Синтез, структура и свойства производных Лупинина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

РГВ Ой

АК^ДЕ^Я РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени АКАДЕМИКА САДЫКОВА А. С.

На правах рукописи

УДК 547.461.8:547.94:547.152

УТЕНИЯЗОВ Куанышбай

СИНТЕЗ, СТРУКТУРА И СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ ЛУПИНИНА

02.00.10 — Биоорганическая химия, химия природных и физиологически активных веществ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

ТАШКЕНТ—1998

Работа выполнена в Институте биоорганической химии имени академика Садыкова А. С. АН Республики Узбекистан и Каракалпакском государственном университете имени Бердаха.

Официальные оппоненты:

Доктор химических наук, профессор САДЫКОВ А. А. Доктор химических наук, профессор ШАХИДОЯТОВ X. М. Доктор фармацевтических наук, профессор КОМИЛОВ X. М.

Ташкентский Государственный Университет имени М. Улугбека.

в часов на Заседании Специализированного совета

Д 015.21.01. при Институте биоорганической химии имени академика Садыкова А. С. АН Республики Узбекистан по адресу: 700143, г. Ташкент, проспект акад. X. Абдуллаева, 83.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института биоорганической химии им. акад. Садыкова А. С. АН Республики Узбекистан.

Ведущая организация:

диссертации состоится «.

. 1998 г.

Автореферат разослан «

»

1998 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета доктор химических наук, профессор

Н. И. БАРАМ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Создание новых лекарственных средств, исследований их механизма действия продолжает оставаться одной из актуальных задач современной биоорга— нической химии. К числу приоритетных направлений в их реализации следует отнести модификацию природных соединений, в частности алкалоидов. В этом плане хинолиЗидиновые алкалоиды по своему химическому строению относятся .К наиболее интересному классу соединений, среди которых имеются вещества с различным сочетанием'карбо— и гетероциклоп, конформационные и оптические изомеры. Модификация хинолизиднновых алкалоидов открывает широкие возможности для поиска высокоэффективных, избирательных, стереоспецифичных биологически активных веществ. Наиболее удобным и доступным объектом исследований, является первый и наиболее простой хинолизидиновый алкалоид—лушшин и его эпимер—эпилупишш, которые являются третичными основаниями, содержащие первичную спиртовую группу. Наличие первичной спиртовой группы позволяет получать различные модификации производных лупинина и эпилутшиина. Интересно еще и то, что лушшин, имея трансхинолизидиновое кольцо с аксиальной оксиметилыюй группой, при протонировании (йодметилировании) атома азота меняет свою конфигурацию из транс— в • циссочленецие хинолизидинового кольца с переходом аксиальной оксиметильной группы в экваториальное положение и изменением знака угла вращения.

В этой связи, серьезной проблемой является разработка эффективных методов извлечения алкалоидов из местных растительных ресурсов, в частности Anabasis aphylla, определения его распространения, размеров массивов и запасов, так как алкалоиды Anabasis aphylla промышленным способом получаются только на Чимкентском химфармзаводе (Казахстан), ,

Следует отметить и то, что подавляющее большинство алкалоидов, которые выделяются из дикорастущих алкалоидо — носных растений, содержится в незначительных количествах, и это существенно сдерживает их внедрение в практику. В то же время,

нерациональное использование дикорастущих растений с целыо извлечения ценных физиологически активных веществ, в том числе и алкалоидов в промышленном масштабе привело к тому, что многие из этих растений, находятся на грани исчезновения и внесены в Красную книгу.

В этой связи ■ особо важны исследования по поиску синтетических, полусинтешчоских заменителей таких уникальных алкалоидов как талантами«, империалин. Подобные исследования позволяют решать не только фундаментальные вопросы био — органической химии, но и экологии дикорастущих лекарственных растений.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Цельыо работы является целенаправленный синтез, определение структур пых особенностей ряда производных алкалоидов лупинина и эпнлупинина, создание обратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы теплокровных — заменителей алкалоида голаптамина, как ангтахолинэстеразного препарата. Конкретными задачами настоящего исследования являются: ' ® синтез ряда производных лупинина, эпилупинина, аминолупинина, некоторых алкалоидов и аминоспиртов, в частности бисаминоэфиров дикарбоновых кислот, простых эфиров, фталимида и других имидов; о изучение их взаимодействия с ацетилхолинэстеразой эритроцитов крови человека и бутирилхолииэстеразой сыворотки крови лошади; • установление зависимости' между антихолинэстеразной активностью и структурными особенностями, строением полученных соединений; ® установление зависимости ' между каналоблокирующей активностью и строением бензоильных производных лупинина;

в выявление высокоспецифичных конкурентных обратимых ингибиторов ацетилхолинэстераз— заменителей галантамина как антихолинэстеразного препарата.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. В результате проведенных экспериментов сформулировано положение о поиске высокоэффективных обратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы, основанное на учете особенностей строения актин ной поверхности этого энзима. Проведен целенаправленный

синтез более 300 новых производных лупинина, эпилупинина и аминолупииииа, содержащих простоэфирнуго, сложнозфирнуто, аммониевую, амидную, имидную группировки.

На основании систематических исследований по определению атихоллнэстсразной активности полученных соединений по отношению к ацетилхолинэстеразе эритроцитов крови человека и бутирилхолинэстеразе сыворотки крови лошади сделаны выводы о том, что при конструировании обратимого избирательного ингибитора ацетилхолииэстеразы следует ' учитывать тонкие структурные особенности з строении активного центра данного энзима.

В результате такого подхода был синтезирован ряд лушшилимидов и лушишновых эфиров М — сукцин — имидпропионовой, глутаримидпропионовой, фталимидуксусной кислот, которые оказались более эффективными обратимыми ингибиторами ацетилхолииэстеразы, чем галантамин. Подобная эффективность и специфичность действия очевидно связана с тем, что в фталимиддой части молекулы ингибитора имеются как бы совмещенные две пептидные связи,- которые взаимодействуя с полипептидной цепочкой активной поверхности фермента и приводят к наблюдаемому сродству. К стереохимическим особенностям молекулы ингибитора более чувствителен активный центр бутирилхолинзстеразы.

Для синтеза вышеуказанных веществ проведены кинетические исследования, позволившие выявить оптимальные условия и соотношения реагентов, в частности показано, что наиболее эффективным галогениругашнм агентом лупинина и эпилупшщна являются РС15, РВг5, а амшшрующнм — фталнмид калия.

Применение метода межфазного катализа при синтезе Ы — лушшилфталимида в различных органических средах с участием таких катализаторов, как тетразтиламмоний бромид или триэтнлбензиламмоннй хлорид, позволил определить условия, при которых достигается наибольший выход, снижение температуры и сокращение времени реакции. Все эти параметры, достигаются п однофазной системе.

Установлено, что атиаритмпческая активность беизоилових производных аминолупшшна зависит не только от гидрофобных и гидрофильных особенностей молекулы антиаритмика, не только от

полярности карбонильной группы, но и, видимо, существенно от каналоблокирующей активности этих веществ. Так как для ряда из них показано, что они являются довольно эффективными блокаторами Na— каналов и эффективность эта коррелирует с антиаритмической активностью.

В плане практической значимости впервые выявлены: высокоспецифичный субстрат бушрилхолинэстеразы, высокоактивные избирательные обратимые ингибиторы ацетилхолин — зстеразы, которые могут найти применение не только в практике биохимических исследований, но и в медицине в качестве заменителей алкалоида галантамина. Среди бензоиловых производных аминолупинина выявлены вещества, обладающие довольно высокой антиаритмической гктивностью, все эти вещества рекомендованы для дальнейших углубленных фармакологических испытаний.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты работы доложены на конференциях профессорского — преподавательского состава Каракалпакского государственного университета (г. Нукус, 1986 — 1994 г.г.), на Всесоюзном III региональном совещании по химическим реактивам республик Средней Азии и Казахстана (г. Ташкент, 1990), на XV Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Минск, 1993).

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 4 монографии, 31 научная статья.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертационная работа состоит из введения, 8 глав, выводов, списка цитируемой литературы.

Работа содержит 49 таблиц, 5. рисунков, цитировано 210 литературных источников. Всего в работе 239. страниц машинописного текста.

Выражаю благодарность и признательность моим научным консультантам академику A.A. Абдувахабову и доктору химических наук, профессору Д.Н. Далимову за помощь и содействие в выполнении данной работы.

1. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 1.1. Синтез и строение галогенлупинанов. простых н сложных эфиров. имилов и сульфоэфиЩЕ, амидов лупинина и амкнолупинина Богатство флоры Каракалпаки», наличие на его территории эбширных зарослей многих лекарственных растений и огромные янтродуционные возможности различных районов позволяют широко использовать растительные ресурсы в лечебных целях.

Выявлено около 2,4 тыс. га. зарослей анабазиса безлистного, ежегодный запас зеленой массы которого достигает 1200 т. Исходя из этого, мы использовали алкалоид лупиннн для получения на его основе различных физиологически активных соединений.

1.2. Синтез хлор— и бромлупинина Галогенпроизводные лупинина являются исходными компонентами при синтезе его эфиров. С целью поиска оптимальных условий синтеза галоидлупинаиов мы изучали хлориронание и бромирование лупинина. В качестве хлорирующего агента использовали пятихлористый или треххлористый фосфор и смесь- соляной —серной к г; с л от. Премирование лупинина проводили РВг5, -РВг3 и смесыо бромистоводородной —серной кислот. При хлорировании лупинина смесыо соляной — серной кислот увеличить выход хлорлупинииа не удалось. В случае бромирования лупинина спесью 48% НВг —11280, реакция идет более гладко, максимальный выход составил 52%. Использование РС13, а в качестве растворителя бензола (при температуре 70 — 75'>С и продолжительность нагревания 6 часов) давало хлорлупннон с 71% —ным выходом. При применении трохбромистого фосфора в тех же условиях реакции бромлушшан получен с 73 —%~иым выходом. При соотношении реагентов 1:1,5, (в бензоле) хлорлушшан и бромлунинаи получены с 95% —ным и 90% — ным выходом соответственно.

1.3. Синтез простых эфиров лупинина Синтез лупининовых эфиров диэтиламиноэтанола, о — аминофепола, м —аминофенола, о — бромфепола, 8 — оксихинолииа, м'оиобонзилового эфира гидрохинолина осуществляли взаимодействием бромлупинина (хлорлупинииа) и соответствующих гидроксилсодержащих соединений в присутствии едкого калия, нагреванием при 130—150°С. Физико-химические данные

приведены в таблице I.

Таблица I

Физико —химические константы простых эфиров лупинина и их йодметилатов (I, II)

('"Л-СНа-О-Я /ТУ-СНг-О-П

О,

I II

№ Соединение йг Выход % Т пл. °С йодме— тилата

1 2 3 4 5 6

1 -С-(СНа)2С4Н9 1,3680 0,29 70 255 - 257

2 43 1,3620 0,54 66 135-136

3 -СН2СН2М(С2Н5)2 1,3735 0,40 68 194-196

4 Т.пл. 49—51°С 0,25 56 гигр

5 38-40 0,13 60 гигр

6 1,5970 0,36 50 246-248

7 1,4392 0,28 78 167-169

8 • 0,50 82 121-123

9 111-113 0,39 45 164-166 '

10 о^Р гигр. 0,45 68 гигр.

И -СНг-^-^РгНЛ О гигр. 0^1 - 78 гигр.

12 -СИ гигр. 0,60 75 гигр.

13 —СНа-С-О-СгН,,, О густ, масло 0,47 80 235-237

В ИК- спектре простых эфиров лупиника присутствуют полосы поглощения (V, см-,)'.1175—1050 (-СОС-), 1610-1560 (-С=С —связи бензольного колца}. Для производных оксихинолина (X) характерны полосы ароматической группы — C=N при 14501475, см-1, (2800 - 2750см-1 (транс-хинолизидиновая сиситема) 3385-3400 см"1 (-NH), 1350 cm-'(-C-S-), 1260 см"1 (-N-C(O), 1720 см"1 ( — О —С— (О); 1100-1125 см""1 (-СОС-), 1200-1220 cm-"4-C(0)-N<).

Спектры ПМР синтезированных соединений (1 — 13) содержат Сигналы лупининового скелета и функциональных групп заместителей. Все спектры полностью подтверждают предложенные структуры.

Взаимодействием бромлупинина (хлорлупинина) с соответствующими аминоспиртами в стехиометрических количествах, при температуре. 130— 140°С в присутствии едкого калия были полнены ряд несимметричных бисаминог. лупииигса действием йодистого метила получены соответствующие дийодметнлаты:

( \-CHjBr

/N~\ + R-CH;ÇHOH -

о-

CHaOÇHCHiR (f^V-CHjOCHC^-R*

- /СНз-М-Ч R' CH3J"

R'

W> R=(CH3)N—;

О

CH3

_A-'

CHjO,

-1" ■ 'Т1 ■>

О СНз

Физико — химические характеристики полученных соединений приведены в таблице 2. Структура синтезированных соединений подтверждена ПК— и ПМР —спектрами.

В ИК спектре И —р —оксиэтиланабазинового эфира лупинина (19) имеются следующие полосы поглощения функциональных групп поглощения (у, см~'):2800 —2750 (хинолизидиновое кольцо); 1140, 1030 —С —О —С — ); 1055 СН2-1Ч; 1340 (С-Ы в ароматической части молекулы).

В спектре ПМР Ь}—р~оксопропилморфолинового эфира

лупинина (17) в области 3,2 — 3,7 м.д. расположены сигналы протонов — ОСН2— групп морфолинового цикла I; оксипропильного радикала. Широкий дублет при 2,54 м.д. (Л = 9,6 Гц) принадлежит экваториальным протонам Н2е и Н10е, расположенным в а —положении к азоту хинолизидинового ядра. Остальные сигналы Ы —СН2 групп расположены в области 2,0 — 2/1 м.д. Отличительной особенностью спектра являет ся наличие сигнала метальной группы, в виде дублетов неодинаковой интенсивности, свидетельствующие о наличии Ы —р — оксипропилморфолинового эфира лупинина в растворе в виде двух знантиомеров с неодинаковой концентрацией.

Таблица 2.

Физико-химические характеристики эфиров лупинина

СНгО-Я

№ И По20 Выход, %

14 (СН3)2ЫСН2СН(СН3)- 1,4972 0,86 76,3

15 <3снгсн2— 1,4988 0,82 56,2

16 1,4984 0,80 46,5

17 о(Зснгсн,- .1,5053 0,86 68,1

18 с/ учсИаСН(СНа)— ' 1,5251 0,88 57,3

19 СНгСМ2— 1,5298 0,85 48,4

20 н,сотпо сн, 1,5354 0,87 70,3

21 1,5290 1 0,90 52,3

1.4. Синтез Ы- (метиленхинолизилинил) - анилинов N — (метиленхинолизидинил) — анилины получены взаимодействием хлорлупинина с соответствующими производными анилина в присутствии едкого калия и карбоната калия при 120 — 1306С и продолжительности реакции 10—12 ч по следующей схеме:

где П=-Н (22); п —СН3 (23); 0-СН3 (24); п-Ж)2 (25); 0-Ы02 (26) 2 —4 —ЖЭ2 (27); 2-4-С1 (28); 3-4-С1 (29); 2-4-С1 —4 —Ы02 (30).

Таблица 3

Физико — химические константы N — (метиленхинолизиди — нил) —анилинов (I) и их хлоргидратов (II)

I II

Соедн — лент К Иг ЗЫТСОД, % Т.пл., °С Т.пл., °С

22 -Н 0,38 60,2 Масло Гигр.

23 пара —СН3 0,24 58,1 Масло 173-175

24 орто— СН3 0,56 52,3 Масло Гигр.

25 пара —М02 0,61 40,4 67-69 Гигр.

26 орто — ЫОа 0,35 35,0 85-87 Гигр.

27 2,4-И02 0,33 47,4 50-52 Гигр.

28 2,4 —С1 0,26 65,2 Масло 130-132

29 3,4-С1 0,60 39,4 Масло 187-189

30 2,6-С1-4-ГЧ02 0,75 32,3 Масло Гигр.

Далее реакционную смесь разбавляют ' минимальным количеством хлористого метилена и образующийся раствор очищают методом колоночной хроматографии на А1203.

Физико-химические характеристики синтезированных соединений приведены в таблице 3.

Структура синтезированнх соединений подтверждена ПМР — и ИК — спектрами. Так, метиленовые протоны лупининового кольца Ы—лупинил—3,4—дихлоранилина (29) резонируют в области 1.1 — 2,2 м.д. мулътиплетом, аксиальный протон при углероде С —2 и экваториальный протон при углероде С —10 резонируют в области 2,84 м.д. мулътиплетом, протоны метиленовой группы при азоте СН2—N резонируют в области 3,20 м.Д. и протоны аминогруппы резонирует (синглет) при 5,45 м.д. Ароматические протоны вышеприведенного амина резонируют при 6,54 мд. (Н2), 7,08 м.д. (Н5) и 6,32 мл (Н6). Изменение заместителей при ароматическом цикле заметно не влияет на химические сдвиги сигналов протонов лупининового кольца, тогда как область резонанса протонов ароматического кольца находится в сильной зависимости от заместителей.

1.5. Сложные эфиры лупинина Лупининовые эфиры различных карболовых кислот синтезировали в присутствии триэтиламина в среде абсолютного бензола:

-СНгОН ( У-СНгОС-Я .

♦ N ( о . (С2(^ьм-нс1

"С1 СаНа * \_/

где, Я=СН(СН3)2 (31); -СН2СН(СН3)2 (32); -С(СН3)3 (33); -СН = СН-СН3 (34); -(СН2)14-СНЭ (35);

-(СН^-С-И (36); ~(СН2)7—(СН2СН=СЬГ>2—С4Н9 (37) Н3С—<СНг)7—В-Н

-СН2С1 (38),' ~СН2Вг (39) - СНС1СН3 (40); -СНВгСН3 (41); -СН2СНС1-СН3 (42); -СС13 (43);

—СН^СН—(47);

* ' 9

/С"~СН2 С"~СН у—«

-СНгСНг^ { (50);-сНгСН2< ,СНг (51); —СН2ЫН-СО~/ V-<62

С—сн2 с-сн

о о

При взаимодействии лупинина с ангидридом трифторуксусной кислоты в абсолютном бензоле получен лупининовый эфир трифторуксусной кислоты;

(-л СНгОН

(СР3СО)гО ---' ♦ СРзСООН

Лупиннновые эфиры гликолевой, метоксиуксусной, молочной, стеариновой, оксибензойной, пиколиновой, никотиновой, изоникотиновой п N — бензоилафиллиновой кислоты сш;тезиро — вали переэтерификацией соответствующих этиловых, метиловых эфиров кислот с лупинином в присутствии каталитического количества металлического натрия:

О™- об 5 *

где Я' = — СН3; -С2Н5; К= -СН2ОН (54); -СН2ОСН3 (55); —СН(ОН) — СНз (56); -(СН2)1в-СН3 (57);

О с» о о ООО .

он 1 I с6Н5-с=о

(53) (Й) (60) (61) (32)

Лупининовыз эфиры диэтиламиноуксусной, пиперидшг/ксусной и морфолиноуксусной кислот получили взаимодействием лупишшового эфира хлоруксусисй кислоты с соответствующими аминооснованнями в присутствии поташа в бензоле:

0-сн.о-рн,-е. к.со.О-с^н,«.^. . .

б \ ♦ "Н --)-С О . КСССОг«ЙгО

где (Ч»ЩС2Н8)г (63); —^ (04); —V) (85):

Взаимодействием лупининового эфира хлоруксусной кислоты фталимидом калия в диметилформамиде синтезировали лупининовый эфир фталимудуксусной кислоты:

( \—сн2о-с-сна—с1 о /—V

о ° • «Ьо

6 ^ т

Действием фталевого ангидрида на лупинин получили лупиновый эфир фталевой кислоты:

СО

рон ^ О

ОД»

(67)

Взаимодействием лупининового эфира фталевой кислоты с соответствующими спиртами в присутствии хлорокиси фосфора синтезировали лупинилфталевые эфиры:

СНгС л л С-ОН СНгС л ■ л C-OR

где R=---C2H5- (68); -C4Hg (69).

Физико-химические константы полученных соединений приведены в таблице 4.

Конечные • продукты - очищали методом колоночной хроматографии и перекристаллизацией. Строение подтверждено данными элементного анализа, ИК —, ПМР —, масс —спектров.

В ИК—спектре сложных эфиров лупинина наблюдаются следующие характерные полосы .поглощения функциональных групп (v .см"1) 1735-1760 (-О-С(О)-), 1140-1280 (-СОС-), 1350-1365 (~СН(СН3)2), 1270-1080 (>N-), 3320-3345 (-ОН), 1550-1585 (~С=С~). В области 1580-1560 см-1 отмечаются слабые полосы поглощения пиридинового кольца. В области 710— 740 см"1 появляются полосы поглащения характерные для деформационного колебания ароматической монозамещенной — СН —группы, в области 1120—1280 ' см-1 — симметричные и асимметричные колебания С —О связей в сложном эфире и 1590 — 1610 см"1 — валентные колебания —С —С— связи. Присутствие галоида отмечается появлением новых полос в области 500—550,

Таблица 4.

Физико-химические константы сложных эфиров лупинина и их йодметилатов (I, И)*

I 11 I II

Соеди нения щ>и Выход, • % Т.пл.,°С йодметилата № Соедин ения прм Выход .% Т.пл.,°С йодметил ата

1 2 3 4 5 6 7 8

32 1,4769 85 154-156 51 гигр. 33 гигр

32 1,4677 75 149-151 52 1,4420 78 гигр

33 1,4715 62 180-182 53 1,3667 90 гигр

34 1,5350 70 130-132 54 1,4210 70 гигр

35 1,3580 60 157-159 55 1,4160 71 гигр

36 1,3544 54 239 - 241 56 1,4976 93 220222

37 1,3905 42 57 66 106 — 108

38 1,4700 74 208-210 58 85 206208

39 !,4532 68 гус.т.масло 59 1,5370 82 146 — 140

40 1,4624 78 густ.масло 60 1,5280 88 153155

41 1,4581 76 222-224 61 1,5022 . 86 гигр

42 1,4696 70 густ.масло 62 масло 56 169- . 171

43 1,6610 78 132- 135 63 1,4875 85 68-70

44 - 82 195-167 64 1,4830 80 гигр

45 — 90 гигр. 65 1,4808 96 гигр

46 1,6420 80 гигр. 66 196198" 70 178180

47 1,6585 47 184-186 67 гигр. 83 —

48 1,6084 77 145-146 68 гигр. 66 гигр

49 тигр. 70 гигр. 69 гигр. 75 гигр

50 5254 42 216-218

— Структуры Я приведены выше в тексте. * — Т. пл., °С.

650 — 700 —см-1. Валентные колебания ГЧ—О группы проявляются при 1530 см-1. Валентные колебания первичной 1ЧН2 проявляются при 3350 - 3450 см-1. Полоса 2820-2780 см-1 -трансхинолизидиновое кольцо. Аналогичные полосы поглощения имеются в спектрах остальных соединений.

Структуры синтезированных сложных эфиров лупинина подтверждены данными ИК— и ПМР —спектров.

1.6. Синтез бис—аминоэфиров 3,3—оксидимасляной кислоты

Синтез сложного эфира 3,3—оксидимасляной кислоты пытались осуществить дихлорангидридным методом, однако выходы целевого продукта оказались очень незначительными, что послужило основанием для синтеза бисэфиров реакцией этерификации в присутствии следовых количеств концентрированной серной кислоты. Следует отметить, что в этом случае продукт реакции получается в одну стадию и вполне доступен.

Н00С(СН2)30(СН2)3С00Н + 2ЯСН2СН - ОН

К'

9 Я ' 2СНзО ВСНгСНО-С-(СН2)зО(СН2Ь-С-ОСНСН2В -

; <рн)м ;

где И = (СН3)2Ы -; (С2Н5)2Ы -

70. (И-Н); 72. (И-Н);

71. (И-СНз); . 73. (Я-СН3);

О

В-СНг9НОС(СНг)з СКЫ" К

О-

74. (Я-Н);

75. (Я—СН3);

СНг—

О- СО

78. т-н); 77. (Я-СНз)

73

Все сингезированные соединения охарактеризованы физико-химическими константами, которые приведены в таблице 5.

Структура этих соединений подтверждены ИК— и ПМР-спектрами.

Таблица 5.

Физико-химические характеристики бис —эфиров 3,3 — оксидимасляной кислот общей формулы: Н-0С(СН2Ь0(СН2)эС0^ О О

№ И Выход, %

71 (СН3)2Н-СН2СН2- 0,84 82,5

72 (С2Н5)2Ы-СН2СН2- 0,89 . 63,4

73 (С2Н5)2ЫСН2СН(СН3)- 0,90 .. 65,1

74 <3>сн1снг — 0,87 61,3

75 ^ ^1СНгСН(СН»)— 0,92 57,2

76 о^ \снгс н— 0,76 78,2

77 о^ \сн2сн(сн3) — 0,88 80,4

78 0,93 68,5

1.7. Синтез сложных эфиров эпилупинина При взаимодействии эпилупинина с соответствующими хлорангидридами кислот в присутствии триэтиламина в бензоле, образуются зпилупининовые эфиры ряда карбоновых кислот.

8™

«де (*=-СНгСН(СН>)2 (79); -С(СНзЬ (80); —СНгС| (81); —ССЬ (82); —СН=СН-^0> (83); —<(84);

Эпилупининовый эфир никотиновой кислоты получен переэтерификацией эпилупинина с этиловым эфиром никотиновой кислоты

С/~снгои _<^Л-снго-с-

^ . ог^н. ^

, с5н5он

Физико-химические характеристики полученных веществ приведены в таблице 6.

Таблица 6.

Физико-химические характеристики сложных эфиров эпилупинина и их йодометилатов (I, II)

О » ' ™

I И

Соединения п0™ Выход, % Иодметилат

Т.пл. °С [<*ь20

79 1,4701 75 139- 141 + 19,3

80 1,4755 81 155- 158 + 16,0

81 — 80 тигр. —

82 1,3595 70 тигр,- + 84,0

83 1,3550 54 152-154 +56,0

. 84 — 78 127-128 —

85 — 89 гигр. —

И. СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ АЗОТ И СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ ЛУПИНИНА 11.1. Имиды и сульфоэфиры лупинина N—лутшнилимиды были синтезированы взаимодействием соответствующих имидов с хлорлупинином (бромлупинииом) в присутствии поташа:

Физико — химическкие константы лупинина приведены в таблице 7.

полученных имидов

Таблица 7

Физико-химические константы полученных имидов лупинина и

их йодметилатов

I II

Соединения Т.пл., °С Выход, % Т. пл., °С ' йодметилата

86 209-300 40 гигр.

87 гигр. 31 гигр.

88 162- 164 62 253-255

89 84-85 36 . гигр. '

В ИК —спектре имидов лупинина присутствуют полосы поглощения в области 1720-1730 см"1 (-С=0), 1255-1270 см-1 (— NCO — группы}, 1385 см""1 (-СН2-группы), 1550-1560 см~1 (валентные колебания ароматического ядра, 2660—2800 см-1 (транс—хинолизидиновая система). ПМР—спектры синтезированных соединений 86 — 89 содержат сигналы лупининового скелета и функциональных групп заместителей. Все спектры полностью подтверждают предложенные структуры.

Сульфозфиры лупинина получали при взаимодействии соответствующих хлорангидридов сульфокислот с лупинином в присутствии триэтиламина (пиридина) в абсолютном бензоле:

Лупининовый эфир сульфаниловой кислоты получен действием бромлупинина на калиевую соль, кислоты в диметилформамиде:

В ИК —спектре сульфоэфиров лупинина имеются полосы поглощения, характерные для функциональных групп ( v, см"1):

3340 — 3300, (NH2), 2850-2700 (транс хинолизидиновая система), 1690—1550 ( — С = С—ароматическое ядро), 1530 (N02), 1415-1372 (0=£-0) 1025-1075 (-SO-). 1100-1310 (-СО-), 1475 (-CH3 группа).

ПМР —спектры сульфоэфиров лупинина (90 — 92) характеризуются следующими сигналами протонов: при 4,6—4,8 м.д. — ОСН2 группы (2Н). Сигналы ароматических протонов отмечаются при 7,4, 8,5 м.д„ протоны (ЗН) метальной группы при 2,3—2,4 м.д., а протон аминогруппы при 3,6 — 3,7 м.д.

Таблица 8.

Физико-химические константы сульфоэфиров лупинина и их йодметилатов (I, II).

/—\ 0 ( ♦ /с

О

и

С

(О

-CHzO-S-R J* НзС-N—( о

\_У (I!)

I • II

№ Соединения Rf Выход, % Т. пл., °С (йодметилата)

90 0,50 76 тигр.

91 0,67 80 гигр

92 . 0,80 78 226-228

93 0,82 . Р7 гигр.

94 0,73 51 181-183

И.2. Синтез амидов лупинина Амиды лупинина получены при взаимодействш аминолупинина с соответствующими хлорангидридами I ангидридами кислот, а также переэтерификацией:

СН2МИг р (CjHfebN

* R-Q —ли" Л CI СбНа

о > (CshbbN " HCI

где R=—сНз (95): -СС13 (юо):

~C2Hs (36); —С(СНзЬ (97); —СН=СН~СНз (98); —CH2CI (09); СНз (101).

('""У-СНгМНг /~У-СН2МН-С- СР,

V/ * (СР3СО)гО — ^ (102) б + СРЗСООН

Действием аминолупининового эфира хлоруксусной кислоты на фталимид калия в диметилформамиде был получен амин олуп и н и но в ы й эфир фталимидуксусной кислоты:

о

Н2МН-С-СН2С1 ¿ ^ (

О О ° ° -ка

Л-' --(104)

Физико-химические характеристики полученных веществ приведены в таблице 9.

Таблица 9.

Физико — химические константы амидов лупшшна и их йодметилатов

С^г „„.с-О-^т*

I И

N0 Т. пл., °С Кг Выход, % Т. пл., "С

Соединения йодметилата

95 93-95 0,42 94 гигр.

96 аморф. 0,60 91 гигр.

97 аморф. 0,47 87 гигр.

98 аморф. 0,68 74 гигр.

99 122-124 0,80 83 гигр.

100 204-206 0,55 85 гигр.

101 119-123 0,62 80 гигр. '

102 191-193 0,40 89 гигр.

103 гигр. 0,56 88 гигр.

104 гигр. 0,33 74 гигр.

В ИК —спектре амидов лупинина присутствуют полосы поглощения функциональных групп ( v, см-1): 1630—1655 (-NHCO-). 1465-1475 (-СН3), 1240-1370 (-C-N-), 1540 ( — С —С —), С = N — валентные колебания бензольного кольца 1255 ( —N—С(О) —), 2780 — 2700 (транс—хинолизидиновое кольцо).

ПМР спектры амидов лупинина 95—104 содержат сложный сигнал в области 3,1—3,6 м.д., относящийся к протонам — СН2 — N— фрагмента. Положения сигналов протонов хинолизидинового фрагмента тоже, что и в случае производных сложных эфиров лупинина.

Аминолупинин является ключевым продуктом при синтезе производных, обладающих широким спектром физиологических свойств. Поэтому нахождение оптимальных условий получения аминолупинина имеет важное теоретическое и практическое значение. Схему реакции аминирования хлорлупинина различными аминирующими агентами (амидом лития, карбонатом аммония, 25% — ным раствором аммиака) можно представить так:

Использование амидов металлов, в реакции аминирования хлорлупинина приводит к низким выходам аминолупинина (таблица 10). Поэтому в последующем для синтеза аминолупинина мы использовали метод Габриэля:

II.3. Изучение реакции аминирования лупинина

о

H2NHj

Таблица 10.

Условия реакции аминироваиия хлорлупинина

Исходные реагенты Продолжительность в часах Темпера — тура реакции, °С Выход амиио-лугш — нпна,%

Хлорлутшнин Аминирующий агент

г моль название г моль

1,87 0,01 амид лития в бензоле 0,5 0,02 3 2 50-55

- — — — 6 . 75-78 5,9

- — ДМСО — — 3 160-170 9,9

— — — — - 6 - 13,8

— — — — - 9 — 17,2

— — п ксилоле — — 6 . 16,5

— — — — — 8 140-145 17,8

— — — — - 10 - 25,1

— . — — — — 30 19,1

— — — - — 40 - 15,8

1,87 0,01 25% раст. аммиака в ампулах 3,5 0,1 10 17,0

— — — - 12 - 22,0

— — — — - 14 130- 135 21,8

— — — — — 16 - 24,1

"ТвТ — - - - 30 — 22,0

0,01 (ЫН,.)2СОз 7,0 0,08 16 - 6,0

— — N»,011 — — 30 - 17,0

— — _ —--- — 40 40-45 14,0

— — — - 45 — 12,5

Для выявления оптимальных условий проведения и увеличения выхода продукта реакции было изучено сочетание хлорлупинина с фталимидом калия и натрия в различных молярных соотношениях и продолжительности времени реакции (таблица 11).

Из таблицы 11 видно, что наибольший выход N — лушшилфталимида (00,1%) наблюдается при использовании хлорлупипин —фталамида калия в мольном соотношении 0,11—0,1 при температуре 130— 140'С и продолжительности реакции 6 часов.

■ Таблица 11

Зависимость выхода N—лупишшфталамида от молярных соотношений исходных реагентов, продолжительности реакции и

температуры

Исходные вещества Продолжи ТАЙНОСТЬ, Температура, оС Выход, в %

№ Хлорлупин ин, моль Фталамид калия, моль {«акции в час.

1 0,001 0,01 2 120- 130 39,0

2 0,01 0,011 2 - 41,0

3 0,001 0,01 2 - 45,1

4 0,001 0,01 4 — 53,1

5 0,001 0,01 6 - 56,4

6 0,001 0,01 6 130-135 65,3

7 0,001 0,01 6 135-140 80,0

8 0,11 0,1 6 - 80,1

9 0,01 0,01* 2 120-130 36,1

10 0,01 о,ог 4 — 39,8

11 0,01 0,01' 4 130-135 44,8

12 0,01 0,01* 5 — 57,6

13 0,011 0,01* 6 — 63,2

14 0,011 0,01* 6 135-140 65,7

15 0,01 0,1* 6 - 66,0

*Фталамид натрия.

Далее мы изучали реакцию гидролиза N — лупшгалфталимида соляной кислотой различной концентрации, . при различных молярных соотношениях исходных реагентов и продолжительности реакции.

Таблица 12

Зависимость выхода аминолупинина от молярных соотношений исходных реагентов, концентрации 'и продолжительности реакции

гидролиза N — лупинилфталамида

Исходные соединения Продолжительность Выход,

№ Лушшнлфталымид, г НС), % реакции, в час %

1 10 5 4 33,1

2 - 9 . 2 39,2

3 - - 4 60,1

4 — - I 5 75,1

5 - _ 6 91,0

6 - 18 8 95,5

7 — 18 8 93,7

8 - 36 8 92,5

Из таблицы видно, что высокий выход аминолупинина наблюдался при использовании для гидролиза 9% -ного раствора соляной кислоты и продолжительности реакции 6 — 8 часов.

П.4.Сннтезы бензоиловых производных амннолуп:: гана Синтезы производных аминолупинина с хлоравгидридами бензойных кислот проводили в абсолютном бензоле в присутствии триэтиламина:

О™, гуооа — Q-ew"í<2f

\_) () ♦ N(C2H5)3- hci

где R=n-CH3 (105); n-Br (106); 0-CH3 (107); 0-0СН3 (108); О-С1 (109); О-Вг (110); O-COCgHj (111); М-СН3 (112); М-ОС.Н3 (ИЗ); М-С1 (114); M-Br (US); M-J (116); M-NOa (117).

Для достижения максимального выхода продукта реакции требуется кратковременное нагревание смеси после прибавления реагентов. Характеристики синтезированных соединении приведены в таблице 13.

Структуры синтезированных соединений подтверждены данными ИК —, ПМР— и Масс —спектров.

Таблица 13

Характеристики монозамещенных бензоиламидолупининов (1) и их

хлоргидратов (П) _ п

( У-СНг^НС—<f ^ Vi-/ 8 ^^ HCCN-

<v_y (1) (Ю

1 II

Сосдип он не R Т. пл., "С Rf Выход, % Т.пл., °С хлоргидратов

105 пара — СН3 115-117 0,76 76,3 Гигр.

106 пара — Вг 146-147 0,82 57,6 177-178

107 орто — СН3 114-116 0,44 65,8 143-145

108 орто-ОСНз 53-55 0,64 69,0 Гигр.

109 орто — С1 78-50 0,77 67,9 178-179

110 орто —В г 105-106 0,72 69,2 146-147

111 орго — COCgH.5 167-169 0,92 68,0 Гигр.

112 мета—СН3 79-87 0,54 59,0 • 142-143

113 мета —ОСН3 Масло 0,43 78,7 165- 167

114 мета — С1 Масло 0,22 46,6 Гигр.

115 мета —Вг 194-195 0,76 72,5 200-201

116 мета—J Масло 0,48 85,6 Гигр.

117 мета — NO-, Масло 0,68 79,0 Гигр.

Представляло также интерес синтезировать некоторые дизамещенные бензоиловые и феноксиуксусные эфиры хлорангидридов ароматических кислот с аминолупинином в присутствии акцептора HCl.

Строение получениевеществ подтверждено данными ПМР —, ИК —, Масс —спектрами.

В ИК —спектрах 118—120 присутствуют интенсивные полосы поглощения, характерные для функциональных групп (v, см-1) 3350-3450 см"1 (— NH_rpynna); 1250-1190 см"1 (-C-N-); 1590-1610 см"1 (— С = С — ароматическое ядро); 1610-17G0 см-1 ( — NH — С = ) и 2800 — 2650 см-1 (транс—хинолизидиновая система).

Аминобензоиловые эфиры амннолупинина получали этерификацией метиловых эфир ,>в соответствующих аминобензоиловых кислот с аминолупинином (таблица 14).

где =n —NH2 (121); 0-NH2 (122); O-NHCOCH3 (123; m-NHCOCH2 (124); 0-NHC0C6H5 (125); n-N(CH3)2 (126).

Таблица 14

Физико — химические константы аминобензоиловых эфиров аминолупшшна (I)

I

Соединение R Выход, % Т. пл., °С Rf

121 n —NH2 59,6 147 - 149 0,28

122 0 —NH2 • 59,6 217-219 0,44

123 0—NHCOCH3 47,8 масло 0,76

124 м—NHCOCH3 71,5 масло 0,75

125 o-NHCOC6H5 58,6 масло 0,62

126 n —N(CH3)2 79,6 масло 0,67

В ИК—спектрах 121 — 126 имеются полосы поглощения, подтверждающие наличие амидных групп в бензольной части. В области 2050 — 2800 см-1 отмечаются полосы поглощения транс хинолнзидиновой системы. Строение полученных

амипобензоиламидолупининов подтверждено также данными

Масс— и ПМР — спектров.

II.5. Изучение синтеза производных лупинина межфазным

катализом

N—лупинилфталамид получили взаимодействием бромлупи — нина с фталимидом калия в диметилформамиде, При этом максимальный выход продукта составил 46,4%.

С целью упрощения метода получения N — лупинилфталамида и увеличения выхода продукта реакции изучено сочетание хлорлупишша (бромлупинина) с фталимидом калия в условиях межфазного катализа (МФК).

Таблица 15

Получение N — лупинилфталимида методом межфазного катализа в

системе растворитель: 50% NaOH—катализатор

Катализатор Мольное соотношение реагентов и катализатора Растворитель Темпе — ратура, °С Время реакций, ч Выход, %

ТЭБАХ Г:1:0.08 толуол 75-80 ю 14 30

| г» _п _ II ТЭАБ | и __ ТЭАБХ ТЭАБ 1:1:0.12 1:1:0.15 _ tt ___ — " — it »t _ к н бензол изопропиловый спирт хлороформ дихлорэтан ' . ДМФА 70-75 II 55-60 35-40 75-80 _и_ 6 II __ 1> И — " — 35 40 45 26 40 52 47

* Хлорлупинин

Для этих целей использовали двухфазную систему растворитель — 50% — ный водный NaOH и однофазную — растворитель : катализатор. В качестве катализаторов применяли тетраэтиламмоний бромистий (ТЭАБ) и тетраэтилбензиламмоний хлористий (ТЭБАХ). Растворителями служили: дихлорэтан, хлороформ, изопропиловый спирт, бензол, толуол и диметилфо рма м ид.

Температуру реакционной смеси варьировали от 40СС до 80°С ддя двухфазной системы и от 70°С до 90°С. Для однофазной — продолжительность времени нагревания составляла от 2 до 6 часов.

Соотношение реа-ентов хлорлупинин (бромлупинин) :фтал— имид калия:катализатор варьировали от 1:1:08 до 1:1:0.15. Результаты синтеза Ы—лупинилфталимида в условиях межфазного катализа приведены в таблицах 15,16.

Из приведенных в таблицах 15 и 16 данных видно, что при использовании хлорлупинин —фталимид калия — ТЭАБ в соотношении 1:1:0.15 при 70— 75"С и продолжительности реакции 6 часов выход N — лупшшлфталимида увеличивается до 40%.

Таблица 16

Синтез N — лупипнлфталнмида методом межфазного катализа в

системе растворитель — катализатор

Катализа — Мольное Растворитель Темпе — Время Выход,

тор соотношение ратура, реак- %

реагентов в °С ций, ч

катализаторе

ТЭБАХ Г: 1:0.08 толуол 80-85 2 30

» _,,_ II _II 4 46

>г_. И _ » - п »» _ " _ 6 55

— " _ 1:1:0.10 »» 64

— " — 1:1:0.15 Н _ ___ м 58

ТЭАБ 1:1:0.10 изопропи — 75-80 45

ловый спирт

ТЭБАХ 1:1:0.10 ДМФА ' 80-90 3 49

, . »Г ___ ___ н ^ * » _ " _ 4 58

— " — . »»_ (1 н 6 75

И | 1:1:0.15 — н — 1» _ п_ 72

ТЭАБХ 1":1:0.08 толуол ВО-85 2 35

__ а м — » — И 4 50

—" — — "_ ___ н_ —. " — 6 55

• „»_ 1:1:0.10 __и_ ___п _» ___ 60

1:1:0.15 и _и _____ н 58

ТЭАБ 1:1:0.10 изопропи — 75-80 __ я 41

ловын спирт

ТЭАБХ _п ДМФА 80-90 3 45

п . ^ п _м_ а 4 52

а п ^ __и_к 6 67

а 1:1:0.15 __||_ 60

'Хлорлупинин "Бромлупинин

При использовании ТЭАБ в аналогичных условиях (растворитель ДМФА) выход продукта достигает 52%.

Наболыпой выход 75% И—лупинилфталимида достигается в однофазной системе (растворитель—ДМФА) при использовании хлорлупининфталимид калия— ТЭАБХ в мольном соотношении 1:1:0.10 при температуре 90°С и продолжительности реакции б часов.

При сочетании бромлупинина с фталимидом калия в ДМФА в аналогичных условиях (табл.15) Ы — лупшшлфталимид получен с 67% — ным выходом.

III. АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЛУПИНИНА

Антнхолинэсте разная активность производных лупинина определяли при помощи метода Элмана по отношена ю к ацетилхолинэстеразе эритроцитов крови человека и бутирил — холинэстеразе сыворотки крови лошади.

При проводении наших исследований по определению обратимой антихолинэстеразной эффективности мы исходили из следующих расчетов параметров реакции, протекающей по схеме:

А/ К.1 А ч

Е + Б Ев' ——Н5А —^ Р а + Е

К, ,

где Е —фермент, Б —субстрат, Е8' — комплекс Михаэлиса, ЕА — ацетилированный фермент Р1 и Р2 —продукты гидролиза; К1§ К_ь К2, К3 — константы скоростей соответствующих стадий реакции. Основным уравнением, выражающим зависимость скорости реакции от концентрации фермента и субстрата, считается уравнение Михаэлиса —Менген:

у=асЕ05/Кт 4-Б = УБ/Ки, +Б

где ас —активность каталитического центра фермента, V ~ максимальная скорость реакции, Кт—константа Михаэлиса — Ментен.

За основу обработки кинетических данных взят метод

построения графика зависимости У = £(Кт)

Константы ингибироваиия рассчитывались согласно представлениям о смешенном тиие ингибирования, приближающегося к конкурентному предложенному Г.М.Вайзбургом и др. способом алгебраического определения конкурентной компоненты (К^, не конкурентной компоненты (К';) и обобщенной ингибирующей константы ферментативного гидролиза (К|):

_[Л

V!

ш

Кщ [5] '

Аи-К(

ки =

где {Л| —концентрация ингибитора, V —максимальная скорость п контроле или стандарта, Кш —константа Михазлиса, VI— максимальная скорость в присутствии ингибитора, Кг—константа, характеризующая скорость обращения фермент— ингибиторною комплекса в присутствии ингибитора.

III.I. Антихолннэстеразния активность лупинииош.гх зфиров жирных, галлоидзамощенных карболовых и.оксикислот.

Производные лупинипа угнетали каталитическую активность АХЭ по обратимому конкурентному типу, а в случае БуХЭ но неконкурентному типу ингибирования.

При рассмотрении изменения величины Кл от длины алкильного радикала, в случае АХЭ, можно заметить усиление ингибирующей активности при переходе изо —масляного производного к пальмитиновому. Введение двойной связи » алкильный радикал резко усиливает антихолинэстердзную активность. По отношению к БуХЭ наблюдается незначительное'

изменение величины К| от удлинения Я , а также при введении Двойной связи в кислотную часть молекулы ингибитора. Следует Утметить, что наиболее активным производным по отношению к эуХЭ является иодметилат лупининового эфира изовалериановой шслоты. Специфичным к АХЭ было кротоновое производное.

Важно было проследить изменение антихолинэстеразной 1ктивности при введении гидрофильного радикала в кислотную часть молекулы ингибитора. В этой связи была изучена антихолинэстеразная активность иодметилатов лупининовых эфиров оксикислот.

Изучение производного лупинина. оказались обратимыми ингибиторами смешанного типа действия по отношению к АХЭ и по отношению к БуХЭ неконкурентного типа действия. Причем наиболее активным соединением является иодметилат лупининового эфира гликолевой кислоты по отношению к АХЭ, а для БуХЭ — иодметилат лупининового эфира метоксипропионовой кислоты. В целом все изученные производные оказались более специфичными по отношению к АХЭ.

Важно было исследовать "индукционный эффект" функциональных групп кислотной части молекулы на антихолинэстеразную активность у иодметилатов лупининовых эфиров галоидзамещенных карбоновых кислот. Эти производные лупинина оказались обратимыми игибиторами обоих ферментов. Каталитическая активность АХЭ под нлиянием этих соединений подавляется по конкурентному типу, а БуХЭ —по неконкурентному типу ингибирования. Возрастание "индукционного эффекта" функциональных групп снижает обратимую активность по отношению к-АХЭ.

Следует отметить, что иодметилат лупининового эфира трифторуксусной кислот, проявляющей наименьшую активность по отношению к АХЭ, оказался самым сильным избирательным ингибитором БуХЭ.

111.2. Лупининовые эфиры азотистых гетеропиклов пирилинкарбоновых и замещенных бензойных кислот

Следующим этапом наших исследований было изучение зависимости обратимой антихолинэстеразной активности от наличия в структуре производных лупинина пиперидинового,

морфолинового кольца (т.е. влияние гидрофильного атома в цикле) и объемистой N — бензоилафиллиновой группы. Эти соединения обратимо угнетали холинэстеразы по неконкурентному и смешанному типу действия.

Из результатов приведенных в таблице 17 видно, что структура гетроциклических аминогрупп логически изменяется в сторону усложнения. Так, при этом обратимая ингибирующая активность существенно зависит от строения гетероциклического остатка.

Таблица 17

Антихолинэстеразная активность дииодметилатов лупининовых эфиров азотсодержащих гетероциклических соединений

Соединения Я АХЭ БуХЭ

К1-10-6 кую-6 КгЮ-6 К^Ю"6 куш-6 кгю-6

62 1410 1070 627 21,5 255 25,0

63 1,87. 5,72 1,41 12,6 9,15 6,03

64 1,5 4,42 1,1 22,1 8,16 7,28

65, 78,3 86,2 41,0 384 365 186

Введение насыщенных гетероциклических остатков в молекуле лупинина привело к усилению аигихолинзстеразной активности. Однако, избирательности действия при этом не наблюдалось. Поэтому для поиска избирательных ингибиторов холинэстераз были исследованы лупининовые эфиры пиридинкарбоновых кислот.

Эти соединения избирательно тормозили активность АХЭ. С АХЭ они взаимодействовали по смешанному типу ингибирования, а с БуХЭ —но неконкурентному. Так избирательная активность в 2,5 раза усиливается по отношению к АХЭ при переходе от а — производного к у —производному. По отношению к обоим холинэстеразам наиболее активным соединением является иодметилат лупининового- эфира изоникотиновой кислоты. Лупининовые эфиры пиридинкарбоновых кислот обладают

зз

выраженной избирательностью к АХЭ.

Таблица 18

Антихолинэстеразная активность иодметилатов лупининовых эфиров ниридинкарбоновых кислот

Соединения АХЭ БуХЭ

Кг10~б К';.10-6 К;.10~6 К;.10-6 К;-ю-6

59 2,7 3,0 0,77 4,9 6,8 82,0

60 0,91 2,3 0,48 1,2 3,5 78,0

61 0,54 1,17 0,32 15,9 3,74 30,2

Следующим этапом нашего исследования является изучение антихолинэстеразной активности иодметилатов лупининовых эфиров замещенных бензойных кислот в зависимости от характера и положения заместителей в бензольном кольце. Важно было выяснить способны ли эти соединения проявлять избирательность действия.

Все производные лупишша обратимо угнетали активность АХЭ и БуХЭ, преимущественно по смешанному типу, что свидительствует о том, что они взаимодействуют не только с активным центром этих гидролаз.

В этой серии соединений самым эффективным для обоих о эстераз является йодметилаг лупшшноврго эфира оксибеизойной кислоты, а самым слабым — иодметилат лупининового эфира 2,4 — дихлорфеноксиуксусной кислоты.

III.3. Антихолннэстеразная активность имило— и фталевых призволных лунинина и сложных эфиров эпилупинина В этой серии экспериментов исследовано антихолинэстёраэ — ная активность иодметилатов лупининовых эфиров имидо— и амино — кислот. Эти производные лупинина обратимо угнетали активность АХЭ по неконкурентному типу, а с; БуХЭ взаимодействовали по смешанному типу ингибирования.

Таблица 19

Антихолинэстеразная активность иодметилатов лупининовых эфиров имидо— и аминокислот

Соедине — ния АХЭ БуХЭ

Ки10~5 К'г10-5 К^Ю"5 к'^о-* К^Н)-*

49 6,27 9,84 3,88 9,20 7,48 4,13

50 1,45 1,93 0,85 21.4 7,28 5,43

51 1,22 1,74 0,61 10,5 5,76 3,35

52 4,04 5,28 2,2 - 0,10 0,10

66 0,086 0,098 0,045 3,02 1,49 1,0

По отношению к АХЭ наиболее эффективным является соединение 66, а по отношению к БуХЭ — соединение 52. Введение в молекулу производных лупинина двух метиленовых групп (-СН2-СН2-) между -С-СО и N-00- связами ингибирующая активность вещеов падает как и в случае АХЭ, так и БуХЭ. Следует отметить, что большинство изученных производных лупинина оказались специфичными к АХЭ. Это наиболее выражено у иодметилата лупининового эфира фгалимидуксусной кислоты (соед. 66.)

Этилат и бутират лупинилфталепых кислот подавляет активность АХЭ по смешанному типу ингибирования. При переходе от этилата к бутирату активность веществ повышается почти в 2 раза.

Известно, что иодметилаты сложных эфиров лупинина имеют цис —сочлененное хинолизидиновое кольцо, а иодметилат сложных эфиров эпулипинина транс —сочленение. Указанные различия в структуре, а также оптическая активность этих соединений могут оказывать влияние на их антихолинэстеразную активность. Самым эффективным в этом ряду соединений является иодметилат эпилупининового эфира коричной кислоты. Следует отметить, что с повышением величин [а^ увеличивается и антихолинэстеразная активность производных эпилупинииа. Наиболее высокой

активностью обладают иодметилаты эпилутшниновых эфиров коричной, О—метилбензойной и изовалериановой кислот. При этом значения [а]0 в одном случае равно +19, а другом +56 (см. табл. 6).

На основании полученных данных можно заключить, что антихолинэстеразная активность зависит не только от структуры радикала, но и от значения утла вращения.

111.4. Антихолинэстеразная активность амидов, сульфоэфиров и простых эфиров лупинина и их иодметилатов

Изученные соединения оказались обратимыми ингибиторами АХЭ и БуХЭ смешанного типа действия.

Показано, что при взаимодействии с АХЭ усиление гидрофобности молекулы ингибитора не приводит к существенному изменению активности веществ, а кватернизация атома азота всех исследованных производных аминолупинина однозначно приводит к усилению обратимой ингибиторной активности. При взаимодействии с АХЭ наиболее активны соединения 99, ЮО, а при взаимодействии с БуХЭ сильными обратимыми ингибиторами являются соединения 98, 99, причем величина К1 не зависит от изменения структуры ацильной части молекулы. Специфичность действия по отношению к БуХЭ для этих соединений менее выражена.

Далее ' были изучены антихолинэстеразная активность иодметилатов сульфоэфиров лупинина. Все исследованные сульфоэфиры лупинина оказались обратимыми ингибиторами холинэстераз. Они угнетали АХЭ . по неконкурентному типу, ап торможение БуХЭ носило конкурентный характер. Производные лупинина облад.ают избирательностью действия по отношению к БуХЭ.

Наибольшая ингибирующая активность по отношению к АХЭ наблюдается у иодметилата лупининового эфира сульфаниловой кислоты, а по отношению к БуХЭ у йодметилата лупининового эфира п— толуолсульфокислоты.

Таким образом, антихолинэстеразная активность зависит как от тина, так и от характера заместителя в структуре обратимого ингибитора АХЭ и БуХЭ. При этом степень угнетения возрастает в следующем порядке для АХЭ: ЫН2>СН3>Н>ОС2Н5>ЫОг, а для

БуХЭ: СНз>ЫН2>Н>0С2Н5>М02.

Определение ингибирующей активности иодметилатов замещенных фениловых и хинолиновых эфиров лупинина, показало, что среди них имеются соединения (лупининовые эфиры фталимидуксусной, пиколиновой, никотиновой, изоникртиновой кислот, иодметилаты N — лупинилфталимида, N—лупинилсук — цинимида, N — лупинилглутаримида) не уступающие по своей активности галантамину (табл.20).

Таблица 20

Аитихолинэстеразная активность иодметилатов фениловых и хинолиновых эфиров лупинина

Соединения АХЭ БуХЭ

КУЮ-6 Кг10"6 кую-6 К|.10-б

4 2,13 0,87 0,59 1,57 2,51 0,77

5 5,16 1,45 0,90 3,9 4,18 1,80

6 35 206 288 2400 226 208

7 69,7 208 41,7 593 48,3 44,6

8 5,85 18,9 4,28 0,65 1,87 0,50

9 144 20 16,8 4,87 6,1 701

Имиды лупинина обратимо угнетали активность АХЭ по неконкурентному типу, а по отношению к БуХЭ —по смешанному типу ингибирования.

Высокой эффективность к АХЭ обладает-иодметилат Ь1 — лупинилглутаримида. Замена трех метиленовых групп у соединения 38 на две метиленовые группы или на бензольное кольцо приводит к уменьшению активности (по отношению АХЭ) в 5,5 раз и 5 раз соответственно. Имиды лупинина оказались избирательными обратимыми ингибиторами АХЭ, превосходящее по активности остальные классы соединений этого ряда (табл. 21)

Г

Таблица 21

Антихолииэстеразная активность иодметилатов амидов лупинина

Соединения АХЭ БуХЭ

к,, ю-'' к\ло-'> кгю-' Ки10-5 Кг10~5

86 7,65 3,80 1,52 10 3,46 2,20

87 2,59 1,31 0,83 11,8 4,13 3,18

88 2,82 4,54 1,7 12,7 10,3 5,7

89 100 290 74,4 0,63 1,01 0,37

Ш.5. Взаимодействие с холинзстеразами бис —эфиров 3,3 — оксидимасляной кислоты

Все дииодметилаты бис —аминоэфиров 3,3 —оксидимасляной кислоты подвергаются ферментативному гидролизу под действием БуХЭ, но вызывают торможение каталитической активности АХЭ.

Особый интерес среди изученных бис — аминоэфиров представляет бис —холиновый эфир 3,3—оксидимасляной кислоты, который имеет следующее строение;

О

[ (СН3ьЙс211,0С(СНа)з0(СН2)з1!0С2Н4Й(СНз)3]*21-О

БуХЭ интенсивно расщепляет это соединение, при концентрации 1*10 ~4М оно гидролизуется с максимальной скоростью. Это соединение не обладает субстратными свойствами по отношению к АХЭ, что позволяет использовать его в качестве селективного субстрата для измерения активности БуХЭ.

IV. АНТИАРИТМИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ЛУПИНИНА

ГУЛ. Антиаритмическая активность бензоиловых эфиров аминолупинина*

Аконитиновая модель аритмии сердца является принятой моделью при испытании антиаритмических средств. В этой связи и наши препараты были испытаны на модели аконитиновой фибриляции желудочков сердца белых беспородных мышей Зависимость антиаритмической активности от структура показывает, что введение В1 или СНэО —группы в орто — положение бензольного кольца молекулы антиаритмика снижает летальность белых мышей от аконитиновой аритмии более чеь 66%, а введение бензоиламиногруппы в это же положение бензольного кольца приводит почти к двухкратному увеличении летальности по сравнению с вышеуказанными производными Выявлено, что введение О —метил— и О —Метоксибензоил-амидолупинина предупреждает гибель животных от действи! аконита и удлиняет жизнь животных но сравнению с контроле!, более чем 8 раз, но не предотвращает фибриляции желудочко! сердца мышей.

Довольно эффективной антиаритмической активностьк обладает хлоргидрат Ы—ацетил—м — аминобензоиламидолупинина предотвращая аконитиновую 'аритмию более чем 66%, а времз гибели животных в 1,4 раза по сравнению с контролем. Испытани< пара— и дизамещенных бензоиламидолупининов на антиаритмическую активность показало, что они проявляют антидотньк свойства против токсического действия аконитина, удлиняя жизш животных в среднем в 4,5 раза (см. таблицы 22 — 23).

Таким образом, среди замещенных бензоиламидолупинино: наибольшей антиаритмической активностью обладает хлоргидра N — ацетил—м—аминобензоиламидолупинина.

'Фармакологические исследования проводились в лабораторш фармакологии при непосредственном участии Турениязовой Д. по, руководством доктора медицинских наук, профессора Насыров С.Х. •

Таблица 22

Антиаритмические свойства хлоргидратов О —замещенных бензоиловых эфиров аминолупинина

% % время (мин.)

Соеди- R пре- де- латентный продол- время гибели

нение дот- таль период житель-

вра- нос- ности

ще — ти аритмии

ния

арит-

мии

Контроль 0 100 0.1±0.05 - 2.0±1.2

ХГ лупи-

иииа 0 100 0.97±0.05— — 8.0±2.5

Д-14 о-СНз 0 100 1.0Ю.0Э"- — 16.3±3.4"

Д-15 о-ОСНз 0 33 1.17±0.07"' 10.0±3.5 10.0±2.0—

Д—18 о-С1 0 100 1.57±0.06— !5.0±3.)

Д— 19 о-СОС6Н5 0 0 0.33±0.|2— 23.714 4 -

Д—20 о-Вг 33 33 . 2.Й0.Г" 10.0±2.3 12.СЙЗ.Г"

Д—43 о —NHj 0 100 0.5±0.04' — 2.2±0.05

Д-44 0-NHCOCH3 0 100 0.6б±0.05- — 7.8±0.3"

Д-48 o-NHCOC6H5 33 6В 3.5Ю.06— 6.5±1.0 13.0±1.0—

Триведено различие с контролем. »<0.0001 РС0.001 Р<0.01 V

Глубокое понимание механизма возникновения аритмии при. юмощи специально синтезированных ^соединений приводит к озданию высокоэффективных антиаритмических препаратов с аданными свойствами. В этой связи ряд синтезированных нами >еизойных производных аминолупинина были переданы в Институт физиологии и биофизики АН РУ, чтобы определить ¡еханизм действия бензоиламинолупининов на трансмембранный ютенциал действия (ПД) предсердечной мышцы (лягушки1 Roña emporaria) и выявить зависимость вызываемого эффекта от :труктуры испытуемого соединения. Для проведения этих жспериментов был выбран ряд соединений, состоящий из двух рупп: первая группа о — , м —, п — метилзамещешше бензоил — 1мид0лупинины (электродонорные заместители) и вторая группа о —,

Таблица 23

Антиаритмическия активность хлоргидратов м — замещенных бензоиловых эфиров аминолупинина

. % % время (мин.)

Соеди- И прс- де- латентный продол — время гибели

нение ДОТ- таль период житель—

в ра- нос- ности

ще- ти аритмии

ния

арит-

мии

Контроль 0 100 0.1±0.05 - 2.011.2

ХГ лупн-

нина 0 100 0.97±0.05*" — 8.012.5*

Д-17 м-СН3 0 100 ОЛЗУШГ" - 15.0±2.5"

Д-22 м-Вг 33 33 1.310.06"* 6.512.0 2.1± 1.2

д-за м-С1 33 100 1.2Ю.05"* — 14.312.8*'*

Д-39 м-ОСНз 0 66 0.28Ю.05 10.012.0 7.810.9"

А-« н-№ ¡СОС'.Ь еб 100 3.0Ю.5*" ........ , ...... 8.310.7"**

Приведено различие с контролем. РС0.0001 ***; Р<0.001 "; Р<0.01

м —, п —бромозамещенные бензоиламиколупинины (злектроно — акцепторные земестители). Нужно отметить, что действие большинства антиаритмических средств (хинидии, новокаинамид, лидокаин, этмозин, тримекаин и т.д.) заключается в замедлении максимальной скорости нарастания передного фронта ПД, скорости проведения возбуждения по миокарду и увеличения порога возбудимости миокардиальных клеток, т.е. эти вещества подавляют автоматику клеток с быстрым ответом, иначе говоря, блокирует быстрый натриевый канал, ответственный за механизм генерации ПД предсердной мышцы лягушкп.

Из данных, приведенных в таблице 24, можно сделать следующее заключение: о—метилбензоиламидолупинин является наиболее активным блокатором быстрых натриевых каналов в исследуемом ряду соединений. Положение метального радикала в бензольном кольце молекулы эффектора играет важную роль в

Таблица 24

Блокирующая активность бензоиловых производных аминолупинина на быстрые Na — каналы сердечной мышцы лягушки (Roma temporaria)"

Время Уменьшение Латентный Время

№ R апликации потенциала период гибели

действия, % аритмии мышеи

1 -о 5 40

10 55 1.5±0.09 16.3±3.4

15 80

Н3С

2 О 5 30

10 50 0.93±0.0 15.0±2.6

15 65

СН3

3 5 2

10 5 2.17±0.1 9.7±2.1

15 5

4 -О 5 15

10 25 2.5±0.14 12.0±0.1

15 55

в/ о

5 ч 5 10 '

10 • 24 1.8±0.06 2.1±1.2

6 -О-в, 5 10

10 24 1.8±0.08 9.7±2.1

15 40

Контроль 0.1±0.05 2.0±1.12

*/С/ —концентрация вещества (Г10~4М)

** Эти эксперименты выполнены в институте физиологии и

биофизики АН РУ проф. Усмановым П.Т.

проявлении данной активности (для электродоноров наибольша; активность, когда СН3 — группа в о —положении и наименьшая когда СН3 —группа в п —положении). Для соединений I электроноакцепторными заместителями такая закономерность н< наблюдается. Следует отметить, что имеется (для соединений < электронодонорным заместителем) определенная корреляци; между блокирующей активностью и временем гибели животных Уменьшение амплитуды ПД является общим для все: исследованных соединений.

Исследование антиаритмической активности хлоргидрата о-метилбензоиламидолупинина на моделях хлоркальциевой аконитиновой, строфантиновой в сравнении с аналогичны? воздействием новокаинамида на эти модели показало, что как пр! хлоркальциевой, аконитиновой моделях аритмий 10 и 15 мг/к: хлоргидрата о — метилбензоиламидолупинин предупреждав-фибрилизацию желудочков сердца, предотвращает гибел] животных на 60 — 80%. В этих же дозах новокаинами; малоэффективен и проявляет свою эффективность начиная с дозь 30 мг/кг и даже в этом случае уступает производному лупинина.

ВЫВОДЫ

1. Осуществлен целенаправленный синтез более 300 новыз соединений лупинина, эпилупинина, аминолупинина, содержащие простоэфирную, сложноэфирную, аммониевую, амидную имидную группировки, производных карбоновых, дикарбоновыз кислот, различных гетероциклов, аминоспиртов с логическ1 усложняющейся структурой.

2. Впервые в результате кинетических исследований подбрань оптимальные условия и соотношения реагентов при синтезе хлор—, бром—лупинина, аминолупинина. Показано, что наиболее эффективными галогенирующими реагентами лупинина эпилупинина является пятихлорнстый или пятибромистый фосфор при этом выход целевого продукта достигает наивысшей точки. А наиболее эффективным аминирующим агентом является фталами; калия.

3. Методом межфазного катализа впервые изучена кинетика образования Ы— лупинилфталимида в различных органических средах с участием тетраэтиламмония бромистого и

тетраэтилбензиламмония хлористого. Показано, что в условиях межфазного катализа наибольший выход целевого продукта достигается в однофазной системе и происходит существенное изменение в сторону снижения температурного режима реакционной среды и сокращения времени реакции.

4. Установлено, что все синтезированные соединения, за исключением некоторых производных дикарбоновых кислот, являются обратимыми . ингибиторами ацетилхолинэстеразы эритроцитов крови человека и бутирилхолинэстеразы сыворотки крови лошади. Причем подавляющая часть синтезированных соединений блокируют активность ацетилхолинэстеразы по смешанному типу ингибирования, а бутирилхолинэстеразы — неконкурентно. Ингибирующая активность производных луппнина и эпилупинина существенным образом зависит от структурных, конформационных особенностей молекулы ингибитора.

5. Сравнительным анализом значений К! в ряду иодметилатов N — лупиниламидов с Кд иодметилатов лупишшовых эфиров сукцинимидпропионовой, глутарамидпропионовой, фталимид — уксусной кислот показано, что все эти соединения являются эффективными, избирательными обратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Обратимая ингибирующая активность при переходе от сложноэфирной связи непосредственно к имидной приводит к усилению ингибирующей активности по отношению к ацетилхолинэстеразе от 10 до 100 раз, очевидно связано с тем, что в фталимидной части молекулы ингибитора имеются как бы совмещенные две пептидные связи, которые взаимодействуя с полипептидными цепочками активного центра АХЭ и приводит кг наблюдаемому сильному сродству.

6. Выявлено, что к стереохимическим особенностям молекулы обратимого ингибитора наиболее чувствителен активный центр бутирилхолинэстеразы, в частности конверсионные инверсионные превращения хинолизидинового кольца убедительно объясняют высокую активность и специфичность действия по отношению к указанному ферменту.

7. Выявлено, что лупининовые эфиры фталимидуксусной, пиколиновой, никотиновой, изоникотиновой кислот, подметилаты Ы—лупинилфталимида, N—лупинилсукцинимида, ГЧ — лупинил— глутаримида являются высокоэффективными, избирательными.

обратимыми ингибиторами ацетилхолинэ'стеразы.

8. Показано, что все бензоиловые эфиры аминолупинина проявляют антиаритмическую активность и являются блокаторами Na—каналов. Антиаритмическая эффективность в определенной степени коррелирует с каналоблокирутощей активностью исследованных соединений.

Список работ опубликованных по материалам диссертации Монографии

1. Курбанов Ж., Жарекаев Б.Х., Утениязов К.У. /Алкалоидо — носные растения Каракалпакии// Нукус. "Каракалпакистан", 1987 с. 1-200.

2. Давлетмуратов С.Д., Утениязов К.У ./ Лекарственные растения Каракалпакии, применяемые в научной медицине.// Нукус "Каракалпакстан" 1990, с.1 —122.

3. Давлетмуратов С.Д., Утениязов К.У., Халмуратов П.Х./ Культурные и дикорастущие растения Каракалпакии применяемые в народной медицине.// (на Каракалпакском языке) Издательство "Билим", Нукус, 1992, с. 1 — 93.

4. Абдувахабов A.A., Далимов Д.Н:, Утениязов К.У., Асланох Х.А./ Лупинин // Нукус, 1993, с. 1 - 198.

Статьи

5. Тлегенов Р.Т., Отаргалиев Т.О., Утениязов К.У., Абдувахабо! A.A., Курбанов Ж./ Новые простые эфиры алкалоида лупинина// Вестник Каракалпакского филиала АН УзССР 1989, № 3, с. 17 —20.

6. Абдувахабов A.A., Тлегенов Р.Т., Хаитбаев X., Вайзбур] Г.М., Далимов Д.Н., Утениязов К.У./ Синтез сложных эфиро1 лупинина и их взаимодействие с холинэстеразами.// Химш природных соединений. 1990. № 1, стр. 75 — 78.

7. Тлегенов Р.Т., Отаргалиев Т.О., Курбанов Ж., Утениязо! К.У., Абдувахабов A.A.// Новые сложные эфиры алкалоиде лупинина.// Вестник Каракалпакского филиала АН УзССР. 1990 №2.с.21 — 25

8. Абдуллаев У.А., Тлегенов Р.Т., Абдувахабов A.A., Утениязо! К.У. / Масс — спектрометрическое исследование некоторых новы; производных алкалоида лупинина.//Химия природных соединений. 1990, №4, с. 508-512.

9. Тлегенов Р.Т., Далимов Д.Н., Хаитбаев X., Абдувахабов А. А.,Утениязов К.У./ Синтез и антихолинэстеразная активность ряда производных алкалоида лупинина.// Химия природ, соедин. 1990, № 4, стр. 513-515.

10. Абдувахабов A.A., Тлегенов Р.Т., Тилябаев 3., Хаитбаев X., Далимов Д.Н., Утениязов К.У./ Простые эфиры алкалоида лупинина: синтез и холинэргическая активность// Докл. АН УзССР, 1990, № 11. с.29-30.

11. Утениязов К.У., Тлегенов Р.Т., Хаитбаев X., Далимов Д.Н., Жарекеев Б.Х. /Синтез и антихолинэстеразная активность ряда сульфоэфиров алкалоида лупинина.// В сб. "Структура и функции химии природных и физиологически активных соединений"// Нукус 1990, с. 101-105.

12. Утениязов К.У., Абдувахабов A.A., Тлегенов Р.Т., Хаитбаев X., Тилябаев 3„ Курбанов Ж./ Исследование антиферментных свойств модифицированных структур лупинина.// В сб. "Структура и функции химии природных и физиологически активных соединений", Нукус 1990, с. 106—113.

13. Бресткин А.П., Розенгарт Е.В., Абдувахабов A.A., Иргашева Г.А., Утениязов К.У./ Субстратная специфичность холинэстераза// В сб. "Структура и функции химии природных и физиологически активных соединений. Нукус, 1990, с. 3 — 57.

14. Хакимов Ю.Р.,Исраилов Д.И., Ковалев Н.И., Розенгарт Е.В., Утениязов К.У., Абдувахабов A.A./ Алкалоиды и гетероциклические производные — обратимые ингибиторы холинэстераз.// В сб. "Структура и функции химии природных и физиологически активных соединений". Нукус, 1990, с.68 —71.

15. Абдувахабов A.A., Тлегенов Р.Т., Далимов Д.Н., Хаитбаев X., Тилябаев 3., Камаев . Ф.Г., Утениязов К.У./Синтез и антнхолинэстеразные свойства производных аминолушшина // Узб.хим.журн. 1991, №1, с.43-46.

16. Тлегенов Р.Т., Хаитбаев X., Тилябаев К.У., Далимов Д.Н., Абдувахабов A.A., Утениязов К.У./ Синтез и антихолинзстеразные свойства новых производных лупинина и эпилупинина.// Химия природ, соед. 1991, № 1, с.64—67.

17. Тилябаев 3., Далимов Д.Н., Абдувахабов A.A., Алланиязова М.К., Утениязов К.У. /"Структурно—функциональная < характеристика бисаминоэфиров алифатических дикарбоновых кислот.

// Сб. науч. трудов КГУ, Нукус, 1992, вып.2, с. 3-32.

18. Курбанов Ж., Хаитбаев X., Турениязова Д.А., Утениязов К.У., /Синтез N — (метиленхинолизидинил) анилинов.// Сб. науч. трудов КГУ, Нукус, 1992, вып. 2, стр. 79-82.

19. Абдувахабов A.A., Турениязова Д.А., Утениязов К.У. / Синтез замещенных бензоиловых эфиров аминолупинина.// ДАН РУ, 1993, №8, с. 35-37.

20. Алланиязова М.К., Абдувахабов A.A., Далимов Д.Н., Тилябаев 3., Утениязов К.У. / Диэфиры двухосновных на основе (N —оксипропил) пиперидина, морфолина и их действие на каталитические свойства холинэстеразы.// ДАН РУ., 1993, № 5, с. 33-35.

21. Алланиязова М.К., Баймирзаев С.С., Далимов Д.Н., Тилябаев 3., Утениязов К.У., Кушиев Х.Х./ Синтез и антихолинэстеразная активность эфирав дикарбоновых и фенилфосфоновых кислот на основе гетероциклических аминоспиртов.// Вестник КК отд. АН РУ, 1993,.№ 3, с. 29-31.

22. Алланиязова М.К., Тилябаев 3., Далимов Д.Н., Утениязов К.У., Абдувахабов A.A./ Бис — эфиры 3,2 — оксидимасляной кислоты на основе алифатических и гетероциклических аминов и их взаимодействия с холинэстеразами./ Сб.науч.трудов КГУ. Нукус, 1994, вьш.З, стр.3-9.

23. Алланиязова М.К., Утениязов К.У., Тилябаев 3., Далимов Д.Н., Зупарова K.M., Халикова Ф., Абдувахабов A.A./ Физиологическая активность бис — эфиров дикарбоновых кислот с различной структурой аммониевой группировки./ Сб.науч.трудов КГУ, Нукус.1994 вып.З.стр.Ю- 15.

24 Алланиязова М.К., Тилябаев 3., Далимов Д.Н., Утениязов К.У., Абдувахабов A.A. /Синтез и взаимодействия с холинэстеразами бис —пиперидинбугиновых эфиров двухосновных кислот с различной длиной полиметиленовой цени.// Сб.науч.трудов КГУ, Нукус . 1994, вып.З, стр. 16 — 20.

25. Абдувахабов A.A., Турениязова Д.А., Утениязов К.У., Хаитбаев X.,' Бектурсынов Б./ Методы получения аминолупинина.// Вестник Каракалпакского отделения АН РУ,1994,№ 1, стр. 54—56.

26. Утениязов К.У., Тлегенов Р.Т., Курбанов Ж., Жа реке ее Б.Х./Синтез и антиферментные свойства эфиров лупинина.//

зстник Каракалпакского отделения АН РУ, 1994, № 1, с.61 —64.

27. Абдувахабов A.A., Турениязова Д.А., Утениязов К.У./ интез некоторых бензоиловых эфиров аминолупинина.// зб.хим.журнал. 1994, № 4, стр.42 —43.

25. Абдувахабов A.A., Турениязова Д.А., Утениязов У.У./ шггез аминобензоиловых эфиров аиинолупиккка. //Вестник КК гд. АН РУ, 1994, № 1, стр.57-58.

29. Турениязова Д.А., Хаитбаев X., Абдувахабов A.A., тениязов К., /Способ получения аминолупинина.// Сб.науч. тр. ГУ, Нукус, 1994, вып.З, стр.58-60.

30. Утениязов К.У., Тлегенов Р.Т., Абдувахабов A.A./ Синтез I — лупининфталимида межфазным катализом.// Вестник КК отд. НРУ., 1995,№ 4, с. 80-82.

31. Утениязов К.У., Тлегенов Р.Т., Абдувахабов A.A./ Изучение еакции хлорирование и бромирование алкалоида лупинина.// естник КК отд. АН РУ, 1995, № 4,.с.83-85.

32. Утениязов К.У., Тлегенов Р.Т., Абдувахабов A.A.,/ Синтез а:ггихолинэстеразная активность лупининового // Вестник КК

гд. АН РУ', 1996, № 1 с. 41-43.

33. Утениязов К.У., Тлегенов Р.Т., Абдувахабов A.A./ Новые миды алкалоида лупинина.// Вестник КК отд. АН РУ, ., 1996, № 1, . 44-47

34. К.У.Утениязов/ К изучению масс — спектров некоторых ложных эфиров лупинина.// Вестник ККО АН РУ, 1996, N° 4, с. 04-106.

35. К.У.Утениязов/ Холинэстеразный гидролиз субстратов на снове производных лупинина// Вестник КК отд. АН РУ, 1996,

, с 107-109. •

Утениязов Куанишбай "Лупшшн х,осилаларшшнг сннтези, тузилиши ва хрссалари" К,иск;ача мазмуни

Янги физиологак фаъол молдаларни яратиш учун ва кимёвий узилиш билан бнологик активлик уртасидаги богликликни никлаш учун лупинин, эпилупннин, аминолупининларнинг 300 дан упроц янги х,осилалари синтез к,илинди. Ушбу модадлар таркибнда гураккаб ва оддий эфир, амид, сульфоэфир, имид гурухларн, з^амда

алкалоидлар, аминоспиртлар 5;,олдип1 мавжуд булган дикарбо кислоталарннинг бис —аминоэфирлари олинган.

Синтез килинган меддаларнииг тузилиши ИК —, ПМР— п масс спектрлари ва элемент анализлари билан тасдикданган.

Модлдларштг биологик фаоллигшш урганиш натижаснд уларнинг купчилиги АХЭ ва БуХЭ ферментларп учун цайта ингибиторлар эканлиги ашнутпди. Ферментларга царши актнвлш танлаб " таъсир к,илиши ва 1;айтар ингнбиторлзниш х,пллар молекула тузилишига богликдиги курсатилган. Масалан, таркибид имид ёки мураккаб эфир гурухларн тутган моддалар ингибиторли таъсирга эгадир. АХЭ учун N — лупшшлсукцинимид, N-лупинилглутаримиддар танлаб таъсир к;плувчи, галантамииг нисбатан 4 — 8 баробар юцорирок; фаоликка зга булга) моддалардир. Дикарбон кислоталарннинг бис —аминоэфирл) хосилалари таркибидан БуХЭ учун махсус субстратлип аникданган.

Бензонламидолупшшнан хлоргидратлари орасидан Na-канали блокаторлари, о — метилбензоиламидолупинан хлоргидрап эса антнаритмик таъсирга эга эканлиги ва у уз таъсирн била! маълум антнаритмик препарат "Новокаинамилдан" устунлип курсатилган.

Uteniyazov Kuanislibay Synthesis, structure and properties of derivatives of lupinine

Summary

For the creation of the new physiologically active compounds anc to study the relationship between the chemical structure and biologica activity more then 300 new derivatives of lupinine, epilupinine aminolupinine containing ester and amide gpoups as well as bis -amino esters of dicarbonic acids, phtaliraide derivatives containim some alcaloids and amino alcohols have been synthesized.

The structure og synthesized compounds has been established b} applying of IR—, ]H—NMR— and mass— spectral analysis and usinc of the elemental analysis. The activity of synthesized compound: toward AChE and BuChE has been studied and it has been determinec that most of the pteparations found to by reversible inhibitors. Higl activity of compounds containg imide and compound ester groups lias

seen deternined. The most active selectivie reversible inhibitors for ^ChE are the iodmethylates of N —lupinilsyccinimide, N — upinilglutarimide which outnumber the activity of the well known reparation of galantamine 4 — 8 times.

Among the derivatives bis —ester of dicarbonic acids a specific ;ubstrate of BuChE has been discovered. This substrate may be used to lefine the activity of this enzyme. The interaction between the :hemical structure and anticholinesterase activity of the synthesized substances has been determined.

Among the derivatives of chlorine hydrate of

ienzoylamidelupinine some blockers of Na— channel have been established, however, chlorine hydrate of O — nethylbenzolamidelupinine holds antiarythmic preparation lovocainanide.

-