Жидкофазное каталитическое гидрирование алкилароматических, пиридин- и хинолинкарбоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КАРПОВ АЛЕКСЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

0034634ЭЭ

ЖИДКОФАЗНОЕ КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРИРОВАНИЕ АЛКИЛАРОМАТИЧЕСКИХ, ПИРИДИН-И ХИНОЛИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ярославль - 2009

003463499

Работа выполнена на кафедре «Органическая химия» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный технический университет».

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет»

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор РОЛТ ГОУВПО «Московский государственный университет путей сообщения»

^октор химических наук, профессор ГОУВПО «Ярославский государственный университет им. П.Г.Демидова»

Ведущая организация:

ГОУВПО «Ивановский государственный университет»

Защита состоится « 5 » марта 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д.212.308.01 при Ярославском государственном техническом университете по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский проспект, 88, аудитория Г-219.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ярославского государственного технического университета.

Автореферат разослан «¿>» февраля 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Обухова Татьяна Александровна

Ясинский Олег Анатольевич

Казин Вячеслав Николаевич

Актуальность работы

В современной органической химии среди большого разнообразия практически значимых.направлений исследований не ослабевает интерес к изучению методов синтеза и функционализации насыщенных карбо- и гетероциклических карбоновых кислот. Этот интерес обуславливается несколькими причинами. Во-первых, данные соединения ввиду наличия карбоксильной группы могут являться эффективным звеном в синтетических схемах. Во-вторых, многие карбо- и гетероциклические соединения обладают биологической активностью, в связи с чем они используются в направленном синтезе лекарственных кандидатов различного действия. Достаточно часто в структуре известных биологически активных агентов содержатся циклические фрагменты адамантана, циглогексана, пиперидина, тетра- или декагидрохинолина.

Карбоновые кислоты с вышеперечисленными насыщенными фрагментами могут быть эффективно синтезированы с использованием реакции жидкофазного гидрирования ароматических предшественников в присутствии гетерогенных катализаторов на основе металлов платиновой группы. Несмотря на проведенные большие экспериментальные исследования в области гидрирования ароматических и гетероаромагических карбоновых кислот, мало данных о влиянии заместителей в цикле на скорость и состав продуктов реакции, о путях образования конфигурационных изомеров, а также синтетических аспектах выделения индивидуальных изомеров продуктов гидрирования.

Работа выполнена в соответствии с тематическим планом НИР, проводимых по заданию федерального агентства по образованию, по теме "Теоретические и экспериментальные исследования закономерностей, кинетики и механизма синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения" на 2006-2007 гг. (№ госрегистрации НИР: 0120.0 604209).

Цели работы

¡.Исследование путей образования цис~ и транс-изомеров в реакции жидкофазного гидрирования я-алкилбензойных кислот с помощью кинетических и расчетных методов с целью уточнения механизма реакции.

. 2. Разработка метода синтеза и функционализации транс-4-(1-адамантил)циклогексанкарбоновой кислоты.

3. Исследование жидкофазного гидрирования ряда

гетероароматических карбоновых кислот, содержащих фрагменты пиридина и хинолина.

Научная новизна

При изучении влияния строения алкильного радикала на скорость в реакции жидкофазного гидрирования я-алкилбензойных кислот

кинетическими методами показано, что с увеличением длины и разветвленности алкильного радикала реакция замедляется. Установлено, что для кислот с радикалами линейного строения в продуктах реакции преобладает ;./мс-изомер, а для кислот с разветвленными радикалами транс-изомер.

С помощью метода молекулярной механики показано, что при гидрировании серии и-алкилбензойных кислот образуется неравновесная смесь цис- и /я/?а«с-изомеров, то есть в ходе реакции они образуются параллельно и не происходит их взаимного превращения. Полученные экспериментальные данные позволили объяснить зависимость стереоселективности гидрирования от строения субстрата.

Разработан метод синтеза и выделения транс-4-(1-адамантил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Проведено гидрирование азотсодержащих гетероароматических карбоновых кислот и их гидрохлоридов. Показано, что для гидрохлоридов наблюдается гидрирование цикла без побочных реакций и с наиболее высоким выходом.

Практическая ценность

В ходе исследований впервые получена и охарактеризована транс-4-(1-адамантил)циклогексанкарбоновая кислота. На основе продуктов гидрирования я-алкилбензойных кислот получен ряд новых Л'-ацилзамещенных аминокислот и их амидов, содержащих насыщенный карбоциклический фрагмент.

При фармакологическом скрининге двух /У-ацилзамещенных аминокислот, содержащих фрагмент адамантана, установлено наличие достоверно значимой противоболевой активности в сочетании с низкой токсичностью (ЯГМА, г. Ярославль).

Разработан универсальный способ синтеза насыщенных гетероциклических карбоновых кислот гидрированием гидрохлоридов соответствующих ароматических соединений, содержащих фрагмент пиридина и хинолина. На основе 4-пиперидинкарбоновой кислоты синтезированы новые сульфониламидокислоты и их амиды.

Апробация работы и публикации

По теме диссертации опубликовано 5 статей в научных журналах, 2 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на конференциях: IX Научная школа-конференция по органической химии (Москва-Звенигород, 2006), XI Молодежная конференция по органической химии (Екатеринбург, 2008).

Структура работы

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы и двух приложений. Работа изложена на 141 страницах, включает 10 таблиц, 15 схем и 8 рисунков. Список литературы включает 135 источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Жидкофазное каталитическое гидрирование алкил-ароматических карбоновых кислот

Исследовалось гидрирование серии и-алкилбензойных кислот общей формулы 4-Я-СбН4-СООН, где К = -СН3, н-С4Н9, трет-С4Н9, н-С6Н13, н-С,Н15.

. С10Н,5 (1-адамантил) в присутствии гетерогенного катализатора РНУ-5 (11и-№/С с массовой долей металлов 5 %) (схема 1). В ходе данной реакции образовывалась смесь цис- и транс-изомеров 4-алкилциклогексанкарбоновых кислот.

1)Н2, КОИ, Н20, РНУ-5 /=Г\_/' 140 °С, 4,0 МПа г

V /АЛн 2) Н,0+

Н Н

1 {1-6} транс-2{1-6} цис-2{1-6}

где Я = СН3, н-С4Н5 трет-СцН^н-СьН^н-СуНи СШН,5 (1-адамантил)

Схема 1 - Гидрирование и-алкилбензойных кислот с использованием

рутениево-никелевого катализатора

Гидрирование осуществлялось в водно-щелочной среде на лабораторной установке замкнутого типа под давлением водорода. Скорость перемешивания и размер частиц катализатора обеспечивали протекание реакции в кинетической области, когда скорость реакции лимитируется химическим взаимодействием исходных соединений. В интервале температур 60-200 °С и давлений 2-10 МПа гидрирование протекает практически без образования побочных продуктов, и поглощение водорода соответствует конверсии исходного вещества с точностью ±5 %. Это означает, что водород расходуется преимущественно на гидрирование ароматического кольца. Скорость реакции гидрирования определялась непосредственно по расходу субстрата, содержание которого устанавливалось с помощью газо-жидкостной хроматографии.

В качестве модельного соединения для выбора условий кинетических экспериментов гидрирования была выбрана 4-(1-адамантил)бензойная

кислота. Исследовалось влияние концентрации катализатора, давления водорода, концентрации субстрата и температуры на скорость процесса. Было показано, что скорость реакции линейно возрастает с увеличением массовой доли катализатора в реакционной смеси в интервале от 0,5 до 1,5 %. Все дальнейшие опыты проводились при массовой доле катализатора 0,5 %.

Влияние давления водорода на скорость реакции оценивалось в интервале 2,0-10,0 МПа. Как было установлено, при давлении свыше 3,0 МПа скорость реакции не изменяется, поэтому дальнейшие эксперименты проводились при давлении водорода 4,0 МПа. Эффективная энергия активации, определенная в пределах 20-100 °С, составляла 36,50±0,75 кДж/моль. Все дальнейшие опыты проводились при температуре 140 °С.

Концентрация субстрата лимитировалась его растворимостью в водно-щелочной среде и составляла 0,12 моль/дм3. Порядок реакции по субстрату во времени был равен единице, что доказывалось линейным характером зависимости 1п С от / с коэффициентом корреляции, равным 0,99.

На основе полученных данных были выбраны следующие условия для дальнейшего изучения реакции гидрирования л-алкилбензойных кислот: массовая доля катализатора - 0,5 %, температура - 140 °С, давление водорода - 4,0 МПа, концентрация субстрата - 0,12 моль/дм^.

При определении влияния строения алкильного радикала на скорость гидрирования было показано, что с увеличением длины и разветвленности радикала скорость реакции уменьшается (табл. 1).

Таблица I - Константы скорости и соотношение изомеров продуктов гидрирования я-алкилбензойных кислот

Алкильный заместитель ЫО2, с'1 Содержание изомеров

Расчетное (ММ2) Экспериментальное

цис-, % транс-, % цис-, % транс-, %

метил 1,42±0,Ю 26,5 73,5 60,5 39,5

«-бутил 0,77±0,08 26,5 73,5 62,7 37,3

н-гексил 0,43±0,05 26,5 73,5 59,2 40,8

н-гептил 0,40±0,03 26,5 73,5 58,4 41,6

трет-бутп 0,16±0,03 16,9 83,1 47,7 52,3

1-адамантил 0,11±0,02 17,1 82,9 39,3 60,7

Как уже указывалось выше, при гидрировании л-алкилбензойных кислот образуется смесь цис- и транс-юомеров, причем для кислот с

радикалами линейного строения в продуктах реакции преобладает цис-изомер, а его содержание почти не зависит от длины радикала (табл. !)• В то же время для кислот с разветвленным алкильным радикалом увеличивается содержание транс-изомера.

С целью определить, является ли содержание цис- и транс-изомеров в продуктах гидрирования термодинамически равновесным, был проведен расчет методом молекулярной механики (ММ2). На рис. 1 на примере 4-(1-адамантил)циклогексанкарбоновой кислоты (4-АЦГКК) приведены основные конформации, в которых может существовать данное соединение. При этом /ирамс-изомер может существовать в виде е,е- и а,а-форм, находящихся в равновесии, а г/мс-изомер в виде г,а- и а,е-форм. Конформации приведены в виде карбоксилат-ионов, т.к. в реакционной смеси 4-АЦГКК находится в диссоциированном состоянии. При расчете было показано, что транс-изомер существует почти полностью в е,е-форме, которая устойчивее а,а-формы почти на 30 кДж/моль. Для цис-изомера преобладающей является а,е-форма, в которой адамантильный радикал находится в экваториальном положении.

Рисунок 1 - Термодинамическое равновесие 4-АЦГКК

Проведенные расчеты позволили нам получить значения равновесного содержания цис- и /яранс-изомеров при температуре гидрирования. Сравнение их с экспериментальными данными показывает, что для всей серии кислот в ходе реакции образовывалась неравновесная смесь цис- и

е, а-цис-

а,е-цис-

от/хзнс-изомеров. Можно предположить, что в данных условиях не протекает взаимного превращения изомеров друг в друга, т.е. транс-изомер образуется параллельно с г/г/с-изомером на стадии гидрирования.

В литературе имеются данные о механизме гидрирования ароматических соединений на рутениевых катализаторах. Согласно Руни, он включает образование на первой стадии л-комплекса ароматической системы с активными центрами металла 1. В то же время путь образования трансизомера до сих пор оставался не выясненным, поскольку последовательное присоединение шести атомов водорода должно приводить исключительно к цис-изомеру. Перед нами стояла задача уточнения механизма гидрирования с целью объяснить полученные нами экспериментальные данные.

В результате присоединения атомов водорода к циклу образуются различные частично гидрированные структуры. Так, возможно образование шести алкенов II-VII, которые, по нашему мнению, могут находиться в системе в адсорбированном состоянии на поверхности катализатора или десорбироваться в объем. В первых двух из них, II и III, заместители уже располагаются в г/мс-положении, а значит, в дальнейшем насыщение такого алкена может приводить только к z/ис-гоомеру. В остальных алкенах один из заместителей располагается в плоскости кольца.

VI VII

При рассмотрении дальнейших превращений на примере алкена IV, находящегося в равновесии со структурами VIII и X, которые отличаются расположением цикла относительно поверхности катализатора, можно предположить, что присоединение водорода к структуре VIII приводит к образованию цис-изомера, а к структуре X транс-изомера (схема 2).

н н /у

н и

ннн

соо

•Н

IX

¡<ис-

н.

.соо'

н

н

X

н н

XI

Н Н " транс-

Схема 2 - Механизм гидрирования «-алкилбензойных кислот

Таким образом, можно сделать вывод, что стереоселективность реакции определяется на стадии присоединения водорода к промежуточным алкенам. Представленный механизм согласуется с полученными экспериментальными данными об увеличении доли транс-изомера в продуктах реакции в случае объемных алкильных радикалов (трет-бутш и 1-адамантил). По-видимому, с увеличением объема алкильного радикала Я равновесие сдвигается в сторону структуры X, в которой алкил направлен в противоположную сторону от катализатора, что и определяет увеличение содержания транс-изомера.

1.1 Синтез ш/?яис-4-(1-адамантил)циклогексанкарбоновой,

2-метилциклогексанкарбоновой и 4-/и/>е/я-бутилциклогексан-

карбоновой кислот и их производных

В настоящее время один из наиболее эффективных подходов к получению новых лекарственных кандидатов заключается в направленном синтезе структур, содержащих комбинацию определенных фармакофорных фрагментов. Алкилзамещенные циклогексанкарбоновые кислоты могут служить для введения в структуру молекулы карбоциклического фрагмента, обеспечивающего ряд практически значимых свойств, таких как высокая липофильность и биодоступность. Следуя указанному подходу, в данной работе нами осуществлялась разработка методов синтеза некоторых алкилциклогексанкарбоновых кислот, которые в дальнейшем использовались для модификации натуральных а-аминокислот.

В качестве первого объекта исследований была выбрана трансА-{\-адамантил)циклогексанкарбоновая кислота, полученная с помощью гидрирования кислоты 1 {6} (схема 3). Образовавшийся в результате

гидрироваиия продукт содержал 40 % цис- и 60 % транс-изомера. С целью увеличения содержания транс-изомера проводили изомеризацию в водно-щелочной среде с добавлением 1,4-диоксана. При этом содержание трансизомера увеличивалось до 90 %. Оставшийся более растворимый цис-изомер удаляли с помощью нагревания смеси в гексане. В результате получили чистый трднс-изомер с выходом 75 %, структура которого была доказана с помощью ЯМР 'Н-спектроскопии.

W Г

w

1,4-диоксан

270 "С/3,5 МПа 2,0 ч

кон/11,0

0Н НО "С/4,0 МПа 2,5 ч

СООН Н н

соон н

соон

н

цис-2 40 % H

соон

60 %

н

транс-2

СООН

Н

цис-2

10 % : 90 %

Н

трапс-1

H

траис-1, 75 %

Схема 3 - Схема получения отранс-4-(1-адамантил)циклогексан-карбоновой кислоты

уУ-Ацилзамещенные кислоты 4{1-3} получали путем взаимодействия хлорангидрида транс-Ъ с глицином, ¿-валином и 1-триптофаном с выходами 65-92 % (схема 4).

соон

н

траис-1

ДМФА^/^ К

HjN^COOH

R,

СОС1 -

NaOH / Н,0 /-^-- J Т N

1,4-диоксан

H,N^COOH R,

mpatic-i

H,N.XOOH

.СООН H,N.

COOH

Схема 4 - Синтез УУ-ациламинокислот на основе кислоты транс-2

Следующим этапом работы являлся синтез

2-метилциклогексанкарбоновой и 4-треш-бутилциклогесанкарбоновой кислот, полученных соответственно путем гидрирования кислот 5{1} и 5(2} (схема 5). Продукты гидрирования представляли собой смесь цис- и трансизомеров. В случае 2-метилциклогексанкарбоновой кислоты указанная смесь изомеров являлась трудноразделимой.

На последующих стадиях из кислот 6{1-2/ синтезировались А'-ациламинокислоты 8{1-6}, которые в дальнейшем с использованием А', /У-карбонилдиимидазола (КДИ) были превращены в соответствующие амиды с выходом 54-87 %.

кон/150

1Урну;5

Ьн '"0-150 "С " Хон

4 МПа \

К,

50С12 ДМФЛ

НЛ'^^СООН Я,

2 \_/ С| N3011/1)0

^ 1,4-дпоксан

5 {1-2',

ОН

6¡1-2!, 94-96 %

кди

1,4-диоксан

>4

7/'1-2/

»,'1-6!, 63-91 '

Л й ч

1/1 Л7/К

о о.

Я,

5(11: I? = Н: Ме

5 {2}-. К,= -

— ; Я,= Н Н,№

9(1-261, ¡4-«7 % Н.М^/СООН н_,ы^^соон н,м.

лгоон

.хоон

мну;,»

-и о

н,к—к V—о

ни

V \

и др.

Схема 5 - Синтез Л^-ациламинокислот и их амидов на основе 2-метилциклогексанкарбоновой и 4-тиреш-бутилциклогексан-карбоновой кислот

Таким образом, в ходе работы получено 32 новых соединения, содержащих алкилциклогексановый фрагмент. Строение полученных соединений доказано методами ЯМР 'Н-спектроскопии и масс-спектрометр ии.

Для адамантансодержащих А-ациламинокислот 4{1-3} на кафедре фармакологии Ярославской государственной медицинской академии были проведены биологические испытания на животных с целью изучения их противоболевой и противовоспалительной активностей. При проведении

испытаний в качестве препарата сравнения использовался Диклофенак натрия. В результате было установлено, что соединения 4(1-3} обладают противоболевой активностью, близкой к активности препарата сравнения при значительно меньшей токсичности. Полученные при испытаниях данные свидетельствуют о том, что синтезированные производные адамантана представляют интерес для дальнейшего изучения.

2 Жидкофазное гидрирование гетероароматических

карбоновых кислот

2.1 Каталитическое гидрирование пиридипкарбоновых кислот

Известно, что наиболее эффективным способом получения пиперидинкарбоновых кислот является каталитическое гидрирование соответствующих пиридинкарбоновых кислот водородом. Имеются отдельные данные об использовании в качестве катализаторов металлов платиновой группы, при этом реакцию проводят в кислых, нейтральных или щелочных средах. В связи с этим, нами была поставлена задача систематизации имеющихся данных и разработки универсального метода гидрирования пиридинкарбоновых кислот. Так, представляло интерес изучить, как влияет на скорость реакции и выход продукта гидрирование указанных соединений в виде гидрохлоридов.

Сравнение различных способов гидрирования проводилось на 3-пиридинкарбоновой кислоте (схема 6). В качестве катализатора использовался Р1/А1203 с массовой долей металла 3 %. В первом случае, при гидрировании кислоты 10, выход продукта составил 70 %, что может объясняться частичным декарбоксилированием в ходе реакции. При гидрировании гидрохлорида 12 выход продукта был заметно выше и составил 95 %.

.соон

10

11, 70 %

.соон

сг 12

СГ

13,95

Схема 6 - Гидрирование 3-пиридинкарбоновой кислоты и ее гидрохлорида

Скорость гидрирования 3-пиридинкарбоновой кислоты и ее гидрохлорида оценивалась по расходу субстрата в ходе реакции. Полученные зависимости имели линейный характер, что свидетельствует о первом порядке реакции по субстрату. Значения эффективных констант скоростей для кислоты 10 и гидрохлорида 12 составляют соответственно (6,4±0,4)-10° и (11,9±0,8)-10"3 с"1.

Можно сделать вывод, что гидрирование пиридинкарбоновых кислот в виде гидрохлоридов, во-первых, протекает без побочных реакций декарбоксилирования, и во-вторых, идет с большей скоростью в сравнении с гидрированием самих кислот. Различие в скоростях реакции может объясняться уменьшением влияния атома азота на катализатор в случае использования гидрохлорида. В выбранных условиях были синтезированы 2- и 4-пиперидинкарбоновые кислоты.

На основе 4-пиперидинкарбоновой кислоты были получены новые соединения класса сульфониламидокислот и их амидов, представляющие интерес в качестве потенциально биологически активных веществ. Для этого синтезировались Д'-сульфонил-4-пиперидинкарбоновые кислоты 15 по реакции нуклеофильного замещения при сульфонильном атоме серы взаимодействием 4-пиперидинкарбоновой кислоты 14 с алифатическими и ароматическими сульфонилхлоридами в водно-щелочной среде (схема 7).

Схема 7 - Синтез Л'-алкилсульфонил- и УУ-арилсульфонил-пиперидинкарбоновых кислот

При проведении данной реакции наблюдалось значительное различие между ароматическим и алифатическим сульфонилхлоридами. В случае реакции с я-толуолсульфонилхлоридом выход целевого продукта составил 85 %. В то же время было обнаружено, что при взаимодействии 4-пиперидинкарбоновой кислоты с метансульфонилхлоридом протекает конкурирующая реакция гидролиза сульфонилхлорида. Это доказывалось тем, что в ИК-спектре выделенного продукта наблюдались полосы поглощения метансульфоната натрия. В связи с этим было решено проводить реакцию сульфонилирования метансульфохлоридом в безводной среде, а карбоксильную группу в 4-пиперидинкарбоновой кислоте защитить, переведя ее в сложный эфир.

14

15 /1,2}, 50-60 %

15{2}-. СН;

Реакцию сульфоиилироваиия. гидрохлорида этилового эфира 4-пиперидинкарбоновой кислоты 16 проводили в среде Лг,Д'-диметилформамида в присутствии триэтиламина (схема 8). Далее проводили снятие защитной группы с целью получения /V-метилсульфонил-4-пиперидинкарбоновой кислоты 18.

I) NaOI-l

Г~\ /? Eton '-Л /? CHjSOjCl \\ гл / ацет°н/"'°г

и 16,84% 17,52%

О ,-Ч о

^ ^—' он 18, 92 %

Схема 8 - Синтез Л^-метилсульфонил-4-пиперидинкарбоновой кислоты

С целью расширения круга производных 4-пиперидинкарбоновой кислоты в настоящей работе была рассмотрена возможность дальнейшей функционализации этих соединений по карбоксильной группе. Для этой цели с использованием А^/У-карбонилдиимидазола (КДИ) были получены амиды 19(1,2} (схема 9).

Схема 9 - Синтез амидов А^-метилсульфонил-4-пиперидинкарбо-новых кислот

2.2 Каталитическое гидрирование 2-метил-4-хинолинкарбоновои кислоты, хинолина и 8-хинолинола

В настоящей работе была изучена возможность синтеза гетероциклических карбоновых кислот, содержащих гидрогенизированный фрагмент хинолина, с помощью каталитического гидрирования. Осуществлялось гидрирование 2-метил-4-хинолинкарбоновой кислоты, которая сравнивалась с двумя другими производными хинолина. Строение продуктов реакции определялось с помощью ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопии.

Реакция гидрирования проводилась двумя различными способами. В первом случае реакцию проводили в этаноле в присутствии Р<3/С (схема 10). При гидрировании 2-метил-4-хинолинкарбоновой кислоты образовывалась трудно разделяемая смесь продуктов реакции. В то же время при гидрировании хинолина 20/7/ и 8-хинолинола 20{2} в этих же условиях происходило селективное восстановление пиридинового фрагмента.

н2, Р(1/С , ЕЮ Н 3,0 МПа, 80 °С

ЪГ

К, н

21/7-2}, 65-80 %

20-21 {]}: Я, = Н 20-21 {2}: Я, = ОН

Схема 10 - Гидрирование замещенных хинолинов

Во втором случае гидрирование проводили в виде гидрохлоридов в воде, в присутствии Р1/А1203 (схема 11). В случае гидрохлоридов хинолина 22(1} и кислоты 22{2} происходило полное гидрирование хинолинового цикла. В то же время гидрирование 24 заканчивалось насыщением пиридинового цикла.

я,

Н2,Р1/А1203,Н,0

3,0 МПа, 80 °С

112, Р1/Л1203, Н2О

3,0 МПа, 80 °С

йн.

СГ-23 {1,2}, 50-55 %

22-23///: К10,КП=Н 22-23(2/: 1г10 = СН3;

к,, = соон

он

25, 60 %

Гидрирование хинолинов в виде гидрохлоридов

Таким образом, можно сделать вывод, что проведение реакции каталитического гидрирования хинолинов в виде гидрохлоридов приводит к полному насыщению цикла, в то время как в свободном состоянии гидрируется только пиридиновый цикл.

ВЫВОДЫ

1. При исследовании реакции жидкофазного гидрирования и-алкилбензойных кислот в присутствии рутениевого-никелевого катализатора показано, что с увеличением длины и разветвленное™ алкильного радикала скорость реакции снижается.

2. Установлено, что в результате гидрирования образуется неравновесная смесь изомеров с преобладанием z/wc-изомера для кислот с линейными алкильными радикалами и транс-изомера для кислот с разветвленными радикалами. Показано, что в данных условиях изомеры образуются параллельно.

3. Уточнен механизм гидрирования, объясняющий пути образования г/г/с- и транс-изомеров 4-алкилциклогексанкарбоновых кислот.

4. Разработан метод синтеза индивидуальной транс-4-(1-адамантил)циклогексанкарбоновой кислоты, на основе которой синтезированы ТУ-ациламинокислоты. Для полученных продуктов проведены биологические испытания на базе кафедры фармакологии ЯГМА, подтверждающие наличие у них противоболевой и противовоспалительной активностей при низкой токсичности.

5. При изучении реакции жидкофазного гидрирования пиридинкарбоновых кислот и их гидрохлоридов показано, что реакция протекает более селективно и с большей скоростью в случае гидрохлоридов. Синтезированы новые производные 4-пиперидннкарбоновой кислоты классов сульфониламидокислот и их амидов.

6. При гидрировании 2-метил-4-хинолинкарбоновой кислоты и ее гидрохлорида установлено, что в случае гидрохлорида происходит полное насыщение хинолинового цикла.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Овсянников, О.Н. Синтез производных транс-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты и их биологическая активность / О.Н. Овсянников, C.B. Красников, Т.А. Обухова, A.A. Карпов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2006,- Т.49, вып.З. - С. 17-19.

2. Карпов, A.A. Каталитическое гидрирование 2-фуран- и 2-,3-пиридинкарбоновых кислот / А.А Карпов, C.B. Красников, А.Ф. Бетнев, Г.Г. Красовская, A.B. Чальцев // Изв. вузов. Химия и хим. технология.

2007.- Т.50, вып.4. - С. 44-46.

3. Карпов, A.A. Каталитическое гидрирование хинолинов / A.A. Карпов, С. В. Красников, Т.А. Обухова // Изв. вузов. Химия и хим. технология.

2008,-Т.51, вып.4. -С. 60-61.

4. Карпов, A.A. Синтез транс-4-(1-адамантил)циклогексанкарбоновой кислоты и ее аминокислотных производных / А.А Карпов, C.B. Красников, Т.А. Обухова, А.Ф. Бетнев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2008,- Т.51, вып.8. - С. 33-35.

5. Красников, C.B. Каталитическое гидрирование п-алкилбензойных кислот. Кинетика и механизм / C.B. Красников, А.А Карпов, Т.А. Обухова, A.C. Данилова // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2008.-Т.51, вып.8.-С. 35-37.

6. Овсянников, О.Н. Синтез производных транс-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты и их биологическая активность / О.Н. Овсянников, С. В. Красников, Т.А. Обухова, A.A. Карпов // Тез. Док. «IX научная школа-конференция по органической химии» - Москва, 2006,- С. 269.

7. Карпов, A.A. Гидрирование замещенных хинолинов в виде гидрохлоридов /A.A. Карпов, C.B. Красников, Т.А. Обухова, М.К. Качер // Тез. Ст. Док. «XI Молодежная конференция по органической химии» -Екатеринбург, 2008.- С. 368.

Автор выражает благодарность за помощь при выполнении работы

заведующему кафедрой фармакологии Ярославской государственной медицинской академии Федорову В.Н. и аспирантке Никитченко Е.А.

Подписано в печать 02.02.09

Заказ 94. Тираж 100. Печ. л. 1. Печать ризограф Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.

Введение

Глава 1 - Литературный обзор

1.1 Жидкофазное каталитическое гидрирование ароматических карбоновых кислот до циклогексанкарбоновых на гетерогенных катализаторах

1.2 Конфигурационная изомеризация дизамещенных циклогексанов

1.3 Биологическая активность соединений, содержащих циклогексаноилъный фрагмент

1.4 Спектр фармакологической и биологической активности соединений, содержащих адамантильный радикал

Глава 2 - Жидкофазное каталитическое гидрирование алкил-ароматических карбоновых кислот

2.1 Исследование влияния длины и строения алкильного радикала на скорость гидрирования я-алкилбензойных кислот и изомерный состав 4-алкилциклогексанкарбоновых кислот

2.2 Синтез /ираис-4-(1-адамантил)циклогексанкарбоновой, 2-метилциклогексанкарбоновой и 4-/?7/?еш-бутилциклогексан-карбоновой кислот и их производных

2.3 Характеристика и подготовка исходных веществ, методики проведения опытов, методы анализа

2.3.1 Подготовка и характеристика исходных «-алкилбензойных кислот

2.3.2 Аппаратура и методика проведения реакции жидкофазного каталитического гидрирования я-алкилбензойных кислот 5 ]

2.3.3 Синтез га/?янс-4-(1-адамантил)циклогексанкарбоновой кислоты

2.4.4 Получение хлорангидрида транс-4-(1-адамантил)циклогексан-карбоновой кислоты

2.4.5 Получение 7У-ацилзамещенных аминокислот по Шоттену-Бауману

2.4.6 Получение натриевых солей уУ-ацилзамещенных аминокислот

2.4.7 Синтез 2-метилциклогексанкарбоновой кислоты

2.4.8 Получение хлорангидрида 2-метилциклогексанкарбоновой кислоты

2.4.9 Получение ТУ-ацилзамещенных аминокислот на основе 2-метилциклогексанкарбоновой кислоты

2.4.10 Получение амидов на основе 2-метилциклогексанкарбоновой кислоты

2.4.11 Синтез 4-(/?2/?ега-бутил)циклогексанкарбоновой кислоты

2.4.12 Получение хлорангидрида 4-(трет-бутил)циклогексанкарбоновой кислоты

2.4.13 Получение Л^-ацилзамещенных аминокислот по Шоттену-Бауману

2.4.14 Получение амидов на основе А-{трет-бутил)циклогексанкарбоновой кислоты 74 2.5 Методики анализа исходных соединений и полученных продуктов

2.5.1 Потенциометрическое титрование

2.5.2 Установление структуры полученных продуктов методом ИК-спектроскопии

2.5.3 Установление структуры получаемых продуктов методом

Н ЯМР-спектроскопии спектроскопии

2.5.4 Анализ исходных соединений методом газожидкостной хроматографии

Глава 3 - Литературный обзор

3.1 Биологическая активность насыщенных гетероциклических карбоновых кислот и их производных

3.2 Жидкофазное гидрирование азотсодержащих гетероароматических соединений, содержащих фрагменты пиридина и хинолина

Глава 4 - Жидкофазное гидрирование гетероароматических карбоновых кислот

4.1 Каталитическое гидрирование пиридинкарбоновых кислот

4.2 Синтез сульфонильных производных 4-пиперидинкарбоновой кислоты

4.3 Каталитическое гидрирование хинолина, 8-хинолинола и 2-метил-4-хинолинкарбоновой кислоты

4.4 Характеристика и подготовка исходного сырья

4.5 Методики гидрирования пиридинкарбоновых кислот и их гидрохлоридов под давлением

4.5.1 Гидрирование 3-пиридинкарбоновой кислоты в присутствии Р^АЬОз

4.5.2 Гидрирование гидрохлорида 3-пиридинкарбоновой кислоты под давлением в присутствии Р1УА

4.5.3 Кинетические исследования гидрирования 3-пиридинкарбоновой кислоты и ее гидрохлорида

4.6 Методики гидрирования хинолина, 8-хинолинола и 2-метил-4-хинолинкарбоновой кислоты 106 4.6.1 Гидрирование хинолина

4.6.2. Гидрирование 8-хинолинола

4.6.3. Гидрирование гидрохлорида хинолина

4.7 Методики синтеза производных 4-пиперидинкарбоновой кислоты

4.7.1 Получение сульфонильных производных 4-пиперидинкарбоновой кислоты

4.7.2 Получение гидрохлорида этилового эфира 4-пиперидинкарбоновой кислоты

4.7.3 Сульфонилирование гидрохлорида этилового эфира 4-пиперидинкарбоновой кислоты метансульфохлоридом

4.7.4 Получение Л^-метилсульфонил^-пиперидинкарбоновой кислоты

4.7.5 Получение амидов Л^-сульфонил-4-пиперидинкарбоновых кислот

Выводы

Перечень использованных сокращений

Актуальность работы

В современной органической химии среди большого разнообразия практически значимых направлений исследований не ослабевает интерес к изучению методов синтеза и функционализации насыщенных карбо- и гетероциклических карбоновых кислот. Этот интерес обуславливается несколькими причинами. Во-первых, данные соединения ввиду наличия карбоксильной группы могут являться эффективным звеном в синтетических схемах. Во-вторых, многие карбо- и гетероциклические соединения обладают биологической активностью, в связи с чем они используются в направленном синтезе лекарственных кандидатов различного действия. Достаточно часто в структуре известных биологически активных агентов содержатся циклические фрагменты адамантана, циглогексана, пиперидина, тетра- или декагидрохинолина.

Карбоновые кислоты с вышеперечисленными насыщенными фрагментами могут быть эффективно синтезированы с использованием реакции жидкофазного гидрирования ароматических предшественников в присутствии гетерогенных катализаторов на основе металлов платиновой группы. Несмотря на проведенные большие экспериментальные исследования в области гидрирования ароматических и гетероароматических карбоновых кислот, мало данных о влиянии заместителей в цикле на скорость и состав продуктов реакции, о путях образования конфигурационных изомеров, а также синтетических аспектах выделения индивидуальных изомеров продуктов гидрирования.

Работа выполнена в соответствии с тематическим планом НИР, проводимых по заданию федерального агентства по образованию, по теме "Теоретические и экспериментальные исследования закономерностей, кинетики и механизма синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения" на 2006-2007 гг. (№ госрегистрации НИР: 0120.0 604209).

Цели работы

1. Исследование путей образования цис- и транс-изомеров в реакции жидкофазного гидрирования л-алкилбензойных кислот с помощью кинетических и расчетных методов с целью уточнения механизма реакции.

2. Разработка метода синтеза и функционализации транс-4-(1-адамантил)циклогексанкарбоновой кислоты.

3. Исследование жидкофазного гидрирования ряда гетероароматических карбоновых кислот, содержащих фрагменты пиридина и хинолина.

Научная новизна

При изучении влияния строения алкильного радикала на скорость в реакции жидкофазного гидрирования «-алкилбензойных кислот кинетическими методами показано, что с увеличением длины и разветвленности алкильного радикала реакция замедляется. Установлено, что для кислот с радикалами линейного строения в продуктах реакции преобладает цис-изомер, а для кислот с разветвленными радикалами транс-изомер.

С помощью метода молекулярной механики показано, что при гидрировании серии я-алкилбензойных кислот образуется неравновесная смесь цис- и транс-изомеров, то есть в ходе реакции они образуются параллельно, и не происходит их взаимного превращения. Полученные экспериментальные данные позволили объяснить зависимость стереоселективности гидрирования от строения субстрата.

Разработан метод синтеза и выделения транс-4-(1-адамантил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Проведено гидрирование азотсодержащих гетероароматических карбоновых кислот и их гидрохлоридов. Показано, что для гидрохлоридов наблюдается гидрирование • цикла без побочных реакций и с наиболее высоким выходом.

Практическая ценность

В ходе исследований впервые получена и охарактеризована транс-4-(1-адамантил)циклогексанкарбоновая кислота. На основе продуктов гидрирования я-алкилбензойных кислот получен ряд новых уУ-ацилзамещенных аминокислот и их амидов, содержащих насыщенный карбоциклический фрагмент.

При фармакологическом скрининге двух тУ-ацилзамещенных аминокислот, содержащих фрагмент адамантана, установлено наличие достоверно значимой противоболевой активности в сочетании с низкой токсичностью (ЯГМА, г. Ярославль).

Разработан универсальный способ синтеза насыщенных гетероциклических карбоновых кислот гидрированием гидрохлоридов соответствующих ароматических соединений, содержащих фрагмент пиридина и хинолина. На основе 4-пиперидинкарбоновой кислоты синтезированы новые сульфониламидокислоты и их амиды.

Выводы:

1 При исследовании реакции жидкофазного гидрирования; ;Ц-я-алкилбензойных кислот в присутствии рутениевого-никелевого^ катализатора показано, что с увеличением длины и разветвленности алкильного радикала скорость реакции снижается.

2. Установлено, что в результате гидрирования образуется неравновесная смесь изомеров с преобладанием г/мс-изомера для кислот с линейными алкильными радикалами и транс-изомера для кислот с разветвленными радикалами. Показано, что в данных условиях изомеры образуются ; параллельно.

Б:;

3. Уточнен механизм гидрирования, объясняющий пути образования цис- и §;., гаранс-изомеров 4-алкилциклогексанкарбоновых кислот. УЩ

4. Разработан метод синтеза индивидуальной транс-адамантил)циклогексанкарбоновой кислоты, на основе которой синтезированы ТУ-ациламинокислоты. Для полученных продуктов проведены биологические испытания на базе кафедры фармакологии ЯГМА, подтверждающие наличие у них противоболевой и противовоспалительной активностей при низкой токсичности.

5. При изучении реакции жидкофазного гидрирования пиридинкарбоновых т;. кислот и их гидрохлоридов показано, что реакция протекает более Ш, селективно и с большей скоростью в случае гидрохлоридов,г Синтезированы новые производные 4-пиперидинкарбоновой кислоты;.? классов сульфониламидокислот и их амидов.

6. При гидрировании 2-метил-4-хинолинкарбоновой кислоты и ее гидрохлорида установлено, что в случае гидрохлорида происходит полное насыщение хинолинового цикла.

•¡а.-.,

Перечень использованных сокращений

РНУ-5 - рутений-никелевый катализатор нанесенный на уголь, содержанием металла 5% 4-АЦГКК - 4-(1-адамантил)циклогексанкарбоновая кислота

1. Чеголя, А. С. Исследования в области гидрирования органических соединений: Автореф. дис. . докт. хим. наук. Москва, 1968. - 66 с.

2. Гурский, Р. Н. Обзор инф. / Р. В. Истратова, Е. Ф. Литвин // Сер. производство мономеров. М.: НИИТЭХим, 1986.

3. Базурин, А.А. Жидкофазные каталитические реакции гидрирования й окисления в синтезе карбоновых кислот и их производных: дисс. . канд^ хим. наук. Ярославль., 2004. - 114 с. *

4. Обухова, Т.А. Жидкофазное гидрирование ароматических карбоновых кислот до циклогексанкарбоновых. / Бетнев А.Ф., Миронов Г.С. // Изв. Вузов. Химия и хим. технология 1993.- Т.36, вып.5.- С. 3-12

5. Обухова, Т.А. Направленный синтез алкил- и циклоалкилзамещенных карбоновых кислот ароматического и циклоалифатического рядов: дисс. . док. хим. наук. Ярославль., 1993.-233 с.

6. Бетнев, А. Ф. Синтез карбоновых кислот циклогексаного ряда: дисс. . J канд. хим. наук. Ярославль. 1989.- 165 с. ::

7. Кузнецов, М.М. Исследование методов синтеза алкилбензойных vL алкилциклогексанкарбоновых кислот: Автореф. дисс. . канд. хим. наук.: Ярославль, 1982. 23 с.

8. Мейтис, Л. Введение в курс химического равновесия и кинетики. М.: Мир, 1984, — 480 с.

9. Сокольский, Д. В. Оптимальные катализаторы гидрирования в растворах.- Алма-Ата: Наука, 1970. 112 с.

10. Мокроусов, П. В. Каталитич. реакции в жидк. Фазе / С. В^ Добровольский, В. И. Трофимов. // Алма-Ата: Наука, 1967. - с. 169-173.

11. Shubert, H. / Uhlig V., Behne R.Z.//Chem. 1972, Bd 12. -S. 219-220. J

12. Smith, H.A. The Catalytic Hydrogénation of the Benzene Nucleus. IV. The Hydrogénation of Methyl-substituted Benzoic Acids / H.A. Smith, J.A. Stanfield // J. Amer. Chem. Soc. 1949. - Vol 71, N 1. - P. 81-83.116 ¿p,

13. Liniker, R. / Troizuek I., Biaba K.H. // Chem. Listy. 1955. - vol. 49. 717—721. 1

14. Greenstein, J. P. Alicyclic Amino Acids / J. P. Greenstein, J. Wyman // J. Amer. Chem. Soc. 1938. - Vol. 60, N 10 - P. 2341 -2347.

15. Пат. 113060 Голл., МКИ С 07 С. Werkwijze voor de hydrogenatie van benzoezur tot cyclohexan-carbonzur./ Stamicarbon N. Заявл. 4.10.60. - Опубл. 15.07.68.-РЖХим, 1967.

16. Малечица, И.В. Новые нефтехимические процессы и перепек ihbbjразвития нефтехимии. По материалам VII Мирового нефтяного конгресса в:1i

17. Мексике. М.: Химия, 1970. - 221 с. 'Ш

18. Пат. 1331210 Франц., МКИ С 07 С. Procede de preparation d'acide hexahydrobensoique./ Заявл. 17.08.62. - Опубл. 20.05.63. - РЖХим, 1964, 23 H 137 П. J

19. A.c. 199875 СССР, МКИ с 07 С. Способ получений' циклогексанкарбоновой кислоты. / Наумов А.И., Лаптева З.Г., Васильева З.И::§|'' Опубл. 29.07.67, Бюл. № 16 1 с.

20. Пат. 232985 Австрия, МКИ С 07 С. Verfahren zum Hydrieren von BenzoeBaure / Snia Viscosa Soieta Nazionale Industria applieazion. РЖХим, 1965, 12 H 94 П.

21. Пат. 1028420 Англия, МКИ С 07 С8. Cyclohexanecarboxylic acid/ Hydrocarbon Process, 1975, vol. 54, № 1 P. 83-87.

22. Конюхов, В. Ю. / H. В. Кулькова, M. И. Темкин.// Кинетика и катализ.^ 1982. Т. 23, № 4. - с. 997-1001. • fe¡

23. Пат. 2888484 США. Hexahydroterephtalic acid. / Dehrn Н.С., Maury L.Grff j Опубл. В G.A., 1959. -с. 18918. î

24. Freifelder, M. Low-Pressure Hydrogénation of Some Benzenepolycarboxyli^ j Acids with Rhodium Catalyst / M. Freifelder, D; Dunnigan, E. Baker.// J. Org. ChebJI;!f.KSS&t- 1966.-Vol. 31, N10-P. 3438-3439.

25. Orim, R. A. / Surton L., WeilLK. // J. Amer. Oil Chemists, . 1969, vol; 46, № 2f -P. 118.

26. Обухова, Т. А; Высокодисперсные материалы на основе платиновых металлов и их соединений; в катализе и современной технике./ Межвуз. сб. науч.тр. Иваново: Изд-во Ивановского химико-технол. ин-та. - 1991. - С. 5659. I;

27. Миронов, Г. С.//Хим. пром-сть. 1980. - № 8. - с. 18-20:28; Обухова, Т. А. Изв. вузов. Химия и хим. технология, 1984. т. 27, вьш;Щ||; -с. 885—888;

28. Обухова, Т. А. Синтез 4-алкилциклогексан-1-карбоновых кислот./ Аг Обухова, F. С.Миронов // Тез. докл. IV Междунар, конф. соц. стран по жидким крист. Тбилиси. - 1981. - ч. 1. -с. 275.

29. Обухова, Т. А. Исследования в области синтеза заменителей нафтеновых кислот. / А. Обухова, Г. С.Миронов // Тез. докл. VII Менделеевского съезда по общ. и прикл. Химии. Баку. -1981. - ч. 9. - с. 65. М

30. Карамышева,. JI. А. Ж. прикл. химии, 1986. т. 59. - № 7. -с. 1565-15 70|Г

31. Обухова, Т. А. Жидкофазное гидрирование я-алкилбензойных кислот^!• r-S&i

32. Т. А. Обухова, F. С.Миронов 7/ Тез. докл. VII Всес. конф. по катал. реакц^Ш;' жидкой:фазе. Алма-Ата: - 1988. - ч. 1. - с. 34-35. ■ 4*

33. Бетнев, А. Ф. Основной орг. синтез и нефтехимия: Межвуз. сб. Ярославль. - 1987. - вып. 23. - с. 64-68.

34. Пономарёв, А. А. Жидкофазное гидрирование некоторых одноядерных ароматических соединений в присутствии рутениевых катализаторов./A. Ai Пономарёв, А. С. Чеголя, Н. С. Смирнова // Докл. АН СССР. 1965. - т. 163, Щ 2. - с.379-382.

35. Гурский, Р. Н. Исследование реакции гидрирования ароматических -кислот на катализаторах металлах VIII группы./ P. H Гурский, Е. Ф.Литвий|;;

36. Jl. X. Фрейдлин// Каталитические реакции в жидкой фазе. Материалы IV Всесоюзной конференции. Алма-Ата: ИГН АН Каз.ССР. - 1974. - чЛ. - с. 39? 41.

37. A.c. 408945 СССР. Способ получения 4-аминоциклогексанкарбонов0й?!I

38. Смирнова, Н. С. Гидрирование некоторых ароматических кислот и их производных на рутениевых катализаторах./ Н. С. Смирнова А. С. Чеголя, А. А. Пономарёв//Ж. орг. Химии. 1965. - т. 1. - с. 1422-1425.

39. Пономарёв, А. А. Жидкофазное гидрирование некоторых ароматических кислот на рутениевых катализаторах. / А. А. Пономарёв, Л. М. Рыженков, Н. С'. Смирнова// Ж. орг. химии. 1969. - т.5. - с. 75-77. -1.

40. Фрейдлин, Л. X. Гидрирование я-аминобензоата аммония на рутениевом*, и родиевом катализаторах. / Л. X. Фрейдлин, Е. Ф. Литвин, Г. К. Опарина // .ЖЫ орг. химии. 1973.- т. 9, вып. 5. — с. 959-963. W

41. Смирнова, Н. С. Стереонаправленное гидрирование я-аминофенил-уксусной кислоты. / Н. С. Смирнова, И. С. Монахова, Г. И. Рыбина // Ж. орг. химии. 1976. - т. 12. - с. 661—663.

42. A.c. 193528 СССР. Способ получения транс-1,4-диаминоциклогексана / А. А. Пономарёв, А. С. Чеголя, Б. И. Жиздюк // Опубл. в Б.И., 1967, № 7.

43. A.c. 192806 СССР. Способ получения дициклогексанолпропана / В. Bi Малых, А. Б. Елшанская, Б. И. Жиздюк. // Опубл. в Б.И., 1967, № 6. 'Щ ,

44. Гурский, Р. Н. О каталитическом гидрировании бензойной кислоты 1 Н Гурский, Литвин Е.Ф., Истратова Р.В., Кирова A.B.// Синтез и технолг мономеров. М., 1986. - С. 16-22.

45. Литвин, Е. Ф. Исследование каталитического восстановления н-нитробензойной кислоты и её солей. / Е. Ф Литвин,. Фрейдлин Л.Х., Гурский Р.Н. и др.// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1975, № 8. - с. 1736-1741.

46. Литвин, Е. Ф. Исследование реакции каталитического гидрирования 4-аминобензойной кислоты на катализаторах платиновой группы. / Е. Ф.Литвин?

47. Фрейдлин Л.Х., Опарина Г.К. // Ж. орг. химии. 1974. - т. 10, вып. 7. - с. 14751478.

48. Rylander, P.N. /Rakoneza N., Steele D., Bolligeit M.// Engelgard Ind. Tech; Sulk. 1963, № 4(3). - P. 95. jfc

49. Sioli Giancorlo. Ginffre Luigi make caprolactom Via PMK / Hydrocarbon,! Process 1975. - vol. 54, № 1. - p. 83—87. ;;j§;

50. Гурский, P. H. Синтез промежуточных соединений гидрированием на катализаторах платиновой группы. / Р. Н. Гурский, Литвин Е.Ф., Истратова Р.В., Кирова А.В.// Химия и технол. орг. красителей и промежут. Продуктов: Тез. докл. Л. 1985. - с.66-67.

51. Сокольский, Д. В. Гидрирование в растворах. Алма-Ата: Наука, 1962. -с. 364.

52. Баландин, А. А. Современное состояние мультиплетной теории катализа^ М. : Наука, 1968. - 202 с. . § :

53. Брагин, О. В. Стереохимия некоторых каталитических превращений'- Ш1циклических углеводородов в присутствии благородных металлов VIII группыт / О. В. Брагин, А Л. Либерман // Успехи химии. 1970. - т. 39, вып. 12. - с.2122-2153.

54. Ковшов, Е. И. Гидрогенизация 4-алкилбензойпых кислот в среде алкоголятов натрия. / Е. И. Ковшов, Л.А Карамышева., Т.А Гейвандова.// Ж. прикл. Химии. 1983. - т. 56, № 11. - с. 2550—2555. :

55. Erucst, L. Conformational Analysis VIII. The Conformational Egnilibiuii^' Constant of the Carbethoxyl Group. / Eruest L., Eliel. H.// J. Amer. Chem. Soc. 1961, №71.-P. 81-84. ,-:f'!

56. Rooney, J. J. The exchange with deuterium of two cycloalkanes on palladium" films : 7i-Bonded intermediates in heterogeneous catalysis / J. Catal. 1963. - Vol. 2, N l.-P. 53-57.

57. Siegel, S. The Stereochemistry of the Hydrogénation of the Isomers of Dimethylcyclohexene and Xylene / S. Siegel, M. Dunkel // Advances in Catalysis. -1957.-Vol. 9.-P. 15-24.

58. Siegel, S., Smith G.V.// J. Amer. Chem. Soc., 1960, № 82. c. 6082-6087

59. Зелинский, H. Д., Марголис Е. И. // Ж. орг. хим. 1932, № 2. - с. 755.

60. Rylander, Р. N. Catalytic Hydrogénation over Platinum Metals. Rylander P.N.// Academic Press., N.Y. 1967.

61. Gault, F.G. The catalytic exchange with deuterium of polymethylcyclopentanes on metal films. Evidence for 7c-bonded intermediates / F.G¿ Gault, J. J. Rooney, C. Kemball // J. Catal. 1962. - Vol. 1, N 3. - P. 255-274. ~;f/

62. Брагин, О. В., Tao Лун-сян, Либерман А.Л.// ДАН, 1966, № 168. с. 991ГТ

63. Тао, Лун-сян., Брагин О.В., Гурьянова Г.К., Либерман А.Л.// Кинетика £ катализ. 1968, № 9. с. 366.

64. Тао, Лун-сян., Брагин О.В., Либерман А.Л.// ДАН, 1968, № 178. с. 623.

65. Брагин, О.В., Либерман А.Л., Гурьянова Г.К., Казанский Б.А. // ДАН, 1963, № 152.-с. 865.

66. Брагин, О. В. Роль водорода в реакции конфигурационной изомеризации" диалкил цикланов в присутствии благородных металлов VIII группы. / О. Ёр

67. Брагин., Тао Лун-сян, А.Л Либерман.// Кинетика и катализ. 1967, т.8. - с. 93.lf|'jiäiil933. -g;

68. Гуревич, Г. С. К вопросу о стереохимии циклогександикарбоновых кислот. 1. Цис-транс-изомеризация диметилового эфира циклогександи-карбоновой кислоты. / Г.С Гуревич., С.З Левин., И.С Линер.// Ж.орг.химии. -1963. т. 33. - вып. 6. - с. 1916-1919.-seid

69. Boelhouwer, С., Diepen G.A.M., Elk J., Raaij P.T., Waterman H.I. " /7 Brennstoff-Chemie, 1958, № 39. с. 299.

70. Пат. 2279423 РФ, МПК С 07 С 51/353. Способ получения транс-4-алкилзамещённых циклогексанкарбоновых кислот. Заяв. 23.03.2005

71. Deutscher, H. J. Kristallin-flüssige tians-4-n-alkylcyclohexancarbon-saurephenilester./ Deutscher H.J., Laaser В.// J.f. pract. Chemie. 1978, B. 320, H. 2-. -S. 191-205. Г

72. Venkatesan, N., Kim В. H. // Cuit. Med. Chem. -2002. vol. 9. - p. 2243Ï', 2270.

73. Patch J. A. / Barron А. E. // Curr. Opin. Chem. Biol. -2002. -vol 6, -p. 872if 877.

74. Пат. 62294091 Япония, МКИ3 С12Р13/00, С07С101/19. Production of cyclohexancarboxylic acid derivative.

75. Пат. 2117390 Япония, МКИ3 С12Р13/00. Production of cyclohexancarboxylic acid derivative. 1

76. Svahn, С. M. Tranexamic acid derivatives with enhanced absorption / C. M|; Svahn, F. Merenil, L. Karlson // J. Med. Chem. 1986. -Vol. 29, №4. - P. 448-453Ü;!i

77. Svahn, С. M., Schannong M., Stenberg U., Widlung L. // Arzneim. Forsch®1988.-vol. 38, №5.-p. 735-738. J•a

78. Пат. 4228304 США, МКИ3 C07C 103/50. Novel cyclohexancarboxylic acid and its derivatives.

79. Phillips, L. S., Dunning В. E. // Int. J. Clin. Pract. -2003, -vol. 57. -p. 535-541.

80. Ayral-Kaloustian, S., Schow S. R., Du M. Т., Gibbons, J. J. // J. US Pat. 5312831.-1994. //Chem. Abstr. -1995, -vol. 122.-106538j.

81. Sato M., Mukoyama H., Kobayashi J., Tsuyuld S., Tokutake Y., Akaha sj Japan Pat. 2001011037. -2001. // Chem. Abstr. -2001. -vol. 134. -100592y.

82. Индулен, M.K., Каннель И.А., Рязанцева Г.М. // Изв. АНЛатвССР, 197jjP № 9. с. 88-97. Г

83. Futas, G., Marakov P., Kolocouris N., et al. // Farmaco. 1994. - 49, № 1O-j^ 641-647. . |b

84. Даниленко, Г.И., Вотяков В.И., Андреева О.Т. и др.// Хим.-фарм. журщ:••fa*-'1977.-11, № 5, с. 71-73.84. . Маркушин, С.Г, Синицын Б.В., Гинзбург ВЛ. и др.// Вопр. вирусол. -1993.- 38, №3, с. 122-126.

85. Стоцкая, JI.JI., Сербии A.B., Мунши К. и др. // Хим.-фарм. журн. 1995! -29, №3, с. 19-22. f

86. Papadaki Valiraki A., Papakonstantinou Garoufalias S., Maracos P., et al./:||i; Farmaco.- 1993,-c 1091-1102.

87. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. T.l, Медицина. M.,-с. 176-177. -if;

88. Новаков, И.А, Петров В.П., Орлинсон Б.С. и др. // Хим.-фарм. журн. -1 1996.-30, №2, с. 22-24.

89. Германе, С.К., Полис Я.Ю., Кариня Л.Я. // Хим.-фарм. журн. 1977. - 11, № 3, с. 66-70. :

90. Авдюхина, Н.И., Климова Н.В., Лебедева A.C. и др. // Хим.-фарм. журн.ЁГ1995.-29, №2, с. 34-36. Ж

91. Ковалев, И Е., Дуракова Л.И., Шмарьян М.И. и др.// Хим.-фарм. журн.'Ш-' 1977. 11, №2, с. 3-7. ;i||

92. Арутюнян, Г.Л., Чачоян A.A., Агаджанян Ц.Е. // Хим.-фарм. журн.-iff-'1996.-30, № 12, с. 20-21.

93. Арутюнян, Г.Л., Чачоян A.A., Шкулев В.А. // Хим.-фарм. журн. 1995. -29, №3, с. 33-35.

94. Лаврова, Л.Н., Васильев A.M., Корытный B.C. и др. //Хим.-фарм. журн. -1993. 27, №3, с. 38-40. |

95. Конюхов, В. Ю., Кулькова Н.В., Темкин М.И. Кинетика гидрирования^v'Siíj;бензойной кислоты. Кинетика и катализ, - 1980. - т. 21, с. 676-680. ~

96. Бетнев, А.Ф. Конформационное равновесие изомеров алкилциклогексанкарбоновых кислот. / А.Ф. Бетнев, Т. А Обухова., М.'Ж'123 : j

97. Кузнецов., А. А Базурин., О. А. Ясинский // Известия вузов. Химия и химТ-технология 2002.- Т.45, вып.7.- с. 47-49. Е

98. Demus D., Demus., Kaschke Н., Flussige Kristalle in Tabellen. Leipzig||!-Ml

99. VEB Deutscher Verlag Fur Grundstoffmdustrie, 1974, 356 s. -~ГЦ<;

100. Ремизова, И. В. Жидкофазное каталитическое окисление 4-(1* адамантил)-толуола и 4-(/ирет-бутил)толуола. Кинетика, интермедиаты, механизм: дисс. . канд. хим. наук. Ярославль, 2007. - с. 115.

101. Лаврова Л.Н., Савченко И.П., Васильев Д.М. и др. // Хим.-фарм. журн. -1993.-27, №8, с. 40-43.

102. Багрий, Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение. // MX Наука, 1989.-264 с. Щ

103. Медицинская энциклопедия // Под. ред. акад. Петровского С. ВГгЦь,' Таллинн: Медицина, -1993. -704 с. -Щ?!

104. Пат. 4843082 США, C07D213/36; A61K 31/41. 1,2,3,4-Tetrohydro-8-quinolinol derivation and anti-allergic use thereof / Scott A. Biller, Ewing; Raj NT Misra, Hopewell, both of N.J.//-№ 859,981. опубл. 27.07.89. Щ

105. Di Fabio, R. Enantiomerically pure tetrahydroquinoline derivatives as m vivi^' potent antagonists of the glycine binding site associated to the NMDA receptor Aft^irT"

106. D. Fabio, E. Tranquillini, B. Bertani, G. Alvaro, F. Micheli, F. Sabbatini, M. D. Pizzi // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - Vol. 13, N 21. - P. 3863-3866.

107. Liu, H.-M. Asymmetric synthesis of novel tetrahydroquinoline derivatives with a sugar building block and their bioactivities / H.-M. Liu, F.-W. Liu, D.-P. Zou, G.-F. Dai//Bioorg. Med. Chem. Lett. -2005. Vol. 15, N7.-P. 1821-1824.

108. Ho, B. Synthesis of 2-piperidinecarboxylic acid derivatives as potential: anticonvulsants / В. Ho, P. M. Venkatarangan, S. F. Cruse, C. N. Hinko // Eur. Med. Chem. 1998. - Vol. 33.-P. 23-32.

109. Yoshinaga M., Sunagawa M., Shimada S., Nakamura M., Murayama S., ICosugi T. // Eur. J. Pharm. -2003. -vol. 461, № 1. -p 9-17.

110. Ho, B. Synthesis and structure-activity relationships of potential anticonvulsants based on 2-piperidinecarboxylic acid and related pharmacophores / Bf j1. Sid

111. Ho, A. M. Crider, J. P. Stables // Eur. J. Med. Chem. 2001. - Vol. 36, N 3 - E%\ 265-286.

112. Freifelder, M. Hydrogénation of Pyridinecarboxylic Acids with Platinum Catalyst // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № 11. - P. 4046.

113. Freifelder, M. A Simple Preparation of Nipecotic Acid // J. Org Chem -1963, -Vol. 28, №4. -P. 1135. 5.

114. Л.Физер,. Реагенты для органического синтеза. / М.Физер. // Mrh1. Шн1. МГ ь

115. Издательство «Мир», 1970. т. 3. - с. 168-172

116. Пат. 2870148 Al США, МКИ3 А61К 031/445. Hetecyclic amides of Щ' aralkyl piperidine carboxylic acids.

117. Daeniker H.U., Grob C.A. // Org. Syntheses. -1964. -vol. 44. p. 86-90.

118. Пат. 6340762 США, МКИЗ C07D 211/12, С07С 05/00. Metod for optical resolution of piperidine carboxylic acid derivative.

119. Пат. 2001354652 Япония, МКИЗ C07C 211/60. Metod for optical resolution of piperidine carboxylic acid derivative. 4

120. Пат. 4254261 США, МКИ3 С 07 D 211/78. Deydroabietylammonium sallg, of 6-OXO-2- piperidinecarboxylic acid.

121. Kukula, P. Diastereoselective Hydrogénation of Pyrazine Derivatives: Âfv' Alternative Method of Preparing Piperazine-(2,S)-Carboxylic Acid / P. Kukula, RL: Prins//J. Catal. -2002. Vol. 208, N2.-P. 404-411.

122. Douja, N. Diastereoselective hydrogénation of 2-methylnicotinic acid derivatives with supported metallic catalysts / N. Douja, M. Besson, P. Gallezot, C. Pinel//J. Mol. Catal. 2002. - Vol 186, № 1-2. - P. 145-151.-.-заа

123. Douja, N. Diastereoselective heterogeneous catalytic hydrogenation of 2-methyl nicotinic acid using pyroglutamate chiral auxiliary/N. Douja, R. Malacea, Mi Banciu, M. Besson, C. Pinel // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44, № 37. - P. 6991: 6993. 1

124. Hegedus L., Harga V., Tungler A., Marther T. // Applied Catal. -2000. vol.201, № 1. -p. 107-114.433311

125. Ginesta, X. Straightforward entry to the pipecolic acid nuclen|p Enantioselective synthesis of baikiain / X. Ginesta, M. A. Pericas, A. Riera'i|#: Tetrahedron Lett.-2002.-Vol. 43, № 5.-P. 779-782. T

126. Tietze, L. F. Diastereoselective Formation of Substituted Cyclic Noriif;, Proteinogenic a-Amino Acids by Cyclization of Activated Imines7 L. F. Tietze, IVji;; Bratz // Synthesis. 1989. - N 6. - P. 439-442. i

127. Xue, C.-B. Asymmetric Synthesis of ¿1ram-2,3-Piperidinedicarboxylic AciEf;; and /'rara-3,4-Piperidinedicarboxylic Acid Derivatives / C.-B. Xue, X. He, J. Roderia // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67, № 3. - P. 865-870.

128. Amino Y., Nishi S., Izava K. // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1991. -vol. 64, № 2. -p. 620-623.

129. Muhlemann C., Hartmann P., Obrecht J.-P. // Org. Syntheses. 1992. - Vol 71. - P. 200-206. jg:

130. Zecchini O. P., Parodist M. P.J. Heterocycl. Chem., 1979, vol. 16, p. 1589ii§|

131. Vierhapper, F. W. Selective reduction of the benzene ring in quinolinel isoquinoline./ Vierhapper F.W., Eliel E.L.// J. Amer. Chem. Soc. 1974. - Vol. №7. - P. 2256-2257 (англ.).

132. Coppola G.M. J. Heterocycl. Chem., 1978, vol. 15, p. 645.

133. Tafel. J. Ber., 1894, Bd 27, S. 825.

134. Kocidn 0.,FerlesM. Coll., 1978, vol. 43, p. 1413.тиШ j9p!

135. Грачева И. Н. Восстановление хинолинкарбоновых кислот сплаво Ренея./ Грачева И. Н., Точилкин А. И. // Химия ГЦ соединений. с.77-791

136. Vierhapper F. W. Selective of the hydrogination of quinoline and its homologs, isoquinoline and phengi-substituted pyridinsin the bensene ring./ Vierhapper F. W., Elied Ernest L. // J. Org. Chem. 1975. - № 19. - 2725-2734 (англ.)

137. Карпов, А. А. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. - Т. 50. Вы: 4. - С. 44-46.у. 4 |у.