Синтез и свойства новых гибридных структур на основе азот- и фосфорсодержащих пространственно затрудненных фенолов

Олудина, Юлия Николаевна

Синтез и свойства новых гибридных структур на основе азот- и фосфорсодержащих пространственно затрудненных фенолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Олудина, Юлия Николаевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2014 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства новых гибридных структур на основе азот- и фосфорсодержащих пространственно затрудненных фенолов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства новых гибридных структур на основе азот- и фосфорсодержащих пространственно затрудненных фенолов"

На правах рукописи

ОЛУДИНА ЮЛИЯ НИКОЛАЕВНА

Синтез и свойства новых гибридных структур на основе азот- и фосфорсодержащих пространственно затрудненных фенолов

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань-2014

005547996

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет»

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Бухаров Сергей Владимирович

Соловьева Светлана Евгеньевна

доктор химических наук, доцент, ФГБУН Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, ведущий научный сотрудник лаборатории химии каликсаренов

Штырлин Никита Валерьевич

кандидат химических наук, ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», научный сотрудник НОЦ фармацевтики

Ведущая организация:

ФГБУН Институт органического синтеза им. И .Я. Постовского УрО РАН, г. Екатеринбург

Защита диссертации состоится 25 июня 2014г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 212.080.07 при ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет» по адресу: 420015, г. Казань, ул. К.Маркса, 68, зал заседаний Ученого совета, А-330

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет» и на сайте www.kstu.ru

Отзывы на автореферат в двух экземплярах просим направлять по адресу: 420015, г.Казань, ул.К.Маркса, 68, КНИТУ, ученому секретарю диссертационного совета Д212.080.07 и по e-mail: gulia_nn@yahoo.com

Автореферат разослан ДДсичре/Ц 2014г.

Ученый секретарь '7 Нугуманова Гульнара

диссертационного совета А ^^ Наиловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Одной из современных тенденций медицинской химии является конструирование многофункциональных лекарственных препаратов широкого спектра действия. Такие препараты характеризуются высокой эффективностью, широким спектром биологической активности по отношению к основным видам патогенной микрофлоры и низкой токсичностью. Они могут иметь меньше побочных эффектов и осуществлять направленный транспорт к очагу инфекции. Основными подходами к созданию таких лекарственных препаратов являются конструирование новых биологически активных веществ, содержащих в своей структуре две и более фармакофорные группы, или введение дополнительной фармакофорной группы в молекулу известного лекарственного препарата.

Антиоксиданты, в том числе пространственно затрудненные фенолы, находят широкое применение для подавления свободно-радикального окисления липидов под действием активных форм кислорода, для коррекции окислительного стресса. Имеются данные об антибактериальной активности пространственно затрудненных фенолов, обусловленной их способностью влиять на ультраструктурную организацию инфекционного агента. Они обладают антиаллергическим, противовоспалительным и ДНК - протекторным действием^ Это свидетельствует о широких возможностях для применения антиоксидантной терапии. Успешное развитие работ по синтезу, изучению свойств и практическому применению гибридных структур на основе пространственно затрудненных фенолов и других биологически активных веществ, наблюдаемое в настоящее время, свидетельствует об актуальности проведения исследований в этом направлении.

Целью настоящей работы является синтез, изучение строения и свойств новых гибридных структур на основе азот- и фосфорсодержащих пространственно затрудненных фенолов, перспективных в качестве биологически

активных веществ.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

- Синтез пространственно затрудненных фенольных производных фосфорилированного изатина и гидразидов фосфорилуксусных кислот;

- Синтез ацилгидразонов и тиосемикарбазонов пространственно затрудненных фенольных производных изатина и салицилового альдегида;

Модификация гидразида изоникотиновой кислоты, а также сульфанильных производных (яярд-сульфаниловой кислоты и пара-сульфаниламида) пространственно затрудненными фенольными фрагментами и определение ее влияния на токсичность и антибактериальную активность этих

лекарственных средств;

- Исследование антиоксидантной и антимутагенной активности

синтезированных соединений.

В руководстве работой принимаю участие к.х.н. Нугуманова Г.Н.

Научная новизна работы. Впервые синтезированы пространственно затрудненные фенольные производные фосфорилированного изатина и гидразидов фосфорилуксусных кислот.

Синтезированы новые ацилгидразоны и тиосемикарбазоны пространственно затрудненных фенольных производных изатина и салицилового альдегида.

Впервые синтезированы производные гидразида изоникотиновой кислоты (изониазида) с изатинами, содержащими пространственно затрудненный фенольный фрагмент. Установлено, что модификация изониазида пространственно затрудненными фенольными фрагментами приводит к снижению токсичности этого противотуберкулезного лекарственного средства.

Осуществлен синтез новых пространственно затрудненных фенольных производных пара-сульфаниламида и иара-сульфаниловой кислоты. Установлено, что введение фрагмента пространственно затрудненного фенола приводит к повышению их антибактериальной активности.

Обнаружена редко наблюдаемая в ряду амидов реакция алкильного расщепления 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилфталимида и 4-ацетиламино->)-(3,5-ди-трет-бутап-4-гидроксибензил)бензолсульфонамида, приводящая к образованию реакционноспособного 2,6-ди-трет-бутил-метиленхинона и продуктов его дальнейших превращений.

Практическая значимость заключается в разработке простых в реализации методов синтеза новых гибридных соединений на основе пространственно затрудненных фенолов и других биологически активных веществ. Показано, что модификация биологически активных веществ пространственно затрудненными фенольными фрагментами может приводить к повышению их активности и снижению токсичности. Выявлена высокая антиоксидантная и антимутагенная активность ряда новых полифункциональных пространственно затрудненных фенольных производных.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на: VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург, 2012), Международной молодежной научной школе «Кирпичниковские чтения» (Казань, 2012), Всероссийской молодежной конференции «Инновации в химии: достижения и перспективы» (Казань, 2012), XV Конференции молодых ученых и студентов - химиков Южного региона Украины (Одесса, 2013), Международном научном форуме «Ломоносов 2013» (Москва, 2013), Международной научной школе «Международное сотрудничество в области химии и химической технологии: образование, наука, производство» (Казань, 2013), Международной конференции молодых ученых «Окисление, окислительный стресс, антиоксиданты» (Новосибирск, 2013).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 14 научных публикациях, в том числе 7 статьях в изданиях, рекомендованных для размещения материалов диссертаций, и 7 тезисах докладов.

Личный вклад автора. Соискатель активно участвовал во всех этапах выполнения работы: постановке цели и задач исследования, анализе литературы,

выполнении эксперимента, написании и оформлении статей, обсуждении результатов и оформлении диссертации. Автором лично синтезированы все представленные в диссертационной работе соединения. Исследование острой токсичности синтезированных соединений проведено в лаборатории химико-биологических исследований ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН. Туберкулостатическая активность синтезированных соединений исследована в лаборатории диагностических и экспериментальных методов исследования ФГБУН Уральский НИИ Фтизиопульмонологии Минздрава России. Антибактериальная активность полученных соединений исследована в Научно-образовательном центре фармацевтики ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет». Протекторная активность соединений исследована в лаборатории экспериментального мутагенеза и лаборатории микроорганизмов НИИ биологии Южного федерального университета (г. Ростов-на-Дону). Выводы сформулированы автором самостоятельно.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 146 ссылок на отечественные и зарубежные работы. Диссертационная работа содержит 7 таблиц, 37 рисунков и 17 схем.

Автор выражает благодарность и признательность своему научному руководителю д.х.н., проф. C.B. Бухарову за постоянную поддержку и чуткое руководство, а также за помощь и активное участие при обсуждении работы, сотрудникам лаборатории элементорганического синтеза Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова д.х.н. А.Р. Бурилову, к.х.н. Э.М. Гибадуллиой, асп. А.К. Бадртдинову, асп. P.P. Азмухановой; сотруднику лаборатории дифракционных методов исследования к.х.н. Д.Б. Криволапову за проведение рентгеноструктурного анализа; сотруднику лаборатории радиоспектроскопии к.х.н. В.В. Сякаеву за проведение ЯМР исследований.

Диссертационная работа выполнялась в рамках реализации ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг., ГК №1837.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Синтез производных изатина с пространственно затрудненными фенольными фрагментами

Изатин и его производные на протяжении многих лет привлекают внимание исследователей благодаря своей высокой и разнообразной реакционной способности, а также биологической активности. Производные изатина проявляют антивирусную, антибактериальную, в том числе и противотуберкулезную, антимикотическую активность. Анализ литературных данных показывает, что во многих случаях высокую активность проявляют 5-замещенные, и прежде всего 5-галоген-замещенные, изатины. Существенное

значение имеет также липофильность производных изатина, влияющая на их биодоступность. В литературе описано большое количество реакций замещения, конденсации, трансформации пятичленного гетероцикла производных изатина. В то же время примеры реакции их присоединения по кратным связям, протекающие с разрывом ТЧ-Н связи изатина, весьма немногочисленны.

Нами осуществлена конденсация производных изатина За-<1 с бензилацетатом 1 (Схема 1):

-Ви 1-Ви ^ХЧ -

ДМФА ]| |

-сн,соон

1 2

а = Я, - Ви, Я2-Н (83%); Ь = Я, - Вг, Я2- Н (92%); с = Я, - Вг, Вг (88%); а = К|-Н,Я2-СН3(72%).

Схема 1

Замещенные изатины 4а-с1 были использованы для получения соответствующих ацилгидразонов 8а-с1, тиосемикарбазонов 6a-d (Схема 2). Структура полученных соединений доказана методами спектроскопии ЯМР Н и 13С, масс-спектроскопии (МАЬЭ1 ТОР), ИК - спектроскопии, состав установлен с помощью элементного анализа. Структуры соединений 6Ь и 6с подтверждены методом РСА (рис.1).

Н2№Д1С(5)МН2 НС1 5

4a-d

NNHC(S)NH;

---1-Bu

Т ''^TVoH

EtOH, CF,COOH 70°C. 3,5-9ч t-Bu

t-Bu

NNHC(0)CH2CHJ-<1 )-OH

T If >=0 t-Bu t-Bu

t-Bu

8a-d (71-92%)

Схема 2

Рисунок 1. Геометрия молекул 6Ь и 6с в кристаллах

Наличие не зависящего от концентрации слабопольного сигнала Ы-Н-протона в спектрах ЯМР'Н соединений 6а-с1, 8а-с1 в области 12-13 м.д. (таблица 1) указывает на существование этих соединений в виде г<>м-изомеров с внутримолекулярной водородной связью.

Характеристическое удвоение сигналов СН20-, Н-4 и слабопольных Ы-Н -протонов в спектрах соединений 8а-<1 (см. таблицу 1) свидетельствует о наличии цис- и транс- форм относительно С(0)-И — связи.

Таблица 1. Характеристические сигналы цис-С(0)-Ы и транс- С(0)-К - форм в спектрах ЯМР 'Н - изомеров соединений 8а-с1 (СРС13)

Соединение

СН2С(0)

цис-, 5 м.д.

транс-. 5 м.д.

Н-4

цис-, 5 м.д.

транс-, 5 м.д.

1Ч-Н

цис-, 5 м.д.

транс-, 8 м.д.

Соотношение цис-/транс-<$орм

8а

3.16

2.74

7.44

7.70

12.59

13.13

2.5/1

8Ь

3.12

2.72

7.69

7.96

12.51

13.02

3.8/1

8с

3.10

2.93

7.68

7.96

12.52

13.07

3/1

8с1

3.17

2.73

7.51

7.76

12.58

13.16

2.5/1

Похожее удвоение сигнала ЫН - протона, а также протонов Н-4, Н-6 и МН2-группы в спектре ЯМР 'Н соединения 6с также указывает на наличие цис- и транс- форм относительно С(8)-Ы - связи.

Фосфонаты являются фосфорорганическими неантихолинэстеразными биологически активными веществами широкого спектра действия, обладающие антиокислительными свойствами. Поэтому нами осуществлен синтез фосфорилированных пространственно затрудненных фенольных производных изатина ЮЬД- 12Ь,Г (Схемы 3 и 4).

ЗЬ,Г Ь = Я|-Ви; Г=Я|-Н;

10Ь,Г (89-98%) Ь = Я1-Ви; Г= Я| - н.

10b,f

h2nnhc(S)nh, hci 5

ЕЮН, Et3N, 70°C

NHNH,

NNHC{S)NH2 , О t-Bu

N. /=<

H3C-0-]

^ О t-Bu

CH3

II b,f (70-99%)

t-Bu

|J_ >=0 ,t-Bu OH

NNHC(0)CH2CHJ-^ //—'OH

t-Bu

л «

H3C-0-1V

t-Bu

CH,

12b,f (89-94%)

Схема 4

Соединения 11 b,f и 12f получены в виде Zon изомеров. В спектре ЯМР 'Н соединения 12Ь присутствуют сигналы N-H протона как Z-, так и Е (5 N-H ~ 9.5 м.д.) -изомера. В спектре ЯМР3|Р этого соединения присутствуют два сигнала атома фосфора (21.9 и 24.3 м.д.). Характеристическое удвоение сигналов СН20, Н-4 и NH- протонов в спектрах соединений 12b,f свидетельствует о наличии цис-и транс- форм относительно C(0)-N - связи.

Рисунок 2. Спектр ЯМР ' Н (CDCI3) соединения 12f 8

2. Синтез гибридных структур на основе гидразидов фосфорнлуксусных кислот и пространственно затрудненных фенолов

Производные гидразидов фосфорнлуксусных кислот обладают широким спектром биологической активности, в том числе и антиоксидантной. Поэтому есть основание полагать, что их пространственно затрудненные фенольные производные могут оказаться эффективным средством защиты от окислительного стресса.

Нами осуществлен синтез пространственно затрудненных фенольных производных 2-(дифенилфосфорил)этангидразида (фосеназид) 13 и 2-[4-(диметиламино)фенил]-[(2-хлорэтокси)фосфорил]этангидразида (КАПАХ) 19 (Схема 5).

Л-Ви

HC^N-NH-C-CH;—Р-Лл й

15(81%)

■P-CHj-C-NH-NH2

сно

EtOH. CHjCOOH, 60°С

2 ч______ *

-----H¡0

-CHjCOOH

t-Bi^

но-

1-Ви 1 ЕЮН. CHjCOOH, 60°С, 21 ч

о ЕЮН. СН,СООН. 60"С >4 1-Ви

4 ОН

(Ви^^СНО

V 16

ОН О I

■CH-N-NH-C-CH;-P—^

с-Ви 17 (75./о)

^Jb-pC-C-NH-N-CH.-^jb' -Ж. ¡ 0 CH¡ ^-Л,,

,t-Bu ОН

I-Bu у YRu ]8 (49%)

ОН

CICHjCHjO 0

p- CHi-C-NHNHj

rt 0

HjC-n^ 19

CHj

.CHjCOOH С1СН2СН,0.

EtOH, CFjCOOH, 70"С, 5 ч---------"

EtOH, CFjCOOH, 7()°С,'<5ч ,

[-Bu

H¡C-CH,-C1

HC=NNH-C-CH¡—P—(~)>— Ó O ^—'

20 (84%)

HjC-CHJ—C1

ElOH, CFjCOOH, 70°C,19 ч

CHrNNH-C-CH¡—P—(, />—N 1 l¡ V V sí

21 (89%)

HjC-N сн

0 ü i: 4-

t-Bu

22 (32%)

Строение соединений 15, 17, 18, 20-22 доказано с привлечением методов спектроскопии ЯМР 'Н, 3|Р, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии (МАЬ01 ТОР). Соединения 15 и 20 получены в виде Е и Z - изомеров относительно С=Ы связи в соотношении 1/1, о чем свидетельствует двойной набор сигналов протонов СМе3, СН2, АгН и 1ЧН - групп в спектрах ЯМР 'Н и два сигнала атома фосфора в спектрах ЯМР 31 Р. Соотношение интенсивностей сигналов не меняется при смене растворителя.

Соединения 17, 21 получены с преобладанием Ес=ы изомера, стабилизированного внутримолекулярной водородной связью ОН...К. О наличии 0 такой связи свидетельствует слабопольный сдвиг ОН - протона

Н Ц | (около 12 м.д.), сохраняющийся постоянным при изменении

концентрации раствора в интервале от 2-10"3 до 5-102 моль/л.: Соединения 18, 22 получены в виде трех и двух, соответственно, стабильных во временной шкале ЯМР'Н пространственных форм (тройной и двойной набор сигналов ЫН, ОН, АгН-фенольных и СМе3 - протонов). Эти формы могут быть обусловлены затрудненным вращением вокруг С(0)-Ы - связи и в (0)Р-СН2-С(0) фрагменте. Смена растворителя приводит к изменению соотношения интенсивностей сигналов в спектрах ЯМР'Н.

Рисунок 3. Спектры Я\4Р3,Р (ДМСО-ф) соединений 15 (а) и 17 (Ь)

(П>т) б

Рисунок 4. Фрагменты спектра ЯМР 'Н соединения 18: йМБО (а), СВС12 (Ь)

3. Синтез и свойства гибридных структур на основе гидразида изоникотиновой кислоты и пространственно затрудненных фенолов

Гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) является одним из основных препаратов, применяемых в химиотерапии туберкулеза. При этом он токсичен и обладает рядом побочных эффектов.

Известно, что производные изониазида, обладающие антиоксидантными свойствами, такие как фтивазид 24 или гибридное соединение изониазида и димефосфона 23, характеризуются меньшей токсичностью по сравнению с изониазидом.

сн о О^МН№=СН

0=С-КН-Ы=С-СН2-С-[^Ч)-СНз сн, сн,о-сн3

"осн3

"ы' он

23 24

Таким образом, введение в молекулу изониазида пространственно затрудненных фенольных фрагментов может быть перспективным способом снижения его токсичности. Нами синтезирован ряд гибридных структур на основе изониазида и пространственно затрудненных фенолов (Схемы 6 и 7).

но я

30 (92%)

но

Я'

уУ

4 ОН

с=к-н-о

¡-РЮН, СР3СООН 1 2 60°С, 6 ч N

о=с-ш—ы=сн—//он

\-Ви 27(92%)

ЕЮН, СН3СООН, 60°С, 2 ч

26 (91%)

ЕЮН, СР3СООН, 60°С, 1.5 ч ОН

1-Ви

(-Ви 1-Ви

28 (96%)

3a,b,f

EtOH.CHjCOOH, 78"C 5,5-бч

EtOH, CHjCOOH 78°C, 8,5ч lOf

a-R|-Bu, R;-H; b- R,.Br. R2-H, f=R|-H, R;-H

31a,b,f (42-88%)

NNHC

, O /-Bu

N. /=<

HjC-O-Ps. \

i^o Vbu

I o

CH,

32 (76%)

Схема 7

Строение соединений доказано методами спектроскопии ЯМР 'Н, масс-спектроскопии, состав - элементным анализом. Строение соединения ЗИ установлено методом РСА (рис.5).

Острая смертельная доза (ЛД50; рег оз) соединений 27, 28, 30, 31Г на лабораторных мышах находится в диапазоне от 800 мг/кг до более чем 2000 мг/кг, что во много раз превосходит аналогичный показатель изониазида (около 200 мг/кг) (табл. 2). Среди полученных соединений вещество 27 характеризуется наилучшим терапевтическим индексом. Его

туберкулостатическая активность сопоставима с аналогичным показателем известного

противотуберкулезного препарата — тиоацетазона (тибона), МИК которого равна 5 мг/мл.

Рисунок 5. Ггометрия молекулы 3lf в кристалле

Таблица 2 .Острая токсичность и туберкулостатическая активность

Соединение Токсичность острая (ЛД50; мыши, peros; мг/кг) Туберкулостатическая активность (МИК, мг/л) Терапевтический индекс (ЛД/МИК)

25 «200,0 0,1 «2000

26 >2000,0 12,5 > 160

27 >2000,0 6,1 >328

28 «800,0 12,5 «64

30 >2000,0 12,5 > 160

31f >2000,0 12,5 > 160

4. Синтез производных /шря-аминобензолсульфокислоты с пространственно затрудненными фенольными фрагментами

Сульфаниламиды являются одним из старейших классов антибактериальных препаратов. Несмотря на это, исследование сульфаниламидных производных активно продолжается до настоящего времени. Получение гибридных структур на основе сульфаниламидов и антибактериальных препаратов других классов позволяет придать им новые виды биологической активности, усилить антибактериальную активность и снизить резистентность микроорганизмов. Так, лекарственный препарат сульфасалазин сочетает в своей структуре сульфаниламидный фрагмент с обладающей противовоспалительной активностью пара-лм и носал и цил о в о й кислотой. Модификация сульфаниламида (белого стрептоцида) и сульфаниловой кислоты пространственно затрудненными фенольными фрагментами позволит, кроме прочего, увеличить липофильность этих соединений и, следовательно, их способность проникать через клеточную мембрану.

Для модификации сульфанильных производных пространственно затрудненными фенольными фрагментами нами использованы три подхода. Первый подход заключается во введении одного или двух 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильных фрагментов в анилиновую амино-группу 4-аминобензолсульфаниламида и соответствующей сульфаниловой кислоты в их реакциях с 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетатом (Схема 8).

ДМФА, ДМФА,

1-Ви^ Е13Ы,

но-/~Усн2-о-с-снз 70°с'7.-о -сн3соон

(-Ви

35 R=NH2 (68%)

I-Bu

33 R=NH,

34 R=OH

36 R=NH, (78%)

37 R=ONa (64%)

Второй подход заключается во введении пространственно затрудненного фенольного фрагмента в сульфамидную группу 4-аминобензолсульфаниламида. Такую модификацию сульфаниламидов обычно производят путем взаимодействия яара-ацетиламинофенилсульфохлорида с аминами. Для осуществления этого подхода нами разработан новый, фталимидный метод получения 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензиламина 40 (Схема 9).

он

V 1

Н2С 0—1

ДМСО. 70 "С

о 1-Ви

О 1-Ви 39

н2кми;н2о, МеОН, 25 "С, 48ч

N11

Лн

ОН

'-ВиуО"Ви

сн2мн2 0

40 (68%)

Схема 9

Следует отметить, что осуществить синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензиламина 40, представленный на схеме 11, удается лишь в мягких условиях. Проведение стадии гидразинолиза фталимида 39 в стандартных условиях синтеза первичных аминов, при кипячении в растворе спирта, привело к расщеплению гидроксибензильного производного 39 и образованию реакционноспособного метиленхинона 2, который вместе с продуктом его дальнейшего превращения был зафиксирован методом хроматомасс-спектрометрии (Схема 10).

_/-Вп ын2ын2-н2о

и-снгДУ-с»

1-Ви

ын О

+ М12КН3 -Н20

Схема 10

В реакции бензиламина 40 с «ара-ацстилам инофенилсульфохлоридом 42 осуществлен синтез сульфамида 43 (Схема 11).

он

1-Ви

,.Ви С5Н5М, 1-Ви 15-57°С, 4.5ч -НС1

ЬВи

Н2С-ЫН—5—Ъ—ИН—С-СН3 О

Схема 11

Попытки снятая ацетильной защиты у соединения 43 при нагревании в 44% -ном растворе щелочи по стандартной методике, привели к образованию сложной смеси продуктов, которую нам не удалось разделить. В более мягких условиях (4% раствор щелочи) из реакционной смеси с 36% выходом выделен дибензилированный сульфамид 45. Превращения сульфамида 43 в щелочной среде можно представить схемой 12.

о"

1-Ви

ш—с-сн.

Схема 12

он

Расщепление сульфамида 43 можно отнести к алкильному расщеплению амидов по механизму В^. Алкильное расщепление характерно для некоторых сложных эфиров, в частности для 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибезилацетата 1. Для амидов такое расщепление является малохарактерным.

Третий подход заключается в получении азосоединений на основе пространственно затрудненного фенола и 4-аминобензолсульфанильных производных по реакции диазотирования (Схема 13).

1.№Ы02+НС1 1-Ви

Л-// \\

33. я=ын2

34. Я=ОН

кн,

ко

(-Ви

1-Ви

46. Я=ЫН2;

47. Я=ОК

Схема 13

При очистке соединения 46 методом жидкостной хроматографии выделено две его формы: «красная» и «желтая». Растворы обеих форм имеют идентичные спектры ЯМР 'Н, УФ и ИК. В твердом виде соединения имеют разные значения температуры плавления и некоторые различия в ИК-спектрах, снятых в КВг. По-видимому, эти формы являются различными полифорными кристаллическими формами соединения 46.

Антибактериальная активность и токсичность полученных соединений представлена в таблице 3.

Таблица 3. Антибактериальная активность, токсичность и липофильность сульфаниламидных производных

Соединение Антибактериальная активность (МИК; мкг/мл) Токсичн. острая (ЛД50; мыши, мг/кг) logP

Грамположительные Грамотрицательные

Staphyloc. aureus Staphiloc. epidermidis Klebsiella pneumoniae Proteus spp.

33 >500 >500 >500 >500 » 550,0 0.15

34 >500 >500 >500 >500 - -0.27

35 100 100 >100 >100 И 150,0 5.25

36 250 250 >500 >500 Я 250,0 10.24

37 100 50 250 250 - 10.32

45 500 500 500 >500 350

46 25 25 >100 >100 « 250,0 6.20

47 25 50 250 250 - 5.48

Таким образом, введение фрагмента пространственно затрудненного фенола приводит к повышению антибактериальной активности сульфанильных производных, при некотором увеличении токсичности. В литературе имеются данные о том, что низкая биологическая активность сульфаниловой кислоты может быть обусловлена ее малой биодоступностью вследствие низкой липофильности. Как видно из таблицы 3, модификация сульфаниловой кислоты пространственно затрудненными фенольными фрагментами приводит к повышению ее липофильности и антибактериальной активности.

5. Синтез тиосемикарбазонов и ацилгидразонов производных салицилового альдегида с пространственно затрудненными фенольными фрагментами

Разнообразная биологическая активность гидразонов и тиосемикарбазонов хорошо известна. Известно также, что гидразоны обладают выраженными антиоксидантными свойствами, они способны выступать в качестве ловушек пероксидных радикалов, безрадикальных разрушителей гидропероксидов и образовывать металлокомплексы с ионами металлов переменной валентности. Это обуславливает большой интерес к получению и исследованию гибридных структур на основе гидразонов, тиосемикарбазонов и фенольных антиоксидантов.

Нами осуществлен синтез пространственно затрудненных фенольных производных тиосемикарбазона и ацилгидразона салицилового ачьдегида. Соединения 49-50, 52-53, 55-56 получены по схеме 14:

Н2ШС(5)ИН2-НС1 5 ЕЮН, Et3N, 78 "С, 4-8ч

я^у'Ц/Он

48,51,54 о

н2гда6сн2сн2-ЕЮН, 7 78 "С, 1,5-6ч

„он

сн=ыыскн,

49, 52, 55 (80-90%)

"тгн ,Вц

<^^н=ьшесн2сн2—( У-он

50,53,56 (70-87%)

-Ви

1-Ви

Я, = Я3 = С-Ви, = Н (48, 49, 50); = = , Я2 = ОН (54, 55, 56)

Я, =Я3 = Н, Я2 = ОН(51,52,53); ' 3 \.Ви

Схема ¡4

6. Протекторная активность пространственно затрудненных фенольных соединении при действии ультрафиолетового излучения

Большой интерес вызывает ДНК-протекторная активность природных и синтетических антиоксидантов. В отличие от эффектов более жесткого излучения, мутагенез, вызываемый характерным для земной поверхности ультрафиолетом В, имеет окислительную природу. При облучении им в клетках происходит повышение содержания активных форм кислорода (АФК). Мишенью этих частиц может оказаться наследственный аппарат. Это обусловливает необходимость поиска природных и синтетических веществ, способных осуществлять эффективную защиту генетического аппарата от окислительного повреждения, индуцированного УФ излучением.

Протекторная активность описанных в разделе 5 пространственно затрудненных фенольных производных салицилового альдегида, а также соединений 57-59, синтезированных нами по схемам 15 и 16, исследована в лаборатории экспериментального мутагенеза и лаборатории микроорганизмов НИИ биологии Южного федерального университета г. Ростов-на-Дону.

ацетон, Н20,

.-Ви .-Ви о СН3 0 30°с, 1ч 1-Ви^Чг.-Ви ^ СН,р

"н^он"—-- V нЛ^н"

н,с-м-сн3

57 (80%)

t-Bu

но

t-Bu , ^

>=\ HjC, MeOH, 21°С, 1ч Н,с

1-4 /-СН,—0-С-СН, + ,N—СН,—СН2—NH,-~ ,N-CH,-H,C-N Л-BU

\J й н3с - -2сн3соон н3с

1 ,Ви +сн3, - 58<58%> V^OH

сн.

.он

[ t-Bu

t-Bu

H.,C-N-CH2-CH2-^I .t-Bu

f J-

59(70%) \bu

Схема 16

Интерес к соединениям 57-59 обусловлен высокой и разнообразной биологической активностью аминов пространственно затрудненных фенолов и их солей. Изучена антиоксидантная и ДНК-потекторная активность веществ при действии УФ излучения на бактериальные lux-биосенсеры Е. coli MGI655 (pXen7), Е. coli MG 1655 (pKatG-lux) и Е. coli MG 1655 (pRecA-lux). С помощью биосенсора Е. coli MG 1655 (рХеп7) можно определить токсичность веществ. Биосенсор с промотором RecA фиксирует наличие в клетке факторов, вызывающих повреждение ДНК, а биосенсор с промотором (CatG фиксирует образование в клетке гидроперекисей. Различия значений достоверны по t-критерию для р < 0.05.

^ bfe «?• #

Рисунок 5. Максимальный антиоксидантный эффект исследованных соединений при УФ — облучении с длиной волны 311 нм

Рисунок 6. Максимальный ДНК-протекторный эффект исследованных соединений при УФ - облучении с длиной волны 311 нм

Антиоксидантная активность соединения 57 существенно выше, чем у 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (ионола), соединения 58 и 59 обладают сравнимой с ионолом антиоксидантной активностью. ДНК-протекторная активность соединений 57-59 превышает аналогичную активность ионола.

Таким образом, исследованные нами экранированные фенолы обладают выраженными протекторными свойствами. Они с разной степенью эффективности снижают внутриклеточный уровень генерации гидроперекисей, защищают генетический материал бактерий при облучении УФ-В, и могут быть перспективными компонентами препаратов, защищающих кожу от ультрафиолетового канцерогенеза и ультрафиолетового старения.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Впервые синтезированы фосфорилированные пространственно затрудненные фенольные производные изатина. Разработаны методы синтеза новых полифункциональных ингибиторов радикально-цепных окислительных процессов на основе пространственно затрудненных фенолов - производные гидразидов фосфорилуксусных кислот; тиосемикарбазоны и ацилгидразоны производных салицилового альдегида и фосфорилированных производных изатина.

2. Впервые синтезированы производные гидразида изоникотиновой кислоты (изониазида) с изатинами, содержащими пространственно затрудненный фенольный фрагмент. Установлено, что модификация изониазида пространственно затрудненными фенольными фрагментами приводит к снижению токсичности этого противотуберкулезного лекарственного средства.

3. Осуществлен синтез новых пространственно затрудненных фенольных производных сульфаниламида и сульфаниловой кислоты. Установлено, что введение фрагмента пространственно затрудненного фенола приводит к повышению антибактериальной активности сульфаниламида, при некотором увеличении токсичности. Модификация сульфаниловой кислоты пространственно затрудненными фенольными фрагментами приводит к повышению ее липофильности и антибактериальной активности.

4. Предложен новый, фталимидный метод синтеза 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензиламина из 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата. Установлено, что гидразинолиз промежуточного 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилфтапимида может протекать в двух направлениях: в жестких условиях происходит алкильное расщепление с образованием 2,6-ди-трет-бутил-метиленхинона и продуктов его дальнейших превращений, в мягких условиях образуется 3,5 -ди-трет-бутил-4- гидро ксибензилам ин.

5. Найдено необычное расщепление 4-ацетиламино-Ы-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)бензолсульфонамида в щелочной среде, приводящее к образованию 4-ацетиламино-^Ы-ди-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-бензолсульфонамида.

6. Биотестирование с использованием бактериальных lux-биосенсеров Е. coli MG 1655 (pXen7), Е. coli MG1655 (pKatG-lux) и Е. coli MG1655 (pRecA-lux) показало высокую антиоксидантную и антимутагенную активность пространственно затрудненных фенольных производных салицилового альдегида, некоторых аминов и их солей.

Публикации в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных для размещения материалов диссертаций:

1. Тагашева Р.Г. Синтез солей аминов пространственно-затрудненных фенолов с оксиэтилидендифосфониевой кислотой / Р.Г. Тагашева, C.B. Бухаров, Р.Э. Тимашева, Ю.Н. Олудина, Г.Н Нугуманова // Вестник Казанского технологического университета. - 2011. - №16. - С.48-52.

2. Bogdanov A.V. A catalyst-free and easy nucleophilic addition of certain isatins to sterically hindered 2,6-di-tert-butyI-4-methylenecyclohexa-2,5-dienone / A.V. Bogdanov, S.V. Bukharov, Y.N. Oludina, L.I. Musin, G.N. Nugumanova, V.V. Syakaev, V.F. Mironov // Arkivoc. -2013. - P.III. - P.424-435.

3. Бухаров C.B. Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензиламина из 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата / C.B. Бухаров, Р.Г.Тагашева, Р.З. Мусин, Г.Н. Нугуманова, Ю.Н. Олудина, Е.Ф. Ахметова, P.P. Ахметшин // Вестник Казанского технологического университета. -2013. - Т. 16. - №6. - С.30-32.

4. Тагашева Р.Г. Синтез ацилгидразонов производных салицилового альдегида с пространственно затрудненными фенольными фрагментами / Р.Г. Тагашева, C.B. Бухаров, Ю.Н. Олудина, Е.Ф. Ахметова // Вестник Казанского технологического университета. - 2013. - Т.16. - №22. - С.42-44.

5. Олудина Ю.Н. Синтез, токсичность и противотуберкулезная активность производных изониазида, содержащих пространственно затрудненные фенольные фрагменты / Ю.Н. Олудина, А.Д. Волошина, М.В.Кулик, В.В. Зобов, C.B. Бухаров, Р.Г. Тагашева, Г.Н. Нугуманова, А.Р. Бурилов, М.А. Кравченко, С.Н. Скорняков, Г.Л. Русинов // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т.48. -№1. - С.8-10.

6. Олудина Ю.Н. Синтез фосфорилированных пространственно затрудненных фенольных производных изатина / Ю.Н. Олудина, C.B. Бухаров, А.Р. Бурилов, Р.Г. Тагашева, В.В. Сякаев, Р.З. Мусин, Е.Ф. Ахметова, Г.Н. Нугуманова // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2014. - №1. - С.115-117.

7. Олудина Ю.Н. Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильных производных пара-сульфаниламида / Ю.Н. Олудина, Е.Ф. Ахметова, Э.Д. Ибатуллина, Г.Н. Нугуманова, C.B. Бухаров // Вестник Казанского технологического университета. - 2014. - №5 - С.7-9.

Материалы конференции:

1. Олудина Ю.Н. Синтез и антиокислительная активность фосфорилированных 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильных производных изатина / Ю.Н. Олудина, Р.Г. Тагашева, Г.Н. Нугуманова, C.B. Бухаров // VI

Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев -2012»: тезисы докладов. - г.Санкг-Петербург, 2012. - С. 85-86.

2. Олудина Ю.Н. Синтез и антирадикальная активность пространственно затрудненных фенольных производных фосфорилированного изатина / Ю.Н. Олудина, Е.Ф. Ахметова, C.B. Бухаров, Р.Г. Тагашева, Г.Н. Нугуманова // Международная молодежная научная школа «Кирпичниковские чтения»: сборник материалов. - г.Казань, 2012. - С. 144-146.

3. Олудина Ю.Н. Новые пространственно затрудненные фенольные производные производные фосфорилированного изатина / Ю.Н. Олудина, Е.Ф. Ахметова, C.B. Бухаров, Р.Г. Тагашева, Г.Н. Нугуманова. Всероссийская молодежня конференция «Инновации в химии: достижения и перспективы»: сборник материалов. - г.Казань, 2012. - С. 40-41.

4. Олудина Ю.Н. Реакции производных изатина с 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетатом и диметил-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксо-2,5-циклогексадиенилиден)метилфосфонатов / Ю.Н. Олудина, Е.Ф. Ахметова// XV Конференция молодых ученых и студентов- химиков Южного региона Украины: сборник материалов. - г.Одесса, 2013. - С.20.

5. Олудина Ю.Н. Реакции присоединения изатинов по кратной связи метиленхинонов / Ю.Н. Олудина // Материалы международного научного форума «Ломоносов 2013»: электронный ресурс (http://lomonosov-msu.ru/archive/Lomonosov_2013) - г.Москва, 2013. - ISBN: 978-5-317-04429-9

6. Олудина Ю.Н. Синтез полифункциональных ингибиторов радикально-цепных окислительных процессов на основе пространственно затрудненных фенольных фосфорилированных производных изатина / Ю.Н. Олудина, Е.Ф. Ахметова // «Международное сотрудничество в области химии и химической технологии: образование, наука, производство»: сборник материалов международной научной школы. - г.Казань, 2013 - С.96-98.

7. Олудина Ю.Н. Синтез и биологическая активность изониазида, модифицированного пространственно-затрудненными фенольными фрагментами/ Ю.Н. Олудина, C.B. Бухаров, А.Р. Бурилов, А.Д. Волошина, М.В. Кулик, В.В. Зобов, М.А.Кравченко, С.Н. Скорняков, Г.Русинов // Окисление, окислительный стресс, антиоксиданты: международная конференция молодых ученых и VI школа им. академика Н.М. Эммануэля: лекции и тезисы. - г.Новосибирск, 2013. - С.306-307. ISBN 978-5-209-05252-4.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань,ул. Журналистов, 2А, оф.022

Тел: 295-30-36, 564-77-41, 564-77-51. Лицензия ПД№7-0215от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 18.04.2014 г Печ.л. 1,3 Заказ № К-7391. Тираж 130 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать -ризография.

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Олудина, Юлия Николаевна, Казань

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет»

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ГИБРИДНЫХ СТРУКТУР НА ОСНОВЕ АЗОТ- И ФОСФОРСОДЕРЖАЩИХ ПРОСТРАНСТВЕННО ЗАТРУДНЕННЫХ ФЕНОЛОВ

02.00.03 - органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Бухаров Сергей Владимирович

Казань-2014

Содержание

ВВЕДЕНИЕ............................................................................................. 4

Глава 1. Синтез и свойства гибридных соединений на основе пространственно затрудненных фенолов (Литературный обзор)................................................... 7

1.1. Пространственно затрудненные фенольные антиоксиданты группы ИХФАНов................................................................................................ 10

1.2. Стерически затрудненные изоборнилфенолы............................................... 13

1.3. Гибридные структуры на основе пространственно затрудненных фенолов и высокомолекулярных соединений.................................................................. 17

1.4. Гибридные соединения на основе пространственно затрудненных фенолов и фосфониевых солей.................................................................................... 21

1.5. Синтез и свойства гетероциклических соединений с пространственно затруднёнными фенольными фрагментами...................................................... 23

1.5.1. Синтез четырёх-, пяти-, шестичленных гетероциклов на основе соединений с пространственно затруднёнными фенольными фрагментами............................... 23

1.5.2. Синтез конденсированных гетероциклов на основе пространственно затруднённых фенольных соединений............................................................ 26

1.5.3. Введение пространственно затруднённых фенольных фрагментов в готовые

гетероциклические соединения................................................................... 31

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Синтез производных изатина с пространственно затрудненными фенольными фрагментами............................................................................................ 40

2.2. Синтез гибридных структур на основе гидразидов фосфорилуксусных кислот и пространственно затрудненных фенолов......................................................... 61

2.3. Синтез и свойства гибридных структур на основе гидразида изоникотиновой кислоты и пространственно затрудненных фенолов........................................... 70

2.4. Производные /ш/?а-аминобензолсульфокислоты с пространственно затрудненными фенольными фрагментами...................................................... 78

2.5. Синтез тиосемикарбазонов и ацилгидразонов производных салицилового альдегида с пространственно затрудненными фенольными фрагментами................ 89

2.6. Протекторная активность пространственно затрудненных фенольных соединений при действии ультрафиолетового излучения.................................... 93

Глава 3. Экспериментальная часть......................................................................................................................................................96

Основные результаты и выводы........................................................................................................................................128

Список литературы........................................................................................................................................................................129

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Одной из современных тенденций медицинской химии является конструирование многофункциональных лекарственных препаратов широкого спектра действия. Такие препараты характеризуются высокой эффективностью, широким спектром биологической активности по отношению к основным видам патогенной микрофлоры и низкой токсичностью. Они могут иметь меньше побочных эффектов и осуществлять направленный транспорт к очагу инфекции. Основными подходами к созданию таких лекарственных препаратов являются конструирование новых биологически активных веществ, содержащих в своей структуре две и более фармакофорные группы или введение дополнительной фармакофорной группы в молекулу известного лекарственного препарата.

Антиоксиданты, в том числе пространственно затрудненные фенолы, находят широкое применение для подавления свободно-радикального окисления липидов под действием активных форм кислорода, для коррекции окислительного стресса. Имеются данные об антибактериальной активности пространственно затрудненных фенолов, обусловленной их способностью влиять на ультраструктурную организацию инфекционного агента. Они обладают антиаллергическим, противовоспалительным и ДНК - протекторным действием. Это свидетельствует о широких возможностях для применения антиоксидантной терапии. Успешное развитие работ по синтезу, изучению свойств и практическому применению «гибридных структур» на основе пространственно затрудненных фенолов и других биологически активных веществ, наблюдаемое в настоящее время, свидетельствует об актуальности проведения исследований в этом направлении.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

- Модификация гидразида изоникотиновой кислоты и сульфанильных производных (пара-сульфаниловой кислоты и лора-сульфаниламида) пространственно затрудненными фенольными фрагментами, и определение ее влияния на токсичность и антибактериальную активность этих лекарственных средств.

- Исследование, антиоксидантной и антимутагенной активности синтезированных соединений ,

Впервые синтезированы пространственно затрудненные фенольные производные гидразида изоникотиновой кислоты (изониазида). Установлено, что модификация изониазида пространственно затрудненными фенольными фрагментами приводит к снижению токсичности этого противотуберкулезного лекарственного средства.

Осуществлен синтез пространственно затрудненных фенольных производных лора-сульфаниламида и /ш/ад-сульфаниловой кислоты. Установлено, что введение фрагмента пространственно затрудненного фенола приводит к повышению их антибактериальной активности.

Обнаружена редко наблюдаемая в ряду амидов реакция алкильного расщепления 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилфталимида и 4-ацетиламино-Н-(3,5-ди-трет-бутил-4-

гидроксибензил)бензолсульфонамида, приводящая к образованию реакционноспособного 2,6-ди-трет-бутил-метиленхинона и продуктов его дальнейших превращений.

Личный вклад автора. Соискатель активно участвовал во всех этапах представленной работы: постановке цели и задач исследования, анализе литературы, выполнении эксперимента, написании и оформлении статей, обсуждении результатов и оформлении диссертации. Автором лично синтезированы все представленные в диссертационной работе соединения. Исследование острой токсичности синтезированных соединений проведено в лаборатории химико-биологических исследований ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН. Туберкулостатическая активность синтезированных соединений исследована в лаборатории диагностических и экспериментальных методов исследования ФГБУН Уральский НИИ Фтизиопульмонологии Минздрава России. Антибактериальная активность полученных соединений исследована в Научно-образовательном центре фармацевтики ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет». Протекторная активность соединений исследована в лаборатории экспериментального мутагенеза и лаборатории микроорганизмов НИИ биологии Южного федерального университета (г. Ростов-на-Дону). Выводы сформулированы автором самостоятельно.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 146 ссылок на отечественные и зарубежные работы. Общий объем диссертации составляет 141 страницу, содержит 7 таблиц, 37 рисунков и 17 схем. В первой главе приведен обзор литературы по гибридным соединениям, содержащим фрагменты пространственно затрудненного фенола. Во второй главе представлены результаты собственных исследований по синтезу и свойствам новых гибридных соединений, содержащих пространственно затрудненные фенольные фрагменты. Третья глава включает описание экспериментов.

Автор выражает благодарность и признательность своему научному руководителю д.х.н., проф. C.B. Бухарову за постоянную поддержку и чуткое руководство, а также за помощь и активное участие при обсуждении работы, сотрудникам лаборатории элементорганического синтеза Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова д.х.н. А.Р.Бурилову, к.х.н. И.М.Губайдуллиой, асп. А. Бадртдинову, асп. Р. Азмухановой, сотрудникам лаборатории дифракционных методов исследования за проведение рентгсноструктурного анализа (РСА): к.х.н. Д.Б. Криволапову; сотруднику лаборатории ЯМР спектроскопии к.х.н. В.В. Сякаеву.

Диссертационная работа выполнялась при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ (ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг., ГК№П837»)

Глава 1

Синтез и свойства гибридных соединений на основе пространственно затрудненных фенолов (Литературный обзор)

Сочетание компонентов разных биологически активных веществ в одном соединении, является широко используемым подходом к разработке более активных, полифункциональных и менее токсичных лекарственных препаратов. Такие соединения называют гибридными [1,2], они характеризуются способностью к выполнению двух и более полезных функций. Например, обладают бактерицидной активностью по отношению, как к грамположительным, так и к грамотрицательным бактериям, сочетают антибактериальную и противовоспалительную активность, антибактериальную активность со способностью к адресной доставке, и др.

В данной главе рассмотрены методы синтеза и свойства гибридных соединений, содержащих в своей структуре фрагменты пространственно затрудненных фенолов.

Пространственно затрудненные фенолы составляют специфическую группу органических соединений, основной областью практического применения которых является ингибирование радикально-цепных окислительных процессов. Благодаря этой способности они находят широкое применение в качестве стабилизаторов-антиоксидантов различных полимеров, смазочных масел, топлив и других углеводородных сред.

Кроме того, в последние годы интенсивно развиваются исследования, направленные на выявление биологической роли окислительных процессов, протекающих в организме человека с участием активных форм кислорода; на изучение окислительного стресса и его коррекции с помощью природных и синтетических антиоксидантов [3-5].

Организм человека нуждается в кислороде для активного функционирования его органов [6]. В митохондриях - «энергетических фабриках» организма несколько процентов молекулярного кислорода не превращаются в воду, а формируют свободные радикалы с высокой степенью активности (активные формы кислорода) [7]. Формирование свободных радикалов - важный защитный механизм, лежащий в основе песпецифичного иммунитета, является одним из универсальных механизмов жизнедеятельности клеток и процессов, происходящих в межклеточном пространстве.

В то же время избыточная активация реакций свободно-радикального окисления представляет типичный патологический процесс, встречающийся при самых различных заболеваниях и повреждающих воздействиях на организм. Доказано участие свободных радикалов в патогенезе очень многих заболеваний (шок различного генеза, атеросклероз; нарушение мозгового, коронарного и периферического кровообращения; сахарный диабет и диабетическая ангиопатия; ревматоидные, воспалительные и дегенеративные заболевания

опорно-двигательной системы; поражения глаз, легочные заболевания; онкологическая патология, термические поражения, различные интоксикации, реперфузионные поражения) и преждевременного старения [7].

Появлению избытка активных форм кислорода в организме человека, т.е. окислительному стрессу, способствует большое количество чужеродных для организма веществ (ксенобиотиков) в окружающей среде, экзогенные и эндогенные интоксикации, совместное воздействие техногенных загрязнений окружающей среды и ионизирующего излучения, стрессы, большие физические нагрузки (в профессиональном спорте).

Производные пространственно затрудненных фенолов представляют собой биологически активные вещества, способные замедлять процессы пероксидного окисления липидов и снижать окислительный стресс организма [8]. Соединения этого класса являются действующим началом ряда лекарственных препаратов [8]. Ярким представителем этого класса соединений является 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол 1 (ионол, дибунол), который применяется в качестве антиоксиданта для стабилизации масел, каучуков, пластмасс, а так же в производстве пищевых продуктов (пищевая добавка Е321).

В то же время благодаря возможности нейтрализовать свободные радикалы и прерывать цепные реакции с участием свободных радикалов, 5%-ый линимент дибунола широко применяется в качестве наружного противоожогового и противовоспалительного средства. Дибунол также успешно применялся для лечения некоторых видов рака, лучевых и трофических поражений кожи и слизистых оболочек [9].

В литературе [10,11] описано применение 4,4'-(изопропилидендитио)-бис(2,6-ди-трет-бутил)фенола (пробукола) для подавления секреции интерлейкина-1 и ослабления его побочных эффектов при использовании различных лекарственных форм для лечения псориаза, атеросклероза, сахарного диабета, воспалительных состояний и др.

ОН

СН3

1-Ви

МЗи

НО

1-Ьи

МЗи

иробукол

В работе [12] предложено использование различных лекарственных форм, содержащих в качестве активного ингредиента 2,6-ди-/и/?<?/и-бутилфенолы, замещенные в положении 4, для профилактики и лечения вирусных заболеваний, в том числе СПИДа. В работе [13] авторы предлагают исследовать пространственно затрудненные фенолы в качестве противоопухолевых препаратов, обладающих значительно меньшей токсичностью по сравнению с их незамещенными в орто-положении аналогами. Имеются данные об антибактериальной активности пространственно затрудненных фенолов, обусловленной их способностью влиять на ультраструктуриую организацию инфекционного агента [14]. Сообщается так же об антиаллергическом [15] и противовоспалительном [16,17] действии некоторых замещенных пространственно затрудненных фенолов и об их ДНК - протекторной активности при радиационном облучении [ 18] и применении для лечения рассеянного склероза.

Таким образом, пространственно затрудненные фенолы могут использоваться не только как стабилизаторы - антиоксиданты полимеров и углеводородных сред, но и в качестве биологически активных веществ (лекарственных препаратов) широкого спектра действия.

Следует особо отметить,