Каталитический синтез вторичных несимметричных аминов и полупродуктов для их получения

Абдуллаев, Махрам Гасанович

Каталитический синтез вторичных несимметричных аминов и полупродуктов для их получения тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Абдуллаев, Махрам Гасанович АВТОР

доктора химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Иваново МЕСТО ЗАЩИТЫ

2005 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Каталитический синтез вторичных несимметричных аминов и полупродуктов для их получения»

Автореферат диссертации на тему "Каталитический синтез вторичных несимметричных аминов и полупродуктов для их получения"

На правах рукописи

АБДУЛЛАЕВ Махрам Гасанович

КАТАЛИТИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ ВТОРИЧНЫХ НЕСИММЕТРИЧНЫХ АМИНОВ И ПОЛУПРОДУКТОВ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Иваново - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановский государственный университет».

Научный консультант -

доктор химических наук, профессор Клюев Михаил Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Алов Евгений Михайлович доктор химических наук, профессор Орлов Владимир Юрьевич доктор химических наук, доцент Лефедова Ольга Валентиновна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова»

Защита состоится 31 января 2006 г. в 10-00 ч. на заседании диссертационного совета Д 212.063.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет», 153000 г. Иваново, пр. Энгельса, д. 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет», 153000, Иваново, пр. Энгельса, 8.

Автореферат разослан Л6 декабря 2005 г.

Хелевина О.Г.

£0О£А

СО&

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Первичные, вторичные или третичные органические производные аммиака - амины составляют один из важнейших классов органических соединений. Они являются промежуточными продуктами в производстве красителей, пестицидов, полимеров, ингибиторов коррозии, поверхностно-активных веществ, флотаторов, абсорбентов, лекарственных средств, ускорителей вулканизации, антиоксидантов и многих других важных продуктов.

Среди многообразия аминов значительный интерес представляют вторичные амины несимметричного строения, которое способствует проявлению особых химических свойств. Неслучайно большинство биологически активных аминов имеет несимметричное строение. Исследование свойств вторичных аминов несимметричного строения сдерживается трудностями их синтеза. Существующие методы: аммонолиз спиртов, восстановительное аминиро-вание спиртов и альдегидов, каталитическое гидрирование нитрилов, нитро-соединений, нитрозо-, азокси-, азо-, гидразо- и других азотсодержащих соединений, реакция амидов алифатических и ароматических карбоновых кислот со щелочными растворами галогенов, нитрозирование Ы, Ы- диаминоа-нилинов с последующим гидролизом и др. являются, в основном, каталитическими. Следует отметить, что большинство используемых катализаторов малоэффективны. В этой связи актуальна разработка простых универсальных методов синтеза вторичных аминов несимметричного строения.

Цель работы; создание научных основ направленного синтеза вторичных аминов несимметричного строения. Задачи исследования: разработка высокоэффективных катализаторов для синтеза вторичных аминов несимметричного строения и полупродуктов гидрированием и гидрогенизационным аминированием; изучение закономерностей протекания реакций и свойств каталитических систем; установление взаимосвязи между кинетическими характеристиками и строением молекул субстратов.

Научная новизна. Основные результаты получены впервые, и их научная новизна заключается в следующем.

Разработан новый эффективный способ получения вторичных аминов несимметричного строения, заключающийся в проведении жидкофазного гидрогенизационного аминирования алифатических или гетероциклических альдегидов ароматическими, алициклическими или гетероциклическими аминами или их прекурсорами (соответствующими нитро-, азо-, азокси-, нит-

розо-, гидразосоединениями) в присутствии палладийсодержащих анионитов. Процесс протекает селективно в мягких условиях (20-50°С, атмосферное давление водорода, органические растворители). Выход целевых продуктов достигает количественного.

Показана применимость разработанных катализаторов для синтеза первичных ароматических аминов жидкофазным гидрированием нитросоедине-ний, в том числе стерически затрудненных орто- замещенных нитробензолов, при атмосферном давлении водорода при 20-50°С в среде органических растворителей с выходом целевых продуктов до 100%.

Разработаны методики синтеза Ы-фурфурилиден-, М-фурфурил-, Ы-2,3-дигидрофурфурил- и Ы-тетрагидрофурфурил- ароматических и цикло-гексил- аминов; Ы-алкилароматических аминов (в том числе на базе замещенных анилинов и нафтиламина); №алкилпирролидин-2- и И-алкилпиперидин карбоновых кислот. Соединения, часть из которых получена впервые, выделены и охарактеризованы Комплексом физико-химических методов анализа. Большинство из перечисленных аминов обладает фунгицидно-бактерицидной активностью, сильно зависящей от строения молекулы.

Предложены эффективные методики синтеза ряда лекарственных веществ и полупродуктов для их получения - анестезина, новокаина, дикаина, парацетамола и оксофенамида.

Впервые систематически изучено влияние строения реагентов, температуры, растворителя, катализатора на скорость и селективность жидкофазно-го гидрогенизационного аминирования алифатических и гетероциклических альдегидов.

Впервые проведено сравнительное исследование разработанных палладийсодержащих анионитов и используемого в настоящее время в промышленности Р<1/С в жидкофазном гидрогенизационном аминировании. Новые катализаторы существенно превосходят Р<3/С по стабильности и селективности и не уступают, а в ряде случаев превосходят его по активности.

лоидирования (синтез полупродукта для производства витамина В6), причем катализатор ускоряет все перечисленные процессы. Предложены схемы реакций. Например, гидрогенизационное аминирование фурфураля первичными ароматическими или алициклическими аминами идет до М-тетрагидрофур-фуриламинов через образование соответствующих Ы-фурфурилиден-, Ы-фур-фуршт-, и >}-2,3-дигидрофурфуриламинов, причем подбором условий проведения процесса и воздействием на полимерную матрицу палладийсодержаще-го анионита можно селективно получать любые из перечисленных продуктов.

На основании результатов квантово-химических расчетов предложены обладающие предсказательной способностью корреляционные уравнения, связывающие скорость процесса и молекулярные параметры: эффективный заряд на реакционном центре и (или) объем молекулы.

Предложены методы регулирования активности и селективности жид-кофазного гидрирования и гидрогенизационного аминирования альдегидов путем варьирования содержания палладия в полимерной матрице, изменения размера частиц, степени сшивания или степени набухания носителя.

Практическая значимость. Разработанный подход позволяет селективно получать вторичные амины заданного несимметричного строения в мягких условиях с высоким выходом. Предложены методы синтеза 7 о-заме-щенных анилинов; 9 новых М- тетрагидрофурфурилароматических аминов и N - тетрагидрофурфурилциклогексиламина, а также продуктов их неполного восстановления; 6 лекарственных препаратов - анестезина, новокаина, ди-каина, фенацетина, парацетамола и оксифенамида; 5 М-алкилпирролидин-2-карбоновых кислот; 15 N - алкилпиперидинкарбоновых кислот с использо-ваннием палладийполимерных катализаторов, более эффективных, чем применяемый в настоящее время Рс1/С (Патент № 2039599 РФ). Почти все полученные соединения обладают бактерицидно-фунгицидной активностью.

Личное участие автора заключалось в определении и теоретическом обосновании целей и объектов исследований, планировании и проведении синтетических экспериментов, анализе, обработке, интерпретации и обобщении результатов и данных квантово-химических расчетов.

менение неводных растворов» (Иваново, 1993, 1994); 4-й региональной конференции «Химики Северного Кавказа - производству» (Махачкала, 1996); 12-й Международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии (Москва, 1998); 2-й Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы химии и химической технологии» (Иваново, 1999); региональной научно-практической конференции (Дербент, 2002); 6-й Всероссийской конференции «Механизмы каталитических реакций» (Москва, 2002), 10-th IUP АС International Symposium on Macromolecule-Metal Complexes (Москва, 2003);4-й Всероссийской конференции «Полиядерные системы и активация малых молекул» (Иваново, 2004), школах-семинарах «Квантово-химические расчеты и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2003,2005).

Публикации. Основное содержание работы опубликовано в монографии, главе в книге, обзоре, патенте, 28 статьях в реферируемых журналах и сборниках трудов, а также в тезисах докладов на научных конференциях. Общее число публикаций по теме диссертации - 53.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, семи глав, выводов, списка литературы и приложения. Объем диссертации составляет 269 страниц; работа содержит 68 рисунков, 72 таблицы, 53 схемы. Список литературы включает 293 наименования. Объем приложения составляет 9 страниц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность диссертационного исследования, сформулирована цель работы, выделены результаты, представляющие научный и практический интерес, отражен личный вклад автора, приведены сведения об апробации работы и основных публикациях.

В главе 1 систематизированы литературные данные по синтезу аминов. Преимущественно рассмотрен каталитический синтез аминов гидрированием и гидрогенизационным аминированием. Отмечены достоинства и недостатки известных катализаторов. Обосновано использование новых палладийсодер-жащих анионитов в качестве катализаторов синтеза вторичных аминов несимметричного строения.

В главе 2 описаны методики получения палладийсодержащих анионитов, проведения гидрирования и гидрогенизационного аминировачия, анализа реакционных смесей методом ГЖХ, определения количества Pd в катализато-

ре и степени набухания полимерной матрицы, идентификации продуктов реакции (спектральные методы, элементный анализ, ТСХ), расчета эффективных констант скорости процессов, в том числе с учетом степени набухания полимерной матрицы катализатора. Из результатов статистического анализа следует, что наблюдаемые скорости, а также эффективные константы скорости гидрирования и гидрогенизационного аминирования определялись с погрешностью 5-12%. Биологическая активность синтезированных соединений изучена с использованием стандартных скрининговых методик.

В главе 3 рассмотрены строение и особенности применения палладий-содержащих анионитов в гидрировании и гидрогенизационном аминирова-нии. В работе использованы палладийсодержащие аниониты АВ-17-8-Рс1, АН-1-Р<1 и АН-108-э-Рё (АВ-17-8 - аминированный, хлорметилированный сополимер стирола и дивинилбензола; АН-1 - политриметилолмеламин; АН-108-э - анионит этилендиаминового типа, содержание сшивающего агента - дивинилового эфира диэтиленгликоля составляло 3,7 и 10 %). По результатам квантово-химического моделирования и комплексного физико-химического исследования обосновано предположение, что активными центрами в изученных катализаторах являются кластеры палладия, надежно закрепленные в узлах сетки полимерной матрицы.

Глава 4. Синтез ароматических аминов гидрированием нитросоединений

Первичные ароматические амины являются полупродуктами в синтезе вторичных аминов несимметричного строения гидрогенизационным амини-рованием альдегидов. В этой связи изучено гидрирование о-нитробензолов (схема 1, табл. 1). Поскольку заместитель находится в непосредственной близости от реакционного центра субстрата (нитрогруппы), его влияние на скорость процесса существенно.

СЭ^ -т^г

I* я

Я = Н, СН3, С2Н5, С1, Вг, ИНСОСНз, ОН, СООН, вОэН Схема 1. Гидрирование орто-нитробензолов

Низкие значения констант скоростей реакций, большие величины энергий активации и низкие - модуля Тиле (0,006-0,4 в зависимости от размера частиц катализатора и природы субстрата) свидетельствуют, что в выбранных

условиях (1атм Н2, 20-60°С) гидрирование ароматических нитросоединений на АВ-17-8-Рс!, АН-1-Рс1 и Р<1/С протекает в кинетической области. При гидрировании всех субстратов наблюдается первый порядок по катализатору и водороду и нулевой - по нитросоединению. Субстраты превращаются в первичные амины без образования промежуточных соединений. Для доказательства отсутствия продуктов неполного восстановления нитрогруппы изучено гидрирование азокси- и азосоединений. На АВ-17-8-Р<3 и Рё/С эти соединения восстанавливаются до аминов через ряд промежуточных продуктов, зарегистрированных методом ГЖХ. Поскольку анализ реакционных смесей гидрирования нитросоединений выполнялся аналогично, можно утверждать, что в условиях реакции нитрогруппа превращается в амин без образования заметных количеств промежуточных азо-, азокси- или гидразосоединений.

Таблица 1. Гидрирование о-нитробензолов на палладиевых катализаторах

Исходное со- Продукт АВ-17-8-Рё АН-1-Р<1 Рс1/С

единение реакции Кф* Выход, % V Выход, % V Выход, %

нитробензол анилин 2,20 100 2,00 100 3,50 95

о-нитро-толуол о-амино-толуол 0,41 100 0,37 99 0,87 93

о-нитроэтил-бензол о-амино-этилбензол 0,17 98 0,14 95 0,65 90

о-нитрохлор-бензол о-амино-хлорбензол 0,37 40 0,31 41 0,75 27

о-нитроб ром-бензол о-амино-бромбензол 0,30 5 0,28 37 0,63 25

о-нитро-адетанилид о-амино-ацетанилид 0,105 95 0,10 92 0,04 84

о-нитро-фенол о-нитрофта-левая кислота о-амино-фенол о-аминофта-левая кислота 0,018 0,020 100 97 0,012 0,015 96 93 0,07 0,066 91 90

о-нитробен-золсульфокис-лоты Ыа соль о-аминобен- зосульфокис-лоты Ыа соль 0,027 90 0,020 90 0,068 88

"моль л"1 с"1 кг'1

АВ-17-Рс1 и АН-1-Рё более чувствительны к изменению геометрии молекулы субстрата, чем Рс1/С, что может быть объяснено специфическими особенностями строения металлополимеров. В целом, в гидрировании о-нитро-бензолов металлополимеры более селективны, чем Р<1/С (табл. 1), хотя по активности ему уступают. По стабильности катализаторы располагаются в ряд: АВ-17-8-Р(1 >АН-1-Рс1 >Рс1/С.

Установлено, что при гидрировании на металлополимерных катализаторах с ростом величины отрицательного заряда на нитрогруппе (я(М02)) увеличивается скорость ее восстановления: = Ач^Ог) + С (1)

Для всех трех катализаторов зависимость к = ^я (Ж)2)) имеет место, а лучшие коэффициенты корреляции (в среднем 0,9) наблюдаются для значений, я(М02), полученных методом РМЗ (табл. 2). Вероятно, это связано с тем, что РМЗ позволяет учесть возможные взаимодействия заместителя с нитро-группой за счет электронных факторов (индуктивный и мезомерный эффекты, образование водородных связей, сопряжение). Для всех катализаторов не удается получить корреляционное уравнение типа (2). В то же время, использование объема заместителя (V) в уравнении (3) приводит к некоторому улучшению коэффициента корреляции (табл. 2).

1ё* = ВУ + С (2); 18Л = А-я(Ы02) + ВУ+С (3)

Таблица 2. Параметры корреляционных уравнений

Катализатор Вид зависимости А В С Р*

РМЗ -47±9 - 5±1 0,882

АВ-17-8-Р<1 мггоо -25±11 - -5±2 0,633

РМЗ -51,60±0,04 5,70*0,04 5,70±0,04 0,897

МЫОО -25,51±0,07 0,00 №0,0007 -5,29±0,07 0,634

РМЗ -49±10 - 5±1 0,866

АН-1-Р(1 МЫОО -26±12 - -5±2 0,616

РМЗ -54,77±0,04 0,0072±0,0007 6,02±0,04 0,887

МЫОО -26,99±0,07 0,0023±0,0007 -5,65±0,07 0,619

РМЗ -33±9 - 4±1 0,851

ра/с МЫЛО -23±9 - -4±1 0,671

1&ИА-ч(Ы02)+ВУ+С

РМЗ -45,25±0,03 0,0078±0,0003 5,29±0,03 0,89

ммю -25,48±0,06 0,0049±0,0006 -4,92±0,06 0,69

' коэффициент корреляции

Глава 5. Синтез жирноароматических аминов гидрогенизационным (минированием карбонильных соединений

Разработанные катализаторы проявили высокую активность в гидроге-

низационном аминировании алифатических альдегидов нитробензолом или продуктами его восстановления (схема 2, табл. 3, 4). Процесс идет в мягких условиях с выходом, близким к количественному.

RCHO, Н2, кат Ar-NO, -»- Ar-NHCH2R

-н2о

Ar = фенил, нафтил;

R = Н; СН3; CH3(CH2)n, п = 2, 3, 4, 6; СН3(СН3)С1 Схема 2. Синтез жирноароматических аминов гидрогенизационным аминиро-ванием алифатических альдегидов

Таблица 3. Гидрогенизационное аминирование альдегидов а-нафтиламином на палладиевых катализаторах

Катализатор Альдегид Время, мин Выход, %

МАН ДАН

Pd/C(l%) Бутаналь 30 80 18

AH-1-Pd (1%) Бутаналь 90 100 0

APA-12n-Pd(l%) Бутаналь 150 45 0

AB-17-8-Pd (2%) Бутаналь 180 13 20

AB-17-8-Pd(l%) Бутаналь 180 7 0

AB-17-8-Pd(l%)a Бутаналь 180 5 38

AB-17-8-Pd (5%) Бутаналь 180 20 63

AB-17-8-Pd (2%) Изобутаналь 540 13 0

AB-17-8-Pd (5%) Изобутаналь 540 8 0

AB-17-8-Pd(l%) Октанапь 480 9 12

AB-17-8-Pd (5%) Октаналь 480 5 15

" размер частиц МП - (1,02-1,2)10'4 м. Условия: 45°С, 10 мл этанола; 0,1 МПа Н2; 0,2 г катализатора с размером частиц (5-7,5)-10"4 м, 3 ммоль альдегида, 1 ммоль а-нафтиламина, растворитель этанол, 10 мл. МАН - моноалкилнафтиламин, ДАН диалкилнафтиламин.

Ы-алкиланилины получаются через промежуточное образование фенил-гидроксиламина, анилина и соответствующего азометина. Гидрирование нитробензола, конденсация альдегида с анилином и гидрирование азометина протекают одновременно, но с различными скоростями. Влияние растворителей в гидроаминировании аналогично их влиянию в гидрировании нитросо-единений, причем активность падает в ряду: спирты > кетоны > алифатиче-

Таблица 4. Гидрогенизационное аминирование альдегидов на налладийсодержащих анионитах

Аминиру-ющий агент к |ф л-моль' 141с"1 Время, мин Состав реакционной смеси, %

Альдегид Катализатор Анилин Лзо-метин Ы-ал кил-анилин 1М,М-диилкил-анилин

Изобутаналь Анилин АН-221-Рс1 0,5 210 66 33 1 -

Изобутаналь Анилин АН-511-Р(1 7,5 190 2 8 90 -

Изобутаналь Анилин АН-541-Рс1 20,4 70 0 7 93 -

Изобутаналь Анилин АН-1-804-Рс1 60,7 40 - 2 98 -

Изобутанальа Азобензол АН-1-804-РС1 34,9 80 - 4 94 -

Изобутаналь Азоксибензол АН-1-804-Р<1 31,8 120 - 4 96 -

Изобутаналь Фенилгидро-ксиламин АН-1-804-РС1 54,9 40 - 3 97 -

Бутаналь Нитробензол Ан-ьон-ра 55,0 60 - 5 95 -

Изобутаналь Нитробензол АН-1-ОН-Рс1 92,5 60 - 2 98 -

Метаналь Нитробензол АН-1-ОН-Р<1 28,9 60 - - 82 18

Гексаналь Нитробензол Ан-1-он-ра 37,6 60 - 2 98 -

Октаналь Нитробензол АН-1-ОН-Рс1 69,4 60 2 - 98 -

Бензальдегид Нитробензол ан-1-он-р<з 52,8 60 Не анализирован

Этаналь Нитробензол АН-1 -ОН-Рс1 49,1 60 - - 95 5

Пентаналь6 Нитробензол АН-1-ОН-Рс1 40,5 60 1 2 96 -

3-метилбутаналь Нитробензол АН-1-ОН-Рс1 60,7 60 - 2 98 -

а 2% нитробензола,6 1% нитробензола. Условия: 0,2 г катализатора, сод. 1 масс.% Рс1; альдс1 и да 3 ммоль, аминирующего агента 1 ммоль, растворителя (этанол) 10 мл, 50°С, 1 атм. Н2.

Точность определения к^ ± 8%.

ские углеводороды > ароматические углеводороды. В ряде случаев наряду с вторичными образуются третичные амины. Изменяя размер частиц катализатора, удается направлять реакцию исключительно в сторону получения вторичного амина. Так, при уменьшении среднего диаметра частиц с 0,5 до 0,15 мм селективность аминирования увеличивается с 28 до 100%.

Глава 6. Синтез циклических и гетероциклических аминов гидрированием и гидроаминированием

6.1. Гидрогенизационное аминирование фурфураля циклогексилами-ном и первичными ароматическими аминами (схема 3, табл. 5, 6). Целевые продукты - Ы-тетрагидрофурфурилароматические амины или М-тетрагидро-фурфурилциклогексиламин представляют интерес как биологически активные вещества широкого спектра действия. На первой равновесной стадии (1) образуется азометин. Оказалось, что в присутствии всех изученных катализаторов его выход увеличивается, и существенно сокращается время достижения равновесия (табл. 6). По активности в этой стадии контакты располагаются в следующей последовательности: Рс1/С > АВ-17-8-Рс1 > АН-1-Р(1, по-видимому, совпадающей с уменьшением их кислотности, так как известно, что конденсация альдегидов с аминами ускоряется кислотными катализаторами. Образовавшийся азометин гидрируется до М-тетрагидрофурфурил-ароматического амина через ряд промежуточных продуктов (реакции 2). Причем на АН-1-Р<1 и РсЗ/С все три реакции протекают одновременно, тогда как в присутствии АВ-17-8-Р<1 восстановлению фуранового кольца предшествует почти количественное гидрирование азометиновой связи.

Гидрогенизационное аминирование на АН-1-Рс1 и Рс1/С сопровождается нежелательными побочными реакциями (3) гидрирования фурфураля до тет-рагидрофурфурилового спирта, алкипирования ароматического амина или циклогексиламина алифатическими спиртами (4) (если они используются в качестве растворителей), кроме того, на Рё/С наблюдается частичный гидро-генолиз вторичного амина (5). При аминировании хлор- или броманилинами на всех трех катализаторах к перечисленным побочным реакциям добавляется дегалоидирование, причем бром отщепляется легче, чем хлор. Следствием этого процесса является размыкание фуранового кольца (6), протекающее, как известно, под действием галогенводородов. В результате выход целевых М-тетрагидрофурфурилароматических аминов и М-тетрагидрофурфурилцик-логексиламина существенно ниже, чем при использовании других амини-рующих агентов. К сожалению, варьирование условий проведения реакции не

привело к устранению дегалоидирования на всех изученных катализаторах, а также гидрирования фурфураля до тетрагидрофурфурилового спирта на АН-1-Р<1 и Рё/С и гидрогенолиза азометина на ?й/С.

су^сно +H2o RAS^ <У

r<^n=ch- ,о.

♦ад ^

о снгон

/С\ + Hl'кат

V^CHO

<^NH2 + R.CHPH Jg^--

N(CH2R')2

м-

NHCH-

rQ ^ R

NH2 +

О СНз

n=ch—

+ нх, +

nh2

NH-CH=CH-CH=CH-CH-NH

(1) (2а) (26) (2в)

(3)

(4)

(5)

(6)

R = Н; о-, м-, и-СН3; о-С2Н5, о-, и-ОН; w-COONa; и-СООС2Н5; о-, м-, п-С1; о-, м-, и-Br, R' = Alk; X = Cl, Вг

Схема 4. Гидрогенизационное аминирование фурфураля первичными ароматическими аминами

Таблица 5. Гидрогенизационное аминирование фурфураля аминами на пал-ладиевых катализаторах

Амин Pd/C АН-1-Pd АВ-17-8-Pd

¿эф" Выход,0/»6 Ев V Выход, % 6 Ев V Выход, % 6 Ев

ЦГА 2166 85 80 914 92 40 1750 99 67

Анилин 340 83 67 54 90 35 140 98 31

и-СНз-А 500 85 38 64 93 7 93 100 32

.м-СНз-А 500 85 40 64 93 10 111 100 35

о-СНз-А 300 78 35 52 85 21 80 97 27

о-С2Н5-А 220 75 34 47 80 25 65 84 30

и-Cl-A 77 36 41 67 34 27 77 35 39

м-С 1-А 51 35 44 45 30 31 51 35 36

о-С1-А 30 12 47 40 29 27 48 33 37

и-Вг-А 59 27 35 60 10 36 56 6 28

л<-Вг-А 45 24 30 50 8 31 45 8 26

о-В г-А 25 10 25 38 6 26 35 4 21

и-ОН-А 1053 65 81 776 70 56 71 76 38

о-ОН-А 430 50 47 311 60 41 43 63 31

и-COONa-A 183 74 31 94 75 21 95 80 26

и-СООС2Н5-А 24 70 20 35 71 12 33 78 24

а Агэф 104, моль/(лскг кат) ± 4-10%, 6N-тетрагидрофурфуриламина Е, кДж/моль ± 8-14%, ЦГА - циклогсксиламин, А = NHbCeHs- Условия: 1 ммоль фурфурола, 1 ммоль амина, 10 мл этанола, 45°С, 1 атм водорода, 200 мг кат. (содержание палладия в катализаторе 1 масс%). Время реакции 1-10 час.

Для устранения алкилирования аминов (4) первичными алифатическими спиртами гидрогенизационное аминирование фурфураля следует проводить в алифатических или ароматических углеводородах, однако, при этом скорость процесса уменьшается в несколько раз. В целом, скорость аминиро-вания снижается прямо пропорционально уменьшению диэлектрической проницаемости растворителя, а в ряду спиртов - увеличению их молекулярной массы. Наиболее селективный катализатор - AB-17-8-Pd (табл. 5).

По стабильности катализаторы располагаются в ряд: AB-17-8-Pd > АН-1-Pd > Pd/C, хотя начальная скорость на Pd/C существенно выше, чем на пал-ладийсодержащих анионитах. При гидрировании сложных органических со-

единений часто наблюдалось быстрое отравление Р<1/С, тогда как металлпо-лимерные системы практически не теряли своей активности.

Таблица 6. Взаимодействие фурфурола с ароматическими аминами

Амин Содержание азометина, % / время достижения равновесия, ч

Без катализатора АН-1-Рё АВ-17-8-Рс1 Рс1/С

Анилин 75/3 85/2,5 95/1,5 84/0,5

И-С1-А 60/4 70/3,75 77/3,5 73/2,5

л<-С1-А 55/4,2 67/4 64/4 65/3,25

0-С1-А 30/7,5 57/6 60/5,5 62/3,0

и-Вг-А 61/4,25 65/4 70/3,5 68/3,0

.м-Вг-А 50/4 52/3,5 55/3 60/2,5

о-Вг-А 25/8 50/5 53/4,5 48/3

и-ОН-А 40/5 67/3,5 72/3 70/2,5

о-ОН-А 20/7 50/4 54/5 52/2

-м-СНз-А 70/2 82/1 97/0,5 80/0,25

«-СНз-А 70/2 82/1 97/0,5 80/0,25

о-СНз-А 48/6 64/4,5 86/4 76/1

и-СООЫа-А 65/4 76/3,25 80/3,5 75/3

и-СООС2Н5-А 45/3 60/2,5 75/2,75 68/2,25

А = МНгСбН5 Условия- 1 ммоль фурфурола, 1 ммоль амина, 10 мл этанола, I = 20°С, 0,2 ( катализатора

На скорость гидрирования азометинов существенное влияние оказывает природа и местоположение заместителя в ароматическом кольце аминирую-щего агента (табл. 5). Для Рс1/С и АН-1-Р<3 наблюдается линейная зависимость скорости этой реакции от классической константы Гаммета, причем, чем больше величина этой константы, тем ниже скорость гидрирования, по-видимому, из-за уменьшения электронной плотности на >С=>1- связи азоме-тина и ослабления вследствие этого координационной связи между активным центром катализатора и молекулой субстрата. Качественно другой эффект обнаружен на АВ-17-8-Рс1: скорость реакции снижается с увеличением абсолютной величины константы Гаммета.

Влияние температуры на гидрирование фурфураля изучали в интервале 20 - 45°С, так как при температуре ниже 20°С скорость реакции становится слишком низкой, а выше 45°С наблюдается отклонение от закона Аррениуса, обусловленное полимерной природой палладийсодержащих анионитов. При

увеличении температуры от 20 до 45°С скорость гидроаминирования на всех изученных катализаторах увеличивается. Как правило, для одного субстрата значения эффективной энергии активации снижаются в ряду Pd/C > AH-1-Pd > AB-17-8-Pd, что может быть следствием увеличения подвижности металло-центров катализаторов в этой последовательности. Селективность палладий-полимеров с ростом температуры от 20 до 45°С не изменяется, тогда как на Pd/C наблюдается ее падение из-за увеличения скорости гидрогенолиза целевого продукта.

6.2. Квантово-химическое моделирование жидкофазного гидрирования некоторых фурфурилиденов. Рассчитаны геометрические и электронные параметры молекул азометинов, полученных из фурфураля, анилина и ряда его производных (табл. 7). Сопоставление расчетных данных с результатами гидрогенизационного аминирования фурфураля замещенными анилинами показывает, что с ростом заряда на реакционном центре (двойной связи -C=N-) увеличивается скорость гидрирования на Pd/C в этаноле. Метод AMI позволяет учесть влияние растворителя на квантово-химические параметры исследуемых молекул. Моделирование полной сольватной оболочки начинается с расчета аддукта реагент-растворитель. В аддукте может быть несколько молекул растворителя, но наиболее значимые изменения в молекулярных параметрах реагента наблюдаются при введении первой молекулы. Молекулы растворителя добавляли в расчетную систему с учетом распределения электронной плотности. В качестве модели рассматривалась система, включающая одну молекулу азометина и одну молекулу растворителя (этанола или изопропанола). По данным расчетов, в среде растворителя молекулы азометинов подвергаются дополнительной поляризации, что отражается, прежде всего, на величинах эффективных отрицательных зарядов на реакционных центрах субстратов (табл. 7). При добавлении в моделируемую систему молекулы этанола или изопропанола эффективный отрицательный заряд на двойной связи C=N и на фурановом кольце молекул субстрата увеличивается по сравнению с несольватированой молекулой.

6.3. Гидрогенизационное аминирование фурфурола замещенными нитробензолами на палладиевых катализаторах (схема 5, табл.8,9).

Гидроаминирование фурфурола ароматическими нитробензолами позволяет совмещать реакции гидрирования нитробензолов и гидроаминирования фурфурола без существенного снижения выхода целевого продукта и скорости реакции, по сравнению с гидроаминированием фурфурола ароматиче-

Таблица 7. Геометрические, электронные характеристики молекул изученных азометинов и кинетические параметры реакции их гидрирования на Рс1/С_____

Дчометин Я(М) Ч(С) 1чФ 1ч(ОК) Я, А (С=Н) Евзмо Рё/С Еакт.

Без р-ля этанол 2-про-панол Без р-ля этанол 2-про-панол Енсмо рис

Фурфурилиден-фениламин -0.122 0.005 -0.031 -0,027 -0.036 -0.117 -0.128 -0,126 1,29 -8,803 -0,581 2,53 67

Фурфурилидеп-(л-толу идин)ам и н -0,126 0,002 -0.031 -0,035 -0.026 -0.117 -0,134 -0,122 1,29 -8,618 -0,655 2,69 38

Фурфурилиден-(л(-тол у и ди I |)ам и н -0.121 0,004 -0.032 -0.036 -0.025 -0,117 -0,121 -0.122 1.29 -8,943 -0,752 2,69 40

Фурфурилиден-(о-толуиди)|)амии -0.120 0,003 -0.033 -0.034 -0.032 -0,117 -0,131 -0,132 1.29 -8.731 -0,547 2,47 35

Фурфурилиден-(о-эти л)фени лами н -0,130 0,003 -0.035 -0,032 -0.036 -0,127 -0,131 -0,129 1,29 -8,640 -0.645 2,34 34

Фурфурилиден-(я-хлор)фениламин -0,124 0,011 -0.027 -0,024 -0,029 -0.113 -0,125 -0,127 1,29 -8,864 -0,787 1,87 41

Фурфурилиден-(о-хлор)фениламин -0,113 0,013 -0,025 -0,017 -0.017 -0,100 -0,109 -0,104 1,29 -8,880 -0,683 1,48 47

Фурфурилиден-(-у-хлор)фениламин -0,125 0.013 -0.026 -0,020 -0.031 -0.112 -0,124 -0,126 1,29 -8,943 -0,752 1,71 44

Фурфурилиден-(я-бром)фениламин -0,127 0.015 -0.025 -0.0 25 -0.015 -0.112 -0.127 -0,116 1.29 -8,918 -0,838 1,77 35

Фурфурилиден-(о-бром)фениламин -0,131 0.036 -0.025 -0,020 -0,018 -0,095 -0,107 -0,106 1.29 -9,051 -0.496 1,40 25

Фурфурилиден-(-м-бром)фениламин -0,125 0.013 -0025 -0.029 -0.030 -0.112 -0.127 -0,124 1,29 -8,957 -0.770 1.65 30

Фурфурилиден(я-ги-дроксо)фениламин -0.118 -0,002 -0.034 -0.037 -0,038 -0.120 -0.135 -0,136 1.29 -8.579 -0,605 3.02 81

Условия: 1ммоль фурфураия, 10 мл н анода, 45 °С. 1 эт м I I;. 0.2 I. катализатора, содержание палладия 1 мас.%.

Время реакции 1-10 час. - суммарный чаряд на фурамопом кольце

Нитросоединение е, кг е2 к, е3 к* е4 *5 е5 е6 Выход, %

Нитробензол 0,30 45 0,25 43 0.06 43 0,01 50 0,009 43 0,01 45 70

п-Нитротолуол 0,16 56 0,10 48 0,08 40 0,014 47 0,01 42.3 0,012 46,7 75

м-Нитротолуол 0,12 55 0,10 45 0,07 45 0.15 49 0,008 43 0,011 48 75

о-Нитротолуол 0,09 58 0,04 50 0.02 47 0,02 65 0,006 45 0,007 43 70

о-Нитроэтилбензол 0,07 63 0.01 57 0,01 55 0,025 68 0,005 40 0,005 44 65

Этиловый эфир п-нитробензойной 0,10 65 0,03 44 0,005 60 0.012 54 0,003 39 0,007 50 60

кислоты

Условия: 1=25-50°С, 98-103 кПа IЬ, растворитель - этанол 10 мл, субстраты по. 1 ммоль, кат. 200 мг. к - эффективная константа скорости, моль/(л с кг кат.) ± 6-15 %; Е - эффективная энергия активации, кДж ± 8-20 %. Выход Ы-тетрапидрофурфуриламина при 45°С.

Таблица 9. Гидроаминирование фурфурола нитробензолами на палладийсодержащих анионитах АН-1 и АВ-17-8

Нитросоединение АН-1-Р(1 АВ-17-8-Р(1

Е, кг Е2 къ Ез к., е4 Вых., % *1 Е, кг е2 Ез Вых., %

Нитробензол п-Нитротолуол м-Нитротолуол о-Нитротолуол о-Нитроэтил- бензол 0,04 0,04 0,05 0,02 0,01 25,1 22.3 20.4 29 30 0,013 0,016 0,015 0,01 0,008 41 40 38 45 44 0,012 0,013 0,013 0,007 0,005 25 20 22 30 31 0,001 0,001 0,0012 0,0014 0,001 74 80 77 68 75 80 75 78 70 70 0,013 0,011 0,01 0,006 0,005 40,5 * 42 40.1 45,4 51.2 0,015 0,017 0,015 0,01 0,008 35 34 34 38 36 0,01 0,009 0,013 0,006 0,005 31 30 34 38 35 85 86 85 83 81

Этиловый эфир п-нитробензойной кислоты 0,03 41 0,012 43 0.01 42 0,001 67 72 0,012 43 0,013 37 0,007 40 84

Условия и обозначения даны в табл 8. Ьь8-16%, Е±4-25%

сними аминами, поэтому, учитывая большую доступность ароматических нитросоединений, их использование в качестве аминирующих агентов является предпочтительным.

х-а-ыо2

х-а-ын2+ бсно х-а-ы=сн-б

х-а-мнсн-б х-а^нсн-В

х-а-1мнсн-б

бсно

х-а-ын2+х,сн2он

к4

кб

х-а-ш2

Х-А-Ы=СН-Б Х-А-ЫНСН-Б

Х-А-ШСН-В Х-А-ШСН-Г

Х-А-ИН2+ ГСНз

гсн2он

Х-А-Ы(СН2Х,)2

А=фенилен, Х= Н; о-^и-,п-СНз; 0-С2Н5; /7-СООС2Н5: Б=фурановый цикл; В=2,3-дигидрофурановый цикл; Г= тетрагидрофурановый цикл: Х[=н-алкил.

Схема 5. Гидрогенизационное аминирование фурфурола замещенными

нитробензолами

6.4.Гидрогенизационное аминирование алифатических альдегидов пирролидин-2-карбоновой кислотой (схема 6, табл.10).

При гидроаминировании метаналя пирролидин-2-карбоновой кислотой-образование енамина в реакционной смеси не наблюдается, в то время как при аминировании других альдегидов происходит накопление значительного количества енамина (схема 6).

г-Л

СНзСНО Г^сНСНз__

соон соон "Н2°

Г\сН=€Н2 И2, каТ> О^сн^сн,

СООН СООН

(енамин)

Схема 6. Гидрогенизационное аминирование этаналя пирролидин-2-карбоновой кислотой

В случае металлополимеров реализуется енаминный механизм протекания процесса, тогда как для Рс1/С гидроаминирование может протекать как

нов н дненамннов. Следствием этого является существенное снижение селективности (табл.10). На активность реакции влияет не только природа катализатора, но и природа альдегида.

Таблица 10. Гидрогенизационное аминирование алифатических альдегидов пирролидин-2-карбоновой кислотой на палладиевых катализаторах

Альдегид Рс1/С АН-1-Рс1 АВ-17-8-Р(1

выход, % выход, % выход, %

Метаналь 0,044 64,8 0,027 67,1 0,035 80,5

Этаналь 0,042 69,8 0,023 73,6 0,032 85,9

Пропан аль 0,031 67,7 0,020 74,0 0,023 87,8

Бутаналь 0,024 67,1 0,015 73,5 0,018 85,4

Октаналь 0,004 60,3 0,002 71,7 0,002 82,6

Условия: растворитель 40 мл, амин 0,1 моль/л, альдегид 0,3 моль/л, давление водорода 1 атм., температура 45°С, катализатор ОД г (содержание палладия 4 мас.%).

А^ф, моль/(л с кг.кат.) ± 4 - 9 %.

6.5. Гидрогенизационное аминирование алифатических альдегидов пиридинкарбоновыми кислотами (схема 7, табл.11). Максимальная скорость процесса наблюдается для пиридин-4-карбоновой кислоты, а наименьшая -для пиридин-2-карбоновой кислоты (вследствие влияния стерических факторов). Значения селективности в случае пиридин-2-карбоновой и пиридин-4-карбоновой кислот соизмеримы, тогда как для пиридин-3-карбоновой кислоты выход целевого продукта существенно ниже. По-видимому, это связано с процессами декарбоксилирования, избежать которых даже при добавлении эквивалентных количеств щелочи полностью не удается. Скорость реакции существенно уменьшается по мере увеличения молекулярной массы альдегида, тогда как на суммарный выход целевого продукта последняя практически не влияет. По активности в данной реакции катализаторы располагаются в ряд: Р<1/С > АВ-17-8-Рс1 > АН-1-Рс1, селективность изменяется в иной последовательности: АВ-17-8-Р<1 > АН-1-Р(1 > Рё/С (табл. 11).

6.6. Синтез жирноароматических и гетероциклических аминов гид-рогенизационным аминированием карбонильных соединений азокси- и азосоединениями (схема 8). Данная реакция позволяет получать восстановительным расщеплением азокси- и азосоединений труднодоступные амины. Показано, что при гидроаминировании алифатических и гетероциклических альдегидов азокси- и азосоединениями происходит: 1) гидрирова-

Таблица 11. Гидрогенизационное аминирование алифатических альдегидов пиридинкарбоновыми кислотами на палладиевых катализаторах

Альдегид пиридин-2-карбоновая кислота пиридин-3-карбоновая кислота пиридин-4-карбоновая кислота

Р<3/С АН-1 -Рс1 АВ-17 -8-Р(1 ра/с АН-1-Рс1 АВ-17-8-Рс1 ра/с АН-1-Рс1 АВ-17-8-Рс1

к % к % к % к % к % к % к % к % к %

Метаналь 0,005 52 0,004 70.5 0,005 75,2 0,03 45 0,007 52,7 0,01 57 0,03 54 0,009 74 0,015 83

Этаналь 0,003 48 0,002 70,0 0,004 75.6 0,02 47 0,009 51,3 0,01 55 0,03 53 0,01 78 0,011 87

Прона-наль 0,004 48 0,001 58,3 0,0035 72,1 0,025 43 0,006 58,7 0,008 53 0,031 55 0,008 75 0,008 86

Бутаналь 0,002 41 0,001 59,0 0,0022 74,4 0,028 42 0,006 58,1 0,007 54 0.028 50 0,008 71 0,008 84

Октаналь 0,002 43 0,007 70,4 0,0008 76,1 0,015 40 0,003 50,8 0,007 51 0.024 51 0,006 71 0,009 80

Условия: растворитель 50 мл, амин 0,1 моль/л, альдегид 0,3 моль/л, N3011 0,1 давление водорода 1 атм., температура 45°С. катализатор 0,3 г (содержание палладия 4 мас.%).

Примечание: к - эффективная константа скорости. моль/(лс кг. кат.) ±8-12 %;% - выход N - алкилпиперидинкарбоновой кислоты

(С-

Н;, кат

ЯСНО

-н2о к

ЫСН-Д'

Я = о-, м-, «-СООН; Я' = Н, СН> С2Н5, С3Н7. С7Н,5 Схема 7. Гидрогенизационное аминирование алифатических альдегидов пиридинкарбоновыми кислотами

ние азокси- и азосоединений; 2) гидрогенолиз гидразосоединений; 3) гидро-аминирование альдегидов образующимися in situ первичными аминами. 1)

Я = Я' = Н; Я = Я' = л«-СНз;

Я = «-Ы(СН3)2, Я' = я-СООН;

Я = и-Ы(СН3)2, Я' = п -БС^а.

Я" = С3Н7, С4Н9, С8Н17. фурановый цикл.

Схема 8. Гидрогенизационное аминирование алифатических альдегидов азоксисоединения ми

Гидрирование азометина во всех случаях является лимитирующей стадией процесса. Использование несимметричных азосоединений приводит к образованию смеси продуктов гидроаминирования, причем их соотношение приблизительно одинаково. Симметричные азоксисоединения дают почти количественный выход целевого продукта. По активности катализаторы располагаются в ряд: АВ-17-8-Рс1 > РА/С > АН-1-Рс1, а по селективности АВ-17-8-Р<1 > АН-1-Рс1 > Р(1/С. Однако на активность и селективность процесса влияют не только природа катализатора, но и природа реагирующих веществ.

Глава 7. Синтез лекарственных веществ и полупродуктов 7.1. Синтез анестезина. Реализованная в промышленности схема получения важнейшего фармацевтического препарата анестезина (этилового эфира и-аминобензойной кислоты) включает в себя стадию восстановления этилового эфира /7-нитробензойной кислоты железными стружками в присут-

ствии уксусной кислоты. Примесями, в основном, являются продукты неполного восстановления нитрогруппы - этиловые эфиры я-нитрозобензойной, я-гидроксиламинобензойной и азоксибензойной кислот, а также соответствующие азо- и гидразосоединения. Количество и скорость образования продуктов неполного восстановления нитрогруппы зависят от температуры, природы восстановителя и растворителя. Каталитическое гидрирование позволяет полностью устранить перечисленные выше побочные процессы химического восстановления нитрогруппы (схема 9, табл.12).

Таблица 12. Эффективные константы скорости гидрирования I и продуктов его неполного восстановления на различных папладиевых катализаторах

Соединение ¿эф моль/(л-с кг кат) ± (5-12)%

АН-1-Рс1 АВ-17-8-Рс1 ра/с

этанол толуол этанол толуол этанол толуол

I 0,100 0,020 0,150 0,025 0,23 0,16

II 0,077 0,018 0,120 0,016 0,21 0,14

III 0,080 0,015 0,130 0,013 0,22 0,14

IV 0,060 0,013 0,010 0,011 0,18 0,12

V 0,056 0,009 0,090 0,010 0,17 0,11

VI 0,030 0,007 0,060 0,008 0,15 0,10

Условия: растворитель 10-50 мл, субстрат 0,1-0,5 моль/л, давление водорода 1 атм., температура 45°С, катализатор 0,2 г (<1=0,075-0,102 мм), время реакции 100-300 мин. Обозначение соединений см. на схеме 9.

Из табл. 12 следует, что скорость гидрирования нитросоединения I на всех катализаторах выше, чем остальных субстратов (II-VI) и, следовательно, их накопление при гидрировании I было бы неизбежным, если бы соединения 11-У1 появлялись в реакционной массе как кинетически независимые молекулы. Поэтому, можно утверждать, что реакции восстановления I протекает без образования промежуточных продуктов неполного восстановления нитрогруппы, о чем свидетельствуют также высокие выходы продукта реакции (на ?&!с - 88-89%, АВ-17-8-Рё - 99-100%, АН-1 -Рс1 - 98-99%).

На активность и селективность гидрирования этилового эфира л-нит-робензойной кислоты в присутствии всех изученных катализаторов существенное влияние оказывает растворитель. Так, например, в этаноле скорость реакции значительно выше, чем в толуоле, однако в спирте на Р(1/С происходит алкилирование анестезина.

N02

NHOH

H2, кат

COOC2H3 I

COOC2H5 " no

H2, rax -H20

COOC3H,

COOQH, 0-^-0-СООС2Н3 COOC2H5—COOC2H5

vii

-H20

Hj, кат

| H2, кат

cxxxr2hj—(¡^^-nhnh—(^^—cooqh,

COOC2Hs

Схема 9. Синтез анестезина

Таким образом, гидрирование этилового эфира п-нитробензойной кислоты следует проводить в этаноле при температуре 45°С на катализаторах AB-17-8-Pd и AH-1-Pd, которые превосходят гетерогенный катализатор Pd/C в селективности и стабильности и позволяют получать анестезин высокого качества без специальной очистки.

7.2. Синтез новокаина (схема 10, табл. 13). Изучена возможность совмещения реакций гидрирования соединения I и переэтерификации генерируемого in situ амина VII на пагшадиевых катализаторах. По активности катализаторы располагаются в ряд: AB-17-8-Pd > AH-1-Pd > Pd/C, совпадающий с их основностью. По-видимому, именно свойства метаплополимерных катализаторов как оснований позволяют эффективно их использовать в совмещении реакций гидрирования и переэтерификации. Очевидно, что при закреплении исходного количества палладия (4 масс.%) функциональные группы анионитов в своем большинстве остаются свободными, выступая в качестве активных центров в реакции переэтерификации.

о^-^рьсод Н2,КЭТ,НОСН2СНгЫ(С2Н,)2 ^ _ - 2 Н20, С2Н5ОН

СООСНгСНзЫССгНзЬ новокаин

Схема 10. Синтез новокаина

Таблица 13. Выход новокаина в зависимости от концентрации I и КОН

Соединение Концентрация, моль/л Выход, масс.%

Р<1/С АН-1-Р<1 АВ-17-8-Р(1

I 0,04 72 84 87

0,08 73 88 89

0,10 74 89 91

0,14 78 93 95

0,18 80 94 97

КОН 0,02 73 91 91

0,06 73 92 95

0,10 74 94 97

0,14 76 91 96

0,20 80 90 92

Условия: этанол - 10-50 мл; I = 45°С; давление водорода 1 атм.; количество катализатора - 0,1 - 0,5 г (содержание палладия 4 масс.%, диаметр гранул 0,075 -0,102 мм); концентрация I 0,1 - 0,7 моль/л; время реакции 4 - 6 ч.

Полученные экспериментальные данные позволяют полагать, что каталитический синтез новокаина из этилового эфира л-нитробензойной кислоты путем совмещения реакций гидрирования и переэтерификации образующегося при этом анестезина является перспективным методом.

7.3. Синтез дикаина. Промышленный синтез дикаина - гидрохлорида Р-диметиламиноэтилового эфира и-бутиламинобензойной кислоты проводится аналогично синтезу новокаина из я-нитробензойной кислоты с той лишь разницей, что в данном случае появляется еще одна стадия - алкилирование аминогруппы, образующейся в результате восстановления я-нитробензойной кислоты до и-аминобензойной кислоты. Далее могут применяться различные пути использования полученной я-бутиламинобензойной кислоты, однако все они имеют ряд существенных недостатков.

Н2, кат С,НтСНО ~

о^ . -соос,н, - Н2М СООСА — - СН,(СН2)2СН=Ы - сосед

-2Н,0 — -н,0

^ Нг, каг *

Н0СНгСН2К(СН,)2

с^ы сосксн^сн,^ ,-- - с4н,ич I— соос2н5

-с2н5он

дикаии

Схема 11. Синтез дикаина

Разработанный нами метод (схема 11) позволяет осуществить каталитический синтез (на РсЗ/С, АН-1-Рс1 и АВ-17-8-Рс1) основания дикаина в одну ста-

дию с высоким выходом (до 94%) и в мягких условиях. При этом совмещаются реакции гидрирования, гидроаминирования и переэтерификации, что приводит к существенному повышению эффективности технологического процесса получения дикаина.

7.4. Синтез фенацетина. Фенацетин — 4-этоксиацетанилид - давно применяется как жаропонижающее, болеутоляющее и противовоспалительное средство, входит в состав комбинированных таблеток Цитрамон, Асфен, Кафицил и др. Однако его индивидуальное применение стало ограничиваться из-за побочных токсических явлений, связанных с наличием в препарате примеси я-хлорацетанилида. В этой связи является актуальным поиск новых, более эффективных методов синтеза фенацетина. Нами предложено получать фенацетин в одну стадию восстановительным ацетилированием я-этокси-нитробензола на палладиевых катализаторах (схема 12). Реакцию следует проводить в этаноле при 45°С на АВ-17-8-Р<1 или АН-1-Рс1, которые превосходят гетерогенный аналог Рй/С по селективности и стабильности. При этом я-хлорацетанилид не образуется.

7.5. Синтез парацетамола и оксофенамида. Парацетамол — я-ацет-аминофенол - применяют в качестве болеутоляющего средства при головной боли, невралгиях, в качестве жаропонижающего средства и т.д. Он входит в состав многих комбинированных препаратов. Оксофенамид - л-оксифенил-салициламид - является желчегонным средством, оказывает спазмолитическое и гиполипидемическое действие. При получении обоих препаратов исходят из и-нитрофенола, который вначале восстанавливают до я-амино-фенола, затем ацилируют: для получения парацетамола - уксусной кислотой или уксусным ангидридом, для получения оксофенамида - салициловой кислотой.

Одностадийный синтез парацетамола и оксофенамида восстановительным ацилированием (схема 13) на АН-1-Рс1 и АВ-17-8-Рс1 позволяет получить требуемые препараты с достаточно высоким выходом (70-90 %) в отличие от синтеза в присутствии Р61С (41-63 %). Кроме того, использование в качестве ацилирующих

Н2, кат, (СН3С02)0 или 80% СН3СООН

- 2 Н20, СН3СООН или - 3 Н20

фенацетин

Схема 12. Синтез фенацетина

агентов кислот, а не их ангидридов или хлорангидридов, делает привлекательным данный метод для использования в фармацевтической промышленности.

Н2, кат, СН3СООН

N0,

-ЗН20

Н2, кат,

СООН

ОН

парацетамол

..о-

ЫНСОСНз

оксофенамид НО

-ЗН20

Схема 13. Синтез парацетамола и оксофенамида 7.6. Синтез полупродукта производства витамина В б (схема 14). Предложенный АВ-17-8-Рс1 можно использовать в синтезе 2-метил-З-амино-4-метоксиметил-5-аминометилпиридина, полупродукта в производстве витамина В6. Это соединение получают в одну стадию гидрированием с одновременным дегалоидированием 2-метил-3-нитро-4-метоксиметил-5-циано-6-хлорпиридина. Оптимальный способ синтеза, реализованный в промышленности, имеет ряд существенных недостатков. Процесс ведут в реакторах периодического действия при 35°С и 3-5 атм. Н2 в кислой среде, однократно используя Рс1/С, содержащий 3-5 масс.% палладия.

Н2, кат

Н3СГ "М' "С1 "НС1,-Н20 НзС.

Схема 14. Синтез 2-метил-3-амино-4-метоксиметил-5-аминометилпиридина

При использовании АВ-17-8-Рс1 при комнатной температуре и атмосферном давлении водорода выход продукта составил почти 100%. При этом оказалось, что АВ-17-8-Рс1 в 4 раза активнее и на порядок стабильнее, чем Рё/С.

Основные результаты и выводы

1. Впервые систематически изучено гидрогенизационное аминирование ряда алифатических и гетероциклических альдегидов ароматическими, алицикли-ческими и гетероциклическими аминами или их прекурсорами, приводящее к образованию вторичных аминов несимметричного строения. Целевые продукты получаются в присутствии новых эффективных катализаторов - палла-дийсодержащих анионитов в мягких условиях (20-50°С, атмосферное давление водорода, органические растворители) с выходом, близким к количественному. Предложены схемы протекания изученных процессов.

2. На основе разработанного подхода предложены методы синтеза десятков вторичных аминов несимметричного строения, в том числе Ы-фурфурили-ден-, М-фурфурил-, Ы-2,3-дигидрофурфурил- и Ы-тетрагидрофурфурил- ароматических и циклогексил- аминов; Ы-алкилароматических аминов (на базе замещенных анилинов и нафтиламина), а также 20 М-алкилпирролидин-2- и И-алкилпиперидин карбоновых кислот. Соединения, часть из которых получена впервые, выделены и охарактеризованы комплексом физико-химических методов анализа. Большинство из перечисленных аминов обладает фунги-цидно-бактерицидной активностью, сильно зависящей от строения молекулы.

3. Впервые осуществлено гидрогенизационное аминирование алифатических альдегидов пирролидин-2-карбоновой кислотой и пиридинкарбоновыми кислотами в мягких условиях в присутствии палладийсодержащих анионитов. Показано, что на скорость и селективность процесса влияет не только природа катализатора, но и строение реагирующих веществ. Выход целевых продуктов - Ы-алкилпироллидин-2-карбоновых кислот и Н-алкилпиперидинкар-боновых кислот в зависимости от природы катализатора и альдегида изменяется в пределах от 40 до 87,8%.

4. Впервые предпринято комплексное исследование влияния растворителя, температуры, природы катализатора, строения реагентов на скорость и селективность гидрогенизационного аминирования. Предложены корреляционные уравнения, связывающие скорость процесса и квантово-химические параметры молекул субстратов. Сравнительное исследование разработанных катализаторов и Р<3/С показало, что палладийсодержащие аниониты существенно превосходят его по стабильности и селективности и не уступают, а в ряде случаев превосходят по активности.

5. Обоснована модель строения палладийсодержащего анионита, согласно которой активными центрами катализатора являются кластеры палладия, на-

дежно закрепленные в узлах полимерной матрицы. Показано, что активностью и селективностью разработанных катализаторов можно управлять через изменение содержания палладия, размера частиц, степени набухания и степени сшивания полимера.

6. Предложенные катализаторы оказались эффективны в гидрировании ароматических нитросоединений в том числе стерически затрудненных о-заме-щенных нитробензолов. Показано, что палладийсодержащие аниониты можно использовать в проведении комбинированных процессов конденсации и гидрирования; гидрирования и ацилирования; гидрирования и этерификации; гидрирования и дегалоидирования, причем катализатор ускоряет все перечисленные стадии получения целевых продуктов.

7. Разработанные подходы позволили предложить новые или модернизировать используемые способы получения ряда лекарственных субстанций и полупродуктов их получения. В частности, предложены новые способы синтеза анестезина (этиловый эфир и-аминобензойной кислоты), новокаина (диэтила-миноэтиловый эфир л-аминобензойной кислоты), парацетамола (л-ацетами-нофенол), дикаина (гидрохлорид р-диметиламиноэтилового эфира л-бу-тиламинобензойной кислоты) и оксофенамида (и-оксифенил-салициламид). Показано, что по сравнению с существующими промышленными процессами, предложенные в работе методы позволяют существенно повысить эффективность синтеза за счет более мягких условий, сокращения числа промежуточных стадий и высокой селективности палладийсодержащих полимеров. Выход препаратов, в зависимости от катализатора и субстратов составил 73100%.

Содержание диссертации опубликовано в 53 работах, основными из которых являются:

1. Клюев М.В., Абдуллаев М.Г. Каталитический синтез аминов. Иваново, Изд-во «Ивановский государственный университет», 2004, 185 с. (монография).

2. Клюев М.В., Абдуллаев М.Г. Синтез ароматических и жирноароматиче-ских аминов - лекарственных веществ и полупродуктов на металлполи-мерных катализаторах. / В кн. Успехи в нефтехимическом синтезе полифункциональных ароматических соединений. М., «Химия», 2005 г, с. 230-248.

3. Клюев М.В., Абдуллаев М.Г. Синтез гетероциклических аминов гидро-генизационным аминированием альдегидов и кетонов Н Изв. вузов. Сер. химия и хим. технология, 1999, т. 42, вып. 5, с. 3-13. (обзор)

4. Клюев М.В., Насибулин A.A., Абдуллаев М.Г. Способ получения катализатора гидрирования и гидроаминирования // Патент РФ №2039599, БИ №20, 1995.

5. Клюев М.В., Насибулин A.A., Абдуллаев М.Г. Особенности использования металлосодержащих полимеров в гидрировании // Нефтехимия, 1994, т. 34, №2, с. 180-183.

6. Абдуллаев М.Г., Клюев М.В., Насибулин A.A. Влияние степени сшивания на каталитические свойства папладийсодержащего ионита // Нефтехимия, 1994, т. 34, № 3, с. 246-248.

7. Клюев М.В., Абдуллаев М.Г., Насибулин A.A. Гидрогенизационное аминирование фурфураля ароматическими аминами на палладиевых катализаторах // Нефтехимия, 1994, т. 34, № 5, с. 413-420.

8. Абдуллаев М.Г., Клюев М.В., Насибулин A.A. Гидрогенизационное аминирование фурфураля ароматическими аминами на Pd/C // Изв. вузов. Сер. химия и хим. технология, 1994, т. 37, вып. 7-9, с. 55-58.

9. Абдуллаев М.Г., Клюев М.В., Насибулин A.A. Гидрогенизационное аминирование фурфураля ароматическими аминами на палладийполи-мерных катализаторах II Изв. вузов. Сер. химия и хим. технология, 1994, т. 37, вып. 7-9, с. 58-62.

Ю.Абдуллаев М.Г., Клюев М.В., Насибулин A.A. Гидрогенизационное аминирование фурфураля циклогексиамином на палладиевых катализаторах // Ж. орг. химии, 1995, т. 31, вып. 3, с. 416-418.

П.Клюев М.В., Абдуллаев М.Г., Насибулин A.A. Гидрирование ортозаме-щенных нитробензолов на палладийсодержащем ионите AB-17-8 // Ж. орг. химии, 1997, т. 33, вып. 11, с. 1759-1760.

12. Абдуллаев М.Г., Клюев М.В. Синтез новых аминов гидроаминированием и изучение их биологической активности // Вестник ДГУ, 1997, вып. 4, с. 63-70.

13.Абдуллаев М.Г., Клюев М.В. Синтез биологически активных аминов гидрированием и гидроаминированием на палладиевых катализаторах // Вестник ДГУ, 1997, вып. 4, с. 52-59.

Н.Абдуллаев М.Г. Получение анестезина гидрирование этилового эфира п-нуггробензойной кислотв на палладиевых катализаторах // Хим-фарм. журн., 2001, т. 35, № 1, с. 42-45.

15.Абдуллаев М.Г. Усовершенствованный метод получения новокаина // Хим-фарм. журн., 2001, т. 35, № 10, с. 30-33.

16.Клюев М.В., Абдуллаев М.Г., Волкова Т.Г. Гидрирование ортозамещен-ных нитробензолов на палладиевых катализаторах // Нефтехимия, 2002, т. 42, № 1,с. 32-35.

17.Абдуллаев М.Г. Новый метод получения дикаина из этилового эфира п-нитробензойной кислоты // Хим-фарм. журн., 2002, т. 36, № 1, с. 28-33.

18.Абдуллаев М.Г., Клюев М.В. Гидрогенизационное аминирование фурфурола замещенными нитробензолами на палладиевых катализаторах // Изв. вузов. Сер. химия и хим. технология, 2002, т. 45, вы. 4, с. 96-98.

19.Абдуллаев М.Г. Получение 4-этоксиацетанилида восстановительным ацетилированием п-этоксинитробензола на палладиевых катализаторах // Хим-фарм. журн., 2002, т. 36, № 6, с. 40-41.

20.Абдуллаев М.Г., Клюев М.В. Усовершенствованный метод получения анестезина // Катализ в промышленности, 2002, № 6, с. 57-60.

21.Абдуллаев М.Г., Клюев М.В. Палладийсодержащие полимеры в синтезе новокаина Н Материалы регион, научно-практической конф., Дербент,

2002, с. 200-204.

22.Абдуллаев М.Г., Клюев М.В. Каталитический синтез анестезина И Материалы регион, научно-практической конф., Дербент, 2002, с. 212-216.

23.Абдуллаев М.Г., Клюев М.В. Одностадийный синтез новокаина из этилового эфира и-нитробензойной кислоты // Катализ в промышленности,

2003, № 1, с. 25-30.

24.Клюев М.В., Абдуллаев М.Г., Волкова Т.Г., Jlypa Б.Б., Животягина С.Н. Квантово-химические расчеты для изучения строения активных центров катализатора и механизма гидрирования / В кн. «Квантово-химические расчеты и реакционная способность органических и неорганических молекул», Иваново, Изд-во «Ивановский государственный университет», 2003, с. 30-33.

25.Klyuev M.V., Nasibulin A.A., Abdullaev M.G. Managing the activity and selectivity of the catalysts on the base of palladium containg anionites // Abstracts of 10-th 1UPAC international symposium on macromolecule metal complexes, Moscow, 2003, p. 17.

26. Абдуллаев М.Г. Палладийсодержащий катализатор в синтезе веществ, действующих в области афферентных нервных окончаний // В сб. статей филиала ДГУ в г.Дербенте, 2004, с. 323-325.

27.Абдуллаев М.Г., Клюев М.В. Новые катализаторы в синтезе биологически активных аминов // В сб. статей ДГПУ, 2004, с. 218-222.

28.Абдуллаев М.Г. Гидрогенизационное аминирование алифатических и гетероциклических альдегидов азокси- и азоксисоединениями на палла-диевьгх катализаторах // В сб. трудов филиала ДГУ в г.Дербенте, вып. 1, Дербент, 2005, с. 21-26.

29.Клюев М.В., Абдуллаев М.Г. Получение п-ацетаминофенола и п-оксифенилсалициламида восстановительным ацилированием п-нитрофенола на палладиевых катализаторах // Хим-фарм. журн., 2005, т.39, № 12, с.32-34.

30.Клюев М.В., Абдуллаев М.Г. Гидрогенизационное аминирование алифатических альдегидов пирролидин-2-карбоновый кислоты на палладиевых катализаторах // Изв. вузов. Сер. химия и хим. технология, 2005, т.48, вып. 11, с.93-97.

31 .Клюев М.В., Абдуллаев М.Г. Гидрогенизационное аминирование алифатических альдегидов пиридинкарбоновыми кислотами на палладиевых катализаторах // Изв. вузов. Сер. химия и хим. технология, 2005, т.48, вып.5, с.74-78.

32 Клюев М.В., Абдуллаев М.Г. Гидрогенизационное аминирование алифатических и гетероциклических альдегидов азокси- и азосоединения-ми на палладиевых катализаторах // Изв. вузов. Сер. химия и хим. технология, 2005, т.48, вып.2, с.71-73.

ЗЗ.Кочетова Л.Б., Клюев М.В., Абдуллаев М.Г., Исследование взаимодействия алифатических альдегидов с пиридинкарбоновыми кислотами в реакции гидрогенизационного аминирования полуэмпирическим методом AMI / В кн. «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул», Иваново, 2005, Изд-во «Ивановский государственный университет», ч.2, с. 21-26.

АБДУЛЛАЕВ Махрам Гасанович

КАТАЛИТИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ ВТОРИЧНЫХ НЕСИММЕТРИЧНЫХ АМИНОВ И ПОЛДУПРОДУКТОВ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Подписано в печать 21.12.2005. Формат 60 х 84'/i6. Бумага писчая. Печать плоская. Усл. печ. л. 1,86. Уч.-изд. л. 1,7. Тираж 120 экз.

Издательство «Ивановский государственный университет» В 153025 Иваново, ул. Ермака, 39 @ (0932) 35-63-81 E-mail: publisher@ivanovo.ac.ru

Я/QQÇ) а

А Go s -608

Содержание диссертации автор исследовательской работы: доктора химических наук, Абдуллаев, Махрам Гасанович

Условные обозначения ВВЕДЕНИЕ

Глава 1.0Б30Р ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Синтез ароматических аминив гидрированием нитросо-единений

1.2 Синтез ароматических и жирноароматических аминов гидрогенизационным аминированием карбонильных соединений и спиртов

1.3 Синтез циклических и гетероциклических аминов гидри рованием

1.4 Синтез циклических и гетероциклических аминов гидро аминированием

1.5 Выводы из обзора литературы

Глава 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1 Синтез катализаторов

2.2 Методы исследования

2.3 Общая методика гидрирования и гидрогенизационного аминирования

2.4 Квантовохимические расчеты

Глава 3. СТРОЕНИЕ И ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПАЛЛАДИЙСОДЕРЖАЩИХ АНИОНИТОВ В ГИДРИРОВАНИИ И ГИДРОАМИНИРОВАНИИ

3.1 Моделирование активных центров металлополимеров

3.2. Моделирование строения анионита АВ-17-8 и палладийсодержащего катализатора на его основе

Глава 4. СИНТЕЗ АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОВ

ГИДРИРОВАНИЕМ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ

Глава 5. СИНТЕЗ ЖИРНО АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОВ

ГИДРОГЕНИЗАЦИОННЫМ АМИНИРОВАНИЕМ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Глава 6. СИНТЕЗ ЦИКЛИЧЕСКИХ И

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОВ ГИДРИРОВАНИЕМ И ГИДРОАМИНИРОВАНИЕМ у 6.1 Гидрогенизационное аминирование фурфураля циклогексиламином и первичными ароматическими аминами

6.2 Квантовохимическое моделирование жидкофазного гид- 159 рирования некоторых фурфурилиденов

6.3 Гидрогенизационное аминирование фурфураля замещен- 164 ными нитробензолами на палладиевых катализаторах

6.4 Гидрогенизационное аминирование алифатических альдегидов пирролидин-2-карбоновой кислотой

6.5 Гидрогенизационное аминирование алифатических альде- 178 гидов пиридинкарбоновыми кислотами

6.6 Синтез жирноароматических и гетероциклических аминов 190 гидрогенизационным аминированием карбонильных соединений азокси- и азосоединениями

Глава 7. СИНТЕЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И

ПОЛУПРОДУКТОВ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

7.1 Синтез анестезина

7.2 Синтез новокаина

7.3 Синтез дикаина

7.4 Синтезфенацитина

7.5 Синтез парацетамола и оксофенамида

7.6 Синтез полупродукта производства витамина Вб

Введение диссертация по химии, на тему "Каталитический синтез вторичных несимметричных аминов и полупродуктов для их получения"

Первичные, вторичные или третичные органические производные аммиака - амины составляют один из важнейших классов органических соединений. Они являются промежуточными продуктами в производстве красителей, пестицидов, полимеров, ингибиторов коррозии, поверхностно-активных веществ, флотаторов, абсорбентов, лекарственных средств, ускорителей вулканизаций, антиоксидантов и многих других важных продуктов.

Среди многообразия аминов значительный интерес представляют вторичные амины несимметричного строения, которое способствует проявлению особых химических свойств. Неслучайно большинство биологически активных аминов имеет несимметричное строение. Исследование свойств вторичных аминов несимметричного строения сдерживается трудностями их синтеза. Существующие методы: аммонолиз спиртов, восстановительное аминирование спиртов и альдегидов, каталитическое гидрирование нитрилов, нитросоединений, нитрозо-, азокси-, азо-, гидразо- и других азотсодержащих соединений, реакция амидов алифатических и ароматических карбо-новых кислот со щелочными растворами галогенов, нитрозирование N, N-диаминоанилинов с последующим гидролизом и др. являются, в основном, каталитическими. Следует отметить, что большинство используемых катализаторов малоэффективны. В этой связи актуальна разработка простых универсальных методов синтеза вторичных аминов несимметричного строения.

Цель работы: создание научных основ направленного синтеза вторичных аминов несимметричного строения. Задачи исследования: разработка высокоэффективных катализаторов для синтеза вторичных аминов несимметричного строения и полупродуктов гидрированием и гидрогенизацион-ным аминированием; изучение закономерностей протекания реакций и свойств каталитических систем; установление взаимосвязи между кинетическими характеристиками и строением молекул субстратов.

Научная новизна. Основные результаты получены впервые, и их научная новизна заключается в следующем.

Разработан новый эффективный способ синтеза вторичных аминов несимметричного строения, заключающийся в проведении жидкофазного гид-рогенизационного аминирования алифатических или гетероциклических альдегидов ароматическими, алициклическими или гетероциклическими аминами или их прекурсорами (соответствующими нитро-, азо-, азокси-, нитрозо-, гидразосоединениями) в присутствии палладийсодержащих анионитов. Процесс протекает селективно в мягких условиях (20-50°С, атмосферное давление водорода, органические растворители). Выход целевых продуктов достигает количественного.

Показана применимость разработанных катализаторов для получения первичных ароматических аминов жидкофазным гидрированием нитросо-единений, в том числе стерически затрудненных орто- замещенных нитробензолов, при атмосферном давлении водорода при 20-50°С в среде органических растворителей с выходом целевых продуктов до 100%.

Разработаны методики синтеза N-фурфурилиден-, N-фурфурил-, N-2,3-дигидрофурфурил- и N-тетрагидрофурфурил- ароматических и циклогексил-аминов; N-алкилароматических аминов (в том числе на базе замещенных анилинов и нафтиламина); Ы-алкилпирролидин-2- и N-алкилпиперидин кар-боновых кислот. Соединения, часть из которых получена впервые, выделены и охарактеризованы комплексом физико-химических методов анализа. Большинство из перечисленных аминов обладает фунгицидно-бактерицидной активностью, сильно зависящей от строения молекулы.

Впервые систематически изучено влияние строения реагентов, температуры, растворителя, катализатора на скорость и селективность жидкофазного гидрогенизационного аминирования алифатических и гетероциклических альдегидов.

Впервые проведено сравнительное исследование разработанных палла-дийсодержащих анионитов и используемого в настоящее время в промышленности Pd/C в жидкофазном гидрогенизационном аминировании. Новые катализаторы существенно превосходят Pd/C по стабильности и селективности и не уступают, а в ряде случаев превосходят его по активности.

Установлено, что использование палладийсодержащих анионитов позволяет одновременно проводить параллельно и (или) последовательно протекающие процессы конденсации и гидрирования (гидрогенизационное ами-нирование альдегидов первичными аминами), гидрирования, конденсации и гидрирования (гидрогенизационное аминирование прекурсорами первичных аминов), гидрирования и ацилирования (синтез парацетамола и оксофенами-да), гидрирования и этерификации (синтез новокаина), гидрирования и дега-лоидирования (синтез полупродукта для производства витамина Вб), причем катализатор ускоряет все перечисленные процессы. Предложены схемы реакций. Например, гидрогенизационное аминирование фурфураля первичными ароматическими или алициклическими аминами идет до N-тетра-гидрофурфуриламинов через образование соответствующих N-фурфу-рилиден-, N-фурфурил- и Н-2,3-дигидрофурфуриламинов, причем подбором условий проведения процесса и воздействием на полимерную матрицу пал-ладийсодержащего анионита можно селективно получать любые из перечисленных продуктов.

Практическая значимость. Разработанный подход позволяет селективно получать вторичные амины заданного несимметричного строения в мягких условиях с высоким выходом. Предложены методы синтеза 7 о-замещенных анилинов; 9 новых N- тетрагидрофурфурилароматических аминов и N - тетрагидрофурфурилциклогексиламина, а также продуктов их неполного восстановления; 6 лекарственных препаратов - анестезина, новокаина, дикаина, фенацетина, парацетамола и оксифенамида; 5 N-алкилпир-ролидин-2-карбоновых кислот; 15 N - алкилпиперидинкарбоновых кислот с использованнием палладийполимерных катализаторов, более эффективных, чем применяемый в настоящее время Pd/C (Патент № 2039599 РФ). Почти все полученные соединения обладают бактерицидно-фунгицидной активностью.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на конференциях: «Технологии ключевых соединений, используемых в синтезе биологически активных веществ» (Пенза, 1991, 1992); «Использование металлосодержащих полимеров в синтезе и катализе» (Москва, 1992); «Биоповреждения в промышленности» (Пенза, 1993, 1994, 1995); «Химия и применение неводных растворов» (Иваново, 1993, 1994); 4-й региональной конференции «Химики Северного Кавказа - производству» (Махачкала, 1996); 12-й Международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии (Москва, 1998); 2-й Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы химии и химической технологии» (Иваново, 1999); региональной научно-практической конференции (Дербент, 2002); 6-й Всероссийской конференции «Механизмы каталитических реакций» (Моеква, 2002), 10-th IUPAC International Symposium on Macromolecule-Metal Complexes (Москва, 2003);4-й Всероссийской конференции «Полиядерные системы и активация малых молекул» (Иваново, 2004), школах-семинарах «Кван-тово-химические расчеты и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2003, 2005).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, семи глав, выводов, списка литературы и приложения. Объем диссертации составляет 269 страниц, работа содержит 68 рисунков, 72 таблицы, 53 схемы. Список литературы включает 293 наименования. Объем приложения составляет 9 страниц.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Впервые систематически изучено гидрогенизационное аминирование ряда алифатических и гетероциклических альдегидов ароматическими, алициклическими и гетероциклическими аминами или их прекурсорами, приводящее к образованию вторичных аминов несимметричного строения. Целевые продукты получаются в присутствии новых эффективных катализаторов - палладийсодержащих анионитов в мягких условиях (20-50°С, атмосферное давление водорода, органические растворители) с выходом, близким к количественному. Предложены схемы протекания изученных процессов.

2. На основе разработанного подхода предложены методы синтеза десятков вторичных аминов несимметричного строения, в том числе N-фурфурили-ден-, N-фурфурил-, М-2,3-дигидрофурфурил- и N-тетрагидрофурфурил-ароматических и циклогексил- аминов; N-алкилароматических аминов (на базе замещенных анилинов и нафтиламина), а также 20 N-алкил-пирролидин-2- и N-алкилпиперидин- карбоновых кислот. Соединения, часть из которых получена впервые, выделены и охарактеризованы комплексом физико-химических методов анализа. Большинство из перечисленных аминов обладает фунгицидно-бактерицидной активностью, сильно зависящей от строения молекулы.

3. Впервые осуществлено гидрогенизационное аминирование алифатических альдегидов пирролидин-2-карбоновой кислотой и пиридинкарбоновыми кислотами в мягких условиях в присутствии палладийсодержащих анионитов. Показано, что на скорость и селективность процесса влияет не только природа катализатора, но и строение реагирующих веществ. Выход целевых продуктов - Н-алкилпироллидин-2-карбоновых кислот и N-ал-килпиперидинкарбоновых кислот в зависимости от природы катализатора и альдегида изменяется в пределах от 40 до 87,8%.

4. Впервые предпринято комплексное исследование влияния растворителя, температуры, природы катализатора, строения реагентов на скорость и селективность гидрогенизационного аминирования. Предложены корреляционные уравнения, связывающие скорость процесса и квантово-химические параметры молекул субстратов. Сравнительное исследование разработанных катализаторов и Pd/C показало, что палладийсодержащие аниониты существенно превосходят его по стабильности и селективности и не уступают, а в ряде случаев превосходят по активности.

5. Обоснована модель строения палладийсодержащего анионита, согласно которой активными центрами катализатора являются кластеры палладия, надежно закрепленные в узлах полимерной матрицы. Показано, что активностью и селективностью разработанных катализаторов можно управлять через изменение содержания палладия, размера частиц, степени набухания и степени сшивания полимера.

6. Предложенные катализаторы оказались эффективны в гидрировании ароматических нитросоединений в том числе стерически затрудненных о-замещенных нитробензолов. Показано, что палладийсодержащие аниониты можно использовать в проведении комбинированных процессов конденсации и гидрирования; гидрирования и ацилирования; гидрирования и этерификации; гидрирования и дегалоидирования, причем катализатор ускоряет все перечисленные стадии получения целевых продуктов.

7. Разработанные подходы позволили предложить новые или модернизировать используемые способы получения ряда лекарственных субстанций и полупродуктов их получения. В частности, предложены новые способы синтеза анестезина (этиловый эфир и-аминобензойной кислоты), новокаина (диэтиламиноэтиловый эфир и-аминобензойной кислоты), парацетамола (и-ацетаминофенол), дикаина (гидрохлорид Р-ди-метиламиноэтилового эфира я-бутиламинобензойной кислоты) и оксофенамида (я-оксифенил-салициламид). Показано, что по сравнению с существующими промышленными процессами, предложенные в работе методы позволяют существенно повысить эффективность синтеза за счет более мягких условий, сокращения числа промежуточных стадий и высокой селективности палладийсодержащих полимеров. Выход препаратов, в зависимости от катализатора и субстратов составил 73-100%.

Содержание диссертации опубликовано в 53 работах, основными из которых являются:

2. Клюев М.В., Абдуллаев М.Г. Синтез ароматических и жирноароматических аминов - лекарственных веществ и полупродуктов на металлполимерных катализаторах. / В кн. Успехи в нефтехимическом синтезе полифункциональных ароматических соединений. М., «Химия», 2005г, с. 230-248.

3. Клюев М.В., Абдуллаев М.Г. Синтез гетероциклических аминов гидрогенизационным аминированием альдегидов и кетонов // Изв. вузов. Сер. химия и хим. технология, 1999, т. 42, вып. 5, с. 3-13. (обзор)

4. Клюев М.В., Насибулин А.А., Абдуллаев М.Г. Способ получения катализатора гидрирования и гидроаминирования // Патент РФ №2039599, БИ№20, 1995.

5. Клюев М.В., Насибулин А.А., Абдуллаев М.Г. Особенности использования металлосодержащих полимеров в гидрировании // Нефтехимия, 1994, т. 34, № 2, с. 180-183.

6. Абдуллаев М.Г., Клюев М.В., Насибулин А.А. Влияние степени сшивания на каталитические свойства палладийсодержащего ионита // Нефтехимия, 1994, т. 34, № 3, с. 246-248.

7. Клюев М.В., Абдуллаев М.Г., Насибулин А.А. Гидрогенизационное аминирование фурфураля ароматическими аминами на палладиевых катализаторах // Нефтехимия, 1994, т. 34, № 5, с. 413-420.

8. Абдуллаев М.Г., Клюев М.В., Насибулин А.А. Гидрогенизационное аминирование фурфураля ароматическими аминами на Pd/C // Изв. вузов. Сер. химия и хим. технология, 1994, т. 37, вып. 7-9, с. 55-58.

9. Абдуллаев М.Г., Клюев М.В., Насибулин А.А. Гидрогенизационное аминирование фурфураля ароматическими аминами на палладийполимерных катализаторах // Изв. вузов. Сер. химия и хим. технология, 1994, т. 37, вып. 7-9, с. 58-62.

10.Абдуллаев М.Г., Клюев М.В., Насибулин А.А. Гидрогенизационное аминирование фурфураля циклогексиамином на палладиевых катализаторах // Ж. орг. химии, 1995, т. 31, вып. 3, с. 416-418.

П.Клюев М.В., Абдуллаев М.Г., Насибулин А.А. Гидрирование ортозамещенных нитробензолов на палладийсодержащем ионите АВ-17-8//Ж. орг. химии, 1997, т. 33, вып. 11, с. 1759-1760.

14.Абдуллаев М.Г. Получение анестезина гидрирование этилового эфира п-нитробензойной кислотв на палладиевых катализаторах // Хим-фарм. журн., 2001, т. 35, № 1, с. 42-45.

15.Абдуллаев М.Г. Усовершенствованный метод получения новокаина // Хим-фарм. журн., 2001, т. 35, № 10, с. 30-33.

16.Клюев М.В., Абдуллаев М.Г., Волкова Т.Г. Гидрирование ортозамещенных нитробензолов на палладиевых катализаторах // Нефтехимия, 2002, т. 42, № 1, с. 32-35.

20.Абдуллаев М.Г., Клюев М.В. Усовершенствованный метод получения анестезина //Катализ в промышленности, 2002, № 6, с. 57-60.

21.Абдуллаев М.Г., Клюев М.В. Палладийсодержащие полимеры в синтезе новокаина // Материалы регион, научно-практической конф., Дербент, 2002, с. 200-204.

22.Абдуллаев М.Г., Клюев М.В. Каталитический синтез анестезина // Материалы регион, научно-практической конф., Дербент, 2002, с. 212216.

23.Абдуллаев М.Г., Клюев М.В. Одностадийный синтез новокаина из этилового эфира и-нитробензойной кислоты // Катализ в промышленности, 2003, № 1, с. 25-30.

25.Klyuev M.V., Nasibulin А.А., Abdullaev M.G. Managing the activity and selectivity of the catalysts on the base of palladium containg anionites // Abstracts of 10-th IUPAC international symposium on macromolecule metal complexes, Moscow, 2003, p. 17.

28.Абдуллаев М.Г. Гидрогенизационное аминирование алифатических и гетероциклических альдегидов азокси- и азоксисоединениями на палладиевых катализаторах // В сб. трудов филиала ДГУ в г.Дербенте, вып. 1, Дербент, 2005, с. 21-26.

30.Клюев М.В., Абдуллаев М.Г. Гидрогенизационное аминирование алифатических альдегидов пирролидин-2-карбоновой кислотой на палладиевых катализаторах // Изв. вузов. Сер. химия и хим. технология, 2005, т.48, вып.11, с.93-97.

31.Клюев М.В., Абдуллаев М.Г. Гидрогенизационное аминирование алифатических альдегидов пиридинкарбоновыми кислотами на палладиевых катализаторах // Изв. вузов. Сер. химия и хим. технология, 2005, т.48, вып.5, с.74-78.

32.Клюев М.В., Абдуллаев М.Г. Гидрогенизационное аминирование алифатических и гетероциклических альдегидов азокси- и азосоединениями на палладиевых катализаторах // Изв. вузов. Сер. химия и хим. технология, 2005, т.48, вып.2, с.71-73.

33.Кочетова Л.Б., Клюев М.В., Абдуллаев М.Г., Исследование взаимодействия алифатических альдегидов с пиридинкарбоновыми кислотами в реакции гидрогенизационного аминирования полуэмпирическим методом AMI / В кн. «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул», Иваново, 2005, Изд-во «Ивановский государственный университет», ч.2, с. 21-26.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В арсенале тонкого и промышленного органического синтеза каталитические методы занимают все большее место. Катализаторы позволяют осуществлять химические процессы с большей производительностью и селективностью. При этом уменьшается количество отходов, более рационально используется сырье, т.е. повышается эффективность производства. Каждые 10-15 лет происходит почти полное обновление номенклатуры используемых катализаторов, что связано с все более жесткими требованиями к экономике и экологии промышленности.

Из обобщенного в работе материала по методам каталитического синтеза несимметричных аминов на гетерогенных и металлополимерных катализаторах видно, что МП превосходят традиционные катализаторы по таким важным характеристикам, как стабильность и селективность, причем в случае МП появляется возможность «управлять» этими и другими параметрами путем воздействия на полимерную матрицу катализатора.

Замена дорогого сырья более дешевым, повышение селективности использования сырья, уменьшение числа промежуточных стадий процесса, переход к более мягким условиям его осуществления - вот неполный перечень практических достижений МП. Отметим и такую важную особенность МП, как возможность проведения на одном катализаторе нескольких реакций, например, гидрирования и конденсации, гидрирования и этерификации, гидрирования и дегалоидирования, гидрирования и ацилирования и т.д.

В работе, на наш взгляд, убедительно показано, что МП можно эффективно использовать в тонком органическом синтезе. С помощью МП возможно создание новых энерго- и ресурсосберегающих процессов, перспективных методов переработки сырья, призванных заменить традиционные методы получения ключевых полупродуктов основного и тонкого органического синтеза в будущем. т

Список источников диссертации и автореферата по химии, доктора химических наук, Абдуллаев, Махрам Гасанович, Иваново

1. Колхаун Х.М. и др. Новые пути органического синтеза. Практическое использование переходных металлов. М.: Химия, 1989.

2. Караханов Р.А., Келарев В.И., Поливин Ю.Н. Синтез и свойства непредельных нитросоединений фуранового ряда. // Успехи химии, 1993. Т.63, №2. С. 184.

3. Клюев М.В., Насибулин А.А. Гидрирование и гидроаминирование на соединениях палладия, иммобилизованных в полимерных матрицах / Кинетика и катализ, 1996, т. 37, №2, с. 231-244.

4. Rangne Rar D.W. General chemistry and technology background. // Colourage, 1990. V.37, №17. P. 61.

5. Клюев M.B., Хидекель M.Jl. Каталитическое аминирование спиртов, альдегидов и кетонов. // Успехи химии, 1980. Т.49, № 1. С. 27.

6. Юсковец Ш.Г., Стонкус В.В., Шиманская М.В. Жидкофазное восстано-® вительное аминирование фурфурола на никеле Ренея. // Тез.докл. 3 Регион. совещ. респ. Ср. Азии и Казахстана по хим. реактивам. Ташкент,1990, Т.1, ч.1. С. 60.

7. Свенцицкий Е.С., Сонамянц В.П., Хамраев А.С. Идентификация основных продуктов парофазного гидроаминирования фурфурола методом ЯМР спектроскопии. // Катализ и каталич. процессы химфармпроизв.: Тез.докл. 1 Всесоюзной конференции. М., 1989, 4.1.

8. Синтез фурфуриламина парофазным аминированием фурфурола. Мах-камов Х.М., Свенцицкий Е.С., Сонамянц В.П., Кружина Н.Ю.// Кисло-родсод. гетероциклы: Тез.докл. Краснодар, 1990.

9. Freifelder М., Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Porocedures and Commentary, Iohn Wiley and Sons, NY., 1978.

10. Селективное восстановление оснований Шиффа фуранового ряда. Вит-вицкая М., Поталах Л.И., Ганкин Г.Д. и др.// Тез.докл. 3 Регион, совещ. респ. Ср. Азии и Казахстана по хим. реактивам. Ташкент, 1990, Т.1, ч.1. С. 30.

11. Klyuev M.V. Iufluence of Swelling of the Palladium Containing Polymere on their Catalytical Activity in Hydrogenation / J. Polum, Mater., 1998, V. 42, pp. 75-81.

12. Fiehtinger H. Et al.// Пат. ФРГ. №2159520. (РЖХим, 1978, 1 H 60 П.)

13. Хандин А.В. Синтез и свойства 2,3,5-замещанных тетрагидрофуранов. // Автореф. дис. канд. хим. наук. М., 1991. С. 21.

14. Морозова Н.А., Седавкина В.А., Егорова А.Ю. Замещенные фуран-2-оны в реакциях гидроаминирования и аминирования // Химия гетероциклических соед., 1994, №3. С. 349-352.

15. Каталитическое гидроаминирование фурфурилового и тетрагидрофур-фурилового спиртов нитрилами. Козинцев С.И., Басалаева Л.И. Глодких JI.B. и др.//Химия гетероциклических соед., 1988, №1. С. 23-27.

16. Козлов Н.С., Мойсеенок Л.И., Козинцев С.И. Каталитическое гидроаминирование фуральацетона нитрилами.// Докл. АН СССР, 1980. Т.252. С. 1132.

17. Харченко В.Г., Кривенько А.Т., Николаева Т.Г. О прямом переходе от N-фурфурилиденкетонов к оксипропилпирролидинам. // Химия гетероциклических соед., 1983, №11. С. 156.т