Синтез, превращения и свойства α-замещенных n-изопропилбензойной и 4-изопропилциклогексанкарбоновой кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ОВСЯННИКОВ ОЛЕГ НИКОЛАЕВИЧ

СИНТЕЗ, ПРЕВРАЩЕНИЯ И СВОЙСТВА а-ЗАМЕЩЕННЫХ я-ИЗОПРОПИЛБЕНЗОЙПОЙ И 4-ИЗОПРОНИЛЦИКЛОГЕКСАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соисканне ученой степени кандидата химических наук

1 /> п п 2С0 3

Иваново - 2008

003453073

Работа выполнена на кафедре «Органическая химия» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный технический университет».

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор ГОУВПО «Ярославский государственный технический

университет» Обухова Татьяна Александровна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор ГОУВПО «Ярославский государственный университет

им. П.Г. Демидова» Орлов Владимир Юрьевич

доктор химических наук,

старший научный сотрудник

ГОУВПО «Ивановский государственный

химико-технологический университет» Майзлиш Владимир Ефимович Ведущая организация:

ГОУВПО «Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н.Толстого»

Защита состоится « 1 » декабря 2008 года в 12 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.063.01 при ГОУВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке при ГОУВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф.Энгельса, д. 10.

Автореферат разослан «2Д> октября 2008 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

Хелевина О.Г.

Актуальность работы

В современной органической химии одной из актуальных задач является разработка неординарных методов получения соединений, синтез которых затруднен с использованием обычных реакций. В процессе синтеза часто приходится сталкиваться с ситуацией, когда необходимо провести реакцию лишь по одному из близких по структуре фрагментов молекулы, не затрагивая остальные, которые будут участвовать в последующих превращениях. В связи с этим важнейшее значение приобретает региоселективность используемых реакций. Это может обеспечить появление новых синтетических подходов к соединениям разных классов. К таким реакциям относится жидкофазное окисление алкилтолуолов кислородом в присутствии металлов переменной валентности, с помощью которого возможно селективное окисление метальной группы до карбоксильной в присутствии других алкильных групп. Сохранение подвижного водородного атома у полученных алкилзамещенных ароматических карбоновых кислот позволяет использовать их для разработки новых методов синтеза соединений с практически значимыми свойствами, такими как биологическая активность и возможность использования в полимерных композициях.

Работа выполнена в. соответствии с тематическим планом НИР, проводимых по заданию федерального агентства по образованию: "Исследование основных закономерностей и механизма направленного синтеза и функционализации сложных азот-, кислород- и серосодержащих органических соединений" на 2001-2005 гг. (№ госрегистрации НИР: 01.2.00 102406); в соответствии с тематическим планом НИР, проводимых по заданию федерального агентства по образованию: "Теоретические и экспериментальные исследования закономерностей, кинетики и механизма синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения" на 20062007 гг. (№ госрегистрации НИР: 0120.0 604209).

Цели работы

Разработка методов синтеза а-замещенных и-изопропилбензойной и 4-изопропилциклогексанкарбоновой кислот.

- Исследование реакции радикального бромирования и-изопропилбензойной кислоты молекулярным бромом. Разработка новых методов синтеза соединений с использованием реакций нуклеофильного, электрофильного замещения и реакции элиминирования на основе продуктов бромирования.

Синтез а-замещенных изомерных 4-изопропилциклогексанкарбоновых кислот. Конформационный анализ указанных соединений с использованием метода молекулярной механики.

- Изучение возможных путей использования синтезированных соединений.

Научная новизна

Впервые исследована реакция бромирования я-изопропилбензойной кислоты молекулярным бромом. Показано, что продуктами бромирования являются 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойная кислота, л-изопропенилбензойная кислота и 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойная кислота. Их строение и количественное содержание установлено с

помощью методов ИК- и *Н ЯМР-спектроскопии. Для доказательства состава использовался встречный синтез. Предложен путь образования продуктов бромирования с использованием квантово-химических расчетов.

На основе продуктов бромирования были разработаны новые методы синтеза 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты, и-изопропенилбензойной кислоты и замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот с использованием реакций нуклеофильного, электрофильного замещения и реакции элиминирования.

Впервые осуществлено гидрирование замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот водородом на рутениево-никелевом катализаторе РНУ-5 до замещенных 4-(1-метил-1-циклогексилэтил)циклогексанкарбоновых кислот. Проведен конформационный анализ 4,4'-изопропилиденциклогександикарбоновой кислоты с использованием метода молекулярной механики.

Практическая ценность

Разработаны методы синтеза а-замещенных /г-изопропилбензойной и 4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты.

На основе 4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты получены новые аминокислотные производные. Фармакологический скрининг для 5 соединений класса N-mpawc-4-изопропилциклогексаноилзамещенных аминокислот, проведенный на кафедре фармакологии Ярославской государственной медицинской академии, показал наличие достоверно значимой противовоспалительной и противоболевой активности при низкой токсичности.

На основе 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты и N-транс-А-изопропилциклогексаноилзамещенных аминокислот синтезировано более 50 новых соединений класса амидов.

Апробация работы и публикации

По теме диссертации опубликовано 3 статьи в научных журналах, 1 патент, 3 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на конференциях: IV Международная конференция по фундаментальным наукам "Ломоносов-2005" (Москва, 2005), IX Научная школа-конференция по органической химии (Москва - Звенигород, 2006), XVIII Менделеевский съезд по обще(*1 и прикладной химии (Москва, 2007).

Структура работы

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов исследований, экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы и 2 приложений. Работа изложена на 134 страницах, включает 9 таблиц, 55 рисунков. Список литературы включает 124 источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез замещенных ароматических карбоновых кислот на основе продуктов реакции свободно-радикального бромирования п-изопропилбензойной кислоты

1.1. Синтез п-изопропнлбензойной кислоты жидкофазным окислением п-цимола. Изучение реакции бромирования п-изопропилбензойной

На кафедре органической химии ЯГТУ разработан метод синтеза п-изопропилбензойной кислоты 2 (и-ИПБК) жидкофазным окислением я-цимола 1 кислородом в присутствии металлов переменной валентности, который отвечает современным технологиям по экономическим и экологическим показателям.

^ /

02, Со(ОЛс)2, АсН

АсОН, 90 "С

кн

о)

Сохранение а-СН-связи у третичного атома углерода в процессе окисления позволяет ввести в структуру атом галогена с помощью свободно-радикального замещения "подвижного" атома водорода изопропильной группы.

Галогенирование л-ИПБК осуществлялось молекулярным бромом в четыреххлористом углероде при кипячении (75-76 °С) и УФ облучении. Анализ реакционной смеси показал, что основным продуктом является 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойная кислота 3. При этом образуются также л-изопропенилбензойная кислота 4 и 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойная кислота 5.

кн

2

Вг,, СС14 к V, 75-76 "С

(2)

Вг-

он

V \

+ Вг-

ОН

ч=/ он

Структура и количественное содержание продуктов реакции были доказаны с помощью ИК-, !Н ЯМР-спектроскопии и встречного синтеза.

Исследование методом !Н ЯМР-спектроскопии проводилось сопоставлением характеристических сигналов для каждого продукта с табличными данными. На спектре

'Н ЯМР в области слабого поля (область протонов ароматических фрагментов) находятся три пары дублетов: 7,93 (д, 1,74Н); 7,91 (д, 0,52Н); 7,85 (д, 0,11Н); 7,72 (д, 1,76Н); 7,65 (д, 0,21Н); 7,56 (д, 0,50Н). Они показывают присутствие в смеси трех соединений с 1,4-расположеиием заместителей в бензольном кольце. Следующими сигналами являются два дублета 5,52 (д, 0,25Н) и 5,20 (д, 0,25Н), которые предположительно соответствуют протонам метиленовой группы изопропенильного фрагмента. Присутствие сигналов 4,65 (м, 0,10Н) и 4,30 (м, 0Д0Н), относящихся к двум протонам группы СН2Вг, говорит о наличии продукта дибромирования 5. В области сильного поля (область протонов алифатических фрагментов) располагаются сигналы метальных групп всех трех продуктов реакции: для соединения 3 - 2,03 (с, 4,26Н), для 4 - 2,02 (с, 1,06Н), для 5 - 2,11 (с, 0,30Н).

Встречный синтез и-изопропенилбензойной кислоты был осуществлен с помощью реакции элиминирования 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойной кислоты (см. раздел 1.2). Структура полученного продукта была доказана методами ИК- и ]Н ЯМР-спектроскопии. Именно эти сигналы мы обнаружили и в продуктах бромирования, то есть в реакционной смеси.

По интенсивностям сигналов на спектре 'Н ЯМР было определено процентное соотношение кислот 3, 4 и 5 в смеси при полной конверсии исходной кислоты, которое составляло 70, 20 и 10% соответственно.

При изменении различных факторов (температуры, растворителя и бромирующего агента) в процессе бромирования я-ИПБК состав и соотношение продуктов реакции не менялись. При попытке очистки смеси продуктов перекристаллизацией из четыреххлористого углерода содержание 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойной кислоты увеличивалось до 90%. Остальную часть составляла и-изопропенилбензойная кислота.

Полученные данные позволили выдвинуть предположение о пути образования продуктов в данной реакции. Основным продуктом является 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойная кислота 3, образующаяся путем свободно-радикального бромирования изопропильной группы. Однако экспериментальные данные свидетельствуют о двух фактах, которые не удается объяснить с позиции данного механизма. Во-первых, это образование п-изопропенилбензойной кислоты 4. Во-вторых, необычно большое для классического бромирования содержание продукта с двумя атомами брома, 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойной кислоты 5, что говорит о малой вероятности его образования по свободно-радикальному механизму ввиду низкой реакционной способности С-Н-связи у первичного атома углерода.

Были предложены два пути, объясняющие образование соединения с двойной связью. Один из них заключается в протекании реакции элиминирования галогенпроизводных. Для протекания элиминирования по механизму Е2 необходимо присутствие в системе сильного основания, что несовместимо с кислой средой, поэтому в нашем случае возможен лишь механизм Е1, выражающийся двумя последовательными стадиями (3) и (4).

Br-

f \— соон-- ©>—к у—COOH + Br3 (3)

(4)

^-—COOH -► У——COOII + H®

Процесс образования карбокатиона на стадии (3) сильно затруднен ввиду протекания реакции в малополярном апротонном растворителе (СС14), а также присутствием электроноакцепторной карбоксильной группы.

Вторым возможным вариантом образования л-изопропенилбензойной кислоты является реакция диспропорционирования между радикалами, присутствующими в реакционной смеси. В результате расчетов с использованием квантово-химического метода AMI (газофазное приближение) было показано, что наиболее вероятным путем реакции, в котором отсутствуют сильноэндотермичные стадии, является образование п-карбоксикумильных радикалов по реакции (5) с их последующим диспропорционированием (6). Стадия рекомбинации радикалов (7) может выступать в качестве конкурирующей по отношению к диспропорционированию.

В г + )-<f \—СООН -► }-(/ \—СООН + НВг •

ДДHf= -87,8 кДж/моль

—$ \—соон-—^—^ ^—соон + ^—If —соон

ДДЯ/= -19,2 кДж/моль

f\

-соон-- ноос

ООН

(5)

(6)

(7)

A A Hf = -6,7 кДж/моль

Предположение об образовании л-изопропенил бензойной кислоты через диспропорционирование согласуется с экспериментальными данными по бромированию метилового эфира л-изопропилбензойной кислоты.

Образование в процессе бромирования и-ИПБК 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойной кислоты 5, вероятнее всего, протекает по реакции электрофильного присоединения брома к л-изопропенилбензойной кислоте. В то же время, тот факт, что присоединение идет не до конца, и в реакционной смеси присутствует л-изопропенилбензойная кислота, можно объяснить тем, что в структуре субстрата присутствует карбоксильная группа, проявляющая электроноакцепторные свойства, что затрудняет процесс образования промежуточного бромоний-иона.

1.2. Разработка метода синтеза п-изопропекилбензойной кислоты и изучение возможных путей ее использования

Из литературных источников известно, что соединения, относящиеся к классу алкенилбензойных кислот, представляют значительный интерес в процессах полимеризации. Одним из представителей ряда алкенилбензойных кислот является п-изопропенилбензойная кислота. В настоящем разделе приводятся данные по разработке нового метода ее получения дегидрогалогенированием продуктов бромирования, выделенных из реакционной смеси (реакция 2).

Литературные данные свидетельствуют, что элиминирование соединений, содержащих фрагмент вторичного или третичного галогеналкана, наиболее гладко протекает в неполярных растворителях и в присутствии мягких оснований.

При проведении указанной реакции (8) в четыреххлористом углероде в присутствии триэтиламина выход «-изопропенилбензойной кислоты 4 составил 36,0%, а при использовании в качестве основания пиридина 82,0%. Таким образом, наиболее подходящим основанием в нашем случае является пиридин.

Вг-

С,Н5М или (С2Н5уЧ

ОН

СС1

(8)

' он

3 4

Полученная и-изопропенилбензойная кислота может быть использована в реакциях свободнорадикального присоединения аренсульфохлоридов с получением замещенных 4-(1-фенилсульфонилметилвинил)бензойных кислот, которые могут использоваться в качестве мономеров для термостойких полимерных материалов, полупродуктов в синтезе биологически активных веществ и т.д.

В результате совместных работ с кафедрой химической технологии органических веществ ЯГТУ было проведено исследование взаимодействия л-изопропенилбензойной кислоты с аренсульфохлоридами. Синтез соединения 6 проводился при эквимолекулярном соотношении реагентов в среде ацетонитрила в присутствии хлорида меди (II) и гидрохлорида триэтиламина. Выход продукта составил 50%.

80,С1 +

4

СиС1г,(С,Н,)д1Ч-НС1

он

но

1.3. Синтез и функционализация 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-бензойной кислоты

Представляет интерес дальнейшая функционализация 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойной кислоты до 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты, обладающей потенциальной биологической активностью.

Настоящий метод синтеза кислоты 7 осуществлялся гидролизом продуктов бромирования с содержанием 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойной кислоты 90% и п-изопропенилбензойной кислоты 10%. Реакция протекала при комнатной температуре в водно-щелочной среде. Выход продукта составил 80%.

Вг-

А 9 NaOH, Н^ ОН

но-

// % 7

,о он

(10)

Возможна функционализация этой кислоты по карбоксильной группе реакцией ацилирования in situ с использованием Л^-карбонилдиимидазола в качестве промежуточного реагента с получением ряда амидов 8{1-9}.

(Н)

Ц1-9}

Образование 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-бензгидразида 10 происходит через получение метилового эфира 9 в качестве промежуточного реагента (реакция12). На заключительной стадии полученный сложный эфир реагирует с гидразингидратом по реакции (13).

но-

// ^ 7

,р CH2NJ, (CHj)JCO

но-

011

м ^

9

,о

ОМе

(12)

но-

,0 N2H4, с2н5он

ОМе

NH,

(13)

Гидразид 10 содержит основный атом азота - нуклеофильный центр, который в дальнейшем также может быть подвергнут функционализации.

1.4, Получение замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот

Продукты бромирования, выделенные из реакционной смеси (реакция 2), могут быть использованы в процессах, идущих с образованием новой углерод-углеродной связи. В результате проведения реакции алкшшрования в присутствии кислот Льюиса происходит получение новых веществ класса замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот, которые могут применяться для получения полиамидных и полиэфирных смол.

Реакция алкшшрования замещенных бензолов (14) проводилась в растворе ароматического субстрата, в качестве которого выступали толуол, о-ксилол и анизол и в присутствии каталитических количеств РеС13. В случае толуола и о-ксилола реакция протекала в течение 3 ч при температуре кипения углеводорода. Алкилирование анизола проходило в более мягких условиях, при температуре 60 °С.

Следует отметить, что исходная смесь для проведения алкшшрования содержала в своем составе алкилирующие агенты разных типов: галогеналкил- и алкенилбензойные кислоты. Очевидно, что данные соединения на промежуточной стадии образуют одну и ту же электрофильную частицу, что в конечном итоге приводит к одному и тому же продукту.

В результате реакции конденсации с толуолом, о-ксилолом и анизолом выход замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот составил соответственно 85, 80 и 70%.

1.5, Окисление метильных групп замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот

С целью расширения спектра соединений класса замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот было проведено окисление метильных групп продуктов алкилирования с образованием ди- и трикарбоновых кислот, протекающее по реакции

з ^ 11-13

И: И3= СН3, И4= Н; 12: И3= СН3, И4= СН3; 13: ОСН3, И4= Н

(14)

02, СО(ОАС)2, Мп(ОАС)2, №ВГ С

11,12

АсОН, 90 «С но >

14,15

11,14: И4=Н;

12: И<= СН3; 15: И4= СООН

Окисление замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот молекулярным кислородом проводилось при атмосферном давлении в растворе уксусной кислоты, в присутствии кобальт-марганец-бромидного катализатора. Выход продуктов 14 и 15 составил соответственно 72 и 60%.

Синтезированные ди- и трикарбоновые кислоты 14 и 15 представляют интерес как мономеры для получения полимерных материалов, например, полиамидов и полиамидоимидов.

2. Жндкофазное каталитическое .идрирование ароматических карбоновых кислот с одним и двумя бензольными кольцами

2.1. Синтез /нранс-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты

В последние годы в фармацевтической промышленности все больше внимания уделяется стереохимической чистоте препараторов. Поэтому необходимо обеспечить получение соединений, представляющих собой индивидуальные конфигурационные транс-цис-изомеры.

/яракс-Алкилциклогексанкарбоновые кислоты и их производные известны как биологически активные препараты. В связи с этим в настоящей работе поставлена задача разработать эффективный метод синтеза транс-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты (пг/>а«с-4-ИПЦГКК) и ее производных.

На кафедре органической химии ЯГТУ был разработан метод синтеза 4-н-алкилзамещенных карбоновых кислот циклоалифатического ряда гидрированием соответствующих ароматических кислот с использованием гетерогенного рутениево-никелевого катализатора, нанесённого на уголь (РНУ-5). При осуществлении гидрирования были взяты условия, выбранные ранее для гидрирования 4-н-алкилзамещенных карбоновых кислот ароматического ряда.

кн-1-4^

ОН

н

трапе-

Стране : цис -2:3 транс: цис -3:1

транс-16

Реагенты и условия: (а) Н2, 10% NaOH, Н20, РНУ-5, 140-150 °С, 3,0-4,0 МПа; (б) 10 % NaOH, Н20, 260-280 "С, 3,0-4,0 МПа; (в) кристаллизация, гексан.

В результате процесса гидрирования (стадия а) образуется смесь транс- и цис-изомеров 4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты в соотношении 2:3, причем такое соотношение не является равновесным. Для увеличения доли транс-изомера в смеси была осуществлена изомеризация (стадия б) при повышенных температурах и давлении азота. В итоге устанавливалось конформационное равновесие с соотношением изомеров (транс- и цис-) 3:1. Последующая кристаллизация смеси изомеров при пониженных температурах (стадия в) из гексана позволила выделить индивидуальный транс-изомер. Трехкратное повторение цикла кристаллизация-изомеризация (стадии б, в) позволило обеспечить суммарный выход транс-4-ШЩГКК 80%.

Доказательство конфигурации полученной тпрднс-4-ИПЦГКК проводилось с использованием спектроскопии !Н ЯМР (рис. 1). Из литературных данных известно, что для протона из метановой группировки в «-положении к карбоксильной группе в транс-изомере характерен сигнал триплет-триплетов со сдвигом около 0=2,00. Сигнал этого же протона для цис-изомера имеет сдвиг около <5=2.35. В представленном спектре присутствует только первый из указанных сигналов, что характерно для /яранс-изомеса.

.4.0

I I | П I I I I I I I ) I I I

3.0 ' .2:0'

111' 11111111111 ... 1J3 .

Рисунок 1- *Н ЯМР спектр транс-4-Ш1ЦТКК

2.2. Получение замещенных 4-(1-метил-1-циклогексилэтил)циклогексан-карбоновых кислот

Представляет интерес осуществить гидрирование ряда замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот до 4-(1-метил-1-циклогексилэтил)цикло-гексанкарбоновых кислот. Замена бензольного кольца на циклогексановое ослабляет межмолекулярное взаимодействие, приводя к снижению температуры плавления,

вязкости и ряда других свойств, поэтому производные поликарбоновых кислот циклогексанового ряда с успехом могут применяться в качестве мономеров для полимерных материалов. В качестве исходных веществ были выбраны 4,4'-изопропилидендибензойная кислота и 4-[1-метил-1-(4-толил)этил]бензойная кислота.

Процесс осуществлялся в водно-щелочной среде в присутствии гетерогенного рутений-никелевого катализатора (РНУ-5) при температуре 180-200 °С и давлении 5 МПа с образованием замещенных 4-(1-метил-1-циклогексилэтил)циклогексан-карбоновых кислот. Выход составил для 17 - 75%, а для 18 - 60%.

лО °

ОН

11

но 4=7 ^^ он

f он

(17)

17,18

17: Rj= CHj;

14

Реагенты и условия: Н2,10% NaOH, Н20, РНУ-5,140-150 °С, 3,0-4,0 МПа.

На заключительной стадии проводилась изомеризация соединений 17 и 18. Процесс осуществляли в течение двух часов, при температуре 260-280 СС и давлении азота 3,0-4,0 МПа.

2.3. Изучение конформационного равновесия 4,4'-изопропилиденцикло-гександикарбоновой кислоты

Синтезированная 4,4'-изопропилиденциклогександикарбоновая кислота 18 содержит в своей структуре два дизамещенных циклогексановых кольца, следовательно, она может существовать в виде нескольких пространственных изомеров. С целью определения изомерного состава этого соединения было изучено его конформационное равновесие с использованием метода молекулярной механики (ММ+). Выбор данного метода расчета осуществлялся на модели 4-алкилциклогексанкарбоновых кислот, конформационное равновесие которых было изучено нами ранее с помощью аддитивной схемы и метода спектроскопии 'Н ЯМР.

Поиск наиболее устойчивых конформеров для рассматриваемой дикарбоновой кислоты 18 показал, что наиболее вероятным является существование трех структур:

Проведенные расчеты стерических энергий структур В], В2 и В3 позволили определить их равновесное соотношение в смеси (табл. 1). Моделирование всех структур осуществлялось для анионной формы кислоты, так как рассматриваемый нами процесс происходит в водно-щелочной среде.

Таблица 1 - Изомерный состав 4,4'-изопропилиденциклогександикарбоновой кислоты

Конформеры Содержание конформера в смеси, %

Экспериментальные данные до изомеризации Экспериментальные данные после изомеризации Расчетные данные

В! 32,0 69,9 71,8

В2 50,6 27,5 22,5

В3 17,4 2,6 5,7

Экспериментальное определение состава смеси изомеров 4,4'-изопропилцденциклогександикарбоновой кислоты проводилось с помощью метода газо-жидкостной хроматографии, по данным которой в продукте реакции гидрирования присутствовали 3 конформера, которые, вероятно, соответствуют В1; В2 и В3. В результате изомеризации (водно-щелочная среда, 260-280 °С, 3-4 МПа) образовывалась смесь, состоящая из тех же 3 конформеров, но в другом соотношении - увеличивалось содержание наиболее устойчивого конформера В], а содержание менее устойчивых конформеров В2 и В3 уменьшалось. По-видимому, при изомеризации состав рассмотренного соединения приближается к равновесному.

В дальнейшем целесообразно предпринять попытки выделения индивидуального, наиболее устойчивого транс-анти-транс-конформера В1; содержание которого в смеси составляет порядка 70%.

2.4, Синтез соединений с /пранс-4-изопропилциклогексановым фрагментом и их фармакологическая активность

Одним из направлений использования /яронс-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты может являться получение модифицированных биологически активных соединений. К таким соединениям могут относиться Л'-4-алкилциклогексаноилзамещенные аминокислоты, которые являются "биологически мягкими" веществами, легко разлагающимися в природных условиях, что весьма актуально в наше время постоянно прогрессирующего загрязнения окружающей среды промышленными и бытовыми отходами.

В связи с этим в настоящей работе была поставлена задача получения новых Лг-трянс-4-изонропилциклогексаноилзамещенных аминокислот 19 на основе синтезированной трамс-4-ИПЦГКК 16.

Синтезированная ранее жранс-4-ИПЦГКК 16 на первой стадии переводилась в соответствующий хлорангидрид, который без предварительной очистки использовался для получения Л'-ациламинокислот 19{1-6} (выход 50-60%) по реакции нуклеофильного замещения при карбонильном атоме углерода хлорангидрида взаимодействием с аминокислотами.

-Л:

8 % 1Ч«ОН 1 н П пя

тЧ^тЦ^с,

н " ОН

1911-5)

16

Щ1} -. к=

19{2}-. К,:

1ЭД:

он,

8 % N3011

(19)

19 Д>:

Для некоторых синтезированных соединений на базе Ярославской государственной медицинской академии (ЯГМА) были проведены доклинические испытания с целью определения острой токсичности, а также наличия противоболевой, противовоспалительной и антигипоксической активностей. В качестве объектов испытаний было выбрано 5 соединений класса Л'-ациламинокислот 19. Опыты проводились на лабораторных животных (мыши, крысы).

В результате испытаний было показано, что все исследуемые вещества относятся к малоопасным и малотоксичным соединениям. При изучении противовоспалительной активности показано, что все вещества превышают либо сопоставимы по активности с препаратами сравнения (Анальгин и Диклофенак). Исследуемые вещества также обладают значительной противоболевой активностью, но не обладают антигипоксической активностью.

С целью дальнейшего расширения круга производных и модификации свойств N-транс-4-изопропилциклогексаноилзамещенных аминокислот в настоящей работе была рассмотрена возможность функционализации карбоксильной группы соединений общей формулы 19.

Амиды Лг-тра//е-4-алкилциклогсксаноилзамещенных аминокислот 20(1-42} (выход 40-80%) получены через стадию генерирования промежуточных ацилирующих агентов - имцдазолидов кислот,, получаемых in situ путем взаимодействия N-замещенных кислот 19{1-5} с ЛГД-карбонилдиимидазолом в 1,4-диоксане, легко реагирующих далее с первичными и вторичными аминами.

о

Н oV" II Н п0^^

L ^ч И 1 ^ 1,4-диоксан I Ч Т NHR.R,

II ' W 70-80 °С Т Й

19{i-s) Rj (20)

У oV4

—- Л^А.

н н

20 0-42}

Анализ !Н ЯМР спектров Л'-транс-4-алкилциклогексаноилзамещенных аминокислот и их амидов показал, что во всех случаях 4-изопропилциклогесаноильный фрагмент сохраняет транс-конфигурацию (наличие сигнала около 5=2,05, имеющего триплет-триплетное расщепление, характерного для транс-изомера).

выводы

1. При исследовании реакции бромирования н-изопропилбензойной кислоты молекулярным бромом показано, что продуктами бромирования являются 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойная кислота, л-изопропенилбензойная кислота и 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойная кислота. Их строение, состав и количественное содержание доказаны с помощью методов ИК-, 'Н ЯМР-спектроскопии, встречного синтеза и квантово-химических расчетов.

2. На основе продуктов бромирования были разработаны новые методы синтеза 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты, л-изопропенилбензойной кислоты и замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот с использованием реакций нуклеофильного, электрофильного замещения и реакции элиминирования. Показаны возможные пути использования полученных веществ.

3. Синтезированы /ираис-4-изопропилциклогексанкарбоновая кислота и замещенные 4-(1-метил-1-циклогексилэтил)циклогексанкарбоновые кислоты. Проведен конформационный анализ 4,4'-изопропилиденциклогександикарбоновой кислоты с использованием метода молекулярной механики. Показано, что наиболее устойчивым конформером данного соединения является транс-анти-транс-конфориер, равновесное содержание которого в смеси составляет 70 %.

4. На основе транс-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты получены новые аминокислотные производные. Доклинические испытания И-транс-4-изопропилциклогексаноилзамещенных аминокислот показали наличие достоверно значимой противоболевой и противовоспалительной активностей при низкой токсичности.

5. На основе 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты и И-транс-4-изопропилциклогексаноилзамещенных аминокислот синтезировано более 50 новых соединений класса амидов.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Овсянников, О.Н. Синтез /иранс-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты и ее производных / О.Н. Овсянников, С. В. Красников, А.Ф. Бетнев,-A.A. Карпов, Е.А. Никитченко // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2006.-Т.49, вып.З. - С. 17-19.

2. Овсянников, О.Н. Синтез замещенных фенилизопропилиденбензойных кислот / О.Н. Овсянников, С. В. Красников, Т.А. Обухова, A.C. Данилова, Е.А. Никитченко // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007.- Т.50, вып.4.-С. 68-71.

3. Овсянников, О.Н. Синтез и-изопропенилбензойной кислоты и производных на ее основе / О.Н. Овсянников, C.B. Красников, А.Ф. Бетнев, Н.П. Герасимова, A.A. Пудикова // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2008,-Т.51, вып. 4,-С. 58-60.

4. Красников, C.B. Синтез трднс-4-алкилциклогексанкарбоновых, ацетилароматических карбоновых кислот и их производных / C.B. Красников, A.A. Базурин, О.Н. Овсянников // Тез. докл. Междунар. конф. студ. и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносовт2005". - Москва, 2005. -С. 223.

5. Овсянников, О.Н. Синтез производных транс-А-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты и их биологическая активность / О.Н. Овсянников, С. В. Красников, Т.А. Обухова, A.A. Карпов // Тез. Докл. "IX научная школа-конференция по органической химии"-Москва, 2006. -С.269.

6. Овсянников, О.Н. Синтез и конформационный анализ алкил- и циклоалкилциклогексанкарбоновых кислот / О.Н. Овсянников, С. В. Красников, Т.А. Обухова, O.A. Ясинский, А.Ф. Бетнев // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии: в 5 т. - Москва, 2007 -Т. 5.-С. 194.

7. Патент 2279423 Россия. Способ получения mpawc-4-алкилзамещенных циклогексанкарбоновых кислот / Т.А. Обухова, А.Ф. Бетнев, A.A. Базурин, C.B. Красников, О.Н. Овсянников-опубл. 10.07.2006. Бюл. №19, С. 538.

Автор выражает благодарность за помощь, оказанную при выполнении

работы, заведующему кафедрой фармакологии Ярославской государственной

медицинской академии Федорову В.Н. и аспиранту кафедры фармакологии

Никитченко Е.А.

Лицензия ПД 00661 от 30.06.2002 г. Подписано в печать 16.10.08. Формат 60x84 1/16. Бумага белая. Печ. л. 1. Печать ризограф Заказ 1549. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.

Введение

Глава 1 - Литературный обзор

1.1 Окисление органических соединений с применением катализаторов на основе соединений металлов переменной валентности.

1.1.2 Влияние природы растворителя на механизм каталитического окисления

1.1.3 Смешанные каталитические системы для жидкофазного окисления

1.1.4 Использование промотирующих добавок при жидкофазном каталитическом окислении.

1.2 Радикальное галогенирование углеводородов и их производных.

1.2.1 Галогенирование алифатических углеводородов и их производных.

1.2.2 Галогенирование аллильных производных углеводородов 12 с помощью N-бромсукцинимида.

1.2.3 Галогенирование карбоновых кислот и сложных эфиров.

1.2.4 Галогенирование ароматических соединений в боковую цепь.

1.2.4.1 Влияние заместителей на реакционную способность в реакции галогенирования замещенных алкилбензолов.

1.2.4.2 Методы инициирования в свободно-радикальном процессе галогенирования алкилароматических соединений.

1.3 Жидкофазное гидрирование ароматических карбоновых кислот до циклогексанкарбоновых на гетерогенных катализаторах

1.3.1 Гидрирование на металлическом натрии и никелевых катализаторах

1.3.2 Гидрирование на палладиевых, платиновых и родиевых катализаторах

1.3.3 Гидрирование на рутениевых катализаторах

1.3.4 Изомеризация циклогексанкарбоновых кислот

1.3.5 Методы получения индивидуальных изомеров алкилциклогексанкарбоновых кислот

Глава 2 - Синтез замещенных ароматических карбоновых кислот на основе реакции свободно-радикального бромирования п-изопропилбензойной кислоты.

2.1 Синтез «-изопропилбензойной кислоты жидкофазным окислением я-цимола

2.2 Изучение реакции бромирования и-изопропилбензойной кислоты

2.3 Разработка метода синтеза я-изопропенилбензойной кислоты

2.4 Применение и-изопропенилбензойной кислоты в реакциях свободнорадикального присоединения с получением замещенных

4-( 1 -фенилсульфонилметилвинил)бензойных кислот.

2.5 Синтез и функционализация 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты.

2.6 Получение замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот.

2.7 Окисление метальных групп замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот с получением ди- и трикарбоновых кислот.

Глава 3 - Жидкофазное каталитическое гидрирование ароматических карбоновых кислот с одним и двумя бензольными кольцами.

3.1 Синтез транс-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты

3.2 Получение новых замещенных 4-( 1-метил-1-циклогексилэтил)циклогексанкарбоновых кислот.

3.3 Изучение конформационного равновесия изомеров замещенных 4-( 1 -метил-1 -циклогексилэтил)циклогексанкар-боновых кислот.

3.4 Синтез N-mpawc-4-изопропилциклогексаноилзамещенных аминокислот.

3.5 Биологическая активность N -ациламинокислот на основе 4-ИПЦГКК.

3.6 Синтез амидов N-w/?aHo4-H3onponmi циклогексаноилзамещенных аминокислот.

Глава 4 - Экспериментальная часть

4.1 Характеристика исходных веществ.

4.2 Аппаратура и методики проведения жидкофазных каталитических реакций.

4.3 Методики получения производных п-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты.

4.4 Методика анализа исходных соединений и полученных продуктов.

Выводы

Перечень использованных сокращений Список использованных источников Приложения

Актуальность работы

В современной органической химии одной из актуальных задач является разработка неординарных методов получения соединений, синтез которых затруднен с использованием обычных реакций. В процессе синтеза часто приходится сталкиваться с ситуацией, когда необходимо провести реакцию лишь по одному из близких по структуре фрагментов молекулы, не затрагивая остальные, которые будут участвовать в последующих превращениях. В связи с этим важнейшее значение приобретает региоселективность используемых реакций. Это может обеспечить появление новых синтетических подходов к соединениям разных классов. К таким реакциям относится жидкофазное окисление алкилтолуолов кислородом в присутствии металлов переменной валентности, с помощью которого возможно селективное окисление метильной группы до карбоксильной в присутствии других алкильных групп. Сохранение подвижного водородного атома у полученных алкилзамещенных ароматических карбоновых кислот позволяет использовать их для разработки новых методов синтеза соединений с практически значимыми свойствами, такими как биологическая активность и возможность использования в полимерных композициях.

Цели работы

- Разработка методов синтеза а-замещенных я-изопропилбензойной и 4-изопропилциклогексанкарбоновой кислот.

- Исследование реакции радикального бромирования п-изопропилбензойной кислоты молекулярным бромом. Разработка новых методов синтеза соединений с использованием реакций нуклеофильного, электрофильного замещения и реакции элиминирования на основе продуктов бромирования.

- Синтез а-замещенных изомерных 4-изопропилциклогексан-карбоновых кислот. Конформационный анализ указанных соединений с использованием метода молекулярной механики.

- Изучение возможных путей использования синтезированных соединений.

Научная новизна

Впервые исследована реакция бромирования я-изопропилбензойной кислоты молекулярным бромом. Показано, что продуктами бромирования являются 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойная кислота, я-изопропенилбензойная кислота и 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойная кислота. Их строение и количественное содержание установлено с помощью методов ИК- и ЯМР-спектроскопии. Для доказательства состава использовался встречный синтез. Предложен путь образования продуктов бромирования с использованием квантово-химических расчетов.

На основе продуктов бромирования были разработаны новые методы синтеза 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты, я-изопропенилбен-зойной кислоты и замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот с использованием реакций нуклеофильного, электрофильного замещения и реакции элиминирования.

Впервые осуществлено гидрирование замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот водородом на рутениево-никелевом катализаторе РНУ-5 до замещенных 4-(1-метил-1-циклогексилэтил)циклогексанкарбоновых кислот. Проведен конформационный анализ 4,4'-изопропилиден-циклогександикарбоновой кислоты с использованием метода молекулярной механики.

Практическая ценность

Разработаны методы синтеза а-замещенных я-изопропилбензойной и 4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты.

На основе 4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты получены новые аминокислотные производные. Фармакологический скрининг для 5 соединений класса К-т/?анс-4-изопропилциклогексаноилзамещенных аминокислот, проведенный на кафедре фармакологии Ярославской государственной медицинской академии, показал наличие достоверно значимой противовоспалительной и противоболевой активности при низкой токсичности.

На основе 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты и N-mpaucA-изопропилциклогексаноилзамещенных аминокислот синтезировано более 50 новых соединений класса амидов.

Выводы

1. При исследовании реакции бромирования и-изопропилбензойной кислоты молекулярным бромом показано, что продуктами бромирования являются 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойная кислота, я-изопропенил-бензойная кислота и 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойная кислота. Их строение, состав и количественное содержание доказаны с помощью методов ИК-, 'Н ЯМР-спектроскопии, встречного синтеза и квантово-химических расчетов.

2. На основе продуктов бромирования были разработаны новые методы синтеза 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты, я-изопропенилбен-зойной кислоты и замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот с использованием реакций нуклеофильного, электрофильного замещения и реакции элиминирования. Показаны возможные пути использования полученных веществ.

3. Синтезированы транс-4-изопропилциклогексанкарбоновая кислота и замещенные 4-( 1 -метил-1 -циклогексилэтил)циклогексанкарбоновые кислоты. Проведен конформационный анализ 4,4'-изопропилиденциклогексан-дикарбоновой кислоты с использованием метода молекулярной механики. Показано, что наиболее устойчивым конформером данного соединения является транс-анти-транс-конформер, равновесное содержание которого в смеси составляет 70 %.

4. На основе транс-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты получены новые аминокислотные производные. Доклинические испытания Ы-транс-4-изопропилциклогексаноилзамещенных аминокислот показали наличие достоверно значимой противоболевой и противовоспалительной активностей при низкой токсичности.

5. На основе 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты и N-mpaHC-4-изопропилциклогексаноилзамещенных аминокислот синтезировано более 50 новых соединений класса амидов.

Перечень использованных сокращений

MI IB - металл переменной валентности; и-ИПБК - и-изопропилбензойная кислота;

4-ИПЦГКК - 4-изопропилциклогексанкарбоновая кислота;

РНУ-5 - рутений-никелевый нанесенный на уголь катализатор.

1. Эммануэль, Н.М. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкойфазе / Н.М. Эммануэль, Е.Т. Денисов, З.К. Майзус М.: Наука, 1965.

2. Назимок, В.Ф., Жидкофазное окисление алкилароматических углеводородов / В.Ф. Назимок, В.И. Овчинников, В.Н. Потехин - М.: Химия, 1987-240 с.

3. Обухова, Т.А. Жидкофазное гомогенное окисление ароматических углеводородов в полярных растворителях в присутствии металлов переменной валентности / Т.А. Обухова, Миронов Г.С. // Обзор. Изв. Вузов. Химия и хим. технология. -1991. -34, № 10, С. 3-13.

4. Красников, С.В. Жидкофазное окисление метилфениладамантанов кислородом в присутствии металлов переменной валентности. -Дисс. канд. хим. наук. Ярославль., 2005. — 110 с.

5. Обухова, Т.А. Селективность окисления различных алкильных группмолекулярным кислородом в жидкой фазе / Т.А. Обухова, Н.Н. Басаева, Г.С. Миронов, М.М. Кузнецов, А.В. Бондаренко // Нефтехимия. 1976, т. 18, № 4, с. 573-576.

6. Эджиня, А.С. Изучение взаимодействия алкиларенов с кобальтбромидными катализаторами методом потенциометрии / А.С. Эджиня, С.Р. Трусов, О .Я. Нейланд // Изв. АН Латв. ССР. Сер. хим., 1978. № 5, С.621-623.

7. Якоби, В.А. Реакционная способность органических соединений // Тр.

8. МХТИ, М., 1978. № 103, с. 66-92.

9. Дигуров, Н.Г. Окисление ксилолов в растворе уксусной кислоты скобальтбромидным катализатором / Н.Г. Дигуров, Н.А. Батыгина, Н.В. Бухаркина // Нефтехимия. 1985. - Т. 24, № 1.

10. Chester, A.W. Zirconium cocatalysis of the cobalt-catalyzed autoxidation ofalkylaromatic hydrocarbons / A.W. Chester, E.I.Y. Scott, P.S. Landis // J. of Catalysis. 1977. - V. 46. - P. 308-319.

11. Бежанишвили, Г.С. Кинетика окисления толуола на кобальтбромидномкатализаторе с добавкой хлористого цирконила / Г.С. Бежанишвили, Н.Н. Лебедев, Н.Г. Дигуров // Кинетика и катализ. 1983. - Т. 24, № 4.

12. Бухаркина, Н.В. Управление скоростью и селективностью процессов каталитического жидкофазного окисления. -Дисс. докт. хим. наук. — М., 1998.- 190 с.

13. Дигуров, Н.Г. Кинетика окисления бензилового спирта в уксусной кислоте ионами металлов переменной валентности / Н.Г. Дигуров, Н.Д. Гавриленко, Т.В. Бухаркина // Кинетика и катализ. 1978. - Т. 19, № 1.

14. Kamiya, Y. The autoxidation of tetralin catalyzed by cobalt salt and sodium bromide in acetic acid // Tetrahedron. 1966. - Vol. 33. - P. 2029-2038.

15. Kamiya, Y. Catalysis by cobalt and bromide vons in the autoxidation of alkylbenzenes in acetic acid / Y. Kamiya, J. Catal // 1974. - Vol. 33. - P. 480-485.

16. Kamiya, Y. The autoxidation of p-xylene catalyzed with cobalt monobromidein acetic acid / Y. Kamiya, T. Sakotak, Nakayama // Bull. Chem. Soc. Japan. 1966. - V.39. - P. 2211-2215.

17. Сапунов, B.H. Кинетика окисления метилфенилкарбинола в уксусной кислоте с кобальт-бромидньтм катализатором / В.Н. Сапунов, Э.Ф. Селютина, О.С. Толчинская // Кинетика и катализ. 1974. - Т. 16, вып. 6. - С. 605-609.

18. Редутко, Н.В., Исследование природы промотирующего действия ионовброма при катализе окисления «-ксилола солями кобальта / Н.В. Редутко, А.И. Камнева // Докл. АН СССР. 1975. - Т. 220. - С. 834-837.

19. Brile, W.F. Terephtalic acid by single stege oxidation // Ind. And Eng. Chem. - 1960. - Vol. 52. - P.837-840.

20. Роберте, Д. Основы органической химии / Д. Роберте, М. Касерио М.:1. Мир, 1978. -Т.2. -890с.

21. Нонхибел, Д. Химия свободных радикалов / Д. Нонхибел, Д. Уолтон1. М.: Мир, 1977.-608с.

22. Гауптман, 3. Органическая химия / 3. Гауптман, Ю. Греффе, X. Ремане.1. М.: Химия, 1979.-832с.

23. Вейганд Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии. - М:1. Химия, 1968.-944с.

24. Xiao-Xin, Shi. Mild halogenation of stabilized ester enolates by cupric halides

25. Shi Xiao-Xin, Dai Li-Xin // J. Org. Chem. — 1993. 58, № 17. - P. 45964598

26. Пат. 5138107 США, МКИ5 С 07 С 17/00, С 07 С 17/02, С 07 С 69/60 С 07

27. С 3/00. Phase transfer catlized halogenation of carbon acids / Yoel Sasson. -опубл. 08.11.1992.

28. Яновская, JI.А. Современные теоретические основы органической химии

29. М.: Химия. 1978. - С. 360.

30. Smith, Т. W. Bromination of (3-phenylglutaric acid / W. T. Smith, Jr., W.

31. Kadaba // J. Org. Chem. -1956. -Vol. 21, №6, P. 704-704.

32. Pergamon Press Ltd. Printed in Great Britain. Polymers With Functional

33. Groups // Pure & Appl. Chem. -1979. -Vol 51, P. 2409-2419.

34. Титце, JI. Препаративная органическая химия / JT. Титце, Т. Айхер. -М.:1. Мир, 1999.-704с.

35. Klein-Schmidt, Е. G. Bromierungen mit N-Bromsuccinimid (SNBr). Mitt.

36. Theoretische Betra-chlungen zum dirigierenden Einflup der Kemsubstituenten auf den Bromieruingsablauf bei Alkylaromaten / E. G. Klein-Schmidt, H. Brauniger // Pharmazies. 1969. -Vol. 24, № 9, p. 522—526.

37. Shuntaro, M. The bromination of methylarenes with NBS by irradiation usinga tungsten lamp. Preparation of benzotribromides / M. Shuntaro, K. Masayoshi, T. Kazufumi, T. Masashi // Chem. Lett. 1984. № 11, -P. 1969—1972.

38. Днепровский, А. С. Механизмы свободнорадикальных реакций.

39. Реакционная способность и селективность в реакциях свободнорадикального арилфторалканов / А. С. Днепровский, К. В. Елисеенков // Ж. орган, химии. 1987. - 23, № 4, С. 788—797.

40. Пат. 4133837 США, С07С17/12; С07С17/14; С07С17/00. Preferentialaliphatik halogenation of AAR-substituted alkylbenzenes / Lovell D. Markley, Midland, Mich.-№ 852409. опубл. 9.01.79. Chem. Abstr. 089(13)108597B

41. Shuntaro, M. Side-chain bromination of diphenylmethanes, 1,2-diphenylethanes, and 10,11 -dihydro-5H-dibenzo-a,d.cycloheptenes with N-bromosuccinimide under irradiation of a tungsten lamp / M. Shuntaro, L.

42. Guo-Bin, Т. Akiyoshi, Т. Masashi // Bull. Cnem. Soc. Jap. -1994. -67, № 8, -P. 2336—2338.

43. Пат. 3021728 ФРГ, МКИ C07C17/14; C07C22/04; C07C17/00;

44. C07C22/00. VERFAHREN ZUR BROMIERUNG VON 4-TERT.BUTYLTOLUOL / Luol. Blank Heinz Uldrich, Wolters Erich, Bayer AG. опубл МКИ 17.12.81. Chem. Abstr. 096(07)051962E.

45. Рахимова, Т. Ф. Бромирование 4-(адамантил-1)-толуола, инициируемоедитретбутилпероксиэфиром 1,6-гександикарбаминовой кислоты / Т. Ф. Рахимова, А.А. Озеров, А. X. Кальдерон // Изв.вузов. Химия и хим. технол. 1986. - 29, №4, - С. 26-29.

46. Пат. 620412 Швейцария, Кл. С 07 С 17/14. Verfahren zur Herstellungsubstituiertper Toluolverbindungen / Marti Franz, Somlo Tibor, Gasteli Jacques. № 14096/76, опубл. 28.11.80.

47. Takeshi, A. Homolytic halogenation of toluele with N-halosulfoximides / A.

48. Takeshi, F. Naomichi, O. Shigeru // Chem. Letters. 1979. № 5, - P. 529530.

49. Рахимова, Т. Ф. Бромирование 4-(адамантил-1)-толуола, инициируемоедитретбутилпероксиэфиром 1,6-гександикарбаминовой кислоты / Т. Ф. Рахимова, А.А. Озеров, А.Х. Кальдерон // Изв.вузов. Химия и хим. технол. 1986. - 29, №4, - С. 26-29.

50. Chaintreau, A. Cupric bromide as benzylic bromination reagent in polarmedia / A. Chaintreau, G. Adrian, D. Couturier // Synth. Commun. 1981. II, № 8, - P. 669-672.

51. Чеголя, А. С. Исследования в области гидрирования органическихсоединений на рутении: Автореф. дис. докт. хим. наук. —М., 1968.-66 с.

52. Кузнецов, М.М. Исследование методов синтеза алкилбензойных иалкилциклогексанкарбоновых кислот: Автореф. дис. канд. хим. наук. -Ярославль: -1982. -23 с.

53. Мейтис, JI. Введение в курс химического равновесия и кинетики. М.:1. Мир, 1984. -480 с.

54. Shubert Н., Uhlig V., Dehne R. Z. // Chem. -1972. vol. 12. -p. 219-220.

55. Ковшов, Е.И. и др // ж. прикл. химии. -1983. -т. 56, № 11.-е 2550-2555.

56. London, D. Т. Derivatives of Pyromellitic Acid. 1,2,4,5-Tetrasubstituted

57. Cyclohexanes // J. Org. Chem. -1963. -vol. 28. -p. 1770-1773.

58. Ipatiev, V. N. / V. N. Ipatiev, C. A. Rasuvaev // Ber. -1926. -vol 298. -p. 301.

59. Монахова, И. С. Исследование в области синтеза и катализаорганических соединений / И. С. Монахова, Н. С. Смирнова, Г. И. Рыбина.-Саратов: 1983. -с. 97-100.

60. Свидченко, В. Ф. Жидкофазное каталитическое гидрирование метилового эфира 4-н-бутилбензойной кислоты / В. Ф. Свидченко, Л. А. Карамышева, С. И. Торгова // Ж. прикл. химии. -1982. -т 55, № 4. -с. 952-954.

61. Гуревич, С. Г. Получение гидроароматических дикарбоновых кислот / С.

62. Г. Гуревич, С. 3. Левин, И. С. Динер // Ж. прикл. химии. -1964. -т. 37, № 5. -с. 1129-1141.

63. Левин, С. 3. Процессы каталитического гидрирования в производствемономеров и полупродуктов / С. 3. Левин, В. Е. Гриз. -Л.: Химия, 1965, -с. 74-80.

64. Мокроусов, П. В. Каталитические реакции в жидкой фазе / П. В.

65. Мокроусов, С. В. Добровольский, В. И. Трофимов. -Алма Ата: Наука, 1967, с-. 169-173.

66. Hilton, A. S. The Catalytic Hydrogenation of the Benzene Nucleus. IV. The

67. Hydrogenation of Methyl-substituted Benzoic Acids / A. S. Hilton, A. S. James // J. Amer. Chem. Soc. -1949. Vol 71, -№ 1., -p. 81—83.

68. Liniker, R. / R. Lihiker, 1. Troizuek, К. H. Blaba // Chem. Listy. -1955.vol.49, -p. 717-721.

69. Малечица, И. В. Новые нефтехимические процессы и перспективыразвития нефтехимии. // По материалам VII Мирового нефтяного конгресса в Мексике / Под ред. И. В. Малечица. -М.: Химия, 1970. -221 с.

70. Конюхов, В.Ю. Кинетика гидрирования бензойной кислоты / В.Ю.

71. Обухова, Т. А. и др. Высокодисперсные материалы на основеплатиновых металлов и их соединений в катализе и современной технике. // Межвуз. сб. науч. тр. Иваново: Изд во Ивановского химико-технол ин-та, 1991. -с. 56—59.

72. Миронов, Г. С. и др. // Хим. пром-сть. -1980. -№ 8. -с. 18-20.

73. Обухова, Т. А. и др. // Изв. вузов Химия и хим. технология. -1984. -т. 27,8. -с. 885-888.

74. Карамышева, JI.A. Гидрогенизация п-(транс-4-алкилциклогексил)бензойных кислот в щелочных условиях / JI.A Карамышева, Т.А. Гейвандова, С.И. Торгова, Е.И. Ковшев // Ж. прикл. химии. -1986. -т. 59, №7.-с. 1565-1570.

75. Гурский, Р. Н. Синтез и технол. мономеров. -М.: Химия. —1986. -с. 16-22.

76. Пономарев, А. А. Жидкофазное гидрирование некоторых одноядерныхароматических соединений в присутствии рутениевых катализаторов / А.А. Пономарев, А.С. Чеголя, Н.С. Смирнова // Докл. АН СССР. -1965. -т. 163, №2.-с. 379-382.

77. Sioli, G. // Hydrocarbon Process. -1975. -vol. 54, № 1. -p. 83-87.

78. Фрейдлин, Л. X. Гидрирование и-аминобензоата аммония на рутениевоми родиевом катализаторах / Л.Х. Фрейдлин, Е.Ф. Литвин, Г.К. Опарина // Ж. орг. химии. -1973. т. 9, № 5. -с. 959-963.

79. Патент 9040606 Япония, МКИ3 С07С61/08, B01J023/46, С07С51/36.

80. Production of trans-4-substituted cyclohexancarboxylic acid / Onishi Shinishi. опубл. 02.10.1997. Chem. Abstr. 126(18)245159G.

81. Сокольский, Д. В. Гидрирование в растворах. -Алма-Ата: Наука, 1962.364 с.

82. Сокольский, Д. В. Оптимальные катализаторы гидрирования в растворах. -Алма-Ата: Наука, 1975. -111 с.

83. Фрейдлин, Л.Х. Исследование гидрирования 4-аминобензоатов нарутениевом и родиевом катализаторах / Л.Х. Фрейдлин, Р.Н. Гурский,

84. Г.К. Опарина, Р.В. Истратова // Ж. орг. Химии. -1974. -т. 10, № 6, -с. 1202-1204.

85. Eruest, L. J. // Amer. Chem. Soc. -1961. -№ 71. -p. 81-84.

86. Смирнова, H.C. Стереонаправленное гидрирование п-аминофенилуксусной кислоты / Н. С. Смирнова, И.С. Монахова, Г. И. Рыбина // Ж. орг. химии. -1976. -т. 12, № 3, -с. 661-663.

87. Патент 5831118 США, МКИ3 С07В 055/00, С07С 061/08, С07С 061/09.

88. Epimerization of 2- or 4-substituted cyclohexancarboxylic acid / Inagaki Takashi, Mizutani Akihito. -опубл. 11.03.1998. Chem. Abstr. 128(07)075129U.

89. Патент 55085538 Япония, МКИ3 C07C 61/08, C07C 051/487. Separation ofsic- and trans-l-methil-4-isohexilcyclohexancarboxylic acid / Noda Kanji, Nakagawa Akira. -опубл. 06.27.1980. Chem. Abstr. 093(23)220419D

90. Патент 55085540 Япония, МКИ3 C07C 61/08, C07C 051/493. Separation ofsic- and trans-l-methil-4-isohexilcyclohexancarboxylic acid / Noda Kanji, Nakagawa Akira. -опубл. 06.27.1980. Chem. Abstr. 093(23)220420X.

91. Патент 2279423 Россия. Способ получения транс-4-алкилзамещенныхциклогексанкарбоновых кислот / Обухова Т.А., Бетнев А.Ф., Базурин А.А., Красников С.В., Овсянников О.Н. -опубл. 10.07.2006, Бюл. №19.

92. Патент 6740776 США, МКИ С07С51/235, С07С51/16. Air oxidation of anaromatic aldehyde to an aromatic acid / Shekhar Ratna, Girgis Michel John, -опубл. 30.01.2003.

93. Патент 3946067 США, МКИ С07С45/36, С07С45/00, (IPC1-7):

94. С07С67/30; С07С45/02. Process for the preparation of aromatic aldehydes / Kwiatek Jack, Murib Jawad H., Brush Charles К. -опубл. 23.03.1976. Chem. Abstr. 084(25) 179874X.

95. Патент 3641099 Германия, МКИ С07С63/70; С07С51/00; С07С51/29;

96. С07С67/00; С07С63/00; С07С51/00; С07С51/16; С07С67/00. Method for the production of 4-(2'-chloroethyl)benzoic acid / Vorwerk, Edgar, Dr. опубл. 09.06.1988.

97. Патент 586161 СССР. Способ получения дифенилпропановых поликарбоновых кислот / Т.А. Обухова, Г.С. Миронов, Н.Н. Басаева, К.Н. Крылова, -опубл. 30.12.77, Бюл. № 48.

98. Басаева, Н.Н. Жидкофазное каталитическое окисление ароматическихуглеводородов до карбоновых кислот. -Дисс. канд. хим. наук. -Ярославль., 1977. 145 с.

99. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд. М.: Мир. - 1976.544с.

100. Иоффе, Б. В. Физические методы определения строения органическихсоединений / Б. В. Иоффе, P.P. Костиков, В.В. Разин. М.: Высшая школа. - 1984.-336с.

101. Моррисон, Р. Органическая химия / Р Моррисон, Р Бойд. -М: Мир,1974.-1136с.

102. Stewart, J. P. Optimization of Parameters for Semiempirical Methods IV:

103. Extension of MNDO, AMI, and PM3 to more Main Group Elements // J. Mol. Model. -2004. 10, PP. 155-164.

104. Ингольд, К. Теоретические основы органической химии / -М: Мир,1973.- 1056с.

105. Плахтинский, В.В. Механизмы органических реакций и методы ихисследования /В.В. Плахтинский, И.Г. Абрамов Учебное пособие-Яр: ЯГТУ, -2007. -70с.

106. Патент 5166405 США, МКИ С07С67/04, С07С69/76, C08F12/22,

107. Патент 5106932 США, МКИ C07C67/08, C07C67/04. Benzoatescontaining a substituant having olefinic unsaturation / Alfred Shteinmann, Praroman, Switzerland, опубл. 21.04.1992.

108. Герасимова, Н.П. Синтезы и химические превращения сульфонильных исульфанильных соединений ароматического ряда Автореф. дис. на соискание ученой степени доктора химических наук. - Ярославль, 2006 -48 с.

109. Патент 3641099 Германия, МКИ С07С63/70; С07С51/00; С07С51/29;

110. С07С67/00; С07С63/00; С07С51/00; С07С51/16; С07С67/00. Method for the production of 4-(2'-chloroethyl)benzoic acid / Vorwerk, Edgar, Dr. опубл. 09.06.1988.

111. Henry T.A. // J. Chem. Soc. 1925. 127. 1649-1659.

112. Тарасов, A.B. Синтезы и химические превращения моно- и дихлорангидридов сульфо- и сульфокарбоновых кислот ароматического ряда Автореф. дис. на соискание ученой степени доктора химических наук. - Ярославль, 2003 -40 с.

113. Бюлер, К. Органические синтезы / К. Бюлер, Д. Пирсон. М: Мир - 4.1.- 1973.-622с.

114. Травень, В. Ф. Органическая химия М: ИКЦ «АКАДЕМКНИГА»т.2. 2004. - 582с.

115. Matsumoto, Т. The enantioselective metabolism of p-cymene in rabbits / T.

116. Matsumoto, T. Ishida, T. Toshida, H. Terao, Y. Takeda // Chem. Pharm. Bull. -1992, -40, № 7, P. 1721-1726.

117. Balahura, R.J. Origin of the Oxygen-Atom in C-H Bond Oxidations Catalyzed by a Water-Soluble Metalloporphyrin / R.J. Balahura, A. Sorokin, J. Bernadou, B. Meunier// Inorganic Chemistry. -1997. -36, № 16, С 34883492.

118. Вульфсон, H. С. Препаративная органическая химия М: Химия - 1964.- 908с.

119. Патент 1109902 Франция. Полиамиды из гексаметилендиамина и 2,2бис(я-карбоксифенилпропана) / К.Е. Швейцер. опубл. 03.02.56.

120. Патент 2794822 США. Новые двухосновные ароматические кислоты иих производные / К.Е. Швейцер. опубл. 04.06.57.

121. Йода, Наоя J. Chem. Soc. Gapan. Industr. Chem. Sec., 65, 671, A46 (1962);1. РЖХим. 1963, 17T46.

122. Шур, A.M. Высокомолекулярные соединения: Учебник для ин-тов / -М.:

123. Высш. Школа, 1981. -656 с.

124. Патент 2712543 США автореф. 76281П (1955) 1956.

125. Патент 2719871 США. Получение дитолилпропана / Хайатт P.P. -опубл. 04.10.55.

126. Бетнев, А.Ф. Синтез поликарбоновых кислот циклогексанового ряда иих производных / А.Ф. Бетнев, Т.А. Обухова, Н.А. Буданов, И.С. Колпащикова, С.А. Бетнев // Ж. орг. хим. -1999. -35, № 4, С 546-548.

127. Самошин, В.В. Анализ конформационных свойств транс-1,2-дибромфиклогексана методом предоптимальных структур / В.В. Самошин, В.А. Святкин, Н.С. Зефиров // Ж. орг. хим. -1988. -24, № 6, С 1201-1205.

128. Мурсакулов, И.Г. Изучение конформационных свойств 2-замещенных1,1-диалкилциклогексанов методом молекулярной механики / И.Г. Мурсакулов, В.А. Святкин, В.В. Самошин, Н.С. Зефиров // Ж. орг. хим. -1986. -22, №4, С. 773-776.

129. Кузнецов, М.М. Исследование методов синтеза алкилбензойных и алкилциклогесанкарбоновых кислот. -Дисс. канд. хим. наук. -Ярославль., 1982. 153 с.

130. Илиел, 3. Конформационный анализ / 3. Илиел, Н. Аллинжер, С. Энжиал, Г. Моррисон. М: Мир -1969. - 592 с.

131. Травень, В. Ф. Органическая химия М: ИКЦ «АКАДЕМКНИГА»т.1,-2004.-728с.

132. Михалкин А. П. // Усп. химии. -1995. -т. 64, № 3. -с. 275-291.

133. Патент 4228304 США, МКИ3 С07С 103/50. Novelcyclohexancarboxylic acid and its derivatives.

134. Bazurin A. A. Improved synthesis of /r£ms-4-alkylcyclohexane carboxylicacids / A. A. Bazurin, S. V. Krasnikov, T. A. Obuchova, A. S. Danilova, K. V. Balakin // Tetrahedron Lett. -2004. vol.45, № 35. p. 6669-6672.

135. Phillips, L. S., Dunning В. E. // Int. J. Clin. Pract. -2003, -vol. 57. p. 535-541.

136. Поройков, В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного / НИИ Биомедхимии РАН. Режим доступа: http: //www.chem.msu.su/rus/journals/xr/chel.html.