Синтез и алкилирование N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Карпеев Сергей Сергеевич

СИНТЕЗ И АЛКИЛИРОВАНИЕ ^ЗАМЕЩЕННЫХ 1,3-ОКСАТИОЛАН-2-ИМИНОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 5 ОПТ 2009

Самара-2009

003479665

Работа выполнена на кафедре органической химии ГОУ ВПО "Самарский государственный технический университет"

Научный руководитель: доктор химических наук

Ширяев Андрей Константинович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Гидаспов Александр Александрович

кандидат химических наук Арсеничев Игорь Константинович

Ведущая организация: Московская государственная академия тонкой

химической технологии им. М. В. Ломоносова

Защита состоится 3 ноября 2009 г. в 1400 на заседании диссертационного совета Д 212.217.05 при ГОУ ВПО "Самарский государственный технический университет":

443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244, Главный корпус, ауд. 200.

Отзывы по данной работе в двух экземплярах, заверенные печатью, просим направлять на имя ученого секретаря диссертационного совета Д 212.217.05 по адресу: Россия, 443100, Самара, ул. Молодогвардейская 244, Главный корпус; тел./факс: (846) 3335255, e-mail: kinterm@samgtu.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО "Самарский государственный технический университет".

Автореферат разослан 28 сентября 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.217.05 кандидат химических наук, доцент

СаркисоваВ. С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Интерес к гетероциклическим соединениям, содержащим имнно-группу, обусловлен различными реакциями циклизации с участием данной группы, что приводит к разнообразным конденсированным циклическим системам. Имины способны вступать в реакции как с нуклеофильными, так и с элек-трофильными реагентами, и реакции с последними обычно используются для построения нового цикла. Циклические иминокарбонаты содержат несколько реакционных центров и вступают как в реакции с сохранением цикла, так и в реакции, приводящие к его разрушению. Одним из основных реакционных центров имино-соединений является атом азота, несущий неподеленную электронную пару. Изучение влияния электронных и пространственных факторов на направления реакций по этому реакционному центру открывает путь к новым методам получения практически ценных соединений.

К циклическим иминотиокарбонатам относятся 1,3-оксатиолан-2-имины. В молекуле содержатся два центра электро-фильной атаки - атомы азота и серы, что определяет необходимость исследования селективности реакций 1,3-оксатиолан-2-иминов с элекгрофильными реагентами. Введение адамантильного заместителя в молекулу 1,3-оксатиолан-2-имина (Я = 1-адамантил) позволяет стабилизировать молекулу в целом за счет влияния высокой термодинамической устойчивости адамантанового каркаса. Кроме того, синтез новых азотистых производных адамантана актуален с точки зрения поиска новых биологически активных соединений, так как подавляющее большинство лекарственных препаратов на основе адамантана относятся к классу аминов, амидов, карбаматов и подобных им соединений. Д-Адамантил-1,3-оксатиолан-2-имины структурно подобны таким лекарственным препаратам как мидантан (гидрохлорид 1-аминоадамантана), применяющийся для лечения гриппа и болезни Паркинсона, мемантин (гидрохлорид 3,5-диметил-1-аминоадамантана), являющийся лекарственным средством против старческого слабоумия. Несмотря на перспективность исследования биологической активности, Л'-адамантил-1,3-оксагиолан-2-имины с кислород- и азотсодержащими функциональными группами еще не получены.

Исходя из вышеизложенного, изучение методов синтеза А-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов, исследование их взаимодействия с широким рядом реагентов, выявление биологической активности новых азотистых производных каркасных углеводородов является актуальной задачей.

Цель работы. Синтез новых 1,3-оксатиолан-2-иминов, содержащих функциональные группы, исследование реакций 1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилирующими реагентами, а также изучение превращений продуктов алкилирования.

В задачи исследования входило исследование реакций N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилгалогенидамн, диалкилсульфатами, а-галогенкетонами, а-галогенкарбоновыми кислотами и оксиранами.

Научная новизна. Установлено, что имиды и эфиры с 1,2-гидрокситиоцианатньщ фрагментом способны к циклизации в iV-замещенные 1,3-оксатиолан-2-имины, в которых сохраняется имидная или эфирная группа.

Проведено систематическое изучение реакции алкилирования jV-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов алкилгалогенидамн, диалкилсульфатами и эфирами хло-руксусной кислоты. Показано, что, в зависимости от природы реагента и условий реакции, получаются соответствующие иммониевые соли или Л^У-дизамещенные тиокарбаматы. Расчетными методами подтверждено, что существенное влияние на алкилирование оказывает стерическнй фактор.

Установлено, что реакция ЛЦ1-адамантил)-Лг-(метоксикарбонилметил)-5-алкилтиокарбамата с соединениями, содержащими аминогруппу, дает 1,3-замещенные имидазолидин-2,4-дионы (гидантоины).

Найдено, что метилсульфат ДЛГ-дизамещенного 1,3-оксатиолан-2-иммония взаимодействует с неорганическими и органическими анионными нуклеофилами, в результате чего раскрывается 1,3-оксатиолановый цикл с образованием соответствующих производных S-(2-азидоалкил)-, 5'-(2-тноцианоалкил)- и S-( 2-феноксиалкил)-тиокарбаматов.

Установлено, что взаимодействие N~( 1 -адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина с оксиранами приводит к iV-адамантилированным 2-оксазолидинонам, а при реакции с бромметилкетонами образуются Лг-(1-адамантил)-2-оксазолиноны.

Практическая значимость. Разработаны удобные препаративные способы получения ЛуУ-дизамещенных 5-(2-Х-тиокарбаматов), адамантансодержащих гидан-тоинов, 1,3-оксазолидинонов и 1,3-оксазолинонов.

Все исследованные соединения показали низкую токсичность на культуре клеток Vero и МК2. Выявлена противовирусная активность N-( 1 -адамантил)-5-(4-нитрофенил)оксазолидин-2-она в отношении вирусов оспы мышей и обезьян.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

- синтез ЛЧткил-1,3-оксатиолан-2-иминов с функциональными группами,

- влияние стерического фактора на реакцию алкилирования /У-алкил-^З-оксатиолан-2-иминов,

- закономерности превращений продуктов алкилирования Лг-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов в таокарбаматы, гидантоины, оксазолидиноны и оксазолино-ны.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IX международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений» (Волгоград, 2001_У на международных конференциях "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004) и "Основные тенденции развития химии в начале XXI века" (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 4 статьи и тезисы 4 докладов на международных конференциях.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитированной литературы. Первая глава диссертации представляет собой обзор литературы, посвященный синтезу Л/-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов и изучению их химических свойств, а также описанию химических свойств соединений, включающих в себя иминотиокарбонатный фрагмент. Во второй главе описаны особенности синтеза Л^-алкил-^З-оксатиолан^-иминов из 1,2-гидрокситиоцианатов и спиртов каркасного строения, обсуждены результаты исследований реакций Лг-апкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилирующими реагентами, приведены результаты биологической активности синтезированных соединений. Третья глава - экспериментальная часть. Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста, включает 4 рисунка, 9 таблиц и список литературы из 51 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез новых /У-замещенньгх 1,3-оксатиолан-2-тшнов

Для исследования реакций алкилирующих реагентов с иминамн был получен ряд //-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с помощью известной реакции третичных спиртов с 1,2-гидрокситиоцианатами в присутствии сильной минеральной кислоты. 1,2-Гидрокситиоцианаты легко получаются присоединением тиоциановой кислоты к оксиранам и используются в реакции без выделения в виде раствора в уксусной кислоте. На первой стадии 1,2-гидрокситиоцианат реагирует с третичным спиртом в условиях реакции Рйттера, в результате чего образуется промежуточный нитрилиевый ион. Далее этот ион взаимодействует с соседней гидроксильной группой с образованием цикла, а протон мигрирует от атома кислорода к атому азота.

Для исследования синтетических возможностей данной реакции впервые получены оксатиоланимины (1С-Ь) с кислород- и азотсодержащими функциональными группами. Найдено, что 1,2-гидрокситиоцианаты, содержащие имидную, простую эфирную и сложноэфирную группы, вступают в реакцию, и образующиеся оксатиоланимины (1Г-Ь) могут быть выделены с сохранением этих групп. Реакцией 1-адамантанола с тиоцианатом аммония и окисью циклогексена получен N-(1-адамантил)-4,5-циклогексано-1,3-оксатиолан-2-имин (II), который представляет собой удобную модель для изучения последующих превращений иммониевых солей (см. 2.2). Все имины (1а-1) являются достаточно сильными основаниями, которые образуют растворимые в воде соли с кислотами, и для их выделения необходимо нейтрализовать раствор кислот и довести рН до значений больше 10. Необходимо отметить, что, несмотря на щелочные условия выделения, гидролиз сложных эфиров (1ё,Ь) не идет.

ПН

NH4SCN | (ЮН

,SCN

П2 АсОН к/ ^ Н230<

Ч1

I

э

У

1а-1 (20-70%)

Я = 1-адамантил, 112 = Н: ^ = Н (а), СН3 (Ь), СН2С1 (с), СН2Вг ((1), С2Н5 (е), 4-02ЛС6И.,0СН2 (0, РЬСООСН2 (%), Ас1СН2СООСН2 (Ь); Я, + Я2 = -(СН2)4- (¡);

Я = /-Ви, Я2 = Н: Я, = Н 0), СНз (к), СН2С1 (I).

Одним из вариантов синтеза новых производных 1,3-оксатиолан-2-иминов является модификация функциональных групп в данных структурах. В случае Лг-алкилированных производных данный синтетический путь не реализован. Описана лишь одна реакция с сохранением цикла - дегидрохлорирование Л-алкил-5-хлорметил-1,3-оксатиолан-2-имина с образованием, в зависимости от условий реакции, ^-алкил-5-метилен-1,3-оксатиолан-2-имина или Л'-алкил-З-метил-^З-оксатиол-2-имина (Ширяев А.К., Крыслов И.Ю., Моисеев И.К II ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 3. С. 458-459):

я г* к

КОН/2-РгОН, 40°С Ъ^/Ьу^СНг КОН/2-РгОН, 80°С

80°С

X = С1, Вг

Из приведённой выше реакции можно сделать вывод о достаточно высокой устойчивости ЛЧшкилированного 1,3-оксатиолан-2-имина по отношению к щелочному гидролизу. Поэтому была предпринята попытка синтеза новых производных путём гидролиза сложноэфирного фрагмента соединений (^Ь). При проведении реакции #-(1-адамантил)-5-(бензоилоксиметил)-1,3-оксатиолан-2-имина (1й) с едким натром в водном метаноле при 40°С не удалось выделить индивидуальные продукты. Анализ смеси методом хромато-масс-спекгрометрии показал, что основным продуктом г;у;ролиза (1») является 1-аминоадамантан.

Ц 1т 26.6% 69.7%

(здесь и далее Ас! = 1-адаманпт)

Образование 1-аминоадамантана в качестве основного продукта связано, вероятно, с высокой скоростью гидролиза Лф-адаманшл)-5-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-2-имина (1т) вследствие увеличения положительного заряда на углеродном атоме имино-группы из-за образования внутримолекулярной водородной связи. Положительный заряд атома углерода имино-группы может быть увеличен и в исходном имине (1§) за счет зарядового взаимодействия атома кислорода цикла с карбонильным атомом углерода, что также должно повышать скорость гидролиза.

Анализ масс-спектров исследуемых оксатиоланиминов показывает, что основным направлением распада является деструкция цикла до 1-адамантилизоцианата и, соответственно, иона тирана. Кроме того, в спеюрах присутствуют характерный пик иона с молекулярной массой 57, а также пик адаман-тильного иона и пик [Ас1М]+, что соответствует следующей схеме основных направлений распада:

Необходимо отметить, что некоторые Л-алкил-1,3-оксатиолан-2-имины разлагались, вероятно, в испарителе хромато-масс-спектрометра, и на выходе детектировались два пика, один из которых соответствовал алкилизоцианату, а другой - тии-рану. Поэтому было проведено исследование процесса разложения АГ-( 1 -адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина методом дифференциальной сканирующей калориметрии. Исследование показало, что разложение начинается выше 200°С и заканчивается около 250°С (рис. 1). Это свидетельствует о достаточно высокой термической стабильности Лг-апкил-1,3-оксатиолан-2-1шииов и определяет верхний температурный предел для изучения реакций этих соединений. Первый пик на кривой ДСК соответствует плавлению образца.

Рис. 1. Кривая ДСК разложения Лг-(1-адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина, скорость нагревания 8 град ./мин.

Реакция термического разложения, вероятно, начинается с гетеролитического разрыва связи между атомом серы и углеродным атомом имино-группы с последующей внутримолекулярной атакой атомом серы углеродного атома, связанного с атомом кислорода, и замещением последнего, что приводит к тиирану и изоцианату:

- Сг» - л/14« - л+

Обратный процесс в литературе не описан, хотя известен синтез 1,3-оксатиоланов-2-иминов реакцией соответствующих изотиоцианатов с оксиранами при катализе солями лития.

Таким образом, для исследования реакции алкилирования синтезирован ряд 13-оксатаолан-2-иминоь, имеющих с5-ьёг.:::ь:е заместители при атоме азота и различные заместители в гетероцикле, а также определена их термическая стабильность и основные закономерности термического распада.

2. Алкилированне/У-замещенных 1,3-оксатиолан-2-им1шов

Структура Лг-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов обладает несколькими реакционными центрами. На основе распределения зарядов, вычисленных для 2- и Е-Ы-метил-1,3-оксатиолан-2-иминов (рис. 2), можно сделать вывод, что атом углерода иминогруппы должен быть подвержен атаке нуклеофилов, а атом азота - электрофилов. Возможность алкилирования по атому серы гетероцикла, вероятно, можно исключить, так как расчёты показывают, что на этом атоме существенно понижена электронная плотность по сравнению с атомом азота.

'°'33 НзЧ, 026 /СНЗ "°'34 -006 Н3С +.СН3-005

М"026 -0.24 N

N__+0.08 +0.10 П^.____0.05

-0.27 О 3+0-13 -0.25О^3+013 +0.02 0^8+0.38

1 V—/ \_/

-0.10 -0.40 -0.10 -0.39 +0.04 -0.18

Рис. 2. Распределение зарядов (по Левдину, 1ШР/6-ЗШ(<3)) в г- и £-ЛГ-метил-1,3-оксатиолан-2-имине и в катионе ЛУУ-диметил-! ,3-оксатиолан-2-иммония

Для продукта метилирования Дометил-1,3-оксатиолан-2-имина расчет показывает, что атом углерода группы СН20 приобретает небольшой положительный заряд. Это говорит о возможности нуклеофильной атаки по пятому атому цикла. При этом за счёт повышения электронной плотности на атоме углерода иминогруппы атака нуклеофила по данному атому становится менее вероятной. В то же время, тиокарбаматы, получающиеся при разрыве кольца, способны вступать в реакции замещения при карбонильном атоме углерода. Поэтому в любом случае нельзя исключать образования мочевин и подобных им соединений при взаимодействии азо-

тистых нуклеофилов с иммониевой солью. Вероятность получения соединений с тиокарбамоильной группой мала, так как связь С-Б менее прочная по сравнению со связью С-О, и реакция азотистых нуклеофилов с исходными оксатиоланиминами приводит только к мочевинам и семикарбазидам. Таким образом, реакции иммониевой соли можно представить в виде следующей схемы:

Чг".

№

\

Е. Я № ЧГ

Ыи^С

Е Й ГГ

Л.

№

2.1. Расчет реакционной способности Я-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов по отношению к алкилирующим реагентам

Синтезированные Лг-алкил-1^-оксатиолан-2-имины имеют достаточно объёмный заместитель при атоме азота, что должно создавать стерические препятствия при реакции алкилирования. Экспериментально установлено (см. 2.2), что Л-алкил-1,3-оксатиолан-2-имины не реагируют даже с иодатаном, не говоря уже о высших галогеналканах. Поэтому для оценки стерических затруднений, возникающих в процессе реакции //-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилгалогенидами, проведен расчет переходных состояний реакции Лг-т/?е/и-бутил-1,3-оксатиолан-2-имина (Ц) с хлористым и бромистым метилом, хлористым и бромистым этилом и хлораце-тоном методом 1ШР/6-ЗЮ(<1) с помощью программы САМЕБЗ. Хлорацетон выбран вследствие его более высокой реакционной способности в сравнении с алкилгалогенидами, что позволяет в некоторой степени оценить значение энтальпийного фактора для исследуемой реакции. Полученные результаты показывают, что наименьшая энергия активации характерна дня реакции 2-изомера имина (Ц) (табл. 1). Это, вероятно, связано с большей энергией этого изомера по сравнению с энергией Е-изомера. Поэтому наиболее подробно была исследована реакция алкилирующих реагентов с 2-изомером. Наличие 2- и ¿'-изомеров относительно связи С=Ы Л^алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов обнаруживается в спектрах ПМР, которые показывают не-

и

значительное преобладание одного из изомеров (разность энергий Гиббса изомеров около 0.6 кДжЫоль).

Существенная роль стерического фактора в реакции алкилирования М-ачкил-1,3-оксатиолан-2-иминов подтверждается значениями энтропии активации для этил-галогенидов и хлорацетона (табл. 1).

Таблица 1. Энергетические характеристики активации при 298.15 К реакции ЕИ-И-трет-бутл-1,3-оксатиолан-2-имина с некоторыми алкилирующими реагентами

V I

н— с----X

И н' н Ч/5

Я! = Н, СН3, СОСН,;Х=С1, Вг

Реагент Изомер к ^а) кДж/моль АН*, ** кДж/моль ДБ*, Дж/(моль'К) АС, кДж/моль

СН3С1 г (£) 170.7 (176.4)* 178.8 -29.9 187.7

СНзВг 2 160.9 171.2 -27.6 179.4

С2Н5С! 1 СЕ) 182.0 (187.9)* 183.7 -56.7 200.6

С2Н5Вг X 178.7 179.9 -94.3 208.0

О X Н3С СН2С1 г (Е) 170.5 (180.3)* 172.8 -66.0 192.4

* Энергия активации реакции £-изомера

** Энтальпия активации вычислена с учетом нулевых колебаний, поступательной, вращательной и колебательной энергии

В случае этилгалогенидов энтальпии и свободные энергии Гиббса активации имеют наибольшие значения. Увеличение размера атома галогена понижает эталь-пию активации как для метил-, так и для этилгалогенидов. Низкая энтальпия активации реакции хлорацетона приводит к более низкой энергии Гиббса по сравнению с этилгалогенидами. Энтропия активации (по абсолютному значению) минимальна для бромистого метила, но максимальна для бромистого этила. Это позволяет сделать вывод, что реакция Л-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с высшими алкил-галогенидами должна быть затруднена вследствие влияния стерического фактора.

Данный вывод подтверждается и строением переходных состояний. Величины угла Ы-С-На! для этилгалогенидов в наибольшей степени отличаются от прямого (табл. 2).

Таблица 2. Геометрические параметры переходных состояний реакции Е!2-'Н-трет-&утлЛ,Ъ-оксатиолан-2-имина с некоторыми алкилирующи-ми реагентами

^-Д—х

оЧ н"Чн к/3

В = Н, СН3, СОСН3;Х = С1, Вг

Реагент Изомер Межатомные расстояния, А Углы, град.

С-Ы С-На1 На1-С-Ы На1-С-Н На1-С-С

СН3С1 Е 1.936 (3.670)* 2.463 (1.790)* 178.3 83.7 84.2 84.3

г 1.933 (3.617)* 2.487 (1.793)* 178.4 83.4 84.2 84.3

СН3Вг х 1.932 (3.617)* 2.621 (1.950)* 179.0 83.2 83.5 84.1

Е 2.030 2.580 160.8 77.0 98.8

С2Н5С1 (4.746)* (1.803)* 77.7

2 2.027 (3.821)* 2.612 (1.809)* 160.2 76.9 77.0 99.0

С2Н5Вг г 2.031 (3.878)* 2.709 (1.964)* 160.4 76.7 77.1 99.1

О X Н3С СН2С1 Е 1.964 (3.700)* 2.447 (1.791)* 174.6 83.0 83.4 86.2

7 1.957 2.469 175.2 83.0 86.1

(3.544)* (1.794)* 83.2

* Межатомные расстояния, соответствующие минимуму энергии

Атомы азота, углерода и галогена не лежат на прямой, соответствующие углы близки к 160°, а расстояния от реакционного центра до входящей и уходящей групп увеличены на 0.1 А. Кроме того, необходимо отметить то, что молекула хлористого этила подходит к атому азота оксатиоланимина таким образом, что ее С-С связь располагается перпендикулярно плоскости ОБИ, что существенно снижает вероятность достижения переходного состояния при соударении молекул.

В случае переходного состояния реакции с хлорацетоном значения угла С1-С-N и межатомных расстояний С1-С и СЖ близки к соответствующим значениям для

переходного состояния реакции с ыетилгалогенвдами. Это свидетельствует в пользу большой вероятности протекания реакции Л-алкил-1,3-оксатиолан-2-1шшюв с а-галогенкарбонильными соединениями.

Проведенные расчеты подтверждают существенное влияние стерического фактора на реакции алкилирования Л'-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов, а также показывают возможность снижения этого влияния при использовании более активных алкилирующих реагентов, каковыми, например, являются а-галогенкарбонильные соединения и а-галогенкарбоновые кислоты.

2.2. Реакция Л'-замещенных 1,3-0ксатиалан-2-имш10в с алкилгалогенидами и диметилсульфатом Алкшшрование ]У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов йодистым метилом и диметилсульфатом в диэтиловом эфире привело к ожидаемым продуктам алкилирования по атому азота:

В ИК спектрах полученных солей иммония присутствует характерная полоса поглощения колебаний связи С=И в области 1610-1600 см-1. При протонировашш № алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов эта полоса также смещается в низкочастотную область на 10-30 см"1 по сравнению с исходными иминами, что, по-видимому, можно объяснить ослаблением связи С=И вследствие дслокализации положительного заряда между гетероатомами. Делокализация заряда в катионе Лг,Лг-диалкил-1,3-оксатиолан-2-иммония (рис. 1) может быть представлена в виде трех резонансных структур:

Иа-Г (50-95%)

X = СНз804 (П): а = 1-адамалтил, Ы, = Н (а), СН3 (Ь);

X = СИНОДЫ): Я = /-Вц, Я, = 110), СН3 (к); X = I (III): II = 1-адама1ггил: Я! = СН3 (Ь), СН2С1 (с)

К

и

\ + N—Я'

\

\

N—И'

N—Я'

В спектрах 'H ЯМР иммониевых солей сигналы протонов гетероцикла смещены в сторону слабого поля по сравнению с неалкилированными иминами. Например, сигналы протонов метиленовых групп Л^-/иреот-бутил-Л'-метил-1,3-оксатиолан-2-иммоний метилсульфата (Ilj) (3.99 т (2Н, J 7.1 Гц, CH2S), 5.29 т (2Н, J 7.1 Гц, СН20)) расположены в более слабом поле по сравнению с соответствующими сигналами смеси Z- и £-изомеров ]У-треот-бутил-1,3-оксатиолан-2-имина (Ij) (3.40 т (1.2Н, J6A Гц, CH2S), 3.52 т (0.8Н, J 6.4 Гц, CH2S), 4.22 т (0.8Н, J6.4 Гц, СН20), 4.51 т (1.2Н, J 6.4 Гц, СН20)). В спектре иммониевой соли присутствует лишь по одному сигналу для каждого типа протонов, что свидетельствует в пользу отсутствия 7JE-изомерии для этих соединений вследствие снижения барьера вращения относительно двойной связи.

Аналогичная картина наблюдается и в спектрах 13С ЯМР. Например, сигналы атомов углерода цикла наблюдаются для метилсульфата Аг-?ирет-бутил-Лг-мет11л-1,3-оксатиолан-2-иммония (Ilj) в более слабом поле (32.7 (CH2S), 75.5 (СН20), 82.8 (C=N)) по сравнению с сигналами исходного имина (Ij) (30.3+32.8 (CH2S), 65.9+71.2 (СН20), 155.1+156.6 (C=N)). Углеродный спектр также подтверждает отсутствие Z/jE-изомерии для иммониевой соли.

При проведении реакции Лг-(1-адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина (Ib) с избытком йодистого метила был выделен тиокарбамат (IVa), образующийся в результате нуклеофильной атаки иодид-анионом пятого атома цикла метилированного продукта. С точки зрения стерического фактора атака нуклеофила более выгодна по четвертому атому цикла, но пятый атом имеет больший положительный заряд.

Попытки алкилирования высшими алкилгалогенидами были неудачными, по-видимому, вследствие пространственных препятствий со стороны адамантильного или жре/и-бутильного заместителей, что было подтверждено ранее расчетами. Так, при кипячении (1Ь) в 30-кратном мольном избытке йодистого этила в течение 10 ч не было обнаружено каких-либо продуктов реакции.

CH2R X IVa,b (99%)

Ib

R = H, X = I (IVa)

Оксатиолан-2-имины способны присоединять галогеноводороды с образованием 5-2-галогеналкилтиокарбаматов, что является конкурентной ал копированию реакцией. При кипячении (1Ь) в хлорангидриде хлоруксусной кислоты получен № (1-адамантил)-5-(2-хлорпропил)тиокарбамат, а нагревание раствора N-{1-адамантил)-1,3-оксатиолан-2-имина (1а) в З-ацетокси-1-бромпропане дает Щ1-адамантил)-5-(2-бромэтил)тиокарбамат. В случае 1-бром-З-гидроксипропана происходит взаимодействие гидроксильнон группы с углеродным атомом иминогруппы, что приводит к карбамату.

НОС3Н6Вг

Вг""

С1СН2СОС1 .. $

С1

V (57%) 1Ь 1Ус (65-70%)

Вг

1а (60%)

Алкилирование диметилсульфатом позволяет с высоким выходом выделить иммониевые соли. Эти соли более устойчивы, чем иодиды, вследствие очень низкой нуклеофильности метилсульфатного аниона. Полученные соли дают возможность проводить дальнейшие реакции с нуклеофильными реагентами с образованием замещенных тиокарбаматов:

РНз.

СНзвОд

СНэ ?\

< Ъ V. 3 Т

СН3 X На,Ь,],к 1Уе-1 (60-70%)

МХ = Иа^, И = 1 -адамантил, И, = СН3 (ЛЬ, 1Уе);

МХ = Ш^СН К = 1-адамантил, ^ = Н (Па, М), СН3 (ПЬ, ГУЙ);

МХ = Ш^СЫ, К = г-Ви, II, =Н (ЦЬ1УЬ), СН3 (Пк, 1\М)

Кроме того, мегапсульфат Лг-(1-адамантил)-Аг-метил-1,3-оксатиолан-2-иммония (На) был использован в качестве субстрата, не содержащего сгерических препятствий атаке нуклеофила по 5-му атому кольца, в реакции с фенолятом натрия и натриймалоновым эфиром. Первый является более слабым основанием, чем вто-

рой, в результате чего удалось выделить с небольшим выходом соответствующий таокарбамат.

О

СНз II

Г У^ РПОМа,

СН38ОЛ-8 АС) ¿Нз

На (13%)

Реакция соли иммония с натриймалоновым эфиром в кипящем абсолютном бензоле приводит к крайне невысокой степени конверсии исходных соединений, в результате чего выделение продуктов не представляет препаративного интереса. При проведении синтеза в кипящем о-ксилоле соль полностью вступает в реакцию, но индивидуальных продуктов также выделить не удалось. Анализ смеси методом хромато-масс-спектрометрии позволил идентифицировать в качестве основных продуктов ЛГ-(1-адамантил)-5-винил- (IVк, 23.4%) и Л-(1-адамантил)-Лг-метил-5-винилтиокарбамат (IV/, 4.4%), получившиеся, вероятно, в результате отщепления водорода при оксиметиленовом углеродном атоме натриймалоновым эфиром с последующей перегруппировкой и раскрытием цикла, а также при частичном демети-лировании.

М

—силОЧ—

1Ук Па IV/

Для получения тиокарбаматов не обязательно проводить алкилирование по атому азота, так как реакция нуклеофнльного раскрытия оксатиолана идет при протон ировании атома азота иминогруппы уксусной кислотой. В уксусной кислоте ДО-(1 -адамантил)-5 -метил-1,3-оксатиолан-2-имин дает ЛЦ1-адаматил)-|£(2-ацетоксипропил)тиокарбамат (1\'т), а при нагревании в Л'Д-диметилформамиде с тиоцианатом аммония - Щ1 -адамантил)-5'-(2-тиоцианопропил)тиокарбамат (1Уп).

ОАс ЭСМ

1\'т (70%) 1Ь 1Уп (50%)

Определяющими факторами взаимодействия 1,3-оксатиолан-2-иминов с алки-лируюшими реагентами являются пространственные препятствия атаке электрофила со стороны заместителя при атоме азота и нуклеофильность образующегося при реакции аниона. Но даже в случае высоконуклеофильных анионов структура оксатио-ланимина может исключать вероятность образования тиокарбамата при алкшшро-вании. Так, например, тиокарбамат не бьш получен при кипячении в течение 10 ч N-(1-адамантил)-4,5-циклогексано-1,3-оксатиолан-2-имина (Ii) в йодистом метиле, несмотря на высокую нуклеофильность йодид-аниона. В результате была выделена только иммониевая соль (Iii):

Образование тиокарбамата из ГО невозможно, так как связи С-О и С-Б расположены экваториально по отношению к циклогексановому кольцу, и иодид-анион не может подойти с тыла к 5-му атому углерода гетероцикла, что исключает возможность формирования переходного комплекса.

23. Реакция А'-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с эфирами хлоруксусной кислоты

Алкилирование (1Ь) метиловым и этиловым эфирами хлоруксусной кислоты привело к Аг-(1-адамантил)-Лг-алкоксикарбонилметил-5-(2-хлорпропил)-тиокарбаматам. В условиях реакции образующиеся первоначально иммониевые соли оказались неустойчивы по отношению к нукпеофильной атаке анионом хлора по 5-му атому цикла. В случае использования этилхлорацетата максимальный выход был получен при проведении реакции в кипящем толуоле. При использовании более высококипящих растворителей, в том числе и этилхлорацетата, наблюдалось образование 1-адамантилизоцианата, что указывает на термолиз исходного 1,3-оксатиолан-2-имина. При проведении реакции в ДМСО при температуре 115-120°С в качестве основного продукта был выделен N-11 -адамангил)глицин, что объясняется, по-видимому, гидролизом тяокарбаматной и сложноэфирной групп присутствующей в растворителе водой.

Ii

Iii

Л. .СООН

С1СН2СООН РМвО, 120°С

С1СН2СОСЖ

VI

ть

Я = СН3(о,)С2Н5(р)

СН2СО<Ж С1 1Уо,р (60-80%)

Наличие в полученных тиокарбаматах двух карбонильных атомов углерода позволяет предположить возможность их использования для синтеза гетероциклических соединений. При взаимодействии тиокарбамата (1Ур) с гидразином и первичными алифатическими аминами были выделены 1,3-замещенные имидззолидин-2,4-дионы (гидантоины). При проведении реакции А-( 1 -адамантнл)-^-метоксикарбонилметил-£-(2-хлорпропил)-тиокарбамата с анилином, и-толуидином, бензиламином и фенилгидразином продукты циклизации вьщелены не были.

Я = Н(а), СН3 (Ь), С^ОЩс), Ш2 (с1)

Реакция протекает, вероятно, через стадию атаки углеродного атома тиокар-баматной группы с образованием мочевины с последующей циклизацией по атому углерода сложноэфирной группы.

2.4. Реакция Л^-замещенных 1,3-оксатиолан-2-имииов с оксиранами

Найдено, что при взаимодействии (1Ь) с эпихлоргидрином хлорметильная группа последнего не участвует в реакции, а атом азота иминогрупы атакует окси-рановый цикл, что приводит к образованию 1 -адамантпл)-5-хлорметилоксазолидин-2-она. Проведение реакции с другими оксиранами позволило получить различные 5-замещенные оксазолидин-2-оны.

Реакция, вероятно, включает несколько стадий и начинается с атаки метиле-нового углеродного атома оксирана атомом азота иминогруппы, что соответствует правилу Красуского. В результате, по-видимому, образуется цвитгер-ион, превра-

О

п

С®

1Ур

УПач! (20-60%)

вдающийся в спиро-бициклическиое соединение, от которого далее отщепляется ме-тилтииран с образованием оксазолидин-2-она.

УШа-« (20-65%) Я = СН3 (а), СН2С1 (Ь), РЬ (с), РЬОСН2 («I), РЬСООСН2 (е), 4-О^СбИ, (0,4-02КС6Н„0СН2 (¿)

Менее активные 2-метил- и 2-фенилоксиран могут реагировать с 1-1амантилизоцианатом, получающимся при медленном разложении (1Ь) при темпе-атуре около 200°С. Несмотря на то, что выходы продуктов реакции с упомянутыми ыше оксиранами невысоки, реакция легко доступных ЛГ-замещенных 1,3-ксатиолан-2-иминов с оксиранами является удобным методом получения 3,5-изамещенных оксазолидин-2-онов.

2.5. Реакция ЛГ-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с бромметилкетонами

При взаимодействии (1а) с такими алкилирующими агентами как бромметил-етоны были выделены 4-замещенные ЛЦ 1-адамантап)-2-оксазолиноны (1Ха-(1). Ре-кция, по-видимому, протекает через стадию алкилирования оксатиоланимина с по-1едующим раскрытием оксатиоланового цикла под действием аниона брома.

Циклизация, вероятно, осуществляется вследствие внутримолекулярной атаки томом кислорода енсша атома углерода получившегося таокарбамата, сопровож-ающейся отщеплением бромэтантиола. Параллельно протекает дегидробромирова-ие бромкетона имином, и в результате раскрытия цикла последнего получается окарбамат (ГУф.

9 Q м

/ >

"Л _ "Л _ °J

+ R—^ —о ♦> — О /

S Br /W Ad Br-Vr R Br

la \ IXa-d

H OH

У-К

Л r 'Ad /-s Ad

S Br-/

Br' IVil

IX: R = Ph (a), 3-O2N-C6H4 (b), 1-адамантил (с), l-адамантилметил (d); Ad = 1-адамантил

3. Биологическая активность синтезированных соединений Вирусингибирующее действие изучалось в ГНЦ ВБ «Вектор» (пос. Кольцово, Новосибирская обл.) в отношении вирусов осповакцины, натуральной оспы (India За), оспы обезьян, коров и мышей. Все исследованные соединения показали низкую токсичность на культуре клеток Vero и МК2 - большинство из них нетоксично при концентрациях до 100 мкг/мл. Обнаружена активность N-( 1 -адамантил)-5-(4-нитрофенил)оксазолидин-2-она (VTIIf) в отношении вирусов оспы мышей (ЕС«0 = 1 мкг/мл) и обезьян (ЕС50 = 0.5 мкг/мл).

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что при синтезе Лг-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов из 1,2-гидрокситиоцианатов и третичных спиртов в продукте реакции сохраняется эфирная или имидная группа, если она присутствовала в исходном реагенте.

2. Найдено, что АГ-(1-адамантил)- и ^(трет-бутт)-1,3-оксатиолан-2-им ины из-за пространственных затруднений в переходном состоянии реагируют только с метилирующими агентами, образуя соответствующие иммониевые соли. Проведен расчет энергий активаций к г ;!х состояний реакции в базисе 1ЮТ/6-31С(с1).

3. Найдено, что соли N. А-диалкил-1,3-оксатиолал-2-иммония неустойчивы в растворе в присутствии анионных нуклеофилов и превращаются в тиокарбаматы. При алкилировании Лг-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов эфирамн галогенуксусных кислот образующиеся иммониевые соли нестабильны и конечными продуктами являются ^-алкш1-АЧалкоксикарбошшмегшт)-5-(2-галогеналкш^

4. Установлено, что взаимодействие Лг-алю1П-//-(алкоксикарбони7гметил)-15'-(2-галогеналкил)тиокарбаматов с азотистыми нуклеофилами приводит к 1,3-дизамещённым гидантоинам.

5. На основе алкилирования ЛГ-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов оксиранами и бромметилкетонами разработаны новые методы синтеза 2-оксазолидинонов и 2-оксазолинонов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Ширяев А.К., Карпеев С.С., КрысловШО., Моисеев И.К. Алкилирова-ние 2-алкилимино-1,3-оксатиоланов // Известия СНЦ РАН. Химия и химическая технология. 2003. С. 107-111.

2. Ширяев А.К., Карпеев С.С. Синтез N-{ 1 -адамантил)-2-оксазолидинов из N-( 1 -адамантал)-1,3-оксатиолан-2-иминов // Известия СНЦ РАН. Химия и химическая технология. 2004. С. 182-184.

3. Shirayev АХ., Moiseev I.K., Karpeev S.S. Synthesis and cis/trans isomerism of N-alkyl-l,3-oxathiolane-2-imines // ARKTVOC. 2005. Part IV. P. 199-207.

4. Ширяев AiC., Карпеев С.С., Никалин ДМ. Новый синтез гидантоинов // Известия вузов. Химия и химическая технология. 2005 Т. 48. №10. С. 58-60.

5. Карпеев С.С., Ширяев АХ, Моисеев И.К. Взаимодействие 2-(1-адамантилимино)-1,3-оксатиоланов с оксиранами // Тез. докл. IX международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений». Волгоград, 2001. С.132-133.

6. Карпеев С.С., Ширяев А.К. Реакция соли N-( 1 -адамантал)-N-MerRn-1,3-оксатиолан-2-иммония с некоторыми нуклеофильными агентами // Тез. докл. международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений". Самара, 2004. С. 149.

7. Ширяев А.К., Головин Е.В., Мощенский Ю.В., Карпеев С.С. Термическая устойчивость №алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов // Тез. докл. международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений". Самара, 2004. С. 267.

8. Карпеев С.С., Ширяев А.К. Исследования алкилирования Ы-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов // Тез. докл. международной конференции по химии "Основные тенденции развития химии в начале XXI века". Санкт-Петербург, 2009. С. 473.

Автореферат отпечатан с разрешения диссертационного совета Д 212.217.05 ГОУ ВПО Самарский государственный технический университет (протокол № 6 от 22.09.2009 г.)

Заказ №

Ж

Тираж 100 экз.

Отпечатано на ризографе. ГОУ ВПО Самарский государственный технический университет Отдел типографии и оперативной печати 443100 г. Самара ул. Молодогвардейская, 244

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1 Методы синтеза 1,3-оксатиолан-2-иминов.

1.2 Реакции иминотиокарбонатов с алкилирующими реагентами ••

1.3 Биологическая активность 1,3-оксатиолан-2-иминов.

2. Результаты и их обсуждение.

2.1 Синтез А^-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов из оксиранов.

2.2 Спектральные и физические свойства iV-алкил-1,3-оксатио- 28 лан-2-иминов.

2.3 Алкилирование Л^-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов.

2.3.1 Алкилирование алкилгалогенидами и диалкилсульфатами.

2.3.2 Алкилирование эфирами хлоруксусной кислоты. Синтез ги- 40 дантоинов

2.3.3 Реакция 1,3-оксатиолан-2-иминов с оксиранами.

2.3.4 Реакция 1,3-оксатиолан-2-иминов с бромметилкетонами.

2.4 Расчет реакционной способности iV-замещенных 1,3-оксатио- 46 лан-2-иминов.

2.5 Биологическая активность А^-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов ••

3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Развитие органической химии сопровождается разработкой новых реагентов, синтонов и реакций для синтеза новых практически ценных веществ и совершенствования химических технологий. Молекулы с несколькими реакционными центрами представляют особый интерес для органической химии, так как позволяют получать сложные структуры и биологически активные полифункциональные вещества.

Одной из разновидностей таких соединений являются насыщенные ге-тероциклы, которые, в отличие от ароматических гетероциклических систем, более склонны к взаимным превращениям и к реакциям, приводящим к раскрытию цикла. Кроме того, природные насыщенные гетероциклические соединения часто проявляют биологическую активность. Несмотря на изученность многих насыщенных гетероциклов (оксираны, тиираны, циклические простые эфиры и 1,3-диоксоланы и дитиоланы, лактоны, лактамы), некоторые соединения, включающие в свой состав несколько реакционных центров, остаются еще мало исследованными. К таким соединениям относятся и объекты нашего исследования - 1,3-оксатиолан-2-имины.

Наличие в цикле 1,3-оксатиолан-2-иминов атомов кислорода и серы предоставляет возможность широко изучить их реакционную способность и склонность к превращению в различные насыщенные и ненасыщенные гетероциклические соединения. Наличие имино-группы позволяет соотнести молекулу с производными угольной кислоты, чрезвычайно часто использующимися в органическом синтезе. Можно ожидать, что введение в молекулу 1,3-оксатиолан-2-имина адамантильного фрагмента будет способствовать стабилизации молекулы и проявлению биологической активности. Например, благодаря высокой устойчивости адамантильного фрагмента были препаративно выделены такие малоустойчивые структуры, как пропелланы, диоксе-таны, бромониевые ионы. Кроме того, многие производные адамантана проявляют биологическую активность, используются в качестве противовирусных средств, что связано с высокой липофильностью и выраженной мембра-нотропностью адамантильного заместителя. В пользу исследования биологической активности TV-алкил-1,3 -оксатиолан-2-иминов говорит и возможность образования ими водорастворимых солей.

Целью работы является синтез новых 1,3-оксатиолан-2-иминов, содержащих дополнительные функциональные группы, исследование реакций 1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилирующими реагентами, а также изучение превращений продуктов алкилирования.

В задачи исследования входило исследование реакций TV-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилгалогенидами, диалкил сульфатами, а-галогенкетонами, а-галогенкарбоновыми кислотами и оксиранами.

Научная новизна. Расширена область применения реакции циклизации 1,2-гидрокситиоцианоатов под действием карбкатионов: установлено, что 1,2-гидрокситиоцианоаты, содержащие дополнительную функциональную группу, способны к циклизации с сохранением этой группы — синтезированы 1,3-оксатиолан-2-имины, содержащие имидную, а. также простую и сложноэфирную группы.

Проведено систематическое изучение реакции алкилирования N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов алкилгалогенидами, диалкилсульфа-тами и эфирами хлоруксусной, кислоты. Показано, что, в зависимости от природы реагента и условий реакции, получаются соответствующие иммониевые соли или И^-дизамещенные тиокарбаматы. Расчетными методами подтверждено, что существенное влияние на алкилирование оказывает стерический фактор.

Установлено, что реакция Н-(1-адамантил)-№(метоксикарбонилметил)-S-алкилтиокарбамата с соединениями, содержащими аминогруппу, дает 1,3замещенные имидазолидин-2,4-дионы (гидантоины). f

Найдено, что метилсульфат iV-замещенного 1,3-оксатиолан-2-иммония взаимодействует с неорганическими и органическими анионами, в результате чего раскрывается 1,3-оксатиолановый цикл с образованием соответствующих замещенных 6'-(2-азидоалкил)-, 5'-(2-тиоцианоал1сил)- и S-(2-феноксиалкил)-тиокарбаматов.

Установлено, что взаимодействие N-( 1 -адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина с оксиранами приводит к iV-адамантилированным 2-оксазолидинонам, а- при реакции с бромметилкетонами образуются- N-( 1-адамантил)-2-оксазолиноны.

Практическая значимость. Разработаны удобные препаративные способы получения TV^V-дизамещенных 5'-(2-Х-тиокарбаматов), адамантансодер-жащих гидантоинов, 1,3-оксазолидинонов и 1,3-оксазолидинов.

Все исследованные соединения показали» низкую токсичность на культуре клеток Vero и МК2. Выявлена противовирусная активность, N-( 1-адамантил)-5-(4-нитрофенил)оксазолидин-2-она в отношении вирусов оспы мышей и обезьян.

Положения диссертации, выносимые назащиту:

- синтез TV-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с функциональными группами,

- влияние стерического фактора, на реакцию алкилирования iV-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов,

- закономерности превращений продуктов алкилирования тУ-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов. в тиокарбаматы, гидантоины, оксазолидиноны и окса-золиноны.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IX международной научной конференции «Химия и технология-каркасных соединений» (Волгоград, 2001), на международных конференциях "Перспективы развития химии ш практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004) и "Основные тенденции развития химии в начале XXI века" (Санкт-Петербург, 2009).

Публикация результатов. По материалам диссертации, опубликовано 8 печатных работ, в том числе 4 статьи и тезисы 4 докладов на международных конференциях.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитированной литературы. Первая глава диссертации представляет собой обзор литературы, посвященный синтезу 7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов и изучению их химических свойств, а также описанию химических свойств соединений, включающих в себя иминотиокарбонатный фрагмент. Во второй главе описаны особенности синтеза 7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов из 1,2-гидрокситиоцианатов и спиртов каркасного строения, обсуждены результаты исследований реакций А^-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилирующими реагентами, приведены результаты биологической активности синтезированных соединений. Третья глава — экспериментальная часть. Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста, включает 4 рисунка, 9 таблиц и список литературы из 51 наименования.

Выводы

1. Установлено, что при синтезе iV-алкил-1,3 -оксатиолан-2-иминов из 1,2-гидрокситиоцианатов и третичных спиртов в продукте реакции сохраняется эфирная или имидная группа, если она присутствовала в исходном реагенте.

2. Найдено, что N-(1 -адамантил)- и N-(mpem-6yT\m)-1,3-оксатиолан-2-имины из-за пространственных затруднений в переходном состоянии реагируют только с метилирующими агентами, образуя соответствующие иммониевые соли. Проведен расчет энергий активаций и переходных состояний реакции в базисе RHF/6-31G(d).

3. Найдено, что соли 7У,]У-диалкил-1,3-оксатиолан-2-иммония неустойчивы в растворе в присутствии анионных нуклеофилов и превращаются в тиокарбаматы. При алкилировании iV-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов эфирами галогенуксусных кислот образующиеся иммониевые соли нестабильны и конечными продуктами являются N-алкил-7У-(алкоксикарбонилметил)-5'-(2-галогеналкил)тиокарбаматы.

4. Установлено, что взаимодействие А^-алкил-iV-(алкоксикарбонилметил)-£-(2-галогеналкил)тиокарбаматов с азотистыми нуклеофилами приводит к 1,3-дизамещённым гидантоинам.

5. На основе алкилирования iV-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов оксира-нами и бромметилкетонами разработаны новые методы синтеза 2-оксазолидинонов и 2-оксазолинонов.

1. Фокин А.В., Коломиец А.Ф. Химия тииранов / М.: Наука, 1978, с. 3764.

2. Сергеев П.Г., Колычев Б.С. Оксазолины и тиазолины. I. Реакция тио-циановой кислоты с этиленоксидом / ЖОХ., 1937, т. 7, вып.5, с. 1390-1396.

3. Van Tamelen Е.Е. The formation and ring-opening of alkene sulfides / J. Amer. Chem. Soc., 1951, vol. 73, № 12, p. 3444-3448.

4. Пат. 3639610. США. Controlling nematodes with N-carbamyl-2-imino-l,3-oxathiolanes / C.A. 1972, vol. 76, 140770v.

5. Shachat N., Bagnell J.J., Jr. Reactions of propargyl alcohols and propargylamines with isocyanates / J. Org. Chem., 1963, vol. 28, № 4, p. 991-995.

6. Nagano M., Matsui Т., Tobitsuka J., Oyamada K. Studies on organic sulfur compounds. X. The reactions of alkoxycarbonyl isothiocyanates with prim-a-acetylenic alcohols / Chem. Pharm. Bull., 1973, vol. 21, № 1, p. 62-73.

7. Оськина О.Ю., Тафеенко B.A., Зайченко Н.Л., Герасимов Б.Г., Мисин В.М., Черкашин М.И. Синтез и рентгеноструктурное исследование 2-фенилимино-4-(4-оксибутин-2-илиден)-1,3-оксатиолана / Изв. АН СССР. Сер. хим., 1986, с. 2491-2493.

8. Пат. 7105698. Япония. (Phenylsulfonyl)iminooxathiolane derivatives / C.A. 1971, vol. 74, 141740f.

9. Feinauer R., Jacobi M., Hamann K. Addition of epoxides to isothiocyanates / Chem. Ber., 1965, Bd. 98, № 6, S. 1782-1788.

10. Пат. 1233881. ФРГ. 2-Acylamino-l,3-oxathiolanen / C.A. 1967, vol. 66, 95022h.

11. Dzurilla M.y Kristian P. Reactions of 4-substituted cinnamoyl isothiocy-anates with l-phenoxy-2,3-epoxypropane and sodium hydrogen selenide / Chem. Zvesti., 1979, vol. 33, №> 6, p. 792-797.

12. Ansari M.H., Ahmad M. Reactions of Methyl 10,11-epoxyundecanoate with isothiocyanates: synthesis of fatty 1,3-oxazolidine-2-thiones / J. Chem., Res. (S), 1990, p. 199; J. Chem. Res. (M), 1990, p. 1733-1743.

13. Addor R.W. Cyclic imidocarbonate hydrochlorides from the reaction of cyanogens chloride with dithiols and diols/J. Org; Chem. 1964, vol. 29, № 3, p. 738742. ■■

14. Пат. 3281430 США. Oxathiolanes and related compounds.

15. Burckhardt J., Feinauer R.,. Gulbins E., Hamann K. Reactions; of N-dichloromethylenecarboxy 1 ic acid amides. I. Condensations with glycols and thioglycols / Chem. Ber., 1966, Bd~ 99, № 6, S. 1912-1917.

16. Пат. 1242631. ФРГ. 2-Acyliminooxathiolen / C.A., 1968, vol. 68, 21923x.

17. Hoppe D., Follmann R., Beckmann L. Die Synthese von 2-Alkylimino- und 2-Arylimino-1,3 -oxathiolanen aus lithiierten Imidoditliiokohlensaure-S, S' -dialkylestern und Carbonylverbindungen / Liebigs Ann. Chem., 1980, № 11, S. 1765-1778. •.'■

18. Hoppe D., Follmann R. Metallierte Stickstoff-Derivate der Kohlensaure in der organischen Synthese. XVII. Die Umwandlung von 2-Methylimino-l,3-oxathiolanen in Thiirane / Liebigs Ann; Chem., 1980, № 11, S. 1779-1785.

19. Hoppe D;, Follmann R. Homologisierung von Aldehyden und Ketonen zu Thiiranen oder S-Vinyl-thiocarbamaten uber 2-Alkylimino-l,3-oxathiolane / Angew. Chem., 1977, Bd. 89, № 7, S. 478-479. "'.'.','

20. Kambe S., Hayashi Т., Yasuda H., Midorikawa H. Thiocyanoacetates. I. Reaction of thiocyanoacetic esters with aldehydes. / Bull! Chem.'Soc. Jap., 1971, vol. 44, №4, p. 1357-1365.

21. Hayashi T. Mercaptocetate derivatives. I. Reaction of thiocyanatoacetic esters with aldehydes /Bull. Chem. Soc. Jap., 1972, vol. 45, № 5, p. 1507-1515.

22. Reineke С. E., Goralski С. T. Thermal rearrangement of 0-(2,4,6-trihalophenyl)-7V,iV-dimethyltliiocarbamates. An abnormal pathway / J. Org. Chem., 1977, vol. 42, № 7, p. 1139-1142.

23. Sharma S. D., Mehra U. Attempted synthesis of oxa-analogs of cepham / Indian J. Chem., 1982, vol. B21, Jfe 12, p. 1074-1077.

24. Widera R., Miihlstadt M. Cyclisierungsreaktionen P,y-ungesattigter Kohlen-saurederivate. VII. Syntheseeindeutig iV-acylierter Thiazolidin-2-one und Oxa-zolidin-2-one / J. Prakt. Chem., 1982, Bd. 324, № 6, S. 1005-1010.

25. Abouelfida A., Pradere J. P., Jubault R., Jubault M. Selective reduction of 477-l,3-thiazine-4-ones: easy access to substituted 6//-l,3-thiazines / Tetrahedron Lett., 1990, vol. 31, № 28, p. 4019-4020

26. Kristian P., Gonda J. Synthesis of 2-(s-aryloxycarbonylthio)ethyl isothyocy-anates — analogues of natural mustard oils / Collect. Czech. Chem. Commun., 1984, vol. 49, № 1, p. 295-300.'

27. Kutschy P., Suchy M., Dzurilla M., Takasugi M., Kovacik V. A new approach to imidazol ,5.indole derivatives / Collect. Czech. Chem. Commun., 2000, vol. 42, №7, p. 1163-1172.

28. Chenard B. L. Synthesis and chemistry of 2-(arylthio)oxazolines / J. Org. Chem., 1983, vol 48, № 15, p. 2610-2613.

29. Gueyrard D., Leoni O., Palmieri S., Rollin P. A new and rapid access to ho-mochiral 2,3 -dihydro-oxazolo 2,3 -Z>.quinazolin-5-ones / Tetrahedron: Assymetry, 2001, Vol. 12, № 2, p. 337-340.

30. Leban I., Marechal Majcen Le A., Robert A. 2-(4-Chlorophenyl)-2-(N-acetylcarbamoylthio)ethanoic acid acetonitrile / Acta Cryst., 1997, vol. C53, p. 1677-1679.

31. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева C.A. Фармакология адамантанов / Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001, 320 с.

32. Ширяев А.К., Моисеев И.К., Попов В.А. Синтез 2-алкилимино-1,3-оксатиоланов / Журн. орг. хим., 1992, т. 28, вып. 2, с. 418-421.

33. Кочетков Н.К., Хорлин А.Я., Лопатина К.И. Производные бицик-ло1,2,2.гептана. V. З-Аминоизокамфан и родственные соединения / Журн. общ. хим., 1959, т. 29, вып. 1, с. 75-81

34. Sasaki Т., Eguchi S., Oyobe Т. Studies on reaction of isoprenoids. XI. Stereochemistry of the Ritter reaction products of camphene with unsaturated ni-triles/ Bull. Chem. Soc. Japan, H970, vol. 43, N 4, p. 1252-1254.

35. Бобылева A.A., Петрущенкова И.А., Луковская E.B., Пехк Т.И., Дубиц-кая Н.Ф., Беликова Н.А. Непредельные углеводороды ряда норборнана и дрексана в реакции Риттера / Журн. орг. хим., 1989, т. 25, вып. 7, с. 14281436. j

36. Лысенков В.И. Реакция Риттера изоборнеола с нитрилом монохлорук-сусной кислоты / Журн. орг. хим., 1989, т. 25, вып. 7, с. 1570-1571.

37. Ширяев А.К., Карпеев С.С., Крыслов И.Ю., Моисеев И.К. Алкилирова-ние 2-алкилимино-1,3-оксатиоланов // Известия СНЦ РАН. Химия и химическая технология. 2003.С. 107-111.

38. Ширяев А.К., Карпеев С.С., Никалин Д.М. Новый синтез гидантоинов // Известия вузов. Химия и химическая технология, 2005, т. 48, №10, с. 58-60.

39. Belai I. A versatile method for the synthesis of substituted 1-aminohydantoin derivatives / Tetrahedron Lett., 2003, vol. 44, N 40, p: 7475-7477.

40. Kurtz Т., Widyan K. A convenient synthesis of 3-amino-4-imino(thioxo)-imidazolidin-2-ones / Tetrahedron Lett., 2004, vol. 45, N 38, p. 7049-7051.

41. Naydenova E., PenchevaN., Popova J., Stoyanov N., Lazarova M., Aleksiev B. Aminoderivatives of cycloalkanespirohydantoins: synthesis and biological activity / Il-Farmaco, 2002, vol. 57, N 3, p. 189-194.

42. Ширяев A.K., Карпеев C.C. Синтез №(1-адамантил)-2-оксазолидинонов из N-( 1 -адамантил)-1,3-оксатиолан-2-иминов / Известия СНЦ РАН. Химия и хим. технология. 2004, с. 182-184.

43. Fujiwara М., Baba A., Tomohisa Y., Matsuda Н. Cycloaddition Reaction of2,3-Disubstituted Oxiranes with Isocyanates by Highly Activated Catalyst;i

44. Ph4SbI-Bu3SnI7 Chem. Lett, 1986, p. 1963-1966.

45. Baba A., Fujiwara M., Matsuda H. Unusual cycloaddition of oxiranes with isocyanates catalyzed by tetraphenylstibonium iodode; selective formation of 3,4-disubstituted oxazolidinones / Tetrahedron Lett., 1986, vol. 27, N 1, p. 77-80.

46. Roush W.R., Gustin D. A stereochemical^ general synthesis of methyl 2,4,6-trideoxy-4-methylthio-a-D-ribo-pyranozide, the sugar of esperamicin Ai / Tetrahedron Lett., 1994, vol. 35, N 28, p. 4931-4934.

47. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева C.A. Фармакология адамантанов / Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001, 320 с.76