óН-аддукты солей 5-R-2,3-дициано-1-этилпиразиния: строение и свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Вербицкий, Егор Владимирович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Екатеринбург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Вербицкий Егор Владимирович
о"-АДДУКТЫ СОЛЕЙ 5-И-23-ДИЦИАНО-1-ЭТИЛПИРАЗИНИЯ: СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА
02 00 03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
OU344 7851
Екатеринбург - 2008
003447851
Работа выполнена в Институте органического синтеза им И Я Постовского Уральского отделения Российской академии наук
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ
академик РАН
Чарушин Валерий Николаевич
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ
доктор химических наук, профессор Мамедов Вахид Абдулла-оглы Институт органической и физической химии им А Е Арбузова КНЦ РАН, г Казань
доктор химических наук, профессор Бакулев Василий Алексеевич ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, г Екатеринбург
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ Институт органической химии
им Н Д Зелинского Российской академии наук, г Москва
Защита состоится «6» октября 2008 в 1500 на заседании диссертационного совета Д 212 285 08 в ГОУ ВПО "Уральский государственный технический университет-УПИ имени первого Президента России Б Н Ельцина" по адресу Екатеринбург, ул Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420
Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, г. Екатеринбург, К-2, ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ имени первого Президента России Б Н Ельцина», ученому секретарю совета института, тел (343) 375-45-74, факс (343) 374-04-58 E-mail orgchem@mail ustu ru
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке УГТУ-УПИ Автореферат разослан 6 сентября 2008 г
Учёный секретарь диссертационного совета, ^^3 Поспелова Т А кандидат химических наук, с н с
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы В последние годы активно развиваются методы модификации я-дефицитных азаароматических систем, в частности 1,4-диазинов, включающие нуклео-фильную атаку на Слр2-Н фрагмент или два соседних атома углерода в ароматическом кольце Использование АмН-Ам", 8мН-5]чН и других тандемных реакций позволяет получить широкий круг конденсированных азагетероциклов, причем промежуточными соединениями в таких реакциях являются сн-аддукты, устойчивость которых меняется в широких пределах Известно, что наличие акцепторных группировок в азинах придает повышенную устойчивость ан-аддуктам, однако до настоящего времени химические свойства аддуктов глубоко не изучались, а основными направлениями их превращений являлись диссоциация или ароматизация по викариозному и окислительному механизмам Такой весьма ограниченный круг реакций не отражает синтетический потенциал химии сн-аддуктов, что делает целесообразным поиск новых путей их модификации с целью создания оригинальных структур, труднодоступных в рамках известных синтетических подходов
Данная работа посвящена развитию химии он-аддуктов и направлена на изучение неокислительных трансформаций сн-аддуктов, получаемых из 2,3-дицианопиразиниевых солей под действием С-, О-, >1-, 8- и Р-нуклеофилов Она является логическим продолжением фундаментальных исследований в области химии 1,4-диазиниевых и 1,2,4-триазиниевых солей, выполненных ранее в Институте органического синтеза им И Я Постовского УрО РАН, а также в Уральском государственном техническом университете
Цель работы Развитие химии он-аддуктов, получаемых взаимодействием солей 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния с различными по своей природе нуклеофилами, исследование стереохимических особенностей их образования, пространственной структуры, анализ данных РСА, ЯМР и других физических методов, а также оценка возможности их участия в дальнейших химических превращениях
Научная новизна Системно исследованы свойства ан-аддуктов солей, образуемых в результате взаимодействия солей 5-11-2,3-дициано-1-этилпиразиния (Л= фенил-, 4-фтор-фенил-, 3-тиенил-, 3-бензо[£]тиенил-) с С-, 0-, 8- и Р-нуклеофилами, впервые получены данные РСА для ан-аддуктов пиразинового ряда, определены стереохимические особенности реакций их образования Установлена диссоциативная схема взаимодействия алкоксиаддук-тов с СН-активными соединениями в кислой среде Изучены особенности превращений С-аддуктов под действием >1,М'- и М,0-динуклеофилов, а также О- и С-аддуктов с арилацети-ленами, предложены химизмы данных реакций Обнаружена реакция С-С сочетания ради-
Выражаю искреннюю благодарность в н с , к х н Русинову Геннадию Леонидовичу за постоянное внимание, ценные советы и консультации, помощь, содействие и активное участие в работе
кальных интермедиатов, генерируемых из солей 5-11-2,3-дициано-1-этилпиразиния, с непредельными соединениями.
Практическая значимость работы. Обнаружены новые химические реакции с участием о"-аддуктов; показана возможность использования их синтетического потенциала для получения производных ряда гетеросистем: пиразино[2,3-с]-пиридазинов, триазациклопен-та[о]инденов, пирроло[1,2-а]пиразинов, тетраазафснантрена и тетраазабепзо-[6]флуорена. Получен ряд веществ, обладающих противоопухолевой активностью.
Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей. Материалы работы представлялись на Международной конференции по органической химии -International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (ASOC-2006) (Судак, 2006), конференциях молодых ученых по органической химии (Казань, 2005; Москва, 2006; Уфа, 2007), III Международной конференции-школе «Масс-спектрометрия в химической физике, биофизике и экологии» (Звенигород, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), Международная конференция по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 200В).
Структура и объём диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложений. Работа изложена на 142 страницах текста, содержит 22 таблицы, 27 рисунков. Список литературы включает в себя 155 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов.
1. Получение солей 5-(гет)арилзамещенных 2,3-Дицианопиразинов
Поскольку цианогруппы снижают основность пиразинового цикла, для получения пирази-ниевых солей 2а-с1 путем кватернизании пиразинов 1а-(1 в качестве алкилирующего агента использовали тетрафторборат триэтилоксония в сухом СНСЬ при комнатной температуре.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
сут.
\ \
1a-d
Et 2a-d
40-70%
а
b
с d
Рис. 1. Геометрия молек\лы 2Ь
Выражаю искреннюю благодарность к.х.н. Слепухину Павлу Александровичу за выполнение РСА, постоянное внимание, ценные советы и помощь в работе.
Строение соединений 2а-(1 подтверждено данными РСА на примере соли 2Ь (рис. 1). Образование изомеров, а именно солей 6-(гет)арил-2,3-Дицино-1-этилпиразиния не зафиксировано (спектры ЯМР 'Н).
1.1. Электрохимическое исследование катионов 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния
Для количественной оценки электрофильности солей 2,3-Дицианопиразиния 2а-й проведено их электрохимическое исследование. Методом циклической вольтамперометрии определены потенциалы восстановления (<р) солей 2а,с (табл. 1), лежащие в области -0.26 -0.30 В. Для сравнения потенциал восстановления йодида 3-(3-тиенил)-1-метилхиноксалиния составляет -0.4 В, что свидетельствует о повышенной электрофильности солей 2,3-дициано-пиразиния.
Табл. 1. Данные циклической вольтамперометрии (платиновый дисковый электрод, концентрация солей: 5х 10"4 М.)
Соединение Структура Потенциал восстановления, В
2а н>с <р,= -0.30 + -0.28 ф;=+0.14 ++0.16
2с "^Г вя; -0.28 +-0.26 Фг~ +0.14 ++0.15
2. он-Аддукты 5-(гет)арилзамещенных 2,3-дицианопиразинов 2.1. Аддукты с О-нуклеофилами
Исследованы физико-химические свойства аддуктов, образуемых в реакциях четвертичных солей "Ы-алкилпиразиния 2а,Ь с О-нуклеофилами. Соль 2а реагирует со спиртами в присутствии триэтиламина при комнатной температуре, давая сравнительно стабильные 6-алкокси-5-фенил-1-этшт-1,6-дигидропиразин-2,3-дикарбонитрилы (За,Ь), структура которых доказана методом ЯМР 'Н, а также РСА на примере кристаллов За (рис. 2).
Аналогичным образом, при взаимодействии солей 2а,Ь с водой в присутствии ИагСОз происходит образование стабильных 5-арил-б-гидрокси-1 -этил-1,6-дигидропиразин-2,3-ди-карбонитрилов (4а,Ь), что подтверждается наличием в спектрах ЯМР 'Н характерного дублета между протоном при С(6) и группой-ОН с КССВ 8 Гц, а также кристаллографическими данными для моногидрата 4а.
"У гг
"у ^ н20' "агС03
1>1СЧ N0'
N
2а,Ь
а: Х= Н; Ь: Х= Г.
Установлено, что тетрафторбораты 5-арил-2,3-дициано-1-этил-пиразиния 2а,Ь при комнатной температуре гладко реагируют с оксимом М-оксил-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-она 5 с образованием стабильных ан-аддуктов 6а,Ь по положению С(6). Структура соединения 6а доказана методом РСА (рис. 3).
2а (Х- Н); 2Ь(Х=Р).
6а (Х= Н), 27%; 6Ь (Х= р), 45%.
Т
Рис. 3. Геометрия молекулы 6а
Соединения 6а,Ь исследованы методом ЭПР-спектроскопии. Исходные поликристаллы 6а,Ь дают одиночную линию ЭПР с шириной АВ= 16.5 мТл и §= 2.0061, а в хлороформном растворе спектры полностью разрешаются и для обоих соединений 6а,Ь наблюдаются три линии, как показано на рисунке 5.
1/
ЭТО »395 М,1(|пе|!о Н«И<1. в / ** 1/ го ! 347 /
Рис. 4. ЭПР спектр раствора соединения 6а в СНС1з при Т= 293К Параметры спинового состояния в сн-аддуктах 6а,Ь (§= 2.0061, А= 14.42 Гс) близки к соответствующим параметрам для нитроксильного радикала 5, на основании чего был сделан
вывод, что периферийная молекулярная структура не влияет на распределение спиновой плотности
Отличительной особенностью спектров ЯМР 'Н (табл 2) О-аддукгов является наличие дублета квартетов из-за неэквивалентности протонов группы NCH2CH3 при диастереотопном атоме азота N(1), что, по всей вероятности, является следствием конформационной заторможенности этильной группы при N(1), вызванной объемными заместителей при С(2) и С(6)
Табл 2. Химические сдвиги протонов N-этильной группы и КССВ в спектрах ЯМР 'Н О-адцуктов За,Ь и 4а,b
Сосд Растворитель —N- I* -с—сн3 н" NCHi-CH,
8, м д 8, мл 'J, Гц JJ,ra 6, мд 'J, Га
За (CD3)2SO 3 85 3 90 144 72 1 28 72
ЗЬ CDjCN 3 79 3 86 14 6 73 129 73
4а (CD,)2SO 3 72 3 82 144 72 1 37 72
4Ь (CDj)2SO 3 71 3 82 144 72 1 37 72
2.2. Аддукты с С-нуклеофнлами
Реакция солей 2а-с1 с енолятами 1,3-дикарбонильных соединений протекает по незамещенному С(6) положению гетероцикла с образованием С-аддуктов 7-9, что подтверждается наличием в спектрах ЯМР 'Н соединений 8а-(1 и 9а-с1 дублетов с вицинальными КССВ ,/= 9 2-9 6 Гц, а также данными РСА соединения 8с (рис 5)
8а-с1 (Я- Ме),
а Аг= РЬ, Ь=> 4 с А Г" 3 тиенил, (I Аг» 3-бензо[Ь]тиенил
В результате присоединении к солям 2а-с1 этилового эфира ацетоуксусной кислоты в спектрах
ЯМР 'н аддуктов 9а-<1 фиксируются сигналы двух диастереомеров, отличающихся конфигурацией С(экзо) и С(6) хиральных центров, и их соотношение близко к 1 1 Образование диастереомеров обусловлено появлением нового асимметрического центра, которым является атом углерода СН-активного соединения после образования связи С-С с пиразиновым ядром В результате флэш-хроматографии смесь стереоизомеров была обогащена сначала до соотношения 9 1-11 1, а затем мажорные (БД / Я,8) стереоизомеры 9а,Ь, были выделены в чистом виде и охарактеризованы РСА (рис б)
Чг
Рис. 5. Геометрия молекулы 8с
Рис. 6. Геометрия молекулы 9Ь
При использовании в качестве С-нуклеофилов ариламинов и индолов в реакциях с солями 2а,с,(1 получены стабильные С-аддукты 10а,с,(1 и 11. Индол присоединяется к солям 2а,с,() положением С(З'), что подтверждается наличием вицинальной КССВ между протонами 1ЧН(Г) и Н(2') индолыюго фрагмента в спектрах ЯМР 'Н соединений 10а,с в ДМСО-с)б, а Ы,Ы-ди.метиланилин образует С-аддукт 11 по пара-положению арильного заместителя.
Строение соединения 10с подтверждено данными спектроскопии ЯМР ]Н и "С. Полное отнесение сигналов протонов и углеродов выполнено с помощью двумерной спектроскопии ШСЗС/НМВС. Получены также данные РСА для аддукта 10с! (рис. 7).
Аналогичные результаты удалось получить при использовании в качестве С-нуклеофилов производных 4-аминоглутаминовой кислоты 12 и 13, имеющими в качестве одного из заместителей остаток 2-метилиндола или Ы-метиланилина. В результате реакции с солями 2а,с получены аддукты 14 и 15а,с в виде смеси двух диастереомеров (табл. 3).
N0
N0
а: Аг= РЬ; с: Аг= 3-тиенил; с!: Аг= 3-бензо[Ь]тиенил.
Рис. 7. Геометрия молекулы 10с1
0í" MÉOOC'T4^/'!_______
V X o
Y j M.OOC jyV-COOM.
a ^
м^оосО-^соон»
NC^N^
а Ar» Ph, с А г» 3 тивнил
15a,C MeOOC^^J COOHe
«7-6!%
Попытки хроматогрфического разделения полученных смесей на индивидуальные диа-стереомеры оказались неудачными из-за близости значений Щ обоих компонентов смесей (табл 3) Однако в случае соединения 14 удалось выделить в чистом виде с выходом 14% один из двух диастереомеров (+)-14А, для которого бьп опредепен угот оптического вращения [а]о20= +628 7 (С= 0 3 в СНС13)
Табл 3 С-Аддукты солей 2,3-дициано-1-этилпиразиния с производными 4-аминоглутаминовой кислоты
Соед Отношение R/A)/R/B) для двух диастереомеров по ТСХ (этилацетат -гексан, 1 1) Данные ВЭЖХдля продуктов (254 им)
Элюент Соотношение диастерочеров
14 0 74 / 0 65 гексан - 2-пропанол, 8 1 574/42 6
15а 0 76/0 62 гексан - 2-пропанол, 10 1 50 3 /49 7
15с 0 77/0 60 гексан - 2-пропанол, 10 1 47 1 /52 9
2 3 Аддукты с N- и S-нуклеофилами
Исследованы реакции четвертичных солей N-этилпиразиния 2 с N- и S-нуклеофилами Соли 5-11-2,3-дициано-1-этилпиразиния 2а,с дают с первичными (н-гептиламин и н-октиламин) и вторичными (морфолин и пиперидин) аминами при 20 СС моноаддукты по положению С(6) пиразинового цикла, о чем можно судить по отсутствию в спектрах ЯМР 'Н сигнала Н(6) в ароматической области и наличию сигнала протона при .^-углероде в области 5 50-5 60 м д, однако выделить индивидуальные N-аддукты не удалось
В реакциях солей 2а,с с S-нуклеофилами выделены в индивидуальном виде S-аддукты с бензилмеркаптаном 16а,с и тиогликолевой кислотой 17 Необходимо отметить, что невысокий выход (23%) S-аддукта 17 обусловлен обратимостью реакции, в ходе которой было выделено 54% исходной соли 2с
нс-'ЧН'Ч-
^^ НЭ -СНрСООН
нс^иНЬа^соон
2а,с
1: Аг= РИ с: Аг= 3-тиенил.
2.4. Аддукты с Р-нуклеофилами
В качестве Р-нуклеофилов были использованы диэтил- и дифенилфосфонаты (18а,Ь). В их реакциях с тетрафторборатами 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния 2а,с в мягких условиях (СНзСИ, 20 °С) образуются стабильные Р-аддукты по положению С(6) 19а,с и 20а,с, структура которых доказана методом РСА на примере соединения 19с (рис. 8).
V
о
н
Н-Р-СЖ
<Ж 18а Е,!; ,Аг
18Ь(К=РЛ). ^ ^
о»«
а: Аг= Р|1; с: Аг= 3-тиенил.
I, Н |ХОК
Е1 Ой
19а,с |К= Е1); 20а,с РЬ).
ГГ
Я» / \
OI3i.Tr \
г
Рис. 8. Геометрия молекулы 19с
В отличие от О- и С-аддуктов в спектрах ЯМР Н Р-аддуктов наблюдается сложный мультиплетный сигнал метиленовых протонов ЫЕ^группы, что обусловлено не только их неэквивалентностью, но и наличием КССВ с атомом фосфора. По этой же причине синглет протона при С(6), характерный для О- и С-аддуктов, в случае Р-аддуктов трансформируется в дублет с 12.8-14.2 Гц (табл. 4).
Табл. 4. Химические сдвиги Н(6) и КССВ в спектрах ЯМР 'Н Р -аддуктов 19а,с и 20а,с в СБСЬ _
Соединение Н(6)
6, м.д. ■'/, Гц
19а 5.17 14.2
19с 4.97 13.6
20а 5.57 13.4
20с 5.37 12.8
2.5. Взаимодействие солей 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния с йодидом натрия
Реакции четвертичных солей Ы-этилпиразиния 2а,с с йодидом натрия проводили в мягких условиях (20° С, СНзСИ). В результате восстановительной димеризации получены производные 3,3'-ди(гет)арил-1,1 '-диэтил-1,2,Г,2,-тстрагидро-[2,2']-бипиразинил-5,6,5',б'-тет-ракарбонитрилов (22а,с).
No у NC J BF,
21a,с
a: Ars Ph; с: Ars з-тиенил.
•^tl'üAI
Рис. 9. Геометрия димера 22а
Строение димеров 22а,с доказано данными ЯМР 'Н спектроскопии с учетом характерных сигналов протонов при s/Луглеродах С(2) и С(2') в области 5.6-5.8 м.д., а также методом РСАсоединения 22а (рис. 9).
Процесс протекает как одноэлектронное восстановление катионов пиразиния до радикалов 21а,с с последующей их рекомбинацией в димерные продукты 22а,с. С целью перехвата промежуточных радикальных частиц проведены реакции с фенилацетиленом, в результате которых получены 1,2-дигидропиразины 23а,с (табл. 5). Схема реакции включает присоединение радикалов 21а,с к терминальному углероду фенилацетилена с последующей стабилизацией полученного радикала путем присоединения йода.
а: Аг= Ph; с: Аг= З-тиенил,
Таблица 5. Выходы соединений 22а,с и 23а,с и соотношение их E-/Z-изомеров
Исходная соль Продукты реакции Выход, % Соотношение Е- / Z- изомеров в реакционной смеси по данным ЯМР !Н
2а Е-23а : Z-23a : 22а 29 : 14 : 18 2: 1
2с £-23с : Z-23с : 22с 19 : 10 : 55 2 : 1
Полученные С-аддукты 23а,с являются смесями £'-/2-изомеров. Методом препаративной ВЭЖХ каждый из изомеров 23а,с выделен в индивидуальном виде и идентифицирован методами ЯМР 'Н спектроскопии и РСА на примере соединений £-23с (рис. 10) и /-23с (рис. 11).
/у
\ I
>
ч
N.
г
Рис. 10. Геометрия молекулы £-23с
Рис. 11. Геометрия молекулы Z-23c
2.6. Исследование энантиомерного состава моно-ан-аддуктов
Аддукты с О-, С-, Б- и Р-нуклеофилами являются смесями двух энантиомеров.
-а- "ТГ • "XX
НС N - МС^ифии ИСГ^М^Рии
к ВР" ¿,н ¿.н 2а-6
МиН = 0-, С-.М-, Э- и Р- нуклеофилы
С целью изучения энантиомерного состава полученных 1,2-дигидропиразинов в работе предпринята попытка их разделения на индивидуальные энантиомеры методом ВЭЖХ на хро-матографических колонках с хиральными сорбентами - СЫга1се1 СЮ-Н и СЫга1рак АО. В качестве объектов хроматографического исследования были выбраны С-аддукты 8Ь,с, а также О-аддукт 6а, несущий нитроксильный радикал. Результаты ВЭЖХ исследования представленные в таблице 6 показывают, что энантиомеры образуются примерно в равных соотношениях.
Табл. 6. Данные хроматографического анализа соединений 6а и 8Ь,с методом ВЖЭХ
Соединение Тип колонки с хиральным сорбентом Элюент Время удерживания первого энантиомера (Т[), мин Время удерживания второго энантиомера (т2), мин Соотношение энантиомеров
6а СЫга1рак АБ Гексан-пропанол-2, 20:1 15.8 17.0 48.2 : 51.8
8Ь СЫга1се1 ОО-Н Гексан-пропанол-2, 10:1 26.7 34.6 44.7 : 55.3
8Ь СЫга1рак АБ Гексан-пропанол-2, 10:1 13.2 13.2 -
8е СЫга1се1 ОО-Н Гексан-пропанол-2, 8:1 31.6 34.3 42.0 : 58.0
2.7. Физические характеристики ст"-аддуктов солей 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния
С целью качественной оценки стабильности полученных ан-аддуктов проведен анализ данных РСА для О-, С- и Р-аддуктов, а именно сравнение длин связей ^-углерод - элемент,
которые образуются в результате нуклеофильного присоединения по незамещенному положению пиразинового цикла, со стандартными длинами связей Длины связей ^-углерод -элемент в ан-аддуктах близки к стандартным и существенных отклонений нет, что свидетельствует о прочности ковалентных связей и стабильности соответствующих 1,2-дигидро-пиразинов вследствие отсутствия напряжений в их структуре Еще один аргумент в пользу сравнительно высокой устойчивости О-, С- и Р- аддуктов солей 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния получен в результате анализа их ЯМР спектров Во-первых, в спектрах ЯМР 'н различных типов аддуктов нет сигналов в области 9 54-9 75 м д, характерных для ароматического протона Н(6) солей 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния 2а-{1, что говорит об отсутствии диссоциации стн-аддуктов в растворах Во-вторых, о стабильности а"-аддуктов свидетельствует отсутствие изменений в ЯМР спектрах их растворов в течение длительного времени (до 30 дней)
Табл. 7. Химические сдвиги протона и ¿/Луглерода в спектрах ЯМР *Н и 13С
Структура Аддукта Соединение Заместители Растворитель Химический сдвиг м д Химический сдвиг С( ¡Р1). МД
Аг И
исЧЛ-о'" 4а РЬ н (СБз)250 - 'Н 6 24 73 28
За РЬ Ме (СО^О 641 -
ЗЬ РЬ Е1 со,сы 6 12 79 88
ис^н-т^'" Е| Ре РЬ (СН2)6СН, 5 60 -
Рс З-тиенил (СН2),СН; со,сы 5 52 -
Рс РЬ х=сн2 СТ>3СЫ 5 59 -
Рс З-тиенил х=о СОзСЫ 5 53 -
Е( 16а РЬ -СН2РЬ СОС1, 5 87 -
16с З-тиенил -СН,РЬ СОС13 5 78 59 84
17 З-тиенил СН2СООН СБзСЫ 6 36 -
нДАЛ0 Е1 >=о М. 8а РЬ Ме (СЗД^О 5 85 -
8Ь 4-И-РЬ Ме СЮС!, 5 76 -
8с З-тиенил Ме СОзСИ-'Н СБС1, - "с 5 65 53 83
9а РЬ СЮ СОС1, 5 78« (5 76) -
9Ь 4-Р-РЬ СЮ СОС13 5 74* (5 71) -
9с З-тиенил С® СЭзСЫ 5 66« (5 63) -
н 10а РЬ - (СОДгвО 6 59 -
Юс З-тиенил - (С0з)280 6 46 50 64
19а РЬ Е1 5 17 53 07
19с З-тиенил Е1 СОС1, 4 97 54 29
20а РЬ РЬ СОС1з 5 57 53 60
20с З-тиенил РЬ СОС13 5 37 -
Р с. - реакционная смесь
Кроме того, в результате анализа ЯМР 'Н и 13С спектров Р-аддуктов в сравнении с данными для О-, С-, а также № и 8-аддуктов солей 5-(гет)арил-2,3-Дициано-1-этилпиразиния
вестным закономерностям, а именно, чем более электроотрицательным является присоединенный к ¿-//-углероду фрагмент, тем в более слабом поле наблюдаются сигналы Так, в ряду 0-, И-, 8, С- и Р-аддуктов (табл 7), химические сдвиги С^-Н для О-аддуктов наблюдаются в самом слабом поле, а в случае Р-аддуктов - в наиболее сильном, что отвечает изменению электроотрицательностей в ряду 0>Н>8~С>Р
3 Трансформации он-аддуктов 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния
3 1. Окисление О- и С-аддуктов
В результате реакций пиразиниевых солей 2а-с1 с нуклеофилами образуются сн-аддукты, которые устойчивы при нормальных условиях по отношению к кислороду воздуха В более жестких условиях при кипячении С-аддуктов 8-10 в орто-ксилоле в присутствии 2,3-дихлор-5,б-дициано-1,4-бензохинона (00(2) в зависимости от заместителя в положении С(6) наблюдается декватернизация и отщепление С-нуклеофильного остатка Так, при окислении С-аддуктов 8а и 9Ь, несущих в положении С(6) остаток 1,3-дикарбонильного соединения, происходит декватернизация с образованием исходных 5-(гет)арил-2,3-дициано-приазинов 1а,Ь
Продукт декватернизации получен также и при попытках мягкого окисления соединения 8а реактивом Барлуэнга - бис(пиридин)йодоний тетрафторборатом 24
24
При действии реактивом Барлуэнгана О-аддукт 4а образуется пиразинон 25, что происходит в результате отщепления гидроксигруппы и последующего замещения иитрильной группы при С(2)
установлено, что химические сдвиги ¿//-углерода и связанного с ним протона отвечают из-
Sa (Af- Ph, R -Me) Sb (Ar- 4 F Ph, R" OEt)
1b (Ar= 4 F Ph), 32%
25
3.2 Неокислительные трансформации С- и О-аддуктов 3 2.1. Реакции О-аддуктов с СН-активнычи соединениями
Алкоскигруппа в О-аддуктах является лабильной и может быть заменена на остаток 1,3-дикарбонильного соединения Так, в реакциях аддуктов За и 4а с ацетилацетоном или этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты в присутствии уксусной кислоты, как катализатора, происходит образование С-адцуктов 8а и 9а По-видимому, имеет место диссоциативный механизм замещения алкоксигуппы, то есть реакция протекает через образование промежуточной пиразиниевой соли с последующей атакой нуклеофилом атома углерода С(6) В пользу диссоциативного, а не согласованного (например, 8к2) механизма свидетельствует тот факт, что данная реакция с СН-активными соединениями идет только в кислой среде и не идет в основной, например, в присутствии триэтиламина
3.2.2 Реакции С-аддуктов с N,14- и 1\',0-динуклеофлачи
Установлено, что 1,2-дигидропиразины 8а,с и 9а,с, несущие реакционноспособные карбонильные группы, вступают в циклизации с гидразингидратом при кипячении в этаноле с образованием пиразино[2,3-с]пиридазинов 26а,с и 27а,с, причем в случае ацетилацетоново-го производного наблюдается отщепление одной ацетильной группы, тогда как в реакциях с соединениями 9а,с этого не происходит Кроме того, в результате реакции соединений 8а,с с гидразином образуются ожидаемые пиразолы 27а,с Строение соединений 26а и 27а установлено на основе данных РСА (рис 12 и 13)
N0 Ме
N0
МН^Н; X Н,0 Н
ЕЮН
ОЕ1
а: Аг= РИ; Ь= 4-Р-РИ; с: Аг= 3-тиенил.
J Н > ^
с 20-зо-А н,(Г н С Ч 26а,с ' 1 н
50-60%
28а,с
1 N0 N
-ч сн.
Н -Л 1 н СООЕ1
50-56%
27а,с
Рис. 12. Геометрия молекулы 26а
Рис. 13. Геометрия молекулы 27а
Реакции соединений 8а,с с гидроксиламином протекают сложнее и ведут к производным За,ЗЬ,4,7,7а,8а-гексагидро-1,8-диокса-2,4,7-триазациклопента[а]индена 29а,с, что однозначно доказано методом РСА на примере соединения 29а (рис. 14) и подтверждено данными масс-спектрометрии. Вместе с тем, спектры ЯМР 'Н характеризуются сложным набором мультиплетов, отнесение которых к определённым функциональным группам затруднено. Сложность интерпретации спектров ЯМР ]Н может быть объяснена наличием в растворе кольчато-цепной таутомерии, а также образованием смеси диастереомеров. Предполагаемый химизм реакции включает в себя образование на первой стадии дигидрооксазольного производного и последующее замыкание тетрагидрофуранового цикла в результате атаки по С(5) дигидропиразинового кольца.
Попытки вовлечь в циклизации с гидразингидратом и гидроксиламином Р-аддукты 19а,с и 20а,с оказались безуспешными так как в ходе этих реакций были выделены исходные соединения 19 и 20 с выходом 90-95%.
При кипячении 8а,с в спирте с 1,2-этилендиамином 30а или 1,2-пропилендиамином ЗОЬ наблюдалось отщепление одной ацетильной группы с образованием 5-(гет)арил-6-(2-оксопропил)-1-этил-1,6-дигидропиразин-2,3-дикарбонитрилов 31а,с, структура которых была исследована методом РСА на примере соединения 31а (рис. 15). Других продуктов взаимодействия выделить не удалось.
3.2.3. Реакции С- и О-аддуктов с арилацетиленами
3.2.3.1. Синтез пирроло[1,2-а]пиразинов и тетразафенантренов
Показано, что ан-аддукты, получаемые при взаимодействии солей 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния с О- (вода и спирты) и С-нуклеофилами (еноляты дикарбонильных соединений), могут вступать в реакцию с терминальными арилацетиленами с образованием пирроло[1,2-а]пиразинов.
Так, при кипячении дигидропиразинов 4а, 8а,с,с! и 9а в орто-ксилоле в присутствии
фенил- или 4-бромфенилацетилена образуются 8-фенил- или 8-(4-бромфенил)-3-(гет)арил-6-
метилпирроло[1,2-а]пиразин-1-карбонитрилы 32а-е (табл. 8). Строение соединений 32а-е ус-
тановлено на основании данных ЯМР 'Н, ,3С и РСА, выполненного для кристаллов 3-(3-бензо[й]твенил)-8-фенил-6-метилпирроло[1,2-а]пиразин-1-карбонитрила 32с (рис 16)
Следует отметить, что в реакции с гидроксиаддуктом 4а выход продукта циклизации резко падает, а процесс осмоления усиливается, что, по-видимому, можно объяснить меньшей прочностью связи С-0 в соединении 4а в сравнении с С-аддуктами 8а,с,с1 и 9а Попытки вовлечь в реакции с арилацетиленами Р-аддукты 19а,с и 20а,с оказались безуспешными, из реакционной массы были регенерированы исходные соединения 19 и 20
:=сн "<уу
8а {Аг* РИ, 1*»Ме) 8с (Аг» 3 тиенил, Я ■ Ме) 8с1 (Аг» 3-бенэо[Ь]тиенил Я 9а (Аг» РЬ, ' ОЕЦ
> Ме),
32а (Аг» РИ, РИ), 32Ь (Аг» 3 тиенеил, Г*» РЬ) 32с (Аг» 3-6ензо[Ь]тиенил) 32(1 (Аг» РЬ, Я» 4 Вг РИ) 32е (Аг* 3 тиенил, И" 4 Вг РМ)
г«» V» ''V4 V,
тт
со1 1-/с;<) "г пит— соя иТснв^к'-^ч: / С1га'/*'
С133'1- I' шу-^171 '
Табл 8. Выходы соединений 32а-е
Рис. 16 Геометрия молекулы 32с
Реакция Продукт Выход, %
8а + фенилацетилен 32а 46
8с + фенилацетилен 32Ь 54
8<1 + фенилацетилен 32с 17
'8а + 4-бромфенилацетилен 32(1 44
8с + 4-бромфенилацетилен 32 е 40
9 + фенилацетилен ; 32а/9а 14/44
4а + фенилацетилен 32а 15
С целью изучения химизма данной реакции исследована термическая устойчивость О-и С-моноаддуктов 4а, 8а,с,(1 и 9а Установлено, что при кипячении 8а,с и 4а в орто-ксилоле в течение 2 часов образуются 4,5-ди(гет)арил-4а,4Ь,9,10-тетрагидро-3,6,8а,10а-тетрааза-фенантрен-1,2,7,8-тетракарбонитрилы 33а,Ь в виде смеси двух диастереомеров (табл 9)
оза (АГ* гп), ЗЗЬ (Аг- 3 тиенил)
Таблица 9 Выходы соединений 33а,b и соотношения их диастереомеров
Исходное Продукт Выход, Соотношение диастереомеров А В
соединение % В продукте В реакционной смеси
8а 33а 51 5 1 3 1
8с ЗЗЬ 50 4 I 35 I
4а 33а 73 5 1 25 1
Строение и относительные конфигурации асимметрических центров в соединениях 33а,b доказаны на основании данных спектров ЯМР 'Н, 13С, включая 2D эксперименты 'Н-'Н COSY, 'Н-13С HSQC и 'Н-13С НМВС Спектральные характеристики пространственных изомеров заметно различаются (рис 17) В спектрах 'Н, |3С преобладающего изомера, имеющего химически эквивалентные углероды С(4а) и С(4Ь) и С(9), С(10), присутствует один набор сигналов и не наблюдается спин-спинового взаимодействия между парами вицинально расположенных протонов Н(4а)-Н(4Ь) и Н(9)-Н(10) Для минорного изомера характерен двойной набор сигналов в спектрах ЯМР 'Н, 13С, а также наличие спин-спинового взаимодействия с константами 3Ун4аН4Ь ~ 8 7 и 3Jh9hio = 32 Гц, соответствующими ax-ax и ax-eq взаимодействиям протонов центрального пиперазинового цикла
_lUL_iL.
4 70 4 60 4 50 4 40 4 30 4 20
Рис 17. Фрагменты спектра ЯМР 'Н (400 МГц) соединения 33а а) область сигналов протонов Н(4а), H(4b), Ь) область сигналов протонов Н(9), Н(10) Анализ спектральных данных позволил провести конфигурационное отнесение изомеров соединений 33а,b Мажорный изомер ЗЗА представляет собой одну из хиральных форм трициклической системы, тогда как минорный изомер 33В - одну из л<езо-форм
Поскольку процессы димеризации обычно связаны с участием радикальных частиц, в работе была предпринята попытка их обнаружения в реакционных смесях методом ЭПР Действительно, при нагревании аддукта 8с в орто-ксилоле образуются радикальные частицы и, возможно, бирадикалы (см 3 2 3 2 ЭПР исследование реакций С-аддукгов с арилацетиле-нами) Образование радикалов зафиксировано и в реакциях с фенилацетиленом на примере реакции соединения 8с Однако сделать однозначный вывод, лежат ли данные радикалы на координате реакции образования пирроло[1,2-а]пиразинов на основании имеющихся данных невозможно Поэтому нами предложен следующий химизм протекания данных реакций при нагревании С- и О-аддктов в орто-ксшолс наблюдается их диссоциация, ведущая к биради-калам 34, которые могут находиться в равновесии с соответствующими илидами пиразиние-вых солей через азиридиновый интермедиат При отсутствии в реакционной смеси других соединений происходит рекомбинация бирадикалов с образованием производных тетрааза-фенантрена 33а,Ь В реакции с арилацетиленом может участвовать как бирадикал, так и соответствующий илид, дающий продукты 1,3-диполярного циклоприсоединения с последующей ароматизацией циклоаддуктов за счет отщепления молекулы синильной кислоты и образованием пирроло[1,2-а]пиразинов 32а-е
--32» (Д|- Рй К« РЬ)
Э2Ь (Аг- 3 ТМ4НИЛ И» РИ> 32с (А**
32с| (Аг« РЬ, Р" 4 Вг-РЬ), 32« (Аг* 3 тивнн/1, 4 Вг-РИ)
3 2.3.2 ЭПР-исследование реакций С-аддуктов с арилацетиленами
На основ« ЭПР исследования были предложены следующие структуры промежуточных бирадиклов в отсутствии в реакционной среде фенилацетилена - 34, в присутствии - 35
Выражаю большую благодарность сотрудникам ИФМ УрО РАН к ф -и н , с н с Швачко Юрию Николае-еичу им не Стариченко Денису Владимировичу за проведение ЭПР-исследования
3
РЬ-С=СН
,8
35
На рисунке 18 представлен разрешенный спектр реакции соединения 8с с фенилацети-леном при 373 К и его первообразная В спектре присутствуют 9 линий, каждая из которых расщеплена с 5= 1 5 Гс Соотношение интенсивностей линий составляет 134555431,а константы сверхтонкого расщепления (СТР) составляют а'=а2= 1 8 Гс и а3=а4=а5=а6= 2 2 Гс
Рис. 18 Спектр ЭПР реакционной массы соединения 8с с фенилацетиленом при 373 К и его первообразная
Для исходного соединения 8с и его раствора в орто-ксилоле без фенилацетилена сигналов ЭПР не наблюдается Начиная с 363 К и при дальнейшем нагреве возникает интенсивный сигнал со сверхтонкой структурой (СТС) и мультиплетностью 9 Максимальная амплитуда и разрешение наблюдается при Т= 400 К На рисунке 19 представлен соответствующий спектр и его первообразная
Рис. 19 Спектр ЭПР реакции димеризации соединения 8с при 400 К и его первообразная Соотношение интенсивностей СТС компонент составляет 1 3 4 5 5 5 4 3 1 Константы сверхтонкого расщепления составляют а'=а2= 1 8 Гс и а3=а4= 2 4 Гс, а5=а6= 2 8 Гс
к* к» сто и* ки к« »» нч на «н пщ
Изучена динамика образования и рекомбинации бирадикалов типа 34 и 35, измерены константы СТР, сделаны оценки обменного параметра J/a>2
4 Исследование биологической активности
В рамках работы по поиску биологически активных веществ в Институте общей генетики РАН (г Москва) осуществлена первичная оценка активности полученных соединений (2с, 4а, 8а,с, 9а,с, 10а,с, 26с, 27а,с, 28с и 29с) в отношении ряда биомишеней
- прескрининг потенциальных ингибиторов серин-треониновых протеинкиназ (СТПК),
- прескрининг веществ цитотоксичных в отношении раковых клеток,
- прескрининг потенциальных ингибиторов множественной лекарственной устойчивости бактерий (МЛУ),
- прескрининг потенциальных ингибиторов FIFO ATP синтаз
Среди тестируемых соединений выявлено три соединения (10с, 28с и 29с), являющиеся ингибиторами эукариотических СТПКэ
Выводы-
1 Развиты представления о пространственном строении и свойствах он-аддуктов, получаемых на основе тетрафторборатов 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния Показано, что данные соли образуют сравнительно стабильные сн-аддукты с О-, С- и Р-нуклеофилами, исследованы стереохимические особенности их образования Впервые получены данные РСА для моноаддуктов пиразиниевых солей с О-, С- и Р-нуклеофилами; установлено, что химические сдвиги углерода и протона связи СдоУНУ-элемент в сн-аддуктах меняются от слабого поля к сильному в следующей последовательности 0>N>S=C>P
2 На основе изучения химических свойств ан-аддуктов солей 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния с нуклеофилами
а) показана диссоциативная схема замещения алкоксигруппы в О-аддуктах на остаток 1,3-дикарбонильного соединения в кислой среде,
б) реализован новый подход к синтезу пирроло[1,2-о]пиразинов, основанный на циклизации С- и О-аддуктов с терминальными арилацетиленами, исследован предполагаемый химизм данной реакции,
в) обнаружены необычные термические превращения сн-аддуктов, ведущие к производным тетраазафенантрена,
г) выявлены закономерности реакций С-адцуктов, несущих в 6-положении остаток 1,3-дикарбонильного соединения, с N,N'- и N.O-динуклеофилами, обсуждены вероятные схемы превращений, ведущих к полициклическим системам,
д) показано, что Р-аддукты 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния более стабильны по сравнению с С- и О-аддуктами и не склонны к дальнейшим химическим трансформациям
3 Обнаружена реакция С-С сочетания радикальных интермедиатов, генерируемых из солей 5-11-2,3-дициано-1-этилпиразиния с непредельными соединениями
4 Выявлены ингибиторы эукариотических протеинкиназ в ряду синтезированных ди-гидропиразинов, перспективные для дальнейшего исследования
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях
1 Rusinov G L , Slepukhin P A , Charushin V N , Dyachenko О A , Kazheva О N, Chekhlov A N, Verbitsky EV, Kodess MI, Chupakhin ON Chemistry of О- and C-adducts derived from 1,4-diazinium salts use of tetrahydropyrazines in the synthesis of condensed systems // Mendeleev Commun , 2006, Vol 16, № 1, P 26-29
2 Вербицкий E В , Русинов Г J1, Слепухин П А, Матерн А И , Швачко Ю H , Стариченко Д В , Чарушин В H, Чупахин О H Первый случай прямого введения в азаароматические субстраты нуклеофила, несущего стабильный радикалальный центр // Известия Академии наук Серия химическая, 2006, №11, С 2035-2037
3 Вербицкий Е В , Русинов Г Л, Слепухин П А , Чупахин О H, Чарушин В H Химия О- и С-ан-адцуктов солей 5-арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния синтез и реакции // Сб статей «Достижения в органическом синтезе», Екатеринбург УрО РАН, 2007, С 21-30
4 Вербицкий Е В , Русинов Г Л , Слепухин П А , Гришаков А H , Ежикова M А , Кодесс M И, Чарушин В H Стереохимические особенности присоединения О- и С-нуклеофилов к солям 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния // Журнал органической химии, 2008, Т 44, №2, С 305-312
5 Вербицкий Е В , Слепухин П А , Русинов Г Л , Чарушин В H Трансформации С-аддуктов 1,4-диазиниевых солей с дикарбонильньши соединениями в полициклические системы // Известия Академии наук Серия химическая, 2008, №3, С 639-643
Тезисы докладов на конференциях. 1 Слепухин П А , Русинов Г Л , Вербицкий Е В , Чарушин В H Тетрагидропиразинилнит-рометан как 1,3-С,Ы-динуклеофил в реакциях с солями хиноксалиния // Тезисы докладов VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии, Казань, 2005, с 250
2 Вербицкий Е В , Русинов Г Л, Слепухин П А , Чарушин В H , Чупахин О H Синтез и свойства тетрафторборатов 5-арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния // International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (ASOC-2006), Sudak, Crimea, 2006, p 96
3 Вербицкий E В , Русинов Г Л , Березин M В , Слепухин П А , Матерн А И , Швачко Ю H , Стариченко Д В , Чарушин В H, Чупахин О H Прямое сочетание диазинов с остатками нит-
роксильных радикалов // Тезисы докладов IX Научной школы-конференции по органической химии, Москва, 2006, с 103
4 Ганебиых И Н , Вербицкий Е В , Русинов Г Л , Чарушин В Н, Чупахин О Н Анализ 1,2-дигидропиразинов ЬС/МБ-методом // 3-я Международная Конференция-школа «Масс-спектрометрия в химической физике, биофизике и экологии», Звенигород, Россия, 2007, с 177-178
5 Вербицкий Е В , Слепухин П А , Русинов Г Л , Чарушин В Н 1,4-Диазины в синтезе новых полициклических систем // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Москва,
2007, с 470
6 Вербицкий Е В , Чарушин В Н , Русинов Г Л , Вигоров А10 , Гришаков А Н , Ганебных И Н , Краснов В П Модификация солей 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния производными 4-аминоглутаминовой кислоты // Тезисы докладов X Молодежной конференции по органической химии, Уфа, 2007, с 124
7 Вербицкий Е В , Слепухин П А , Русинов Г Л , Чупахин О Н , Чарушин В Н Реакции С- и О-аддуктов 1-этил-1,4-диазиниевых солей с алкинами - одностадийный путь к производным пирроло[1,2-а]пиразинов // Тезисы докладов международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями», Санкт-Петербург,
2008, с 86
Подписано в печать 04 08 2008 Формат 60x84/16 Уел печ л 1,5 Тираж 150 экз Заказ 277
Типография «Уральский центр академического обслуживания» 620219, г Екатеринбург, ул Первомайская, 91
Список ключевых слов.
Определения, обозначения и сокращения.
Введение.
Глава 1. Химия 1,4-диазинов и их солей (литературный обзор).
1.1. Распространение пиразинов в природе и их использование.
1.2. Получение и химические свойства дицианопиразинов.
1.3. Синтез и реакции 1,4-азиниевых солей.
1.3.1. Получение и превращения илидов Ы-замещенных 1,4-диазиниевых солей.
1.3.2. Реакции солей М-алкил-1,4-диазиния с нуклеофилами.
1.3.2.1. Синтез ан-аддуктов.
1.3.2.2. Химические превращения ан-аддуктов.
1.4. Обобщение литературных данных.
Глава 2. Синтез стн-аддуктов 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния и их трансформации (обсуждение результатов).
2.1. Кватернизация 5-(гет)арилзамещенных 2,3-дициано-пиразинов
2.1.1. Электрохимическое исследование катионов 5-(гет)арил-2,3-ди-циано-1-этилпиразиния.
2.2. стн-Аддукты 5-(гет)арилзамещенных 2,3-дициано-пиразинов.
2.2.1. Аддукты с О-нуклеофилами.
2.2.2. Аддукты с С-нуклеофилами.
2.2.3. Аддукты с Ы- и Б-нуклеофилами.
2.2.4. Аддукты с Р-нуклеофилами.
2.2.5. Взаимодействие солей 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния с йодидом натрия.
2.2.6. Исследование энантиомерного состава ан-аддуктов.
2.2.7. Физические характеристики стн-аддуктов солей 5-(гет)ар-2,3-ди-циано-1-этилпиразиния.
2.3. Трансформации ан-аддуктов 5-(гет)арил~2,3-дициано-1-этил-пиразиния.
2.3.1. Окисление О- и С-аддуктов.
2.3.2. Неокислительные трансформации С- и О-аддуктов.
2.3.2.1. Реакции О-аддуктов с СН-активными соединениями.
2.3.2.2. Реакции С-аддуктов с И,И- и К,0-динуклеофлами.
2.3.2.3. Реакции С- и О-аддуктов с арилацетиленами.
2.3.2.3.1. Синтез пирроло[1,2-а]пиразинов и тетразафенантренов.
2.3.2.3.2. ЭПР-исследование реакций С-аддуктов с арилацетиленами
2.4. Исследование биологической активности.
Глава 3. Экспериментальная часть.
3.1. №Алкилирование 5-(гет)арил-2,3-дизамещенных пиразинов.
3.2. Синтез О-аддуктов 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразинов.
3.3. Синтез С-аддуктов 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразинов.
3.4. Получение И-аддуктов 5-(гет)арил-2,3-Дициано-1-этилпиразинов ./
3.5. Синтез Б-аддуктов 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразинов.
3.6. Синтез Р-аддуктов 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразинов.
3.7. Синтез С-ан-аддктов из солей 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этил-празиния в присутствии йодида натрия.
3.8. Окисление О- и С-ан-аддуктов 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этил-пиразинов.
3.8.1. Окисление 2,3-Дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (БОС)).
3.8.2. Окисление бис(пиридин)йодоний тетрафторборатом.
3.9. Трансформации С- и О-аддуктов 1,4-диазиниевых солей.
3.9.1. Реакции С-аддуктов с и 1Ч,0-динуклеофлами.
3.9.2. Реакции О- и С-ан-аддуктов 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этил-пиразинов с арилацетиленами.
3.9.3. Термические превращения О- и С-а -аддуктов 5-(гет)арил
2,3-дициано-1-этилпиразинов.
3.10. Кристаллографические данные.
Выводы:.
Интерес к химии азагетероциклов связан с их распространённостью в природе, а также широким применением в качестве лекарственных средств, красителей, средств защиты растений, комплексооб-разователей, биосенсоров и др. [1-7].
В последние годы активно развиваются методы модификации л-дефицитных азаароматических систем, в частности 1,4-диазинов, у включающие нуклеофильную атаку на Сер -Н фрагмент или два соседних атома углерода в ароматическом кольце [8-12]. Использование Амн-АцН, 8цН-8цН и других тандемных реакций позволяет получить широкий круг конденсированных азагетероциклов, причем промежуточными соединениями в таких реакциях являются ан-аддукты, устойчивость которых меняется в широких пределах. Известно, что наличие акцепторных группировок в азинах придает повышенную устойчивость ан-аддуктам [13], однако до настоящего времени химические свойства аддуктов глубоко не изучались, а основными направлениями их превращений являлись диссоциация или ароматизация по викари-озному и окислительному механизмам [8-12]. Такой весьма ограниченный круг реакций не отражает синтетический потенциал химии ан-аддуктов, что делает целесообразным поиск новых путей их модификации с целью создания оригинальных структур, труднодоступных в рамках известных синтетических подходов.
Данная работа посвящена развитию химии ан-аддуктов и направлена на изучение неокислительных трансформаций ан-аддуктов, получаемых из 2,3-дицианопиразиниевых солей под действием С-, О-, И-, 8- и Р-нуклеофилов. Она является логическим продолжением фундаментальных исследований в области химии 1,4-диазиниевых и 1,2,4-триазиниевых солей, выполненных ранее в Институте органического синтеза им. И .Я. Постовского УрО РАН, а также в Уральском государственном техническом университете.
В силу распространенности пиразиновых структур в природе [47] синтезируемые соединения пиразинового ряда интересны как в плане выявления биологически активных соединений, так и в плане развития предпосылок для получения оригинальных лигандов, светочувствительных и магнитных материалов.
Это делает работу интересной не только в научном, но и в практическом плане.
Цель работы. Развитие химии ан-аддуктов, получаемых взаимодействием солей 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния с различными по своей природе нуклеофилами, исследование стереохимиче-ских особенностей их образования, пространственной структуры, анализ данных РСА, ЯМР и других физических методов, а также оценка возможности их участия в дальнейших химических превращениях.
Научная новизна. Системно исследованы свойства стн-аддуктов солей, образуемых в результате взаимодействия солей 5-11-2,3-дициано-1-этилпиразиния (Д= фенил-, 4-фтор-фенил-, 3-тиенил-, 3-бензо[Ь]тиенил-) с С-, О-, И-, 8- и Р-нуклеофилами; впервые получены данные РСА для сн-аддуктов пиразинового ряда; определены стерео-химические особенности реакций их образования [14-16]. Установлена диссоциативная схема взаимодействия алкоксиаддуктов с СН-активными соединениями в кислой среде. Изучены особенности превращений С-аддуктов под действием 14,М'- и 1Ч,0-динуклеофилов [17], а также О- и С-аддуктов с арилацетиленами; предложены химизмы данных реакций. Обнаружена реакция С-С сочетания радикальных ин-термедиатов, генерируемых из солей 5-11-2,3-дициано-1-этилпиразиния, с непредельными соединениями.
Практическая значимость работы. Обнаружены новые химичеpj ские реакции с участием с -аддуктов; показана возможность использования их синтетического потенциала для получения производных ряда гетеросистем: пиразино[2,3-с]пиридазинов, триазациклопен-та[а]инденов, пирроло[1,2-я]пиразинов, тетраазафенантрена и тетраа-забензо[¿»]флуорена [18]. Получен ряд веществ, обладающих противоопухолевой активностю.
Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей. Материалы работы представлялись на Международной конференции по органической химии - International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (ASOC-2006) (Судак, 2006), конференциях молодых ученых по органической химии (Казань, 2005; Москва, 2006; Уфа, 2007), III Международной конференции-школе «Масс-спектрометрия в химической физике, биофизике и экологии» (Звенигород, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), Международная конференция по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008) [19-25].
Выводы:
1. Развиты представления о пространственном строении и свойствах о -аддуктов, получаемых на основе тетрафторборатов 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния. Показано, что данные соли образуют сравнительно стабильные он-адцукты с О-, С- и Р-нуклеофилами, исследованы стереохимические особенности их образования. Впервые получены данные РСА для моноадцуктов пиразиниевых солей с 0-, Си Р-нуклеофилами; установлено, что химические сдвиги углерода и
3 н протона связи Сяр (Щ-элемент в а -аддуктах меняются от слабого поля к сильному в следующей последовательности: 0>Ы>8~С>Р.
2. На основе изучения химических свойств стн-аддуктов солей 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния с нуклеофилами: а) показана диссоциативная схема замещения алкоксигруппы в О-аддуктах на остаток 1,3-дикарбонильного соединения в кислой среде; б) реализован новый подход к синтезу пирроло[1,2-я]пиразинов, основанный на циклизации С- и О-адцуктов с терминальными арил-ацетиленами; исследован предполагаемый химизм данной реакции; в) обнаружены необычные термические превращения стн-адцуктов, ведущие к производным тетраазафенантрена; г) выявлены закономерности реакций С-адцуктов, несущих в 6-положении остаток 1,3-дикарбонильного соединения, с и N,0-динуклеофилами; обсуждены вероятные схемы превращений, ведущих к полициклическим системам; д) показано, что Р-аддукты 5-(гет)арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния более стабильны по сравнению с С- и О-аддуктами и не склонны к дальнейшим химическим трансформациям.
3. Обнаружена реакция С-С сочетания радикальных интермедиа-тов, генерируемых из солей 5-11-2,3-дициано-1-этилпиразиния, с непредельными соединениями.
4. Выявлены ингибиторы эукариотических протеинкиназ в ряду синтезированных дигидропиразинов, перспективные для дальнейшего исследования.
1. Katritzky A.R., Rees C.W., Scriven E.F.V. II Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Elsevier Publication, 6, 1996.
2. Brown D.J. The Pyrazines: Supplement I (Ser. The Chemistry of Heterocyclic Compounds), New York: Wiley Interscience, 58, 2002.
3. Brown D.J. Quinoxalines: Supplement II. (Ser. The Chemistry of Heterocyclic Compounds), New York: Wiley Interscience, 61, 2004.
4. Hurst D.I., ed. An introduction to the Chemistry and Biochemistry of Pyrimidines, Purines and Pteridines, New York: Wiley and Sons, 1980.
5. Cheeseman G.W.H., Werstiuk E.S.G. // Advances in Heterocyclic Chemistry, 1972. 14. - P. 99-209.
6. Maga J. A. // Food Rev. Int., 1992. 8, № 4. - P. 479.
7. Barlin G.B. The Pyrazines. Wiley Interscience, New York, 1982.
8. Chupakhin O.N., Charushin V.N., van der Pias H.C. Nucleophilic, Aromatic Substitution of Hydrogen. N.-Y.: Academic Press, 1994. -365 pp.
9. Makosza M., Wojciechowski K. Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Heterocyclic Chemistry // Chem. Rev., 2004. 104. - P. 26312666.
10. Charushin V.N., Chupakhin O.N. SNH Methodology and new approaches to Condensed Heterocyclic Systems // Pure and Appl. Chem., 2004. 76, № 9. - P. 1621-1631.
11. Матеры А.И., Чарушин B.H., Чупахин O.H. II Успехи химии, 2007. 76, №1.-С. 27-45.
12. Charushin V.N., Chupakhin O.N. Nucleophilic aromatic substitution of hydrogen and related reactions // Mendeleev Commun., 2007 17 -P. 249-254.
13. Вербицкий Е.В., Русинов Г.Л., Слепухин П.А., Чупахин О.Н., Чарушин В.Н. Химия О- и С-сн-аддуктов солей 5-арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния: синтез и реакции // Сб. статей «Достижения в органическом синтезе», Екатеринбург: УрО РАН, 2007.-С. 21-30.
14. Вербицкий Е.В., Слепухин П.А., Русинов Г.Л., Чарушин В.Н. Трансформации С-аддуктов 1,4-диазиниевых солей с дикарбо-нильными соединениями в полициклические системы // Известия Академии наук. Серия химическая, 2008, №3, С. 639-643.
15. Слепухин П.А., Русинов Г.Д., Вербицкий Е.В., Чарушин В.Н. Тетрагидропиразинилнитрометан как 1,3-С,1Ч-динуклеофил в реакциях с солями хиноксалиния. // Тезисы докладов VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии, Казань, 2005. С. 250.
16. Вербицкий Е.В., Русинов Г.Л., Слепухин П.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Синтез и свойства тетрафторборатов 5-арил-2,3-дициано-1-этилпиразиния // International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (ASOC-2006), Sudak, Crimea, 2006. -P. 96.
17. Вербицкий Е.В., Слепухин П.А., Русинов Г.Л., Чарушин В.Н. 1,4-Диазины в синтезе новых полициклических систем // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Москва, 2007. С. 470.
18. Cheeseman G.W.H., Cookson R.F. Condensed Pyrazines. (Ser. The Chemistry of Heterocyclic Compounds). New York: Wiley Interscience, 35, 1979.
19. Duran R., Zubia E., Ortega M.J., Naranjo S., Salva J. Novel alkaloids from the red ascidian Botiyllus leachi // Tetrahedron, 1999. 55, № 46.-P. 13225.
20. Джилкрист Т., Химия гетероциклических соединений. — М.: Мир. -1996.-463 С.
21. Foks Н., Otfinowski М., Janowiec М. etc. // Acta Pol Pharm., 1988. 45, № 3. - P. 201.
22. Kushner S., Dalalian H., Sanjurjo J.L., Bach F.L., Safir S.R., Smith V.K., Willams J.H. Experimental Chemotherapy of Tuberculosis. II. The Synthesis of Pyrazinamides and Related Compounds // J. Amer. Chem. Soc., 1952. 74.-P. 3617.
23. Akkerman A.M., Kofman H., G. de Vries. Netherlands Patent 105, 432 (1963); Chem. Abstr., 1965. 62. - 6495.
24. Rodriguez I., Kuehm-Caubere C., Vinter-Pasquier K. etc. Design of new anticancer drugs. I. Eazy Hetarynic access to dihydrodipyri-dopyrazines, a new family of antitumor agents // Tetrahedron Lett., 1998.-39, №40.-P. 7283.
25. Bashrdes G., Carry J. С., Evers M., Filoshe В., Mignani S., Rhone Polenc Rorer SA. Заявка Франции № 2766182; РЖХим 00.03. -190. 103П, 2000.
26. Bashrdes G., Carry J.C., Evers M., Filoshe В., Mignani S., Rhone Polenc Rorer SA. Заявка Франции № 2766181; РЖХим 00.03. 190. 101П, 2000.
27. Bashrdes G., Carry J.C., Evers M., Filoshe В., Mignani S., Rhone Polenc Rorer SA. Заявка Франции № 2766186; РЖХим 00.03. 190. 102П, 2000.
28. Nak D.K., Mi K.K., Sang G.K. Inhibition of cytochrome P450 2E1 expression by 2-(allylthio)pyrazine, a potential chemoprotective agent: hepatoprotective effects II Biochemical Pharmacology, 1997. — 53, №3.-P. 261.
29. Sanderson P.E., Lyle T.A., Dorscy B.D., Stanton M.G. etc. PCT Int. Appl. WO 00 26,211 (Cl С 07D403/12), 11 May 2000; Chem. Abstr., 2000. 132. - 334473w.
30. Seredenin S.B., Voronina T.A., Beshimov A., Peresada V.P., Lik-hosherstov A.M. RU 2,099,055,1997; Chem. Abstr. 1998, 128, 290245j.
31. Seredenin S.B., Voronina T.A., Likhosherstov A.M., Peresada V.P., Molodavkin G.M., Halikas J.A. US 5,378,846, 1995; Chem. Abstr. 1995,123, 83350w.
32. Басюк B.A. Имидазо1,2-а.пиразины // Успехи химии, 1997. 66, № 3. - С. 207.
33. Shimomura О., Johnson F. H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1978. -72.-P. 2611.
34. Goto T. // Marine Natural Products, 1980. 3. - P. 179.
35. Lee Т., Gotoh N., Niki E., Yokoyama K., Tsuzuki M., Takeushi Т., Karibe I. II Anal. Chem., 1994. 67. - P. 225.
36. Suzaki E., Kawai E., Kodama Y., Suzaki Т., Masujima T. // Biochim. Biophys. Acta, 1994. 1201. - P. 328.
37. Desaubry L., Wermuth C.G., Bechier A. etc., Synthesis and anticonvulsant properties of BW A78U structurally-related compounds // Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995. -5. P. 139.
38. James L. Kelley, James A. Linn, Donald D. Bankston, Christopher J. Burchall, Francis E. Soroko, and Barrett R. Cooper 8-Amino-3-benzyl-l,2,4-triazolo4,3-a.pyrazines. Synthesis and anticonvulsant activity // J. Med. Chem,, 1995. 38. - P. 3676.
39. Kâpplinger K., Beckert R., Braunerova G., Waisser K. and Gôrls H. Highly fluorescent heterocycles based on pyrazino fused 1,4,5,8-tetraazafulvalenes II Heterocycles, 2003. 60, № 11. - P. 2457.
40. Shiozaki H., Oshida A., Hou D. and Matsuoka M. Conformational Analysis of Aminovinylpyrazine by Semiempirical Molecular Orbital Calculation // Dyes and Pigments, 1997. 33, № 1. - P. 33.
41. Jaung J., Matsuoka M. and Fukunishi K. Dicyanopyrazine Studies. Syntheses and Characterization of New Bis-styryl Fluorescent Dyes from DAMN. Part III // Dyes and Pigments, 1998. 36, № 4. - P. 395.
42. Shirai K., Yanagisawa A., Takahashi H., Fukunishi K. and Matsuoka M. Syntheses and Fluorescent Properties of 2,5-Diamino-3,6-dicyanopyrazine Dyes // Dyes and Pigments, 1998. 39, № 1. - P. 49.
43. Kim J.H., Shin R.S., Matsuoka M. and Fukunishi K. Self-Assembling of Aminopyrazine Fluorescent Dyes and Their Solid State Spectra // Dyes and Pigments, 1998. 39, № 4. - P. 341.
44. Jaung J., Matsuoka M. and Fukunishi K. Dicyanopyrazine Studies. Part V: Syntheses and Characteristics of Chalcone Analogues of Dicyanopyrazine // Dyes and Pigments, 1998. 40. — P. 11.
45. Kim J.H., Tani Y., Matsuoka M. and Fukunishi K. Topochemical photoreaction of self assembled styryldicyanopyrazine dyes and their solid state spectral properties // Dyes and Pigments, 1999. 43. - P. 7.
46. Shirai K., Matsuoka M. and Fukunishi K. New syntheses and solid state fluorescence of azamethine dyes derived from diaminomaleoni-trile and 2,5-diamino-3,6-dicyanopyrazine // Dyes and Pigments, 2000.-47.-P. 107.
47. Jaung J. Jeohg S.H. and Kim S.H. Synthesis and keto-enol isomerism of 1 -alkyl-2-methyl-5,6-dicyano-3-2-(5-alkylamino-2,3-dicyanopyrazin-6-yl)-1 -hydroxyethenyl.-pyrrolo[2,3-b]pyrazyne // Dyes and Pigments, 2001. 48. - P. 133.
48. Shirai K., Matsuoka M., Maatsumoto S. and Shiro M. Molecular stacking and solid state spectra of 2,5-bis(l-aza-l-cycloalkyl)-3,6-dicyanopyrazines and their X-ray crystal structures // Dyes and Pigments, 2003.-56.-P. 83.
49. Lee B.H., Jaung J. Synthesis and characteristics of dicyanopyrazine dyes containing spiropyran group // Dyes and Pigments, 2003. 59. -P. 135.
50. Jaung J., Matsuoka M. and Fukunishi K. Dicyanopyrazine Studies. Part VI: Absoption spectra and aggregation behaviour of tetrapyrazi-noporphyrazines with long alkyl groups // Dyes and Pigments, 1998. -40.-P. 73.
51. Lee B.H., Jaung J.Y., Jang S.C., Yi S.C. Synthesis and optical properties of push-pull type tetrapyrazinoporphyrazines // Dyes and Pigments, 2005. 65. - P. 159.
52. Jaung J.Y. Synthesis of new porphyrins with dicyanopyrazine moiety and their optical properties // Dyes and Pigments, 2007. 72. - P. 315.
53. Jaung J.Y. Characterization and optical properties of tetrapyrazi-noporphyrazines with phenylene dendron group // Dyes and Pigments, 2007. 75. - P. 420.
54. Zimcik P. , Miletin M., Musil Z., Kopecky K., Slajsova D. The synthesis and characterization of novel unsymmetrical azaphtalocyanines containing one carboxylic group // Dyes and Pigments, 2008. 77. -P. 281.
55. Zimcik P., Miletin M., Ponec J., Kostka M., Fiedler Z. Synthesis and studies on photodynamic activity of new water-soluble azaphtalocyanines // Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry, 2003.-155.-P. 127.
56. Zimcik P., Miletin M., Kostka M., Schwarz J., Musil Z.5 Kopecky K. Synthesis and comparison of photodynamic activity of alkylheteroa-tom substituted azaphtalocyanines // Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry, 2004. -163. P. 21.
57. Golombok E. and Spring F.S. Pyrazyne Derivatives // Journal of the Chemical Society, 1949.-P. 1364-1367.
58. Popp F.D. The condensation of glyoxal and diaminomaleonitrile // Chemistry and Industry, 1973. P. 852.
59. Krems I.J. and Spoerri P.E. Synthesis in the Pyrazine Series. Preparation of 2,5-Dicyanopyrazine and Diacetyl Diamide of Pyrazine Di-carboxylic Acid-2,5 // Journal of the American Chemical Society, 1946. 68, №3.-P. 527.
60. Гальперн М.Г., Лукьянец E.A. Синтез динитрилов гетероциклических о-дикарбоновых кислот // Журнал Всесоюзного Химического Общества им. Д. И. Менделеева, 1967. -12, №4. С. 474.
61. Schaaf K.H. and Spoerri P.E. Synthesis in the Pyrazine Series: Proof of the Structure and the Reactions of 2,6-Dibromopyrazine // Journal of the American Chemical Society, 1949. 71, №6. - P. 2043.
62. Karmas G. and Spoerri P.E. 2-Bromopyrazines, 2-Cyanopyrazines and their Derivatives // Journal of the American Chemical Society, 1956.-78,№10. —P. 2141.
63. Perchais J, Fleury J.-P. Preparation et propriétés des sels d'aza-2 propenures polycyanes II Tetrahedron, 1974. 30. - P. 999.
64. Brach P.J, Grammatica S.J, Ossanna O.A. and Weinberger L. Improved Synthesis of Metal-free Phthalocyanines // Journal of the Heterocyclic Chemistry,\910. 7, №6. - P. 1403.
65. Popp F.D. Synthesis of Potential Antineoplastic Agents. XXIV. Reaction of Diaminomaleonitrile with 1,2-Diones // Journal of the Heterocyclic Chemistry, 1974. 11. - P. 79.
66. Hirano H, Lee R. and Tada M. The Substitution Reactions of Pyrazine-2,3-Dicarbonitrile Derivatives with Ammonia, Amines, Water and Alcohols // Journal of the Heterocyclic Chemistry, 1982. — 19, №6.-P. 1409.
67. Kudrevich S.V, van Lier J.E. Azaanalogs of phthalocyanine: syntheses and properties // Coordination Chemistry Reviews, 1999. 156. -P. 163.
68. Grimmet M.R, Keen B.R.T. Reactions of Annular Nitrogens of Azi-nes with Electrophiles // Advances in Heterocyclic Chemistry, 1988. -43.-P. 127.
69. Jovanovich M.V. // Heterocycles, 1985. 23. - P. 2299. Chem. Abstr., 105, 60578r.
70. Kyriacou D. First Synthesis of Tetrachloropyrazine Bis-7V-Oxide // J. Heterocycl. Chem., 1971. 8. - P. 697.
71. Curphey T.J., Prasad K.S. Diquaternary salts. I. Preparation and characterization of the diquaternary salts of some diazines and dia-zoles // J. Org. Chem., 1972. 37. - P. 2259.
72. Klein B., Bercowitz J. Pyrazines. I. Pyrazine-N-oxides. Preparation and Spectral Characteristics // J. Amer. Chem. Soc., 1959. 81. - P. 5160.
73. Klein B., Hetmán N.E., O'Donnell M.E. The Action of Phosphoroyl Chloride on Pyrazine N-Oxides // J. Org. Chem., 1963. 28. - P. 1682.
74. Coldham I., Hufton R. Intramolecular Dipolar Cycloaddition Reaction of Azomethine Ylides // Chem. Rev., 2005. 105. - P. 2765. ,.
75. Mochulskaya N.N, Andreyko A.A., Charushin V.N., Shulgin B.V., Raikov D.V. and Solomonov V.I. Intermolecular and intramolecular cycloaddition reactions of l-ethyl-l,2,4-triazinium salts with alkynes // Mendeleev Communication, 2001. — 11. — P. 19.
76. Charushin V.N., van Veldhuizen and van der Pías H.C. Reactivity of 3-alkynthio-l-ethyl-l,2,4-triazinium salts in intramolecular Diels-Alder reactions // Tetrahedron, 1989. 45, №20. - P. 6510.
77. Chupakhin O.N., Charushin V.N. and Chernyshev A.R. Application of 1H, 13C and 15N NMR in the chemistry of 1,4-diazines // Progressin Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, 1988. 20. - P. 95205.
78. Zoltewicz J.A., Helmick L.S., and O'Halloran J.K. Covalent animation. Substituent effects on the site of addition of ammonia to quater-nized pyridines and pyrazines // J. Org. Chem., 1976. 41, № 8. -P. 1303.
79. Zoltewicz J.A., Helmick L.S., and O'Halloran J.K. Competitive addition of carbon, sulfur and nitrogen nucleophiles to quaternized het-eroaromatic compounds in liquid ammonia // J. Org. Chem., 1976. -41, №8.-P. 1308.
80. Van der Plas H.C. The Sn(ANRORC) Mechanism: A new mechanism for nuclephilic substitution // Accounts Chem. Res, 1978. P. 462-468.
81. Chupakhin O.N., Rusinov G.L., Beresnev D.G., Charushin V.N., Ne-unhhoeffer H.A. A simple one pot synthesis of condensed 1,2,4-triazines by using the tandem An-Sn'^ and SNH-SN^° reactions // J. Heterocycl. Chem., 2001. 38. - P. 901-907.
82. Charushin V.N., Chupakhin O.N., Rezvukhin A.I. Reactions of N-alkylquinoxalinium salts with /?-diketones and /?-ketoesters one-step route to furo2,3-6.quinoxalines // Heterocycles, 1981. - 16. - P. 195.
83. Чупахин O.H., Чарушин B.H., Клюев H.A., Резвухин А.И., Семи-он В.А. // Химия гетероциклических соединений, 1981. — № 10. — С. 1392.
84. Charushin V.N., Mokrushina G.A., Petrova G.M., Alexandrov G.G., Chupakhin O.N. One-step route to fluorinated fiiro2,3-ô.quinoxalines II Mendeleev Commun., 1998. 4. - P. 133.
85. Чарушин B.H., Наумова Л.М., Измайлова Г.Г., Чупахин О.Н. Циклизации N-алкилазиниевых катионов с биснуклеофилами. Реакции хиноксалиновых солей с а-замещёнными ацетамидами //Химия гетероциклических соединений, 1983. № 8. - С. 1120.
86. Чупахин О.Н., Чарушин В.Н., Наумова JI.M. II Химия гетероциклических соединений, 1981. — № 6. — С. 843.
87. Чупахин О.Н., Чарушин В.Н., Наумова JI.M. // Доклады Академии наук, 1981.-261.-С. 384.
88. Чарушин В.Н., Баклыков В.Г., Чупахин О.Н., Верещагина H.H., Наумова Л.М., Сорокин H.H. Аннелирование имидазольного цикла к пиразинам и хиноксалинам // Химия гетероциклических соединений, 1983.12.-С. 1684.
89. Чупахин О.Н., Чарушин В.Н., Понизовский М.Г., Наумова JI.M. Прямое аннелирование шестичленных гетероциклов к хинокса-линовому ядру // Химия гетероциклических соединений, 1984. -№5.-С. 706.
90. Чарушин В.Н., Баклыков В.Г., Чупахин О.Н., Наумова Г.М. // Химия гетероциклических соединений, 1984. — № 9. — С. 1284.
91. Чарушин В.Н., Баклыков В.Г., Чупахин О.Н., Пушкарева Т.Ю. Гидразоны ацетоуксусного эфира — новый тип 1,4-динуклеофилов для аннелирования пиридазинового цикла // Химия гетероциклических соединений, 1985. № 5. - С. 707.
92. Carver D.R., Greenwood T.D., Hubbard J.S., etc. SRN1 Mechanism in Heteroaromatic Nucleophilic Substitution. Reaction involving Certain Dihalogenated я-Deficient Nitrogen Heterocycles // J. Org. Chem., 1983.-48.-P. 1180.
93. Chupakhin O.N., Alexeev S.G., Rudakov B.V., Charushin V.N. Recent advances in the chemistry of as-triazinium salts // Heterocycles, 1992.-33, №2.-P. 931.
94. Алексеев С.Г., Чарушин B.H., Чупахин O.H., Шоршнев С.В., Чернышев А.И., Клюев Н.А. // Химия гетероциклических соединений, 1986. -№ 12.-С. 1535.
95. Чарушин В.Н., Петрова Г.М., Чупахин О.Н. // Химия гетероциклических соединений, 1986. — № 3. — С. 389.
96. Chupakhin O.N., Charushin V.N., Petrova G.M., Alexandrov G.G. A novel heteropolycyclic system from N-methylquinoxalinium iodide and nitroethane // Tetrahedron Lett., 1985. 26, № 4. - P. 515.
97. Слепухин П.А., Мочульская Н.Н., Сидорова Л.П., Русинов Г.Л., Ежикова М.А., Кодесс М.И., Кажева О.Н., Чехлов А.Н., Дьяченко О.А., Чарушин В.Н. // Известия Академии наук. Серия химическая, 2005. -№ 9. -С. 2132-2137.
98. Terrier F. Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group (in «Organic Nitro Chemistry Series») N.Y.: VCH Publishers, Inc., 1991. 500 pp.
99. П.А. Слепухин, Дис. канд. хим. наук, Ин-т органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, Екатеринбург, 2005, 149 с.
100. Yoshida Е., Sugita А. // Macromolecules, 1996. 29. - Р. 6422.
101. R. Lai, S. Le Bot, F. Djafri // J. Organomet. Chem., 1991 410. - P. 335.
102. J. Preuss, V. Zanker, A. Gieren // Acta Crystallogr., Sect. B: Struct. Crystallogr. Cryst. Chem., 1977 33. - P. 2317.
103. D.K. Krass and W.W. Paudler // J. Heterocycl. Chem., 1974 11. -P. 43.
104. D.K. Krass, Teh-Kuei-Chen, and W.W. Paudler // J. Heterocycl Chem., 1973-10.-P. 343.
105. J. Daunis and C. Pigiere // Bull. Soc. Chim. Fr., 1973 P. 2493.
106. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. Москва.: Мир, 1976. 541с.
107. Ю.С. Шабаров, Органическая химия, Т.1, Химия, Москва, 1996 -С. 284-289.
108. Краткий справочник физико-химических величин, под. ред. А.А. Равделя и A.M. Пономаревой, Специальная литература, Санкт-Петербург, 1999-С. 161.
109. Chupakhin O.N., Rudakov B.V., Alexeev S.G., Charushin V.N. and Chertkov V.A. Unusual dimerization of l-ethyl-l,2,4-triazinim salts into 4a,4b,9,10-tetrahydro-1,3,6,8,8a, 1 Oa-hexaazaphenanthrenes // Tetrahedron Lett., 1990 31. - P. 7665.
110. К. Мислоу, M. Рабан. "Стероизомерные соотношения групп в молекулах", в кн. Избранные проблемы стереохимии. Ред. Н. Алинджер, Э. Илиел. Пер. с англ. // Под ред. В.И. Соколова. — М.: Мир, 1970, с. 9-47.
111. Barbier E., Zapata A., Oh E., Liu Q., Zhu F., Undie A., Shippenberg Т., Wang J.B. Supersensitivity to amphetamine in protein kinase-C interacting protein/HINTl knockout mice // Neuropsychopharmacol-ogy, 2007. Jan 3.
112. Shirai H., Autieri M., Eguchi S. Small GTP-binding proteins and mi-togen-activated protein kinases as promising therapeutic targets of vascular remodeling // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2007. 16, №2.-P. 111-115.
113. Ishida A., Kameshita I., Sueyoshi N.,Taniguchi T., Shigeri Y. Recent advances in technologies for analyzing protein kinases // J. Pharmacol. Sci., 2007. 103, №1. - P. 5-11.
114. Benson C., Kaye S., Workman P., Garrett M., Walton M., de Bono J. Clinical anticancer drug development: targeting the cyclin-dependent kinases // Br. J. Cancer, 2005. 92, №1 . - P.7-12.
115. Jung H.F., Pasquet G. Discovery of Novel and Potent Triazoloquina-zolines as selective Aurora A and B kinase Inhibitors // J.Med. Chem., 2006. 49. - P. 955-970.
116. Rajagopal L., Vo A., Silvestroni A., Rubens C.E. Regulation of cyto-toxin expression by converging eukaryotic-type and two-component signalling mechanisms in Streptococcus agalactiae // Mol Microbiol, 2006. 62, № 4. - P. 941-957.
117. Elizarov SM, Sergienko OV, Sizova IA, Danilenko VN. Dependence of aminoglycoside 3'-phosphotransferase VIII activity on protein serine/threonine kinases in Streptomyces rimosus // Molecular Biology, 2005. 39, №2. - P. 255-263.
118. Perez J., Garcia R., Bach H., de Waard J.H., Jacobs W.R. Jr., Av-Gay Y., Bubis J., Takiff H.E. Mycobacterium tuberculosis transporter MmpL7 is a potential substrate for kinase PknD // Biochem. Biophys. Res. Commun., 2006. 15, 348(1). - P. 6-12.
119. Sharma K., Gupta M., Krupa A., Srinivasan N., Singh Y. EmbR, a regulatory protein with ATPase activity, is a substrate of multiple serine/threonine kinases and phosphatase in Mycobacterium tuberculosis // FEBS J., 2006. 273, № 12. - P. 2711 -2721.
120. Wright G.D. Mechanisms of resistance to antibiotics // Current Opinion in Chemical Biology, 2003. 7. - P. 563-569.
121. Barrett C.T., Barretty J.F. Antibacterials: are the new entries enough to deal with the emerging resistance problems? // Current Opinion in Biotechnology, 2003. 14. - P. 621-626.
122. Neyfakh A.A. Mystery of multidrug transporters: the answer can be simple // Molecular Microbiology, 2002. 44, № 5. - P. 1123-1130.
123. Paulsen I.T. Multidrug efflux pumps and resistance: regulation and evolution // Current Opinion in Microbiology, 2003. 6. - P. 446451.
124. Fernandez-Moreno M.A., Carbo L., Cuesta T., Vallin C., Malpartida F. A silent ABC-transporter isolated from Streptomyces rochei F20 induces multidrug resistance II J. Bacteriol., 1998. P. 4017-4023.
125. Devenish R.J., Prescott M., Boyle G.M., Nagley P. The Oligomycin Axis of Mitochondrial ATP Synthase: OSCP and the Proton Channel // J. Bioenerg. Biomembr., 2000. 32, № 5. - P. 507-15.
126. Elizarov S.M., Sergienko O.V., Sizova I.A., Danilenko V.N. Dependence of aminoglycoside 3/ -phosphotransferase VIII activity on serine/threonine protein kinases in Streptomysec rimosus // Molecular Biology, 2005. 39, № 2. - P. 226-233.
127. Hensel M, Lill H, Schmid R, Deckers-Hebestreit G, Altendorf K. The ATP synthase (FIFO) of Streptomyces lividans: sequencing of the atp operon and phylogenetic considerations with subunit beta // Gene., 1995.-152, № l.-P. 11-17.
128. Brehmer D., Godl K., Zech B., Wissing J., Daub H. Proteome-wide identification of cellular targets affected by bisindolylmaleimide -type protein kinase C inhibitors // Mol. Cell Proteomics, 2004. 3. -P. 490-500.
129. Rozantzev E.G. and Neiman M.B. // Tetrahedron, 1964. 20, № 20. -P. 131.
130. Barluenga J., Rodrigues M., Campos P. Electronphilic addition of positive iodine to alkynes through an iodinium Mechanism // J. Org. Chem., 1990.-55.-P. 3104-3106.
131. Титце JI. и Айхер Т., Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории. — М.: Мир. — 1999. 704 С.
132. С. P. Poole, Jr. and Н. A. Farach, Theory of Magnetic Resonance, 2nd Edition Wiley NY, 1987.
