Синтез производных гамма-амино-бета-арилпропансульфоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Р Г Бр,

2 ^ АПР 1995

ОССШСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПЕДАГОШЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ имени А.И.ГЕРЦЕНА

На правах рукописи УЖ 547.541.542.955

Авлесси Фелисьен

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ Г-АМИН0-|3 -АРИЛПРОПАНСУЛЫОНОВиХ КИСЛОТ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург 1995 -

Работа выполнена на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета имени А.И.Герцена.

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор

Научный консультант:

кандидат химических наук, старший

научный сотрудник

Официальные оппоненты: доктор химических наук, старший научный сотрудник

кандидат химических наук, научный сотрудник

ЛИПИНА Энгелина Семеновна.

БОДИНА Риша Ивановна.

ЖБМАН Натан Менделевич,

КГИВОРУЧКО Александр Анатольевич

Ведущее предприятие - С.-Петербургский технологический

институт

Зашита состоится 27 апреля 1995 г. на заседании диссертационного совета Д 113.05.05 в Российском государственном педагогическом университете им.А.И.Герцена по адресу: 191186, Санкт-Петербург, наб.р.Мойки, 48, химический факультет.

С диссертацией могно ознакомиться в библиотеке Российского государственного педагогического университета им.А.И.Герцена.

Отзывы и замечания в 1-ом экземпляре, заверенные гербовой печатью, просим направлять по адресу: 191186, Санкт-Петербург, наб.р.Мойки, 48, РШУ им.А.И.Герцена, Ученый совет.

Автореферат разослан

Секретарь диссертационного совета Д 113.05.05, кандидат химических наук

1995 г.

Ладыкникова Т.Д.

\

ОВДАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш. Один из наиболее перспективных путей получения биологически активных веществ - модификация синтетических или природных соединений с известными фармакологическими свойствами. Так, на основе ^-амино масляной кислоты ■1ГАМК) и ее лактама и, в частности их уз -замешенных структур, была создана целая группа лекарственных средств, в том числе и препарат фенибут (гицрохлорид р -фенил- ¿^-аминомасляной кислоты), являющийся мягким транквилизатором. Однако из-за высокой кислотности растворов существуют некоторые ограничения в применении фенибута и трудности в создании лекарственной форш ' для инъекций.

Известно, что во многих случаях сульфогруппа обеспечивает растворимость соединений в воде, поэтому представлялось целесообразным синтезировать уЗ -замешенные ¿¡^-аминопропансульфо-кислоты (уз-замешенные гомотаурины) - структурные аналоги ¡¡^-аминомасляшх кислот, тем более, что сам гомотаурин (ГГ) обладает высокой биологической активности») и находит применение в медицинской практике. Например, было показано, что при сравнительной оценке седативного действия ГГ, таурина, а также ^-ааномасллной кислоты была выявлена наибольшая активность гомотаурина. Можно ожидать, что, как и в случае р> -замешенных ГАМК, среди уз -замещенных гомотаурина обнаружатся соединения с биологическими свойствами, представляющие практическую ценность. Из у3 -замещенных гомотауринов ранее в литературе были описаны лишь уз-ги дрок си- и уЗ-метилгомотауриш. В 90-е годы опубликованы многостадийные синтезы (исходный - оС -метилстирол) трех уЗ-арилгомотауринов: уз -(п-хлорфенил)-,уз-гидрокси-_/з-(п-хлор-фенил)- и -гидрокся- -фенил- -аминоцропансульфокислот, - которые обнаружили специфическую активность антагонистовГАЖд рецепторов.

Малая изученность и отсутствие общих методов синтеза гомологов ГГ, в частности, различных его |3 -замещенных, и высокая биологическая активность немногих известных представителей этой группы аминоалкансульфокислот делает весыла актуальной разработку способа синтеза уз -замешенных <|^-аминопропансульфокислот и

их цроизводных.

Работа проводилась в соответствии с тематическим планом проблемной лаборатории "Целенаправленный синтез в ряду аминокислот и -пирролидонов" с номером государственной регистрации 01.9.30 010141.

Цель работы. Исследование способов синтеза производных -арилгомотауринов, в том числе соответствующих -сульфо--арилпирролицонов - сульфоаналогов биологически активных замещенных ГАМК и пирролидонов.

Для достижения данной цели были поставлены следующие заг-

дачи:

1. Расширение ряда Г'-нигро-уз -арилпропансульфокислот - пред-.; шественников соответствующих гомотауринов - и исследование их строения.

2. Изучение реакции восстановления ^-нитро-уЗ-арилпропансульфокислот с целыо разработки способов синтеза а) 3-сульфо-4-арилшрролидонов и б)_уЗ -арилгомотауринов.

3. Изучение гидролиза продуктов восстановления: эфиров ^/3-арилгомотауринов и сульфопирролидонов.

4. Разработка препаративно удобного способа синтеза сульфоана-лога лекарственного препарата - фенибута.

Научная новизна и практическая значимость. Изучено гидрирование ¡Г"~нитропропансульфоэфиров на кислом палладии, что привело к синтезу ранее неизвестных и. -карбокси-¿Г'-ашнопропан-сульфокислот и их эфиров. Впервые осуществлен синтез сультама из эфира Г-амнноцропансульфокислоты, что можно рассматривать как новый способ синтеза этих гетероциклов.

Изучен кислый и шелочной гидролиз ранее не исследованных сульфопирролидонов, а также соответствующих оС -карбоксигомотау-ринов.

Предложены препаративные способы синтеза сульфопирролидонов, эфиров -карбокси- ¿Г-нитро- и ¡Г^-амино- -арилпропансульфокислот, .а такке свободного ^/3-фенилгомотаурина.

Выявлена специфичность химического поведения аминоарил сульфонатов: в условиях гидрирования в присутствии кислоты они гидролизуются с образованием биполярной структуры. :

Анализ собственных данных по ИК-спектрам синтезированных в цроцессе исследования соединений, а также литературных, позволил предложить аналитические полосы для идентификации свободных сульфокислот и их эфиров.

В работе шедставлен литературный обзор, посвященный хи- • а .также - ,,

мии сультамов?гсгроению и химическим превращениям J3 - и г-ами-

ноалкансульфокислот. Следует отметить отсутствие в литературе обобщенных сведений по химии алифатических сульфокислот. Химия сультамов, за исключением у> ^сультамов, которым посвящен обзор 1986 г., отражена лишь в оригинальных статьях.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены на Международной конференции молодых ученых по органической химии (Петербург, сентябрь 1994 года), и научных конференциях "Химия и химическая технология высокомолекулярных соединений" (Каунас, 1993 и 1994 гг.).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из 3 глав, выводов, приложения. Библиография - 190 источников.'

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I. СИНТЕЗ ЭФИРОВ ¿Г-НИТРО- р -АРИЛПРОПАНСУЛЪФОНОВЫХ КИСЛОТ

Для синтеза _/3 -арилгомотауринов могут быть использованы методы, разработанные для С-аналогов _/? -арил-ГАМК, ключевые стадии которых - синтез нитропредшественников на основе реакции Михаэля

лг

Дг СМ = СИМ 02 + СН^-ЗО^ -- ОгМСН1-СН-СН БС^й

сосж я соон

Ранее в результате исследований, цроведенных на кафедре органической химии, двумя методами были получены эфиры ¡Г-нитро-р -фенилцропансульфокислот, исходные для синтеза сульфоанало-га фенибута . В первом методе в качестве акцептора использована стирилсульфокислота, в качестве донора - нитрометан, во втором варианте в качестве акцептора - низростирол, в качестве донора -

сульфоуксусная кислота. Оба нитросульфоэфира были восстановлены на никеле Ренея: первый - до эфира уз -фенилгомотаурина, которого в единичных опытах сопутствовал продукт гидролиза. Однако повторить этот синтез с целью наработки целевого про-дукта-свободной аминосульфокислоты-не удалось.

О.НСН,СНСН50,С и

* 11 3 Ь 5

Н>.

'К в

С00СН3

Н^СН^СН СН1Ь03С(>Н?

Н.Ы сн,снсн,ьо,

Л * I Э

сьнь-

и.

И

Восстановление второго нитросульфоэфира - и. -карбометок-си_ -фенил- ¡Г*-нитропропансульфокислоты - завершилось синтезом 4-фенил-3-сульфопирролидона-2 - первого представителя сульфопирролидонов.

Для синтеза нитропредшественников уз -арилгомотауринов выбран второй путь синтеза: ковденсация штростиролов с эфиром сульфоуксусной кислоты. Этот путь позволяет использовать широкий ряд доступных нигростиролов и, следовательно, варьировать заместители в ароматическом кольце, в то время как ряд известных стирилсульфокислот весьма ограничен и менее доступен. Сульфоуксусная кислота вводилась в конденсацию в виде стабильного цифенилового эфира (алкиловые эфиры легко гидро-лизуются) в условиях, типичных для црисоединения малонового эфира

Wa.CH.OH 1. п-ХС,НчСИ = СНЫ02

СН^-БО, С, Ну-'„ * — N0. СИ 503С/Нг- , ,. „-г-

I 1 О С I 3 4 Г СН.ОН (С2Н1ОН,1)МСО),

соосьнг С00СЬН5- 3

2.нее

сооя

0,МСН2СН-£н50зСьНг

Таблица I

Выходы, температуры плавления, данные ИК спектров фенило-вых эфиров и. -алкокси(фенокси)карбонил- jî-арил- f -нитросуль-фокислот

R

, Q^NCHj-ÇH-CH-SOjt^Hj.

¿bHrX(n)

Jè y соец. R Выход % T.пл. , oc ИК спектр,^ , см *

I H H 56 39-41 1570, 1380 (НО,) 1350, 1140 ( sOg)

П H COOCH3 42 88-90 1770(C=0),1570,1ЭЭ0( N09), 1350,11401 S 03 ). ¿

Ш H C00C2H5 27 64-66 1765(C=0),I580,I385(N09), 1350,1150 (S03 ) 2

1У H COOCgHg 67 II7-II8 1770(0=0,1570.1385( MO,), 1350,1145 (SÖ3) ¿

У CI COOCH3 75 96-98 1740(C=0), I56Q,I380(N 09), 1360,1140 (SO3) ¿

Л CI C00C2H5 82 125-126 1770(C=0),1585,1380(N 09), 1370,1150 (S03 ) ¿

.УП OCHg COOCH3 65 95-96 1760(C=0).I575,1380 (M09), 1370, II40 (SO3) 2

УШ M02 COOCH3 42 127-128 I770(C=0),I570,I380(N09), 1540,1340 (N0o аром.), ¿ 1360,1120 (SOg)

IX NO2 CCXXfeHg 20 232-236 1760 (C=0); 1570,1370 (N09), 1540 ч 2 1340( N0Ov аром.),1360, II20(S O3)

Таблица 2

Параметры спектров БМР фениловых эфиров ^-алкокск(фенокси)карбонил- р -арил- Г-нигро-

сульфокислот (сГ", м.д., 3 Гц) „ ?

■ о^сиАнв~сн -CH'-sOjC.H^

с^х {>,)

№

соец.

X

Раствор.

и. н

Аг

со I

I н CDCIg . 4.91 4.69 4.15 3.60 7.25м - 13.0 6.0 8.0 6.5

п н С00СН3 COOCgHg CDCIg 5.15 4.82 4.50 4.64 7.25m 3.44c 13.0 4.5 0 9.0

ш н CD CI3 5.16 4.89 4.41 4.61 7.29м 0.89т 12.5 З.ЭКкв) 4.5 8.0 II.0

17 н COOCgHg CD CI3 5.15 4.96 4.68 4.78 • 7.33м 7.33м 12.5 4.5 8.0 10.5

У CI СООСНд CDCIg 5.10 4.81 4.48 4.58 7.41м 3.46с 12.5 3.7 8.5 10.0

я • CI COOOjHg CDCIg 5.09 4.82 4.56 4.62 7.71м 0.92т 13.0 4.01(кв) 5.0 8.0 Ю.О

УП 00% СООСНд CPCIg 5.10 4.82 4.59 4.57 7.26м 3.45с 3.67с 13.0 4.2 8.0 10.0

УШ иог СООСНд CijCN 5.32 5.00 4.65 5.07 7.33м 3.48с 7.44- 8.11м 15.0 5.0 8.0 10.0

IX И0г С00С6Н5 (Cig)2S0 5.62 5.35 4.80 5.17 8.41м ЛоМ 15.0 6.0 8.0 Ю.О

R

н

к

и

В зависимости от используемого растворителя На второй стации синтеза были получены различные э^иры продуктов конденсации: в диполярном растворителе сохранялась феноксикар-бонильная группа, а в спиртах наблюдалась ее переэтерификация. Подбор условий реакции и способов выделения позволил в большинстве случаев достигнуть удовлетворительных выходов. Во всех ■опытах, как и в конденсациях нитростиролов с малоновым эфиром, выделен только один продукт.

Строение ^ -нитросульфоэфиров подтверждено спектральными данными (табл.1 и 2). В спектрах ПМР в области 4.40-5.60 м.д., представлены сигналы всех типов протонов углеродной цепи, причем в наиболее слабом поле проявляются сигналы группы О^И^, а в наиболее сильном поле - СЖБОд, отсутствие удвоения сигналов метановых протонов позволяет сделать заключение о диастереомерной однородности ацдуктов. В ИК спектрах присутствуют полосы всех функциональных групп, характеризующиеся высокой интенсивностью и относительным постоянством значений частот. Следует отметить, что интенсивность полосы симметричных колебаний сопоставима с таковой для нит-рогруппы, причем практически изолирована, что позво-

ляет рассматривать эту полосу как аналитическую для идентификации группы Б Од .

Таким образом, разработан препаративно удобный способ синтеза эфиров ^ -нитро- р -арил-с/-карбоксипропансульфокис-лот предшественников ^Ь -арилгомотауринов.

2. ВОССТАНОВЛЕНИЕ ^ -НИТР0-£-АШШРОПАНСУЛЬФОКИСЛОТ

Гидрирование нитроэфиров было исследовано на скелетном никелевом и палладиевом катализаторах. В отличие от ^ -нитро-карбоновых эфиров, подвергающихся циклизации при гидрировании в присутствии никелевого катализатора, нитросульфоэфир (I) в этих условиях образует линейный продукт - фениловый эфир р-фенилгомотаурина. Гидрирование эфиров ^ -нитро-,/ -карбок-сисульфокислот завершаетса образованием 4-фенилпирролидон-З-сульфонатов, т.к. первоначальный продукт реакции, как и в случае карбоновых аналогов, нестабилен в нейтральной среде и подвергается циклизации с участием слокноэфирной группировки.

М, сн,он

О.ЫСН, СН-СН50,С,Н ---

х I 1 " г

С<(НчХ(п)

тт

а

I

н

XI - XIV

х = се, осн3, ыог

Строение фенилпирролидон-3-сульфонатов подтверждено ПМР и ИК спектрами (табл.3). В ИК спектрах присутствуют полосы поглощения, характерные для пятйчленных лактамов. Сдвиг полосы с=0 в область более высоких частот по сравнению с соответствующими метиловыми эфирами пирролицон-3-карбоновых кислот следует связать с более выраженным электроноакцепторным влиянием фенокси-сульфонильной группы. Полосы колебаний и имеют при-

мерно те же значения частот, что и нитросульфоэфиры (X—IX),причем следует отметить, как и в случае последних, высокую интенсивность полосы . В спектрах ПМР по сравнению с соответствующими 3-карбометоксипирролидонами наблюдается сдвиг всех сигналов в более слабое поле (на 0,5 - 1,0 м.д), что является результатом влияния феноксисульфонильной группы. Положение сигналов цротонов в четвергом положении Ш" )согласуется с природой заместителя в бензольном кольце.

Гидрирование на палладиевом катализаторе в водном метаноле при нормальных условиях привело к линейным продуктам восстановления. Ими оказались,.наряду с гидрохлоридами аминосульфоэфиров, высокоплавкие продукты гидролиза фенилсульфонилъной группы - биполярные структуры с^-метоксикарбонил-,8 -арилгомотауринов, хотя известно, что ариловые э^иры алифатических сульфокислот в отличие от алкиловых устойчивы в кислой среде, а соответствующие

^ , карбонил

метиловые эфиры ¿Г -амино- «¿-метоксшарооношх кислот в этих

условиях в заметной степени не гидролизуются. По-видимому, специфичность поведения аминосульфокислот можно объяснить более высокой стабильностью биполярной структуры. Это подтверждается образованием только биполярных продуктбв при гидрировании на активных образцах катализатора.

Таблица 3

Производные 4-арил-3-сулъфопирролицонов-2

.50,11

• ын'^ о

соед Соединение Вы- Т.пл. Спектры ГС.1Р, сГ , м.д.

х

ИК спектры,\) ,см~

ход, ор ---------------------

% и Раство- СН^ СН' СН" СЬНГ N4 Б о С-0 МН

ритель

А г

3

4 5

8 9

10 II 12

13

XI ц 'ХУ Н

I

I—I 1—I

I хп се

1715 3430

57 181- (с£Л $0 3.72м 5.12м 4.36м 7.54м 8.94с 1370 183 3 1120

Н 46 ЗЗ^С^СООН 3.94м 4.2м 3.41м 7.10м 8.2с 1250 1960 3470,

1060 3380

СЬНГ 41 124-^^0 3.60м 5.25м 4.42м 7.44м 8.89с 1380 1?35 ш0 Х2Ь • 7.64м 1150

ХУ1 се

54 344 * 3.66м 4.18м 3.94м 7.61м 8.31с 1230 СГ-2СООН 1060

1710 3460

7

2

6

н

Продолжение табл.3

10

II

12

13

хш

СН30

157 сьсоон 5:1

С6Н, 78 156- (ср^о 3.47м 4.72м 4.22м 7.36м

3 С,НГ 1375

- . 8.54с 1720 3460

7124Д 1140

3 =8Гц

го I

ХУЛ СН30

Н 100 350'

СР^ООН 54

3.32м 3.95м 3.75м 7.62Д 7.25Д

3=8Гц

8.20с 1260 3260

1685 * 1060 3400

Примечание: а/ Т.разл.,°С; б/ 3.80 с (0СН3); в/ 3.82с (0СН3);

г/ Спектры эфиров сняты в СНС1д, спектры свободных сульфокислот - в вазелиновом масле.

1_Н,_СМ

С.И Ь03СьМу

н ^,сн^ ОМ /НА0

РсА

/с (нее)

? соосн,

И3М 1Мг- сн-сн-ь0зСьнг + н^ (.Н^СН-СНЬО" се." с,,нчхы сьнчхн

*|и , XIX , лх< К - н, соо с нь

XX, X* II , V XIII

Помимо различии в температурах плавления гидрохлоридц эфи-ров и биполярные структуры характеризуются разной растворимос-тш в водном метаноле, на чем основано их разделение.

Строение двух групп продуктов восстановления подтверждено спектральными данными (табл.4). 3 литературе представлеш без обсуждения неполные спектральные данные лишь трех (Г-аминосуль-фокислот. Б спектрах ПГЛР исследованных наш ^з -арилгомотаури-нов отнесение сигналов сделано в сопоставлении с С-аналогами, по сравнению с которыми наблюдается общий сдвиг в слабое поле (в наибольшей степени для сигналов протонов группы (Л^БОдв ). Близость величин химических сдвигов протонов углеродной цепи в спектрах сульфокислот и их эфиров может быть объяснена сохранением электроноакцепторного характера у анионной сульфо-группы. 3 то ке время в ИК спектрах эти продукты характеризуются различными полосами колебаний связей в сульфогруппе: в эфирной - 1320 и 1140 см-* (эти величины близки значениям соответствующих полос у нитросульфоэфиров) и в анионной — 1280-1240 и Ю50-Ю65 см . Отнесение полос к колебаниям N -Н связей сделано по аналогии с ¡Г -аюнокарбоновыми кислотами.

3. ГИДРОЛИЗ ПРОДУКТОВ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ЭФИРОВ ПИРРОЛВДОНОВЫХ КИСЛОТ И/ -АРИЛ- -МЕТОКСИКАРБОНИЛГОЫОТАУРИНОВ

По аналогии с пирролицонкарбоновыми эфирами и °£-алкокси-карбонил- ¡Г-аминобутановыми кислотами предполагалось, что гид- 13 -

ролиз соответствующих сульфоаналогов приведет к свободным не-заыещошшм _/1-арил- ¿''-аминосульфокислотам.

3.2. Гидролиз Пирролицонсульфоновнх кислот и их эфиров

Б отличие от пирролидоккарбоновых кислот фениловые эфиры пирролидон-3-сульфокислот не изменяются в кислой среде даже при длительном кипячении. В щелочной среде в сравнительно мягких условиях гидролизуется феноксисульфонильная группа с образованием свободных пирролицонсульфокислот (ХУ-ХУП).

1 а /» н С«

——:---X-

2 4 ч.

/ 2 Ч ч.

* соон

Н-ИСН-СН-1.Н - ьо.н

0 * I з

В ИК спектрах пирролицонсульфокислот, как и у аминокислот (XX, ХХП, ХХШ), наблюдается значительное смешение полос область более низких частот по сравнению с соответствующими эмирами (табл.3), что подтверждает ранее сделанный вывод относительно различий в положении полос эфирной и свободной сульфогрупп. В спектрах ПМР сигналы протонов углеродной Цепи, за исключением группы -СН^ -, сдвинуты по сравнению с эфира-ми в более сильной поле на 0.5 - 1.0 м.д.

В отсутствие феноксигруппы, по-видимому, теряется высокая стабильность пирролицонового кольца и в кислой среде в вышеуказанных условиях происходит его раскрытие, что было установлено на примере сульфопирролицона (ХУ1).

Спектральные данные гицрохлррица ХХ1Уа близки данным соответствующей биполярной структуры ®С-карбометокси- уЗ -(п-хлорфенил)гомотаурина (ХХП, табл.3) за исключением отсутствия в спектре ПМР сигнала протонов метокси-группы.

А г.

Г

í

КОН

А г'

мн-^о

XI - ХШ

5о с , 5 •

и

Ь0зк

ХУ-ХУ||

16% нее

Таблица 4

Цроизвоцные З-амино-2-арилпропансульфокислот

№ Соединение Вы- , т Т.пл °г - Спектры ПМР?/ м.ц. <9" 1 1 'ИК-спектры(нуйол), , см--'-

ь - СН-^ сн' СН" я Б03 С=0 Йнь

I 2 3 4 5 6 7 8 9 10 II 12 13

х нгмсн1сн"сн^о3с<>нг 55 8385 3.34м 4.06м 3.79м 7.50м — 1340в/ -1150 33803300 ( МН^)

хшнзйсн^н'сн^озс^ 86 198201 3.77 4.29м 4.01м 7.54м (2РЬ) 7.36с - 1350 1140 31002600

НУН3МСН^НСи^о"3 Э43а/з.78 3.97 3.59 7.34м 6.85 -г __:-

* ,м°,0СНь Т7Я~ 3-60м 4-67м 4.05м 7.22м 7.55с 3.37 1320 1720 3200-

ШНзйСН^НСН 80,0^52 (2РЬ) ш0 3000

сьнг 273а//3.59м 4.58м 4.04м 7.22м 3.36с 1270- 1740 3200 -

соосн, " ' (1РЮ 1250 3000

XX нзмсн^нсн'зо^ 66 273а/ 1065

Продолжение табл.4

I 2 3 4 5 6 7 8 9 10 II 12 13 _____

ШнМсн%"503сл 15Э" 1320 327°-

се" сьн се 160 1140 1740 3180

COOCHj ,

ххп HjHtH.CH'iH'so- 67 27I37 3.55м 4.30м 3.85м 7.41м 7.91м 3.42с 1280- 1720 3420

'сн се * 1240 3220

1050

COOCHj

1

ХХШ HJNCH1CH"CH'S0S- 56 288^ 3.38 4.65 4.25м 6.96ц 7.83 3.32с 1240 1 735 3260-

W^jVh 7'24ц 3'87с 1050 2600

=8.0

Примечание: а/ Тразл_; б/ Растворитель, № соединения: (CD3)2S0, X; CigOD, ХХУ; CDgCOOD, XIX; CF3C00Hr XX; (CDg-JgSO: CFgCOOH (5:1), ХУШ, ХХП, ХХШ; в/ Спектр снят в CHCIg.

3.2. Гидролиз уз -арил- / -метоксикарбошлгомотауринов

Подобно эфирам х' -аминокарбоновых кислот ¡Г^-аминосульфо-кислоты, имеющие в ^-положении сложноэфирную группу, в щелочной среде подвергаются циклизации, что можно рассматривать как второй способ синтеза сульфопирролидонов (выход 85-95$). Продукты реакции идентичны вышеописанным пирролицонсульфокислотам, полученным при гидрировании.

И,ы сн снснэо,

Ь г. | -з

СООСМ! СН Б

хх,ххп , ххш

н,о , кон

Г.-ХСЬН,

XV- XVII

Кислый гидролиз „¿-метоксикарбонил- /3- (п-хлорфенил)тау-рина (XX), предпринятый с целью последующего декарбоксилирова-нш и образования не замешенных в «¿-положении /З-арилгомотау-ринов, не привел к желаемому результату, несмотря на варьирование условий. Реакция завершилась лишь гидролизом сложноэфир-ной группы с сохранением карбоксильной.

соон

1 и"/ и се + I ххп ----й -- н^сн^нснзо;

¿ьк(се

Трй2,л . 265°С

Спектральные характеристики ^-карбокси- уз -(п-хлорфе-нил)гомотаурина (ХХ1У6) - близки характеристикам, полученным для его гицрохлорица (XXIУа). Различие данных продуктов кислого гидролиза - в температурах разложения, растворимости в Г^О, а также в четкой реакции на присутствие С1~. Таким образом, аС -метоксикарбонил-р -арил- <Г^-аминосульфоновые кислоты в условиях щелочного гидролиза подвергаются циклизации в пирролидонсульфокислоты, а при кипячении в кислой среде в отличие от С-аналогов наблюдается только гидролиз

слоиноэфирной группы цри отсутствии декарбоксилирования.

4. СИНТЕЗ ¡Г-АМИНО-р-ФЕНИЛПРОПАНСУЛЬФОКИСЛО'Ш (£ -ФЕНИЛГОМОТАУРИНА) Как уже указывалось, ариловые эфиры сульфоновых кислот подвергаются гидролизу в присутствии оснований. Однако щелочной гидролиз фенилового эфирар -фенилгомотаурина, а такие его гидрохлорида завершился циклизацией в ранее не описанный суль-там.

Н1МСНгСНСН1503£ьНг

кон , сн40н

"си ' *" ' 2. нее I

С<-* XXV

н

х " Х1Н 67% .Тпл.101-|0Ь°С

ГЖР(амссй : 3.35"м(СНаМ),3.7м (СН),

Ц.о(сн^);7.?Зс(сьн1-),8.гЧс(ын) ИКС(£НСе1;см-'): Ц5У <320(50^ , 550О (МН) Это первый пример синтеза сультама из эфира аминосульфо-кислоты: исходными продуктами для получения сультамов обычно являются либо сульфохлориды, либо сульфамиды, причем циклизация, проходит в сравнительно жестких условиях. Легкость протекания реакции в предлагаемом синтезе, по-видимому, объясняется высокой нуклеофугностью фенолят-иона.

Образование сультама из эфира может быть представлено либо как внутримолекулярное присоединение к сульфену -^ЫСНдСН (СцН^)СН=302 - предполагаемому интермедиату в реакциях фенилсульфонатов с'участием оснований (в частности, в щелочном гидролизе^ либо как непосредственное внутримолекулярное нуклеофильное замещение.

Строение сультама доказано спектральными данными и расщеплением в амиюсульфокислоту (ХХУ1): пропускание газообразного хлористого водорода через раствор сультама в метаноле приводит с почти количественным выходом к образованию свободного уЗ -фенилгомотаурина

УХУ

нее газ , сн3оц

20 с

м СН.СНСН^ЬО, а * | * 3

По своим физико—химическим характеристикам продукт (ХХУ1)

идентичен ранее полученному при восстановлении нитропредшест-

ве!шича на скелетном никелевом катализаторе.

выводи

1. Исследован метод синтеза -карбокси-^-арил-^-аминопропан-сульфокислот (^»-арилгомотауринов) и соответствующих сульфо-пирролидонов, включающий получение нитропредшественников -- эфиров^ -нитро- £-арилпропансульфокислот - , их последующее гидрирование и гидролиз продуктов восстановления.

2. Разработан препаративный способ синтеза эмиров X -карбок-си-р -арил- ^ -нитросульфоновых кислот на основе конденсации сульфоуксусного Э(|йра с замешенными стиролами.

3. Изучено гидрирование фениловых эфиров X -карбометокси -

-арил-^-нитро-пропансульфоки слот двумя способа!,« и установлено, что:

а) на никеле Ренея, наряду с восстановлением нитрогруппы, происходит циклизация с образованием фениловых эфиров пирролидонсульфокислот;

б) гидрирование на кислом палладии завершается восстановлением только нитрогруппы и приводит к гидрохлоридам фениловых эфиров X -карбометокси-^-арил-^ -аминопро-пансульфокислот, а такке к продуктам их гидролиза по феноксисульфонильной группе, существующим в биполярной форме. Гидролиз фениловых эфиров <зС -карбометокси-^ -арил-тауринов, по-видимому, специфичен для сульфокис-лот в присутствии аминогруппы, т.к. обычно их ариловые эфиры устойчивы в кислой среде.

4. Показано, что арилсульфонатная группа стабилизирует пир-ролицоновое кольцо, которое не подвергается кислому гидролизу. Раскрытие этого кольца цроисходит лишь при свободной сульфогруппе.

5. Установлено, что,/ -карбометокси-р -арил-^-аминопропан-сульфоновые кислоты в условиях щелочного гидролиза в результате циклизации с участием метоксикарбонильной груп-

пы образуют 4-арил-З-сульфопирролицоны, а при нагревании в кислой среде в отличие от С-аналогов гицролизуются по слокноэфирной груше без дальнейшего декарбоксилирования.

6.Показано, что фенил- ¿г"-амино- £ -фенилпропансульфонат цри нагревании в щелочной среде циклизуется с участием сульфонатной группы, превращаясь в ^з -фенилпропансуль-там. Последний в результате расщепления образует ^ -фе-нилгомотаурин, что является новым способом синтеза сулъ-фоаналога фенибута.

Основное содериание изловено в следующих работах:

1. Ф.Авлесси, Р.И.Бодина, Э.С.Липина, Т.П.Белова, Г.А.Бер-кова "Синтез ^ -нитро- -арил пропансульфоновых эфи-ров и их производных / Журн.Орган.химии. - 1994. -1994. С.ЭО.

2. Ф.Авлесси, Р.И.Бодина, Т.П.Белова, Э.С.Липина. Реакции восстановления £ -натросульфоэфиров. Тезисы доклада на научной конференции "Наука и прошпшенность в Литве". Каунас. 1993. С.58. Литва.

3. Ф.Авлесси, Р.И.Бодина, Т.П.Белова, Э.С.Липина. Гидролиз производных ^ -ашно-^» -арилалкансульфокислот. Тезисы доклада на научной конференции "Химия и химическая технология высокомолекулярных соединений". Каунас. 1994. С.92. Литва.

4. Ф.Авлесси, Р.И.Бодина, Э.С.Липина. Синтез производных <р -арилгомотауринов. Тезисы доклада на меицународной конференции молодых ученых и специалистов. Санкт-Петербург. 1994. Часть I. С.4. •