-дитиолан-2-иминов.

8.5. Адамантилирование циано- и тиоцианопроизводных ацетамида и ацетилмочевины.

8.6. Циклизации с участием адамантановых спирооксиранов.

8.7. Синтез изоцианатов.

8.8. Реакции ]У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с щелочами и нуклеофилами.

8.8.1. Синтез замещенных мочевин.

8.8.2. Синтез замещенных алкоксимочевин.

8.8.3. Синтез семикарбазидов.

8.8.4. Синтез карбаматов.

8.9. Реакции А^-алкил-иЗ-оксатиолан^-иминов с алкилирующими реагентами.

ВЫВОДЫ.

Развитие органической химии сопровождается разработкой новых реагентов, синтонов и реакций для синтеза новых практически ценных веществ и совершенствования химических технологий. Молекулы с несколькими реакционными центрами представляют особый интерес для органической химии, так как позволяют получать сложные структуры, биологически активные полифункциональные вещества, а также могут быть использованы в полимерной химии. Один из перспективных типов подобных соединений - это функциональные производные насыщенных гетероциклов. В отличие от ароматических гетероциклических систем, насыщенные и неароматические в большей степени подвержены превращениям в нециклические продукты, что определяет их широкое применение в органическом синтезе. Хорошо известно, что многие природные и биологически активные вещества содержат насыщенные гетероциклические фрагменты. Огромное количество работ посвящено химии таких представителей насыщенных гетероциклических соединений, как циклические углеводы, лактоны, лактамы, 1,3-диоксоланы, оксираны и др.

Некоторые насыщенные гетероциклические структуры, содержащие несколько реакционных центров, все еще остаются мало изученными. К ним относятся 2-имино-производные 1,3-диоксолана, 1,3-дитиолана и 1,3-оксатиолана: О о

В сравнении с 1,3-диоксолан- и 1,3-дитиолан-2-имином, асимметрия молекулы 1,3-оксатиолан-2-имина предопределяет возможность большего разнообразия реакций; присутствие атомов кислорода и серы в одной структуре позволяет рассмотреть влияние атомов VI группы на свойства гетероцикла. Наличие имино-группы принципиально отличает 1,3-оксатиолан-2-имин от циклических ацеталей и тиоацеталей, а присутствие связей иминного углеродного атома с двумя гетероатомами позволяет отнести данную структуру к циклическим производным угольной кислоты. Несмотря на близкое структурное родство с соединениями, чрезвычайно широко использующимися в синтетической практике, химические свойства iV-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов все еще остаются мало исследованными. Например, электрофильным реакциям 1,3-оксатиолан-2-иминов посвящены лишь единичные работы, а исследования по рециклизации 1,3-оксатиолан-2-иминов в другие гетероциклические соединения практически отсутствуют. Наличие в структуре трех разных гетероатомов, способность к образованию водорастворимых солей при протонировании имино-группы, возможность введения различных фармакофорных заместителей, например, адамантильного, создают предпосылки для поиска биологически активных соединений в ряду 1,3-оксатиолан-2-иминов. Синтез TV-адамантил замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов в качестве потенциальных биологически активных веществ актуален вследствие структурного родства данных соединений с такими лекарственными препаратами как мидантан (гидрохлорид 1-аминоадамантана), использующийся для лечения гриппа и болезни Паркинсона, и мемантин (гидрохлорид 3,5-диметил-1-аминоадамантана) -лекарство против старческого слабоумия.

Необходимость систематического исследования химических свойств 1,3-оксатиолан-2-иминов для разработки новых синтетических методов и поиск новых биологически активных соединений в данном ряду определяет актуальность исследования химии 1,3-оксатиолан-2-иминов, и особенно их jV-замещенных производных.

Цель работы заключалась в изучении методов построения пятичленных неароматических гетероциклических систем на основе исследования синтеза и химических свойств 7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов, а также в получении новых биологически активных соединений, содержащих адамантановый фрагмент.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Строение молекулы 1,3-оксатиолан-2-имина предполагает существование разнообразных путей ее синтеза и возможность ее превращения в соединения разных классов, в том числе и в гетероциклические. Производные 1,3-оксатиолан-2-имина представляют несомненный интерес для исследования их биологической активности. Поиск литературных данных по синтезу, химическим свойствам и применению производных 1,3-оксатиолан-2-имина был проведен по электронным базам данных "Кемикал Абстракте" (Chemical Abstracts, STN центр, Карлсруэ, Германия) и "ДискавериГейт" (DiscoveryGate, издательство 'Elsevier'). Было найдено всего 60 публикаций, анализ которых представлен далее.

234 ВЫВОДЫ

1. Найден новый синтетический метод получения пятичленных неароматических гетероцикллических соединений - циклизация 2-замещенных алкилтиоцианатов в условиях реакции Риттера. Установлено, что образование пятичленных циклов наблюдается при внутримолекулярном взаимодействии тионитрилиевого иона с гидроксильной, 2-гидроксиэтоксильной, тиокарбаматной группами. На этой основе разработаны методы синтеза УУ-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов и УУ-алкил-1,3-дитиолан-2-иминов, а также на ряду с этим -метод синтез (1-адамантилтио)ацетамида и (1-адамантилтио)ацетилмочевины.

2. Исследована Z/^-изомеризация 7/-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов методами ЯМР ]Н и квантовой химии. Измерен энергетический барьер и подтвержден механизм "бокового сдвига" для данной изомеризации. Впервые Z/is-изомеризация использована для расчета стерических эффектов заместителей на модели УУ-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов.

3. Установлено, что в реакциях с нуклеофильными реагентами TV-алкил-1,3-оксатиолан-2-имины могут быть использованы в качестве синтетических аналогов алкилизоцианатов. Разработаны новые методы синтеза мочевин, iV-алкоксимочевин, карбаматов, семикарбазидов.

4. Найден новый метод синтеза алкилизоцианатов при изучении термолиза iV-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов.

5. Исследована гидролитическая устойчивость iV-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов. Разработан новый метод синтеза iV-алкил-1,3-оксатиол-2-иминов путем дегидрогалогенирования 5-галогенметил-7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с последующей миграцией двойной связи внутрь цикла.

6. Найден новый метод синтеза 5-(2-арилпропил)тиокарбаматов реакцией А^-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с аренами при катализе кислотами Льюиса.

7. Установлено влияние стерического фактора на реакцию //-алкил-^З-оксатиолан-2-иминов с алкилирующими реагентами. При исследовании алкилирования разработан метод синтеза S-{ 2-Х-алкил)тиокарбаматов и новый метод получения 1,3-Дизамещенных гидантоинов.

8. Найдены новые методы синтеза 2-оксазолинонов и 2-оксазолидинонов реакцией //-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с бромметилкетонами и оксиранами соответственно.

9. Разработаны методы синтеза адамантансодержащих оксиранов, являющихся исходными соединениями для получения А^-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов.

Ю.Выявлены //-алкил-1,3-оксатиолан-2-имины и полученные на их основе новые производные каркасных углеводородов, обладающие противовирусной активностью, в том числе и в отношении возбудителей особо опасных инфекций - вируса натуральной оспы и вируса лихорадки JIacca.

236

1. Фокин А.В., Коломиец А.Ф. Химия тииранов / М.: Наука, 1978, с. 37-64.

2. Сергеев П.Г., Колычев Б.С. Оксазолины и тиазолины. I. Реакция тиоциановой кислоты с этиленоксидом / ЖУРН. ОБЩ. ХИМ., 1937, т. 7, с. 1390-1396.

3. Wagner-Jauregg Т., Haring М. Uber Derivate und Analoge des 2-Imino-l,3-oxathio-cyclopentanes (2-imino-l,3-oxathiolanes) / Helv. Chim. Acta, 1958, vol. 41, N2, p. 377-382.

4. Van Tamelen E.E. The formation and ring-opening of alkene sulfides / J. Amer. Chem. Soc., 1951, vol. 73, N 12, p. 3444-3448.

5. Price C.C., Kirk P.F. Some observations on the reaction of alkali thiocyanates with epoxides / J. Amer. Chem. Soc., 1953, vol. 75, N 10, p. 2396-2400.

6. Emerson W.S., Patrick T.M. 2-Vinylthiophenes / J. Org. Chem., 1948, vol. 13, N 3, p. 729-734.

7. Пат. 3639610. США. Controlling nematodes with N-carbamyl-2-imino-l,3-oxathiolanes / С.A. 1972, vol. 76, 140770v.

8. Takeda K., Komeno Т., Kawanami J., Ishihara S., Kadokawa H., Tokura H., Itani H. Bile Acids and Steroids. XXVII. Thiosteroids (12) Steroidal 2,3 and 3,4-Episulphudes and Related Compounds / Tetrahedron, 1965, vol.21, N 2, p. 329351.

9. Guillerm D., Guillerm G. Enantioselective synthesis of episulfide analogues of L-methionine / Tetrahedron Lett., 1992, vol. 33, N 35, p. 5047-5050.

10. Мухамедова JI.А., Куршева Л.И., Еникеев К.М., Ильясов А.А. Образование бициклических соединений в реакции 3-метил-2,3-эпоксисульфолана с тиоциановой кислотой / Хим. гетероциклич. соед., 1985, № 3, с. 331-335.

11. Патент 1136347 Германия. Verfahren zur Herstellung von 4-Methylene-l,3-oxathiolanen und von 4-Methylene-2-thio-oxazolidinen / C.A. 1964, vol. 62, 43541e.

12. Shachat N., Bagnell J.J., Jr. Reactions of propargyl alcohols and propargylamines with isocyanates / J. Org. Chem., 1963, vol. 28, N 4, p. 991-995.

13. Патент 3281553 Германия; ЕР 0347789. Substituierte N-Phenyl-4-alkyliden-l,3-oxathiolan-2-imin, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Mittel mit herbizider Wirkung / РЖХим., 1991, 14Н374П.

14. Nagano M., Matsui Т., Tobitsuka J., Oyamada K. Studies on organic sulfur compounds. X. The reactions of alkoxycarbonyl isothiocyanates with prim-a-acetylenic alcohols / Chem. Pharm. Bull., 1973, vol. 21, N 1, p. 62-73.

15. Оськина О.Ю., Тафеенко В.А., Зайченко Н.Л., Герасимов Б.Г., Мисин В.М., Черкашин М.И. Синтез и рентгеноструктурное исследование 2-фенилимино-4-(4-оксибутин-2-илиден)-1,3-оксатиолана / Изв. АН СССР. Сер. хим., 1986, с. 2491-2493.

16. Пат. 7105698. Япония. (Phenylsulfonyl)iminooxathiolane derivatives / C.A. 1971, vol. 74, 141740f.

17. Creeke P.I., Mellor J.M. Synthesis and elaboration of heterocycles via iodocyclisation of unsaturated thioureas / Tetrahedron Lett., 1989, vol. 30, N 25, p. 4435-4438.

18. Mellor J.M., Mohammed S. A General Route to Spirocycles by Radical Additions to Exocyclic Sulphides and Related Compounds / Tetrahedron Lett., 1991, vol. 32, N48, p. 7111-7114.

19. Roush W.R., Gustin D. A Stereochemically General Synthesis of Methyl 2,4,6-Trideoxy-4-methylthio-a-D-r#o-pyranoside, the Thio Sugar of Esperamicin A. / Tetrahedron Lett., 1994, vol. 35, N 28, p. 4931-4934.

20. Goodman L., Benitez A., Anderson C.D., Baker B.R. Potential Anticancer Agents. XIV. The Thiourethane Neighboring Group. II. Synthesis of cis-2-Mercapto- and cw-2-Anilinocyclopentanoles / J. Amer. Chem. Soc., 1958, vol. 80, N21, p. 6582-6588.

21. Этлис B.C., Синеоков А.П., Разуваев Г.А. О взаимодействии окиси этилена с метилизотиоцианатом / Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1964, № 4, с. 737-738.

22. Этлис B.C., Синеоков А.П., Разуваев Г.А. О взаимодействии окисей алкенов с метилизотиоцианатом / Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1964, № 11, с. 2051-2055.

23. Этлис B.C., Синеоков А.П., Разуваев Г.А. Реакции окисей алкенов с изотиоцианатами / Журн. общ. хим., 1964, т. 34, вып. 12, с. 4018-4022.

24. Этлис B.C., Синеоков А.П., Разуваев Г.А. Реакции окисей алкенов с изотиоцианатами. II. Синтез и свойства 2-фенилимино-1-тио-3-оксалана / Журн. общ. хим., 1964, т. 34, вып. 12, с. 4090-4094.

25. Feinauer R., Jacobi М., Hamann К. Addition of epoxides to isothiocyanates / Chem. Ber., 1965, Bd. 98, N 6, S. 1782-1788.

26. Пат. 1233881. ФРГ. 2-Acylamino-l,3-oxathiolanen / C.A. 1967, vol. 66, 95022h.

27. Dzurilla M., Kristian P. Reactions of 4-substituted cinnamoyl isothiocyanates with l-phenoxy-2,3-epoxypropane and sodium hydrogen selenide / Chem. Zvesti., 1979, vol. 33, N6, p. 792-797.

28. Ansari M.H., Ahmad M. Reactions of Methyl 10,11-epoxyundecanoate with isothiocyanates: synthesis of fatty l,3-oxazolidine-2-thiones / J. Chem. Res. (S), 1990, p. 199; J. Chem. Res. (M), 1990, p. 1733-1743.

29. Baba A., Shibata I., Kashiwagi H., Matsuda H. Reaction of tri-n-butyltin ю-haloalkoxide (n-Bu3SnO(CH2)nX) with isothiocyanate / Bull. Chem. Soc. Jap., 1986, vol. 59, N1, p. 341-343.

30. Shibata I., Baba A., Iwasaki H., Matsuda H. Cycloaddition Reaction of Heterocumulenes with Oxiranes Catalyzed by an Organotin Iodide Lewis Base Complex / J. Org. Chem., 1986, vol. 51, N 8, p. 2177-2184.

31. Yano K., Amishiro N., Baba A., Matsuda H. Selective formation of a-cleavage cycloadduct of oxirane with heterocumulene promoted by high-coordinated trialkyltin complexes / Bull. Chem. Soc. Jap., 1991, vol. 64, N 9, p. 2661-2667.

32. Sakai S., Kiyohara Y., Itoh K., Ishii Y. A Novel Synthesis of Cyclic Thiocarbonates and Spiro Orthocarbonates from Bis(tributyltin) Alkylene Glycolates and Carbon Disulfide / J. Org. Chem., 1970, vol. 35, N 7, p. 2347-2350.

33. Sakai S., Kobayashi Y., Ishii Y. Reaction of Dialkyltin Dialkoxides with Carbon Disulfide at Higher Temperature. Preparation of Orthocarbonates / J. Org. Chem., 1971, vol. 36, N9, p. 1176-1180.

34. Sakai S., Niimi H., Kobayashi Т., Ishii Y. A new type of iminocarbonylation of diols, mercaptoalkanol, and dithiol via their dibutylstannyl derivatives / Bull. Chem. Soc. Jap., 1977, vol. 50, N 12, p. 3271-3275.

35. Shibata I., Toyota M., Baba A., Matsuda H. Synthesis of Heterocyclic Compounds by the Organotin Alkoxide Promoted Cleavage of ^-Bromo Д-Lactones / J. Org. Chem., 1990, vol. 55, N 8, p. 2487-2491.

36. Васильева C.A., Миннигулов Ф.Ф., Сафаров М.Г. Реакции 1,6-диоксаспиро2,5.октана с нуклеофилами / Хим. гетероциклич. соед., 1997, № 8, с. 1061-1064.

37. Addor R.W. Cyclic imidocarbonate hydrochlorides from the reaction of cyanogens chloride with dithiols and diols / J. Org. Chem. 1964, vol. 29, N 3, p. 738-742.

38. Пат. 3281430 США. Oxathiolanes and related compounds / C.A., 1967, vol. 66, 65483s.

39. Burckhardt J., Feinauer R., Gulbins E., Hamann K. Reactions of N-dichloromethylenecarboxylic acid amides. I. Condensations with glycols and thioglycols / Chem. Ber., 1966, Bd. 99, N 6, S. 1912-1917.

40. Пат. 1242631. ФРГ. 2-Acyliminooxathiolen / C.A., 1968, vol. 68, 21923x.

41. Hoppe D. Metallierte N-ALkylimino-dithiokohlensaure-dialkylester: Neue maskierte a-Amino- und a-Thio-Carbanionen / Angew. Chem., 1975, Bd. 87, N 12, S. 449-450.

42. Hoppe D., Follmann R. Homologisierung von Aldehyden und Ketonen zu Thiiranen oder S-Vinyl-thiocarbamaten uber 2-Alkylimino-l,3-oxathiolane / Angew. Chem., 1977, Bd. 89, N 7, S. 478-479.

43. Hoppe D., Follmann R., Beckmann L. Die Synthese von 2-Alkylimino- und 2-Arylimino-l,3-oxathiolanen aus lithiierten Imidodithiokohlensaure-S,S'-dialkylestern und Carbonylverbindungen / Liebigs Ann. Chem., 1980, N 11, S. 1765-1778.

44. Hoppe D., Follmann R. Die Umwandlung von 2-Methylimino-l,3-oxathiolanen in Thiirane / Liebigs Ann. Chem., 1980, N 11, S. 1779-1785.

45. Kambe S., Hayashi Т., Yasuda H., Midorikawa H. Thiocyanoacetates. I. Reaction of thiocyanoacetic esters with aldehydes. / Bull. Chem. Soc. Jap., 1971, vol. 44, N4, p. 1357-1365.

46. Hayashi T. Mercaptocetate derivatives. I. Reaction of thiocyanatoacetic esters with aldehydes / Bull. Chem. Soc. Jap., 1972, vol. 45, N 5, p. 1507-1515.

47. Oba M., Yoshihara M., Roppongi С., Nishiyama К. Synthesis and Reaction of S-Trimethylsilylmethyl Carbonimidodithioate Derivatives: Synthetic Equivalent of Thiocarbonyl Ylide / Heterocycles, 1999, vol. 50, N 1, p. 195-201.

48. Broan C.J., Butler A.R. Mechanistic studies in the chemistry of thiourea. Part 2. Reaction with benzyl in acid solution / J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1991, N 10, p. 1501-1504.

49. Cooper A., Norton D.A. The crystal and molecular structure of cholestan-4-one-3-spiro(2,5-oxathiolane) / J. Org. Chem., 1968, vol. 33, N 12, p. 3535-3539.

50. Brown C.J. The crystal structure of ethylene carbonate / Acta Crystallogr., 1954, vol. 7, N 1, p. 92-96.

51. Furberg S., Hassel O. X-ray data and configuration of some alcohols derived from cyclohexane / Acta Chim. Scand., 1950, vol. 4, N 8, p. 1584-1586.

52. Пат. 105215. ГДР. Verfahren zur Herstellung von N-(4-((3-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-athyl)-benzolsufonyl)-N'-cyclohexylhaenstoff / C.A. 1974., vol. 81, 151824.

53. Suzue S., Irikura T. Studies on hypoclycemic agents. V. A new synthetic method for sulfonylurea derivatives / Chem. Pharm. Bull., 1969, vol. 17, N 8, p. 1535-1540.

54. Пат. 7246064 Япония. 2-Carboalkoxyimino-4-ylidene-l,3-oxathiolanes / C.A., 1973, vol. 78, 124598f.

55. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов / Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001, 320 с.

56. Fort R.C. Adamantane. The chemistry of diamond molecules.- N.-Y.: Marcel Dekker.- 1976.- 400 p.

57. Ширяев A.K., Моисеев И.К., Попов В.А. Синтез 2-алкилимино-1,3-оксатиоланов / Журн. орг. хим., 1992, т. 28, вып. 2, с. 418-421.

58. Ширяев А.К., Климочкин Ю.Н. Моисеев И.К. Реакции с серосодержащими нуклеофилами путь к новым производным адамантана / Тез. 17 всесоюзной конф. "Синтез и реакционная способность органических соединений серы", Тбилиси, 1989, с. 137.

59. Riemschneider R. Thiocarbamates and related compounds. X. A new reaction of thiocyanates //J. Amer. Chem. Soc. 1956. - v.78. - N.4. - p.844-847.

60. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К. Синтез ТУ-адамантилзамещенных тиокар-баматов // Ж. орган, химии. 1987. - т.23. - N.9. - с.2026.

61. Климочкин Ю.Н., Багрий Е.И., Долгополова Т.Н., Моисеев И.К. Синтез алкоксикарбониламино- и ацетиламинопроизводных адамантанового ряда в среде азотной кислоты / Изв. АН СССР. Сер. хим., 1988, N 4, с. 878-880.

62. Shirayev А.К., Kryslov I.Y., Moiseev I.K. Synthesis of 2-(l-adamantylimino)-1,3-oxathiolanes / Abstracts of the International Conference 'Alkane Activation and Cage Compounds Chemistry', Kyiv, 1998, Ukrane.

63. Скоморохов М.Ю., Леонова M.B., Ширяев A.K., Климочкин Ю.Н. Реакции адамантанона с ацетонитрилом в основных средах // Журн. органич. хим., 2003, т. 39, вып. 9, с. 1432-1433.

64. Кочетков Н.К., Хорлин А.Я., Лопатина К.И. Производные бицикло1,2,2.гептана. V. З-Аминоизокамфан и родственные соединения / Журн. общ. хим., 1959, т. 29, вып. 1, с. 75-81

65. Sasaki Т., Eguchi S., Oyobe Т. Studies on reaction of isoprenoids. XI. Stereochemistry of the Ritter reaction products of camphene with unsaturated nitriles/ Bull. Chem. Soc. Japan, 1970, vol. 43, N 4, p. 1252-1254.

66. Бобылева А.А., Петрущенкова И.А., Луковская Е.В., Пехк Т.И., Дубицкая Н.Ф., Беликова Н.А. Непредельные углеводороды ряда норборнана и дрексана в реакции Риттера / Журн. орг. хим., 1989, т. 25, вып. 7, с. 14281436.

67. Лысенков В.И. Реакция Риттера изоборнеола с нитрилом монохлоруксусной кислоты / Журн. орг. хим., 1989, т. 25, вып. 7, с. 15701571.

68. Al-Showiman S.S., Al-Najjar I.M., Al-Shalaan A.M. JH and 13C NMR study of some N-alkylimines derived from furfural and 2-acetylfurane / Spectrochim. Acta. Part A, 1987, vol. 43, N8, p. 1055-1058.

69. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: ИЛ, 1963, с. 387.

70. Ширяев А.К., Моисеев И.К., Строганов В.Ф. Адамантансодержащие эпоксидные соединения и полимеры на их основе (обзор) // Пластические массы. 1987, N 12, с. 35-37.

71. Пат. 3536732 США. Adamantyl epoxides / Borchert А.Е., Capaldi E.C. РЖХим., 1971, 14С294П.

72. Пат. 3676375 США. Adamantyl epoxide polymers / Borchert A.E., Capaldi E.C. РЖХим., 1973, 8С375П.

73. Пат. 3729531 США. Tricyclo4,3,l,l3'8.undecane-4-one / Berezin G.H. РЖХим., 1974, 6Н257П.

74. Farcasiu D. Synthesis of 2-epoxymethyleneadamantane and adamantane-2-carboxylic acid / Synthesis, 1972, N 11, p. 615-616.

75. Ширяев A.K., Моисеев И.К. Новый вариант генерации илидов серы при проведении реакции Кори. / Журн. общ. хим., 1988, т. 58, вып. 7, с. 16801681.

76. Климочкин Ю.Н., Ширяев А.К., Леонова М.В., Головин Е.В., Скоморохов М.Ю. Разработка новых технологий получения реактивов на основе 2-адамантанона // Химические технологии / Под ред. П.Д. Саркисова, М., 2003, с. 396-402.

77. Kaufmann К. Preparative und mechanistische Studien an 2-Halogenoxiranen / Diss. Dokt. Naturwiss, Munchen, 1984, 139 s.

78. Пакен A.M. Эпоксидные соединения и эпоксидные смолы / Л.: Госхимиздат, 1961, 963 с.

79. А. с. 391126 СССР. Способ получения третичных алкилглицидиловых эфиров / Елагин Г.И., Юрженко Т.И., Братычак М.Н. Б. И., 1973, №31.

80. Пат. США 3661938. Способ получения глицидиловых эфиров / Heilman W.J. РЖХим., 1973, 10Н65П.

81. Пат. Японии 36733. Получение эфиров фталевой кислоты, содержащих эпоксигруппу / Matsuda Н., Tange Y., Yamanuchi F. РЖХим., 1971, 19Н193П.

82. Пат. Японии 47366. Получение глицидиловых эфиров / Hashi N., Takase Y. РЖХим., 1973, 18Н163П.

83. Пат. Швейцарии 536833. Verfahren zur Herstellung von neuen Di-(3-methylglycidylestern aliphatischen Dicarbonsauren und deren Verwendung in hartbaren Gemischen / Heer A., Schaffner W. РЖХим., 1974, 2Н55П.

84. Пат. CPP 78510. Procedeu de obtinere a glicidilesterilor / Georhescu M. РЖХим., 1983, 23Н55П.

85. Ширяев A.K., Моисеев И.К. Метод газохроматографического анализа глицидиловых эфиров монокарбоновых кислот адамантанового ряда / Тез. докл. 9 Всесоюзн. конф. По газовой хроматографии, Куйбышев, 1987, с. 250.

86. Ширяев А.К. Глицидиловые эфиры карбоновых кислот адамантанового ряда / Деп. В ВИНИТИ 1986, №6849-В, 3 с.

87. Maerker G., Garmichael J.F., Port W.S. Glycidyl esters. I. Method of preparation and study of some reaction variables / J. Org. Chem., 1961, vol. 26, N 8, p. 2681-2688.

88. Ширяев A.K., Моисеев И.К., Строганов В.Ф. Кинетика реакции эпихлоргидрина с солями 1-адамантанкарбоновой кислоты / Журн. общ. хим., 1990, т. 60, вып. 12, с. 2725-2729.

89. Szabo G.T., Aranyosi К., Токе L. Polyethylene glycols as complexing agents and phase-transfer catalysts. V. Reaction rates in the organic phase / Acta chim. acad. sci. Hung., 1982, vol. 110, N 2, p. 225-230.

90. Szabo G.T., Gero К., Токе L. Poly (ethylene glycol) derivatives as complexing agents and phase-transfer catalysts. VI. Phase-transfer catalytic efficiency as a function of concentration / Acta chim. acad. sci. Hung., 1983, vol. 113, N 1, p. 1115.

91. Гаммет JI. Основы физической органической химии. М.: Мир, 1972, 534 с.

92. Шологон И.М., Капкан Л.М., Червинский А.Ю., Клебанов М.С. Изучение конформации эпоксидной группы в глицидных производных методом ПМР / Докл. АН УССР. Б, 1980, № 6, с. 62-65.

93. Гордон А., Форд. Ф. Спутник химика. М.: Мир, 1976, с. 297-300.

94. Червинский А.Ю., Шологон И.М., Капкан Л.М., Клебанов М.С. Влияние растворителя на конформационное равновесие в фенилглицидиловом эфире / Теор. и эксперим. Химия, 1985, т. 21, № 2, с. 245-247.

95. Абрахам Р. Дж., Бретшнайдер Е. Внутреннее вращение молекул. М.: Мир, 1977, с. 405-490.

96. Ван-Чин-Сян Ю.Я. Термохимия органических пероксидов / Автореф. дисс. . докт. хим. наук, Москва, 1986, 38 с.

97. Самошин В.В., Зефиров Н.С. Эмпирический метод оценки положения конформационного равновесия в газовой фазе / Журн. орг. хим., 1981, т. 17, вып. 6, с. 1319-1320.

98. Truce W.E., Klinger Т.С. Synthesis and Conflgurational Assignments of Diastereomeric 0-Hydroxy Sulfones / J. Org. Chem., 1970, vol. 35, N 6, p. 18341838.

99. Дмитриев Ю.Г., Качурина H.C., Ван-Чин-Сян Ю.Я., Кочубей В.В. Термохимические свойства сложных эфиров глицидола / Вестн. Львов, политехи, инст., 1986, № 201, с. 29-30.

100. Сергеев Н.М. Спектроскопия ЯМР. М.: Изд-во МГУ, 1981, 279 с.

101. Козлов Н.Г., Ковальская С.С., Калечите Г.В. Камфен в синтезе кислород-и азотсодержащих бициклических производных / Журн. общ. хим., 1993, т. 63, вып. 5, с. 1124-1133.

102. Bong I.C.C., Ung А.Т., Craig D.C., Scudder M.L., Bishop R. Ritter Reactions. V. Further Investigation of the 3-Azatricyclo5.3.1.04'9.undec-2-ene System / Aust. J. Chem., 1989, vol. 42, N 11, p. 1929-1937.

103. Djaidi D., Bishop R., Craig D.C., Scudder M.L. Ritter Reactions. Part 11. The diverse reactivity of 5,10-(azenometheno)-5#-dibenzoa,d.cycloheptene-l 1-yl amides with dimethyl acetylenedicarboxylate / J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1996, p. 1859-1866.

104. Kitamura Т., Kobayashi S., Taniguchi H. Isoquinoline derivatives from the Ritter-type reaction of vinyl cations / Chem. Lett., 1984, p. 1351-1354.

105. Александров Б.Б., Дормидонтов М.Ю., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Синтез 1-замещенных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов / Химия гетероцикл. соед., 1991, т. 27, № 5, с. 657-659.

106. Бородаев С.В., Зубкова О.В., Лукьянов С.М. Синтез пиримидинов из винилхлоридов и нитрилов реакцией Риттера / Журн. орг. хим., 1988, т. 24, вып. 11, с. 2330-2332.

107. Thakur D.K., Vankar Y.D. Synthesis of 2/7-1,3-Benzothiazine Derivatives via Modified Ritter Reaction / Synthesis, 1983, N 3, p. 223-225.

108. Shome M., Smith P.W., Southam R.M. The Ritter Reaction in the Synthesis of ortho-Fused Nitrogen-Containing Heterocycles / Tetrahedron Lett., 1980, vol. 21, p. 2927-2930.

109. Ширяев A.K. Новый метод получения iV-алкил-1,3-дитиолан-2-иминов / Журн. орг. хим., 2003, т. 39, вып. 12, с. 1877-1878.

110. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К. Синтез карбамоиламинопроизводных адамантана / Журн. орг. хим., 1987, т. 23, вып. 9, с. 2025.

111. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К., Абрамов О.В., Владыко Г.В., Короб-ченко Л.В., Бореко Е.И. Синтез и противовирусная активность серосодержащих производных адамантана / Хим.-фарм. журн., 1991, т. 25, N 7, с. 49-51.

112. Ширяев А.К., И.К.Моисеев. Адамантилирование тиоцианацетамида и тиоцианацетилмочевины / Журн. орг. хим., 2001, т. 37, вып. 5, с. 781-782.

113. Ширяев А.К. Адамантилирование (цианацетил)мочевины / Изв. вузов. Хим. и хим. технол. 2005, т. 48, №10, с. 61.

114. Малиновский М.С. Окиси олефинов и их производные / М.: Госхимиздат, 1961, с. 28-56.

115. Ширяев А.К., Моисеев И.К. Реакции адамантилоксиранов в условиях кислотного катализа / Тез.докл.всесоюзн. конф. "Перспективы развития химии каркасных соед. и их применение в народном хозяйстве", Куйбышев, 1989, с. 151.

116. А. с. 1504972 СССР. Способ получения 2-адамантанкарбоновой кислоты / Ширяев А.К., Моисеев И.К., Строганов В.Ф. Заявл. 13.01.87 - Опубл. 1989, Б.И., № 32.

117. Janko I., Burkhard I., Vodicka L. Preparation of 2-adamantanecarboxylic acid /VSCHT Praze, 1978, D 39, p. 51-55.

118. Shiryaev A. K. Synthesis of Lactone from Adamantane-2-spiro-2'-oxirane / Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2004, vol. 40, N 1, p. 114 115.

119. Потапов B.M. Стереохимия/М.: Химия, 1976, с. 548-555.

120. Curtin D.Y., Grubbs E.J., McCarty C.G. Uncatalized syn-anti Isomerization of Imines, Oxime Ethers, and Haloimines / J. Amer. Chem. Soc., 1966, vol. 88, N 12, p. 2775-2786.

121. Marullo N.P., Wagener E.H. Isomerization Rates of Iminocarbonates / J. Amer. Chem. Soc., 1966, vol. 88, N21, p. 5034-5035.

122. Hall G.E., Middleton W.J., Roberts J.D. Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy. Kinetics of Isomerization of Para-Substituted Hexafluoroacetone N-Phenylimines / J. Amer. Chem. Soc., 1971, vol. 93, N 19, p. 4778-4782.

123. Jennings W.B., Worley S.D. A MINDO/3 study of C-N bond rotation in methyleneamine N-oxide. A concerted rotation-pyramidalization pathway / Tetrahedr. Lett., 1977, vol. 18, N 17, p. 1435-1438.

124. Cunningham I.D., Hegarty A.F. Acid, base, and uncatalised isomerisation of Z- to £-amidine. A mechanistic study / J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1986, N4, p. 537-541.

125. Dugave C., Demange L. Cis-Trans Isomerization of Organic Molecules and Biomolecules: Implications and Applications / Chem. Rev., 2003, vol. 103, p. 2475-2532.

126. Johnson J.E., Morales N.M., Gorczyca M., Dolliver D.D., McAllister M.A. Mechanism of Acid-Catalyzed Z/E Isomerization of Imines / J. Org. Chem., 2001, vol. 66, N24, p. 7979-7985.

127. Al-Najjar I.M. A comparative study of neighbouring group effects on the isomerization of imines in platinum-imine complexes by 'H, 13C, 31P, ,95Pt NMR spectroscopy / Spectrochim. Acta Part A, 1988, vol. 44, N 1, p. 57-62.

128. Гордон А., Форд P. Спутник химика / M.: Мир, 1976, с. 127-133.

129. Brown C.J. The crystal structure of ethylene carbonate / Acta crystallogr., 1954, vol. 7, N 1, p. 92-96.

130. Isaaks N.S. Physical Organic Chemistry / Longman Group UK Ltd., 1987, p. 305-306.

131. Bain A.D. Chemical exchange in NMR / Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectrosc., 2003, vol. 43, p. 63-103.

132. Uncuta С., Tudose A., Caproiu M. Т., Udrea S. E/Z Conformational equilibrium of N-substituted 2H-pyran-2-imines / Arkivoc, 2003, Part 1, p. 29-36.

133. Panaye A., MacPhee J. A., Dubois J.-E. Concept of a Sterically Active Environment in Alicyclic Structures / Tetrahedr. Lett., 1980, vol. 21, N 36, p. 3485-3488.

134. White D. P., Anthony J. C., Oyefeso A. O. Computational Measurement of Steric Effects: the Size of Organic Substituents Computed by Ligand Repulsive Energies / J. Org. Chem., 1999, vol. 64, N 24, p. 7707-7716.

135. Kamatsuzaki Т., Sakakibara K., Hirota M. A new method for evaluating the steric hindrance by substituent / Tetrahedr. Lett., 1989, vol. 30, N 25, p. 33093312.

136. Hirota M., Sakakibara K., Kamatsuzaki Т., Akai I. A new steric substituent constant Qs based on molecular mechanics calculations / Comput. Chem., 1991, vol. 15, N3, p. 241-248.

137. Kamatsuzaki Т., Akai I., Sakakibara K., Hirota M. A new steric substituent constant Qs. Characteristic feature and comparison with some other steric constants / Tetrahedr., 1992, vol. 48, N 9, p. 1539-1556.

138. Datta D., Tomba S. G. A 'cone angle' approach for evaluation of steric effects of alkyl groups / J. Chem. Res. (S), 1987, p. 422.

139. Datta D., Majumdar D. Steric effects of alkyl groups: A 'cone angle' approach / J. Phys. Org. Chem., 1991, vol. 4, N 10, p. 611 -617.

140. Tolman C. A. Steric Effects of Phosphorus Ligands in Organometallic Chemistry and Homogeneous Catalysis / Chem. Rev., 1977, vol. 77, N 3, p. 313348.

141. Choi M.-G., Brown T. L. A molecular mechanics model of ligand effect. 4. Binding of amines to Cr(CO)5: Rvalues for amines / Inorg. Chem., 1993, vol. 32, N5, p. 1548-1553.

142. Горбатенко В.И., Журавлев E.3., Самарай Л.И. Изоцианаты: Методы синтеза и физико-химические свойства алкил-, арил- и гетерилизоцианатов / Киев: Наукова Думка, 1987, с. 33.

143. Stetter H., Wulff С. Uber Verbindungen mit Urotropin-Struktur. XXIV. Deri-vate des 1-Amino-adamantans / Chem. Ber., 1962, Bd. 95, N 9, S. 2302-2304.

144. A. c. 615064. СССР. Способ получения органических изоцианатов / Косолапов В.Т., Злобин В.А., Иоганов К.М., Кукушкин И.К., Тарасов А.К. / РЖХим., 1979, 1Н197П.

145. Миронов Н.В., Миронов В.Ф. Кремнийорганический синтез 1-адамантилизоцианата / Журн. общ. хим., 1982, т. 52, вып. 11, с. 2653-2654.

146. Вовк М.В. Тиоуретаны в синтезе изоцианатов / Журн. органич. хим., 1992, Т. 28, Вып. 3, С. 607-608.

147. Wamhoff Н., Wald К. Photochemie von Heterocyclen. 5. Zur Photolyse und Thermolyse von 4-Aryl-l,2,4-triazolin-3,5-dionen / Chem. Ber., 1977, Bd. 110, N 5, S. 1699-1715.

148. Saito N., Hatakeda K., Ito S., Asano Т., Toda T. Formation of isocyanates by thermal reactions of 4-hydroxy-5,5-dimethyl-4-phenyloxazolidone-2 derivatives / Heterocycles, 1981, vol. 15, N 2, p. 905-906.

149. Ширяев A.K., Крыслов И.Ю. Термолиз 2-(трет-алкилимино)-1,3-оксатиоланов как новый метод получения трет-алкилизоцианатов / Журн. орг. хим., 2002, т. 38, вып. 9, с. 1433-1434.

150. Katzhendler J., Goldblum A., Ringel I. Kinetic and theoretical considerations in the hydrolysis of iminocarbonates // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 2. 1988, N 9, p. 1653-1660

151. Ширяев A.K., Крыслов И.Ю., Моисеев И.К. Дегидрогалогенирование 2-(1-адамантилимино)-5-галогенметил-1,3-оксатиоланов / Жури. орг. хим. 2000, т. 36, вып. 3, с. 458-459.

152. Ottmann G., Vickers G.D., Hooks Н., Jr. / J. Heterocycl. Chem., 1967, vol. 4, N4, p. 527-532.

153. Ширяев А.К., Крыслов И.Ю. Реакция 1ч-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с аминами / Известия СНЦ РАН. Химия и хим. технология. 2004, с. 185-189.

154. Степанов Ф.Н., Столяров Н.В. Адамантан и его производные. XXIII. Азотистые перегруппировки и их механизмы в ряду адамантана // ЖОрХ, 1970, Т. 6, Вып. 6, с. 1186-1189.

155. Stetter Н., Wolf С. Compounds with urotropine structure. XXIV. Derivatives of 1 -aminoadamantane // Chem. Ber., 1962, Bd. 95, S. 2302-2303; Chem. Abstr. 1963, Vol. 58, 671 If.

156. Kappe C.O., Kollenz G., Netsch K.-P., Leung-Toung R., Wentrup C. Imidoylketene — azetin-2-one — oxoketeimine rearrangement // J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1992, N 6, p. 488-490.

157. Morisseau C., Goodrow M.H., Newman J.W., Wheelock C.E., Dowdy D.L., Hammock B.D. Structural refinement of inhibitors of urea-based soluble epoxide hydrolases//Biochem. Pharm., 2002, Vol. 63, N 9, p. 1599-1608.

158. Marquez H., Perez E.R., Plutin A.M., Morales M., Loupy A. Synthesis of 1-benzoyl-3-alkylthioureas by transamidation under microwave in dry media // Tetrahedron Lett., 2000, Vol. 41, N 11, P. 1753-1756.

159. Shirayev A., Kong Thoo lin P., Moiseev I.K. Synthesis of novel adamantyl alkoxyurea derivatives from 2-(l-adamantylimino)-l,3-oxathiolane // Synthesis. 1997, N 1. p. 38-40.

160. L. Voltmer. Uber die Einwirkung von Hydroxylamin, Aetoxylamin und Benzyloxylamin auf Senfole//Chem. Ber. 1891, Bd. 24, S. 378-385.

161. Kuhle E., Anders В., Klauke E., Tarnow H., Zumach G. Reactions of Isocyanide Dihalides and their Derivatives // Angew. Chem. Int. Ed., 1969, Vol. 8, N 1,P. 20-34.

162. Oliver J.E., Stokers J.B. Aminoadamantane Derivatives as Potential Insect Chemosterilants // J. Med. Chem., 1970, Vol. 13, N 4, p. 779-780.

163. Aldrich P.E., Hermann E.C., Meier W.E., Paulshock M., Prichard W.W., Snyder J.A., Watts J.C. Antiviral Agents. 2. Structure-Activity Relationships of Compounds Related to 1-Aminoadamantane // J. Med. Chem., 1971, Vol. 14, N 6, p. 535-543.

164. He Y., Yang J., Wu В., Risen L., Swayze E.E. Synthesis and biological evaluation of novel benzimidazoles as potential antibacterial agents // Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, Vol. 14, N 5, p. 1217-1220.

165. Zinner G, Heitmann M, Vollrath R. "Phenyliminophosgenierung" von Hydrazinen // Arch. Pharm, 1981, N 1, S. 94-96.

166. Stetter H., Wulff C. Uber Verbindungen mit Urotropin-Struktur. XXIV. Deri-vate des 1-Aminoadamantans / Chem. Ber, 1962, Bd. 95, N 9, S. 2302-2304.

167. Патент 1561946 Франция. l-(Acylamino)adamantanes viricides / Farben-fabriken Bayer A.-G. Chem. Abstr, 1970, vol.72, 42963.

168. Ширяев A.K., Крыслов И.Ю, Моисеев И.К. Алкилирование ксилолов 2-(1-адамантилимино)-5-метил-1,3-оксатиоланом / Журн. орг. хим., 2001, т. 37, вып. 4, с. 635-636.

169. Allen R.H., Yats L.D. Kinetics of Three-compound Equilibrations. II. The isomerization of Xylene / J. Amer. Chem. Soc, 1959, vol. 81, N 20, p. 5289-5292.

170. Ширяев A.K, Карпеев C.C, Крыслов И.Ю, Моисеев И.К, Алкилирование 2-алкилимино-1,3-оксатиоланов // Известия СНЦ РАН. Химия и хим. технология. 2003, с. 107-111.

171. Пат. Франции 1491581. 1-Hydrazinoadamantane / Ciba Ltd. C.A. 1968, Vol. 69, 96074a.

172. Daenker H.U. 1-Hydrazinoadamantane // Helv. Chim. Acta, 1967, Vol. 50, N 7, p. 2008-2010.

173. Wolinski J., Kordonowska R., Plachta D. Anticholinergic agents. III. Synthesis of certain adamantane derivatives // Acta Pol. Pharm., 1977, Vol. 34, N l,p. 17-22.

174. Brown D.M., Jones G.H., Looker B.E., McLean C.D., Middleton S. Oxidation of alkyl hydrazines by iodine // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1977, Vol. 18, p. 2052-2056.

175. Ширяев A.K., Карпеев C.C., Никалин Д.М. Новый синтез гидантоинов / Изв. вузов. Хим. и хим. технол., 2005, т. 48, №10, с. 58-60.

176. Belai I. A versatile method for the synthesis of substituted 1-aminohydantoin derivatives / Tetrahedron Lett., 2003, vol. 44, N 40, p. 7475-7477.

177. Kurtz Т., Widyan K. A convenient synthesis of 3-amino-4-imino(thioxo)-imidazolidin-2-ones / Tetrahedron Lett., 2004, vol. 45, N 38, p. 7049-7051.

178. Naydenova E., Pencheva N., Popova J., Stoyanov N., Lazarova M., Aleksiev B. Aminoderivatives of cycloalkanespirohydantoins: synthesis and biological activity / И Farmaco, 2002, vol. 57, N 3, p. 189-194.

179. Talaty E.R., Yusoff M.M., Ismail S.A., Jaime A., Keller C.E., Younger J.M. Preparation of substituted imidazolidinones and hydantoins by ring-expansion of aziridinones / Syn. Lett, 1997, N 6, p. 683-684.

180. Ширяев А.К., Карпеев С.С. Синтез №(1-адамантил)-2-оксазолидинонов из N-(1-адамантил)-1,3-оксатиолан-2-иминов / Известия СНЦ РАН. Химия и хим. технология. 2004, с. 182-184.

181. Fujiwara М., Baba A., Tomohisa Y., Matsuda Н. Cycloaddition Reaction of 2,3-Disubstituted Oxiranes with Isocyanates by Highly Activated Catalyst; Ph4SbI-Bu3SnI / Chem. Lett., 1986, p. 1963-1966.

182. Baba A., Fujiwara M., Matsuda H. Unusual cycloaddition of oxiranes with isocyanates catalyzed by tetraphenylstibonium iodode; selective formation of 3,4-disubstituted oxazolidinones / Tetrahedron Lett., 1986, vol. 27, N 1, p. 77-80.

183. Roush W.R., Gustin D. A stereochemical^ general synthesis of methyl 2,4,6-trideoxy-4-methylthio-a-D-ribo-pyranozide, the sugar of esperamicin A\ / Tetrahedron Lett., 1994, vol. 35, N 28, p. 4931-4934.

184. Elliott R.D., Piper J.R., Stringfellow C.R., Jr., Johnston T.P. iV-Alicyclic-Substituted Derivatives of 2-Aminoethanethiol and Related Compounds as Antiradiation Agents // J. Med. Chem., 1972, Vol. 15, N 6, p. 595-600.

185. Galvez N., Molins E., Moreno-Manas M., Sebastian R.M., Serra N., Trepat E., Vallribera A. Diastereoselective Alkylation of Acetoacetates of Chiral Inductors. Synthetic Application // J. Heterocycl. Chem., 2000, Vol. 37, N 4, p. 895-905.

186. Shirayev A., Moiseev I.K., Kong Thoo lin P., Mahmood N. Synthesis of Novel Alkoxyurea Derivatives from 2-(l-Adamantylimino)-l,3-oxathiolane as

187. Potential Anti-HIV Agents / Abstracts of the Conf. 'Recent Advances in the Chemistry of Anti-Infectiv Agents', 1996, poster 5, Cembridge, UK.

188. Ширяев A.K., Моисеев И.К., Бореко Е.И., Коробченко JI.B., Владыко Г.В. Синтез и противовирусная активность адамантилоксиранов и их производных / Хим.-фарм. журн., 1990, т. 24, N 5, с. 23-25.

189. Пирузян Л.А., Кабанкин A.C., Габриэлян Л.И., Остапчук Н.В., Пынько Н.Э., Радкевич Л.А. Гепатопротекторное действие производных адамантана и анализ связи структура — детоксицирующая активность / Хим.-фарм. журн., 2004, т. 38, №3, с. 19-25.

190. Моисеев И.К., Багрий Е.И., Климочкин Ю.Н., Долгополова Т.Н., Трах-тенберг П.Л., Земцова М.Н. Синтез нитратов алкиладамантанолов // Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1985.- N.9.- с.2141-2143.

191. Моисеев И.К., Климочкин Ю.Н., Земцова М.Н., Трахтенберг П.Л. Взаимодействие монофункциональных замещенных адамантана с азотной кислотой и ее смесями // Ж. орган, химии 1984.- т.20.- N.7.- с.1435-1438.

192. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К., Изучение кинетики взаимодействия адамантана и его замещенных с азотной кислотой // Ж. орган, химии. 1988. -т. 24.-N3.-c.557-560.38.

193. А. с. 1228441 СССР. Способ получения адамантан-1-ола / Моисеев И.К., Стулин Н.В., Юдашкин А.В., Климочкин Ю.Н., Кумеров Г.Ф., Комиссарова Л.В., Бардзевича Б.П. Заявлено 26.06.84. - Б.И., 1986.

194. А. с. 1527847 СССР. Способ получения адамантан-1-ола / Климочкин Ю.Н., Жилкина Е.О., Юдашкин А.В., Кумеров Г.Ф., Ошис Я.Ф., Моисеев И.К. Заявлено 18.02.88. - Б.И., 1989.

195. Стулин Н.В., Юдашкин А.В., Ширяев А.К. Новый способ получения оксипроизводных адамантана / Тез. докл конф. "Органические реагенты и товары бытовой химии на основе нефтехим. сырья". Уфа, 1983, с.61.

196. А. с. 1329119 СССР. Способ получения нитратов моно- и дикарбоновых оксикислот адамантанового ряда / Ширяев А.К., Моисеев И.К. Заявка № 3891508. Опубл. 1987, Б.И., №29.

197. Степенов Ф.Н., Исаев С.Д., Васильева З.П. Адамантан и его производные. XXI. а-Галогензамещенные кетоны и альдегиды ряда адамантана // ЖОрХ, 1970, Т.6, вып. 1, с. 51-55.

198. Моисеев И.К., Климочкин Ю.Н., Ширяев А.К., Матвеев А.И. Синтез диадамантиларенов//ЖОрХ. 1988. Т. 24. Вып. 7. С. 1410-1412.

199. Ширяев А.К., Коржев И.Р., Стулин Н.В., Моисеев И.К. Синтез нитросоединений и нитратов на основе п-диадамантилбензолов // ЖОХ. 1987. Т. 57. Вып. 5. С. 1183-1186.

200. Waters R., Van der Werf С. Some nucleophilic displacements on 3-bromo-1,2-epoxybutane and bromo-2,3-epoxybutane // J. Amer. Chem. Soc. 1954, Vol. 76, N3, P. 709-713.

201. Hiskey C.F., Slates H.L., Wendler N.L. The Reaction Epihalohydrines with Sodium Acetylide //J. Org. Chem. 1956, Vol. 21, N 4, p. 429-433.

202. Органикум. Практикум по органической химии. М.: Мир, 1979, Т. 2, с. 360.

203. Ширяев А.К., Моисеев И.К. Метод газохроматографического анализа глицидиловых эфиров монокарбоновых кислот адамантанового ряда / Тез. докл. 9 всесоюзной конф. по газовой хроматографии. Куйбышев, 1987, с. 250.

204. Szabo G.T., Gero К., Токе L. Poly (ethylene glycol) derivatives as complexing agents and phase-transfer catalysts. VI. Phase-transfer catalytic efficiency as a function of concentration // Acta chim. acad. sci. Hung, 1983, Vol. 113,N1,p. 11-15.

205. Szabo G.T., Araniosi К., Токе L. Polyethylene glycol as complexing agents and phase-transfer catalysts. V. Reaction rates in the organic phase // Acta chim. acad. sci. Hung, 1982, Vol. 110, N 2, p. 225-230.

206. Кавецкий B.H., Бублик JI.H. Применение тонкослойной хроматографии для определения дипольного момента органических соединений // Журн. физ. химии. 1989, т. 63, № 4, с. 1021-1024.

207. Островский В. А. За нижней границей рН // Соросовский образовательный журнал, 1998, №12, с. 58-64

208. Moskal J., Leusen A.M.v. Synthesis of aldehydes by a one-carbon homologation of ketones and aldehydes via a,P-unsaturated isocyanides // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 1987, Vol. 106, N 5, p. 137-141.

209. Hurst J.R., Wilson S.L., Schuster G.B. The ene reaction of singlet oxygen: kinetic and product evidence in support of perepoxide intermediate // Tetrahedron, 1985, Vol. 41, N 11, p. 2191-2197.

210. Burford C., Cooke F., Roy G., Magnus P. Silicon in synthesis. 17. Chloromethyl(trimethylsilyl)lithium — a new reagent for the direct conversion of aldehydes and ketones into a,P-epoxytrimethylsilanes // Tetrahedron, 1983, Vol. 39, N6, p. 867-876.