Процессы Snh и Snipso в реакциях 2,3-дизамещенных пиразинов с моно- и динуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Слепухин Павел Александрович

процессы snh и sn'^ в реакциях 2,з-дизамещённых пиразинов с moho- и динуклеофилами

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург 2005

Работа выполнена в Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

академик РАН

Чарушин Валерий Николаевич

кандидат химических наук Русинов Геннадий Леонидович

доктор химических наук, профессор Шкляев Юрий Владимирович

кандидат химических наук Понизовский Михаил Григорьевич

Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН

Защита состоится 6 июня 2005 г. в 15 ч. на заседании диссертационного совета Д.212.285.08 в Уральском государственном техническом университете по адресу: ул. Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, ауд. Х-242.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке УГТУ-УПИ.

Автореферат разослан «£ » мая 2005 г. Учёный секретарь диссертационного совета,

Поспелова Т. А.

"Ч

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Интерес к химии азагетероциклов связан с их распространённостью в природе, а также широким применением в качестве лекарственных средств, красителей, средств защиты растений, комплексообразователей, биосенсоров н др. Он объясняется также высокой реакционной способностью азинов и азинневых солей по отношению к нуклеофилам. Круг инициируемых нуклеофилами реакций азинов довольно разнообразен и включает в себя образование о-адцуктов, перегруппировки, реакции раскрытия и трансформации гетерокольца, нуклеофильное замещение функциональных групп, а также атома водорода, образование конденсированных ароматических систем, мостиковых и каркасных структур и другие превращения.

Одна из современных тенденций развития химии азинов связана с применением методологии Snh, в основе которой лежит нуклеофильная атака на незамещенный sp2-углерод. Исследованные ранее реакции солей 1,4-диазиния с моно- и динуклеофилами показали их широкие синтетические возможности. Вместе с тем, химия 1,4-диазиниевых солей, содержащих легко замещаемые нуклеофилами группы в соседних положениях гетерокольца, практически не исследована. Наличие таких группировок в пиразиновом кольце создаёт предпосылки для конкурентных реакций, которые позволяют модифицировать гетероциклическую систему, используя процессы Sn(AE)''010 и Snh в различных сочетаниях (Sf>"-SN'pí0, SN'>,0-SNH, Anh-Anh и т.п.) и проявлениях, таких как SN(AE)'e/e, SnÍAE)"'"6, ANRORC и др.

Цель работы. Исследование конкурентных Sn'pí0 и Sn реакций в ряду 2,3-дизамещенных пиразинов и N-алкилпиразиниевых солей, которые инициируются атакой моно- и бифункциональных нуклеофильных реагентов как в иисо-положения, так и по незамещённым атомам углерода пиразинового кольца.

Научная новизна. Впервые получен ряд 1 -алкил-2,3-К.2-замещенных пиразиниевых солей [R= 01, CN, -N(Alk)a] и исследованы их реакции с C-, N-, S- и О-нуклеофилами, в том числе циклизации с бифункциональными реагентами, приводящие к образованию конденсированных гетероциклов. Выявлена зависимость направления реакции от подвижности заместителей и природы нуклеофилов. Впервые получены стабильные диаддукты солей пиразиния с алкоголятами; методом РСА установлено их пространственное строение. Установлена диссоциативная природа трансформации диалкоксиаддуктов в фуро[2,3-£]пиразины под действием 1,3-дикарбонильных соединений, а также в б-алкокси-5-нитроалкил-2,3-дициано-1,4,5,6-тетрагидропиразины под действием нитроалканов; выявлены стереохимические особенности этих реакций.

VQC. НАЦИОНАЛЬНАЯ

БИБЛИОТЕКА

Практическая значимость работы. Показана возможность использования тандемных реакций Зи^-З^0 для синтеза широкого ряда конденсированных соединений -пиразнно[2,3-е]тиадиазинов, пиразино[2,3-6]бензоксазинов, пиразино[2,3-6]хиноксалинов и пиразино[2,3-&]бензотиазинов. Разработаны методики, использующие тандемы реакций Ацн-АцН типа для получения фуро[2,3-6]пиразинов и других полициклических систем с тетрагидропиразиновым фрагментом. Получен ряд веществ, представляющих интерес в качестве комплексо-образователей; выявлена противотуберкулёзная и противовирусная активность синтезирован-ных соединений.

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи. Материалы работы докладывались на XX и XXI Международных Чугаевских конференциях по координационной химии (Ростов-на-Дону, 2001 г. и 2003 г.), конференциях молодых ученых по органической химии (Новосибирск, 2001 г.; Екатеринбург, 2002 г. и 2004 г.; Саратов, 2003г.).

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложений. Работа изложена на 149 страницах текста, содержит 26 таблиц, 8 рисунков. Список литературы включает в себя 136 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов.

1. Получение солей 1-алкил~2,3-дихлор(дициано)пиразиния

Поскольку атомы хлора и цианогруппы снижают основность пиразинового цикла, для получения пиразиниевых солей 2а-с кватернизацией замещенных пиразинов 1а,Ь в качестве алкилирующих агентов использовали тетрафторбораты триалкилоксония в сухом СН2О2 при комнатной температуре.

2. Реакции 2,3-Дизамещённых пиразинов с М-нуклеофилами

По данным ЯМР 'Н, соль 1-этил-2,3-дицианопиразиния 2а даёт с аминами (аммиак, анилин, пиперидин) при 20 °С адцукты по положениям С(5) и С(6) пиразинового цикла, о чём можно судить и Н(6) в ароматической области и наличию

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Я Щ-

2а-с 70-80%

1а,Ь

1а: СИ; 1Ь: \У=С1. '

2а: СИ, 11= В; 2Ь: \У= С1, К= Й; 2с: \У= С1, Я= Ме.

группы сигналов протонов при эр3-гибридном углероде в области 3,0-5,0 м.д., однако выделить индивидуальные продукты реакции вследствие их нестабильности не удалось.

Соли 2,3-дихлорпиразиния 2Ь,с в реакциях с Ы-нуклеофиламк (аммиак, первичные и вторичные алифатические амины, ароматические амины и диамины), протекающих в ацетонитриле при 20 °С, легко обменивают атом хлора при С(2) по механизму Зм(АЕ)''"" с образованием 2-амино-З-хлорпиразиниевых солей За-с или иминов 4а-1 (в случае первичных аминов).

[г v | т щ, (v

CH.CN Чг'Чя, СН3СЫ, Ч^Чя,

ВР; | 20 °С I 70 °с I

СН3СК 20 "С

2Ь,с

4а-1 40-80% 5а-с1 40-70%

НЫа,Я, За; кц^» 1-пиперндино; ЗЬ: ЫЯ|Я,= 4-морфолино;

' Зс: ЫЯ^- 1-бензотриазолил; 4а-1: Я= Ме, Е1; Я,= Аг, А1к.

С| 5а: Я= Е1, Я,=Р11; 5Ь: Я= Ме, Я,= РЬ; 5с: Я= Я,= 4-МеОС6Н,,;

^ 5<1: Я=Е1, (1)= 1-нафтил, <?' он С1

11 +А 4а: Я,- "^Т^Т 4Ь: Я=Е(, Я,=

я ВР;

За-с 35-65%

В более жёстких условиях, при нагревании солей 2Ь,с в СНзСЫ с 4-х избытком амина образуются продукты замещения двух атомов хлора 5а-<! (К.1=Аг).

В солях 3, имеющих при С(2) и С(3) заместители различной природы, остаток амина при С(2) сохраняет способность к замещению, хотя и менее выраженную, чем у атома хлора. Так, соль ЗЬ в среде жидкого аммиака при -33°С реагирует с образованием тетрафторбората 3-морфолино-1-этил-2,3-дигидропиразинимина-2 6а, а при нагревании с избытком анилина даёт продукт 5а.

N МНРЬ и^р,, Л'' НН,(ж) (¡''V'

ш

5а 30%

N ^ЫН

а Ч^о а &

ЗЬ 4с1 ба 56%

Пиразинимины 4 могут рассматриваться как аналоги солей 3 (с учётом вклада резонансной структуры 4Б), однако в реакции с аминами они вступают только при нагревании с образованием продуктов замещения хлора при С(3) 6а-к. В реакциях иминов 4 с

NaN3 в кипящем этаноле образуются тетразолопиразины 7a-d, судя по отсутствию в ИК-спектрах полосы поглощения Ыз-группы.

NaNj h J

^ 7a: R= Pli;

/ N ^N

R-OH, | | 7b; R= 1-нафтил; CI , 60-80 "C Et R' 7c R= 4-MeO-C6H

r^i *-** A Ъ 7a-d 40-60%

1 ^ > ^ R R' R R' HNR p ^N MR,R3

4Б "«A

|l i 6a-k: R= Me, Et; 100-120 °C " N^N NR,R2=NHAr5 Nl IAlk,

i 'r NfAlk), .

6a-k 45-75% '

Структурными аналогами пиразиниминов 4 являются 8-хлор-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиразииы 8. Полученный циклизацией 2-аллиламино-З-хлорпиразина 9 трийодид 8-хлор-З-иодметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиразиния 8 в реакциях со вторичными аминами уже при комнатной температуре демонстрирует подвижность атома хлора; параллельно с этим протекают реакции окисления дигидроимидазольного цикла и замещения атома галогена в боковой цепи, ведущие к продуктам 10а,Ь и 11а.

\ НиН У?!

( . ^Лн,

С1 МН с\8 N^2 / -Н1 Па 170/0

У-^ 21г У-*? 1

^ о хнц 1 \-i2U ГЛ

9 8 -НС1 ^^ /

N11

а: МиН= пиперидин, Ь: ЫиН= морфолин. 10а>ь 15-2°0//°

Циклический аналог пиразиниминов 4 - 8-хлортетразоло[1,5-а]пиразин 12 - вступает в реакции с Ы-нуклеофиламн исключительно с гтсо-замещением хлора при С(8), давая продукты 13а-е, Аналогично, соединение 12 реагирует с бензотриазолом с образованием 8-замещённых тетразоло[1,5-я]пиразинов 14а,Ь, которые при кипячении в ДМФА теряют азот и превращаются в конденсированные системы 15а,Ь. Структура соединений 15а,Ь подтверждена данными ЯМР 'Н и масс-спектрометрии,

С1 N Ни а:>]и=МНС7Н15;

ШН

Ч4 > * N с:Ки=/"Лэ

12

а: Х- Н; Ь: Х= Е

Ь: Ми= ННСН2СН=СН2;

(I:

е: Ый- РЬШ.

О

ссс

Л_^ I X, На,СО,

Ч Г СН,СЫ „ ... ..

Ыа2С03 [| | ДМФА

12

сх >

14а,Ь

15а, Ь 20-30%

3. Реакции солей 2,3-дизамсщённых пиразинов с 8-нуклеофиламн

Тиомочевина в ацетонитриле при 20 °С реагирует с солью 2Ь как Б-нуклеофил. При обработке реакционной смеси водным раствором соды образуется З-хлор-1-этилпиразинтион-2 16, в то время как реакция с тиоацетамидом приводит к продукту дизамещения 17, в масс-спектре которого имеется пик молекулярного иона МГ1" с т/г- 310.

/N €1 Н

(| Л Ш,С«Ш, [[ + Т Ш2СЗСН3

сх

"Ы Б ^ С1

Е1 Е1 -N'0

16 56% Е1

17 67%

Имины 4 менее реакционноспособны и вступают во взаимодействие с 8-нуклеофилами только при повышенной температуре. Так, реакцией 3-хлор-1-этил-1,2-дигидропиразин-4-метоксифенилимина-2 4<1 с бензилмеркаптаном в кипящем ДМФА получен сульфид 18.

№> /-ч

■ОМе ШСН2РЬ(ЫШ3 / н / \_0Ме

V//

ДМФА,

N. 14—Е1

4с( 18 70%

Аналогично, взаимодействие азолопиразина 12 с бензилмеркаптаном и каптаксом

приводит к продуктам мясо-замещения хлора 19а,Ь, причём реакции протекают уже при комнатной температуре.

Cl

RSH, NEt, if Y a:R=CH2Ph;

\ -U 1 N-^v.

N^H ДМФА " y b: R= -<SXJ

N=N N=N

12 19a,b 40-50%

4. Реакции с О-нуклеофиламн 4.1. Реакции Sn''p" с О-нуклеофилами

В реакциях солей 2,3-дихлор(дициано)пиразиния с водой преобладает нлсо-атака. Так, кипячение 2а в воде протекает с отщеплением CN-группы при С(2) и приводит к пиразинону 20а, а соль 2Ь реагирует с водой с образованием пиразинона 20Ь (водный EtOH, NEt3, 20 °С) или пиразиндиона 21 (водный EtOH, кип. 5 мин.).

х2НС1

Et 20а: W=CN; Et

20а,b 20b: W = Cl. 21

В реакционной смеси соли ЗЬ с метанолом в CH3CN в присутствии NEt3 методом ЯМР 'Н зафиксировано образование алкоксиадцукта по С(6) 22 и продукта гидролиза 20Ь, В то же время, соль 1-этил-2,3-дихлорпиразиния 2Ь в аналогичных условиях гидролизуется с образованием пиразинона 20Ь; продуктов атаки по незамещенным положениям кольца методом ЯМР 'Н не зафиксировано.

--------- ^Hv. ^U R0H) NEt3 v

a"' ROH, NEt3

м n ItX

» к к^О й Ч/°

20Ь ЗЬ 22

Имины 4 реагируют со спиртами при кипячении в присутствии оснований с образованием продуктов ипсо-замещения хлора при С(3) 23а-с.

аС1 .(Ж

ROH ^

** Д^ 23а: 4-МеОС6Н4, R= Ме;

7 У V 23Ь: И-4-МеОСбН4, СН2СН2С-СН;

® К' Е1 Я' 23с: Я^РЬ, Я= СН2СН2С-СН.

4 23о.с 40-60%

При кипячении имидазо[1,2-а]пиразина 8 в МеОН в присутствии метилата натрия в течение 2 часов выделены продукты элиминирования Н1 24 и замещения обоих атомов галогена 25.

С1

1

\_/ сн,

24 23%

-Н1

~Н+

МеОН [О]

-НС1

МеО м

МеО 25 8.5%

Таким образом, О-нуклеофилы атакуют катионы 1-адкилпиразиния как по гтсо-углероду С(2), так и по незамещённому углероду С(б). В то же время, нейтральные пиразинимины 4 и азоло[а]пиразин 8 не чувствительны к атаке нуклеофилом по незамещённым положениям гетерокольца, Увеличение количества атомов азота в азольном цикле не меняет общей картины. Реакции 8-хлортетразолопиразина 12 с водой и спиртами также сопровождаются ылсо-замещением хлора, давая 8-апкоксипроизводные 26а-с и пиразинон 27.

¥

ОС

27 51%

н,о

т?1 12

ЯОН

Ы=ГЫ 26а-с 40-60%

26а: 1*=Ме; 26Ь: Рг'; 2бс: К=С7Н13.

4.2. Образование 5)б-дналкокси-1,4,5,6-тетрагидропиразинов

Соль 1-этил-2,3-дицианопиразиния 2а реагирует со спиртами в присутствии триэтиламина при комнатной температуре, давая продукты с-присоединения двух алкок-сигрупп 28а-с, а с этиленгликолем в среде СНзСИ - с образованием диоксанопиразина 2811,

яон

^ .СИ

У

+

■у" ^СМ Е1 2а

но

яо

СМ

Е1

кон ОЯ^ЬН^СЫ

-О ^ с* Е1

011'

Н I Е1

28а-с 30-70%

чэфьасм

Н I

Ег

28(1

Следует отметить необычайно высокую устойчивость диалкоксиаддуктов 28а-с, что позволило выделить их в кристаллическом виде. По данным РСА и ЯМР 'Н диалкоксиаддукты 28а-с имеют транс-расположение алкоксигрупп (рис.1).

Н

NC^ ^Nk^OEt "OEt

X

NC N'

H

H

28b

Рис.1. Геометрия молекулы 28Ь в кристаллическом состоянии, 4.3. Свойства 5,б-диалкокси-1,4,5,б-тетрагидропиразинов

Диалкоксиаддукты 28а-с в реакциях с С-нуклеофилами (нитроалканы, 1,3-дикарбонильные соединения) легко обменивают алкоксигруппу при С(5) на остаток С-нуклеофила с образованием смешанных 0,С-диаддуктов 29a-h, в том числе тетрагидропиразинов 29d,e, способных циклизоваться в кислой среде в z/wc-тетра-гидрофуро[2,3-6]пиразины 30а, Ь.

28а, h

Н+

Me

30а: R— СОСН3; ЗОЬ: R- COOEt.

Н

,CN

CN

Et

30а,b 40-50%

w,

w.

H H

ISL^CN

RO = N' H I

Et

^cn

40-50%

29a-f

29a: R= OMe, W(=N02, W2=H; 29b: R= OEt, W,=N02, W2=H; 29c: R= OMe, W,=N02, W2=H; 29d: R= OMe, W,= W2=COMe; 29e: R= OMe, W,=COMe, W,=CO 29f: R= OMe, W,= W2= COOEt; 29g,h: R= OMe, W,= N02> W2= Et

Сохранение т/мнс-псевдодиаксиального расположения заместителей в смешанных 0,С-диаддуктах 29а-Г (данные РСА1, рис. 2-4), получаемых из траж-диалкоксиаддуктов 28а,Ь, указывает на диссоциативный механизм обмена алкоксигруппы, т.е. реакция протекает через образование промежуточного дигидропиразина с последующей атакой нуклеофилом атома углерода С(5) в трякоположение по отношению к оставшейся алкоксигруппе. В случае согласованного механизма (например, 8^2) должно наблюдаться обращение конфигурации и образование цис-диаддукта.

Диссоциативная схема, вероятно, реализуется и в процессе трансформации транс-0,С-диаддукта 29(1 (данные РСА, рис. 2) в г/г/с-фуро[2,3-А]пиразин 30а.

Рис. 2. Геометрия ?ирянс-0,С-диаддукта 29(1 и его трансформация в цис-тетра-гидрофуро[2,3-6]пиразин 30а.

1 Автор выражает глубокую признательность профессору О.А, Дьяченко и сотрудникам ИПХФ РАН за выполнение РСА.

При наличии в С-нуклеофиле прохирального СН-активного углерода обмен алкоксигруппы при С(5) должен сопровождаться образованием смеси двух пространственных изомеров. Действительно, в реакции аддукта 28а с нитропропаном образуется смесь 1: 1 двух диастереомеров, которые были изолированы и охарактеризованы методом РСА (рис. 4) и !Н ЯМР-спектроскопии.

0,И

Н Н

ОМе^ .СК МГ1

ОМе = N СИ Н I

т

28Ь

ОМе В N СИ Н (

З^.Э/ИДД Ш 298

ОМе = N СИ Н I

Я^.Э/ЭДД 29Ь

29% 29Ь

Рис. 3. Строение стереоизомерных аддуктов 29g,h

Соединение 29а интересно тем, что его можно рассматривать в качестве 1,3-С,1<[-динуклеофила и использовать в синтезе полициклических систем. Действительно, в реакции с солями 1-алкилхиноксалиния и 1-алкил-1,2,4-триазиния аддукт 29а даёт конденсированные соединения (31а,Ь и 32а-с), структура которых установлена на основе данных РСА (рис. 4) и 'Н ЯМР-спектроскопии.

ЯОН,ЫЕ(3 X'

(+/-) 31а,Ь 40-50% «:К=Ме,Х=Н;

ЫС СЫ

ны. ы—И

Аг-ч.

+ Н'

ОМс ROH.NEt, N0,

(+/-) 29а

НОг

(+/-) 32я-с 40-50%

Рис. 4. Геометрия молекулы 31а в кристалле.

Этот результат объясняет наблюдения, сделанные ранее при исследовании реакций солей И-алкил-1,4-диазиния и нитроалканов, в которых из нитроалкана и 2-х молекул диазина происходило образование сложных полициклических структур, но выделить каких-либо промежуточных соединений не удалось.

5. Реакции с СН-актнвными соединениями

Взаимодействие солей пиразиния 2а,Ь с соединениями, имеющими активную метиленовую группу, изучено на примерах 1,3-дикарбонильных соединений, СН-активных нитрилов (малонодинитрил, циануксусный эфир) и нитроалканов. Показано, что соль 1-алкил-2,3-дицианопиразиния 2а реагирует с енолятами 1,3-дикарбонильных соединений, в том числе фторсодержащих, в ацетонитриле при 20 6С не с замещением циакогрупп, а с

образованием тетрагидрофуропиразинов 30а,с,(1 в результате тандема реакций АмН-Амн. Их структура подтверждается данными ИК-, ЯМР 'Н и масс-спектроскопии. С дибензоилметаном реакция протекает с образованием С,С-диаддукта 33 за счёт двойного присоединения молекул С-нуклеофила по незамещённым положениям 5 и 6. СОРИ

ыс :

Т

ЫС ;

Н

СОРЬ

«чу™

I н I

Ш СОРИ

сн3ск

20 "С

N0

Е1

33 2а

30с: РЬ, Л'= НСР2; ЗОё: Я= Ме, 11-С4Р9; 30а: Я= Ме.

СН3СЫ N0 20 °С ||

н н

соя

N * О Я'

I н

Е1

30а,с,ё 30-60%

В отличие от катиона 2,3-дицианопиразиния 2а соль 2,3-дихлорпиразиния 2Ь реагирует с малонодинитрилом, индандионом-1,3 и ЛССНгСОСЖ в СНзСЫ при 20 °С в присутствии N1^ по механизму 8м(АЕ)/'ив с замещением атома хлора при С(2) и образованием продуктов 34а-с, а реакция с аминокротоновым эфиром приводит к соли 34,

С

N. XI ^^ ОЕ1

да

? П

34 43%

Ме ОЕ1

Е1 СИ

34а,Ь 35-45%

34а: Ы= СИ; 34Ь: И= СОСЖ.

Тетрафторбораг 1-этил-2,3-дихлорпиразиния 2Ъ вступает в реакции с карбанионами 1,3-дикарбонильных соединений (малоновый эфир, ацетоуксусный эфир, пентандион-2,4, димедон, 1,1,1-трифтор-4-фенилбутандион-2,4) в СНзСЫ при 20 °С с образованием сложных смесей интенсивно окрашенных соединений, которые не удается выделить в индивидуальном состоянии. Исключение составляет реакция с 1,1,1-трифтор-4-фенилбутандионатом-2,4 лития, в которой удалось изолировать с низким выходом и идентифицировать окрашенный продукт /иаяе-замещения хлора 36 (структура подтверждена ЯМР !Н- и масс-спектрами).

Na,C03 CH3CN

XI

o^Y^N

-Дч Et О CF,

Cl

36 8%

ЯМР lH исследования реакционных смесей соли ЗЬ и СН-активными соединениями в присутствии морфолина (1: 1: 2) в CDjCN показали (табл. 1), что в катионе ЗЬ наиболее уязвимыми для нуклеофильной атаки являются соседние с четвертичным атомом азота положения С(2) и С(6).

Ипсо-атака С(2) приводит к продуктам 34а,b и 37а,b, а атака по незамещенному углероду С(6) приводит через интермедиа™ 38а-е к продуктам теле-замещения хлора 39а-е. Наряду с этим наблюдается также процесс замещения вторичным амином атома хлора при С(3), что ведёт к соли 40.

unco-атака С(2)

Я

>Г N Et

ЗЬ

W.- CN, COOEt, СОСН3;

■ô N H -HBF^

w.-^x

Ô N H -HC1 W

-HBF<

Wj= COOEt, COCHv атака углерода С(6)

38а-е

39а-е

Табл. 1. Процентное соотношение продуктов в реакционных смесях соли (ЗЬ) с С-нуклеофилами WlCH2W2 и морфолином (1: 1: 2) в СБзСЫ через 0.5 ч. после смешения (по данным'Н ЯМР)

опыт W, w2 Продукты реакции

ipso: C(2) 34 ipso: C{2), C(3) 37 ipso: C(3) 40 AN" 38 о Me 39

a CN CN 73 22 4 - -

b CN COOEt 32 24 6 2 35

с COOEt COOEt - - 31 9 59

d COOEt COCHj - - 77 - 22

e COCH3 COCHj - - 88 - 12

Продукты отеле-замещения хлора при С(3) 39(1,Г-И получены с выходами 10-40% и охарактеризованы ЯМР 'Н, ИК-, масс-спектрами и данными элементного анализа. Интенсивная окраска этих веществ, их легкая растворимость в воде, по всей видимости, связана со значительным вкладом полярных резонансных структур типа 39Б.

; к^н у^уу З^Ч/Н ^ н

* 1 " L Et Li W2 Et l^i

5,

Et k^-X

_ 39A 39Б

39f: X=CH2,Wf^"W2 = MeCOCH2COOEt;

39g: X=01Wf^*4W, = димедон;

39h; X= O.y/j^4^* = индандион-1,3.

При замене CH3CN на EtOH выходы продуктов, образующихся в результате атаки соли ЗЬ по незамещённому углероду С(6), возрастают. Так, в реакции соли ЗЬ с ацетоуксусным эфиром в EtOH в присутствии EtONa выход вещества 39d повышается до 27%, причем параллельно образуется этоксипроизводное 41.

.И. XI Зг^ V ^ 5Г| СН,СОСН,СООЕ1 ^ 1 „__

+ —2-1-ЕЮОС. + ЕЮОС. Х^

ВЮН,На<Ж, V? ТУ 0Ш

I I I 20 °с ^ а 4.^0 Е1

Е1 О Ме О-^Ме

ЗЬ 39(1 27% 41 12%

В отличие от солей 2 и 3 1-алкил-3-хлор-1#-пиразинимины-2 4 в реакцию с СН-активными соединениями вовлечь не удалось, даже при весьма длительном (10-20 ч.) кипячении в СНзСК в присутствии оснований.

Напротив, взаимодействие 8-хлор-1,2,4-триазоло[3,4-я]пиразина 42 с 1,3-дикар-боиильными соединениями в кипящем диоксане в присутствии 1экв, Ви'ОК (выдежка - 6-8 часов) сопровождается потерей ацильной группы и приводит к продуктам ы«со-замещениа хлора при С(8) (43а,Ь). Малоновый и циануксусный эфир в данных условиях также реагируют с мясо-замещением хлора, давая соединения 44а,Ь. Для веществ 43а,Ь и 44а,Ь характерна прототропная азин-азинилиденовая таутомерия, причём равновесие между формами А и Б существенным образом зависит от растворителя и характера заместителей в боковой цепи триазолопиразина.

У-СНгСОСН,

1-ВиОК путь а

С1

С1 сосн,

1—N

N

-СН,С0С1 ^ у

о

—N

\>

^N

42

путь Ь 1-ВиОК У-СН,-СООЕ{

С1

ШС00Е1

\= Г

+Н+

43а: У= СОСН3, 43а,Ь (А) 43Ь: У=СООЕ{, 44а: УСОС®, 44Ь: У=СМ

5 О

N

43а,Ь (Б)

С

8х"

СООЕ1 У

0

1----

N

44а,Ь (Б)

Аналогично, реакция 8-хлортетразолопиразина 12 с циануксусным эфиром приводит к продукту гтсо-замещения 45.

„Н

С1

ЕЮОС'

"ск

т> 12

диоксан, кип. 1ч.

сосда

Н I

(У-

т>

45 38%

6. Реакции пиразиниевых солей с 1Х,Х-динуклеофилами Соли 2а-с вступают в реакции с 1,4-Ы,Х-динуклео филами с образованием конденсированных гетероциклических систем. Реакции солей 2Ь,с с о-аминофенолами, о-аминотиофенолом и о-фенилендиамином протекают в СНзСИ при комнатной температуре как 5м(АЕУЯЛ1- 8ы(АЕ)'р" процесс и приводят к образованию соединений 46а,Ь и 47а-«1.

46а,Ь 35-60%

46а: Ме; 46Ь: Ш.

40-75%

47а: Х= О, Н, Ме; 47Ь: Х= О, У= Н, Е1; 47с: Х=0, У= Вг, К; 47<1: Х=3, У=Н, Я=Е(.

В реакции катиона 2Ь с замещенными тиосемикарбазидами образуются соли пиразино[3,2-е]тиадиазиния 48а-с, структура которых доказана РСА. В этих же условиях соль дицианопиразиния 2а реагирует с образованием трудноразделимых смесей веществ.

Рис. 5. Геометрия пикрата пиразино[3,2-е]тиадиазиния 48а в кристалле.

7. Биологическая активность полученных соединений

Для ряда полученных в работе соединений (пиразиниминов 4, 5, 6, 21, а также 8-замещенных азолопиразинов) в НПО «Фтизиопульмонология» выполнено тестирование противотуберкулёзной активности. Исследовано 25 образцов, среди которых найдены соединения с минимальной ингибирующей концентрацией 25 - 12,5 мкг/мл в отношении штамма Н^Шу. Минимальная ингибирующая концентрация для соединения 13е составила 6,3 мкг/мл, что сопоставимо с активностью пиразинамида - известного противотуберкулёзного препарата. Цитотоксичность соединения 13е на клеточной культуре МТ-4 составила СБ^о" 185 мкг/мл. Более 20 образцов тестированы в Государственном научном центре молекулярной биологии «Вектор» (г. Кольцово, Новосибирская обл.) на противовирусную активность в отношении вируса оспы; выявлены соединения с минимальной ингибирующей концентрацией 25-12,5 мкг/мл.

Выводы:

1. Исследованы конкурентные процессы в»/'"0 и Бы" в ряду 2-К'-3-11"-замещённых пиразинов, 2-К'-3~К."-замещённых солей 1-алкилпиразиния, а также 3-1Цд]аннелированных пиразинов. Показано, что 2,3-дизамещенные 1 -алкилпиразиниевые соли способны конкурентно вступать в реакции моно- и дизамещения Б^АЕ)''"0 с нуклеофильной атакой положениий 2 и 3, 8^(АЕ)'е1е с атакой положения 6, а также в тандемы реакций Ац-Аы с атакой положений 6 и 5. Установлено, что тенденция к образованию аддуктов по незамещённым положениям пиразинового кольца растёт при переходе от Б- и Н-нуклеофилов к О- и С-

нуклеофилам, а также при замене хорошоуходящих нуклеофугных групп (атомы хлора) на менее подвижные (вторичный амин, цианогруппа).

2. Азоло[я]аннелированные пиразины с мостиковым атомом азота и 1-алкил-З-хлорпиразин-Е1-имины-2 не проявляют склонности к образованию устойчивых: ан-адцуктов в результате нуклеофильной атаки незамещённых положений пиразинового цикла и реагируют в исследованных условиях исключительно по механизму Sups°-

3. Исследованы стереохимические особенности образования моно- и днаддуктов тетрафторбората 1-алкил-2,3-дицианопиразиния с О- и С-нуклеофилами. Впервые получены данные РСА для диапкоксиаддуктов пиразинов, а также для смешанных 0,С-диаддуктов. Показана диссоциативная схема трансформации диалкоксиадцуктов в фуро[2,3-6]пиразины под действием 1,3-дикетонов и кетоэфиров.

4. Развит новый подход к синтезу полициклических систем, основанный на использовании смешенных 6-алкокси-5-нитроалкилзамещенных аддуктов 2,3-дициано-1-этилпиразиния в качестве 1,3-С,№-динуклеофилов и их циклизациях с другими 1,4-диазинами, в частности, с солями 1-алкилхиноксалиния и 1,2,4-триазиния.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. G.L. Rusinov, P.A. Slepukhin, V.N. Charushin and O.N. Chupakhin. 2,3-dichloro-l-alkylpyrazinium tetrafluoroborates: the synthesis and reactions with nucleophiles. Mendeleev Communication, 2001, № 2, p. 78-80.

2. П.А. Слепухин, Г.Л. Русинов, B.H. Чарушин, М.И. Кодесс, О.Н. Чупахин. Ипсо- и теле-

замещение в реакциях солей З-хлор-2-пиразиния с С-нуклеофилами // Известия Академии наук. Сер. хим., 2003, №3, с. 660-664.

3. П.А. Слепухин, Д.Г. Ким, Г.Л. Русинов, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин. Простой синтез имидазо[ 1,2-а]пиразинов. Химия гетероциклических соединений, 2002, № 9, с. 1300-1302.

4. П.А. Слепухин, Г.Л. Русинов, В.Н. Чарушин, В.И. Филякова, Н.С. Карпенко, Д.Б, Криволапов, И.А. Литвинов. Moho-, ди- и циклические адцукты в реакциях катиона 1-этил-2,3-дицианопиразиния с С- и О-нуклеофилами. Известия Академии наук. Сер, хим., 2004, №6, с. 1221-1227.

Материалы работы докладывались на конференциях:

1. В.Н. Чарушин, Г.Л. Русинов, П. А. Слепухин, О.Н. Чупахин. Синтез новых комплексообразователей из солей 1-алкил-2,3-дихлорпнразиния. Тез докл. XX междунар. Чугаевской конференции по координационной химиии. Ростов-на-Дону, 2001, с. 475.

2. Слепухин П.А. Трансформации пиразинов и пиразиниевых солей под действием нуклеофилов. Философские проблемы науки и культуры. Новые идеи в философии науки и научном познании. Екатеринбург, 2002, с. 147.

3. П.А. Слепухин. Нуклеофильное замещение в солях 2-замещенного 1-алкил- 3-хлорпиразиния. Тез. докл. VМолодежной школы-конф. по орг. химии. Екатеринбург, 2002, с. 409.

4. П.А. Слепухин. Имидазопиразины из 2,3-дихлорпиразина // Тез. докл. V Молодежной школы-конф. по орг. химии. Екатеринбург, 2002, с. 410.

5. Г.Л. Русинов, П.А. Слепухин, О.В. Федорова, И.Г. Овчинникова, В.Н. Чарушин. Синтез и

координационные свойства замещенных 1,2-дигидропиразин-арилиминов-2 II Тезисы докладов XXI Международной Чугаевскоой конференции по координационной химии. Киев, 2003, с. 351.

6. Karpenko N.S., Kuznetsova O.A., Slepukhin P.A., Filyakova V.l., Charushin V.N. General approach for heterocyclizations of fluoroalkyl containing lithiums ß-diketonates II 7-th International seminar ISTC "Scientific Advances in Chemistry: Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving Forces ", Ekaterinburg, Russia, 2004, p. 173.

Подписано в печать 25.04.2005 г. Формат 60x84/16. Бумага типогрфская №1. Усл. п. л. 1,25. Тираж 150. Заказ № 70

Размножено с готового оригинал-макета в типографии УрО РАН, 620219, г. Екатеринбург, ГСП - 169, ул, С. Ковалевской, 18.

РНБ Русский фонд

2006-4 11067

Список ключевых слов.

Определения, обозначения и сокращения.

Введение.

Глава 1. Химия 1,4-диазинов и их солей (литературный обзор).

1.1. Распространение пиразинов в природе и их использование.

1.2. Реакции 1,4-диазинов с электрофилами.

1.3. Реакции 1,4-диазинов с нуклеофилами.

1.3.1. Реакции нуклеофильного замещения, протекающие по Sn(AE)'>w механизму.л.

1.3.2. Реакции пиразинов, затрагивающие незамещённые положения гетероцикла.

1.3.2.1. Реакции пиразинов, протекающие по механизму

ANRORC.

1.3.2.2. Реакции пиразинов, сопровождающиеся атакой нуклео-фила по незамещенному атому углерода без раскрытия гетероцикла.

1.3.3. SNR-реакции 1,4-диазинов.

1.4. Реакции солей М-алкил-1,4-диазиния с нуклеофилами.

1.5. Обобщение.

Глава 2. Реакции 2,3-дизамещенных пиразинов и их солей с моно- и динуклеофилами (обсуждение результатов).

2.1. Получение солей пиразиния алкилированием 2,3-дизамещенных пиразинов.

2.2. Взаимодействие 2,3-дизамещенных пиразинов и их катионов с нуклеофилами.

2.2.1 Реакции с N-нуклеофилами.

2.2.2. Реакции с S-нуклеофилами.

2.2.3. Реакции с О-нуклеофилами и свойства О-аддуктов.

2.2.3.1. Взаимодействие с О-нуклеофилами.

2.2.3.2. Трансформации 5,6-диалкокси-2,3-дициано-1-этил-1,4,5,6-тетрагидропиразинов в реакциях с С-нуклеофилами.

2.2.3.3. Реакции 5-(1-нитроалкил)-6-алкокси-2,3-дициано-1этил

1,4,5,6-тетрагидропиразинов с солями N-алкилазиния.

2.2.4. Реакции с С-нуклеофилами.

2.2.5. Реакции с динуклеофилами.

2.3. Исследование биологической активности.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. N-Алкилирование 2,3-дизамещенных пиразинов.

3.2. Реакции с N-нуклеофилами.

3.3. Реакции с S-нуклеофилами.

3.4. Реакции с О-нуклеофилами.

3.5. Реакции 5,6-диалкокси-1,4,5,6-тетрагидропиразинов.

3.6. Реакции с С-нуклеофилами.

3.7. Реакции с бифункциональными нуклеофилами.

Выводы.

Объектом данной работы выбраны пиразины - шестичленные гетеро-циклы с 1,4-расположенными атомами азота. Интерес к химии пиразинов связан с их распространённостью в природе, а также с широким применением в качестве лекарственных средств, красителей, средств защиты растений, комплексообразователей, биосенсоров и др. [1-7]. Он объясняется также высокой реакционной способностью азинов и азиниевых солей по отношению к нуклеофилам. Круг инициируемых нуклеофилами реакций пиразинов довольно разнообразен и включает в себя образование о-аддуктов, перегруппировки, реакции раскрытия и трансформации гетеро-кольца, нуклеофильное замещение атома водорода и функциональных групп, образование конденсированных систем, мостиковых и каркасных структур и другие превращения [2,7,8-16].

Одним из наиболее удобных методов структурной модификации соединений пиразинового ряда является использование реакций нуклеофиль-ного замещения. К настоящему времени в литературе описаны в основном реакции нуклеофильного замещения в ряду галогенпиразинов, в меньшей степени - трансформации пиразинов, несущих другие легко уходящие в виде аниона группы [1,7]. Одна из современных тенденций развития химии азинов связана с применением методологии Snh, в основе которой лежит нуклеофильная атака на незамещенный ^-углерод [1,8-16]. Исследованные ранее реакции солей 1,4-диазиния с моно- и динуклеофилами показали их широкие синтетические возможности. Вместе с тем, химия 1,4-диазиниевых солей, содержащих две нуклеофугные группы в соседних положениях гетерокольца, практически не исследована. Наличие таких группировок в пиразиновом кольце создаёт предпосылки для конкурентных реакций, которые позволяют модифицировать гетероциклическую систему, используя процессы SnCAE)'^0 и SNH в различных сочетаниях (Sn'^-Sn^0,

Anh-Anh, SNH-SNH, Snh-Sn'^° и т.п.) и проявлениях, таких как SN(AE)'ete, Sn(AE)c/w, ANRORC [12,13] и др.

Данная работа посвящена рассмотрению конкурентных S^ipso и Snh процессов в ряду 2,3-дизамещённых пиразиниевых солей. Она является логическим продолжением фундаментальных исследований по химии 1,4-диазиниевых солей, выполненных ранее в Институте органического синтеза УрО РАН и Уральском государственном техническом университете (УГТУ-УПИ). Кроме того, эта работа развивает ставшие уже классическими представления об особенностях нуклеофильного замещения галогена, других уходящих групп и водорода в N-алкилазиниевых солях.

В силу распространенности пиразиновых структур в природе [4-7] среди вновь синтезируемых веществ можно ожидать выявление биологически активных соединений. Это делает работу интересной не только в научном, но и в практическом плане.

Целью работы является исследование конкурентных и Snh реакций в ряду 2,3-дизамещенных пиразинов и N-алкилпиразиниевых солей, которые инициируются атакой моно- и динуклеофилов как в мясо-положения, так и по незамещённым атомам углерода пиразинового кольца.

Научная новизна. Впервые получен ряд 1-алкил-2,3-К2-замещенных пиразиниевых солей [R= CI, CN, -N(Alk)2] и исследованы их реакции с С-, N-, S- и О-нуклеофилами [17-20], в том числе циклизации с бифункциональными реагентами, приводящие к образованию конденсированных ге-тероциклов. Выявлена зависимость направления реакции от подвижности заместителей в пиразиновом кольце и природы нуклеофилов. Впервые получены стабильные диаддукты солей пиразиния с алкоголятами; методом РСА установлено их пространственное строение. Установлена диссоциативная схема трансформации диалкоксиаддуктов солей 1-алкил-2,3-дицианопиразиния в фуро[2,3-£]пиразины под действием 1,3-дикарбо-нильных соединений, а также в 6-алкокси-5-нитроалкил-2,3-дициано

1,4,5,6-тетрагидропиразины под действием нитроалканов; определены сте-реохимические особенности этих реакций [20].

Практическая значимость работы. Показана возможность использования тандемных реакций Sn^-Sn^0 для синтеза широкого ряда конденсированных соединений - пиразино[2,3-е]тиадиазинов, пиразино[2,3-Ь]-бензоксазинов, пиразино[2,3-£]хиноксалинов и пиразино[2,3-6]бензо-тиазинов. Разработаны методики, использующие тандемы реакций ANH-ANH типа для получения фуро[2,3-&]пиразинов и других полициклических систем с тетрагидропиразиновым фрагментом. Получен ряд веществ, представляющих интерес в качестве комплексообразователей; выявлена противотуберкулёзная и противовирусная активность синтезированных соединений.

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи. Материалы работы докладывались на XX и XXI международных Чугаевских конференциях по координационной химии (Ростов-на-Дону, 2001 г. и Киев, 2003 г.), конференциях молодых ученых по органической химии (Новосибирск, 2001 г.; Екатеринбург, 2002 г. и 2004 г.; Саратов, 2003г.) [21,22].

Выводы:

1. Исследованы конкурентные процессы Sm'^0 и Snh в ряду 2-R'-3-R"-замещённых пиразинов, 2-R'-3-R"-3aMenjeHHbix солей 1-алкилпиразиния, а также [а]-аннелированных пиразинов. Показано, что 2,3-дизамещенные 1-алкилпиразиниевые соли способны конкурентно вступать в реакции моно-и дизамещения SN(AE)'^0 с нуклеофильной атакой положениий 2 и 3, SN(AE)fe/e с атакой положения 6, а также в тандемы реакций An-An с атакой положений 6 и 5. Установлено, что тенденция к образованию аддуктов по незамещённым положениям пиразинового кольца растёт при переходе от S- и N- к О- и С-нуклеофилам, а также при замене легко уходящих в виде аниона нуклеофугных групп (атомы хлора) на менее подвижные (вторичные амины, цианогруппа).

2. Азоло[а]аннелированные пиразины с мостиковым атомом азота и 1-алкил-3-хлорпиразин^-имины-2 не проявляют склонности к образованию устойчивых он-аддуктов в результате нуклеофильной атаки по незамещённым положениям пиразинового цикла и реагируют в исследованных условиях исключительно по механизму Sn'^0.

3. Исследованы стереохимические особенности образования моно- и диаддуктов тетрафторбората 1-алкил-2,3-дицианопиразиния с О- и С-нуклеофилами. Впервые получены данные РСА для диалкоксиаддуктов пиразинов, а также для смешанных 0,С-диаддуктов, полученных под действием С-нуклеофилов. Показана диссоциативная схема трансформации диалкоксиаддуктов в фуро[2,3-6]пиразины под действием 1,3-дикетонов и кетоэфиров.

4. Развит новый подход к синтезу полициклических систем, основанный на использовании смешенных 6-алкокси-5-нитроалкилзамещенных аддуктов 2,3-дициано-1-этилпиразиния в качестве 1,3-С,К-динуклеофилов и их циклизациях с другими 1,4-диазинами, в частности, с солями 1-алкилхиноксалиния и 1,2,4-триазиния.

1. Katritzky A.R., Rees C.W., Scriven E.F.V. // Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Elsevier Publication, 6, 1996.

2. Brown D.J. The Pyrazines: Supplement I. (Ser. The Chemistry of Heterocyclic Compounds), New York: Wiley Interscience, 58, 2002.

3. Brown D.J. Quinoxalines: Supplement II. {Ser. The Chemistry of Heterocyclic Compounds), New York: Wiley Interscience, 61, 2004.

4. Hurst D.I., ed. An introduction to the Chemistry and Biochemistry of Pyrimidines, Purines and Pteridines, New York: Wiley and Sons, 1980.

5. Cheeseman G.W.H., Werstiuk E.S.G. // Advances in Heterocyclic Chemistry, 1972.-14.-P. 99-209.

6. Maga J. A. II Food Rev. Int., 1992. 8, № 4. - P. 479.

7. Barlin G.B. The Pyrazines. Wiley Interscience, New York, 1982.

8. Chupakhin O.N., Charushin V.N., van der Plas H.C. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen. N.-Y.: Academic Press, 1994. 365 pp.

9. Makosza M., Wojciechowski K. Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Heterocyclic Chemistry // Chem. Rev., 2004. -104. P. 2631-2666.

10. Charushin V.N., Chupakhin O.N. SnH Methodology and new approaches to Condensed Heterocyclic Systems // Pure and Appl. Chem., 2004. 76, No. 9.-P. 1621-1631.

11. И. Чупахин O.H., Постовский И.Я. Нуклеофильное замещение водорода в ароматических системах // Успехи химии, 1976. 45, № 5. - Р. 908937.

12. Чарушин В.Н. ANRORC-механизм // Изв. СО РАН, серия химическая, 1990. № 4. - С. 65-73.

13. Van der Plas H.C. The SN(ANRORC) Mechanism: A new mechanism for nuclephilic substitution И Accounts Chem. Res, 1978. P. 462-468.

14. Чупахин O.H., Береснев Д.Н. Нуклеофильная атака на незамещённый атом углерода азинов и ннтроаренов — эффективная методология построения гетероциклических систем // Успехи химии, 2002. 71, № 9. -С. 803.

15. Chupakhin O.N., Charushin V.N., van der Plas H.C. Nucleophilic substitution of hydrogen in azines // Tetrahedron, 1988. 44. - P. 1-34.

16. Van der Plas H.C. Oxidative Amino-Dehydrogenation of Azines II Advances in heterocyclic chemistry, 2004. — 86. P. 1-40

17. Rusinov G.L., Slepukhin P.A., Charushin V.N. and Chupakhin O.N. 2,3-Dichloro-l-alkylpyrazinium tetrafluoroborates: the synthesis and reaction with nucleophiles // Mendeleev Commun., 2001. № 2. - P. 78.

18. Слепухин П.А., Ким Д.Г., Русинов Г.JI., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Простой синтез имидазо1,2-а.пиразинов II Химия гетероциклических соединений, 2002, № 9. С. 1300-1302.

19. Слепухин П.А., Русинов Г.Л., Чарушин В.Н., Кодесс М.И., Чупахин О.Н. Ипсо- и теле- замещение в реакциях солей З-хлор-2-пиразиния с С-нуклеофилами // Известия Академии наук. Серия химическая,2003.-№3.-С. 660.

20. Чарушин В.Н., Русинов Г.Л., Слепухин П.А., Чупахин О.Н. Синтез новых комплексообразователей из солей 1-алкил-2,3-дихлор-пиразиния // Тез. докл. XX междунар. Чугаевской конференции по координационной химии. Ростов-на-Дону, 2001. С. 475.

21. Cheeseman G.W.H., Cookson R.F. Condensed Pyrazines. (Ser. The Chemistry of Heterocyclic Compounds). New York: Wiley Interscience, 35, 1979.

22. Duran R., Zubia E., Ortega M.J., Naranjo S., Salva J. Novel alkaloids from the red ascidian Botryllus leachi // Tetrahedron, 1999. 55, № 46. -P. 13225.

23. Джилкрист Т., Химия гетероциклических соединений. М.: Мир. -1996. -463 С.

24. Foks Н., Otfmowski М., Janowiec М. etc. // Acta Pol. Pharm., 1988. -45, №3.- P. 201.

25. Kushner S., Dalalian H., Sanjurjo J.L., Bach F.L., Safir S.R., Smith V.K., Willams J.H. Experimental Chemotherapy of Tuberculosis. II. The Synthesis of Pyrazinamides and Related Compounds// J. Amer. Chem. Soc., 1952.-74.-P. 3617.

26. Akkerman A.M., Kofman H., G. de Vries, Netherlands Patent 105, 432 (1963); Chem. Abstr., 1965. 62. - 6495.

27. Rodriguez I., Kuehm-Caubere C., Vinter-Pasquier K. etc. Design of new anticancer drugs. I. Eazy Hetarynic access to dihydrodipyridopyrazines, a new family of antitumor agents// Tetrahedron Lett., 1998. 39, № 40. -P.7283.

28. Bashrdes G., Carry J. C., Evers M., Filoshe В., Mignani S., Rhone Polenc Rorer SA. Заявка Франции № 2766182; РЖХим 00.03. 190. 103П, 2000.

29. Bashrdes G., Carry J.C., Evers M., Filoshe В., Mignani S., Rhone Polenc Rorer SA. Заявка Франции № 2766181; РЖХим 00.03. 190. 101П, 2000.

30. Bashrdes G., Carry J.C., Evers M., Filoshe В., Mignani S., Rhone Polenc Rorer SA. Заявка Франции № 2766186; РЖХим 00.03. 190. 102П, 2000.

31. Nak D.K., Mi K.K., Sang G.K. Inhibition of cytochrome P450 2E1 expression by 2-(allylthio)pyrazine, a potential chemoprotective agent: hepatoprotective effects // Biochemical Pharmacology, 1997. 53, № 3. -P. 261.

32. Sanderson P.E., Lyle T.A., Dorscy B.D., Stanton M.G. etc. PCTInt. Appl. WO 00 26,211 (CI С 07D403/12), 11 May 2000; Chem. Abstr2000. -132. — 334473w.

33. Басюк B.A. Имидазо1,2-аг.пиразины // Успехи химии, 1997. 66, № З.-С. 207.

34. Shimomura О., Johnson F. H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1978. 72. -P. 2611.

35. Goto T. // Marine Natural Products, 1980. 3. - P. 179.

36. Lee Т., Gotoh N., Niki E., Yokoyama K., Tsuzuki M., Takeushi Т., Karibe I. // Anal Chem., 1994. 67. - P. 225.

37. Suzaki E., Kawai E., Kodama Y., Suzaki Т., Masujima T. // Biochim. Biophys. Acta, 1994. -1201. P. 328.

38. Desaubry L., Wermuth C.G., Bechier A. etc., Synthesis and anticonvulsant properties of BW A78U structurally-related compounds // Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995. 5. - P. 139.

39. James L. Kelley, James A. Linn, Donald D. Bankston, Christopher J. Bur-chall, Francis E. Soroko, and Barrett R. Cooper 8-Amino-3-benzyl-l,2,4-triazolo4,3-o.pyrazines. Synthesis and anticonvulsant activity // J. Med. Chem., 1995.-38.-P. 3676.

40. Русинов B.JI., Чупахин О.Н. Нитроазины. Новосибирск: Изд-во АН СССР, 1991.-350 с.

41. Grimmet M.R., Keen B.R.T. // Advances in Heterocyclic Chemistry, 1988.-43.-P. 127-171.

42. Jovanovich M.V. // Heterocycles, 1985. 23. - P. 2299. Chem. Abstr., 105, 60578г.

43. R. Alan Jones, Whitmore A.P. The synthesis and chemical reactivity of 3-chloro-6-(2-pyrrolyl)pyridazine // Tetrahedron, 1998. 54. - P. 9519.

44. Kyriacou D. First Synthesis of Tetrachloropyrazine Bis-iV-Oxide // J. Het-erocycl. Chem., 1971. 8. - P. 697.

45. Curphey T.J., Prasad K.S. Diquaternary salts. I. Preparation and characterization of the diquaternary salts of some diazines and diazoles// J. Org. Chem., 1972.-37.-P. 2259.

46. Klein В., Bercowitz J. Pyrazines. I. Pyrazine-N-oxides. Preparation and Spectral Characteristics // J. Amer. Chem. Soc., 1959. 81. - P. 5160.

47. Klein В., Hetman N.E., O'Donnell M.E. The Action of Phosphoroyl Chloride on Pyrazine N-Oxides II J. Org. Chem., 1963. 28. - P. 1682.

48. Нага H., van der Plas H.C. On the Amination of Azaheterocycles. A New Procedure for the Introduction of an Amino Group // J. Heterocycl. Chem., 1982.-19.-P. 1285.

49. Нага H., van der Plas H.C. II J. Heterocycl. Chem., 1982. -19. P. 1527.

50. Pozharskii A.F., Simonov A.M., Doronkin V.N. //. Russ. Chem. Rev., 1978.-47.-P. 1042.

51. McGill C.K., Rappa A. II Advances in Heterocyclic Chemistry, 1988. -44.-P.1-41.

52. Mettey Y., Vierfond J.-M. Action du phenyllithium en serie pyrazine: Piegeage des intermediaires reactionnels par le benzoate de methyle // J. Heterocycl Chem., 1986.-3.-P. 1051.

53. Общая органическая химия (под ред. акад. Н.К. Кочеткова). Т. 8., М.: «Химия», 1981.-С. 132.

54. Taylor Е.С., Toeng С.Р., Rampal J.B. Conversion of a primary amino group into anitroso group. Synthesis of nitroso substituted heterocycles// J. Org. Chem., 1982. 47, № 3. - P.552.

55. Hideki Hirano, Rachel Lee, Masaru Tada. The Substitution Reaction of Pyrazine-2,3-dicarbonitrile Derivatives with Ammonia, Amines, Water and Alcohols И J. Heterocycl. Chem., 1982. -19. P. 1409.

56. Porter A.E.A. In: Comprehensive Heterosyclic Chemistry (A.R. Katritzky and C.W. Ress, eds.), Oxford: Pergamon, 3,1984.

57. Comins D.L., S. O'Connor. Regioselective Substitution in Aromatic Six-Membered Nitrogen Heterocycles // Advances in Heterocyclic Chemistry, 1988.-44.-P. 200.

58. Schneller S.W., May J.L. Formycin Analogs. I. Model Studies in the Preparation of an Isomer of Formycin and Related Derivatives (s-Triazolo4,3-a.pyrazines) It J. Heterocycl. Chem., 1978. -15. P. 987.

59. Karmas G., Spoerri P.E. Nucleophilic Displacements on Difunctional Pyrazines// J. Amer. Chem. Soc., 1957. 79. - P. 680.

60. Donald D.S., Патент CUIA 3,879,394; Chem. Abstr., 1975. 83. -133397.

61. Donald D.S., Патент США 4,054,655; Chem. Abstr., 1978. 88. -59420.

62. Home D.H., Патент США 3,452,016; Chem. Abstr., 1967. -71. 81415.

63. Allison C.G., Chambers R.D., MacBride J.A.H., Musgrave W.K.R. // J. Chem. Soc., C, 1970. P. 1023.

64. Frei J., Jaeggi K.A., Ostermayer F., Schoroter H., Ger. Offen. 2,405,930; Chem. Abstr., 1974. 81. - 135967.

65. Chambers R.D., Muskgrave W.K.R., Urben P.G. // Chem. and Ind., 1975. -P. 89.

66. Tong Y.C., Kerlinder H.O. Reaction of tetrachloropyrazine with active methylene compounds II J. Heterocycl. Chem., 1983. 20, № 2. - P. 365.

67. Yudin I.L., Aronova S.M., Sheremetev A.B., Averkiev B.B., Antipin M.Yu. Facile and general synthesis of pyrrolo 2,3-&.pyrazines via 2-(di-cyanoylidene)-3-halopyrazines I I Mendeleev Commun., 2001. 4. — P. 125.

68. Kee-Jung Lee, You-Suk Lee, Dae Ock Choi // Bull. Korean Chem. Soc., 1997. 18, No 11. - p. 1226; Chem. Abstr., 1997. -128.-75361.

69. Чарушин B.H., Понизовский М.Г., Чупахин O.H. Циклизации азинов с бифункциональными нуклеофилами одностадийный путь к конденсированным гетероциклам // Химия гетероциклических соединений, 1985. -№ 8. -С.1011.

70. Charushin V.N., Chupakhin O.N., van der Plas H.C. Reactions of azines with bifunctional nucleophiles: cyclizations and ring transformation // Advances in Heterocyclic Chemisry, 1988. — 43. — P. 302.

71. Mixan C.E., Pews R.G., Патент США 4,052,394; Chem. Abstr., 1978. -88.-6939.

72. Chadka V.K. // J. Indian Chem. Soc., 1976. P. 1170.

73. Chadka V.K., Saxema V.K. // J. Indian Chem. Soc., 1976. C. 946.

74. El-Shafei A.K., El-Kashef H.S., Ahmed A.B. and Chattas G. // Gazz. Chim. Ital., 1981. 111. - P. 409.

75. Okafor C.O. Sinthesis of 1,4-diazaphenothiazine and its benzo derivatives // J. Heterocycl. Chem., 1981. -18. P. 405.

76. Okafor C.O. Sinthesis and reaction of the first triazaphenoxazine ring sis-tern II J. Heterocycl. Chem., 1979. -16. P. 1025.

77. N.H. Kurihara, Bublitz D.E., Патент США 3,853,901; Chem. Abstr., 1975.-82.-112084.

78. Kurihara N.H., Bublitz D.E., Патент США 3,843,644; Chem. Abstr., 1975.-82.-43432.

79. Kurihara N.H., Bublitz D.E., Патент США 3,845,068; Chem. Abstr., 1975.-82.-112085.

80. Fisher M.H., Lusi A.E., Eherton J.R. // J. Pharm. Sci., 1977. 66. - p. 1349.

81. Long P.J., H.C. van der Plas and Bosma E. Ring transformation in reaction heterocyclic halogeno compounds with nucleophiles H J. Royal Netherlands Chem. Soc., 1972. 91. - P. 1352.

82. Long P.J., H.C. van der Plas and Verbeek A.J. Ring transformation in reaction of heterocyclic halogeno compounds with nucleophiles // J. Royal Netherlands Chem. Soc., 1972. 91. - P. 949.

83. Long P.J., H. C. Van der Plas // J. Royal Netherlands Chem. Soc.,1973.-92.-P. 311.

84. Versek В., Stanovnik В., Tisler M. // Heterocycles, 1976. 4. - P. 943.

85. Бобров A.B., Аверкиев Б.Б., Злотин С.Г., Антипин М.Ю. // Известия Академии наук. Серия химическая, 2001. № 7. - С. 1226.

86. Lont P.J., H.C. van der Plas, A. van Veldhuizen///?ec. Trav. Chim., 1973. -92.-P. 708.

87. Grabovski E.J., Tristram E.W., TuII R., Pollak P.I. If Tetrahedron Lett., 1968.-P. 5931.

88. Кожевников Д.Н., Ковалёв И.О., Русинов В.Jl., Чупахин О.Н. // Известия Академии наук. Серия химическая. 2001. № 6. - С. 1024.

89. Чарушин В.Н., Русинов В.Л., Русинова Л.И., Чупахин О.Н. Реакции нуклеофильного замещения водорода в построении связи С-0 и C-S (обзор) // Вестник УГТУ-УПИ, серия химическая, 2004. № 7(37). -С.26.

90. Sato N., Matsuura Т. Studies on pyrazines. 31. Alkilation of Chloro-pyrazine N-oxides by Nickel-catalized cross-coupling reaction with dial-kylzincs И J. Heterocycl. Chem., 1996. 33. - P. 1047.

91. Sato N., Shimomura Y., Ohwaki Y., Takeuchi R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1991.-P. 2877.

92. Чарушин B.H., Чупахин О.Н. II Успехи химии, 1984. 53. - С. 1648; Chem. Abstr., 1985. -102. - 45795.

93. Chupakhin O.N., Charushin V.N. and Chernyshev A.R. Application of 1H, 13C and 15N NMR in the chemistry of 1,4-diazines // Progress in Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, 1988. 20. - P. 95-205.

94. Гулевская A.B., Пожарский А.Ф., Чернышев A.M., Кузьменко B.B. // Химия гетероциклических соединений, 1992.-С. 1202.

95. Albert A., Ohta К. И J. Chem. Soc., С, 1971. P. 2357.

96. Evans B.E. II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1974. P. 357.

97. Nagel A., van der Plas H.C., van Veldhuizen A. I I Rec. Trav. Chim., Pays-Bas, 1975.-94.-P. 45.

98. Clark J. U J. Chem. Soc., C, 1967. P. 1543.

99. Fukunaga T. Hydrogen cyanide chemistry. II. Reactions of diiminosucci-nonitrile with olefins II J. Am. Chem. Soc., 1972. -94. P. 3242.

100. Fukunaga Т., Begland R.W. Cycloaddition reactions and nitrenium ion type reactivity of diiminosuccinonitrile// J. Org. Chem., 1984. 49. - P. 813.

101. Donald D.S., Webster O.W. I I Advances in Heterocyclic Chemistry, 1987. -41.-P. 2.

102. Carter S.D., Cheesman G.W.H. The formation of indolo2,3-6.quino-xalines and 2-p-aminophenyl-3-anilinoquinoxalines from 2-anilino-quinoxalines // Tetrahedron, 1978. 34. - P. 981.

103. Burger K., Tremmel S., Wolf-Dieter Roth, Goth H. Zum Cycloadditions verhalten von bis(trifluormethyl)substituierten Nitrilyliden. Abfang-reaktionen von Nitrilyliden mit N-Arenen // J. Heterocycl. Chem., 1981. -18. P. 247.

104. Makosza M., Golinski J., Ostrowski S., Rykowski A., Sahasrabudhe A.B. // Chem. Ber., 1991. -124. C. 577.

105. Bradac. J., Furek Z., Janezic., Molan S., Smerkolj I., Stanovnik В., Tisler M. and Vercek B. Telesubstitution and other transformations of imidazol,2-tf.- and s-triazolo[4,3-a]pyrazines // J. Org. Chem., 1977. -42, №26.-P. 4197.

106. Carver D.R., Komin A.P., Hubbard J.S., Wolfe J.F. SrnI mechanism in heteroaromatic nucleophilic substitution. Reactions involving halogenated pyrimidines, pyridazines and pyrazines // J. Org. Chem., 1981. 46. - P. 294.

107. Carver D.R., Greenwood T.D., Hubbard J.S., etc. SrnI Mechanism in Heteroaromatic Nucleophilic Substitution. Reaction involving Certain Di-halogenated ^-Deficient Nitrogen Heterocycles // J. Org. Chem., 1983. -48.-P.1180.

108. Zoltewicz J.A., Helmick L.S., and O'Halloran J.K. Covalent amination. Substituent effects on the site of addition of ammonia to quaternized pyridines and pyrazines // J. Org. Chem., 1976.-41, № 8. -P. 1303.

109. Zoltewicz J.A., Helmick L.S., and O'Halloran J.K. Competitive addition of carbon, sulfur and nitrogen nucleophiles to quaternized heteroaromatic compounds in liquid ammonia // J. Org. Chem., 1976. 41, № 8. - P. 1308.

110. Chupakhin O.N., Rusinov G.L., Beresnev D.G., Charushin V.N., Ne-unhhoeffer H.A. A simple one pot synthesis of condensed 1,2,4-triazines by using the tandem AN-SN,;pso and SnH-Sn'pso reactions // J. Heterocycl. Chem., 2001.-38.-P. 901-907.

111. Charushin V.N., Chupakhin O.N., Rezvukhin A.I. Reactions of N-alkylquinoxalinium salts with /?-diketones and /?-ketoesters one-step route to furo2,3-6.quinoxalines // Heterocycles, 1981. -16. - P. 195.

112. Чупахин O.H., Чарушин B.H., Клюев H.A., Резвухин А.И., Семион В.А. Н Химия гетероциклических соединений, 1981. — № 10. С. 1392.

113. Charushin V.N., Mokrushina G.A., Petrova G.M., Alexandrov G.G., Chupakhin O.N. One-step route to fluorinated furo2,3-Z>.quinoxalines // Mendeleev Commun., 1998. 4. - P. 133.

114. Чарушин В.Н., Наумова Л.М., Измайлова Г.Г., Чупахин О.Н. Циклизации N-алкилазиниевых катионов с биснуклеофилами. Реакции хи-ноксалиновых солей с а-замещёнными ацетамидами // Химия гетероциклических соединений, 1983. № 8. - С. 1120.

115. Чупахин О.Н., Чарушин В.Н., Наумова JI.M. // Химия гетероциклических соединений, 1981. № 6. - С. 843.

116. Чупахин О.Н., Чарушин В.Н., Наумова JI.M. // Доклады Академии наук, 1981.-261.-С. 384.

117. Чарушин В.Н., Баклыков В.Г., Чупахин О.Н., Верещагина Н.Н., Наумова JI.M., Сорокин Н.Н. Аннелирование имидазольного цикла к пи-разинам и хиноксалинам // Химия гетероциклических соединений, 1983. -№ 12.-С. 1684.

118. Чупахин О.Н., Чарушин В.Н., Понизовский М.Г., Наумова JI.M. Прямое аннелирование шестичленных гетероциклов к хиноксалиновому ядру // Химия гетероциклических соединений, 1984. № 5. - С. 706.

119. Чарушин В.Н., Баклыков В.Г., Чупахин О.Н., Наумова Г.М. Н Химия гетероциклических соединений, 1984. -№ 9. С. 1284.

120. Чарушин В.Н., Баклыков В.Г., Чупахин О.Н., Пушкарева Т.Ю. Гид-разоны ацетоуксусного эфира новый тип 1,4-динуклеофилов для аннелирования пиридазинового цикла // Химия гетероциклических соединений, 1985. - № 5. - С. 707.

121. Chupakhin O.N., Alexeev S.G., Rudakov B.V., Charushin V.N. Recent advances in the chemistry of os-triazinium salts // Heterocycles, 1992. -33,№2.-P. 931.

122. Алексеев С:Г., Чарушин B.H., Чупахин О.Н., Шоршнев С.В., Чернышев А.И., Клюев Н.А. II Химия гетероциклических соединений, 1986. -№12.-С. 1535.

123. Чарушин В.Н., Петрова Г.М., Чупахин О.Н. и др. реакции солей хи-ноксалиния с нитроалканами одностадийный путь к тетрааза-гетероциклам с мостиковой и каркасной структурой // Химия гетероциклических соединений, 1986. - № 3. - С. 389.

124. Chupakhin O.N., Charushin V.N., Petrova G.M., Alexandrov G.G. A novel heteropolycyclic system from N-methylquinoxalinium iodide and nitroethane // Tetrahedron Lett., 1985. 26, № 4. - P. 515.

125. Sasaki Т., Kanematsu K., Masayoshi M. Tetrazolo-azido isomerization in Heteroaromaties. Sintheses and reactivities of some tetrazolopolyazines // J. Org. Chem., 1971. 36, № 3. - P. 446.

126. Sato N., Miwa N., Hirokava N. A new deoxidative nucleophilic substitution of pyrazine N-oxides; sinthesis of azidopyrazines with trimethylsilyl azide // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1994. P. 885.