Жидкофазное окисление метилфениладамантанов кислородом в присутствии металлов переменной валентности

Красников, Сергей Владиславович

Жидкофазное окисление метилфениладамантанов кислородом в присутствии металлов переменной валентности тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Красников, Сергей Владиславович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Ярославль МЕСТО ЗАЩИТЫ

2005 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Жидкофазное окисление метилфениладамантанов кислородом в присутствии металлов переменной валентности»

Автореферат диссертации на тему "Жидкофазное окисление метилфениладамантанов кислородом в присутствии металлов переменной валентности"

На правах рукописи

КРАСНИКОВ СЕРГЕЙ ВЛАДИСЛАВОВИЧ

ЖИДКОФАЗНОЕ ОКИСЛЕНИЕ МЕТИЛФЕНИЛАДАМАНТАНОВ КИСЛОРОДОМ В ПРИСУТСТВИИ МЕТАЛЛОВ ПЕРЕМЕННОЙ ВАЛЕНТНОСТИ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ярославль - 2005

Работа выполнена в Ярославском государственном техническом университете на кафедре "Органическая химия".

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор ЯГТУ

Обухова Татьяна Александровна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор ЯрГУ

Орлов Владимир Юрьевич

кандидат химических наук, доцент ЯГМА

Кузнецов Михаил Михайлович

Ведущая организация:

ОАО НИИ "Ярсинтез'

Зашита состоится 17 ноября 2005 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 212.308.01 при Ярославском государственном техническом университете по адресу: 150023, Ярославль, Московский проспект, 88, аудитория Г-219.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ярославского государственного технического университета.

Автореферат разослан « > октября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.х.н., профессор

.нтонова Т.Н.

Актуальность работы

Изучение закономерностей жидкофазного окисления алкилароматиче-ских соединений в присутствии соединений металлов переменной валентности играет ключевую роль для проведения направленного синтеза продуктов этой реакции. В настоящее время накоплен значительный экспериментальный материал по жидкофазному окислению соединений различных классов, ведутся исследования механизма реакции. Однако систематического изучения реакционной способности алкилароматических соединений не проводилось. В связи с этим отсутствует подход к оценке селективности окисления, которая в ряде случаев очень необычна для свободно-радикальных процессов. Кроме того, имеется мало данных о строении промежуточных частиц в этой реакции, полученных квантово-химическими методами, особенно с использованием расчетов в жидкофазном приближении.

Целевыми продуктами каталитического жидкофазного окисления алкилароматических соединений являются главным образом карбоновые кислоты ароматического ряда. Эти соединения, благодаря своей функциональности, представляют значительную практическую ценность в качестве синтонов в органическом синтезе, например, при получении физиологически активных веществ. Особенный интерес вызывают соединения, содержащие определенный фармакофорный фрагмент. Адамантановый фрагмент является одним из типичных фармакологически-значимых структурных мотивов. Интерес к нему связан как с его липофильными свойствами, благодаря которым увеличивается проницаемость вещества через клеточные мембраны, так и с его жесткой, пространственно определенной структурой, которая может эффективно распознаваться специфическими участками поверхности белковых макромолекул. Обеспечение химической устойчивости подобных фрагментов в ходе всех стадий синтеза целевого продукта является одним из основных требований, предъявляемых к используемым синтетическим методам. Кроме того, эффективность синтетического метода определяется его соответствием определенным экономическим и экологическим требованиям. По всем упомянутым показателям процесс жидкофазного каталитического окисления можно отнести к таким реакциям.

Все вышесказанное свидетельствует о том, что исследования в данной области являются актуальными.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с грантом Министерства образования 1997 г. по фунда иям в области

химической технологии; ЕЗН Госкомвуза РФ 1998-2000 гг. № 2/98ЕЗН, № госрегистрации 01.9.80 004357 по направлению "Создание научных основ и разработка высокоэффективных технологий синтеза сложных функционально-замещенных органических соединений многоцелевого назначения" (тема "Кинетика, механизм и реакционная способность функциональных органических соединений в гемолитических и гетеролитических реакциях"); ЕЗН Министерства образования РФ по теме: "Исследование основных закономерностей и механизмов направленного синтеза и функциона-лизации сложных азот, кислород и серосодержащих органических соединений на 2001-2005 гг. (01.01.01 01.2.00 201406); научно-технической программой "Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники", подпрограмма: Химия и химические продукты (per. № НИР: 02.01.008); грантом для поддержки научно-исследовательской работы аспирантов высших учебных заведений Минобразования России (шифр фанта: АОЗ-2.11-609); фантом Губернатора Ярославской области в сфере науки и техники (постановление № 528 от 23.07.04).

Цели работы

- изучение закономерностей жидкофазного каталитического окисления 4-( 1 -адамантил)-о-ксилола с целью подтверждения механизма реакции и разработки методов синтеза продуктов окисления, обладающих практической ценностью;

- изучение влияния сольватации, пространственного и электронного строения исходных и промежуточных частиц на селективность реакции жидкофазного окисления алкилбензолов с помощью квантово-химических методов;

- синтез производных 4-(1-адамантил)бензойной, 4-(1-адамантил)-2-метилбензойной и 4-(1-адамантил)фталевой кислот, полученных жидкофаз-ным окислением метилфениладамантанов, и поиск возможных путей их использования.

Научная новизна

реакционноспособна, чем группа в .метея-положении. В результате квантово-химического исследования объяснена различная реакционная способность метальных групп 4-(1-адамантил)-о-ксилола. Впервые для объяснения региоселективного окисления метальной группы в л-цимоле использованы расчетные методы в жидкофазном приближении. Изучены различные факторы конкуренции возможных направлений депротонирования радикал-катиона л-цимола, показана ключевая роль сольватационных эффектов. Установлена зависимость между реакционной способностью и потенциалом ионизации алкилароматических соединений.

Практическая ценность

Разработаны методы синтеза адамантилбензойных и адамантилфтале-вых кислот и их производных классов ТУ-ациламинокислот, амидов, 1,3,4-оксадиазолов, имидов, фталазинов. Синтезировано около 100 новых соединений, содержащих перспективный фармакофорный фрагмент арила-дамантана. Проведенные доклинические испытания на кафедре фармакологии ЯГМА для 9 соединений показали наличие достоверно значимой противовоспалительной, противоболевой, антигипоксической активности и имму-номодулирующего действия при очень низкой острой токсичности.

Апробация работы и публикации

По теме диссертации опубликовано 6 статей в научных журналах, 1 патент, 7 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на конференциях: Школа молодых ученых "Органическая химия XX века" (Москва - Звенигород, 2000), Всеросссийский симпозиум по органической химии "Стратегия и тактика органического синтеза" (Ярославль, 2001), IX Международная научная конференция "Химия и технология каркасных соединений" (Волгоград, 2001), VII Международная научно-техническая конференция "Наукоемкие химические технологии -2001" (Ярославль, 2001), Отчетная конференция за 2001 год "Химия и химические продукты" (Москва, 2002), VIII Международная научно-техническая конференция "Наукоемкие химические технологии -2002" (Уфа, 2002), IV Международная конференция молодых учёных и студентов "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2003), Всероссийская школа-конференция им. В.А. Фока по квантовой и вычислительной химии (Новгород, 2004), XII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" (Москва, 2005).

Структура работы

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы и приложений. Работа изложена на 110 страницах, включает 14 таблиц, 11 рисунков. Список литературы включает 103 источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Жидкофазное окисление 4-(1 -адамантил)-о-ксилола (АК) кислородом в присутствии металлов переменной валентности

Как известно, многие производные адамантана обладают широким спектром биологической активности. Среди них одним из привлекающих внимание и одновременно малоизученным классом соединений являются адаман-тилароматические карбоновые кислоты, синтез которых может быть осуществлен жидкофазным окислением метилфениладамантанов кислородом в присутствии металлов переменной валентности. Из литературных источников и работ, проводимых на кафедре органической химии ЯГТУ, известно, что данный способ позволяет проводить окисление алкилтолуолов преимущественно по метальной группе.

В связи с этим в настоящей работе была поставлена задача изучения жидкофазного каталитического окисления АК с целью подтверждения механизма реакции и разработки методов синтеза её продуктов. Выбор объекта изучения обусловлен интересом к продуктам окисления этого углеводорода, на основе которых возможно синтезировать целый ряд новых, не описанных ранее соединений, обладающих практической ценностью.

Окисление АК 1 проводили кислородом при атмосферном давлении в присутствии кобальт-марганец-бромидного катализатора в растворе уксусной кислоты при температуре 90 °С и начальных концентрациях углеводорода — 0,12 моль/л, ацетата кобальта (И) - 0,0043 моль/л, ацетата марганца (И) -0,00048 моль/л, бромида натрия - 0,0048 моль/л (рис. 1). Конечным продуктом являлась 4-(1-адамантил)фталевая кислота 2 (АФК). Выход АФК составлял 82-85 %.

Рисунок 1 - Схема каталитического окисления АК

В процессе исследований было установлено, что устойчивыми начальными продуктами окисления являются изомерные адамантилметилбензаль-дегиды (АМБ), затем адамантилметилбензойные кислоты (АМБК), адаман-тилформилбензойные кислоты (АФБК) и конечный продукт - АФК.

Кривые накопления промежуточных продуктов и расходования АК на стадии неполного окисления представлены на рис. 2. Для промежуточных продуктов приведены суммарные концентрации содержания различных изомеров в реакционной смеси.

О 3000 6000 9000 12000

Время, с

Рисунок 2 - Кинетические кривые расхода АК и накопления продуктов окисления

Анализ состава реакционной смеси на более поздних стадиях показал, что конечный продукт реакции АФК начинает образовываться после почти полного израсходования АК. Малая растворимость некоторых промежуточ-

ных продуктов в условиях реакции обусловила возможность их выделения непосредственно из реакционной смеси. Так, были найдены условия для получения 4-(1-адамантил)-2-метилбензойной кислоты 3, которая выпадала в осадок на определенной стадии реакции и была выделена с выходом 36 %.

Состав продуктов окисления подтверждался также с помощью соединений, полученных встречным синтезом. На основе кислоты 3 был получен 4-(1-адамантил)-2-метилбензальдегид 6 с выходом 30 % на исходное соединение. Схема синтеза приведена на рис. 3.

ТЭА /1,4-диоксан

О + N-0

СН, /—( СН3

5 Н о" 6

Рисунок 3 - Схема синтеза 4-(1-адамантил)-2-метилбензальдегида

Полученные промежуточные продукты окисления были использованы в качестве свидетелей для изучения состава реакционной смеси.

В связи с поставленной в работе целью была изучена относительная реакционная способность метильных групп АК. Для этого отдельно изучалась начальная стадия реакции, когда в реакционной смеси присутствовали только изомерные альдегиды 6 и 5-(1-адамантил)-2-метилбензальдегид 7. При этом окисление проводилось в мягких условиях, достигнутых за счет снижения концентрации катализатора. С помощью метода ГЖХ определялось отношение содержания продукта б в реакционной смеси к содержанию продукта 7 -пара/мета-соотношение.

В результате исследований было установлено, что пара/мета-соотношение на начальном этапе окисления равно двум, т.е. в ходе реакции образуется больше продуктов окисления по метальной группе, находящейся

в пара-положении к адамантильному радикалу в АК, чем по группе, находящейся в л<еша-положении. Эти данные показывают, что группа в пара-положении более реакционноспособна, чем группа в л<е/яа-положении.

Проведенные кинетические исследования позволили определить частные порядки реакции окисления АК по углеводороду и по ацетату кобальта (И), оказавшиеся близкими соответственно к первому и второму (рис. 4 и 5). Порядки реакции определялись по начальным скоростям, чтобы исключить влияние образующихся промежуточных продуктов. Скорость реакции можно описать следующим кинетическим уравнением:

0-=*[АК][Со(ОАс)2]2

Рассматривая полученные результаты, можно сделать вывод, что закономерности окисления АК не соответствуют классическим представлениям о радикально-цепном окислении углеводородов. Как известно, С-Н-связи ада-мантана, особенно узловых атомов углерода, высокореакционноспособны при окислении кислородом. В нашем случае адамантановый фрагмент сохраняется в ходе реакции, и окисляются только метальные группы АК.

Жидкофазное окисление алкилароматических соединений в присутствии металлов переменной валентности и его механизм ранее изучались на многих объектах. Наиболее интересные результаты были получены при окислении и-цимола. При этом наблюдалась инверсия традиционной реакционной способности С-Н-связей, т.е. первичная связь в метальной группе оказалась более реакционноспособной, чем третичная в изопропильной.

Необычная реакционная способность алкилароматических соединений в рассматриваемой системе свидетельствует о нетрадиционном пути окисления. Известно, что в подобных системах возможен механизм реакции, включающий в себя стадию одноэлектронного переноса между катализатором и субстратом. Для объяснения полученных закономерностей в рамках этого механизма нами были привлечены квантово-химические методы исследования реакций.

800 1200 Время, с

оо

-5

0,2

0,4 0,6

1ё[АК]0+1

а) б) Рисунок 5 - Кривые поглощения кислорода при различных концентрациях АК (а) и зависимость скорости окисления от концентрации АК в логарифмических координатах (б); [АК]<>, моль/л: 1-0,36, 2-0,28,3-0,20, 4-0,12; 90 °С

г, I V,^ и,1*

18[Со(ОАс)2-4Н20]о+2,5

а) б)

Рисунок 6 - Кривые поглощения кислорода при различных начальных концентрациях ацетата кобальта (II) (а) и зависимость скорости окисления от концентрации ацетата кобальта (II) в логарифмических координатах (б); [Со(ОАс)2-4Н20]о103, моль/л: 1-7,63, 2-6,54,3-5,42, 4-4,36, 5-3,27; 90 °С

2 Результаты квантово-химического исследования

Исследование проводилось полуэмпирическими квантово-химическими методами AMI (газофазное приближение) и AM1-SM2.1 (жидкофазное приближение). Для расчетов использовался программный пакет AMSOL 5.4. Использование жидкофазного приближения позволяет более точно описать реакционную систему, но сопряжено со значительными вычислительными трудностями. Поэтому, если не наблюдалось принципиальной разницы при сравнении результатов, полученных обоими методами, мы использовали более быстрый метод расчета в газофазном приближении.

Согласно рассматриваемому механизму окисления на первой стадии происходит перенос электрона от субстрата (АК) на каталитический комплекс с образованием радикал-катиона (РК).

где М= Со, Мп.

Далее происходит депротонирование РК с образованием радикалов, которое в нашем случае может протекать в двух направлениях, приводя к радикалу I или П.

Поскольку разрыв С-Н-связи происходит на стадии депротонирования, можно предположить, что преимущественное направление именно в этой реакции определяет региоселективность окисления в целом. Большая реакционная способность метальной группы в «ара-положении по сравнению с группой в мета-попожент свидетельствует о преимущественном образовании радикала I по сравнению с радикалом II.

При рассмотрении электронного строения РК АК оказалось, что как электронная заселенность />2-орбитали ВЗМО, так и заряд больше для атома углерода бензольного кольца С1, находящегося у метальной группы в пара-положении, чем для атома С2 у группы в мета-положении (табл. 1).

М2+.. .Вг + АК-- М2* + АК+* + Br- (1)

Аналогичная закономерность прослеживается и для атомов водорода метальных групп.

Очевидно, что при депротонировании положительный заряд локализуется на протоне, а неспаренный электрон распределяется между атомами углерода образовавшейся метиленовой группы и бензольного кольца. Таким образом, изучение электронного строения РК показало, что реакционный центр в метальной группе в лора-положении более предрасположен к депро-тонированию, чем в группе в мета-положении, что соответствует их сравнительной реакционной способности.

Таблица 1 - Результаты расчетов для РК АК (AMI)

Атом Q, дол. з. е'

С1(Аг) 0,097 0,287

С2(Аг) 0,063 0,0180

С(л-Ме) -0,242 0,0441

С(м-Ме) -0,232 0,00202

Н(л-Ме) 0,158 0,0475*

Н(м-Ме) 0,145 0,00229*

* - 5-орбиталь

В настоящей работе нами были также рассмотрены возможные причины необычной реакционной способности С-Н-связей при окислении л-цимола. Известно, что при жидкофазном окислении л-цимола метальная группа окисляется быстрее изопропильной в 2,7 раза в расчете на одну реакционноспо-собную связь, т.е. первичная связь более реакционноспособна, чем третичная. Ранее уже делались попытки теоретического обоснования этого явления, но для изучения использовались лишь методы газофазного приближения.

С точки зрения механизма, включающего стадию одноэлектронного переноса, различные направления при окислении л-цимола должны определяться конкуренцией двух реакций депротонирования РК.

Анализ электронного строения РК и-цимола показал, что как значения зарядов на а-атомах водорода метальной и изопропильной групп, так и их изменения при переходе от основного состояния к РК отличаются слабо (табл. 2). Наличие стл-сопряжения обуславливает сильную зависимость зарядов на а-атомах водорода от конформации алкильной группы, но барьеры вращения алкильных групп £го, также малозначительны. Эти данные свидетельствуют о влиянии других факторов на преимущественное протекание депротонирования по метальной группе.

Таблица 2 - Результаты расчетов для ОС и РК и-цимола

Группа г-С >а 5 | ^ И ЕтоЪ кДж/моль кДж/моль /(СН), А /*(СН), А 6Ш), дол. з. е" Ок Н). дол. з. е" 5(С)

Метод 8М2.1 АМ1 8М2.1 8М2.1 8М2.1 АМ1 8М2.1 АМ1

СНз 118,3 282,2* 0,1 <0,1* 50,3 1,129 1,420 0,164 0,079** 0,164 -0,029

СН(СН3)2 75,7 239,5* 2,5 6,7* 55,7 1.139 1,486 0,159 0,065** 0,155 -0,012

* - полученные значения для ОС;

** - изменение величины при переходе от ОС к РК.

При расчете энтальпии разрыва а-С-Н-связи ДДЩСН) оказалось, что как в основном состоянии (ОС), так и в РК в метальной группе связь прочнее, чем в изопропильной, что не коррелирует с их относительной реакцион-

ной способностью. Были выполнены прямые расчеты переходных состояний (ПС) для рассматриваемых реакций в жидкофазном приближении (рис. б). Использовалась модель мономолекулярной реакции, в которой координатой реакции служило расстояние между а-атомами углерода и водорода. Полученный барьер активации Еа для связи в метальной группе оказался ниже, чем для связи в изопропильной, что соответствует экспериментальным данным об их сравнительной реакционной способности.

Анализ проведенных расчетов привел нас к неожиданному выводу. При рассмотрении свободной энергии сольватации РК оказалось, что а-атом водорода в метильной группе сильнее сольватирован, чем в изопропильной, на 4,2 кДж/моль (рис. 7). При расстоянии С-Н больше 1,3 А в метальной группе вследствие локализации заряда на атоме водорода сольватация начинает быстро возрастать, что стабилизирует ПС, в то время как в изопропильной группе это происходит только после 1,5-1,6 А. В итоге в точках, соответствующих ПС двух реакций депротонирования, разница в учитываемой энергии составляет 137,0 кДж/моль, что и определяет относительную высоту барьеров активации при депротонировании.

/(СН), А

Рисунок 6 - Зависимость энтальпии образования супермолекулы, рассчитанная относительно значения для РК, от расстояния С-Н (8М2.1)

Таким образом, в результате проведенных квантово-химических расчетов впервые показано, что главным фактором региоселективного депротонирования РК и-цимола по метильной группе является более сильная сольватация первичного атома водорода вследствие его бблыпей доступности для

молекул растворителя по сравнению с третичным. Факторы электронного строения РК имеют меньшее значение.

/(СН), А

Рисунок 7 - Зависимость свободной энергии сольватации а-атома водорода от расстояния С-Н (SM2.1)

В квантово-химическом исследовании нами также была сделана попытка поиска параметра, определяющего наблюдаемую реакционную способность алкилароматических соединений. Изучались две первых стадии механизма реакции: перенос электрона и депротонирование РК. Для этого были привлечены полученные ранее данные по начальной скорости окисления W0 для серии из 17 соединений. В качестве параметров рассматривались потенциал ионизации ОС субстратов, энергия С-Н связи в ОС и энергия С-Н связи в РК. Расчеты проводились методом AMI (газофазное приближение). Было обнаружено, что реакционная способность субстратов коррелирует с потенциалом ионизации I (рис. 8).

Полученная зависимость подтверждает представления о механизме со стадией одноэлектронного переноса, поскольку она свидетельствует о том, что чем легче осуществляется перенос электрона с субстрата на катализатор, тем более реакционноспособным будет субстрат. Потенциал ионизации можно считать приемлемым индексом реакционной способности в этой реакции.

г 0,95, Б 0,04 3,0), N 17

& 0,35

« 0,00

-0,35

-0,70

8,5 9,0 9,5 10,0 10,5

/(X), эВ

Рисунок 8 - Корреляция потенциала ионизации (АМ1) и относительной реакционной способности для серии: 1- 4-СН3АЮСН3; 2- 1,2,4,5-(СН3)4Аг; 3-1,2,4-(СН3)3Аг; 4- 4-С10Н15АгСНз; 5- 4-С(СН3)3АгСН3; 6- 4-СН(СН3)2АгСН3; 7-1,4-(СН3)2Аг; 8- 1,3,5-(СН3)3Аг; 9- 1,2-(СН3)2Аг; 10- 1,3-(СН3)2Аг; И- 4-С1-АгСН3; 12- АгСН(СН3)2; 13- АгС2Н5; 14- АгСН3; 15- 4-СН3АгСООСН3; 16- 4-СН3АгСООН; 17- 4-Ж)2АгСН3; Аг= С6Н6.„, где п- число заместителей

3 Механизм жидкофазного окисления АК в присутствии металлов переменной валентности

Кинетические и формальные квантово-химические методы исследования реакции окисления АК кислородом в присутствии кобальт-марганец-бромидного катализатора в отдельности не дают полного представления о механизме этой реакции. Объединение этих методов позволяет представить единую картину реакции. Анализ полученных результатов свидетельствует о протекании окисления АК по нецепному механизму, включающему стадию одноэлектронного переноса.

Согласно этому механизму, вовлечение углеводорода в цепь окислительных превращений происходит за счет переноса электрона с субстрата на катализатор по уравнению (1). Стадия переноса электрона лимитирует весь процесс окисления, что подтверждается корреляцией реакционной способно-

ста субстратов с их потенциалами ионизации, полученной при квантово-химическом моделировании широкой серии алкилароматических соединений. На участие субстрата в лимитирующей стадии указывает также полученный первый порядок реакции по АК.

На следующей стадии происходит депротонирование радикал-катиона (РК), образовавшегося после переноса электрона. В случае АК оно может протекать по одной из двух метальных групп по уравнениям (2) или (3). Электронное строение РК АК свидетельствует о том, что метальная группа в и<7/?я-положении более предрасположена к депротонированию, чем группа в мета-положении, что подтверждено экспериментальными данными при определении пара/мет а-соототтт.

Далее радикалы I и П реагируют с кислородом с образованием перок-сидного радикала по уравнению (6), который при взаимодействии с ионом металла дает либо пероксид-анион по уравнению (7), либо соответствующий альдегид по уравнению (8).

АК* + 02-- АКОО (6)

АКОО* + М2+ -АКОО" + М3* + продукты (7)

АКОО + М2+-АМБ + М3+ + продукты (8)

где М= Со, Мп.

Образовавшийся альдегид окисляется далее в карбоновую кислоту по известной схеме. После последовательного окисления двух метальных групп образуется конечный продукт реакции - АФК.

Подтверждением механизма реакции, включающим стадию одноэлек-тронного переноса, является также нетрадиционная для радикальных процессов реакционная способность С-Н-связей, которая наблюдается при окислении я-цимола. Главным фактором большей реакционной способности первичной С-Н-связи по сравнению с третичной является различная сольватация переходных состояний (ПС) депротонирования, протекающего по уравнениям (4) и (5). При разрыве первичной связи ПС более стабилизировано растворителем за счет большей доступности атома водорода, на котором локализуется положительный заряд.

Таким образом, можно заключить, что региоселективность окисления алкилбензолов с двумя и более алкильными заместителями сильно зависит от относительного расположения заместителей в бензольном кольце и их строе-

ния и может определяться как электронными факторами, так и факторами сольватации.

4 Синтез соединений с ариладамантановым фрагментом и их фармакологическая активность

На основе метода жидкофазного окисления в присутствии металлов переменной валентности нами был получен ряд адамантилароматических кислот, которые являются очень удобными реагентами для синтеза соединений с ариладамантановым фрагментом. Ариладамантаны интересны, прежде всего, с точки зрения их биологической активности и являются весьма малоизученным классом соединений. Для большинства производных адамантана изучено лишь их антивирусное и антибактериальное действие, и об остальных видах активности имеется мало сведений.

В настоящей работе синтезированы новые производные продуктов окисления АК и 4-(1-адамантил)бензойной кислоты (АБК), полученной ранее окислением в аналогичной системе 4-(1-адамантил)толуола.

Одним из подходов к получению новых производных ариладамантана является введение этого фрагмента в структуру известных биологически активных соединений, например, большой интерес представляет модификация натуральных аминокислот. Незамещенные аминокислоты обладают слабой способностью проникать через клеточные мембраны при помощи диффузионных механизмов. В то же время их ЛГ-ацилированные производные, содержащие остатки циклоалифатических карбоновых кислот, характеризуются повышенной степенью проницаемости через стенки желудочно-кишечного тракта и гемато-энцефалический барьер. Кроме того, соединения такого типа являются биологически «мягкими» веществами, имеют низкую токсичность, высокую биодоступность и легко разлагаются в природных условиях.

На рис. 9 представлена схема функционализации АБК. Исходное соединение конвертировали в хлорангидрид, а затем по реакции Шоттена-Бауманна превращали в аминокислотные производные 9 и 10. Далее с помощью метода активации через Л^М-карбонилдимидазол (СОГ) и последующей реакцией с аминами синтезировались диамидные производные 11. Кроме того, хлорангидрид АБК использовался для получения ацилгидразидов 12, которые затем при нагревании в хлорокиси фосфора образовывали 1,3,4-оксадиазолы 13.

Osocvcyj,

2) итноюодага, 2N NaOH / 1,4-диоксш

-он—£E!i—».

N—( 1,4-диоксан, H R 100 °C »(/-»(, 68-90%

10,72%

.0 o.

N- ,

H R

NHR.R, l.t-диоксан, ' | 100°C

,o о.

nr.r,

n-, h r 11 45-11 •/.

оюсц/ед,

2) nhjnhcoarr, тэа/дмфа

H H 12{/-J|

13|1-3), 62-70 %

где R= Me, i-Pr, i-Bu, Ph, Bz, -(CH2)2SH, -(CH2)2SCH3, (З-индолил)метил, (4-нмидазолил)метил; Rj, R2= H, Alk, Ar и др.; R3= Br, N02

Рисунок 9

Для получения производных АФК сначала синтезировался ангидрид 14 (рис. 10), на основе которого при реакции с аминами в уксусной кислоте была получена серия имидов общей формулы 15. Продукт взаимодействия ангидрида АФК и гидразина 16 был подвергнут обработке смесью хлорида фосфора (III) и брома. При этом образовывался 1,4-дибром-7-(1-адамантил)фталазин, который затем вводился в реакцию с этилатом натрия в растворе абсолютного этанола с образованием соединения 17.

соон

V // 2

-СООН ■

ACjO

АсОН

где R4= Н, Alk, Ar и др.

Рисунок 10

На основе 5-валина (рис. 11).

кислоты 3 синтезированы амиды и производное

ОБОС!,/ с„н6

2) №»,1^, 19(7-2), 78-80% ТЭА/ДМФА

=/ О 1)50С1г/ С„Н,,

он 2) Л'-валин 1,4-диоксан / 2Ы ЫаОН

^ N Н

18,80%

ОН

Рисунок 11

Для некоторых из синтезированных соединений на базе Ярославской государственной медицинской академии (ЯГМА) были проведены доклинические испытания с целью определения острой токсичности, а также наличия противоболевой, противовоспалительной, антигипоксической активностей и иммуномодулирующего действия. В качестве объектов испытаний было выбрано 9 соединений из классов А'-ациламинокислот 9, 10 и диамидов 11. Опыты проводились на лабораторных животных (мыши и крысы).

В результате испытаний было показано, что все исследуемые вещества относятся к малоопасным и малотоксичным соединениям. При изучении противовоспалительной активности выяснено, что все вещества сопоставимы по активности с препаратом сравнения - стандартным препаратом Диклофена-ком, а некоторые вещества превосходят его. Исследуемые вещества также обладают значительной анальгетической и антигипоксической активностью. Иммуномодулирующим действием обладают Л'-ациламинокислоты, т.к. они достоверно увеличивают фагоцитарную активность нейтрофилов, препятствуют инволюции тимуса, а также увеличивают синтез лизоцима.

Полученные при испытаниях данные свидетельствуют о том, что синтезированные производные адамантана обладают весьма широким спектром биологической активности и перспективны для дальнейшего изучения.

ВЫВОДЫ

При изучении реакции окисления 4-(1-адамантил)-о-ксилола кислородом в присутствии кобальт-марганец-бромидного катализатора установлено, что реакция протекает путём последовательного окисления метальных групп, причем метальная группа в ияря-положении к адамантильному радикалу более реакционноспособна, чем группа в тиешд-положении. Для доказательства формальной схемы процесса использованы соединения, полученные встречным синтезом, а также выделенные из реакционной смеси промежуточные продукты окисления.

Полученные кинетические данные подтверждают нецепной механизм окисления 4-(1-адамантил)-о-ксилола, включающий в качестве лимитирующей стадию одноэлектронного переноса с образованием радикал-катиона, по крайней мере, в начальный период реакции. В результате квантово-химического исследования показано, что региосе-лективность окисления метальных групп 4-(1-адамантил)-о-ксилола определяется электронным строением радикал-катиона. Моделирование исходной структуры и переходных состояний в конкурирующих реакциях депротонирования радикал-катиона л-цимола с учетом эффекта сольватации позволило обосновать большую реакционную способность метальной группы по сравнению с изопропильной, наблюдающуюся при окислении этого углеводорода. Показана ключевая роль сольватационных эффектов, связанных с большей доступностью атомов водорода метальной группы для молекул растворителя. Установлена зависимость между относительной реакционной способностью и потенциалом ионизации субстратов для алкилароматических соединений.

На основе продуктов окисления 4-(1-адамантил)-о-ксилола и 4-(1-адамантил)бензойной кислоты в процессе работы синтезировано около 100 новых соединений, содержащих ариладамантановый фрагмент. Проведенные доклинические испытания АГ-[4-(1-адамантил)бензоил]-замещенных аминокислот и их амидов показали наличие достоверно значимой противовоспалительной, противоболевой, антигипоксической активности и иммуномодулирующего действия при низкой острой токсичности.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Обухова Т.А., Клюев И.В., Бетнев А.Ф., Красников C.B. Жидкофазное каталитическое окисление адамантилтолуола молекулярным кислородом // Известия вузов. Химия и хим. технология. - 2000. - Т.43, вып.2. -С. 73-75.

2. Красников C.B., Обухова Т.А., Ясинский O.A., Клюев И.В., Бетнев А.Ф., Красовская Г.Г. Каталитическое жидкофазное окисление л-замещённых толуолов. Кинетика, механизм, интермедиаты // Известия вузов. Химия и хим. технология. - 2002. - Т.45, вып.7. - С. 25-27.

3. Красников C.B., Ремизова И.В., Обухова Т.А., Красовская Г.Г. Синтез производных 4-(1-адамантил)бензойной кислоты с а-аминокислотным остатком // Сборник статей 4-й Междунар. конф. молодых учёных и студ. «Актуальные проблемы современной науки». Естественные науки. Части 4-8. - Самара: Изд-во СамГТУ, 2003. - С. 77-80.

4. Krasnikov S.V., Obuchova Т.А., Yasinskii O.A., Balakin K.V. Synthesis of amino acid derivatives of 4-(l-adamantyl)benzoic acid obtained by transition metal ion catalyzed oxidation of 4-(l-adamantyl)toluene // Tetrahedron Lett. -2004. - Vol. 45, № 4. - P. 711-714.

5. Красников C.B., Ремизова И.В., Обухова T.A., Данилова A.C. Синтез оптически чистых пептидоподобных производных 4-(1-адамантил)-бензойной кислоты // Известия вузов. Химия и хим. технология. - 2004. -Т.47, вып.6. - С. 110-113.

6. Обухова Т.А., Красников C.B., Ремизова И.В. Селективное каталитическое окисление молекулярным кислородом метил- и диметиларилада-мантанов // Панорама современной химии. Успехи в нефтехимическом синтезе полифункциональных соединений. - М: Химия, 2005. - С. 160177.

7. Пат. 2183620 РФ. Способ получения адамантилфенилкарбоновых кислот / Обухова Т.А., Бетнев А.Ф., Клюев А.Ф., Красников C.B. // Заявлено 17.02. 2000; Опубликовано 20.06.2002. - Бюл. № 17, II часть. - С. 258.

8. Красников C.B., Бетнев А.Ф., Обухова Т.А., Клюев И.В. Синтез и превращения производных «-( 1 -адамантил)бензойной и 1-адамантан-карбоновой кислот // Тез. докл. третьего Всероссийского симпозиума по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза». -Ярославль, 2001. - С. 64.

9. Красников C.B., Бетнев А.Ф., Обухова Т.А., Клюев И.В. Синтез и превращения арильных производных адамантана // Тез. докл. IX Международной науч. конф. "Химия и технология каркасных соединений".-Волгоград, 2001. - С.55-57.

10. Красников C.B., Бетнев А.Ф., Обухова Т.А., Клюев И.В. Синтез замещённых бензойных и фталевых кислот // Тез. докл. седьмой Международной научно-техн. конф. "Наукоемкие химические технологии -2001".- Ярославль, 2001. - С.68.

11. Обухова Т.А., Алов Е.М., Красников C.B., Базурин А.А., Бетнев А.Ф., Колпащикова И.С., Ясинский О.А. Исследование реакции окисления метальной группы в замещенных толуолах // Тез. докл. отчетной конференции за 2001 год «Химия и химические продукты». - Москва, 2002. - С. 45.

12. Базурин А.А., Обухова Т.А., Бетнев А.Ф., Красников C.B., Красовская Г.Г. Каталитические системы для синтеза ароматических и циклокарбо-новых кислот // Тез. докл. восьмой Международной научно-техн. конф. "Наукоемкие химические технологии - 2002".-Уфа, 2002. - С.61.

13. Красников C.B., Соколов А.В. Селективность в каталитическом окислении алкилароматических соединений // Тез. докл. 8-й сессии Всероссийской школы-конференции им. В.А. Фока по квантовой и вычислительной химии.- Новгород, 2004. - С. 55.

14. Никитченко Е.А., Кочнева Н.В., Душина М.Е., Шевьева Е.Н:, Малафеева Э.В., Федоров В.Н., Обухова Т.А., Красников C.B., Смирнов А.В. Поиск препаратов с антагипоксической и актопротекторной активностью // Тез. докл. XII Российского национального конгресса "Человек и лекарство". -Москва, 2005. - С. 689.

Автор выражает благодарность

за поддержку и помощь, оказанную при выполнении работы, сотрудникам Исследовательского института химического разнообразия (г. Москва) и заведующему кафедрой фармакологии Ярославской государственной медицинской академии Федорову В.Н.

Лицензия ПД 00661 от 30.06.2002 г. Печ.л. 1. Заказ 1492. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.

»20104

РНБ Русский фонд

2006-4 18073

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Красников, Сергей Владиславович

Введение

Глава 1 - Литературный обзор '

1.1 Окисление органических соединений с применением катализаторов на основе соединений металлов переменной валентности

1.1.1 Использование промотирующих добавок при жидкофазном каталитическом окислении

1.1.2 Смешанные каталитические системы для жидкофазного окисления

1.1.3 Влияние природы растворителя на механизм каталитического окисления

1.1.4 Реакционная способность углеводородов в реакции каталитического окисления

1.2 Адамантан и его производные. Реакционная способность адамантанов

1.2.1 Строение адамантана и реакционная способность атомов углерода в его структуре

1.2.2 Окисление адамантанов

1.3 Биологическая активность производных адамантана

Глава 2 - Экспериментальная часть

2.1 Характеристика и подготовка исходных веществ

2.2 Аппаратура и методики проведения реакции окисления

2.3 Методики получения производных

2.4 Методики анализа исходных соединений и полученных продуктов

Глава 3 - Жидкофазное окисление 4-(1-адамантил)-о-ксилола кислородом в присутствии металлов переменной валентности

3.1 Кинетические закономерности и стадийность каталитического жидкофазного окисления 4-(1-адамантил)-о-ксилола

3.1.1 Влияние температуры, начальной концентрации 4-(1-адамантил)-о-ксилола и катализатора на скорость окисления

3.1.2 Стадийность окисления метальных групп 4-(1-адамантил)-о-ксилола

3.2 Квантовохимическое изучение реакционной способности алкилароматических соединений в реакции каталитического окисления

3.2.1 Корреляция относительной скорости окисления алкилароматических соединений с потенциалом ионизации

3.2.2 Факторы, влияющие на региоселективность окисления п-цимола

3.2.3 Региоселективность окисления 4-(1-адамантил)-о-ксилола

3.3 Механизм жидкофазного окисления 4-(1-адамантил)-о-ксилола в присутствии металлов переменной валентности

Глава 4 - Синтез производных 4-(1-адамантил)-о-фталевой, 4-(1-адамантил)бензойной и 4-(1-адамантил)-2-метилбензойной кислот

4.1 Синтез производных 4-(1-адамантил)бензойной кислоты и их фармакологическая активность

4.2 Синтез произвоных 4-(1-адамантил)фталевой кислоты

4.3 Синтез производных 4-(1-адамантил)-2-метил бензойной кислоты

Выводы

Перечень использованных сокращений

Введение диссертация по химии, на тему "Жидкофазное окисление метилфениладамантанов кислородом в присутствии металлов переменной валентности"

Актуальность работы

Изучение закономерностей жидкофазного окисления алкилароматических соединений в присутствии соединений металлов переменной валентности играет ключевую роль для проведения направленного синтеза продуктов этой реакции. В настоящее время накоплен значительный экспериментальный материал по окислению соединений различных классов, ведутся исследования механизма реакции. Однако систематического изучения реакционной способности алкилароматических соединений не проводилось. В связи с этим отсутствует подход к оценке селективности окисления, которая в ряде случаев очень необычна для свободно-радикальных процессов. Кроме того, имеется мало данных о строении промежуточных частиц в этой реакции, полученных квантово-химическими методами, особенно с использованием расчетов в жидкофазном приближении.

Все вышесказанное свидетельствует о том, что исследования в данной области являются актуальными.

Цели работы

- изучение закономерностей жидкофазного каталитического окисления 4-(1-адамантил)-о-ксилола с целью подтверждения механизма реакции и разработки методов синтеза продуктов окисления, обладающих практической ценностью;

- синтез производных 4-(1-адамантил)бензойной, 4-(1-адамантил)-2-метилбензойной и 4-( 1 -адамантил)фталевой кислот, полученных жидкофазным окислением метилфениладамантанов, и поиск возможных путей их использования.

Научная новизна

Проведенные кинетические исследования реакции каталитического жидкофазного окисления 4-( 1 -адамантил)-о-ксилола кислородом позволили сделать вывод о нецепном механизме этой реакции, включающем в качестве лимитирующей стадию одноэлектронного переноса между катализатором и субстратом. На основе полученных данных установлено, что метальная группа в идра-положении по отношению к адамантильному радикалу более реакционноспособна, чем группа в ./иета-положении. В результате квантово-химического исследования объяснена различная реакционная способность метальных групп 4-(1-адамантил)-о-ксилола. Впервые для объяснения региоселективного окисления метальной группы в и-цимоле использованы расчетные методы в жидкофазном приближении. Изучены различные факторы конкуренции возможных направлений депротонирования радикал-катиона п-цимола, показана ключевая роль сольватационных эффектов. Установлена зависимость между реакционной способностью и потенциалом ионизации алкилароматических соединений.

Практическая ценность

Разработаны методы синтеза адамантилбензойных и адамантилфталевых кислот и их производных классов iV-ациламинокислот, амидов, 1,3,4-оксадиазолов, имидов, фталазинов. Синтезировано около 100 новых соединений, содержащих перспективный фармакофорный фрагмент ариладамантана. Проведенные доклинические испытания на кафедре фармакологии ЯГМА для 9 соединений показали наличие достоверно значимой противовоспалительной, противоболевой, антигипоксической активности и иммуномодулирующего действия при очень низкой острой токсичности.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

1. При изучении реакции окисления 4-(1-адамантил)-о-ксилола кислородом в присутствии кобальт-марганец-бромидного катализатора установлено, что реакция протекает путём последовательного окисления метальных групп, причем метальная группа в wqpa-положении к адамантильному радикалу более реакционноспособна, чем группа в .медиа-положении. Для доказательства формальной схемы процесса использованы соединения, полученные встречным синтезом, а также выделенные из реакционной смеси промежуточные продукты окисления.

2. Полученные кинетические данные подтверждают нецепной механизм окисления 4-( 1 -адамантил)-о-ксилола, включающий в качестве лимитирующей стадию одноэлектронного переноса с образованием радикал-катиона, по крайней мере, в начальный период реакции.

3. В результате квантово-химического исследования показано, что региоселективность окисления метальных групп 4-(1-адамантил)-о-ксилола определяется электронным строением радикал-катиона.

4. Моделирование исходной структуры и переходных состояний в конкурирующих реакциях депротонирования радикал-катиона и-цимола с учетом эффекта сольватации позволило обосновать большую реакционную способность метальной группы по сравнению с изопропильной, наблюдающуюся при окислении этого углеводорода. Показана ключевая роль сольватационных эффектов, связанных с большей доступностью атомов водорода метальной группы для молекул растворителя.

5. Установлена зависимость между относительной реакционной способностью и потенциалом ионизации субстратов для алкилароматических соединений.

6. На основе продуктов окисления 4-( 1 -адамантил)-о-ксилола и 4-(1-адамантил)бензойной кислоты в процессе работы синтезировано около 100 новых соединений, содержащих ариладамантановый фрагмент. Проведенные доклинические испытания N- [4-( 1 -адамантил)бензоил] -замещенных аминокислот и их амидов показали наличие достоверно значимой противовоспалительной, противоболевой, антигипоксической активности и иммуномодулирующего действия при низкой острой токсичности.

Перечень использованных сокращений

АК-АМБ

АМБК

АФБК

АФК-МПВ-ОС-ПС-РК

4-( 1-адамантил)-о-ксилол;

4-(1 -адамантил)-2-метилбензальдегид и

5-( 1 -адамантил)-2-метилбензальдегид;

4-(1-адамантил)-2-метилбензойная кислота и

5-( 1 -адамантил)-2-метилбензойная кислота;

4-(1-адамантил)-2-формилбензойная кислота и

5-(1 -адамантил)-2-формилбензойная кислота; 4-( 1 -адамантил)фталевая кислота; металл переменной валентности; основное состояние; переходное состояние; радикал-катион;

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Красников, Сергей Владиславович, Ярославль

1. Эмануэль Н.М., Денисов Е.Т., Майзус З.К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. М.: Наука, 1965.

2. Dessau R.M., Shin S., Heibo E.I. Oxidation by metal salts. VI. A new chemical method for the generation of aromatic radical-cation // J. Amer. Chem. Soc. -1970. Vol. 92, № 2. - P.412-413.

3. Kamiya Y., Kashima M. Autoxidation of aromatic hydrocarbons catalyzed by cobalt acetate acetic in acetic acid solutions. II. Oxidation of ethylbenzene and cumene // Bull. Chem. Soc. Japan. 1973. - V.46. - P. 905.

4. Hertog H.J., Kooyman E.C. Manganese acetate catalyzed oxidation of toluene // J. Catal. 1966. - Vol. 6. - P. 347-357.

5. Scott E.J., Chester A. W. Kinetics of the cobalt catalyzed autoxidation of toluene in acetic acid. The Role of Cobalt // J. Phis. Chem. - 1972. - Vol. 76, № 3.-P. 1520-1524.

6. Marimoto Т., Ogata V. // J. Chem. Soc. Perkin II. 1967. - Vol. 62. - P. 10361038.

7. Dewar M.I.S., Stocrch D.M. Comparative tests of theoretical procedures for studing chemical reactions // J. Amer. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107, № 13. -P.3898-3902.

8. Фарберов М.И., Миронов Г.С., Павелко H.B. Технический синтез 3,4,3',4'-бензофенонтетракарбоновой кислоты // Химическая промышленность. -1972. Т. 28, № 2. - С.28-29.

9. Обухова Т.А. Направленный синтез алкил- и циклоалкилзамещённых карбоновых кислот ароматического и циклоалифатического рядов: Дисс . докт. хим.наук. Ярославль, 1993. - 232 с.

10. Bawn С.Е.Н. Free-radicals reactions in solutions, catalyzed by heavy metal ions // Disc. Farad. Soc. 1953. - V. 14. - P. 181.

11. Скибида И.П. Гомогенный катализ соединениями металлов переменной валентности реакций жидкофазного окисления молекулярным кислородом: Автореф. дисс. докт. хим. наук. -М., 1997.

12. Дигуров Н.Г., Гавриленко Н.Д. Бухаркина Т.В. Кинетика окисления бензилового спирта в уксусной кислоте ионами металлов переменной валентности // Кинетика и катализ. 1978. - Т. 19, № 1.

13. Kamiya Y. The autoxidation of tetralin catalyzed by cobalt salt and sodium bromide in acetic acid // Tetrahedron. 1966. - Vol. 33. - P. 2029-2038.

14. Kamiya Y. Catalysis by cobalt and bromide vons in the autoxidation of alkylbenzenes in acetic acid // J. Catal. 1974. - Vol. 33. - P. 480-485.

15. Kamiya Y., Nakayama Т., Sakotak. The autoxidation of /^-xylene catalyzed with cobalt monobromide in acetic acid // Bull. Chem. Soc. Japan. 1966. - V.39. -P. 2211-2215.

16. Сапунов B.H., Селютина Э.Ф., Толчинская O.C. Кинетика окисления метилфенилкарбинола в уксусной кислоте с кобальт-бромидным катализатором // Кинетика и катализ. 1974. — Т. 16, вып. 6. - С. 605-609.

17. Редутко Н.В., Камнева А.И. Исследование природы промотирующего действия ионов брома при катализе окисления «-ксилола солями кобальта // Докл. АН СССР. 1975. - Т. 220. - С. 834-837.

18. Brile W.F. Terephtalic acid by single stege oxidation // Ind. And Eng. Chem. -1960. - Vol. 52. - P.837-840.

19. Белецкая A.A. / Межд. симпозиум по катализу // ЖОрХ. 2001. — Т. 37, в. 9 -с. 1103.

20. Эджиня А.С., Трусов С.Р., Нейланд О.Я. Изучение взаимодействия алкиларенов с кобальтбромидными катализаторами методом потенциометрии //Изв. АН Латв. ССР Сер. хим., 1978.-№ 5, С.621-623.

21. Якоби В.А. Реакционная способность органических соединений // Тр. МХТИ, М., 1978. № 103, с. 66-92.

22. Дигуров Н.Г., Батыгина Н.А., Бухаркина Н.В. Окисление ксилолов в растворе уксусной кислоты с кобальтбромидным катализатором // Нефтехимия. 1985. - Т. 24, № 1.

23. Овчинников В.И., Назимок В.Ф., Симонова Т.А. Производство терефталевой кислоты и её диметилового эфира // М.: Химия. 232 е., ил.

24. Бродский М.С., Ялтер Ю.А., Гервиц М.Я. Кинетические закономерности и математическая модель кинетики реакции каталитического окисления 4-нитротолуола в жидкой фазе // Кинетика и катализ. 1980. — Т. 21, № 1. -С. 265-273.

25. Александров В.Н., Гитис С.С., Сосонкин И.М. Проявление синергизма в реакции каталитического окисления «-ксилола // Кинетика и катализ. -1974. Т. 15, № 2. - С. 505-508.26.