Синтез солей амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и изучение их биологической активности

Будаева, Юлия Николаевна

Синтез солей амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и изучение их биологической активности тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Будаева, Юлия Николаевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Волгоград МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез солей амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и изучение их биологической активности»

Автореферат диссертации на тему "Синтез солей амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и изучение их биологической активности"

На правах рукописи

Будаева Юлия Николаевна

Синтез солей амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и изучение их биологической активности

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

5 ДЕК 2013

005542117

Волгоград - 2013

005542117

Работа выполнена на кафедре «Химия» Волгоградского государственного медицинского университета.

Научный руководитель доктор химических наук, профессор

Брель Анатолий Кузьмич.

Официальные оппоненты: Офицеров Евгений Николаевич,

доктор химических наук, профессор, Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, кафедра «Химия и технология биомедицинских препаратов», профессор;

Чапуркин Виктор Васильевич,

доктор химических наук, профессор, Волгоградский государственный технический университет, кафедра «Органическая химия», профессор.

Ведущая организация Институт органической химии

им. Н.Д. Зелинского РАН, г. Москва.

Защита состоится «27» декабря 2013 г. в 9°°на заседании диссертационного совета Д 212.028.01, созданного на базе Волгоградского государственного технического университета по адресу: 400005, г, Волгоград, пр. Ленина, 28, ауд. 209.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного технического университета.

Автореферат разослан «25» ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Дрябина Светлана Сергеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Синтез новых органических соединений, которые являются потенциальными лекарственными препаратами, в настоящее время осуществляется путем получения сложных органических молекул. Вызывает интерес получение соединений, обладающих фармакологическими свойствами путем создания структур, в состав которых могут входить фрагменты биологически активных соединений. Данный путь обладает рядом преимуществ, так как соединения входящие в состав этих молекул являются промышленно доступными и их реализация в фармацевтической промышленности является достаточно простой. Фрагменты этих молекул, соединенные такими связями как амидная или сложноэфирная, легко расщепляются в организме под действием ферментов. Тем самым, эти молекулы могут либо оказывать самостоятельное фармакологическое действие после доставки их к соответствующим органам в организме человека, либо усиливать действие друг друга, проявляя синергизм. Кроме того, возможно проявление большей биодоступности при попадании их в организм. Амиды оксибензойных кислот проявляют различные виды биологической активности, однако учитывая разрозненные данные по методам их синтеза и выходам, представляется актуальным предложить методику, позволяющую получать целевые амиды с высоким выходом и чистотой продукта, варьируя условия реакции. Введение в состав молекул, наряду с органическим фрагментом, ионов металла позволяет создать более удобные лекарственные формы за счет- большей водорастворимости соединений, а также сами ионы могут оказывать фармакологическое действие. В настоящее время соли амидов оксибензойных кислот с аминокислотами не исследованы и данные по способам получения и их биологической активности в литературе отсутствуют.

Работа выполнена при финансовой поддержке научного гранта

Волгоградской области «Исследование методов получения производных

оксибензойных кислот, как основы для синтеза потенциальных

лекарственных препаратов, обладающих широким комплексом

биологических свойств» (постановление № 77/3323 от 06.12.2012) и программы «Участник Молодежного Научно-Инновационного Конкурса (У.М.Н.И.К.)» Министерства образования и науки Российской Федерации Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (государственный контракт № 8959р/14124 от 19.04.2011).

Цель работы.

Повышение биодоступности амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами за счет получения водорастворимых калиевых, натриевых и литиевых солей синтезированных амидов. Выявить влияние катиона металла на спектр биологической активности новых, технологически доступных, солей амидов оксибензойных кислот.

Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:

синтезировать неописанные ранее соли полученных карбоксилированных амидов оксибензойных кислот со щелочными металлами;

- разработать условия синтеза литиевых солей амидов оксибензойных

кислот с аминокислотами и аминами;

- провести экспериментальный скрининг биологической активности полученных солей амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами по следующим видам активности: антиамнестическая, анксиолитаческая, антидепрессивная, противоишемическая, антибактериальная, противогрибковая.

- оценить влияние щелочного металла на спектр биологической активности, изучить токсичность наиболее активных синтезированных солей в условиях острого эксперимента in vivo и выявить взаимосвязь «структура-активность».

Научная новизна.

Разработан новый способ получения литиевых солей синтезированных амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами в безводной среде действием на них гидроксида лития с азеотропной отгонкой воды.

Установлено, что получение водорастворимых солей о- м-, п-оксибензойных кислот с а-, [3-, у-аминокислотами позволяет улучшить их биодоступность и расширить спектр фармакологического действия.

Предложены оптимальные условия синтеза известных и новых амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами, что позволило по единой методике получить целевые соединения с выходом до 90 %, путем ацилирования аминокислот производными оксибензойных кислот в водном растворе гидроокиси натрия с использованием реакции Шоттен-Баумана.

Впервые экспериментально исследован спектр биологической активности солей синтезированных амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами и определено влияние структуры аминокислот, оксибензойных кислот и природы щелочного металла на биологическую активность, так литиевые соли амидов оксибензойных кислот проявляют психотропную активность, натриевые - антибактериальную и противогрибковую активность, калиевые - противоишемическую.

Практическая значимость. Систематизированы методы синтеза карбоксилированных гидроксибензамидов с использованием реакции Шоттен-Баумана и предложена методика, позволяющая получать целевые соединения с выходом до 90 %.

Синтезированы и описаны новые соли амидов оксибензойных кислот и биологически активных аминокислот (глицин, р-аланин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)).

Найдена взаимосвязь между биологическим действием солей амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами и природой катиона щелочного металла, что позволит использовать эти данные для направленного конструирования структур новых потенциальных нейротропных и антимикробных средств обладающих низкой токсичностью, по сравнению с существующими аналогами.

Определено, что соли амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами проявляют высокую антидепрессивную, анксиолитическую, антиамнестическую, противоишемическую, антибактериальную и противогрибковую активность.

Результаты скрининга биологической активности солей показали, что литиевая соль N-салицилоилморфолина обладает антидепрессивной и антиамнестической активностью, литиевые соли 4-[N-(салицилоил)амино]бутановой кислоты и Ы-(4-ацетоксибензоил)глицина обладают психостимулирующей, антидепрессивной и антиамнестической активностью, калиевая соль Ы-(4-ацетоксибензоил)глицина -противоишемической, динатриевая и дикалиевая соли 4-[-N-(3-гидроксибензоил)амино]бутановой кислоты проявляют ноотропное действие, натриевые соли N-салицилоилморфолина и N-салицилоилглицина обладают антибактериальной и противогрибковой активностью, что позволит их рекомендовать для проведения дальнейших доклинических испытаний фармакологической активности.

Апробация работы. Основные разделы работы обсуждались на: региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области 11-13 ноября 2009 год; 68-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием, посвященной 75-летию ВолгГМУ; ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье», Екатеринбург, 2010 год; XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011 год; 70-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград, 2012 год, IV-ой Международной научно-практической конференции "Европейская наука и технологии", 10-11 апреля 2013 г. Мюнхен, Германия, 1-ой Всероссийской научной Интернет-конференции с международным участием «Химическая наука: современные достижения и историческая перспектива», Казань, 2013 г.

Публикация результатов. По теме диссертации опубликовано 11 работ из них 8 статей в т.ч. 4 - в изданиях рекомендованных ВАК, тезисы 3 докладов. Получено 3 патента РФ.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 112 страницах печатного текста, содержит 25 таблиц и 10 рисунков, состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитированной литературы из 121

наименования. Первая глава посвящена обзору литературы по методам синтеза и фармакологическим свойствам производных оксибензойных кислот. Во второй главе представлены результаты исследований условий синтеза производных оксибензойных кислот и биологической активности синтезированных соединений. В третьей главе изложены характеристики исходных веществ, описаны прописи синтеза полученных соединений и их анализа.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Литературный обзор

Проведен анализ литературных данных по производным оксибензойных кислот: эфиров, амидов, галогенангидридов. Амиды оксибензойных кислот могут быть получены взаимодействием хлорангидридов оксибензойных кислот с аминами и аминокислотами, методом смешанных ангидридов, карбодиимидным методом, карбодиимидазольным методом. Однако выход амидов оксибензойных кислот не превышает 60%. Учитывая, высокую биодоступность водорастворимых веществ, особое внимание было уделено методам получения солей оксибензойных кислот.

2. Обсуждение результатов

2.1 Получение амидов оксибензойных кислот

На первом этапе осуществлялся синтез хлорангидридов оксибензойных кислот по литературным данным. Физико-химические константы полученных хлорангидридов, соответствуют литературным данным. По литературным данным большинство амидов оксибензойных кислот получают через защиту функциональных групп, что приводит к усложнению методики. Для синтеза амидов оксибензойных кислот с аминокислотами с высоким выходом и чистотой использовалась реакция Шопен - Баумана. Амиды оксибензойных кислот получали взаимодействием хлорангидридов оксибензойных кислот с аминокислотами в водном растворе щелочи или в водно-органической среде (вода:Ы,К-диметилформамид в соотношении 1:3) в присутствии 30%-ного раствора ЫаОН. Физико-химические константы

известных амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами соответствуют литературным данным.

Схема 1 - Получение амидов оксибензойных кислот уон °=у-С1

ДМФА А.

1 Но-|- | + ЗОС1.2 -но-|- ] + ЭОг + НС1

ОН

2 НдМ—я

Где 11= -СНг-СООН, -{СН2)3СООН.

В дальнейшем некоторые амиды оксибензойных кислот были проацетилированы по фенольному гидроксилу..

Схема 2 - Получение ацетилированных амидов оксибензойных кислот

Н1>+ ^ + (СН3С0)20 > СН3(0)С1

-СН^ОСН

ГдеК = -СН2)-С3Нб

2.2. Влияние положения фенольного гидроксила в оксибензойных кислотах на выход амидов оксибензойных кислот

По экспериментальным данным выход амидов л<-оксибензойной кислоты на 3 - 6 % выше по сравнению с амидами о- и и-оксибензойных кислот, что возможно связано с более низкой энергией ионной формы м-оксибензойной кислоты в водной фазе.

По литературным данным реакция ацилирования аминокислот хлорангидридами оксибензойных кислот протекает по механизму бимолекулярного ацильного расщепления (ВАс2). В первой стадии азотсодержащий компонент (аминокислота) присоединяется к хлорангидриду

оксибензойной кислоты с образованием тетраэдрического интермедиата. Вторая стадия - отщепление уходящей группы (СГ) от интермедиата с образованием конечного продукта расщепления. Образование л-связи между уходящей группой и карбонильным атомом углерода из тетраэдрического интермедиата, является движущей силой уходящей группы X. Хотя обе стадии могут влиять на скорость химической реакции, однако первая является более медленной и определяет скорость всего процесса, Обычно схему реакцию представляют либо как обратимое присоединение по карбонильной группе, либо, как бимолекулярное нуклеофильное замещение

(Зд.

Схема 3 - Предполагаемый механизм реакции ацилирования аминокислот хлорангидридами оксибензойных кислот

медленно 1ГСОХ + К1—NN2 *

быстро

Где Х= С1;

11= о.-НО-С6Н4-, л(.-НО-С5Н4-, «,-НО-С6Н4-; й.! = -СН2-СООН, -СН2-СНг-СН2-СООН

Заместители оказывают влияние на протекание реакции ацилирования. Активность о-, м-, «-оксибензойных кислот можно оценить по вкладу гидроксильной группы в стабилизацию аниона. Для м-, и «-оксибензойных кислот были рассчитаны константы Гаммета с помощью программы АСБЬаЬБУ. 11.

Таблица 1- значения сигма констант Гаммета оксибензойных кислот и выход целевых амидов

Положение ОН а Выход амидов

мета 0.12 81

пара -0.37 76

я о"

X < I н н

Го-

быстро

ксоына,+ нх

Наибольший выход продукта в реакциях ацилирования наблюдается для производных л!-оксибензойных кислот, а наименьший - для производных и-оксибензойных кислот. Поэтому активность оксибензойных кислот в реакциях ацилирования будет уменьшаться в ряду:

2.3Изучение влияния растворителя на выход целевых амидов

В литературе отсутствует единое описание подхода для получения амидов оксибензойных кислот. Нами использовались наиболее распространенные растворители и наибольший выход был в водно-щелочной и в среде вода - ДМФА в присутствии NaOH. Методом теории функционала плотности B3LYP / 6-311++G (d, р) рассчитаны геометрические параметры, электронные и энергетические характеристики глицина и 4-аминобутановой кислоты (ГАМК) в газовой фазе, а также с учетом эффекта сольватации в воде и ДМФА. Для изучения влияния сольватации осуществлена полная оптимизация геометрических параметров молекулы в рамках модели поляризуемого континуума (РСМ). Квантово-химические расчеты выполнены с использованием программного пакета Firefly v.7.1.

По расчетным данным энергии сольватации глицината натрия в водной среде на 2% меньше, чем в среде вода - ДМФА, энергия сольватации у-аминобутирата натрия в воде на 3% меньше, чем в среде вода - ДМФА в соотношении 1:3, что подтверждается экспериментальными данными, представленными в таблице 2.

Таблица 2 - Влияние растворителя на выход конечного продукта

положение ОН II Растворитель Выход, % шифр

орто —мн^соон №ОН, Н20 74 II

№ОН, ДМФА 70

мета —м^соон ЫаОН, Н20 81 VIII

ИаОН, ДМФА 78

пара —ИН^СООН №ОН, Н20 78 XI

№ОН, ДМФА 76

орто ЫаОН, Н20 91 IV

№ОН, ДМФА 88

мета -мн^^соон №ОН, Н20 93 IX

№ОН, ДМФА 87

пара -мн^^-соон ЫаОН, Н20 88 XII

ИаОН, ДМФА 86

Реакция проводилась в присутствии 30 % - ного раствора КтаОН, при температуре - 5°С, в течение 3 часов.

2.4Влияние положения аминогруппы в аминокислотах на выход амидов оксибензойных кислот

Согласно расчетным данным, которые представлены в таблице 3, при изменении положения аминогруппы в аминокислотах из а-, р-, у- полная энергия ионной формы амида оксибензойной кислоты уменьшается.

Таблица 3 - Энергетические характеристики амидов оксибензойных кислот

положе ниеОН К Выход, % кДж/моль Ет.8„ кДж/моль Ей кДж/моль шифр

о. —мн соон 77 534.45 -15294.67 -16172.52 П

м. -мн^соон 81 995.00 -16759.96 -15240.04 VIII

п. —мн^соон 76 511.26 -17583.84 -17450.13 XI

О. ^^/ОООН 79 1008.16 -20378.78 -20789.82 V

м. .соон —ын ^^ 83 1047.75 -20882.42 -24257.13 ХХХХ1Х

п. ^^ -СООН —кн ^^ 78 1047.58 -21860.65 -26344.12 ххххх

о. ——^^соон 91 1495.29 -34587.23 -37526.39 IV

м. —нн^^^^соон 93 1478.40 -34564.27 -36577.48 IX

п. —к'нГ^^^^соон 88 1478.27 -34979.25 -38666.83 XII

Ет.у. - полная энергия молекулы в вакууме; Ет5- полная энергия молекулы в воде; - полная энергия ионной формы амида оксибензойной кислоты в растворителе воде.

Полученные расчетные данные (таблица 3) подтверждены экспериментом. По данным эксперимента при изменении положения аминогруппы из а-, р-, у- выход амидов оксибензойных кислот возрастает от 77 % до 91 % для производных о-оксибензойной кислоты, от 81 % до 93 % -для .м-оксибензойной кислоты и 76 % до 88 % - для «-оксибензойной кислоты.

Были рассчитаны константы основности для глицина, Р-аланина и у-аминомасляной кислоты с помощью программы АСОЬаЬэ V. 11., которые представлены в таблице 4.

Таблица 4 - константы основности глицина, р-аланина и у-аминомасляной кислоты

Структурная формула рКв

4.4

он

3.8

2.8

Ьн

Исходя, из расчетных данных показателей констант основности аминокислот, активность аминокислот в реакциях ацилирования будет понижаться в ряду:

Следовательно наибольшую активность в реакции ацилирования будет проявлять у-аминомасляная кислота а наименьшую - глицин, что согласуется с экспериментальными данными (таблица 4).

2.5 Синтез солей амидов оксибензойных кислот Для увеличения биодоступности амидов оксибензойных кислот были получены натриевые, калиевые и литиевые соли.

По литературным данным натриевые и калиевые соли производных оксибензойных кислот получают взаимодействием производных оксибензойной кислоты с водным раствором гидроксида натрия или калия при комнатной температуре. В ходе реакции образующийся продукт подвергается гидролизу в водной среде, вследствие чего выход соли небольшой. Соли амидов оксибензойных кислот с аминокислотами в литературе не описаны, но при проведении реакции следовало учитывать возможность их гидролиза, поэтому для увеличения выхода натриевых и калиевых солей амидов оксибензойных кислот в работе использовалась

методика взаимодействия этилата натрия или калия с ' Ы-оксибензоилпроизводными аминокислот в бензоле при нагревании. После окончания реакции избыток растворителя отгоняют, продукт промывают спиртовым раствором щелочи и высушивают. Выход натриевых и калиевых солей амидов оксибензойных кислот составляет 91 - 95%. Предложенная методика позволяет значительно сократить время реакции и увеличить выход солей амидов оксибензойных кислот. Содержание ионов натрия и калия определялось потенциометрическим методом с использованием ионоселективных электродов.

Схема 4 - Синтез натриевых и калиевых солей амидов оксибензойных кислот

По литературным данным литиевые соли органических кислот могут быть получены взаимодействием с карбонатом, сульфатом и гидроксидом лития, время реакции 6 часов, выход литиевых солей составляет 60%. Нами, с целью увеличения выхода литиевых солей и сокращения времени реакции, предложен новый метод получения литиевых солей амидов оксибензойных кислот и аминокислот. Их получали взаимодействием гидроксида лития с синтезированными амидами в бензоле при температуре кипения бензола в течение 1,5 часов с использованием насадки Дина - Старка для отведения образующейся воды. После окончания реакции избыток растворителя отгоняют. Выход литиевых солей амидов оксибензойных кислот составляет 93 - 95 %. Содержание ионов лития определялось методом потенциометрии с использованием ионоселективных электродов.

Схема 5 - Синтез литиевых солей амидов оксибензойных кислот

+ ион

Се Не

где X = Н, -С(0)СН3, П В качестве примера в таблице 5 представлены физико - химические константы натриевых, калиевых и литиевых солей о-, м-, п-оксибензоилглицината.

Таблица 5 - Физико - химические константы натриевых, калиевых и литиевых солей о-, м-, п- оксибензоилглицината

Формула амида металл Найдено, % металла Вычислено, % металла Тпл. Тразл. Выход,%

к 28.79 28.82 210-212 - 91 XVI

и 6.70 6.71 205-207 - 97 XVII

Ыа 19.21 19.23 - 325 96 XVIII

К 28.79 28.80 207-210 - 87 XXXI

и 6.70 6.69 203-205 - 95 XXXII

N3 19.21 19.23 - 310 91 XXXIII

[^г^-мн^ооон но^ К 28.79 28.82 212-215 86 хххх

1л 6.70 6.72 204-206 91 ХХХХ1

№ 19.21 19.22 - 320 90 ХХХХП

2.6 Влияние растворителя на выход солей

Нами были использованы растворители с различной диэлектрической

проницаемостью: бензол, толуол, ацетон. Бензол и толуол являются более

предпочтительными растворителями, так как образуют азеотропную смесь с

водой. Однако бензол имеет более низкую температуру кипения, поэтому для

получения солей амидов оксибензойных кислот с другими аминокислотами в качестве растворителя использовался именно этот растворитель. Известно, что чем больше значение диэлектрической проницаемости, тем слабее межионное взаимодействие. Бензол обладает самой низкой диэлектрической проницаемостью и выход солей в данном растворителе будет выше. Влияние растворителя на выход солей представлено в таблице 6.

Таблица 6 - Влияние растворителя на выход солей

Вещество Растворитель е Выход литиевой соли, % Выход калиевой соли, % Выход натриевой соли, %

бЧг бензол 2.23 96 90 96

толуол 2.30 95 89 94

ацетон 2.70 75 68 76

2.7 Спектральные характеристики некоторых солей и амидов оксибензойных кислот Для подтверждения структуры синтезированных производных оксибензойных кислот были получены масс-спектры, ЯМР 'Н-спектры и ИК-спектры. ЯМР 'Н-спектры и ИК-спектры для некоторых производных оксибезойных кислот представлены в таблицах 7-8.

Таблица 7 - Спектры ЯМР'Н амидов оксибензойных кислот

шифр формула спектр ЯМР 'Н (ДМССМб), J (Гц)

¡V XX ^ l^p^NH^^COOH 6,966-7,988 (4Н, м, ароматические Н), 10,577 (1Н, с, Ph-OH), 1.055 - 2.995(3 Н СН2)

I 1" » (ГО 3,193-3,232 (4Н, м, NCH2, морфолил), 3,328-3,510 (4Н, м, ОСН2, морфолил), 6,756-7,188 (4Н, м, ароматические Н), 9,784 (1Н, с, Ph-OH).

Таблица 8 - ИК-спектры солей амидов оксибензойных кислот

шифр формула и,см'1 эксперимент

XXIII 3451.20(-CC)NH-);1255.35 (С-О); 1539.34 (-СОО-);752.76,859.71 (-(СН2)3-); 1624 - 1572 (-С6Н5)

XVIII Г1 ^ l^^p^NH COONa 1248.14, 1294.03 (С-0);1579.65 (-СОО-); 3630.49(-CONH-); 1540 - 1475 (-С6Н5)

XVI ц^Дчи^соок 1599.41(-СОО"); 1272.33, 1254.70, 1242.65 . (C-0);3274.72(-C0NH-), 1545 - 1470 (-С6Н5)

XXXIII 1559.65(-СОО");1267.55, 1254.70, 1242.65 (С-О); 33 82.9 l(-CONH-); 1525 - 1477 (-С6Н5)

3. Биологическая активность 3.1 Изучение липофильности и липофобности производных оксибензойных кислот

По данным эксперимента, большинство синтезированных солей, проявляют психотропную активность. Психотропная активность лекарственного вещества определяется его способностью проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), которая определяется значением LogP и полярности (TPSA). Вещества, имеющие высокие параметры липофильности LogP (3.5 - б) и низкие величины TPSA (TPSА < 60.0) легко проникают через ГЭБ. Для ряда полученных соединений были рассчитаны физико-химические константы, которые представлены в таблице 9. Значения LogP и TPSA рассчитаны с помощью программы ACDLabs v. 11.

Шифр LogP TPSA Шифр LogP TPSA

II 0.69 49.33 VII 0.62 49.77

IV 1.11 86.63 XI 0.05 86.63

I 1.02 49.77 XII 0.85 86.63

VIII -0.04 86.63 X 0.74 49.77

IX 0.78 86.63 XIII 0.19 92.70

По расчетным данным значение LogP варьирует от -0.04 до 1.1, a TPSA - от 49.77 до 92.70, что говорит о невысокой липофильности данных соединений. Следует отметить, что в транспорте аминокислот, и лекарственных препаратов содержащих аминокислоты, через ГЭБ принимают участие специфические транспортеры. Ионы проникают через ГЭБ путем активного транспорта или диффундируют через специальные канальцы. Учитывая, что в эксперименте, синтезированные производные оксибензойных кислот проявляют психотропную активность можно сделать вывод, что в транспортировке веществ, принимают участие те же транспортеры, что в случае аминокислот и ионов.

3.2. Изучение биологической активности Нами была определена транквилизирующая, анксиолитическая, антиамнестическая, антидепрессивная, противоишемическая, антимикробная и противогрибковая активность синтезированных солей производных

оксибензойных кислот.

По данным таблицы 10 видно, что литиевые соли производных оксибензойных кислот с аминокислотами проявляют наибольшую психотропную активность по сравнению с натриевыми солями. Было проведено сравнение действия наиболее биологически активных солей амидов оксибензойных кислот с препаратом мексидол

(этилметилгидроксипиридинасукцинат), проявляющим ноотропную,

нейропротективную, анксиолитическую и другие виды психотропной активности.

В ходе исследования антибактериальной активности было выявлено, что вещества XVI и XXII проявляют наиболее высокую антибактериальную и противогрибковую активность в отношении штаммов суточной культуры S. aureus, Е. coli, С. Albicans (таблица 10). Было установлено, что увеличение длины углеводородного радикала приводит к снижению антибактериальной активности.

Таблица 10 - Соединения, проявляющие выраженную биологическую активность

Шифр формула Вид биологической активности С™, мг/кг ЛД5„. мг/кг ддт ЭДя

транквилизирующая 5 Я Й S Ü 1> Q. С и 5 В шггиаминесгическая 3 и 8 В я п о я т S S о а S о а s ё а. С 3 X л 3 & X g противогрибковая

XV CnH,2LiN03 + + 10 1473.62 147.3

XVI CnH12NNa03 + + 10 2550.40 255.0

XIX C9H7NNa204 + + 10 1212.37 121.2

XXII CuHi2NNa04 + + 10 1120.42 112.0

XXIV CI1H„Li2N04 + + 10 1346.43 134.6

XXV CnHnNNa04 + + 10 1473.62 147.3

LI C„H10LiNO6 + + + 10 576.40 57.64

LII Ci,H10KNO6 + 10 459.40 45.94

XXXIV CnHnNNa04 + 10 1120.12 112.0

мексидол + + + 30 475 16.4

По полученным данным терапевтический индекс синтезированных соединений, вычисляемый по соотношению ЛД50/ЭД50 более чем в шесть раз превышает терапевтический индекс мексидола, который составляет 16.4 (таблица 10).

Экспериментально были исследованы противоишемические свойства солей амидов оксибензойных кислот. В качестве экспериментальной модели

острой ишемии головного мозга использовалась необратимая двусторонняя одномоментная перевязка общих сонных артерий (ОСА). Лидеры представлены в таблице 11. При ишемии наиболее эффективной является помощь, полученная в первые 24 часа. По данным таблицы 11 видно, что процент выживаемости животных после введения исследуемых веществ в интервале от 6 до 24 часов составляет от 50 до 100%, через 48 часов - 50 -100% и через 72 часа - 50 - 90%.

Таблица 11* - Выживаемость животных после ОСА

шифр Структу рная формула с, мг/кг б часов 12 часов 24 часа 48 часов 72 часа

п N % N % П % п % п %

XVIII <5Чг 8 10 7 70 7 70 6 60 6 60 5 50

ХХХХУШ 9 10 6 60 5 50 5 50 5 50 5 50

XXXIII 8 10 10 100 8 80 7 70 7 70 6 60

ХХХХУ1 9 10 10 100 10 100 1 0 100 10 100 9 90

фенибут 25 10 8 80 6 60 3 30 3 30 5 50

глицин 10 10 6 60 6 60 4 40 4 40 4 40

Где п - количество животных в группе, N - количество выживших животных, % - процент выживших животных.

По полученным данным видно, что соли амидов оксибензойных кислот улучшают выживаемость и мозговой кровоток животных, превосходя по эффективности препараты сравнения (фенибут и глицин).

По данным эксперимента исследуемые соединения можно отнести к группе умеренно токсичных веществ по классификации, предложенной Саноцким И.В. и Улановой И.П. (1975).

♦Выражаем благодарность заведующему кафедрой фармакологии и биофармации ФУВ, д.м.н., профессору, члену - корреспонденту РАМН Ивану Николаевичу Тюренкову.

Выводы:

1. Установлено, что проведение реакции в среде бензола с отгонкой воды позволяет увеличить выход литиевых солей амидов оксибензойных кислот до 80 %.

2. Определено, что полученные неописанные ранее соли щелочных металлов амидов о-, м-, и-оксибензойных кислот с а-,(3-,у-аминокислотами за счет большей водорастворимости обладают более высокой биодоступностью и более широким спектром фармакологического действия по сравнению с исходными амидами.

3. Проведено изучение реакции о-, м-, л-оксибензойных кислот с а-,р-,у-аминокислотами и разработаны условия реакции синтеза амидов оксибензойных кислот с аминокислотами по реакции Шоттен -Баумана, что позволило увеличить выход целевых амидов от 10 % до 40%.

4. Экспериментально установленное, влияние положения фенольного гидроксила в оксибензойных кислотах и аминогруппы в аминокислотах на выход амидов оксибензойных кислот позволило придти к выводу, что выход амидов оксибензойных кислот в водно - щелочной среде выше, чем в водно-органической среде (вода-ДМФА = 1:3), вследствие изменения энергии сольватации. Последнее подтверждено расчетами энергии сольватации методом теории функционала плотности ВЗЬУР/6-ЗП++0(а,р).

5. Впервые, экспериментально изучен спектр биологической активности и токсичность 23 синтезированных солей и некоторых амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и морфолином. Выявлены вещества, обладающие высокой биологической активностью в сочетании с низкой токсичностью, по сравнению с существующими аналогами и впервые найдена взаимосвязь природы катиона металла с биологической активностью солей амидов оксибензойных кислот.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Синтез и психотропная активность солей N-(4-

гидроксибензоил)глицина и №(4-ацетоксибензоил)глицина / Брель

А.К., Лисина C.B., Будаева Ю.Н., Родина Н.В. // Фундаментальные исследования. -2013. -№ 10. - С. 1963 - 1968.

2. Амиды салициловой кислоты и их соли, как потенциальные психотропные средства / Брель А.К., Лисина C.B., Саломатина Ю.Н. // Бутлеровские сообщения. — 2012. - Т. 30. - № 5. - С. 55.

3. Азотсодержащие производные оксибензойных кислот / Брель А.К., Лисина C.B., Саломатина Ю.Н. // Бутлеровские сообщения. - 2012. - Т. 32. -№ 10.- С. 81-86.

4. Синтез и изучение биологической активности и токсичности некоторых производных окси- и аминобензойных кислот / Брель А.К., Лисина C.B., Спасов A.A., Тимофеев A.C., Саломатина Ю.Н. // Бутлеровские сообщения. -2010. -Т.23 - № 15. - С. 23-29.

5. Синтез производных оксибензойных кислот и оценка их биологической активности / Брель А.К., Лисина C.B., Саломатина Ю.Н. // XIV Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области, г. Волгоград , 2009 г.: тез. докл. / ВолгГМУ - Волгоград, 2009.-С. 42-43.

6. Синтез и свойства производных оксибензойных кислот / Брель А.К., Лисина С,В., Саломатина Ю.Н // Материалы ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье». Сборник статей. - УГМА, Екатеринбург. - 2010.-С. 143 - 145.

7. Способы получения глицидиловых эфиров оксибензойных кислот и их ацилированных производных / Брель А.К., Саломатина Ю.Н. // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Сборник статей. -2011.-С. 482.

8. Способы получения глицидиловых эфиров производных оксибензойных кислот / Брель А.К., Лисина C.B., Саломатина Ю.Н. // «Основные вопросы теории и практики преподавания химии». Сборник статей. - Волгоград, ВГТТУ. - М.:Изд. Планета.- 2011. — С. 169 - 171.

9. Амиды салициловой кислоты / Брель А.К., Лисина C.B., Ковалев Д.Г., Саломатина Ю.Н., Родина Н.В. // Материалы I Всероссийской научной Интернет-конференции с международным участием «Химическая

наука: современные достижения и историческая перспектива», Казань. -2012.-С. 21-24.

10.Синтез амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и циклическими аминами / Брель А.К., Саломатина Ю.Н., Ковалева O.A. // Сборник материалов юбилейной 70-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», ВолгГМУ. -2012. - С. 522 - 523.

11. Synthesis of derivatives of hydroxybenzoic acids and assessment of its biological activity / Брель A.K., Лисина C.B., Саломатина Ю.Н. // Материалы IV-ой Международной научно-практической конференции "Европейская наука и технологии", 10-11 апреля 2013 г.Мюнхен, Германия. - 2013. - С. 738 - 745.

12.Пат. 2495032 РФ, МПК С07 D 295/192, А 61 К 31/5375. Водорастворимое производное салицилморфолида, обладающее ноотропной активностью в сочетании с антидепрессивным действием / Брель А.К., Лисина C.B., Саломатина Ю.Н., Ковалев Д.Г., Мягкова И.А., Бугаева Л.И.; ВолгГМУ. - №2012126800/04Б заявл. 26.06.2012; опубл. 10.10.13, Бюл. №28.

13.Пат. 2495867 РФ, МПК С07 С 235/52, С07 С 235/60, А 61 Р 25/00. Дилитиевая соль N-салицилоилглицина, обладающая ноотропной активностью / Брель А.К., Лисина C.B., Саломатина Ю.Н., Ковалев Д.Г., Мягкова И.А., Бугаева Л.И.; ВолгГМУ. - №2012129416/04 заявл. 11.07.2012; опубл. 20.10.13, Бюл. № 29.

14.Пат. 2495866 РФ, МПК С07 С 235/52, С07 С 235/60, А 61 Р 25/00. Производное гамма-аминомасляной кислоты, обладающее ноотропной активностью в сочетании с транквилизирующим действием / Брель А.К., Лисина C.B., Саломатина Ю.Н., Ковалев Д.Г., Мягкова И.А., Бугаева Л.И.; ВолгГМУ. - №2012125593/04 заявл. 19.06.2012; опубл. 20.10.13, Бюл. №29.

Саломатина Ю.Н. в 2013 году сменила фамилию на Будаеву Ю.Н.

Подписано в печать 2102013 г. Заказ Лг°734.Тираж 100 экз. Печ. л. 1,0 Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Типография ИУНЛ Волгоградского государственного технического университета. 400005, г. Волгоград, просп. им. В.И.Ленина, 28, корп. №7

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Будаева, Юлия Николаевна, Волгоград

государственной бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования волгоградский государственный медицинский

университет

На правах рукописи

04201455004

Будаева Юлия Николаевна

СИНТЕЗ СОЛЕЙ АМИДОВ ОКСИБЕЗОЙНЫХ КИСЛОТ С АМИНОКИСЛОТАМИ И ИЗУЧЕНИЕ ИХ БИОЛОГИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТИ

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Брель Анатолий Кузьмич

Волгоград - 2013

СОДЕРЖАНИЕ

Введение 4

Глава 1 .Синтез и химические превращения оксибензойных

кислот и их производных (литературный обзор) 9

1.1 Получение и физико-химические свойства оксибензойных кислот 9

1.2 Получение солей оксибензойных кислот 11

1.3 Получение эфиров оксибензойных кислот 14

1.4 Получение амидов оксибензойных кислот 17

1.5 Получение галогенангидридов оксибензойных кислот 29

1.6 Фармакологическая активность производных оксибензойных кислот 30

1.7 Заключение по литературному обзору 34 Глава 2. Результаты и обсуждение 35

2.1 Синтез амидов оксибензойных кислот 35

2.2 Влияние положения фенольного гидроксила на

выход амидов оксибензойных кислот 39

2.3 Изучение влияния растворителя на выход целевых амидов 41

2.4 Влияние положения аминогруппы в аминокислотах на

выход амидов оксибензойных кислот 46

2.5 Синтез солей амидов оксибензойных кислот 47

2.6 Влияние растворителя на выход солей

амидов оксибензойных кислот 51

2.7 Спектральные характеристики производных

оксибензойных кислот 52

2.8 Изучение биологической активности 59 Глава 3. Экспериментальная часть 75

3.1 Физико-химические методы исследования и аппаратура 75

3.2 Исходные реагенты и растворители 75

3.3 Синтез амидов оксибензойных кислот и их солей 76

3.4 Методы исследования биологической активности 92

3.5 Потенциометрические методы анализа Выводы

Список цитированной литературы

Введение.

Актуальность темы. Синтез новых органических соединений, которые являются потенциальными лекарственными препаратами, в настоящее время осуществляется путем получения сложных органических молекул. Вызывает интерес получение соединений, обладающих фармакологическими свойствами путем создания структур, в состав которых могут входить фрагменты биологически активных соединений. Данный путь обладает рядом преимуществ, так как соединения входящие в состав этих молекул являются промышленно доступными и их реализация в фармацевтической промышленности является достаточно простой. Фрагменты этих молекул, соединенные такими связями как амидная или сложноэфирная, легко расщепляются в организме под действием ферментов. Тем самым, эти молекулы могут либо оказывать самостоятельное фармакологическое действие после доставки их к соответствующим органам в организме человека, либо усиливать действие друг друга, проявляя синергизм. Кроме того, возможно проявление большей биодоступности при попадании их в организм. Амиды оксибензойных кислот проявляют различные виды биологической активности [1-5], однако учитывая разрозненные данные по методам их синтеза и выходам, представляется актуальным предложить методику, позволяющую получать целевые амиды с высоким выходом и чистотой продукта, варьируя условия реакции. Введение в состав молекул, наряду с органическим фрагментом, ионов металла позволяет создать более удобные лекарственные формы за счет большей водорастворимости соединений, а также сами ионы могут оказывать фармакологическое действие. В настоящее время соли амидов оксибензойных кислот с аминокислотами не исследованы и данные по способам получения и их биологической активности в литературе отсутствуют.

Работа выполнена при финансовой поддержке научного гранта Волгоградской области «Исследование методов получения производных оксибензойных кислот, как основы для синтеза потенциальных лекарственных препаратов, обладающих широким комплексом биологических свойств» (постановление № 77/3323 от 06.12.2012) и программы «Участник Молодежного Научно-Инновационного Конкурса (У.М.Н.И.К.)» Министерства образования и науки Российской Федерации Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (государственный контракт № 8959р/14124 от 19.04.2011). Цель работы. Повышение биодоступности амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами за счет получения водорастворимых калиевых, натриевых и литиевых солей синтезированных амидов. Выявить влияние катиона металла на спектр биологической активности новых, технологически доступных, солей амидов оксибензойных кислот. Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:

-синтезировать неописанные ранее соли полученных карбоксилированных амидов оксибензойных кислот со щелочными металлами;

- разработать условия синтеза литиевых солей амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами;

- провести экспериментальный скрининг биологической активности полученных солей амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами по следующим видам активности: антиамнестическая, анксиолитическая, антидепрессивная, противоишемическая, антибактериальная, противогрибковая.

- оценить влияние щелочного металла на спектр биологической активности, изучить токсичность наиболее активных синтезированных солей в условиях острого эксперимента т умой выявить взаимосвязь «структура-активность».

Научная новизна.

Установлено, что получение водорастворимых солей о-, м-, п-оксибензойных кислот с а-, (3-, у-аминокислотами позволяет улучшить их биодоступность и расширить спектр фармакологического действия.

Синтезированы и описаны новые соли амидов оксибензойных кислот и биологически активных аминокислот (глицин, (3-аланин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)).

нейротропных и антимикробных средств обладающих низкой токсичностью, по сравнению с существующими аналогами.

Результаты скрининга биологической активности солей показали, что литиевая соль М-салицилоилморфолина обладает антидепрессивной и антиамнестической активностью, литиевые соли 4-[]М-(салицилоил)амино]бутановой кислоты и Ы-(4-ацетоксибензоил)глицина обладают психостимулирующей, антидепрессивной и антиамнестической активностью, калиевая соль Ы-(4-ацетоксибензоил)глицина -противоишемической, динатриевая и дикалиевая соли 4-[-Ы-(3-гидроксибензоил)амино]бутановой кислоты проявляют ноотропное действие, натриевые соли ]Ч-салицилоилморфолина и 1М~-салицилоилглицина обладают антибактериальной и противогрибковой активностью, что позволит их рекомендовать для проведения дальнейших доклинических испытаний фармакологической активности.

Апробация работы. Основные разделы работы обсуждались на: региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области 11-13 ноября 2009 год; 68-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием, посвященной 75-летию ВолгГМУ; ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье», Екатеринбург, 2010 год; XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011 год; 70-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград, 2012 год, 1У-ой Международной научно-практической конференции "Европейская наука и технологии", 10-11 апреля 2013 г. Мюнхен, Германия, 1-ой Всероссийской научной Интернет-конференции с

международным участием «Химическая наука: современные достижения и историческая перспектива», Казань, 2013 г.

Публикация результатов. По теме диссертации опубликовано 11 работ из них 9 статей в т.ч. 4 - в изданиях рекомендованных ВАК, тезисы 3 докладов. Получено 3 патента.

Объем и структура работы. Диссертационная работа включает введение, 3 главы, выводы и список использованной литературы. Работа изложена на 110 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц и 10 рисунков и 121 литературную ссылку.

Первая глава посвящена обзору литературы по методам синтезаи фармакологическим свойствам производных оксибензойных кислот

Во второй главе представлено обсуждение результатов по синтезу производных оксибензойных кислот и изучение их биологической активности. Синтезированных соединений

В третьей главе изложены характеристики исходных веществ, описаны прописи синтеза полученных соединений и их анализа.

Глава 1. Синтез и химические превращения оксибензойных кислот и их производных (литературный обзор)

1.1Получение и физико-химические свойства оксибензойных кислот.

Гидроксибензойные кислоты относятся к группе фенолокислот и существуют

в виде трех изомеров о

он

"он

но

он

но-^^

о-оксибензоная кислота

м-оксибензойная кислота п-оксибензойная кислота

В промышленности, гидроксибензойные кислоты, содержащие гидроксильные группы в орто- или иаря-положении к карбоксильной группе получают карбоксилированием соответствующих фенолятов щелочных металлов под действием диоксида углерода при 120 -220 °С и 0.5 -1.2 МПа (реакция Кольбе-Шмитта). Диоксид углерода является слабым элетрофилом поэтому, реакцию проводят не с самим фенолом, а с его натриевой солью, т.к. феноксид-ион более сильный нуклеофил, чем фенол. Примером является получение о-оксибензойной кислоты (салициловой, СК).

125°С, 4-5 атм

ОН

COONa

COOH

При использовании фенолята калия получают 4-гидроксибензойную кислоту. Существует способ получения и-оксибензойной кислоты окислением расплавленного и-крезола в присутствии оксида меди и избытка КОН кислородсодержащим газом при 250 °С. Также и-оксибензойную кислоту получают этерификацией и-крезола уксусным ангидридом в присутствии кислотного катализатора, с последующим окислением продукта кислородсодержащим газом в присутствии соли кобальта и бромида металла с последующим щелочным и кислотным гидролизами.

3-гидроксибензойную кислоту можно получить щелочным сплавлением натриевой соли 3-карбоксибензолсульфокислоты или окислением 3-гидроксибензальдегида кислородом воздуха в водно-щелочной среде.

Оксибензойные кислоты сочетают свойства ароматических кислот и фенолов, потому дают производные по каждой функциональной группе.

В ряду оксибензойных кислот наиболее сильной является салициловая кислота. Кислотность СК выше (рКа = 2.94), сравнительно с л^-оксибензойной (рКа = 4.08) и и-оксибензойной (рКа = 4.58) кислотами. Гидроксильная группа вызывает электроноакцепторный индуктивный эффект, но электронодонорный мезомерный эффект при замещении в орто- и пара-положениях. Это приводит к тому, что пара-замещенные кислоты оказываются слабее, чем .мегаа-замещенные, и даже слабее исходной незамещенной кислоты. Поведение орто-замещенной кислоты оказывается аномальным [6]. Константы кислотности оксибензойных кислот представлены в таблице.

Константы кислотности оксибензойных кислот

Кислота Ступень диссоциации рКа Растворитель Температура, 0 С

соон гУн 1 2.98 вода 20

2 13.82 вода 25

соон 2 4.08 вода 25

2 9.92 вода 19

1 4.58 вода 25

2 9.46 вода 25

Расположение карбоксильной и гидроксильной групп в бензольном кольце, оказывает сильное влияние на кислотность оксибензойных кислот:

о-оксибензойная кислота проявляет более сильные кислотные свойства, в результате наличия внутримолекулярной водородной связи стабилизирующей карбоксилат-ион за счет делокализации заряда на нем [7].

1.2 Получение солей оксибензойных кислот.

При действии щелочных металлов, их гидридов, гидроксидов и алкоголятов СК растворяется с образованием фенолятосоли щелочного металла [8]:

При взаимодействии оксибензойных кислот с карбонатами щелочных металлов проявляется различная степень кислотности карбоксила и фенольного гидроксила и образуются соли. СК разлагает карбонаты с вытеснением слабой угольной кислоты, тогда как фенольный гидроксил (для фенола Ка = 1.3-Ю-10), обладающий более слабыми кислотными свойствами,

_п

чем угольная кислота (Ка = 4.9-10"'), не способен разлагать карбонаты и остается свободным [6]:

Ы^СОз

СОСЖа

+ н2о + со2

салицилат натрия

Существуют соли оксибензойных кислот с поливалентными металлами. Примером может являться соль СК с алюминием. Атом алюминия координирует кислотный остаток СК, сохраняя вакантные электронные пары, которые способны координировать другие монодентатные лиганды. Нормальные и полимерные основные соли получают взаимодействием натриевых солей СК со свежеосажденным гидроксидом алюминия. Осаждение салициловыми кислотами (или их натриевыми солями) из водных растворов минеральных солей алюминия дает основные и средние соли. Существуют методы получения алюминиевых солей СК заданного состава. Например, при взаимодействии алюминийорганических соединений с соответствующими кислотами по ступенчато протекающим реакциям замещения [9].

Соли щелочноземельных металлов и амида СК (САМ) получают непосредственным взаимодействием салициламида с гидроксидом металла:

он

соын2

+ Ме(ОН),

САМ небольшими порциями добавляют к 1 N раствору Са(ОН)2. Реакционную смесь перемешивают 1 ч затем экстрагируют несколькими порциями хлороформа и эфира. Водный слой выпаривают под вакуумом. Кристаллический продукт растворяют в метаноле, содержащем сухой сульфат натрия. Полученный раствор фильтруют и упаривают под вакуумом, получая очищенный белый кальция салициламид [10].

Соли СК и а-аминокислот широко используются в медицинской практике.

•V

о-с-сн,

II 3

N1-1,

I 3

сн соо (СН2)4

NN3+

н3м-сн2-с

ОЬ-лизина ацетилсалицилат может быть получен следующим образом: к раствору ацетилсалициловой кислоты (АСК) в изопропаноле энергично перемешивая прибавляют 50 % раствор БЬ-лизина. Смесь концентрируют под вакуумом и выдерживают еще 3 ч при перемешивании. Затем осадок отфильтровывают и получают продукт в виде белых кристаллов [11].

Чэн

о-с-сн.

II 3

I 3

снсоо

р2)4 ЫН +

о-с-сн,

II 3

1МН,

I 3

снсоо

|сн2)4

мн3+

Взаимодействие у-аминомасляной кислоты (ГАМК) с СК проводили в 90 % - ном спирте (1:1) при 50 °С. Критерий полного конвертирования ГАМК - переход ее из твердой в жидкую фазу (рН=4.5-5), выход 96 %. Образовавшаяся соль - твердый аморфный продукт, растворимый в воде, ацетоне. Учитывая низкую стабильность АСК в протонсодержащих средах, получение ее соли на основе ГАМК проводили с применением механо-химического превращения на первом этапе (совместное истирание) и термостатировании в мягких условиях (30 °С) в течение 15 мин в спиртовой среде (рН = 6) до образования однофазной системы. Полученная соль (выход 98 %) - медленно кристаллизующийся сироп, растворимый в воде при нагревании [12].

Цинковые соли алкилзамещенной 6-метилсалициловой кислоты проявляют гербицидную и антибактериальную активность [13]. Получали

такие соли взаимодействием сульфата цинка с алкил-6-метилсалицилатом натрия в водной среде при комнатной температуре.

НзС-^/^^-ОН

гп

Оксибензойные кислоты за счет наличия карбоксильной группы дают сложные эфиры, галогенангидриды, ангидриды, амиды.

1.3 Получение эфиров оксибензойных кислот.

Этерификация - важнейший метод получения сложных эфиров карбоновых кислот. Поскольку карбок