Превращения азиниевых систем под действием нуклеофилов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М. В. ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

на правах рукописи УДК 547.654'655»752'821» 831•833'834,836,866

ТЕРЕНИН Владимир Ильич

ПРЕВРАЩЕНИЯ АЗИНИЕВШ СИСТЕМ ПОД ДЕЙСТВИЕМ НУКЛЕОШОВ

02.00.03 - органическая хамил

Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук в форме научного доклада

Москва 1994

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В.Ломоносова.

Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение:

доктор химических наук, профессор В.Г.Граник

доктор химических наук, профессор В.П.Литвинов

доктор химических наук, профессор А.В.Анисшлов

Российский университет дружбы народов

Защита состоится 1994 года в часов

на заседании специализированного Ученого Совета Д 053.05.58 по химическим наукам при Московском государственном университете нм.М.В.Ломоносова по адресу: 119899, ГСП-З, Москва В-234, Ленинские горы, МГУ, Химический факультет, ауд.

Автореферат разослан Ялу^&Л^ 1994 года.

Ученый секретарь специализированного Ученого Совета, кавд. хим. наук, ст.научн.сотр. _

Э.А.Ыокова

Актуальность работы. Многие гетероциклические соединения способны к превращениям гетаренового кольца, то есть к раскрытию цикла, его расширении, либо сужению, к замене одного атома друткы.Для азяновых систем характерны реакции, протекающие под действием нутг-леофилов, таких как гидроксильный или алкоксялышй ион, амины,карб-анионы, которые, атакуя гетероциклическое ядро, образуют стабильные анионные или нейтральные комплексы. При соответствующем шборэ условий и реагентов такие процессы приводят к раскрытии кольца; прездо всего это характерно для четвертичных азинневых солей, эл&-ктронодефицитность ядра которых повыаена вследствие кватернизацин. Известка такаа рециклизация гетероцпклов, инициируемые присоедн-пением нуклеофлла в раскрытием цикла; такие трансформации, проте-капщие по АПРОЕС-механизму, могут сопровождаться замещением отдельных фрагизнтов исходной молекулы. Трансформации, при которых нуклеофалышй реагент инициирует реакцию, но не включается в конечный продукт, относят к изоьгеризационным рецпюшзациям. Примерои такой трансформации является "перегруппировка Коста-Сагитуллина", открытая, в конце 70-х годов в лаборатории азотистих оснований Химического факультета Ш7. Это направление в химии гетероциклических соединений имеет большие синтетические возможности. Актуально!! еадачей является изучение каждой гетероциклической системы, потенциально способной к трансформации или перегруппировке нового типа.

Для взаимодействия азинов с нуглеофилями характерна вагиал особенность, связанная с тем, что вследствие делокализации электронов в гетероароматнчесхом кольце имеется несколько центров для нуклеофильной атаки, чувствительных к электронным и стерпческим эффектам заместителей. Это может приводить к конкурентному с раскрытием азинового ядра нунлеофильному замещению. Ароматическое пуклеофильное замещение относится к вагнейшш типам реакций органической химии. Это определяет постоянный интерес к изучении механизмов такие превращений. Классическая двухстадийная схема, прея-полагающая обратимое присоединение заряженного нуклеофала а ароматическому фрагменту с образованием анионного б"-комплекса а послэ-дупцее отщепление уходящей группы, служит основой для систематизации а интерпретации огромного числа экспериментальных данных, правде всего в области активированного ароматического нуклеофильного замещения. Достаточно подробно изучены реакции замещения, где активирующую роль играют нитро-, сульфо- или диазогруппа. Активиру-юцее влияние иминиевой группы, часто являющейся структурным фраг-

ментом азиниевой гетероциклической систеш, в ароматическом нуклео-фильном замещении, а также влияние кислотного катализа на замещение алкокси- и гидроксигрушш в подициклкческих и гетероциклических системах практически не исследованы.

Цели исследования» Одной из целей исследования явилось изучение изомеризационной рециклизации азиниевых систем, в которых пиридиновое или гшразиновое ядро аннелировано с карбо- или гетероци-клом, исследование трансформации пиридиниевых и изохинолиниевих солей в другие гетеро- или карбоцюслпческие системы. Поскольку трансформации азиниевых систем так или иначе инициируются нуклео-фляалш, они могут сопровождаться процессами нуклеофильного замещения. Поэтому другой целью работы явилось изучение активирующего влияния имяниевой группы на нуклеофильное замещение алкокскгруппы в бензольном ядре под действием аминов, а также исследование реакции аминодемотоксилирования в полициклических и гетероциклических системах, таких как хиколины, изохинолины и нафталины.

Научная новизна. Осуществлена перегруппировка систеш пирродо-/1,2-а/пиразина в индодизины, которая представляет собой первый пример изомеризационной рещпишзации пиразинового ядра в пиридиновое и является принципиально новым методом синтеза индодязинового ядра. Показано, что перегруппировка солей 1-алкилпирроло/1,2-а/пира зшшя протекает с разрывом связи С^-Ы^) и приводит к образованна 8-аминоиндолизинов, тогда как перегруппировка 3-алхилзаме-щенных солей пирроло/1,2-а/пиразиния идет с разрывом связи С^--11^2) и образованием б-ашшоиндолиз/нов. При наличии алкидьных заместителей в положениях 1 а 3 исходной соли рециклизация идет по двум направлениям с преимущественным образованием 8-аминоиндолизинов.

Впервые исследована трансформация солей пиркдиния, содердяица карбоншьнузэ группу в ^-пояснении ^ -алкильного заместителя, в производные индола. Найдено, что пошило алкилиндолов в результате реакции могут образовываться производные 4-аминивдода л 3-гидрох-си-1,2,3,4-тетрагидрохинолина.

Изучена изоморизационная рециклизация кватернизованного изо-'хинолинового ядра в нафталиновое. Показано, что бензаннелирование способствует перегруппировке пиридинового ядра. Перегруппировка солей изохинолиния с метоксигрушой в бензольном ядре может сопровождаться нуклеофилышм замещением метоксигрушш на алкиламино-группу.

В процессе исследования перегрушшроыси изохинолинов обнаружена новая реакция нуклеофильного замещения алкоксигруппы в ароматическом ядро, а связи с чем изучено активирующее влияние иминио-вой группировки на нуклеофилыюе замещение алкоксигругаш в бензольном кольце под действием первичных и вторичных алифатических аминов. Впервые показано, что алкоксигруппа, находящаяся в парэ-полояении бензольного кольца по отношению к иминиевой группе, способна замещаться на остаток алифатического амина, то есть имииио-Еая группировка подобно другим алектроноакцеиторным заместителям, облодапцшл-М-эффектом, активирует реакции арогатического нуклеофа-льного замещения. Исследовано замещение метсксигрушш на аминогруппу в неактивированных ароматических и гетероароматических субстратах (хинсишн, изохинолин, нафталин). Показано, что такое замсщенио протекает путем бимолекулярного нуклеофильного замещения у насыщенного атома углерода с сбрззоьанием фенолов и последующим замершем гвдроксильной группы на аминогруппу.

Практическая значимость. Разработаны новые методы сиптеаэ фуп-кциональнозамещенних индолов и ивдедизинов, а также других готеро-циглов, содераащ!« конденсированные пиридиновое и азолыше ядра.

Найдены условия, позволяющие синтезировать амгаюпроизБсдныа хшолинового и нафталинового рядов из их алкокси- п гидроксипроиз-еоднызс с практичесю! количественными выходами.

Разработан метод С1штеза Н-замещешшх п -амин об о н зальд егкдо п исходя из п-алкоксибензалъдегидов действием на них алифатических ошшоо в присутствии гидрохлоридов аминов.

Данное исследование расширяет возможности для поисковых работ теоретического и практического характера: изучения ноеых рецикла-зацяй и трансформаций, установления их механизмов, поиска новых путей подхода к гетероциклическим соединениям, которые» могут представлять интерес как для тонкого органического С1штеза, так и для практического использования.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсувда-лись на П, Ш и У Всесоюзных конференциях по химии азотистых гете-роциклов (Рига, 1979; Ростов-на-Дону, 1982; Черноголовка, 1991), Всесоюзных конференциях по ароматическому нуклеофильноцу замещению (Новосибирск, 1982,1989), П Всесоюзном совещании по химии азинов (Свердловск, 1985), IX Симпозиуме по химии гетероциклических соединений (Братислава, 1987), Межинститутском коллоквиуме "Химия биологически активных азотистых гетероцихлов" (Черноголовка, 1990), П Всесоюзной конференции "Химия, биохимия и фармакология произвол-

ннх индола (Тбилиси, 1991), конференции "Технология ключевых соединений, используемых в синтезе биологически активных веществ" (Пенза, 1991), конференции "Ломоносовские чтения" (Москва, МГУ, 1993).

По теме диссертации опубликовано 27 статей, тезисы 10 докладов, получены 1 авторское свидетельство, 1 патент.

Отдельные разделы диссертации выполнены с участием аспирантов Румянцева А.Н., Афанасьевой Т.А. и Кабановой Е.В., которым автор приносит свою благодарность.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Ранее в лаборатории азотистых оснований Химического факультета МГУ под руководством профессора А.Н. Коста было показано, что пиридиниевые соли под действием нуклеофилов способны вступать в ен-аминовую перегруппировку с образованием П-алкилашшшов. К началу наших исследований данная перегруппировка была исследована на довольно большом числе моделей, содержащих пиридиновое или пиримиди-,новое ядра, показана возможность трансформации одних гетероциклов в другие (индсдизинов в индолы, пиримидинов в пиридины, функциона-льнозамещенных пирединов в хянолины). Крут субстратов, способных вступать в данную перегруппировку в другие реакции циклотрансфорыа-цаи, в основе которых лежит енаминовая перегруппировка, мохет быть значительно расширен. Использование разнообразных моделей, содержащих азиниевое ядро, может позволить найти новые оригинальные подходы к синтезу различных гетероциклических систем, включающих как з:-электронодефицитные, так и яг-электроноизбыточные ядра. В данной работе впервые на примере пирроло/1,2-а/пиразинов и пиразино/1,2-а/ 1п1долои рассмотрена еозмозкссть нзомериззционноЗ рецяклязацяи пир-азинового кольца. Исследованы новые направления трансформация пиридинового ядра при перегруппировке пиридиниевшс солей, содержащих карбонильную группу в боковой цепи. Изучено влияние бензаннелирова-ния на процесс перегруппировки пиридинового ядра в бензольное.

•I. Изомеризационная репиклизапия конденсированных систем с мостиковым атомом азота

Система пирроло/1,2-а/пиразина потенциально способна к изоые-ризационной рециклизации под действием нуклеофилов. В молекуле пнрродо/1,2-е/пиразина имеются два атома азота, каждый из которых иожет участвовать в процессе рециклизации.

Ъз - V - ^

Т Си,с7 7

сн^й1 йа

Оц^ Л"-!*- ки^

* 2 ,-г^Г0^

Н Сн-,61

Перегруппировка о участием азота требует наличия в с1-поло-

гешш к этому атсвд1 метальной шш «этиленовой грушш. В зависпмоо-ти от участия в роциклизации алкпльного заместителя в положении 1 иди 3 продуктами перегруппировки пнрроло/1,2-а/аираз1ша будут соответствующие 8- ши б-ашшоиндолизини. Кватернпзация пиразшювого ядра доляна способствовать данноцу направлению рециклпзации. Атои азота Ы ^ является мостиковым п перегруппировка с ого участием ыозет приводить к б-азаиндолаи. Это направление рециклизации ( о атакой нуклеофила по атому углерода С^) и разрывом связи С^-Н^) ионео вероятно, так пак по данным квантовохиютеских расчетов в полозешш 4 сосредоточена наибольиая "Х-злектронная плотнооть ппра-зинового кольца.

Исходные пярроло/1,2-а/ппразшш были подучены двумя способа-Ш1: взаимодействием 2-ацилфурапов о втилендиамином шш 1,2-даамп-полропаном в последующей арогатязацней 3,4-Дигпдропропзвадацх, а тагаа циклизацией фенацилнешх солоЗ алкшашрзошов под действием траэтаяеюша в ацетоннтршю.

ки2 2

А-«. ^

й а **> м

а3 ^

л а) Е^-СНз, Р?«Н; б) ^««2%, к2^. в) ^»СИд»^^^

г) Н1=СН2С6Н5, Е?«.Р?«Н; д) ^-С^б' К3»4-^

о) 1^-З-СНз; 8) И1«Л?«СНз, Н?»3-СНд{

и) ^-СНд, 1&Н, В?-3-СН3; к)

>0 я1-с6н5, Р?^«^

* ^Кси ^^

1 ж) £=Н; л) И=СНз

Пиразино/1,2-а/ивдолы с алкидьным заместителем в положения 1 синтезированы исходя из индола по следующей схеме:

Схема 4

СО^о СО

2 а) Е=СНд; б)

Четвертичные соли производных пирроло/1,2-а/шфазина 3 и пира-зино/1,2-а/индола 4 получены взаимодействием оснований ]и 2 о избытком галоидного алкила.

1.1. Рециклизация солей 1-алкшлшрроло/1,2-а/шфа зин ия

Для раскрытия азинового ядра в зависимости от строения исходного субстрата могут быть использованы различные нуклеофилыше агенты основного характера. В качестве реагентов использовались спиртовые растворы алкиламинов. Реакции проводили в запаянных ампулах. при нагревании до 140-150°С.

В результате взаимодействия иодвда 1,2,6-триметилшгрроло/1,2-а/пиразиния (За) со спиртовым раствором метиламина образуется 3-ме-тил-8-метиламиноиндолизин (5а) с выходом 80£. Строение аминоиндол-изина 5а, а также всех новых полученных в работе соединений доказано с помощью ИК, ЯЫР % и масс-спектроскошш. В ряде случаев для доказательства строения использовалась спектроскопия ЯМР ^3С.

Замена штильного заместителя в положении 1 соли 3 на эткльный, где кислотность протонов ыетиленовой группы в этольном радикале несколько меньше, чем у метадышх протонов, не ведет к заметному сни-яошт выхода продукта рецшелизации 56 (табл. 1). В то же время вследствие большей кислотности протонов ыетиленовой группы бензиль-

ного радикала рецихлизацяя соли Зг протекает с высокими выходами 7-фенил-в-метиламиноиндолизина (5г) уже при непродолжительном нагревания до 100°С. Более высокая реакционная способность бензиль-ного радикала сказывается и в том, что появляется возможность осуществления рециклизации некватернизованного 1-бензилпирроло/1,2-а/-пиразина (,]г), однако образование продукта рециклизации, по данным ТСХ, наблюдалось лишь в следовых количествах.

При рециклизации соли Зв. не содержащей метильного заместителя в пирроль-ном кольце, выход продукта перегруппировки 5ь составил 35í как при 150°С, Tai; и понижении температуры реакции до 120°С. Повышение температуры реакции до 180-200°С приводит к резкому снижению выхода амино-явдолязина 5в.

Таблица 1

Выходы продуктов рециклизации солей 1-алкилпирроло/1,¿-а/пиразиния

Исходная Выход продуктов рециклиза-соль ции, %

5 £(без ввдедения 5)

За 80 80

36 56, 78 84

Зв 5в, 35 §2. 26

Зг 83 60

2л 25 40

^ifCH2ü JL-o-'J.

NHCrt-»

(снлС0),О

Схема 5

сосн,.

5" А -А

| | V.VV.

■'аХ.Ь

ft3 *

3,5,6 а) е'=К?=Н, ^^СНз; е?=н; в)

г) Е^С^, д)

Превращение солей пирроло/1,2-а/пиразинЕЯ 3 в амииокндедизи-ны 5 может происходить двумя путями. В первом случае катион пирро-ло/1,2-а/пиразиния подвергается нуклеофильной атаке метиламином по атому С(з) с последугщим разрывом связи С^з^-Н^) и образованном интермедиата 7 (путь А, схема 6). Далее происходит замыкание пиридинового кольца с участием метильной группы, являющейся -углеродным атомом енаминового фрагмента интермедиата 7, без включения реагента в состав образупцейся молекулы аминоиндодизина При использовании в качестве реагента алкиламина с алкильным заместите-

(путьБ)

СНЛ

(путь А )

г**

I т-1

и

л НнЯ

ДОчрь

* 4м

ьин,

И

сн.

сн

ыий. „ 7

И "

ЫНИ

1

ЫНСНз

«в у

3,5-9 н) Е =02%» ^З1^ ^А» Р) Е=СН(СН3)2; с) Е=СН(СН3)С2Н5

лем, отличным от Ы-замеотителя в исходной соли 3, ыа стадии ациклического интермедиата 7 может идти переаминирование с образованием интермедиата 8, включающего алкиламинный фрагмент реагента. Циклизация интермедиата 8 должна привадить к получению продуктов трансформации с обменом алкиламиногрушш. Таким образом, если ре-циклизация соли 3& под действием алкиламинов протекает по пути А (схема 6), то возможно образование двух аминоиндолизинов - с обменом с без обмена метиламин огрушш.

Возможен и другой путь образования аминоиндолизинов 5 (путь Б, схема 6). с атакой нуклеофила по атому углерода С^) соли За, разрывом связи и последупцей циклизадиой интермедиата 9 с включением реагента в состав образующегося аминоиндолязина. Продукта же рециклизации §а в данном случае образоваться не может.

Для выяснения пути, по которому идет рециклизация, было исследовано взаимодействие иодида 1,2,6-триметилпирроло/1,2-а/пиразиню1 (За) со сшфтовыми растворами этиламина, н- и изопропиламина, н-, втор- и трет-бутяламина, применялся 20-25-кратшй молярный избыток реагента по отношению к исходной соли, во всех проведенных опытах наблюдалось образование продукта рециклизации - 8-метиламиноиндол-изина 5а. Это дает основания утверждать, что рециклизация соли За идет по пути А, то есть с атакой нуклеофила по атому С^3) и разрывом связи Наряду с 8-метиламиноиндолизином 5а в большинстве опытов были выделены также продукты трансформации с.обменом алкиламинного фрагмента - 8-алкиламиноиндолизины 5н- с. Соотношение продуктов трансформации зависит, очевидно, от соотношения скоростей переаминирования и циклизации ациклического интермедиата 7. Это соотношение, как видно из данных табл. 2, определяется размерами Н-алкильных заместителей в реагенте и в исходной соли. При увеличения объема алкильного радикала в реагенте выход продукта с обменом ад-киламиногрушш падает. Стерические препятствия, создаваемые алкиль-ным радикалом, затрудняют как переаминггрование интермедиата 7, так

Таблица 2

Выходы продуктов прямой и обменной рециклизации

Исходная соль Реагент Выход продуктов рециклизации,%

без обмена с обменом суммар-алкилашшогрушш ный

За С2Н5ЫН2 5а, 2 5н. 81 83

За Сз^КНз э 5о, 68 77

За С4НдЫН2 5а, э 5п. 65 74

за (сн3)2снын2 5а, 20 5£. 55 75

2* С2Н5СН(СН3)ЫН2 5а. 18 5с, 47 65

За (СНз)3СЫН2 5а, зв - 38

Иодил 1,6-диметил-

2-изопрошоцшрро-^о/|,2-а/пиразиния сн3нн2 1 5д. следы ¿а. 67 67

а циклизации интермедаата 8: с увеличением длины и объема алкиль-ного заместителя в реагенте понижается и общий выход продуктов рециклизации.

1.2. Перегруппировка солей 3-алиш1ирроло/1,2-а/пиразиния

В том случае, когда молекула пирроло/1,2-а/пиразина содержит алкильный заместитель в положении 3, под действием нуклеофяльных агентов также происходит перегруппировка пиразинового ядра в пиридиновое с образованием производных 6-аминоиндояизина. Так, иодиды 1-фенил- и 7-фенил-2,3-диметилпирроло/1,2-а/пиразиния (Зе и Зж) при нагревании со спиртовым раствором метиламина рециклизуются в соответствующий 6-метиламиноиндолязины 10е и Юж. которые были выделены в виде ацетильных производных Ц с выходами 55 и 61?, что сопоставимо с выходами 8-аминоиндолизинов.

В данном случае также возможны два пути реакции: с атакой кукле офила по атому С^) и разрывом связи С^^-Ы^) (путь Б, схема 8), либо с атакой по атому С^ и разрывом связи С^^-Ы^) (путь А). И в этом случае конкурентный процесс переамшшрования (при исполь-аовании в качестве реагента алкиламина с отличным от исходной соли Ы-алхильным заместителем) с образованием продуктов обменной рецик-ллзации позволил установить схему данной реакции.

Так, при взаимодействии иодида 1-фенил-2,3-диметилпирроло-/1,2-а/диразиния (Зе) со спиртовыми растворами н-пропил- и изопро-пиламина образуются продукты как прямой, так и обменной рециклизации, что говорит о протекании реакции по пути Б: нуклеофил в этом случае атакует атом С^) и разрывается связь С^^-Н^)* К3* и в случае образования 8-аминоиндолизинов, использование в качестве реагента алкиламина с более объемным заместителем (изопропиламина) приводит к снижению выхода продукта обыеннс)й рециклизации и увели-

Схема 7

мнси, 1С

3,10,Д е) Е1=С6Н5,

ж) К^Н, В2=СсЕ,

'6 5

/

сндсо

11 в,ж

(.п^тг, А)

ktv

X си.

Г*>е

Г

(путь Б)

О/

I 4>гчп.ч.

V4^

NHR.

Н^С ЫИС.

И

си,

И

ЧИС

л

Ч -

RNH,

nr nr.

Г NR.

Сн,

И

-КНР.

It

U / NR.

Vй

СИ,

It

SV1'

/ -»

Ый.

^кнсн.

NHR. 10о,р NHCHA туе

J2,ll о) E-CgUp; p) Е=ЛН(СН3)3

чешго выхода продукта перегруппировки без обмена алкидашногрушш.

Таблица з

Выходы продуктов рециклизации соли Зе (приведены выходы ацетильных произвоЖых)

10.

Реагент Выход продуктов рециклизации» % без обмена с обменом Северный

алкиламиногоушш

CgttyHHj, 11а, 17 112. 41 58

(cHg^aiHHg 11е. 39 29 . 68

1.3. Рециклизация солей 1,З-диатаипшрроло/1,2-а/пяразиния

Бели в молекуле шфроло/1,2-а/шгразина имеются два заместителя в положениях 1 и 3, способных играть роль злектроноизбыточных фрапиентов, то возможны два направления рециклизация, приводящие к образованию как 6-, так и 8-аминоиндолизинов (схема 9). Действительно, в результате взаимодействия солей пирроло/1,2-а/гшразшиш Зэ-к с метиламином образуется оба продукта перегруппировки, которые выделялись в виде ацетильных производных ввиду их низкой стабильности (см. табл. 4).

Схема 9

I

сна £Г 2,-к I (с^со^о

|ссидсс^о

и^с сосн^

6 а>-и

11 а-к

3,^,6,10,Д э) ^=СН3; и) И^^Н; к) ^Б^СНд

Таблица 4

Выходы продуктов рециклизации солей 1,3-диалкшширроло-/1,2-а/пяразиния

Исходная Выходы продуктов рециклизации. %

соль 6 21 суммарный

22 6з, 56 Цз, 9 65

6и, 74 Ци, Ю 84

Зд 6й, 70* Цй. 7* 77

я Общий выход изомеров 6к и 11к - 77%, соотношение 10:1 (по данным ПМР.

Преимущественное образование 8-аминоиндслизинов £ можно объяснить более высоким порядком связи С^-Ы^) по сравнения со связью С(з)-Ы(2). что облегчает атаку нуклеофила по атому углерода С^^ и разрыв связи с(з)-^1(2)'

Следует отметить, что введение алкилышх заместителей в пиридиновое кольцо аюноиндолизинов понижает их устойчивость» Аштоии-долизшш 5к и 5л, образующиеся в результате перегруппировки солой Зк в Зл, легко окисляются в процессе их препаративного выделения о образованием соединений хлноидного типа 12 и 13.

Схема 10

1.4. Расцепление пиразинового ядра

В том случае, когда в молекуле пирродо/1,2-а/пяраэтш отсутствуют алкялькыв заместителя в положениях 1 а 3, под действием нун-

леофила происходит расщепление пираэинового ядра по связям С^)-Ы(2) 'И С^-Ы^. В результате взаимодействия иодида 1-фенил-2-кетилшфроло/1,2-а/пираэиния с метиламином подучены 2-бензоилпир-рол (14) и метилимин 2-6ензоилпиррола Ц5).

Схема 11

l+k.

Ol^NH,

OL +■ OL гц

, +и ~ - N с 'Vis

н « и ii

1 ° nn:h

Зм Iii О 70 1*070 А

1.5. Рецшишзация солей пиразино/1,2-а/индолов

Четвертичные соли пиразино/1,2-а/яндолов 4, представляющие собой бензаннелированные аналоги шфроло/1,2-а/пиразинов также могут подвергаться изомеризапионной рецинлизации. Под действием спиртового раствора метиламина соли 4а.б перегруппировываются в 9-аминоли-ридо/1,2-а/индолы 16а.б. которые'выделялись в виде ацетильных производных 17а.6 (выход 29 и 495? соответственно).

(акео\о

Схема 12

гПгп ^

сссн.

"л

'й.

4 16

Таким образом, пиразиновое ядро, конденсированное с пирролышм шш нндолышм под действием спиртовых растворов аякилашнов могет рецшишзоваться в пиридиновое. Найденное превращение представляет собой новый метод синтеза яндолизинового ядра.

П. Трансформация 2-алкилпиридиниевнх солей с карбонильной группой в у-положении алкильного заместителя

Известно, что енаминовая перегруппировка солей 2-алкилпирцди-нвя под действием сульфита алкиламмония приводит к Н-алкиланили-нам. Пиридиновое кольцо раскрывается под действием нуклеофила, последующая циклизация приводит к образованна нового бензольного

цикла. Можно было предположить, что введение карбонильной группы в боковую цепь 2-алкилпиридина приведет к появлению дополнительного электрофильного центра в молекуле субстрата, который, участвуя в реакция, приведет к новым направлениям трансформации пиридинового кольца.

Нами изучено превращение солей 2-(2-ацилэтил)пирвдиния 19 под действием нуклеофильных реагентов. В качестве ацильного заместителя выступали бензоил- и 2-теноилрадикалы, кроме того в различные положения пиридинового кольца вводились метальные группы.

Исходные 2-(2-ацилэтил)пирядяны 18а-е были получены взаимодействием соответствующих 2-винилпиридинов с синильной кислотой с последующей конденсацией образующихся 2-пиридилпропионитрилов с арид-магнийбромидами.

.18,19 а) й=н, ар=рь, б) е=н, Ах^2-тиенил, в) е=3-сн3, аг«=рь, г) £=4-си3, Аг^ръ, д) е=5-сн3, агьрь, е) е=6-сн3, аг^рь

При взаимодействии иодида 1-метил-2-(2-бенооплзтил)пиридинш (19а) со смесью водных растворов метиламина и сульфита метиламмо-ния из реакционной смеси препаративно выделены три продукта. Два соединения 20а л 21а являются производными кидала, третьо соединение 22а производное тетрагддрохинолина.

Образование 1-метил-2-феннлиндола (20а) тоаат происходить несколькими путями (схема 15). Присоединение сульфит-аниона к катиону пиридинея должно приводить к потере ароматичности, что облегчает дальнейшую атаку нуклеофлла по положению 6 п последующий разрыв связи Ы-С(2)> Далее может происходить замыкание шестичленного углеродного кольца о участием вкзоциклического р-углеродного атома енаминного фрагмента нециклического интермедиата, отщепление молекулы реагента и циклизация в индол 20а. Альтернативным вариантом получения индола 20а может быть первоначальное образование пятичлен-ного пиррольного кольца о последующим замыканием бензольного цикла.

Схема 13 Я

л-е

19 гч-е

£ й. ■ и,

— ©уч/^лл со«

¿нл I" Н

Л9 а) ерн, агьрь, б) и=н, аг=2-тненил, в) -я=3-снз, Аг=рь, г) е=4-сн3, АгьРЪ, д) Р=5-сн3, АЫЪ, е) АгьРЬ,

20 а) В=Н, Аг*рь, б) 8=Н, Аг=2-тиенял, в)&=7-СН3, АгьРь,

г) Е=6-СН3, Аг=РЬ, д) К=5-СЕз, Аг=РЬ, е) К=4-СН3, Аг-РЬ,

21 а) К=Н, АгьРЬ, б) И=Н, Аг=2-тиенял, в) К»7-СН3, АЫ*,

22 а) Й=Н, Аг=РН, б) В=Н, Аг»2-тиенил, е) 1^5-СНз, Аг=Рь.

1-Метил-2-фения-4-метиламдаоивдол (21а) образуется, вероятно, по аналогичной схеме. Под действием нуклеофильного реагента происходит раскрытие пиридинового цикла если 19а. Далее может идти замыкание либо шестичленного карбоцикда, либо пятичленного пиррольного кольца. Окисление с введением мотиламиногруппы в образующийся ами-ноивдол происходит, по-видимому, после замыкания индольной структуры с одновременным отщеплением сульфитного реагента и восстановлением ароматичности, и обусловлено присутствием в реакционной смеси сульфит-аниона, который может проявлять как восстановительные, так ц окислительные свойства. При использовании в качестве рецикдизут>-щего агента спиртового раствора метиламина аминоиндол 20а не образуется (см. данные табл. 5).

Образование З-гидрокси-З-фенил-1»2•3,4-тетрагидрохинолина 22а можно представить следупцим образом (схема 15). На первой стадии, по-видимому, под действием основания происходит депротонярование Н-метильной группы, а в дальнейшем - внутримолекулярная конденсация с участием образующегося анионного центра и имеющейся в молекуле карбонильной группы. Следующая стадия представляет собой иэоыо-ризационную рециклнзацию тетрагидрохянолизянового ядра в тетрагид-рохинолиновой, протекающую аналогично известной перегруппировке оитроиндолизинов в нитроиндолы.

С целью повышения выходов продуктов реакции, а также возможного изменения направления протекания реакции были применены различные нуклеофдльные реагенты. Полученные результаты представлены в табл. 5.

Таблица 5

Выходы продуктов реакции иодина 1-метил-2-(2бензоилэтил)-пяридиния с различными нуклеофилами

Реагент Темпе1>а- Время ре- Выход, %

тура,вС акции, ч 20а , 21а 22а

(СНзЫНд)^ 150 30 4 3 2

вод. р-р

СН3ЫН2 спирт. Р-Р 150 30 8 - 2

(СН3ЫИ3)гЛ0з вод.р-р + 100 20 9 8 -

СН3ЫН2 спирт. Р-Р 150 30 - 17 5

175 30 5 12 6

Ыа^Од + 150 30 5 3 5

СН3ЫН2 спирт. Р-Р 175 10 35 6 14

Максимальные выходы продуктов трансформации были получены пря использовании двух новых реагентов: смеси водного сульфита метшшм-ыонкя и спиртового метиламина, а также смеси сульфита натрия и спиртового метиламина.

Доя выяснения влияния гетарального заместителя на ход перегруппировки в качестве модельного соединения использовался иодид

1-метил-2-{2-{г-тенонл) зтил] пиридиния (.196). Была исследована трансформация соли 196 под действием смеси водного сульфита метиламмогшя и спиртового метиламина при 150°С. Показано, что реакция протекает аналогично трансформация соли 19а, приводя к трем основным продуктам. С выходом Ъ% выделен 1-метил-2-(2-тиенил)индол (206). с выхо- . дои 10? - 1ч«етил-2-(2-гиенш1)-4-метшшминоащал (216) я о выходом 8? - 3-окси-3-(2-тиенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолнн (226), Наблэдае-мое снижение выходов продуктов рециклизацин соля 196 по сравнении о солы) 19а. по-видимому, можно объяснить наличием тиофенового кольца, которое менее устойчиво к действию нуклеофилышх агентов, нопо-льзуемых при рециклизацин, по сравнению о бензольным.

Дня подтверждения предложенной схемы образования индолов 2д п 21 в тетрагидрохяноляна 22 была исследована реакция солей 1-ыотял-

2-(2-6ензоилэтил)пиридиния 19в-е с различный положением изтильного заместителя в пиридиновом кольце. В качестве реагента использовалась смесь водного раствора сульфита ыетолашонвя к спиртового нэ-тиламина. Введение метального заместителя в положение 6 пнрвдиново-

и.

сн

'Л

19

«Ь 0

\

-М-

^¿Н, о

Г*

Н бС^МНдО^

С^Н Н

оч

И

и.

¿Рльт^сж,

н мноц, / \

снлмн2 (-Н*)

г ч.

I - л

Лг-

Сн,

*

О" Ьг

> I

К.

н си^мн

НО ЛР

МО Ьг

, I

НО А»"

я 1

-о^. '-да., о?

1 СИ "

СН,

ОН

Аг

20

21

22

го кольца должно препятствовать образовании соответствующего ашшо-индола, так как при ароматизации продукта трансформации более вероятно отщепление молекулы метиламина, чем потеря метильной группы. В результате трансформации иодвда 1,6-диметил-2-(2-бензолиэтил)пл-ридиния (19е) били выделены два продукта: с выходом 23$ 1,4-диме-тил-2-фешишндал (20е) и с выходом 9% - 3-окси-3-фенил-5-метил-1,2, 3,4-тетрагидрохянолин (22е). строение которых было подтверждено спектральными данными. Соответствующий аминоивдол 2^е не был обнаружен, что согласуется с предположениями, изложенными вше. Также не выделены продукты енаминовой перегруппировки соли 19е с участием 6-метильного заместителя.

Трансформация соли Л>£ дает линь 1,6-дкметил-2-фенилиндол (20г) с выходом &%. Продуктов реакции, аналогичных аминоиндолам и тетра-гидрохшюлинам, не выделено. Очевидно, метильный за;,мститель в положении 4 пиридинового кольца затрудняет присоединение сульфитного реагента по этому положешз) и раскрытие цикла, вследствие чего выход продукта реакция низок.

В реакции иодвда 1,5-дшиэтил-2-(2-бензоилэтил)пиридшяя с сульфитом мзтиламмония выделен такие лишь один продукт - 1,6-ди-метил-2-фенилиндод (20д) с выходом 6%. Трансформация соли 19п с катальной группой в положении 3 дает два продукта: 1,7-диметлл-2-ф8-нкллндол (20в) с выходом 10$ я 1,7-дшлетил-2-фенил-4-метилтлинон2»-дол (21р) с выходом 9$.

Строение всех полученных индолов, аминоиндолов и тетрагвдрсш:-нолкнов подтверждает предлозеннуп схегду 14 трансформации пирпдшшс-? вых солей |9.

Таким образом, наш осуществлена тpaнcфop^íaщм зг-электроподо-фпцитного пиридинового ядра в '.с-олектроноизбыточное ивдодьноа ядро. Найденное превращено солей 2-(2-ацилэтил)тгрцдгашл в производные ашшшдола 20 и аминоивдола ¿1 представляет собой ношй путь синтеза индольного ядра.

Ш. Превращения изохинолинового ядра пол действием нуклеоФкдов

Аннелировшше бензольного фрагмента к пиридиновому значительно повышает алектрофяльность последнего. Если пяридиниевне соли, не содержащие акцепторных заместителей, подвергаются изоиеризациояной ро-пяклизации под действием сульфита алкиламмоняя, то для перегруппировки нзахиноляыиевых солей достаточно использования в качестве пук-леофилов спиртовых или водных растворов алкиламинов. Нами изучена

изомеризационная рециклизация солей изохинолиния, содержащих в о! -положении к гетероатому алкшгьную группу, исследованы условия в структурные факторы, влияющие на рецикяизацию. Исходные изохянояи-ны бшш синтезированы по реакции Бипиера-Напиральского с последующей ароматизацией 3,4-дигидропроизводных на палладиевой черни.

Ш.1. Рециклизация 1-алхилизохинолшшевых солей

Псд действием спиртовых растворов алкиламинов соли 1-алкилизо-хинолиния 23 перегруппировываются в производные 1-аминонафталинов 24. Можно предложить схему образования аминонафталинов 24, согласно которой образование ациклического интермедиата из четвертичной соли 23 протекает либо с первоначальной атакой нуклеофола по положению 3 изохинолинового кольца, либо через образование ангидрооснования с последующим присоединением нуклеофила. Следующая за этим циклизация интермедиата идет по алектроноизбыточному ^-углеродному атому ена-шшового фрагаента.

Схема 16

инк

23,24 а) ^^СНз, 1&=Н, б) ¿Ц^,'1&Н.'в) Я^-СНз,

г) 1^-СНз, д) Я1^, ^«С^, е) К2*^,

х> а1=сн3, ^^Нд-ыоз-ц

Перегруппировка солей изохинодиния 23а-г, содержачцос метильнуп или этяльную группу в положении 1, требует продолжительного нагревания до температуры 150*С, при этом выход аминонафтаЛинов 24а-г достигает 70-77?. Рециклизацяя солей 1-бензилизохинолиния 23д.е идет с выходом 91-9556. Существенное увеличение выхода продукта перегруппировки при замене алкильного радикала в исходной соли на бензольный говорит о влиянии СН-кислотности на течение данного процесса и позволяет предположить, что реакция может идти через стадшо образования ангидрооснования.

Таблица б

Выходы продуктов перегруппировки солей 1-алкилизохинолиния . Исходная соль Реагент Аминонафталин Выход, %

23а сн3нн2 24а 72

226 С2»5ЫН2 246 70

23 в сн3ын2 24 в 77

23 г С^ЦЫНз 24 г 70

23^ СПдЫНз ш 91

23е С2115НП2 24 е 95

23д СН3ЫИ2 24д : 52

На примере 1-бензилизсштолина была осуществлена перегруппировка некватернизованного изохинолкнового ядра в нафталиновое. Превращение требует более аестких условий. При нагревании 1-<Зензилизохино-дина со спиртовым раствором метиламина при 200*0 в течение 60 часов выход амлнонафталшш 24д составил лишь 5%,

Для повышения СП-кислотности метиленовой группы в пара-положение бензильного радикала 1-бензшшзохинолшха <5ала введена нитрогруп«' па. При этом оказалось, что при температуре 150вС, являющейся оптимальной для рециклизации солей 1-бензшшзохинолинет 23д.е. в случае иодида 1-(4-нитробензвл)изохинолиния (23д) происходит разрушение изохинолинового скелета и выделить какио-ллбо продукты реакции не удается. Однако при 85*С за 30 часов соль 23ж сод действием спиртового метиламина перегруппировывается в 1-метилашно-2~(4-янтрофеш1л)-нафталин (24*) с выходом 52%. Реакция протекает и при комнатной температуре. Выход нафтидамта24а после 50 суток составил 35%, Как видно из »тих данных, введение нитрогруппы в пара-положение бензильного радикала не приводит к повшениэ выхода продукта рециклиаациа.

Это может быть связано с тем, что акцепторный заместитель в пара-положении бензольного кольца с одной стороны повышает СН-кислотно-сть метилсновой группы бензильного радикала, но с другой стороны понижает нуклеофильность /> -углеродного атома енаминового фрапиен-та на стадии раскрытого интермедиата.

Использование в качестве реагента водного раствора алкиламина вместо спиртового снижает выход продукта енаминовой перегруппировки - аминонафталина 24. Помимо аминонафталянов в результате трансформации получены соответствующие ^-нафтолы, образующиеся за счет гидролиза, идущего на стадии ациклического интермедиата (схема 17).

Схема 17

снлина ,н,о

СИ

с^С.

си,С.

од—

см,Я

Сис.

он

23,25 а) Я=Н, Д) В=С6Н5

Обменные процессы играют существенную роль при рециклизации изохянолиниевых солей под действием алкяламинов. Изучение реакции лереампнированяя в процессе перегруппировки позволило подтвердить предложенную схему 16 рецшишзации солей 1-алкшшзохинолиния 23 я 1-аминонафталшш 24. При использовании в качестве реагента алкиламина с алкилышм радикалом иным, чем у исходной соли, в результате реакции образуются два 1-аминонафталина 24. Образование двух аминонафталянов свидетельствует в пользу того, что перегруппировка протекает с разрывом связи С^-Ы (путь А, схема 18), а не С^^-Ы "(путь Б, схема 18). На соотношение продуктов перегруппировки оказывает влияние размер Ы-ашихышх заместителей в реагенте я в исходной соли. Увеличение объема радикала в реагенте снижает выход продукта переаминирования (табл. 7). Повышение температуры реакции увеличивает содержание переаминированного продукта в реакционной смеся.

СФч* г-

Б"

чД^ИС;1 ЦД^ЫС1 -- ^НОЬ

с^С.2

х X I

л»

КНС1 ынснд

22.24 а) б) Е^гйб» д) о) К^'б» ^6%»

з) Я'=СН(СНз)2. Р?=Н, и) К1=СН(СН3)2, К^Нд, к) к1=сн2с6н5, к?=с6н5.

Таблица 7

Выходы продуктов прямой и обменной рециклизации содой 1-алкилизохинйяиния

Выход продуктов рециклизации. % Неходкая соль Реагент без обмена с обменом сушар-_алцдамииогруппн ний

23а С2Н5ЫН2 24 а. 7 246. 58 65

гза (СН3)2СНЫН2 24д. 31 24з, 23 51

23д С2Н5НН2 ш. 22 т* 66 88

23д (СНз)2СШН2 24л. 39 24и. 12 51

23д СбН5СИ2ЫН2 24д. 27 24а. 32 59

Ш.2. Рециклизация 3-алкилизохинолшшевых солей

Способность солей З-алкилизохинолиния ¿6 к изомеризационной рециклизации ниже, чем соответствующее солей 1-алкилизохинолиния 23. В этом случае образуются производные 2-ампнонафталина 27. Под действием нуклеофила пиридиновое кольцо изохинолиниевой соли 2£ рас-

крывается по связи С^-Ы и затем вновь замыкается на метиленовую группу алкильного радикала. Образование ациклического интермедиата может идти как через прямое присоединение нуклеофила по положению 1 исходной чСоли, так и через ангидридооснование, возникающее при отщеплении протона от метильной или метиленовоВ группы. Однако этот путь протекания реакции менее предпочтителен, так как образование ангидрвдооснования из изохинолшшевых солей с алкильной группой в положении 3 в отличие от 1-алкилизохинолянневых солей предполагает нарушение ароматичности бензольного ядра конденсированного с пиридиновым. Действительно, полученные экспериментальные результаты (табл. 8) говорят, что способность к рециклизацил солей З-алкял- я 3-бензилизохинолиния практически одинакова.

Схема 19

Г едз*

« ьна1

И

ОС^

" осе

/ 22

2£,2£ а) К?=Н, б) К.1^^, Е?=Н, в) И^вСНз,

г) ^^б» д) я1=(снз)гсн» к2^.

е) К1^, В?=С6Н5, а) Я1^^, ^«С^.

Схема 19 рецшишзации З-алкилизохинодиняевых солей подтверждена реакцией 2,З-диметилизохинолиний иодида (26а) со спиртовым раствором изопропяламина. В результате перегруппировки получены два аминонафталина 27§, и 27д. Это говорит о той, что перегруппировка протекает о разрывом связи С^-Н.

снь"

нС кик.1

СС^

кй1

Таблица 8

Выходы продуктов перегруппировки солей 3-алкилизохинолиния

Исходная соль Реагент

Аминонафталин Выход» %

26а СН3ЫН2 22а 28

266 С2Н5ЫН2 Ж 54

26а сн3ын2 27в 22

26 г ш С^кЫНз (СН3)2СШН2 Ш 27д 56 5

ш СНзЫН2 27£ 50

2§5 ш 60

оц, (снДснкнд

»К

ся^ г

нснСсн^

I

ЫИсНл,

27» (13%)

Схема 20 Исн(снл)2

,ьнсн(снД

21А (21'/О

Снижение выхода продуктов изомеризационной рециклизации - ами-понафталянов 27 сопровождается усилением конкурентных процессов. Процесс Ы-дезалкидщювания, который был незначительным в случае перегруппировки солей 1-алкилизохинолшшя 2^, в данном случае становится заметным я выход соответствующих З-алкилизахинолинов достигает 30$.

При замене растворителя со спирта на воду выход продуктов изо-иеризационной рециклизации резко снижается. Кроме 2-аминонафтали- .' нов 27 и изахинолиновых оснований 28 из реакционной смеси выделены соответствующие язохпнояоны 22, которые могут образовываться за счет атаки гядрокекд-иона по положению 1 нзотинолинового цикла и последующего окисления псовдооснования, а такав уь-нафтолы 32, по-

- 26 -

лучащиеся в результате гидролиза ациклического интермедиата.

Схема 21

2б э,,е

са

А,е

26-32 а) е) а^Н^

сое: *

о

он Я

Ш.З. Рециклизация 1,3-диалкилизохиноляниевшс солей

Перегруппировка солей изохинолиния, содержащих алкилыше заместители одновременно в полохениях 1 и 3,"протекает по двум возможным направлениям, что приводит к смеси 1- и 2-аминонафталинов.

а

'ТЕС*

ск^Й2 Г

31 а-е

Схема 22

мне г>2 а-е

А-е

31-32 а) Е^^Н, б) ^=02%» К^К3^. в) И1=СН3,

к3-с6н5, г) я1=с2н5, н?=с6н5, д) е1*^, ^»с^, В?«Н, е) 1&=С6Н5, ^вН.

Так как перегруппировка солей 1,3-диалкшшзохинолиния Д1, приводящая к 1-аминонафталинам 32, протекает с разрывом связи С/Зу-Ы, а приводящая к 2-аминонафталинам 33 - о разрывом связи С^^-Ы, более низкий порядок Яг-связи приводит в большинство случаев к преичуществешюму образованию 1-аминонафталинов.

Таблица 9

Выхода продуктов перегруппировки 1,3-диалкилизохинолиниевых солей

Исходная реагент Выход продуктов перегруппировки. %

соль 32 33 Суммарный

31а сн3ын2 32а. 68 33а. 7 75

316 С2Н5ЫН2 326. 58 336. 41 99

31в СП3НН2 32s. 66 33 в. 22 88

31г C2H5NH2 32г. 68 33г. 24 92

3]д CHgbIHg зга. 43 ЗЗд, 19 62

3]0 С2Н5ЫН2 32е. 31 ЗЗе. 59 90

Ш.4. Циклизация 3-алкил-Ы-(2-оксоалкил)изахинолиниевых солей под действием оснований

Как показано выше, введение карбонильной группы в боковую цепь 2-алкилпиридина привело к новым направлениям трансформации пиридинового цикла и позволило осуществить переход от производных пиридина к производным индола и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина. Нами изучено превращение.изахинолиниевых солей, содержащих карбонильную группу в ^-положении Ы-алкильного заместителя под действием метиламина. 1-Алкил-Ы-/>-оксоалкилизохинолшшевые 34 соли при нагревании со спиртовым раствором метиламина не перегруппировываются в соответствующие 1-аминонафталины, а количественно циклизуются в пирроло/2,1-а/-пзохинолины 35 по схеме реакции Чичиба^ина.

Схема 23

34,3§ a) R=CH3, б) £=С61%.

Однако перегруппировка солей З-алкил-Н-^ь-оксоалкплизохинолшшя 36 под действием метиламина все ае происходит, но с выходом не более 1-2Í. При этом в результате перегруппировки образуется 3-метиламино-нафталин 27а,е, т.е. в процессе рециклизациа на стадия ациклического

интермедиата происходит переаминированне о избытке реагента в соответствии со схемой 20. Основными продуктами реакции являются 5,10-дигццропирроло/1,2-в/изахинолины 38 я имидазо/2,1-а/изохино-лины 40. Замена метиламина на аммиак приводит к увеличению выходов соединений 38 и 5,10-Дигидропиррало/1,2-в/изохинолины 38 образуются в результате снятия протона с метидыюй или метиленовой группы в положении 3 исходной соли, последующего замыкания пирроль-ного кольца и вооотановленжя пиридинового цикла интермедиата

Схема 24

зе

СЯдВ1

си-сой2

СИдННд

1

ин,

I

а

ОХ?

Н^—Т-ОИ

с?

22 а(2#), 6(13), в(45*), г(8*), ^ а(ЗСЯ), 6(31«, в(2»), г(44*),

д(4*), е{5*), ж(32£), зС&О^) д(13«), е(1#), ж(44*), з(2С)

¿§,38,42 а) Г-К^Н.^-СНз, б) ВГ»С6Н5, в) К.'^шСНз.Е3^!,

г) Я1-СНз, Р?=С6Н5, д) Я1««, К^К^з.еЭЕ^-Е3«^,

к) ^-Се^, ^-СН3, К?=Л, а) Я^^-СеНд, Имидаао/2,1-а/изохинолины 40 образуются за счет последовательного присоединения аммиака по положению 1 изохинолинового ядра, атаки по карбонильному етоау углерода к окисления образущогося интер-

медиата 22« В то время как получение имидазо/2,1-а/изохинолина 40 требует окисления интермедиата 39, образование пирроло/1,2-в/язо-хинолина 38 предполагает восстановление интермедиата 37. По-твидимо-МУ, интермедиат типа 37 может служить окислителем интермедиата 39, сам при этом восстанавливаясь последним.

Отметим, что 5,10-дигидропирроло/1,2-в/изохинолины 38 в противоположность алкилпирролам достаточно устойчивы в кислой среде -протонируются в трифторуксусной кислоте и ацилируются трифторуксус-ным ангидридом по ^ -положению пиррольного кольца.

Схема 25

с1 с1 е1

Ссглсо\С

,2

и и

Ма,*

сосгз

Таким образом, в результате взаимодействия солей З-алкил-Ы-уь-оксоалкшшзохинолиния с метиламином или аммиаком основным процессом является не рециклизация изохинолинового ядра в нафталиновое, а циклизация с участием карбонильной группы Н-алкильного заместителя, приводящая к производным пиррол о/1,2-в/изохинолина и имидазо-/2,1-а/изохинолина.

Ш.5. Циклотрансформации метоксизамещенных изохинолиниевых солей

Самостоятельный интерес представляло исследование перегруппировки изохинолиниевых солей, содержащих в бензольном ядре метокси-грушш. Известно, что к раду алкоксизамещенных изахинолинов относится большое число биологически активных природных объектов, в частности алкалоид папаверин. Нами изучено влияние метоксигрушш на процесс рециклизация изохинолинового ядра на ряде моделей, с одной или несколькими метоксигруппами в молекуле субстрата.

Соли 1-метилизохинолиния 43а.б. содержащие одну метоксигрупщг в положении 6 или 7, под действием спиртового раствора метиламина гладко перегруппировываются в производные нафталина 44.

Рециклизация 1,2-димотил-7-метоксиизохинолиния (436) под действием метиламина привела к 1-метиламино-7—метоксинафталину (446) о выходом 72%. Однако при реакции яодида 1,2-диметял-6-метоксиизохино-линия (43а) с метиламином наш бшш выделены два соединения: одно

из них - 1-метилаиино-6-ыетоксинафталин (44а) являлся нормальный продуктом изомеризадиошюй рециклизации соли 43а, но его выход на превышал 45?, тогда как основной продукт реакции оказался 1,6-дные-тиламинонафталином (44в) (выход 61/5), образование которого было обусловле}ю протекающим параллельно с перегруппировкой замещением метоксигруппы в положении 6 на метиламиногруппу.

Схема 26

снр

СНЛМН? -150 е 'Сл. Т"

сн

смчми

• -4 ^îv^nhch

I

<X,0

ьнсн

■л

I

СнлНН

NUCHj,

iiitb

43 a) 6-OCH3, б) 7-OCH3

4£ a) 6-OCH3, б) 7-OCH3, в) 6-ЫСН3.

Перегруппировка иодида 1-бонзил-2,3-диметил-6,7-диметоксиизо-хинолиния (45а) протекает лишь по бензильной группе ь положении 1 изохинолинового ядра а также сопровождается замещением метоксигруппы в положении 6 на метиламиногруппу. Выход диаминонафталтш 4Ga составил 2А% при 110°С. Повышенно температуры реакции приводит к осмоленш и снижению выхода продукта перегруппировки, при пошшенпа температуры нияз 100вС рециклизация не идет. Соли 1-метш1-6,7-д*шз~ токсиизох!шолина и 1,3-диметил-6,7-диматоксш1захиийли]ш не рещааш-зуштся под действием спиртового раствора метиламина, что связано, по-видимому, с меньшей Cil-кислотностью мвтнлышх групп этих соединений по сравнению о бензильной в соединении 45а.

Метилиодвд панарерина 456 также вступает в перегруппировку под действием спиртового раствора метиламина. В результате рециклизации в замещения метоксигрушш образуется диаминонафталин 466 с выходои 23/5. Если в качестве рециклизувдего агента использовать ацетат ме-тиламмония в слирто, обладающий меньшей иуклесфильностыэ, чей саы метиламин, то перегруппировка соли папаверина 456 происходит с со-

¿"л

МЧ 6*

45-47 а) В^В2^, К?=СН3, б) Н1=К?=0СН3, В3*«.

хранением метоксигруппн в положении 6. Однако выход продукта перегруппировки 476 не превышает 6%.

Таким образом, введение донорных заместителей в бензольное кольцо пзохянолиниевой соли снижает электрофильность пиридинового цикла и затрудняет рециклизащго изохинолинового ядра в нафталиновое. Перегруппировка 6,7-диметоксиизохинолиниевых солей может идти лишь с участием 1-бензильного радикала и выходы продуктов перегруппировки невысоки. В случае мснометоксиизсшшолшшевых солей 43 перегруппировка вдет с участием 1-метильной группы. Рециклизация изохиноли-киевнх солей сопровождается замещением метоксигруппн в положении б на цетпдамзшогруплу. Такое замещение может происходить как в исходной соли за счет активирующего действия кватернизованного пиридинового ядра на шшолированное бензольное, так п на стадии ациклического пнтермадпата (схема 26), когда образующаяся в процессе реакции шогаиевая группа активирует замещение Аг- типа находящейся к ней в пара-положении мотоксигрушш. Полученные результаты привели нас к необходимости более подробно исследовать процессы нуклеофяльного замещения метоксигруппн в ароматическом ядре.

1У. Ароматическое нуклеоФильное замещение алкоксигруппы на алкил-аминогруппу при активирующем действии иминиевой групш

С целью выяснения механизмов превращений в исследуемых субстратах были изучены возможность активации нуклеофильного ароматического замещения алкоксигруппы иминиевой группой как в moho-, так и в бициклических системах, а также селективность активирующего действия кватернизоваиного пиридинового ядра на реакцию замещения меток-сигруппы под действием аминов.

17.1. Нуклеофильное замещение алкоксигруппы в солях алкоксибензили-денметилиминия, алкоксибензальдегидах и их юиффовых основаниях

Нами изучено замещение алкоксигруппы в о-, м- н п-алкоксибен-вилидениминиевых солях 48 под действием спиртовых растворов первичных и вторичных алифатических аминов. Реакцию проводили при нагревании до 150°С. Продукты реакции выделяли в виде замещенных бензаль-дегидов 49 после кислотного гидролиза реакционной смеси и очистки методом колоночной хроматографии. Было установлено, что замещаться на остаток амина может только алкоксигруппа, находящаяся в п-поло-аении к иминиевой группе. Выходы продуктов замещения 49а-д (табл.10) снижаются с увеличением объема алкилышх заместителей в амине.

Схема 28

Й», б"

снх, 1бо"

(Гь0 ^ "СИ

3

у ей, ОЦ

J^I rVnhQ-cho

А-Х

48 a) F?-=GH3, б) R3^^

Í2 а) Е1=сн3, Е2^, в) R^hg, 1^=11, г) r'=r?«=ch3, д) еЧк2» -(сн2)4.

Выход п-амююбен зальдегидов

Таблица 10

Исходная соль Реагент п-Аминобензальдегид Выход, %

48а СН3ЫН2 49а 24

48а С2Н5ЫН2 496 18

48а С^НдЫН2 49в 10

48а (СИоЬЫН 49£ 22

48а* £/ын 423 2

486 СИ3ЫН2 49а 35

Нагревание до 110*С.

Значительное снижение выхода продукта замещения происходит при введении злектронодонорного заместителя в о-псложение к уходящей группе. При действии метиламина на иодид 3,4-диметоксибензили-дендиметилиминия получен З-метокси-4-метиламинобензальдегид с выходом 165?. Сравнение реакционной способности имшшевой соли 4§а 0 анисовым альдегидом 50 и его альдиминовым производным ¿X при взаимодействии с алкиламинами показало, что замещение метоксигруппы происходит только в иминневых солях, то есть ни альдегидная, ни азо-метиновая группы не активируют в данных условиях замещение метоксигруппы.

Полученные экспериментальные результаты хорошо согласуются о квантовохямнческими расчетами по методу ППП энергии анионной локализации образования С-аддуктов в о-, м-, п-метоксибензальдегидах, их альдиминах и иминиевых солях, из которых следует, что наименьшее значение энергии анионной локализации соответствует иминиевым произвол шы п- и о-метоксибензальдегида. Орто-производное но вступает в реакции замещения, по-видимому, вследствие того, что о-метоксибен-зилидендиметилиминий-катион не плоский из-за сторических затруднений и связь ОЫ^ выведена из сопряжения о бензольным кольцом, что не учитывалось в использованном методе расчета. Таким обрапом, процесс Аг- типа может быть осуществлен только в пминиевых производных п-алкоксибензальдегида.

В связи с тем, что альдимины достаточно легко протонируются под действием кислот, можно было оаидать, что при взаимодействии п-мотоксибензилиденметялимина 51 с метиламине»! а присутствии гидрохлорида метиламина будет происходить замещение метоксигруппы на мотил-

аминогруппу, активируемое образующейся в процессе реакции иминие-вой группой.

Схема 29

с^м и 2 + к, • нс!

С^ЫН-^ЬСН^ЫИСМ,

Иа°» снАын СНО

№ а

Действительно, при нагревании имина со спиртовым раствором метиламина в присутствии гидрохлорида метиламина получен п-метил-аминобензальдегид (49а) с выходом 38$. В качестве протонирующего агента могут быть использованы гидрохлориды различных аминов, в том числе и хлорид аммония. Показано, что необходимо брать 2-10-кратный избыток протонирующего агента.

Данную реакцию можно проводить и таким образом, чтобы иминие-вая группа образовывалась непосредственно в реакционной среде из альдегида, амина и гидрохлорвда амина.

Схема 30

СН^МН,

5С

е^сн = и-сн, 51

сно

Результаты замещения метоксигрупш на аминогруппу в ашсовоы альдегиде 50 и его альдимино 5], представлены в табл. 11.

Таким образом, впервые показано, что иминиевая группа активирует нуклеофильное ароматическое замещение алкоксихруппы под действием первичных п вторичных алифатических аминов. Проведение реакции в присутствии гидрохлоридов аминов позволяет генерировать иш-ниевую группу из альдегидной или альдимшшой в процессе реакции и осуществить замещение в п-алкоксибензальдегидах и их виффовых основаниях.

Таблица 11

Выход п-оминобензальдегядов

Исходное Амин Гидрохлорид Аминобенэ- Выход,?

соединение аглина альдегвд

50 С11зЫН2 СН3ЫН2- НС1 49ц 37

а13ын2 ЫН.С1 49а 31

50 сн3ын2 (СН3)3Ы-НС1 49а 47

50 С2Н5ЫН2 С2Н5ЫН2'НС1 496 21

50 (СН3)2ЫН (С113)3Ы-НС1 4Эг 45

51 сн31мн2 СН3ЫН2- НС1 49а 38

51 СН3ЫНо НН4С1 49а 40

¿1 С2Н5ЫН2 С2Н5ЫН2-НС1 496 20

51 (СНд)^!! ын4а 49г 40

1У.2. Замещение метоксигруппы в 3,4-дигвдроизохинолинах

3,4-Дигидроизохинолшш представляют собой циклические аналоги бензальдиминов и бепзкетиминов, в которых иминогруппа является структурным фрагментом бициклической системы, что может приводит к ее большей стабильности по сравнению с бензалздиминами и бензкет-пминами в реакциях нуклеофшгьного замещения алкоксигрушш и, соответственно, к увеличению выхода продуктов реакции.

Нагревание 1-штил-6-метокси-3,4-дигидропзохинолина (52а) со спиртовым раствором метиламина в присутствии хлорида аммония (¡50 С) приводит к замещению метоксигруппы на аминогруппу с более высокими выходами (69?), чем для его нециклического аналога п-метоксиацето-фенона (выход п-метиламиноацетофенона составляет 10?).

В отличие от соединений 52а, где иетоксигруппа находится в п-полояении к аминогруппе, в 1-метил-7-мвтокси-3,4-дигидроизохлноля-но (526) в вышеуказанных условиях замещение метоксигруппы на метил-а1.шногруппу не происходят. Этот результат согласуется с данными замещения в моноцикллческих системах 48.50,51. которые показали, что кминиевая группа активирует нуклеофальное ароматическое замещение алкоксигруппы в п-положения, но не в м-полойении бензольного кольца.

В 1-метил-6,7-дюлетоксл-3,4-дигвдроизохп;10лп1э (52д) лишь одна мотоксягрутша замещается на метяламгшогруппу. Выход аминопроизвод-ного 53в составляет 65?.

к1*

СидМН2 ,NN,,01 (I

•150" в

А-Л

А, Р., X

52 а) Е^ОСНз, К2=Н. ^^СНд, (3) ^ОСНз, Й3^,

в) Е1=^=0СН3, 1с=СН3, г) Е1^», К3=Се1140С113—и.

д) Е^ОСНз, р2=Н, ^=С6Н40СН3-п,

¿3 а) Е?=Н, Е?=СН3, в) Е2=0СН3, Р?=С113, д) Е3=С6Н40С1!3-п.

Анализ моделей Стюарта показал, что в молекуле 1-(4'-метокси-фенил)-3,4-дигидроизохинолина (52г) иминогруппа выведена из сопря-хения о бензольным ядром, содержащим н-метоксигруппу, и но должна активировать куклеофильное замещение метоксигрунпи. При нагревании соединения 52£ со спиртовым раствором метиламина (150вС, 15 часов) продукта замещения не образуется. В 1-(4'-метоксифшйлЗ^з',Ч-Зхпгид-роизохинолине (52д) замещается лишь 6-метоксигруппа, причем выход соединения 53д составил 48?.

Таким образом, катализируемое хлоридом аммония замещение меток-сигруппы на алкиламиногруппу в 3,4-дигидроизохинолинах происходит в тех случаях, когда иминогрупна находится в сопряжении с ароматическим кольцом, содержащим в п-положении метоксигруппу.

У. Замещение метоксигруппы в изохшюлинах

Изохинолин представляет собой гетероцикл, в котором ишшогруп-па является составной частью ^'-электронной ароматической системы.

Квантовохимические расчеты по методу Хюккеля, выполненные для протонированной молекулы изохинолина с метоксигруппой в различных положениях ароматического кольца, показывают, что в отличие от мо-нациклических систем, содержащих иминиевую группу, где энергия анионной локализации -аддукта при замещении метоксигруппы на метил-аминогруппу для п-положения ниже, чем для м-положения по отношению х иминиевой группе, в изохинолиновой системе энергия анионной локализации сг-аддукта для положений 6 в 7 практически одинакова п выше, чем для положения 1.

Реакционная способность 1-метил-6-метоксиизохянолина (54а) значительно ниже, чем его дигвдроаналога 52§. Так, при 150°С замещение не протекает. Повышение температуры до 170*С и увеличение времени реакции до 40 часов приводит к образованию гидроксяпрояз-водного 5С§ с выходом 375?. Замещение метоксигруппы на метиламино-группу становится возможным лишь при дальнейшем повышении температуры реакции до 200вС. Аналогично протекает замещение метоксигруппы в 1-метил-7-метоксиизохинолине (546) (см. табл. 12).

Схема 32 сна

54 а) 6-0СН3, б) 7-0СП3; 55 а) 6-ЫСП3, б) 7-ЫСН3, ¿6 а) 6-ОН, б) 7-0(1.

Таблица 12

Взаимодействие метоксиизохинолинов с метиламином

Исходное Температура соединение реакции, С Время реакции, ч Продукт реакция Выход, %

170 20 - -

170 40 56а 37

54£ 200 15 55а 23

56а 14

200 25 55а 74

546 170 200 200 40 15 25 566 556 566 556 28 19 16 73

^^ суш, г^т^,

ЙЛП' 55а,<г

Полученные дашше говорят о том, что в молекуле изохинолина в отличие от его 3,4-дигидроаналога имеет место неселективное активирующее влияние протонированного пиридинового ядра на аннелированное бензольное, и механизм замещения становится отличным от Замещение метоксигруппы на кетиламиногр7пНу в изохинолинах происхо-

дат с первоначальным деметилированием, образованием гидроксиизохи-нолинов и последующим замещением гидроксигруппы на мотиламиногруп-пу. В целом реакционная способность ыетоксигруппы в изохинолинах значительно ниже, чем в 3,4-дигидроизохинолипах и изохинолиниевых солях, где образующаяся в процессе реакции иминиевая группа (при протонировании иминогруппы в 3,4-дигидроизохинолш1ах или раскрытии пиридинового ядра в изохинолиниевых солях) селективно активирует замещение метоксигруппы по механизму

У1. Замещение метокси--и гидроксигруппы на метиламиногруппу р хинолинах и нафталинах

Естественно было попытаться распространить найденные реакции и на изомерные гетороциклы, например хинолин, поскольку ого бицик-личеокая система родственна структуре изохинолина. Было изучено катализируемое хлоридом аммония замещение метоксигруппы на аминогруппу в производных хинолина 57а-в. содержащих метоксигруппу в положении 6, 7 и 8. Варьировались температура, время реакции, концентрация реагирующих веществ. Во всех случаях, когда реакция не доходит до конца, в реакционной смеси присутствуют соответствующие гидрокси-изохиноишш 59. Количество их увеличивается с понижением температуры. Выходы метиламинохинолинов 58 возрастают с повышением температуры и концентрации метиламина и почти не зависят от природы субстрата и концентраций хлористого аммония и исходных веществ. При проведении реакции без катализатора образуется лишь гкдрокснхинолин (табл. 13).

Схема 33

в-**.* га*-*

52 а) 6-0СН3, Е=Н, б) 7-0СН3, Е-Н, в) 8-0СН3, ¡МЗ^; £8 а) 6-ЫНСН3, КаН.'б) 7-ЫНСН3, Й»Н, в) 8-ЫНСН3, К=СН3; 59 а) 6-ОН, б) 7-ОН, Ь=Н, в) 8-Ш,

° ^фенолов

Хотя фенолы значительно труднее простых ефиров^йтупйют в типичные реакции ароматического нуклеофильного замещения, реакционная способность гидроксипроизводных хинолинов по сравнению о соответотдукь

Таблица 13

Взаимодействие метоксихинолинов с метиламином

Исх. в-во Сисх' ССН3НН2, моль/л моль/л сЫН,С1, моль/л Т-ра, °С Время, ч Выход, % амин 58 фенол 59

57а 0,4 9 0 170 40 0 55

0,4 9 , 1 170 40 25 25

0,3 9 ' 2 200 15 40 15

0,2 12 1 200 20 100 0

576 0,4 9 1 170 40 15 25

0,4 12 1 200 20 100 0

57 в 0,4 9 1 200 20 55 30 •

Схема 34

но—рг (Г ----- сн,ЫН-+- Г „1

59 а-г

58. а) 6-ЫНСН3, К=», б) 7-ЫНСН3, Й=Н, в) 8-ЫНСН3, Е=СН3;

г) 8-ЫНСН3, Е=Н;

§9 а) 6-ОН, Й=Н, б) 7-ОН, И=Н, в) 8-ОН, Н=СНд, г) 8-ОН, Я=Н.

щими метоксипроизводншли в условиях проводимой реакции оказалась шше (табл. 14).

Реакция нафтолов с аминами также катализируется хлоридом аммония как протонирующгал агентом, а реакционная способность /»-нафтола выше реакдиошюй способности ч-нафтола. Выходы алкил- и диал-киламинонафталинов возрастают с повышением концентрации соответствующего амина и температуря реакции и закономерно снижаются при переходе от первичных аминов ко вторичным (табл. 14).

Полученные результаты говорят о том, что образование енолов я аминирование являются последовательным, а не параллельным процессом, причем такой механизм, вероятно, является общим для замещения алкок-сигруппы на аминогруппу в неактивированннх ароматических соединениях в условиях кислотного катализа.

Таблица 14

Взаимодействие гидроксихинашюв 59 и нафтолов 60 о аминами в этаноле

Исх. сисх» в-во моль/л Амин самшш* моль/л сЫН4С1» моль/л Т-ра, "с Вромя, ч Амино-проиэ-водоое Выход, %

59а 0,4 сн3ын2 9 1 170 40 58а 65

0,4 сн3ын2 9 1 200 20 58а 100

596 0,02 сн3нн2 12 1 170 20 586 60

0,02 сн3ын2 9 1 200 20 586 100

59в 0.4 си3ын2 9 1 200 20 58 п 80

59г 0,4 сн3ын2 12 1 200 20 58 г 80

60а 0,4 СН3НН2 12 0,8 200 25 61а 60

606 0,4 си3ын2 12 0,8 200 25 616 100

60^ 0.4 (СН3)2ЫН 6 0,8 200 35 61в 7

§06 0,4 (СН3)2ЫН 6 0,6 200 35 61г 25

60а 0,4 ын3* 13 0,8 200 35 Ш 15

606 0,4 ын3* 13 0,8 200 35 61£ 78

Растворитель - вода.

Схема 35

но-ОО -

€ОА,6- С1л-е

60 а) 1-Ш, б) 2-0Н;

61 а) 1-ЫЕ11^, Я1««, К2^, б) г-ЫВ1!^, Л1^, 1&СН3, в) кия^в2, в^-сид, г) ¡г-кя1^, я^аснз»

д) ^ЫЕ1«2, к'-Э&Я, е) г-ЫЯ1!?2, Я^вН.

Дополнительным аргументом в пользу приведенного утверждения служат реакции 1- и 2-метоксинафталинов (62а.б) со спиртовым раствором метиламина, в которых помимо амянонафталинов 61 зафиксированы соот-

ветствующие нафтолы 60

CjHjjOH, 200"

+- НО

-СО

6- («6У.) €Г СО,2 У.)

60 а) 1-ОН, б) 2—ОН;

61 а) 1-ЫНСН3, б) 2-ЫПСН3;

62 а) 1-ОСНо, б) 2-0С1Ц.

3'

3'

Изучена кинетика замещения гидр оке и- и метоксигрупп на метил-аминогруппу в 6-гидроксихинолине и уъ-нафтоле, а также 6-метоксихи-нолине, 7-метоксихинолине и 2-метоксинафталине. Реакции проводили в автоклавах из нержавеющей стали, которые через определенные промежутки времени быстро охлаждали, вскрывали и выделяли из них смесь веществ, которую анализировали с помощью ГЖХ. Такой способ проведения кинетических измерений имеет ряд погрешностей, связанных с непостоянством концентраций метиламина при проведении эксперимента. По этой причине невозможно получить достоверные значения констант скоростей изучаемых превращений, тем не менее для оценки различий реакциошюй способности субстратов вполне достаточно сравнения кинетических кривых.

Полученные данные показали, что скорость реакции существенно выше для фенолов, чем для метиловых эфиров фенолов, причем р -нафтол реагирует быстрее 6-гидроксихинолина. Количество образующегося гидроксильного производного наименьшее в случае 2-метоксинафталина п наименьшее в случае метоксихянолина. В реакциях метиловых эфиров 57а.б и 622 0 метиламином концентрация гидроксилышх производных вначале повышается, достигая максимума, а затем снижается, что является типичным для промежуточных продуктов последовательных реакций.

Полученные результаты позволяют говорить, что аминодеметокси-лирование в неактивированных ароматических и гетероароматических субстратах протекает как двухстадийный процесс. Первой стадией реакции является атака нуклеофила по атому углерода иетокешгьной группы, приводящая х деметалированию с образованием соответствующего фенола. 3 пользу образовали фенолов в результате "э^З. дометили-

рования, а не ^Аг гидролиза Говорит образование бутилметиламина в реакции 6-метоксихинолина с бутиламином, регистрировавшееся ГЖХ.

Кислотный катализ реакции Еухерера и родствешшх ей превращений позволяет предположить, что следующей стадией является электро-фильное протонирование кольца образовавшегося фенола. Далее возможны два направления атаки нуклеофила: по карбонильной группе и в метаположение к ней, что приводит в конечном итоге к аминопроизвод-ному.

ВЫВОДЫ

1. Найдены принципиально новые объекты изомеризациошюй рецик-лизации - конденсированные системы, содержащие пиридиновое и пира-зиновое ядра, а также функционально замещенные производные шфидина.

2. Впервые осуществлена изомеризационная рециклизация пирази-нового ядра в пиридиновое. Показано, что система пирропо/1,2-а/пи-разина перегруппировывается в индоли.зины, а система пиразино/1,2-а/ шщола - в Шфидо/1,2-а/индоли. Перегруппировка является новым методом синтеза индодизинового ядра.

3. Установлено, что рециклизация четвертичных солей пирроло-/1,2-а/пиразиния, содержащих алкильные заместители в положениях 1 или 3, приводит к образованию производных соответственно 8- или 6-аминоиндолизина, причем перегруппировка солей 1-алиилпирроло-/1,2-а/пиразиния протекает с разрывом связи с(з)_1^/2)» а солей 3-алкил-пирроло/1,2-а/пиразиния - с разрывом связи (с^-Ы^). Рециклизация 1,3-диалкилзамещенных солей пирроло/1,2-а/пиразиния идет с преимущественным образованием 8-аминоиндолизинов.

4. Найдены новые направления трансформации кватернизовашюго пиридинового ядра, содержащего карбонильную группу в боковой цепи, приводящие к образованию гетероциклических соединений различных классов: алкилиндолов, аминоиндолов, тетрагвдрохинаштов. Данная реакция представляет ообой новый путь превращения ЗГ-электроноде-фицитного пиридинового ядра в Х-электроноизбыточное ивдольное.

5. Исследована изомеризационная рециклизация изохшюлшшевых солей с алкильными или аралкильными заместителями в положениях 1 и 3 в аминонафталины под действием спиртовых или водных растворов ал-киламинов. В результате циклотрансформации образуются производные 1- или 2-алкиламинонафталина.

6..Установлено, что соли 3-алкилизохинолишш, содержащий карбонильную группу в р-положении И-алкпльного заместителя, под

действием метиламина или аммиака циклизуются в 5,10-дигидропирроло-/1,2-в/изохинолиш и имидазо/2,1-а/изохинолинн.

7. Показано, что перегруппировка изохинолиниевых солей, содержащих мстоксигруппу в бензольном кольце (алкалоид папаверин и его аналоги) может сопровождаться нуклеофильним замещением метоксигруп-пы на алкиламиногруппу, которое происходит на стадии ациклического интермедиа та.

8. Найдена новая реакция ароматического нуклеофильного замещения алкоксигруппы при активирующем действии имгашевой группы под действием алифатических аминов. Предложен новый метод получения N-алкил- и N, N-диалкилзамещенных п-аминобензальдегидов взаимодействием п-алкоксибензальдегидов с первичными или вторичными алифатическими аминами в присутствии хлорида аммония.

9. Покапано, что замещение метоксигруппы на аминогруппу в неактивированных ароматических и гетероароматических субстратах (нафталин, хинолин, изахинолин) протекает как двухстадийный процесс: сначала происходит нуклеофильное замещение у насыщенного атома углерода с образованием фенолов, затем кислотно-катализируемое замещение ароматической гидроксигруппы на аминогруппу.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Кост Л.Н., Юдин Л.Г., Сагитуллин P.C., Теренин В.И. Изомеризация пиридинового цикла у солей 1,2-диалкилизохинолиния // ХГС. -1979. -!> 10. -С. 1386-1389.

2. Кост А.Н., Юдин Л.Г., Сагитуллин P.C., Теренин В.И. 0 рециклиза-ции иодалкилатов папаверина под действием нуклеофильных агентов // ХГС. -1979. -Й 11. -С. 1564-1565,

3. Кост А.И., Теренин В.И., Юдин Л.Г., Сагитуллин P.C. 0 рециклиза-циа солей 3-алкил и 1,3-диалкилизохинолиния в пафтиламины // ХГС. -1980. -Д 9. -С. 1272-1277.

4. Юдин Л.Г., Елохин A.B., Симкин Б.Я., Теренин В.И. Замещение метоксигруппы в п-метоксибензшшдендиметилашонийиодиде // ЮрХ. -1981. -Т. 17. -Вып. 8. -С. 1785-1786.

5. Юдин Л.Г., Елохин A.B., Теренин В.И., Бундель Ю.Г. Замещение на алкиламиногруппу в пара-замещенных бензальдегидах // ЮрХ. -1982. -Т. 18. -Вып. 2. -С. 462.

6. Теренин В.И., Югом Л.Г., Сагитуллин P.C., Торочешников В.Н., Ду-ленко В.И., Пиколюкин D.A., Кост А.Н.' Исследование рециклизации

четвертичных солей папаверина и его структурных аналогов // ХГС. -1983. -Я 1. -С. 73-78.

7. Юцин Л.Г., Елохин A.B., Бундель Ю.Г., Симкин Б.Я., Теренин В.И. Активирующее действие аммониевой группировки в реакциях замещения алкоксила и атома галогена алкиламиногруппой в бензольном кольце // ЮрХ. -1983. -Т. 19. -Вып. 11. -С. 2361-2366.

8. Румянцев А.Н., Теронин В.И., Ццин Л.Г. Рециклизация солей 2-(2-гетарилалкил)шфид1шия.// ХГС. -1986. -К 3. -С. 368-371.

9. Елохин A.B., Бундель Ю.Г., Теренин В.И., Курц А.Л. Активирующее влияние иминиевой группировки в реакциях ароматического нуклео-фильного замещения алкоксигруппы и атомов галогена под действием азотистых оснований // ЖОрХ. -1987. -Т. 23. -Вып. 11. -

С. 2399-2406.

10. Теренин В.И., Румянцев А.И., IIa сыров П.В., К&ин Л.Г., Громов С.П., Бундель Ю.Г. Рециклизация иодида 1-метил-2-(2-бензоилэтил)пирк-диния // ХГС. -1988. 6. -С. 855.

11. Теренин В.И., Кабанова Б.В., Феоктистова B.C., Бундель Ю.Г. Рециклизация пирроло/1,2-а/пиразиния в 8-аминоиндодизин. Новый синтез индолизинового ядра // ХГС. -1989. -й 3. -С. 424.

12. Теренин В.И., Герасименко В.А., Никишова Н.Г., Курц А.Л., Афанасьева Т.А., Бундель Ю.Г. Аминодеметоксиллровшше в хинолинах и нафталинах // ЖОрХ. -1990. -Т. 26. -Вып. 10. -С. 2191-2198.

13. Теренин В.И., Курц А.Л., Афанасьева Т.А., Герасименко В.А., Бундель Ю.Г. Замещение гидрокси- и алкоксигруппы на аминогруппу в гидрокси- и алкоксипроизводных ряда нафталина и хинолина // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. -1990. -Т. 31, й 1. -С.68-72.

14. Теренин В.И., Румянцев А.Н., Носырев П.В., Громов С.П., Еунделъ Ю.Г. Рециклизация солей 2-(2-ацилэтил)пиридюшя // ХГС. -1990.. -JS 9. -С. 1217-1225.

15. Теренин В.И., Румянцев А.Н., Носырев П.В., Бундель Ю.Г. Трано- . формация солей 2-(2-ацилэтил)пиридиния под действием нуклеофа-лов // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. -1990. -Т. 31, ß 2. -С. 177-180."

16. Теренин В.И., Кабанова Ё.В., Бундель Ю.Г. Превращение солей пиррол о/ 1,2-а/диразйния в 8-аминоиндолизины // ХГС, -1991. 6. -С. 763-766.

17. Теренин В.И., Афанасьева Т.А., Курц А.Л., Елохин A.B., Бундель Ю.Г. Нуклеофильное замещение метокоигруппы в 3,4-дигидроизохи-нодшшх // Вести. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. -1991. -Т. 32,

» 4. -С. 397-402.

18. Теренин В.И., Афанасьева Т.А., Курц А.Л., Тадаер A.B., Бундель Ю.Г. Нуклеофилыюе замещение метоксигруппы в изохинолинах // Вести. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. -1991. -Т. 32, » 5. -С. 504507.

19. Теренин В.И., Афанасьева Т.А., Курц А.Л., Вундель Ю.Г. Рецикли-зация метоксизамещешшх солей 1,2-диметилизохинолиния // Ш!. -1991. -й 6. -С. 851.

20. Теренин B.Ü., Колотухин C.B., Бундель Ю.Г. Превращения бромида Ы-ацотонил-З-метилизохинолиния // ХГС. -1991. 9. -С. 977.

21. Теренин В.И., Афанасьева Т.А., Курц А.Л., Бундель Ю.Г. Аминоде-метоксалирование в 3,4-дигидроизохинолинах, изохинолинах и изо-хинолиниевых солях // lOpX. -1992. -Т. 28. -Вып. 4. -С.836-841.

22. Теренин В.И., Кабанова Е.В., Феоктистова Е.С. Синтез и свойства пирроло/1,2-а/пиразинов (обзор) // ХГС. -1991. 10. -С. 12991311.

23. Теренин В.И., Кабанова Е.В., Феоктистова Е.С., Бундель Ю.Г. Синтез пирроло/1,2-а/пиразинов из метилпиразинов // Вестн.Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. -1992. -Т. 33, Я 1. -С. 74-75.

24. Теренин В.И., Бабаев Г.В., Юровская М.А., Бундель Ю.Г. Новые рециклизации и трансформации азинов (обзор) // ХГС. -1992. -й б. -С. 792-807.

25. Теренин В.П., Румянцев А.Н., Кабанова Е.В. Перегруппировка Кос-тз-Сагитуллина (обзор) // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. -1992. -Т. 33, Я 3. -С. 203-220.

26. Теренян В.И., Кабанова Е.В., Феоктистова Е.С., Бундель Ю.Г. Рециклизация солей пирроло/1,2-а/пиразиния в 5- и 8-аминоиндоля-згаш 33 ХГС. -1992. -» 7. -С. 921-928.

27. Теренин В.И., Кабанова Е.В., Феоктистова Е.С., Овчаренко В.В., Бундель Ю.Г. Переаминирование при рециклизации солей пирроло-/1,2-а/пиразиния в 6- и 8-аминоиндолизгаш. Общая схема процесса // ХГС. -1992. -J» 11. -С. 1485-1490.

28. Наин Л.Г., Теренин В.И., Ивкшш A.A. Превращение солей изохино-линия в 1шфтиламшш // П Всес. конф. по химии гетероциклически* соединений: Тез. докл. - Рига, 1979. -Т. 1. -С. 134-135.

29. Юдин Л.Г., Блохин A.B., Теренин В.И., Бундель Ю.Г. Нуклеофиль-ное замещение в п-алкоксибензющденметил(диметил)аммонийгалоге-нидах // Ароматическое нуклеофилыюе замещение. - Новосибирск, 1982. -С. 38.

30. Теренин В.К., Ючин Л.Г., Кост А.Н. Обменная рециклизация изахя-

нолнновшс оснований // Успехи химии азотистых гетороциклов. -Ростов-на-Дону. -1983. -С. 142.

31. Теренин В.И., Румянцев А.Н. Рециклизация солей 2-(2-тионилал-кил)пиридиния // Новое в химии азинов. - Свердловск, 1985. -С. 93.

32. torenln v.l. Recyclization of iuoqulnoline ring // IX пушроа1иш on Chemistry of Heterocyclic Compounds: Abstracts of Papers. -Bratislava, 1907. -p.294.

33. Теренин В.И., Герасименко В.А., Курд А.Л., Афанасьева Т.А., Бунд ель Ю.Г. Аминодеметоксилировшше ь хинолшшх и нафталинах // Ароматическое нуклеофильное замещение. - Новосибирск, 1989. - С. 108.

34. Теренин В.И., Румянцев А.Н., Носырев П.В., Буидель Ю.Г. Новый синтез производных индола из солей пиридшшя // Сб. материалов межинотятутского коллоквиума "Химия биологически активных азотистых готероцгаслов". Вып. 1. - Черноголовка, 1990. -С. 62.

35. Теренин.В.И., Кабанова Е.В., Феоктистова Б.С. Рецшишзация пир-роло/1,2-а/пиразшшя в 6-аминоиндолизкн // У Всес. конф. по химии азотсодержащих гетероциклических соединений: Тез, докл. -Черноголовка, 1991. - С. 41.

38. Теренин В.И., Румянцев А.Н., Носырев П.В., Бундсль Ю.Г. Новый синтез индолов из солей пирадиния // П Всес. конф. "Химия, биохимия и фармакология производных индола": Тез. докл. - Тбилиси, 1991. -С. 46.

37. Теренин В.И., Кабанова В.В., Феоктистова Б.С., Бундель Ю.Г. Новый синтез производных индолизина из солей пирроло/1,2-а/пира зшшя // Конф. "Технология ключевых соединений, используемых в синтезе биологически активных веществ": Тез. докл. - Пенза, 1991. - С. 10-11.

38. A.c. 703524 СССР, МКИ С07С 87/62, С08К 5/17. Способ получения Ы-алкил-1-нафтиламинов / Кост А.Н., Цдин Л.Г., Сагитуллин P.C., Теренин В.И., Ивкина A.A. (СССР), » 2591667/23-04. Заявлено 20.03.78. Опубл. 15.12.79. Билл. №46.

39. Патент РФ 2002750, МКИ С07Д 487/04. Способ получения пиррело-/1,2-а/пиразиной / Теренин В.И., Кабанова Е.В., Феоктистова Е.С, Овчаренко В.В., Бундель Ю.Г. (Р.Ф.). К 4931249/04. Заявлено 26.04.91. Опубл. Волл. й 41, 1993.