Синтез и хиральнозависимые свойства некоторых ОРТО-, МЕТА- и ПАРА-замещенных фениловых эфиров глицерина и их производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Ахатова Флюра Сериковна

СИНТЕЗ И ХИРАЛЬНОЗАВИСИМЫЕ СВОЙСТВА НЕКОТОРЫХ OPTO-, МЕТА- И ПАРА-ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНИЛОВЫХ ЭФИРОВ ГЛИЦЕРИНА И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

з о СЕН 2010

Казань-2010

004609478

Работа выполнена в лаборатории Стереохимии Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН

Научный руководитель:

доктор химических наук, доцент Бредихина Земфира Азальевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Казакова Элла Хатибовна

кандидат химических наук, доцент Штырлин Юрий Григорьевич

Ведущая организация:

Учреждение Российской академии наук

Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН (г. Екатеринбург)

Защита состоится " 13 " октября 2010 г. в " 14.30 " часов на заседании диссертационного совета Д 022.005.01 при Учреждении Российской академии наук Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН.

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.

Автореферат разослан сентября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат химических наук

Р.Г. Муратова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Одной из задач современной органической химии является синтез оптически активных соединений в энантиочистом виде. Выбор той или иной стратегии производства энантиочистых соединений определяется экономическими факторами, в длительной перспективе благоприятствующими классическим подходам, из которых основной - расщепление рацематов с использованием стадии кристаллизации. В связи с этим изучение особенностей кристаллизации хиральных соединений является актуальной задачей.

Проблема спонтанного расщепления энантиомеров, одинаково важная в своих фундаментальных и практических аспектах, является одной из точек роста современной науки. Традиционно этот феномен считается редким, однако для некоторых классов соединений частота зарегистрированных случаев спонтанного расщепления превышает среднюю величину. Так, в ряду терминальных ароматических эфиров глицерина АгО-СН2СН(ОН)СН2-ОН и их простейших производных к настоящему времени обнаружено более десятка соединений, склонных к спонтанному расщеплению при кристаллизации.

Терминальные эфиры глицерина заслуживают изучения по ряду причин. Во-первых, простые и сложные эфиры глицерина широко представлены в семействе липидов. В свою очередь, липиды (жиры, плазмалогены, мембранообразующие глицеролипиды и другие биоактивные вещества) образуют третий по значимости (после белков и углеводов) класс «молекул жизни». Во-вторых, к ряду арилглицериновых эфиров, возможно именно по причине их сходства с липидами, принадлежат многие биоактивные вещества, включая зарегистрированные лекарства хлорфенезин, гвайфенезин, мефенезин. В-третьих, путем простейших химических трансформаций терминальные арилглицериновые эфиры могут быть превращены в иные лекарственные средства, например, в Р-адреноблокаторы семейства АгО-СН2СН(ОН)СН2-МШ, в частности, бунитролол (2-НС-С6Н40)-СН2СН(0Н)СН2-ШС(СН3)3. Известно, что в ряду Р-блокаторов целевую активность проявляет один из энантиомеров, а другой оказывает нежелательные воздействия на организм.

Целью настоящей работы является получение хиральных ароматических эфиров глицерина и поиск закономерностей, связывающих их химическую структуру с особенностями поведения в твердой фазе (кристаллизация, гелеобразование), а также использование выявленных особенностей для получения полезных веществ и материалов.

Для этого предполагалось:

• синтезировать ряд орто-, мета- и шрл-замещенных фениловых эфиров глицерина в рацемическом и энантиочистом виде;

• изучить особенности кристаллизации и способность к спонтанному разделению на энантиомеры при кристаллизации рацемических диолов комплексом

физико-химических методов (ИК спектроскопия, ДСК, РСА);

• изучить желирующие способности хиральных арилоксипропандиолов;

• разработать альтернативные пути синтеза энантиочистого лекарственного средства бунитролол, исходя из 1,2-эпокси-3-(2-цианофенокси)-пропана и 3-(2-цианофенокси)-1,2-пропандиола.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое изучение особенностей кристаллизации в ряду однородно замещенных ароматических эфиров глицерина и установлено, что только орто-замещенные фениловые эфиры глицерина способны к образованию стабильных конгломератов, причем ни одно из изученных мета- или иаря-замещенных эфиров не проявляют это свойство.

Впервые на примере монозамещенных орто-, мета- и пара-цианофениловых эфиров глицерина проведена оценка факторов, влияющих на относительную стабильность гомо- и гетерохиральных кристаллических упаковок.

Впервые проведено препаративное разделение на энантиомеры 3-(2-цианофенокси)-1,2-пропандиола методом вовлечения в кристаллизацию. Показано, что при переходе от диола к орто-цианозамещенному оксирану эта особенность кристаллизации сохраняется, однако эффективность разделения рацемического диола выше, чем у оксирана.

Впервые для синтеза энантиочистых циклических сульфатов использована методика спонтанного расщепления исходных рацемических арилоксипропандиолов с последующим прямым взаимодействием энантиочистого диола с хлористым сульфурилом. Впервые установлено, что 4-(2-цианофеноксиметил)-1,3,2-диоксатиолан-2,2-диоксид кристаллизуется в виде конгломерата.

Среди изученных соединений впервые обнаружен хиральный органический супрамолекулярный желятор с самой низкой на сегодняшний день молекулярной массой и показано, что рацемические образцы не проявляют желирующих свойств.

Практическая значимость работы. В работе найдено новое применение спонтанного расщепления для получения практически полезных продуктов, в частности, разработаны альтернативные схемы синтеза известного лекарственного средства сердечно-сосудистого назначения бунитролол в энантиочистом виде на базе проявляющих свойства спонтанного расщепления ор/яо-цианофениловых эфиров глицерина и глицидола. Кроме того, проведенный термохимический анализ особенностей плавления ключевых хиральных соединений с построением бинарных фазовых диаграмм плавления позволил выработать практические рекомендации, связанные с разделением и/или очисткой данных хиральных веществ.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на итоговых конференциях Казанского Научного Центра РАН (Казань 2008, 2010 г.г.), на Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Украина, Одесса, 2007 г.), на XX Международном симпозиуме по хиральности (1БСВ-20) (Швейцария, Женева, 2008 г.), на Научно-практической конференции «Биологически

активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Украина, Крым, Новый Свет, 2009 г.), на XI и XII Молодежных конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2008 г.; Суздаль, 2009 г.).

Публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в 5 статьях в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК, и 5 тезисах и материалах докладов на российских и международных конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 170 (включая 20 страниц приложения) страницах машинописного текста и содержит 18 таблиц, 65 рисунков и 12 схем реакций. Она состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 198 библиографических ссылок,

В первой главе представлен литературный обзор, посвященный получению нерацемических ароматических эфиров глицерина и некоторых их производных, в котором особое внимание уделено особенностям кристаллизации хиральных соединений. Вторая глава состоит из шести разделов и посвящена обсуждению полученных результатов. Третья глава содержит описание проделанного эксперимента. Приложение к диссертации содержит спектры ядерного магнитного резонанса некоторых полученных соединений.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР ИОФХ им. А.Е. Арбузова в рамках научного направления 4.1. «Теория химического строения и химической связи, кинетика и механизмы химических реакций, реакционная способность химических соединений, стереохимия, кристаллохимия» по теме «Кристаллизация хиральных соединений. Закономерности самопроизвольного разделения на энантиомеры органических рацематов» (№ гос. регистрации 01.2.007 05100), а также в соответствии с программой РАН-08 «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов» (подпрограмма «Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с ценными прикладными свойствами», проект «Новые методы получения и стереоселективной трансформации нерацемических органических и фосфорорганических соединений». Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (гранты 06-0332508 и 09-03-00308).

Автор выражает искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории стереохимии Захарычеву Д.В. за исследование процессов плавления методом ДСК и построение двойных фазовых диаграмм, а также математическую обработку ИК спектров, и Пашагину A.B. за анализ энантиомерного состава хиральных соединений методом ВЭЖХ, а также сотрудникам лаборатории дифракционных методов исследования Губайдуллину А.Т., Криволапову Д.Б., Литвинову И.А. за проведенные рентгеноструктурные исследования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Поскольку особенности кристаллизации хирального вещества влияют на многие его собственные свойства и на свойства порождаемых им структур и материалов, мы предприняли изучение серии терминальных орто-, мета- и иара-замещенных фениловых эфиров глицерина методами ИК спектроскопии, термического анализа и РСА. Для исследования были выбраны соединения с конформационно регулярными заместителями, такими как галогены С1, Вг и I, а также Ме и МеО группы. Ранее было показано, что для opmo-метил-, метокси- и трех орто-галогензамещенных ароматических эфиров глицерина наблюдается спонтанное расщепление при кристаллизация рацематов. Поскольку CN группа химически ведёт себя как псевдогалоген, мы предположили, что для орто-цианозамещенного производного также можно ожидать проявления подобного свойства, что позволило бы получить нужный энантиомер прямым разделением рацемата.

1. Синтез и особенности кристаллизации хиральных метил-, метокси-, галоген- и циано-монозамещенных фениловых эфиров глицерина.

Образцы rae-, (R)- и (5)-3-замещенных арилоксипропан-1,2-диолов 1-3 были получены по общей схеме при взаимодействии rae-, (S)- и (Д)-хлорпропандиола 4 с соответствующим фенолом в присутствии NaOH. При этом из (5)-хлорпропандиола, (5)-4 получаются (£)-арилокси-1,2-пропандиолы, (5)-1-3, из противоположного энантиомера хлорпропандиола получаются (Д)-диолы:

ОН R ОН

(Л-ш ♦ С1Н2С-^ОН ^ fi оJv_0H

Ч=/ 4 \=/ 1а-е

R или ОН

(орто-, мета-, или пара-)

R = CN(a); Ме(б); МеО(в); Cl(r); Вг(д); |(е). \=/ 2а-е

или ОН

/Л

он

-он

За-е

Строение выделенных диолов доказывалось с помощью ИК спектроскопии и спектроскопии ЯМР на ядрах !Н и 13С. Для неописанных ранее соединений состав подтвержден элементным анализом. Чистота соединений контролировалась методом тонкослойной хроматографии (ТСХ), энантиомерная чистота устанавливалась методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Использовался коммерческий рацемический хлорпропандиол, гас-4, а оба его энантиомера с хорошим выходом были получены нами /~\

энантиоселективным кинетическим гидролитическим разделением коммерчески доступного эпихлоргидрина 5 в присутствии хиральных ¿я/еи-комплексов кобальта 6 по \-Ви «ц.

методу Якобсена. По этой же реакции легко получаются и оба энантиомера эпихлоргидрина, которые в дальнейшем использованы нами для синтеза замещенного оксирана.

HO,.M _u Н, J3 С1Н2С-^0Н +С1Н2С^

(Я)-4

(S)-5

^ 2 ОНгС-Гр (R,R)-6 (S,S)-6

rae-5

H- ,„o НО. ,H

с,н2с^ +с,н2сХ-0Н

(R)-5

(S)-4

1.1. Изучение орто-, мета- и иара-замещенных фениловых эфиров глицерина методом ИК спектроскопии. Для первоначальной оценки типа кристаллизации выделенной серии диолов мы визуально сопоставляли ИК спектры пар рацемического и энантиочистого кристаллических образцов в таблетках КВг. Д ля количественного сопоставления спектров (в числовом представлении являющихся двумерными массивами - векторами) рацемического и скалемического образцов использовался коэффициент корреляции Пирсона, рассчитанный для этих двух векторов. Значение г=1, соответствует полной корреляции (совпадению) двух спектров, таким образом, величину г'=(1-г)-100 (%) можно рассматривать как величину расхождения пары спектров, выраженную в процентах. Мы полагаем, что величину коэффициента расходимости больше 5% можно принять в качестве границы, разделяющей похожие и непохожие спектры. Результаты, полученные при таком сопоставлении для соединений 1(а-е)-3(а-е), приведены в таблице 1.

Таблица 1. Коэффициенты расходимости г' между ИК спектрами рацемического и

Соед. a (CN) б(Ме) в (ОМе) г (С1) Д(Вг) е(1)

1 3.9 1.9 0.4 1.0 1.4 3.9

2 36.4 8.6 9.1 9.6 23.8 14.8

3 24.0 27.9 0.7 25.5 . 13.5 29.2

Из этих данных можно сделать вывод о близком сходстве спектров для пар opmo-замещенных диолов 1а-е и наличии различий в спектрах пар мета- и пара-замещенных диолов 2а-е и За-е.

1.2. Изучение орто-, мета- и илрл-арилзамещениых фениловых эфиров глицерина методом ДСК. Двойные и тройные фазовые диаграммы для хирального соединения позволяют установить число и состав эвтектик, что исключительно важно для химика-практика, имеющего дело с расщеплением или очисткой хирального вещества. В качестве рабочего метода для построения двойных диаграмм плавления использовалась дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК). Термодинамические характеристики плавления арилглицериновых эфиров 1а-е, 2а-е и За-е приведены в таблице 2. Ранее из заявленных соединений методом ДСК в той или иной степени были изучены орто-замещенные диолы 1а-д.

Таблица 2. Измеренные методом ДСК точки плавления (Г-*), энтальпии плавления (АН1) и энтропии смешения (¿S,™) чистых энантиомеров (нижний индекс А) и чистых рацематов (нижний индекс R) арилглицериновых эфиров 1а-е, 2а-е и За-е. Рассчитанные и экспериментально найденные температуры плавления эвтектик (нижний индекс ей), а также энантиомерный состав эвтектик (х - мольная доля преобладающего энантиомера).

Соед г'л СЯ T'R СЯ АН'л (кДж- МОЛЬ ) АН', (кДж-моль ) j-/ ' tut рассч. (°Я Tí * еыр эксп. СЯ У-ей ASP (ДжК1-моль') (Дж-моль'1)

1а 72.6 51.1 28.6 26.6 50.1a 51.5 0.50 5.2 -126

16 91.0 70.6 34.4 32.2 70.1a 70.6 0.50 5.42 -51

1в 97.2 79.9 43.0 36.9 191* 79.7 0.50 5.15 -15

1г 90.3 70.7 35.5 31.9 70.0 a 70.7 0.50 5.3 -67

1д 100.7 81.1 37.1 35.5 80.2 a 81.1 0.50 5.4 -89

le 110.0 89.9 39.6 36.1 89.8 a 89.9 0.50 5.3 -14

2а 73.4 76.8 29.5 27.5 67.1" 67.6 0.82 - -2279

26 59.4 67.8 32.7 31.8 55.6° 55.4 0.88 - -2699

2в 51.3 73.8 23.7 38.1 49.9 51.2 0.96 - -4347

2г 75.1 66.5 29.3 31.4 52.8 a 63.6 b (53.2) 62.2 (0.50) 0.71 - -1232

2д 78.9 69.8 28.7 31.5 55.7 a 66.9b (54.8) 65.2 (0.50) 0.71 - -1233

2е 76.8 73.3 27.2 32.2 52.7 a 67.7 ь (53.8) 66.7 (0.50) 0.78 - -1721

За 71.1 100.0 21.7 32.3 69.3" 67.9 0.96 - -4478

36 68.5 73.6 32.7 31.8 63.6b 63.1 0.85 - -2434

Зв 79.2 80.5 25.2 32.6 . - - -

Зг 82.8 79.5 30.3 37.2 74.3" 74.8 0.74 - -1750

Зд 90.7 84.7 29.1 35.4 80.3 b 80.1 0.75 - -1583

Зе 109.4 105.5 36.2 35.8 100.4 b 101.0 0.76 - -1814

а Рассчитано как точка пересечения двух кривых Шредера-Ван Лаара. ь Рассчитано как пересечение кривых Шредера-Ван Лаара и Пригожина- Дэфея.

Рассчитанные на основании экспериментальных данных для энантиочистых соединений 1(а-е)-3(а-е) по уравнению Шредера-Ван Лара и Пригожина-Дэфея линии ликвидуса для соответствующих фазовых диаграмм приведены на рисунке 1. Точки на этих же кривых отвечают экспериментально определенным положениям ликвидуса. Таким образом, полные фазовые диаграммы могут быть воспроизведены сплошными фрагментами теоретических линий ликвидуса с добавлением вероятной линии солидуса (прямые линии, проведенные через точки эвтектик параллельно оси х).

Мольная доля (5)-энантиомера

Рис. 1. Экспериментальные (кружки и крестики) и рассчитанные (сплошные фрагменты) двойные фазовые диаграммы плавления для соединений 1а-е, 2а-е и За-е.

Изучая формы построенных фазовых диаграмм, можно предположить, что все исследованные opmo-замещенные фениловые эфиры глицерина 1а-е кристаллизуются в форме рацемических конгломератов, а мета- и ияра-замещенные эфиры 2а-е и За-е образуют в твердом состоянии рацемические соединения, за исключением диола Зв, для которого наблюдается редкий случай кристаллизации в виде твердого раствора.

1.3. Разделение ор/ио-цианозамещенного фенилового эфира глицерина. По

данным РСА кристаллы, выбранные из рацемического образца орто-цианозамещенного диола 1а, принадлежат к "хиральной" пространственной группе Р2\, Z = 4 (рис. 2, стр. 11). Этот факт служит окончательным доказательством кристаллизации этого диола в виде рацемического конгломерата. ,

Мы осуществили препаративное расщепление рацемического диола 1а методом вовлечения в кристаллизацию. Для этого в пересыщенный раствор диола, слегка обогащенный одним энантиомером, вносили кристаллическую затравку этого же знака. Выпавший энантиомер имеет ту же конфигурацию, что и затравка, при этом маточник обогащается противоположным энантиомером. После отделения выпавшего энантиомера в целях восполнения потери в раствор вносили рацемат в количестве, соответствующем количеству отделенного изомера (можно вносить рацемат и в виде масла). Повышая температуру, добивались полного растворения нового вещества, а затем, охлаждая раствор, снова создавали нужную степень пересыщения, после чего вносили затравку противоположного энантиомера.

Условия разделения подбирались нами экспериментально, и строгой оптимизации процедуры разделения не проводилось. Полученные результаты сведены в таблицу 3. В целом можно констатировать достижение умеренной степени оптической чистоты полученных диолов (Л)- и (5)-1а, однако повышение энантиомерной чистоты полученных таким образом скалемических (Д)- и (5)-1а легко добиться однократной перекристаллизацией их из метил-ягре/я-бутилового эфира (МТБЭ).

Таблица 3. Результаты разделения методом вовлечения гас-диола, 1а в МТБЭ (85 мл МТБЭ, 16 мг кристаллической затравки, температура кристаллизации 8-9°С).

№ опер. Вес гас- 1а, (г) Вес (Д)-1а,(г) Время (мин.) (Я)-1а (5)-Ь ее, %

Выход, (г) Выход, (г)

1 5.8 0.6 80 1.04 - 87

2 1.02 85 - 0.80 83

3 0.79 115 0.66 - 86

4 0.65 105 - 0.60 84

5 0.59 (масло) 120 0.58 - 87

6 0.57 120 - 0.80 80

2. Факторы, влияющие на стабильность кристаллических форм орто-, мета- и лора-цианозамещенных фениловых эфиров глицерина.

Рассмотренные термохимические данные (табл. 2) для цианозамещенных соединений 1а-3а указывают на то, что перемещение цианогруппы из орто- в мета-, а затем в «ара-положение фенильного заместителя ведет к существенным изменениям в характере кристаллизации изомеров.

В случае орто-изомера при кристаллизации образца любого энантиомерного состава, включая рацемат, образуются только гомохиральные решетки, сформированные молекулами (5)- или (Д)-энантиомеров 1а.

В случае .мета-производного 2а при наличии выбора (из рацемата) формируется уже гетерохиральная решетка рацемического соединения, которая оказывается выгоднее гомохиральной для 5са/-2а на величину АСР = -2.28 кДж-моль'1; при этом рацемическое соединение первым кристаллизуется из расплава или раствора при содержании в жидкой фазе менее 0.82 мольных долей (хеи) преобладающего энантиомера, и только при большем его содержании первой формируется гомохиральная кристаллическая фаза чистого энантиомера.

В случае «ора-цианофенилового эфира глицерина За рацемическое соединение первым кристаллизуется из жидкой фазы, содержащей вплоть до 0.96 мольной доли чистого энантиомера. Это связано с необыкновенно большим преимуществом

гетерохиральной решетки За перед гомохиральной, AG' = -4.48 кДж-моль"1 по сравнению с обычной для этого класса веществ величиной - 1.5 ± 1.0 кДж-моль"1.

Ответить на вопросы о причинах описанного поведения мы попытались с помощью РСА монокристаллов seal- и гас-образцов соединений 1а. 2а и За; в этом разделе для всех соединений принята следующая система нумерации атомов:

.08 ,Н9 С7 "С 9 NC—тг- I

С6 '-С4 ^СЗ.

21Н-02

-С1 , ,С2 "-01

''Н2

Н1

о- = C5-CN (1) т- = C6-CN (2) о- = C7-CN (3)

Регулярный и практически линейный заместитель - цианогруппа с изменением своего положения в ароматическом кольце может изменять характер стерических взаимодействий в районе своей локализации, а также принимать (или не принимать) участие в формировании системы водородных связей в кристаллах.

Как и следовало ожидать для вещества, проявляющего свойство спонтанного расщепления, параметры элементарной кристаллической ячейки для монокристалла, выбранного случайным образом из поликристаллического образца гас- 1а, практически совпали с таковыми для энантиочистого образца (5)-1а. Соединение 1а кристаллизуется в «хиральной» пространственной группе Р2\ с двумя симметрически

независимыми молекулами в элементарной ячейке (Т = 2, Ъ = 4). Независимые молекулы А и В обладают существенно разными конформациями (рис. 2).

Оказывается, что в кристаллах (5)-1а с/даго-цианогруппа не принимает участия в формировании сетки межмолекулярных водородных связей (ММВС), но при этом, за счет своего удлиненного строения, эффективно заполняет пустоты в пространстве между одномерными колоннами, образованными гидроксильными группами глицеринового фрагмента (подобными «колоннам» в кристаллах мефенезина 16), доводя значение индекса упаковки до 69.0%.

Из энантиочистого материала ¡са!-2а (рис. 3) кристаллизуется в моноклинной системе с пространственной группой Р2\ с единственной независимой молекулой (7,'- 1), конформация которой во многом совпадает с таковой для молекулы А в кристаллах 1а. Кристаллическая упаковка ¡са1-2а оказывается рыхлой, коэффициент Китайгородского для нее составляет всего 67.6%. По этому признаку она существенно уступает упаковке $са1- 1а.

Рацемический образец 2а кристаллизуется в пространственной группе Р-1 с одной независимой молекулой в элементарной ячейке (Т = 1, Ъ = 2) (рис. 4).

ШзвШШЩШ

Рис. 2. Молекулярная структура 1 в кристалле.

Конформация молекулы 2а в рацемическом кристалле для системы связей (С5)С4-03-

от таковой в скалемических кристаллах, равно как и от конформаций независимых молекул в кристаллах (а. Три антиперипланарных фрагмента в основной цепи, в отличие от двух других перечисленных случаев, позволяют предполагать, что эта конформация более выгодна для арилглицериновых эфиров.

Кристаллическая упаковка для гас-2а за счет многообразия формирующих слои межмолекулярных водородных связей оказывается достаточно плотной:

коэффициент Китайгородского составляет 69.1%. Очевидно, именно этот фактор обеспечивает её преимущество перед

Рацемический образец За

кристаллизуется в орторомбической системе в пространственной группе РЪса с одной независимой молекулой в элементарной ячейке. Молекулы За в рацемическом кристалле (рис. 5) принимают ар,ар,ар,ар конформацию для системы связей (С5)С4-03-С3-С2-С1(01), то есть все фрагменты основной цепи оказываются трансондными. По-видимому, это самая выгодная конформация для арилглицериновых эфиров в свободном состоянии.

Сочетание благоприятных факторов - возможности формирования плотных

в трехмерную структуру за счет водородных связей, приводит к весьма плотной упаковке (коэффициент упаковки 70.9%). Однако увеличение плотности заполнения

пространства в кристаллах гас-За по сравнению с гас-2а (69.1%) не на столько велико, чтобы служить единственной причиной сильного различия свободной энергии кристаллических решеток гас-За и зса1-За.

Как показал кристаллографический эксперимент, скалемический образец За кристаллизуется в триклинной ячейке Р1, при

СЗ-С2-СЦ01), ар,ар,ар,¡с, отличается

Рис. 3. Молекулярная структура (К)-2а в кристалле.

упаковкой ¡са1- 2а.

Рис. 4. Молекулярная структура гас-2а в кристалле.

монослоев и связывание монослоев

Рис. 5. Молекулярная структура

гас-За в кристалле.

этом симметрически независимыми оказываются 8 (!) молекул (рис. 6), обладающих

Кристаллы со значительным числом симметрически независимых частиц > 1, в нашем случае Zl = 8) могут рассматриваться как некоторая метастабильная фаза на пути к стабильной. Уже по этой причине такие кристаллы обладают повышенной внутренней энергией. По-видимому, именно этот фактор -необычная дестабилизация

скалемического, а не избыточная стабичизаг/ия рацемического кристалла, -ответственен за измеренную разницу их свободных энергий. Рыхлый характер упаковки (67.6%) оказывается следствием множественности 2'.

Кроме количественных характеристик нестабильности скалемнчееких кристаллов За, мы наблюдали и качественное указание на это же свойство. В то время как другие образцы цианозамещенных фениловых эфиров глицерина не захватывали

в свою кристаллическую упаковку молекулы растворителей, попытка вырастить кристаллы ¡са1-За из этанола-ректификата приводила к получению кристаллического ^«/-За-НгО. в структуре которого на каждую молекулу эфира приходится одна молекула воды, а гибкий остов молекулы За принимает уникальную для всего ряда изученных арилглицериновых эфиров конформацию ар,ар,-¡с,ар (рис. 7).

В результате таких изменений в независимой части уже ромбической ячейки оказывается только одна молекула, а кристаллическая решетка оказывается пронизанной густой сеткой межмолекулярных водородных связей. В совокупности рождается весьма плотная упаковка с индексом заполнения пространства 70.6%.

3. Изучение кристаллических свойств и способности к спонтанному расщеплению 1,2-эпокси-3-(2-цианофенокси)-пропана.

Изучив на опыте, какие ормо-заместители в замещенных фениловых эфирах глицерина способствуют спонтанному разделению, мы задались вопросом, при каких изменениях глицеринового скелета соединение будет продолжать кристатлизоватъся как конгломерат. С этой целью мы изучили кристаллические свойства производных о/даго-циан-, метил- и метоксизамещенных арилоксипропандиолов. а именно:

разными конформациями.

Рис. 6. Молекулярная структура ¡са1-За в кристалле.

Рис, 7. Молекулярная структура гидрата ¿«¡/-За-Н^О в кристалле.

оксиранов и сульфатов. И те и другие используются в качестве предшественников в синтезе хиральных лекарственных средств. Поэтому очень важно иметь доступные методы получения этих соединений в энантиочистом виде. В частности, 1,2-эпокси-З-(2-цианофенокси)-пропан 7а может выступать в качестве промежуточного соединения в синтезе (3-адреноблокаторов бунитролола 8 и эпанолола.

он сы он о

Н 1 Н

Вунитролол-В эпанолол

Для получения орто-цианозамещенного эфира глицидола мы изучили взаимодействие обоих энантиомеров эпихлоргидрина 5 с 2-цианофенолом. При этом оказалось, что из (Д)-эпихлоргидрина, получается (5)-1,2-эпокси-3-(2-

цианофенокси)-пропан, (5)-7а, а из (5)-5 получается (Л)-7а:

см

СО

№ОН

ОС

(Я)-5 (Э)-7а

ИК спектры кристаллических образцов рацемического и энантиочистого оксирана 7а в таблетках КВг практически идентичны. Это хороший признак

образования рацемического конгломерата. На рисунке 8 приведена бинарная фазовая диаграмма плавления оксирана 7а. Экспериментальные точки образуют очевидную У-образную кривую с единственной эвтектикой, что типично для рацемического конгломерата.

о

о

«г.

а

&

н

Мольная доля (5)-энантиомера.

Рис. 8. Экспериментальная (кружки) Согласно данным РСА, кристаллы, выбранные из и рассчитанная (пунктир) фазовая рацемического образца 7а, принадлежат к диаграмма плавления 7а. "хиральной" пространственной группе Р1\2\2\,

г= 4 (рис.9).

Все приведенные данные надежно свидетельствуют, что оксиран 7а кристаллизуется в виде рацемического конгломерата. На этом основании мы попытались осуществить практическое расщепление рацемического гас-7а с помощью процедуры вовлечения (табл. 4).

Рис. 9. Молекулярная структура 7а в кристалле.

Таблица 4. Результаты разделения методом вовлечения гас-7а (38 мл этанола, 11 мг

№ Вес Вес Время (мин.) (Д)-7а «>7а ее, %

опер. (ВД-7а, (г) (Я)-7а,(г) Выход, г Выход, г

1 2.16 0.24 120 0.26 94

2 0.26 60 0.06 78

В целом степень расщепления оказалась достаточно низкой. Известно, что образование стабильного конгломерата является необходимым, но не достаточным условием для практической реализации эффекта вовлечения. В нашем случае исследование оптического вращения маточного раствора в процессе вызванной энантиочистой затравкой кристаллизации показало, что после инверсии знака его абсолютная величина никогда не достигает вращения исходного раствора. Практически после второй кристаллизации маточный раствор становится рацемическим.

4. Синтез и особенности кристаллизации циклических сульфатов -хиральных производных ароматических эфиров глицерина.

В данном разделе работы представлены результаты исследования особенностей кристаллизации циклических сульфатов 10а-в, которые так же, как и оксираны, являются высоко реакционноспособными соединениями. Для синтеза объектов исследования использованы два подхода: известный ранее 2-х стадийный процесс -синтез циклического сульфита 9а-в и его окисление, а также новый прямой метод -взаимодействие диола с хлористым сульфурилом.

Метод А

Л

БОСЬ

-о^УС-он н 'он

(3)-1а-в

Я= СЫ(а), Ме(б). ОМе(в)

(Я>9а-в

(Н)-10а-в

Обычно циклические сульфаты получаются окислением соответствующих сульфитов периодатом натрия в присутствии небольших количеств треххлористого рутения или диоксида рутения. Этим методом нами синтезированы сульфаты 10а-в (метод А) с умеренными и хорошими выходами (70-90%). Более экономичным представляется альтернативный подход к циклическим сульфатам, который состоит в прямом действии хлористого сульфурила на соответствующий диол. Обычно эта реакция сопровождается образованием побочных продуктов, и циклические сульфаты получаются с плохими выходами.

Проводя реакцию при 0°С в этилацетате при сильном разбавлении и медленном добавлении 802С12, нам удалось получить рацемические и энантиочистые сульфаты За-в (метод Б). Наилучший выход (70%) наблюдается при наличии в ароматическом кольце исходного диола элекгроноакцепторной цианогруппы. В случае диола 16 с

электронодонорной метальной группой выход циклического сульфата наименьший (около 20%).

Метод Б

Р

ОН 'ОН (8)-1а-в

СМа), Ме(б). ОМе(в)

302С1г Е^Ы _ ЕЮАс, 0°С 20-70%

Н

(Я)-Юа-в

о

60-■ ао- б) \Г Л/ 70-во- 50- в)

40 " 40 ' 4 /

Мольная доля (й)-знантиомера

Рис. 10. Двойные фазовые диаграммы плавления сульфатов 10а (а), 106 (б), 10в (в).

Образцы сульфатов были получены нами в рацемическом и в энантиочистом виде, каждый из них был исследован методом ИК спектроскопии и ДСК. Колебательные спектры рацемического и энантиочистого образцов практически совпадают для сульфата 10а (г' = 1.8%) и заметно различаются для Ме- и МеО-замещенных сульфатов 106 и 10в (г' = 8.6% и 8.7% соответственно).

Методом ДСК нами изучены особенности кристаллизации сульфатов 10а-в. Из рисунка 10 видно, что, в то время как фазовые диаграммы для 106 и 10в характеризуются У/-образной формой, типичной для рацемического соединения, у орто-цианопроизводного 10а средняя часть сжимается до нулевой ширины, кривая вырождается в У-образную диаграмму рацемического конгломерата.

, По данным РСА кристаллы, выбранные из рацемического образца о/?то-цианозамещенного сульфата 10а, принадлежат к "хиральной" пространственной группе />2| (рис. 11).

Этот факт может служить окончательным подтверждением, что сульфат кристаллизуется в виде рацемического конгломерата.

Обнаружив спонтанное расщепление сульфата 10а, мы показали принципиальную возможность его разделения; количественные характеристики процесса отражены в таблице 5.

Рис. 11 Молекулярная структура сульфата 10а в кристалле.

Таблица 5. Результаты разделения методом вовлечения гас- 10а (19 мл этанола, 2 мг затравки на каждый прогон, температура кристаллизации 11-12°С).

№ опер. Вес гас-10а, (мг) Вес (Л)-10а, (мг) Время (мин.) (Я)-10а (5)-10а ее, %

Выход, мг Выход, мг

1 660 34 60 52 84

2 50 85 40 67

Таким образом, нами впервые для синтеза энантиочистых циклических сульфатов использована методика спонтанного расщепления исходных рацемических арилоксипропандиолов с последующим прямым взаимодействием энатиочистого диола с хлористым сульфурилом. Изучена кристаллизация выделенных сульфатов и показано, что 4-(2-цианофеноксиметил)-1,3,2-диоксатиолан-2,2-диоксид 10а кристаллизуется в виде конгломерата, так же как и исходный диол. Осуществлено практическое расщепление рацемического сульфата 10а.

5. Спонтанное расщепление орто-нианофенилового эфира глицерина и циклического сульфата на его основе - эффективный подход к энантиочистому бета-адреноблокатору бунитрололу.

Учитывая тенденцию замены рацемических лекарств на их энантиочистые аналоги, в данной работе мы исследовали возможность синтеза энантиочистого ß-ад-реноблокатора бунитролол {1-(2-цианофенокси)-2-гидрокси-3-«/>е?я-бутиламино-пропан} 8 и ряда промежуточных и родственных соединений.

В литературе описано множество подходов к нерацемическим ß-адреноблокаторам, среди них и подходы, стартующие от скалемических ариловых эфиров глицидола и глицерина. В случае бунитролола исходными соединениями могут служить 1,2-эпокси-3-(2-цианофенокси)-пропан 7а и 3-(2-цианофенокси)-пропан-1,2-диол 1а.

Для реализации таких подходов оба энантиомера оксирана 7а реакцией с трет-бутиламином с высоким выходом превращены нами в энантиомерные гидрохлориды бунитролола. Реакция проводилась при нагревании в избытке амина до полного исчезновения исходного оксирана. По окончании реакции амин легко удаляется из реакционной среды.

iNHaBu-f CN

f^VCN о н Na0H ГГ 2 НС1 ГГ н

I 1 + Я ^^ LI/\/,-- к.А /vy—N-Bu-t HCl

87% 87% й*Ьн

(S)-5 (R)-7a (R)-8*HCI

По данным РСА образец (+)-8НС1 (знак характеризует вращение в этаноле) принадлежит к "хиральной" пространственной группе P2i2i2b Z = 4 и имеет

абсолютную R конфигурацию (рис. 12).

Другим исходным соединением для синтеза энантиочистого бунитролола может служить диол 1а, который, в отличие от оксирана 7а, может быть успешно получен путем спонтанного расщепления рацемата (табл. 2). На первой стадии взаимодействием диола 1а с хлористым тионилом, получается

Рис. 12. Молекулярная структура Ш-8-НС1 в кристалле.

(2&У,4Л)-4-(2-цианофенокси)-метил-1,3,2-диоксатиолан-2-он, (2Л5,4Л)-9а, представляющий собой смесь цис/транс изомеров (40:60). Полученные циклические сульфиты 9а использовались в дальнейшем без дополнительной очистки. При взаимодействии сульфитов 9а с избытком трет-бутиламина при нагревании в течение 35 часов в димегалформамиде при 60-70°С удается выделить аналитически чистый образец энантиочистого гидрохлорида бунитролола 8-НС1 с выходом 55%, что ниже, чем по реакции оксирана 7а с амином.

ПГ

(К)-9а и

Ви'МН^

СЫ

О

©

ЫН2'-Ви

; е ово.

НС!

ЕЬО

СМ

н 'он (го-виа

н

М-В1М НС!

Циклические сульфаты легко раскрываются аминами в мягких условиях, и реакция сульфата 10а с треот-бутиламином протекает количественно уже при комнатной температуре в тетрагидрофуране в течение суток. Однако при дальнейшей разработке целевой аминоспирт получается с невысоким выходом (25%) из-за возникновения внутренней соли алкилсерной кислоты 12, которая достаточно стабильна и разрушается лишь под действием 20% серной кислоты.

ХН М-.^ ^^сы

ас™ N310,

н

(Я)-9а

О—э=о

(Я)-Юа

см ©

ИН^-Ви

о"

(3)12

! е ОБО,

1.20%Н28О<

2. на ГУ н н он

(5)-8'НС1

Е120

Учитывая, две лишние стадии (процесс становится более трудоёмким) и низкий выход продукта (25%), мы считаем более предпочтительным использование для синтеза бунитролола процесс раскрытия циклического сульфита 9а амином.

Ранее Битманом с сотр. сообщалось о высокоэффективном методе превращения циклических сульфатов в эпоксиды. Следуя этой методике, мы раскрыли сульфат 10а бромистым литием в сухом тетрагидрофуране с образованием вицинального бромгидрина 13, последующая циклизация которого в метанольном растворе К2СО3 почти количественно приводит к глицидиловому эфиру 7а и далее с хорошим выходом к целевому аминоспирту:

(Я)-10а О

2. НгЭОд

■СМ К2СО„МвОН^уСЫ

у^-в, 96%

н' "'он н '"'о

(«>13 (5)-7а

2. НО.

87%

•СЫ

оОГ'

н он

н

М-Ви-1 НС1

(5)-8-НС|

На рисунке 13 представлена обобщенная схема получения бунитролола гидрохлорйда 8-НС1 в энаитиочистом виде.

а-^Озн но" H (sh

NC ОН

Cl

гас-4

(S)-«*HCI

(S)-8*HC1

(S>8

HO 'H

(«H

,0H ,H 'OH

Ö

H

'OH

£

Yj/

(R)-1a

\J

{Ryn

(S)-7a

(s>a

(SH'HCI

Рис.13. Альтернативные схемы синтеза (S)-6yHumponona, (S)-8-HCl. Реагенты и условия: (i) NaOH, EtOH; (ii) спонтанное разделение рацематов; (iii) SOCl2, CH2CI2, 0°C; (iv) NaI04, RuC13H20, CH3CN; (v) S02C12, AcOEt, NEt3; (vi) BulNH2; (vii) LiBr, THF; (viii) K2C03, MeOH; (ix) (a) H2SO4; (b) NaOH; (x) HCl.

Из-за низкой температуры плавления бунитролола-остъатш мы не проводили исследование плавления этого соединения методом ДСК. С другой стороны, гидрохлорид 8НС1 вполне подходит для этих целей. Реконструированная из данных ДСК и идеализированная двойная фазовая диаграмма плавления изображена на рисунке 14. Это типичная для рацемического соединения фазовая диаграмма, рассчитанная для соединения с образованием умеренно стабильного рацемического соединения в твердой фазе с составом эвтектики 0.57, следовательно, для образцов с энантиомерным избытком больше 14% возможно энантиомерное обогащение при

перекристаллизации.

Таким образом, в результате проведенного исследования впервые обнаружены 3 новых конгломератообразующих соединения, а именно, диол 1а, оксиран 7а и сульфат 10а, и проведена оценка возможностей синтеза лекарственного средства бунитролол 8 в энантиочистом виде с

Мольная доля (УО-энантаомера1

Рис. 14. Фазовые диаграммы использованием потенциала спонтанного плавления гидрохлорида разделения этих соединений. бунитролола, 8-НС1.

6. 3-М-Метилфенокси)-1,2-пропандиод - хиральный супрамолекулярный наножелятор.

В процессе изучения особенностей кристаллизации замещенных ароматических эфиров глицерина нами было обнаружено еще одно замечательное свойство, присущее этому классу хиральных соединений, а именно то, что пара-толиловый эфир глицерина лара-СН5-С(,Н4-0-СНгСН(0Н)СН20Н, 36 может выступать в качестве эффективного низкомолекулярного органического желятора. По-видимому, это простейший, как по химической структуре, так и по молекулярному весу, хиральный желятор. Только энантиочистые образцы диола 36 дают стабильные совершенно прозрачные гели с широким кругом углеводородных растворителей (табл. 6), а рацемические образцы диола, гае-36 вообще не проявляют способности к формированию гелей, кристаллизуясь из растворов в неполярных растворителях.

Таблица 6. Характеристики желирующей В том, что я-толилглицериновые

способности (Л)- или (5)-Зб по отношению эфиры (Я)- или (5)-Зб принадлежат к к некоторым углеводородам при 25°С. семейству жедяторов, формирующих

в растворителе плотную сеть волокнистых наноассоциатов, легко убедиться, изучив ксерогели, полученные при быстрой вакуумной сушке тонких пленок гелей в нонане на полированной алюминиевой поверхности. Полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа микрофотография такого ксерогеля приведена на рисунке 15. На фотографии отчетливо прослеживаются переплетенные волокна, образованные микрокристаллами твердого желятора.

Убедиться в хиральности (и более того - в гомохиральности) этих надмолекулярных наноструктур позволяет спектроскопия кругового дихроизма (КД). Спектр КД горячего раствора ¡са1-36 в концентрации, достаточной для желирования

холодных растворов, можно считать пренебрежимо слабым (рис. 16а). Однако при остывании того же раствора примерно до 40°С, что близко к температуре предела устойчивости геля Гае1 (39-40°С по данным теста «стальной шарик»), раствор приобретает значительную дихроичность, в нем появляются заметные

полосы спектра КД, достигающие очень большой Рис. 15. ЭЕМ микрофотография интенсивности в сл прозрачного гелЯ

ксерогеля, образованного (5>3б на

алюминиевой подложке. (Рис- '6Ь).

Растворитель зса1-3б/р-ль р-ль/эсаМб

(вес. %) (моль/моль)

п-Гек сан 0.15 1409

п-Гептан 0.14 1299

п-Октан 0.16 998

п-Нонан ОАО 1420

п-Декан 0.20 640

Циклогексан 0.19 1139

Петролейный 0.14 -

эфир (70-100 оС)

' „ -эооаоо

" ООО

Длина волны (нм)

Рис. 16. Спектры КД горячего раствора (,У)-Зб в нонане (З Ю"3М) (а) и прозрачного геля, образованного этим же раствором при охлаждении (Ь).

Такие изменения могут быть связаны только с появлением в ранее практически ахиральной среде значительных по размерам и гомохиральных по своей природе супрамолекулярных ассоциатов.

Считается, что причиной различий в желирующей способности энантиомеров и рацемата могут быть особенности их кристаллизации. Анализ кристаллической упаковки (51-36 свидетельствует о тенденции к формированию Ш структур и способности последних к объединению в более сложные субъединицы, что и может быть причиной формирования сильно вытянутых соломообразных кристаллов, образующих переплетенные агломераты в процессе медленной кристаллизации из разбавленных растворов ¡са1-36 (рис. 17а). Одномерный характер кластеров-зародышей -возможная причина формирования волокно-образных наноагрегатов в процессе желирования. Напротив, тенденция к формированию сильно связанных 2Б структур, слабо взаимодействующих друг с другом, может выступать причиной роста кристаллов гае-Зб в виде тонких пластинок (рис. 17Ь).

Рис.17. Микрофотографии кристаллов, полученных при медленной кристаллизации из раз-вИРР*3® бавленных растворов

Ш^С -^Г'"''- з яса1-36 (а) и гас-36 (Ь):

цена деления 10 цм.

шм?

Таким образом, найден новый, обладающий самым простым химическим строением и наименьшей среди описанных молекулярной массой хиральный низкомолекулярный органический желятор - ггара-СНз-СбН4-0-СН2СН(0Н)СН20Н. 36. Обнаружено, что желирующей способностью обладают только энантиочистые образцы, причины этого связаны с особенностями кристаллической упаковки рацемических и скатемических образцов.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. В рацемической и энантиочистой формах синтезировано 40 хиральных метил-, метокси-, галогено- и цианозамещенных ароматических эфиров глицерина, составляющих однородные серии. Показано, что только о/отю-замещенные фениловые эфиры глицерина способны к образованию стабильных конгломератов.

то есть, к самопроизвольному расщеплению на энантиомеры при кристаллизации. Ни одно из изученных мета- или «ард-замещенных фенилглицериновых эфиров не проявляет этого свойства.

2. Для изученных хиральных соединений методами ИК спектроскопии и дифференциальной сканирующей калориметрии количественно охарактеризованы различия между гомо- и гетерохиральными кристаллическими твердыми фазами.

3. На примере монозамешенных орто-, мета- и иард-цианофениловых эфиров глицерина проанализированы факторы, влияющие на формирование гомо- и гетерохиральных кристаллических упаковок. При этом для орто-производного выявлена принадлежность его гомохиральной упаковки к одному из общих для данного ряда типу мефенезина. Для л»е/иа-производного эта упаковка не может реализоваться по стерическим причинам, а ббльшая стабильность рацемического соединения связана с большей компактностью реализующейся в кристаллах конформации и обусловленной этим возможностью плотной упаковки двумерных слоев. Основной причиной аномального различия упаковок для пара-производного является кристаллизация скалемата в ячейке с восьмью (!) симметрически независимыми молекулами.

4. Впервые для синтеза энантиочистых циклических сульфатов использована методика спонтанного расщепления исходных рацемических арилоксипропандиолов на энантиомеры с последующим прямым взаимодействием энантиочистого диола с хлористым сульфурилом.

5. Показано, что свойство спонтанного расщепления, обнаруженное для 3-(2-цианофенокси)-1,2-пропандиола, сохраняется для его производных, в которых свободные гидроксильные группы отсутствуют, а именно, для 4-(2-цианофеноксиметил)-2,2-диоксо-1,3,2-диоксатиолана и 1,2-эпокси-3-(2-циано-фенокси)-пропана. Впервые для этих ценных предшественников хиральных субстанций продемонстрирована возможность прямого расщепления на энантиомеры методом вовлечения.

6. Предложена новая схема синтеза нерацемического (З-адреноблокатора бунитролол с использованием потенциала спонтанного расщепления как исходного 3-(2-цианофенокси)пропан-1,2-диола, так и промежуточных 4-(2-цианофеноксиметил)-2,2-диоксо-1,3,2-диоксатиолана и 1,2-эпокси-3-(2-цианофенокси)-пропана.

7. Обнаружено, что энантиочистый 3-(4-метилфенокси)-1,2-пропандиол является эффективным супрамолекулярным желятором, формирующим в углеводородных растворителях сетчатые фибриллярные наноструктуры с выраженным гомохиральным характером. В ряду известных хиральных желяторов найденное соединение обладает самой низкой молекулярной массой. Различия в желирующей способности энантиомеров и рацемата связаны с особенностями гомо- и гетерохиральных кристаллических упаковок.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях: Статьи:

1. Bredikhin, А.А. Solid state properties of l,2-epoxy-3-(2-cyanophenoxy)-propane -conglomerate forming chiral drugs precursor / A.A. Bredikhin, Z.A. Bredikhina, D.V. Zakharychev, F.S. Akhatova, D.B. Krivolapov, I.A. Litvinov // Mendeleev Commun. - 2006. - N. 22.-P. 245-247.

2. Bredikhina, Z.A. Spontaneous resolution amongst chiral orrto-cyanophenyl glycerol derivatives: an effective preferential crystallization approach to a single enantiomer of the p-adrenoblocker bunitrolol / Z.A. Bredikhina, F.S. Akhatova, D.V. Zakharychev, A.A. Bredikhin // Tetrahedron: Asymmetry. - 2008. - Vol. 19. - N. 12. - P. 1429-1434.

3. Bredikhin, A.A. From racemic compounds through metastable to stable racemic conglomerates: Crystallization features of chiral halogen and cyano monosubstituted phenyl glycerol ethers / A.A. Bredikhin, Z.A. Bredikhina, F.S. Akhatova, D.V. Zakharychev, E.V. Polyakova // Tetrahedron: Asymmetry. - 2009. - Vol. 20. - N. 18. - P. 2130-2136.

4. Bredikhin, A.A. p-Tolyl glycerol ether: is it possible to find more simple molecular organogelator with pronounced chirality driven properties? / A.A. Bredikhin, Z.A. Bredikhina, F.S. Akhatova, A.T. Gubaidullin II Chem. Commun. -2010. - Vol. 46. -N. 20. - P. 3523-3525.

5. Bredikhin, A.A. Chirality driven crystallization behavior of ortho, meta, and para-cyanophenyl glycerol ethers / A.A. Bredikhin, I.A. Litvinov, D.B. Krivolapov, B.R. Fattahov, A.T. Gubaidullin, F.S. Akhatova, Z.A. Bredikhina // J. Mol. Struct. - 2010. - Doi: 10.1016/j.molstruc.2010.07.051.

Тезисы докладов:

6. Bredikhina, 2.A. Chiral salen complexes in preparation of scalemic aril glycidyl ethers -valuable precursors of single enantiomer drugs / Z.A. Bredikhina, F.S. Akhatova, V.G. Novikova, A.A. Bredikhin // XXIII Международная Чугаевская конференция по координационной химии.-Тез. докл. - Одесса, Украина. - 2007. - С. 310.

7. Ахатова, Ф.С. Синтез цианозамещенных ароматических эфиров глицерина и глицидола -конгломератообразующих предшественников хирального лекарственного средства бунитролол / Ф.С. Ахатова, З.А. Бредихина, Д.В. Захарычев, А.А. Бредихин // XI Молодежная конференция по органической химии, посвященная 110-летию со дня рождения И. Я. Постовского. - Тез. докл. - Екатеринбург. - 2008. - С. 44.

8. Bredikhina, Z.A. Single enantiomer chiral drugs obtained by means of spontaneous resolution / Z.A. Bredikhina, V.G. Novikova, A.V. Pashagin, F.S. Akhatova, A.A. Bredikhin // XX International symposium on chirality (ISCD-20). - Abstracts. - Geneva, Switzerland. - 2008. - P. 126.

9. Бредихина, З.А Получение энантиочистых лекарственных средств с помощью спонтанного расщепления на энантиомеры при кристаллизации I З.А. Бредихина, В.Г. Новикова, А.В. Пашагин, Ф.С. Ахатова, А.А. Бредихин // Научно-практическая конференция «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения». - Тез. докл. - Крым, Украина. - 2009. - С. 27-28.

10. Ахатова, Ф.С. Синтез и особенности кристаллизации циклических сульфатов -хиральных производных ароматических эфиров глицерина / Ф.С. Ахатова, З.А. Бредихина, Д.В. Захарычев, J1.B. Коношенко, А.А. Бредихин // ХП Молодежная научная школа-конференция по органической химии. - г. Суздаль. - Материалы докл. - 2009. - С. 30-33.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тел: 272-74-59, 541-76-41,541-76-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТРРФ. Подписано в печать01.09.2010 г. Печ.л.1,4 Заказ № К-6916. Тираж 120 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. - ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Получение нерацемических ароматических эфиров глицерина и некоторых их производных. Особенности кристаллизации хиральных соединений. р

1.1. Использование исходного энантиочистого сырья.

1.2. Применение асимметрического синтеза.

1.2.1. Кинетическое расщепление.

1.2.2. Синтезы на асимметрических катализаторах.

1.2.3. Ферментативный асимметрический синтез.

1.3. Разделение на энантиомеры методом расщепления рацематов

1.3.1. Расщепление через диастереомеры.

1.3.2. Спонтанное расщепление энантиомеров. Особенности кристаллизации хиральных соединений.

ГЛАВА 2. - ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез и особенности кристаллизации хиральных метил-, метокси-, галоген- и циано-монозамещенных фениловых эфиров глицерина. От рацемических соединений через метастабильные к стабильным рацемическим конгломератам.

2.1.1. Попарное сравнение твердых кристаллических образцов рацемических и скалемических ортомета- и «яря-замещенных фениловых эфиров глицерина методом ИК спектроскопии.

2.1.2. Исследование характеристик плавления хиральных орто-, мета- и шрд-замещенных фениловых эфиров глицерина методом дек.:.

2.1.3. Разделение рацемического оршо-цианозамехценного фенилового эфира глицерина методом вовлечения в кристаллизацию.

2.2 Факторы, влияющие на стабильность кристаллических форм орто-, мета- и ш/?я-цианозамещенных фениловых эфиров глицерина.

2.3. Изучение кристаллических свойств и способности к спонтанному

разделению на энантиомеры при кристаллизации 1,2-эпокси-3-(2-цианофенокси)-пропана - ценного предшественника хиральных лекарств.

2.4. Синтез и особенности кристаллизации циклических сульфатов -хиральных производных ароматических эфиров глицерина.

2.5. Спонтанное расщепление ортоцианофенилового эфира глицерина и циклического сульфата на его основе - эффективный подход к энантиочистому бета-адреноблокатору бунитролол.

2.6. 3-(4-Метилфенокси)-1.2-пропандиол — хиральный супрамолекулярный наножелятор.

ГЛАВА 3. - ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Общий раздел.

3.2. Гидролитическое кинетическое разделение эпихлоргидрина.

3.3. Общая методика получения 3-арилоксипропан-1,2-диолов.

3.4. Получение 1,2-эпокси-3-(2-цианофенокси)-пропана.

3.5. Синтез циклических сульфитов и сульфатов.

3.6. Различные способы получения гидрохлорнда 1-(2-цианофенокси)-3-/яреш-бутиламино-2-пропанола.

3.7. Разделение методом вовлечения при кристаллизации.

3.7.1. Разделение рацемического 3-(2-цианофенокси)-пропан-1,2-диола.

3.7.2. Разделение рацемического 1,2-эпокси-3-(2-цианофенокси)-пропана.

3.7.3. Разделение рацемического 4-(2-цианофеноксиметил)-1,3,2-диоксатиолан-2,2-диоксида.

3.8. Рентгеноструктурные характеристики кристаллов.

Одной из задач современной органической химии является синтез оптически активных соединений в энантиочистом виде. Выбор той или иной стратегии производства энантиочистых соединений определяется экономическими факторами, в длительной перспективе работающими на классические подходы, из которых основной - расщепление рацематов с использованием стадии кристаллизации. В связи с этим изучение особенностей кристаллизации хиральных соединений является актуальной задачей.

Проблема спонтанного расщепления энантиомеров, одинаково важная в своих фундаментальных и практических аспектах, является одной из точек роста современной науки. Традиционно этот феномен считается редким, однако для некоторых классов соединений частота зарегистрированных случаев спонтанного растепления превышает среднюю величину. Так в ряду терминальных ароматических эфиров глицерина АгО-СЫ2СН(ОН)СН2-ОН и их простейших производных к настоящему времени обнаружено более десятка соединений, склонных к спонтанному расщеплению при кристаллизации.

Терминальные эфиры глицерина заслуживают пристального изучения по ряду причин. Во-первых, простые и сложные эфиры глицерина широко представлены в семействе липидов. В свою очередь липиды (жиры, плазмалогены, мембранообразующие глицеролипиды и другие биоактивные вещества) образуют третий по значимости (после белков и углеводов) класс «молекул жизни». Следовательно, спонтанное расщепление в ряду липидоподобных соединений имеет прямое отношение к проблеме возникновения жизни на Земле. Во-вторых, к ряду арплглицериновых эфиров, возможно, именно по причине их сходства с липидами, принадлежат многие биоактивные вещества, включая зарегистрированные лекарства хлорфенезин, гвайфеиезин, мефенезин. В-третьих, путем простейших химических трансформаций терминальные арилглицериновые эфиры могут быть превращены в иные лекарственные средства, например, в р-адреноблокаторы семейства АгО-СН2СН(ОН)СН2-ГЧН11, в частности, бунитролол (2-МС-С6Н40)-СН2СН(ОН)СН2-М-1С(СН3)3. Как правило, полезную биологическую активность проявляет лишь один из энантиомеров, тогда как другой оказывает нежелательные воздействия на организм.

Целью настоящей работы является получение хиральных ароматических эфиров глицерина и поиск закономерностей, связывающих их химическую структуру с особенностями поведения в твердой фазе (кристаллизация, гелеобразование); использование выявленных особенностей для получения полезных веществ и материалов.

Для этого предполагалось:

• синтезировать ряд орто-, мета- и яярд-замещенных фениловых эфиров глицерина в рацемическом и энантиочистом виде взаимодействием 3-хлорпропандиолов с метил-, метокси- галоген- и циаио-замещенными фенолами;

• изучить особенности кристаллизации и способность к спонтанному разделению на энантиомеры при кристаллизации рацемических диолов комплексом физико-химических методов (ДСК, ИК спектроскопия, РСА);

• изучить желирующпе способности хиральных арилоксппропандиолов;

• разработать альтернативные пути синтеза энантиочистого лекарственного средства бунитролол, исходя из 1,2-эпокси-3-(2-цианофенокси)-пропана и 3-(2-цианофенокси)-1,2-пропандиола.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое изучение особенностей кристаллизации в> ряду однородно замещенных ароматических эфиров глицерина и установлено, что только оряю-замещенные фениловые эфиры глицерина способны к образованию стабильных конгломератов, и пи один из изученных мета- или яара-замещенных эфиров не проявляет это свойство.

Впервые на примере монозамещенпых орто-, мета- и пара-циапофениловых эфиров глицерина проведена оценка факторов, влияющих на относительную стабильность гомо- и гетерохиральных кристаллических упаковок.

Впервые проведено препаративное разделение на энантиомеры 3-(2-цианофенокси)-1.2-пропанднола методом вовлечения в кристаллизацию. Показано, что при переходе от диола к о/?я?о-цианозамещенному оксирану эта особенность кристаллизации сохраняется, однако эффективность разделения рацемического диола выше, чем у оксирана.

Впервые для синтеза энантиочистых циклических сульфатов использована методика спонтанного расщепления исходных рацемических арилокси-пропандиолов с последующим прямым взаимодействием энаншочистого диола с хлористым сульфурилом. Методом ДСК установлено, что 4-(2-цианофеноксиметил)-1,3,2-диоксатиолан-2,2-диоксид кристаллизуется в виде конгломерата, так же как и исходный диол.

Среди изученных соединений впервые обнаружены хиральные органические супрамолекулярные желяторы с самой низкой на сегодняшний день молекулярной массой п показано, что рацемические образцы не проявляют желирующих свойств.

Практическая> значимость работы. В данной работе найдено-новое применение спонтанного расщепления для получения практически полезных продуктов, в частности, разработаны альтернативные схемы синтеза известного лекарственного средства сердечно-сосудистого назначения бунитролол в энантиочистом виде на базе проявляющих свойства спонтанного расщепления орто-цианофениловых эфиров глицерина и глицидола. Кроме того, проведенный нами термохимический анализ особенностей плавления (а, следовательно, и кристаллизации) ключевых хиральных соединений с построением бинарных фазовых диаграмм плавления» позволил выработать практические рекомендации, связанные с разделением и/или очисткой хирального вещества.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены па итоговых конференциях Казанского Научного Центра РАН (Казань 2008, 2010 г.г.), па Международной Чугаевской£ конференции по координационной химии (Украина, Одесса, 2007 г.), на XX Международном симпозиуме по хиральности (18СБ-20) (Швейцария, Женева, 2008 г.), на Научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Украина, Крым, Новый Свет, 2009 г.), на XI и XII Молодежных конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2008 г., Суздаль, 2009 г.).

Публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в 4 статьях в рецензируемых журналах и сборниках, входящих в перечень ВАК, и 5 тезисах и материалах докладов на российских и международных конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 170 (включая 20 страниц приложения) страницах машинописного текста и содержит 18 таблиц. 65 рисунков и 12 схем реакций. Она состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 198 библиографических ссылок.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. В рацемической и энантиочистой формах синтезированы 40 хиральных метил-, метокси,- галогено- и цианозамещенпых ароматических эфиров глицерина, составляющих однородные серии. Показано, чго только о/>то-замещенные фениловые эфиры глицерина способны к образованию стабильных конгломератов, то есть, к самопроизвольному расщеплению на энантиомеры при кристаллизации. Ни одно из изученных мета- или иа/?а-замещенных фенилглицериновых эфиров не проявляет этого свойства.

2. Для изученных хиральных соединений методами ИК спектроскопии и дифференциальной сканирующей калориметрии количественно охарактеризованы различия между гомо- и гетерохиральными кристаллическими твердыми фазами.

3. На примере монозамещенпых орто-, мета- и иора-цианофениловых эфиров глицерина проанализированы факторы, влияющие на формирование гомо- и гетсрохиральных кристаллических упаковок. При этом для орто-производного выявлена принадлежность его гомохиральной упаковки к одному из общих для данного ряда типу мефенезина. Для тиета-производного эта упаковка не может реализоваться по стерическим причинам, а большая' стабильность рацемического соединения связана с большей компактностью реализующейся в кристаллах конформации и обусловленной этим возможностью плотной упаковки двумерных слоев. Основной причиной аномального различия упаковок для «ара-производного является кристаллизация скалемата в ячейке с восьмью (!) симметрически независимыми молекулами.

4. Впервые для синтеза энантиочистых циклических сульфатов использована методика спонтанного расщепления исходных рацемических арилоксипропандиолов на энантиомеры с последующим прямым взаимодействием энантиочистого диола с хлористым сульфурилом.

5. Показано, что свойство спонтанного расщепления, обнаруженное для 3-(2-цианофенокси)-1,2-пропандиола, сохраняется для его производных, в которых свободные гидроксильные группы отсутствуют, а именно, для 4-(2-цианофеноксиметил)-2,2-диоксо-1,3,2-диоксатиолана и 1,2-опокси-3-(2-циано-фенокси)-пропана. Впервые для этих ценных предшественников хиральных субстанций продемонстрирована возможность прямого расщепления на эпангиомеры методом вовлечения.

6. Предложена новая схема синтеза нерацемпческого (3-адреноблокатора бунитролол с использованием потенциала спонтанного расщепления как исходного 3-(2-цианофенокси)пропан-1,2-диола, так и промежуточных 4-(2-цианофеноксиметил)-2,2-диоксо-1,3,2-диоксатиолана и 1,2-эпокси-3-(2-циано-фенокси)-пропана.

7. Обнаружено, что энантиочистый 3-(4метилфенокси)-1,2-пропандиол является эффективным супрамолскулярным желятором, формирующим в углеводородных растворителях сетчатые фибриллярные наноструктуры с выраженным гомохиральным характером. В ряду известных хиральных желяторов найденное соединение обладает самой низкой молекулярной массой. Различия в желирующей способности энантиомеров и рацемата связаны с особенностями гомо- и гетерохиральных кристаллических упаковок.

131

1. The Merck 1.dex, 14th ed, Ed. M. J. O'Neil, Merck and Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA, 2006, 4555 (a) guaifenesin, 5850 (b) mephenesin, 2178 (c) chlorphenesin, (d) 5980, (e) 2179, 1489 (f) bunitrolol.

2. Бредихина, З.А. Циклические сульфиты ключевые интермедиаты в синтезе 1-алкиламино-3-арилоксипропан-2-олов из глицидола / З.А. Бредихина, Д.В. Савельев, А.А. Бредихин // Ж. орган, химии. - 2002. - Т. 38. Вып. 2. - С. 233239.j1

3. Main, B.G. p-Adrenergic receptors in comprehensive medicinal chemistry eds. / B.G Main, C. Hansch. P.G. Sammer, J.B. Taylor // Pergamon. Oxford. -1990. -Vol. 3.-P. 187.

4. Nathanson, J.A. Stereospeciflcity of beta adrenergic antagonists: R-enantiomers show increased selectivity for beta-2 receptors in ciliary process / J.A. Nathanson // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988. - Vol. 245. - N. 1. - P. 94-101.

5. Souri, E. Muscle relaxant activity of methocarbamol enantiomers in mice / E. Souri, M. Sharifzadeh, H. Farsam, N. Gharavi // J. Pharm. Pharmacol. 1999. - Vol. 51. -P. 853-855.

6. Barret, A. The biological properties of the optical isomers of propranolol and their effects on cardial arrhythmias / A. Barret, V.A Cullum // Brit. J. Pharmacol. 1968. -Vol. 34.-N. l.-P. 43-45.

7. Buchinger, W. Synthesis and effects on peripheral hormone conversion of (R)-4-hydroxypropranolol, a main metabolite of (R)-propranolol / W. Buchinger, O. Eber, G. Uray, P. Lind, W. Lindner// Chirality. 1991. -N. 3. - P. 145-150.

8. Nakano, J. Synthesis of the optical isomers of befunoIoI-HCl and their p-adrenergic blocking activities / J. Nakano, M. Mimura, Hayashida M., M. Fujii, K. Kimura, T. Nakanishi // Chem. Pharm. Bull. 1988. - Vol. 36. - N. 4. - P. 1399-1403.

9. Mehvar, R. Stereospeciflc pharmacokinetics and pharmacodynamics of beta-adrenergic blokers in humans / R. Mehvar, D.R. Brocks // J. Pharm. Pharm. Sci. -2001. Vol. 4. - N. 2. - P. 185-200.

10. Lehmann, P.A. Stereoisomerism and drug actions / P.A. Lehmann // Trends Pharmacol. Sci. 1986. - Vol. 7. - N. 7. - P. 281-285.

11. Pfeiffer, C.C. Optical isomerism and pharmacological action, a generalization / C.C. Pfeiffer//Science. 1956.-Vol. 124. - P. 29-41.

12. Murakami, H. From racemates to single enantiomers chiral synthetic drugs over the last 20 years (Novel optical resolution technologies) / H. Murakami // Top. Curr. Chem. 2007. - N. 269. - P. 273-299.

13. Deutsch, D.H. Chiral drugs: the coming revolution. Whatever is left will be right / D.H. Deutsch//Chemtech.- 1991.-Vol. 21. -N. 3.-P. 157-159.

14. Stinson, S.C. Counting on chiral drugs / S.C. Stinson // Chem. Eng. News. 1998. -Vol. 76.-N. 38.-P. 83-104.

15. Aboul-Enein, H.Y. Impact of stereochemistry on drug development and use / H.Y. Aboul-Enein., I.W. Wainer // N. Y.: Wiley. 1997. - 736 p.

16. Crosby, J. Synthesis of optically active compounds: a large scale perspective / J. Crosby // Tetrahedron. 1991. - Vol. 47. -N. 27. - P. 4789-4846.

17. Sheldon, R.A. Chirotechnology: industrial synthesis of optically active compounds / R.A. Sheldon // N.Y.: M. Deccer. 1993.-416 p.

18. Campo, C. Methodologies for the stereoselective synthesis of adrenergic (3-blockers: An overview / C. Campo, E.F. Llama, J.L. Bermudez, J.V. Sinisterra, // Biocatalysis and biotransformation. 2001. -N. 19. - P. 163-180.

19. Klunder. J.M. Asymmetric epoxidation of allyl alcohol: efficient routes to homochiral b-adreneric blocking agents / J.M. Klunder, S.Y. Ko, K.B. Sharpless // J. Org. Chem. 1986. - Vol. 51. - N. 19. - P. 3710-3712.

20. Chen, J. Practical synthetic route to enantiopure 3-aryloxy-2-propanediols from chiral glycidol / J.Chen. W.A. Shum // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. -N. 14. -P. 2379-2380.

21. Kitaori, K. CsF in organic synthesis regioselective nucleophilic reactions of phenols with oxiranes leading to enantiopure P-blockers / K. Kitaori, Y. Furukawa, H. Yoshimoto. J Otera // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. -N. 50. - P. 14381-14390.

22. Karakaplan, M. A practical synthesis of chiral 3-aryloxy-l,2-propanediols / M. Karakaplan, Y. Turgut, H. Hosgore // J.Chem. Res. 2005. - N. 1. - P. 41-42.

23. Hanson, R.M. The synthetic methodology of nonracemic glycidol and related 2,3-epoxy alcohols / R.M. Hanson // Chem. Rev. 1991. - Vol. 91. - N. 4. - P. 437475.

24. Lok, C.M. The Synthesis of chiral glyccrides starting from D- and S-serine / C.M. Lok, J. P. Ward, D.A. Van Dorp // Chcm. Phys. Lipids. 1976 - Vol. 16. - P. 115122. / CA. - 1978. - Vol. 88. - 22089e.

25. Sowden. J.C. 1-Glycidol / J.C Sowden., H.O.L. Fischer // J. Am. Chem. Soc. 1942. -Vol.64.-N. 6.-P. 1291-1293.

26. Lamm, B. A new route from D-mannitol to enantiomerically pure (S)-l-alkylamino-3-aryloxy-2-propanols / B. Lamm, K. Ankner, M. Frantsi // Acta chem. scand. -1987.-Vol. B41.-N. 3.-P. 202-207.

27. Kotha, S. Opportunities in asymmetric synthesis: an industrial prospect / S. Kotha // Tetrahedron. 1994. - Vol. 50. - N. 12. - P. 3639-3662.

28. Jacques, J. Enantiomers, racemates, and resolutions / J. Jacques, A. Collet, S.H. Wilen // Malabar FL: Krieger Publishing Co. 1994. - 447 p. •

29. Плиел, Э. Основы органической стереохимии / Э. Илиел, С. Вайлен, М. Дойл // Пер. с анг. М.:, Бином. Лаборатория знаний. 2007. - 702 с.

30. Gao, Y. Catalytic asymmetric epoxidation and kinetic resolution: modified procedures including in situ derivatization / Y. Gao, R.M. Hanson, J.M. Klunder, S.Y. Ко, H. Masamune, K.B. Sharpless // J. Am. Chem. Soc. 1987. - Vol. 109. -N. 19.-P. 5765-5780.

31. Jacobsen, E.N. Asymmetry с catalysis of epoxide ring opening reactions / E.N. Jacobsen // Accounts Chem. Res. 2000. - Vol. 33. - N. 6. - P. 421-431.

32. Shaus, S.E. Highly selective hydrolytic kinetic resolution of terminal epoxides catalyzed by chiral (salen)Co'" complexes. Practical synthesis of enantioenriched terminal epoxides and 1,2-diols / S.E. Shaus, B.D. Brandes, J.F. Larrow, M.

33. Tokunaga, K.B. Hansen, A.E. Gould, M.E. Furrow, E.N. Jacobsen // J. Am. Chem. Soc. 2002. - Vol. 124.-N. 7.-P. 1307-1315.

34. Egri, G. Baker's yeast mediated stereoselective biotransformation of l-acetoxy-3-aryloxypropan-2-ones / G. Egri, A. Kolbert, J. Balint, E. Fogassy, L. Novak, L. Poppe // Tetrahedron: Asymmetry. 1998. - Vol. 9. -N. 2. - P. 271-283.

35. Hou. X.L. Synthesis of novel and enantiomerically pure epoxypropylamine: a divergent route to the chiral beta-adrenergic blocking agents / X.L. Hou, B.F. Li, L.X. Dai // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. - Vol. 10. -N. 12. - P. 2319-2326.

36. Sasikumar, M. A convenient synthesis of enantiomerically pure (R)-mexiletine using hydrolytic kinetic resolution method / M. Sasikumar, M.D. Nikalji, M. Muthukrishnan // Tetrahedron: Asymmetry. 2009. - Vol. 20. - P. 2814-2817.

37. Hanson, R.M. Procedure for the catalytic asymmetric epoxidation of allylic alcohols in the presence of molecular sieves / R.M. Hanson, K.B. Sharpless // J. Org. Chem. 1986,-Vol. 51.-N. 10.-P. 1922-1925.

38. Lohrey, B.B. Documenting the scope of the catalytic asymmetric dihydroxylation / B.B. Lohrey, T.H. Kalantar, B.M. Kim, C.Y. Park, T. Shibata, J.S.M. Wai, K. B. Sharpless // Tetrahedron Lett. 1989. - Vol. 30. -N. 16. - P. 2041-2044.

39. Kolb, H.C. Catalytic asymmetric dihydroxylation / H.C. Kolb, M.S. Van Nieuwenhze, K.B. Sharpless // Chem. Rev. 1994. - Vol. 94. - N. 8. - P. 24832547.

40. Cha, J.K. Acyclic stereocontrol induced by ally lie alkoxy groups. Synthetic applications of stereoselective dihydroxylation in natural product synthesis / J.K. Cha. N.S. Kim // Chem. Rev. 1995. - Vol. 95. - N. 6. - P. 1761-1795.

41. Wang, Z.M. Asymmetric dihydroxylation of aryl allyl ethers / Z.M. Wang, X.L. Zhang, K.B. Sharpless // Tetrahedron Lett. 1993. - Vol. 34. - N. 14. - P. 22672270.

42. Patil. G. Synthesis of aryloxypropanolamines and arylethanolamines: PCT Pat. WO 87/03583 (1987) / G. Patil, K.H.X. Mai, W.L. Matier // CA. 1988. - Vol. 108. -94211.

43. Sayyed, I.A. Asymmetric synthesis of aryloxypropalamines via OsO^-catalyzed asymmetric dihydroxylation / LA. Sayyed, V.V. Thakur, M.D. Nikalje, G.K. Dewkar, S.P. Kotkar, A. Sudalai //Tetrahedron. 2005. - Vol. 61. - P. 2831-2838.

44. Carlsen, P.H.J. Stereoselective synthesis of (S)-propranolol by the cyclic sulfite route / P.H.J. Carlsen, K. Aase // Acta Chem. Scand. 1993. - Vol. 47. - P. 737738.

45. Johnson, C.R. Biotransformation in the synthesis of enantiopure bioactive molecules / C.R. Johnson // Acc. Chem. Res. 1998. - Vol. 31. - N. 6. - P. 333341.

46. Archelas, A. Biocatalytic approches for the synthesis of enantiopure epoxides / A. Archelas, R. Furstoss // Top. Curr. Chem. 1999. - Vol. 200. - P. 159-191.

47. Besse. P. Chemical and biological synthesis of chiral epoxides / P. Besse, H. Veschambre // Tetrahedron. 1994. - Vol. 50. -N. 30. - P. 8885-8927.

48. Theil, F. Kinetic resolution of acyclic 1,2-diols using a sequential lipase-catalyzed transesterification in organic solvents / F. Theil, J. Weidner, S. Ballschuh, A. Kunath, H. Chick // J. Org. Chem. 1994. - Vol. 59 - N. 2. - P. 388-393.

49. Tarao, Y. Highly efficient lipase-catalyzed asymmetric synthesis of chiral glycerol derivatives leading to practical synthesis of (S)-propranolol / Y. Tarao, M. Murate // Tetrahedron Lett. 1988.-Vol. 29.-N. 40.-P. 5173-5176.

50. Antuncs, O.A.C. Chiral synthesis of aryloxipropanolamines beta-blocking agents / O.A.C Antunes, L.M.C Paiva//Quimica Nova. 1996.-Vol. 19. - N. 5.-P. 517522.

51. Kamal, A. New chemoenzymatic pathway for (3-adrenergic blocking agents / A. Kamal, G.B. Khanna, T. Krishnaji, V. Tekumalla, R. Ramu // Tetrahedron: Asymmetry.-2005.-Vol. 16.-N. 8.-P. 1485-1494.

52. Wunsche, K. Chemoenzymatic route to beta-blockers via 3-hydroxy esters / K. Wunsche. U. Schwaneberg, U.T. Bornscheuer // Tetrahedron: Asymmetry. 1996. - Vol. 7. -N. 7. - P. 2017-2022.

53. Bevinakatti, H.S. Practical chemmoenzymatic synthesis of both enantiomers of propranolol / H.S. Bevinakatti, A.A. Banerji // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56. -N. 18.-P. 5372-5375.

54. Breuer, M. Industrial methods for the production of optically active intermediates / M. Breuer, K. Ditrich, T. Habicher, B. Hauer, M. Kebeler, R. Sturmer, T. Zelinski. // Angew. Chem. Int. Ed. 2004. - Vol. 43. - Is. 7. - P.788-824.

55. Gotor, V. Biocatalysis applied to the preparation of pharmaceuticals / V. Gotor // Org. Proc. Res. Development. 2002. - Vol. 6. - N. 4. - P. 420-426.

56. Patel, R.N. Enzymatic synthesis of chiral intermediates for drug development / R.N. Patel // Adv. Synth. Catal. 2001. - Vol. 343.-Is. 6-7.-P. 527-546.

57. Subramanian, G. Chiral separation techniques. A practical approach. Second, completely revised and updated edition / G. Subramanian //-Weinheim Copyright © 2001 Wiley-VCH Verlag GmbH. 350 p.

58. Toda, F. (eds.). Enantiomer separation: fundamentals and practical methods // Kluwer academic publishers: Dordrecht. Boston. London. 2004. - 334 p.

59. Fogassy. E. Optical resolution methods / E. Fogassy, M. Nogradi, D.Kozma, G. Egri, E. Palovics, V. Kiss // Org. Biomol. Chem. 2006. - Vol. 4. - N. 16. - P. 3011-3030.

60. Sakai, K. Novel optical resolution technologies / K. Sakai, N. Hirayama, R. Tamura (eds.) // Top. Curr. Chem. 2007. - XIV. - Vol. 269. - 313 p.

61. Nohira, H. Optical resolution of (+/-)-trans-chrysanthemumic acid: Jpn. Pat. 61172,853 (1986) / H. Nohira, K. Endo, T. Nishiyama / Jpn. Kokai Tokkyo Koho. // Chem. Abstr. 1987. - N. 106. - 84047.

62. Mereyala, H.B. Disriminative glycosylation of 3-(aryloxy)propane-l,2-diols by choice of a glycosyl donor / H.B. Mereyala, S.K. Mamidyala, K.P. Chigurupati, S.R. Srinivasa// Synthesis-stuttgart. 2003. -N. 15. - P. 2378-2384.

63. Varkonyi-Schlovisko, E. An improved process of separation of R- and S-Timolol / E. Varkonyi-Schlovisko, K. Takacs, I. Hermecz // J. Heterocycl. Chem. 1997. -Vol. 34.-N. 3.-P. 1065-1066.

64. Foken, H. Verfahren zur racemattrennung von propranolol: DDR Pat. 1989. -267486 / H. Foken, H. Krause // CA. - 1990. - Vol. 112. - 55280.

65. Perez-Garcia, L. Spontaneous resolution under supramolecular control / L. Perez-Garcia, D.B. Amabillino // Chem. Soc. Rev. 2002 - Vol. 31. - Is. 6. - P. 342-356.

66. Pasteur, L. Memoite sur la relation qui peut exister entre la forme cristalline et la composition chimique, et sur la cause de la polarisation rotatoire / L. Pasteur // Compt. Rend. 1848. - Vol. 26. - P. 535-538.

67. Kauffinan, G.B. The resolution of racemic acid / G.B. Kauffinan, R.D. Mayers // J. Chem. Educ. 1976. - Vol. 52. - P. 777-781.

68. Sato, N. Direct resolution of dl-lisine 3,5-dinitrobenzoate / N. Sato, T. Uzuki, K. Toi, T. Akashi // Agric. Biol. Chem. 1969. - Vol. 33. - N. 7. - P. 1107-1108.

69. Watanabe, T. Optical resolution racemic glutamic acid VII. Resonable selection of resolution procedures for optical resolution by fractional crystallization / T. Watanabe, G. Noyori // Kogyo Kagaku Zasshi. 1969. - Vol. 72. - N. 5. - P. 10831086.

70. Collet, A. Optical resolution by direct crystallization of enantiomer mixtures / A. Collet, M.J. Brienne, J. Jacques // Chem. Rev. 1980. - Vol. 80. - N. 3. - P. 215230.

71. Li, Z.J. Characterization of racemic species of chiral drugs using thermal analysis, thermodynamic calculation, and structural studies / Z.J. Li., M.T. Zell, E.J. Munson, D.J.W. Grant // J. Pharm. Sci. 1999. - N. 88. - P. 337-346.

72. Kostyanovsky, R.G. Resolution of racemates with achiral reagents / R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, D.A. Lenev // Mendeleev Commun. 2000. - Vol. 10.-N. 3.-P. 83-84.

73. Gavezzotti, A. Polymorphic forms of organic-crystals at room conditions -thermodynamic and structural implications / A. Gavezzotti, G.J. Filippini // J. Am. Chem. Soc.- 1995.-Vol. 117.-N. 49.-P. 12299-12305.

74. Schouwstra, Y. The crystal and molecular structures of dl-methylsuccinic acid. II. Two modifications obtainedby slow evaporation of aqueous solutions / Y. Schouwstra//Asta Crystal log.- 1973,-Vol. D29.-N. 8. P. 1636-1641.

75. Mostad, A. Crystal and molecular structure of (2-hydroxyphenyl)alanine (o-tyrosine) / A. Mostad, C. Romming. L. Tressum // Acta Chem. Scand. 1975. -Vol. B29.-N. 2.-P. 171-176.

76. Baert. F. The camphoroxime system. I. An X-ray study of (-)-camphoroxime (m.p. 118°C) / F. Baert, R. Rouret // Acta Cryst. 1978. - B34. - P. 2546-2551.

77. Cesario, M. Structures cristallines et dédoublement spontané etude d'une famille d'hydroxy-acides aromatiques / M. Cesario, J. Guilhem. C. Pascard, A. Collet, J. Jacques // Nocev. J. Chim. 1978 - Vol. 2. - N. 4. - P. 343- 349.

78. Martin, R.II. Resolution and optical properties (a.max, ord and cd) of hepta-, octa-and nonahelicene / R.H. Martin. M.J. Marchant // Tetrahedron. 1974. - Vol. 30. -N. 2. - P.343-345.

79. Luttringhaus, A. The isomer of l,2-(4'-pyridyl)glycols / A. Liittringhaus, D. Berrer // Angew.Chem. 1958. - Vol. 70. - P. 439.

80. Rao, C.R. Chemical application of infrared spectroscopy / C.R. Rao // Academic Press. New York and London. 1963. - 585 p.

81. Захарычев, Д.В. Кристаллизация хиральиых соединений. Сообщение 3. 3-Фенилоксипропан-1,2-диол и 3-(2-галогенфенилокси)-пропан-1,2-диолы / Д.В. Захарычев, С.Н. Лазарев, З.А. Бредихина, А.А. Бредихин // Изв. API. Сер. хим. -2006.-№2.-С. 225-232.

82. Neau, S.H. Melting point phase diagrams of free base and hydrochloride salts of bevantolol, pindolol and propranolol / S.IL Neau, M.K. Shinwari, E.W. Hellmuth. // Int. J. Pharm. 1993. - Vol. 99. - N. 2-3. - P. 303-310.

83. Китайгородский, А.И. Молекулярные кристаллы / А.И. Китайгородский // М.: Наука. 1971.-424 с.

84. Lorenz, Н. Application of preferential crystallization to resolve racemic compounds in a hybrid process / H. Lorenz, D. Polenske, A. Seidel-Morgenstern // Chirality. -2006.-N. 18.-P. 828-840.

85. Wang, Y. Eutectic composition of a chiral mixture containing a racemic compound / Y. Wang, R. LoBrutto, R.W. Wenslow, I. Santos // Org. Proc. Res. Develop. -2005. Vol. 9. - N. 5. - P. 670-676.

86. Klussmann, M. Rationalization and prediction of solution enantiomeric excess in ternary phase systems / M. Klussmann, A.J.P. White, A. Armstrong, D.G. Blackmond //Angew. Chem. Int. Ed. 2006. - Is. 47. - N. 45. - P. 7985-7989.

87. Chen, A.M. Purification of partially resolved enantiomeric mixtures with the guidance of ternary phase diagram / A.M. Chen, Y. Wang, R.M. Wenslow // Org. Process Res. Dev. 2008. - Vol. 12. -N. 2. - P. 271-281.

88. Lorenz, H. Binary and ternary phase diagrams of two enantiomers in solvent systems / H. Lorenz, A. Seidel-Morgenstern // Thermochim. Acta. 2002. - N. 382. -P. 129-142.

89. Lorenz, H. A contribution to the mandelic acid phase diagram / H. Lorenz, A. Seidel-Morgenstern // Thermochimica Acta. 2004. -N. 415. - P. 55-61.

90. Lu, Y.H. Physicochemical properties, binary and ternary phase diagrams of ketoprofen / Y.H. Lu, C.B. Ching // Chirality. 2004. - Vol. 16. - Is. 8. - P. 541548.

91. Shiraiwa, T. Optical resolution by preferential crystallization of (j^-bromosuccinic acid / T. Shiraiwa, M. Ohkubo, H. Miyazaki, M. Kubo, H. Nishigawa, T. Tsujimoto, H. Kurokawa // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998. - Vol. 71. - N. 3. - P. 735-739.

92. Werner, A. The asymmetric cobalt atom. XI. Oxalodiethylenediaminocobalti salts and a new method for splitting racemic inorganic compounds / A. Werner // Ber. -1914. Vol. 47. - P. 2171-2182.

93. Duschinsky, R. Spontaneous resolution of racemic histidine monohydrochloride / R. Duschinsky 11 Festschr. Emil Barell. 1936. - P. 375-393.

94. Amiard, G. Sur le dedoublement direct de la threonine, par entrainment / G. Amiard, G. Heymes, L. Velluz // Bull. Soc. Chim. France. 1956. - Is. 698 - N. 3. -P. 447.

95. Tatsumi, S. Optical resolution of d.I-valine (to Ajinomoto Co., Inc.) : U.S. Pat. 3 182 079, 1965.; Appl., - 1962. - N. 19. - P. 3. / S. Tatsumi, I. Sasaji, K. Ohno // Chem. Abstr. - 1965. - Vol. 63. - 5740c.

96. Impoved process for the optical resolution of racemic salt of glutamic acid: French Pat. 1 389 840, 1965. - N. 19; // Japan. Appl. - 1963. - March 21. - P. 25. // Chem. Abstr. - 1965. - Vol. 63. - 5740f.

97. Piselli, A process for the resolution of 2-(6-methoxy -2-naphthyl)propinic acid (naproxen): Eur. Pat. 298 395 / Jan. 1989. IT Appl. 87/21, 254. / Piselli, L. Fulvio // Chem. Abstr. - 1989. - Vol. 111.- 7085a.

98. Separation of racemates: Dutch Pat. 6,514,950. / Merek Co. / CA. 1966. - Vol. 65.- 14557.

99. Fleisher, J. Resolution of dl-menthyl benzoates: German Pat. 2,109,456. / J. Fleisher, K. Bauer, R. Hopp // Chem. Abstr. 1972. - Vol. 77. - P. 152393.

100. Collet, A. Separation and purification of enantiomers by crystallization methods / A. Collet // Enantiomer. 1999. - Vol. 4. - N. 3-4. - P. 157-172.

101. Бредихин, А.А. Способ разделения на эпаптиомеры рацемического 1-(изопропиламино)-3-(1-нафтилокси)-2-пропанола: Пат. РФ 2245868 / А.А. Бредихин, З.А. Бредихина, С.А. Диева, О.Г. Синяшин /-2005.

102. Bredikhin, А.А. Systematic search for conglomerates among glycerol aromatic monoethers: guaifenesin and mephenesin are the cases / A.A. Bredikhin, Z.A. Bredikhina, S.N. Lazarev, D.V. Savel'ev // Menleleev Commun. 2003. - Vol. 13. -N. 3.-P. 104-105.

103. Бредихин, А.А. Способ разделения на энантиомеры рацемических 3-(2-метоксифенокси)-1,2-пропандиола и 3-(2-метилфенокси)-1,2-пропандиола: Пат. РФ 2213724 / А.А. Бредихин, З.А. Бредихина, С.Н. Лазарев, О.Г. Синяшин//-2003.

104. Ивлева, А.Я. Различия фармакологических свойств бета-адреноблокаторов и их клиническое значение / А.Я. Ивлева // Consilium medicum. 2003. - Т. 5. -№ 11.

105. Wagner, G. Synthesis of aromatic amidino compounds with ether structure / G. Wagner, H. Horn // Pharmazie. 1975. - N. 30. - P. 353-357.

106. Ludwig, B.J. Muscle-paralyzing compounds related to mephenesin / B. J. Ludwig, W.A. West, W.E. Currie // J. Am. Chem. Soc. 1952. - Vol. 74 - N. 8. - P. 19351939.

107. Seki, T. Studies on agents with vasodilator and ß-blocking activities. Ill: Synthesis and activity of optical isomers of TZC-1370 / T. Seki, T. Takezaki, R. Ohuchi, M. Saitoh, T. Ishimori, K. Yasuda // Chem. Pharm. Bull. 1995. - N. 43. - P. 17191723.

108. Bradley, W.; Forrest, J. Aryl glycidol ethers / British Drud Houses Ltd., / GB Pat. 628497; Aug. 30. 1949. // Chem. Abstrs. - 1950. -N. 44. - 3023d.

109. Kuwabe, S.S. Palladium-catalyzed intramolecular C-0 bond formation / S.S. Kuwabe, K. Torraca, S. Buchwald // J. Am. Chem. Soc. 2001. - Vol. 123 - N. 49. -P. 12202-12206.

110. Koelbel, M. Thermotropic and lyotropic liquid crystalline phases of rigid aromatic amphiphile / M. Koelbel, T. Beyersdorff, С. Tschierske, S. Diele, J. Kain // J. Chem. Europ. 2000. - Vol. 6. - N. 20. - P. 3821-3837.

111. Brenans, P. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1913. - N. 13. - P. 533-537. Цитируется no Beilstein Data: Copyright (c) 1988-2004, Beilstein Institut zur Foerderung der Chemischen Wissenschaften licensed to Beilstein GmbH and MDL Information System GmbH.

112. Zakharychev, D.V. Crystallization of chiral compounds 3. 3-Phenoxypropane-l,2-diol and 3-(2-halophenoxy)propane-l,2-diols / D.V. Zakharychev, S.N. Lazarev, Z.A. Bredikhina, A.A. Bredikhin // Rus.Chem.Bull.Int.Ed. 2006. - N. 55. - P. 230-237.

113. Radek, O. Contrast media. I. some new ethers of iodinated phenols / O. Radek, O. Nemecek // Cesk Farm. 1964. -N. 13. - P. 456-459.

114. Lomax, R.G. An introduction to statistical concepts // Routledge. 2007. - P. 182183.

115. Levkin, P.A. Homo- and heterochirality in crystals / P.A. Levkin, V.Y. Torbeev, D.A. Lenev. R.G. Kostyanovsky //Top. Stereochem. 2006. - Vol. 25. - P. 81-134.

116. Brammer, L. Understanding the behavior of halogens as hydrogen bond acceptors / L. Brammer, E.A. Bruton, P. Sherwood // Cryst. Growth Des. 2001. - Vol. 1. - N. 4.-P. 277-290.

117. Van der Berg, J.-A. A critical evaluation of C-H--X hydrogen bonding in the crystalline state / J.-A. van der Berg, K.R. Seddon // Cryst. Growth Des. 2003. -Vol. 4.-P. 643-661.

118. McClure, D.E. Mode of nucleophilic addition to epichlorohydrin and related species: chiral aryloxymethyloxiranes / D.E. McClure, B.H. Ariston. J.J. Baldwin // JACS.- 1979.-Vol. 101.-N. 13.-P. 3666-3668.

119. Nicola, M. A facile enantioselective synthesis of an aryloxypropanolamine P-1,3-dioxolanes through a two-step conversion of 1,3-dioxolanes into epoxides / M. Nicola, A. Depaoli, M. Inglesi // Gazz. Chim. Ital. 1990. - Vol. 120. - N. 6. - P. 393-396.

120. Gao, Y. Vicinal diol cyclic sulfates: Like epoxides only more reactive / Y.Gao, K.B. Sharpless // J. Am. Chem. Soc. 1988. - N. 110. - P. 7538-7539.

121. Lohray, B.B. 1,3,2-Dioxathiolane oxides: epoxide equivalents and versatile synthons / B.B. Lohray. V. Bhushan // Adv. Heterocycl. Chem. 1997. - Vol. 68. -P. 89-180.

122. Alonso, M. Improved preparation of P-hydroxy-a-amino asids: direct formation of sulfates by sulfuryl chloride / M. Alonso, A. Riera // Tetrahedron: Asymmetry. -2005. Vol. 16. - P. 3908-3912.

123. Mehvar, R. Stereospecific pharmacokinetics and pharmacodynamics of beta-adrenergic blokers in humans / R. Mehvar, D.R. Brocks // J. Pharm. Pharm. Sci. -2001.-Vol. 4.-N. 2. — P. 185-200.

124. Narimatsu, S. In-vitro metabolic interaction of bunitrolol enantiomers in rabbit liver microsomes / S. Narimatsu, T. Mizukami, Y. Huang, Y. Masubuchi, T. Suzuki // J. Pharm. Pharmacol. 1996.-Vol. 48.-N. 11.-P. 1185-1189.

125. Koeppe, H. l-Penoxy-2-hydroxy-3-(tert-butylamino)propanes: S. African Pat. -03,783. 1968. (Boehringer Ingclheim) / H. Koeppe, K. Zeile, A. Engelhardt //

126. C.A. 1969.-Vol. 71.-21878.

127. Bredikhina, Z.A. Spontaneous resolution amongst' chiral ori/zo-cyanophenyl glycerol derivatives: an effective preferential crystallization approach to a single enantiomer of the p-adrenoblocker bunitrolol / Z.A. Bredikhina, F.S. Akhatova,

128. D.V. Zakharychev, A.A. Bredikhin // Tetrahedron: Asymmetry. 2008. - Vol. 19. -N. 12.-P. 1429-1434.

129. Weiss, R.G. Molecular gels: materials with self-assembled fibrillar networks, eds. Springer, Dordrecht/ R.G. Weiss, P. Terech // The Netherlands. 2006. - 978 p.

130. Dunn, B. Sol-gel chemistry and materials / B. Dunn, J.I. Zink // Acc. Chem. Res. -2007. Vol. 40. - N. 9. - P. 729.

131. Smith, D.K. Molecular gels—underpinning nanoscale materials with organic chemistry/ D.K. Smith // Tetrahedron. 2007. - Vol. 63. - N. 31. - P. 7283- 7284.

132. Smith. D.K. Molecular gels nanostructured soft materials. Chapter 5 in: Organic nanostructures / J.L. Atwood, J.W. Steed (eds.) / D.K. Smith // - 2008. WILEY-VCH, Weinheim. — P. 111-154.

133. Zhao, F. Molecular hydrogels of therapeutic agents / F. Zhao, M. Lung Ma, B. Xu // Chem Soc. Rev. 2009. - Vol. 38. - N. 4. - P. 883-891.

134. Dastidar, P. Supramolecular gelling agents: can they be designed? / P. Dastidar // Chem Soc. Rev. 2008. - Vol. 37. -N. 12. - P. 2699-2715.

135. Llusar, M. Inorganic and hybrid nanofibrous materials templated with organogelators / M. Llusar, C. Sanchez // Chem Mater. 2008. - Vol. 20. - N. 3. -P. 782-820.

136. George, M. Molecular organogels. Soft matter comprised of low-molecular-mass organic gelators and organic liquids / M. George, R.G. Weiss // Acc. Chem. Res. -2006. Vol. 39. - N. 8. - P. 489-497.

137. Abdallah, D.J. N-Alkanes gel n-alkanes (and many other organic liquids) / D.J. Abdallah, R.G. Weiss // Langmuir. 2000. - Vol. 16. - N. 2. - P. 352-355.

138. George, M. Urea and thiourea derivatives as low molecular-mass organogelators / M. George, G. Tan, V.T. John, R.G. Weiss // J. Chem. Eur. 2005. - Vol. 11. - N. 11.-P. 3243-3254.

139. Malik, S. Gels as a media for functional chiral nanofibers, Chapter 4 in: chirality at the canoscale: nanoparticles, surfaces, materials and more, ed. / S. Malik, N. Fujita, S. Shinkai // D.B.Amabilino. 2009. WILEY-VCH. Weinheim. - P. 93-114.

140. Smith, D.K. Lost in translation? Chirality effects in the self-assembly of nanostructured gel-phase materials / D.K. Smith // Chem Soc. Rev. 2009. - Vol. 38.-N. 3.-P. 684-694.

141. Suzuki, M. L-Lysine-based low-molecular-weight gelators / M. Suzuki, K. Hanabusa // Chem Soc. Rev. 2009. - Vol. 38. - N. 4. - P. 967-975.

142. Brizard, A. Chirality effects in self-assembled fibrillar networks / A. Brizard. R. Oda, I. Hue // Top. Curr. Chem. 2005. - N. 256. - P. 167-218.

143. Terech, P. Organogels and aerogels of racemic and chiral 12-hydroxyoctadecanoic acid / P. Terech, V. Rodrigez, J.D. Barnes, G.B. McKenna // Langmuir. 1994. -Vol. 10.-N. 10.-P. 3406-3418.

144. Terech, P. Low molecular mass gelators of organic liquids and the properties of their gels / P. Terech, R.G. Weiss // Chem. Rev. 1997. - Vol. 97. - N. 8. - P. 3139-3159.

145. Wilder, E.A. Molecular self-organization and gelation efficacy of dibenzylidene sorbitol / E.A. Wilder, C.K. Hall, S.A. Khan, R.J. Spontak // Recent Res. Dev. Mater. Sci. 2002. - Vol. 3. - Pt. 1. - P. 93-115.

146. Jokic, M. A novel type of small organic gelators: bis(amino acid) oxalyl mides / M. Jokic, J. Makarevic, M. Zinic // Chem. Commun. 1995. - N. 17. - P. 1723-1724.

147. Boettcher, C. Comparative cryo-electron microscopy of noncovalent N-dodecanoyl-(D- and L-) serine assemblies in vitreous toluene and water / C. Boettcher, B. Schade, J.-H. Fuhrtop // Langmuir. 2001. - Vol. 17. - N. 3. - P. 873-877.

148. Vassilev, V.P. Enzymatic synthesis of a chiral gelator with remarkable low molecular weight / V.P. Vassilev, E.E Simanek, M.R.Wood, C.H. Wong // Chem. Commun. 1998.-P. 1865-1866.

149. Вайсбергер, А. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки / А. Вайсбергер, Э. Проскуэр. Дж. Риддик, Э. Тупс // М., ИИЛ. 1958.- 520 с.

150. Crowther, A.F. ß-Adrenergic blocking agents. V. l-Amino-3-(substituted phenoxy)-2-propanoIs / A.F. Crowther, D.J. Gilman, B.J. McLoughli, L.H. Smith, R.W. Turner, T.M. Wood // J. Med. Chem. 1969. - Vol. 12. - N. 4. - P. 638-642.

151. Tomalia, D.A. The synthesis and reactions of ß-substituted ethyl sulfates / D.A. Tomalia, J.C. Falk // Heterocycl. Chem. 1972. - Vol. 9. - N. 4. - P. 891-894.

152. Hamilton, W.C. Significance test on the crystallographic R factor / W.C. Hamilton //Acta Crystallogr. 1965,- Vol. 18. - N 3. - P. 502- 510.

153. Чехлов, A.H. Определение абсолютной конфигурации и экспериментальной величины Af' при уточнении структуры методом наименьших квадратов / А.Н. Чехлов, Ю.Т. Стручков, А.И. Китайгородский // Ж. Структ. Хим. 1974. -Т. 15.-N. 5.-С. 917-922.

154. Macrae, C.F. Mercury: visualization and analysis of crystal structures / C.F. Macrae, P.R. Edgington. P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler, J. van de Streek // J. Appl. Cryst. 2006. - Vol. 39. - P. 453-457.