Полуфункциональные серо-, азот-, фосфоросодержащие антиоксиданты на основе алкилированных фенолов : синтез, свойства, перспективы применения тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

4

634605429

Просенко Александр Евгеньевич

ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СЕРО-, АЗОТ-, ФОСФОРСОДЕРЖАЩИЕ АНТИОКСИДАНТЫ НА ОСНОВЕ АЛКИЛИРОВАННЫХ ФЕНОЛОВ: СИНТЕЗ, СВОЙСТВА, ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

1 О ИЮН 2010

Новосибирск - 2010

004605429

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Новосибирский государственный педагогический университет»

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор Горностаев Л.М.

член-корреспондент РАН, доктор химических наук, профессор Нифантьев Э.Е.

доктор химических наук, профессор Филимонов В.Д.

ФГУП «ГНЦ «НИОПИК»

Защита состоится «18» июня 2010 года в 9 ч 15 мин

на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН по адресу: 630090, г. Новосибирск, проспект академика Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского институт органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан «;А> мая 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного Д

совета, доктор химических наук у— Петрова Т.Д.

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Среди современных ингибиторов свободно-радикального окисления органических и биоорганических субстратов ведущие позиции занимают антиоксиданты фенольного типа: в последние годы на их долю приходится более 50 % мирового рынка стабилизаторов для пластмасс и -30 % - для резин и каучуков, большинство пищевых антиокислителей и лекарственных препаратов антиоксидантного действия также являются фенольными соединениями.

Обширные исследования в области химии фенольных антиоксидантов (ФАО) были проведены в XX веке, в итоге к концу 80-х гг. эффективность лучших из известных ингибиторов класса алкилированных фенолов достигла теоретического предела и возможности синтеза более эффективных ФАО, работающих по «классическому» механизм)' (посредством инактивации свободных радикалов), были исчерпаны. В последние 20-30 лет принципиально новых структур на рынке стабилизаторов не появлялось, основной тенденцией мирового производства антиоксидантных добавок явилось расширение ассортимента за счет получения смесей нескольких продуктов.

К несомненным достоинствам смесевых композиций следует отнести отсутствие дополнительных расходов на организацию производства компонентов и выигрыш в эффективности за счет синергических эффектов, вместе с тем многокомпонентные смеси добавок в силу специфичности действия не могут использоваться многими потребителями, в частности, они мало подходят для стабилизации липидсодержащих продуктов.

Значительные резервы дальнейшего повышения эффективности ФАО связаны с созданием полифункциональных (гибридных) антиоксидантов, молекулы которых содержат несколько реакционных центров, способных ингибиро-вать окислительные процессы по различным механизмам и проявлять внутримолекулярный синергический эффект, который может значительно превосходить межмолекулярный синергический эффект смесевых композиций. Однако эти резервы до настоящего времени не реализованы в полной мере.

Среди полифункциональных ФАО подробно изучены и используются на практике преимущественно тио(амино)производные 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильного ряда и серосодержащие эфиры 3-(3,5-ди-тре«-бутил-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты. Данные ингибиторы имеют недостаточную термическую и (или) гидролитическую устойчивость, изменяют окраску стабилизируемых материалов в процессе их переработки.

Фактическое отсутствие на рынке полифункциональных ФАО других структур обусловлено двумя группами проблем:

Во-первых, - отсутствием соответствующих синтетических подходов. Описанные в литературе способы синтеза соединений, в структуре которых тио(амино)группа отделена от ароматического ядра двумя и более метилено-выми звеньями, многостадийны, затратны и малоприемлемы для промышленной реализации;

Во-вторых, - недостаточностью данных о зависимости противоокислитель-ной активности полифункциональных ФАО от их структуры для осуществления направленного синтеза ингибиторов, превосходящих по эффективности существующие аналоги.

Решение данных проблем является, несомненно, актуальной и практически значимой задачей.

Другой важный аспект практического значения ФАО связан с их биологической активностью. Фенольные соединения (токоферолы, флавоноиды, коэн-зимы, кумарины и пр.) играют ключевую роль в системе естественной антиок-сидантной защиты живых организмов и используются в качестве средств профилактики и лечения заболеваний, сопряженных с развитием окислительного стресса.

Многочисленные медико-биологические исследования последних лет убедительно показали, что активизация перекисного окисления липидов (ПОЛ) является универсальным патогенетическим фактором, ответственным за возникновение и развитие широкого спектра (более 200) заболеваний и патологических состояний. Это свидетельствует о широких возможностях использования антиоксидантов в качестве профилактических и лекарственных препаратов. Вместе с тем, список ФАО, применяемых в современной медицинской практике, включает менее 10 препаратов и давно не претерпевал изменений.

Проблема расширения перечня антиоксидантных препаратов на фармацевтическом рынке решается главным образом за счет создания биологически активных добавок, содержащих комплексы флавоноидов, витаминов (А, Е, С) и минералов-"антиоксидантов" (Бе, Тп). Низкая результативность использования таких комплексов в значительной степени связана с инверсией действия природных антиоксидантов: в низких дозах они проявляют противоокислительную активность, в высоких - выступают в роли прооксидантов. Как следствие, попытки ингибировать ПОЛ посредством использования повышенных доз природных антиоксидантов не только не дают желаемого эффекта, но зачастую и усугубляют пероксидацию. С другой стороны, важной отличительной особенностью ПОЛ является быстрое накопление гидропероксидов, соответственно, эффективное ингибирование процесса путем использования антиоксидантов исключительно антирадикального действия не может быть достигнуто. Вместе с тем, применяемые в медицинской практике природные и синтетические ФАО по существу являются антирадикальными ингибиторами и не проявляют про-тивопероксидной активности.

В этой связи, не вызывает сомнений целесообразность создания лекарственных препаратов на основе нетоксичных полифункциональиых ФАО, сочетающих антирадикальную активность с противопероксидной и проявляющих выраженное противоокислительное действие в широком диапазоне концентраций.

Целью настоящей работы явилось создание нового поколения полифункциональных фенольных антиоксидантов, обладающих полным набором желательных качеств для использования в различных областях техники и технологии, а также в биологии и медицине.

Для достижения поставленной цели представлялось необходимым решить следующие задачи:

1. Разработать технологичные пути получения серо-, азот-, фосфорсодержащих производных алкилированных фенолов на основе доступного сырья и реагентов.

2. Осуществить синтез структурно-взаимосвязанных радов полифункциональных ФАО различных классов.

3. Провести сравнительное исследование ингибирующих свойств синтезированных соединений в различных модельных условиях, создать банк данных, характеризующих ингибирующие свойства синтезированных соединений в различных модельных условиях; выявить зависимости «структура — антиокислительная активность», позволяющие осуществлять молекулярный дизайн и направленный синтез новых гибридных ФАО, превосходящих по эффективности существующие аналоги.

4. Предложить высокоэффективные ингибиторы для практического использования в качестве термостабилизаторов полимерных материалов, противо-окислителей липидсодержащих продуктов, биологически активных веществ.

Научная новизна. Предложены и апробированы альтернативные пути синтеза алкилфенолов различного строения с галоген-, серо-, фосфор-, азот- содержащими функциональными группами в пара-(орто-)алкильных заместителях, исходя из доступных синтонов - фенола, 2-метил-, 2,6-диметил-, 2-трет-бутил-4-метил- и 2,б(2,4)-ди-/ире/я-бутилфенолов.

Впервые показан универсальный характер влияния добавок ДМФА на селективность протекания процесса галоидирования со-(4-гидроксиарил)-алканолов галогенангидридами неорганических кислот (БОС^, СОСЬ, РОС13, РС13, РС15, РВг3) и решена научная проблема селективного замещения алифатической спиртовой группы на атом галогена в молекулах ш-(3,5-ди-ли/>т-бутил-4-гидроксифенил)алканолов, содержащих чувствительные к кислотному катализу /яре/я-бутильные фрагменты и фенольную группу, склонную к образованию эфиров с галогенангидридами.

Выявлено влияние добавок воды и щелочи на интенсивность и селективность протекания взаимодействия 3-(3,5-ди-/я/зея?-бутил-4-гидроксифснил)-1-хлорпропана с На2Я, найдены условия, позволяющие достигать степени конверсии названного хлорпропана в целевой бис-[3-(3,5-ди-шрет-бутил-4-гидрокси-фенил)пропил]сульфид до 98-99 %, а также получать бис-[со-(4-гидроксиарил)-алкил]сульфиды из соответствующих хлоралканов с выходами до 82 %.

Изучено взаимодействие производных 4-алкил-2,6-ди-/яре/и-бутил-фенолов, содержащих в да/м-заместителе группы ОН, 8Н, СООН, СООМе, ЫМе2, с хло-роводородом и галогеноводородными кислотами. Показано, что при нагревании со-(3,5-ди-/ярет-бутил-4-гидроксифенил)алканолов с галогеноводородными кислотами параллельно протекают процессы де-юре/я-бутилирования и замещения алифатической ОН-группы на атом галогена. На основе данного взаимодействия предложены одностадийные способы получения ранее труднодоступ-

ных со-(3-/ирет-бутил-4-гидроксифенил)- и со-(4-гидроксифенил)галоген-алканов.

Впервые установлено, что концентрированная бромоводородная кислота является эффективным катализатором нуклеофильного замещения фенольной ОН-группы на алкилтиильную. Выявлено, что 3-(4-гидроксифенил)пропан-тиол-1, образующийся при нагревании 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-фенил)пропантиола-1 с конц. НВг, в условиях реакции подвергается конденсации, основным продуктом которой является 3-(4-[3-(4-гидроксифенил)-пропилтио]фенил)пропантиол-1. Показано, что под действием конц. НВг со-(4-гидроксифенил)алкантиолы активно вступают друг с другом, а также с одно- и двухатомными фенолами в реакцию замещения ароматической ОН-группы на алкилтиильную.

Впервые проведено алкилирование 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-циклогексилфенолов аллиловым спиртом и 3-хлорпропеном с последующей перегруппировкой по Кляйзену, а также 3-(4-гидроксифенил)-1-галоген-пропанов - циклогексеном и циклогексанолом. Выделены и охарактеризованы основные продукты этих взаимодействий. Установлено, что эффективным катализатором алкилирования ш/ад-алкилфенолов циклогексеном является хлорная кислота (10-57 масс. %).

Предложены эффективные одностадийные способы превращения со-(4-гидроксиарил)галогеналканов в соответствующие S-, N- и алкантиолов в S-, Р-замещённые производные, содержащие гетероатом в составе различных функциональных групп (-S-, -SS-, -SH, -SC(O)-, -S(CH2)„S-, (-S)3P, (-S)3PO, ->S+r, -NH„Alkm, -NHnAlkmHlg, -SC(NH2),Hlg, -S„03Na).

В молекулах производных 2,6-ди-тре/я-бутилфенола осуществлено селективное окисление S-, N-, Р-содержащих функциональных фупп гидроперокси-дами, выделены и охарактеризованы продукты, содержащие в иара-алкильном заместителе группы -S(O)-, -S(02)-, - SS(O) -, - SS(02) -, N(0)Alk2, (-S3)PO.

На основе синтезированных фенольных соединений, содержащих в па-ра(орто)-положении со-галоген-, ю-гидрокси-, ю-тиоалкильные и аллильные заместители, впервые осуществлен направленный синтез значительного числа структурно-связанных рядов новых серо-, азот-, фосфорсодержащих производных алкилфенолов, в пределах которых соединения различаются степенью пространственной экранированности фенольной ОН-группы; строением S,N,P-содержащей функциональной группы, а также длиной и строением углеводородной цепи, отделяющей последнюю от ароматического ядра.

Всего синтезировано -350 соединений, большинство из которых получены и охарактеризованы впервые.

Впервые проведено системное исследование антирадикальной, противопе-роксидной и брутто-ингибирующей активности серо-, азот-, фосфорсодержащих производных ез-(4-гидроксиарил)алкильного типа во взаимосвязи со строением в различных модельных системах.

Для тио(амино)алкилфенолов созданы банки кинетических параметров антирадикальной активности (констант скоростей взаимодействия с пероксидны-ми радикалами стирола, кумола, метилолеата к7 и стехиометрических коэффи-

циентов ингибирования _/), потенциалов окисления Е, показателей кислотности рК.

Установлено, что присутствие в молекуле ФАО серо-, фосфор-, азотсодержащего фрагмента, отделенного от ароматического кольца двумя и более мети-леновыми звеньями, не отражается на антирадикальной активности ингибиторов, вследствие чего, реакционная способность в рядах пара-шкт- и пара-функционально-алкилзамещённых фенолов в отношении пероксидных радикалов изменяется единообразно в зависимости от числа и строения орто-заместителей.

Для отдельных серий соединений найдены корреляционные зависимости между величинами Е и Е и рК.

Изучена кинетика разложения пероксидных соединений под действием тио-алкилфенолов, содержащих в шра-заместителе различные серосодержащие функциональные группы (-8-, ^(СЛЬ^-, -88-, -8С(0)-, -5Н). Установлено, что реакции 3,5-диалкил-4-гидроксибеизилсульфидов, а также 3-(3,5-ди-/яре/л-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 и соответствующих ему дисульфида и алкантиоата с гидропероксидом кумола носят автокаталитический характер, вместе с тем 3-(3,5-ди-/и/?е/я-бутил-4-гидроксифенил)пропил-сульфиды реагируют с гидропероксидами в стехиометрических отношениях.

Показано, что высокая противоокислительная активность синтезированных серо-, азот-, фосфор- содержащих ФАО в отношении автоокисления различных субстратов обусловлена как бифункциональным механизмом их антиокислительного действия, так и проявлением выраженного эффекта внутримолекулярного синергизма. Впервые выявлены закономерности изменения антиоксидант-ной активности серо-, азот-, фосфор- содержащих производных ш-(4-гидроксиарил)алкильного типа в зависимости от структуры (числа и строения ор/яо-алкильных заместителей, строения 8,Т\1,Р-содержащей группы и её удалённости от ароматического ядра), свойств субстрата и условий окисления.

На основе полученных зависимостей и разработанных синтетических методов успешно осуществлены молекулярный дизайн и направленный синтез новых гибридных ФАО с высокой противоокислительной активностью.

Практическая значимость. Предложены эффективные пути синтеза серо-, азот-, фосфор- содержащих гибридных ФАО, основанные на использовании доступных синтонов и пригодные для реализации в промышленных масштабах. Найдены условия, позволяющие осуществлять отдельные стадии таких превращений с высокими выходами.

Разработаны эффективные методики получения орто-алкилзамещённых м-(4-гидроксифенил)галогеналканов и -алкантиолов - ключевых полупродуктов синтеза полифункциональных фенольных соединений. Предложены способы одностадийного превращения <а-(3,5-ди-/ире/п-бутил-4-гидроксифенил)-алканолов в соответствующие ш-(4-гидроксифенил)галогеналканы - ценные полупродукты для синтеза биологически активных веществ, р-(3,5-ди-/ирет-бутил-4-гидроксифенил)пропановой кислоты и её зфиров — в флоретиновую кислоту.

g

Создан лабораторный регламент на производство 3-(3,5-ди-/и/7ет-бутил-4-гидроксифенил)-1-хлорпропана, который был успешно апробирован на опытно-промышленной установке Новочебоксарского ПО «Химпром» и в условиях Опытно-химического производства НИОХ СО РАН. Хорошую воспроизводимость в условиях ОХП НИОХ СО РАН показали также предложенные лабораторные методики получения М,М-диметил-3-(3,5-ди-/и/?ет-бутил-4-гидрокси-фенил)пропиламина, додецил-3,5-диметил-4-гидроксибензилсульфида, стабилизаторов СО-3 и СО-4, а также 3-(3,5-ди-треот-бутил-4-гидроксифенил)-пропантиола-1 с использованием NH4HS и SC(NH2)2.

Работа по разработке способа получения термостабилизатора полимерных материалов СО-3 была отмечена бронзовой медалью на ВДНХ СССР (1987 г.), дипломом I степени в области прикладной химии СО АН СССР (1988 г.).

Разработана эффективная методика синтеза алкил-(3,5-диалкил-4-гидроксибензил)сульфидов, основанная на конденсации 2,6-диалкилфенолов с формальдегидом и алкантиолами в присутствии каталитических добавок КОН (NaOH).

Предложены одностадийные способы синтеза алкил-со-(4-гидроксиарил)-алкилсульфидов из соответствующих галогеналканов, аллилфенолов и 2,6-диалкилфенолов, которые отличаются высокой эффективностью, простым технологическим оформлением и могут быть положены в основу промышленных способов получения названных сульфидов.

Найдены закономерности изменения антиоксидантной активности полифункциональных ФАО в зависимости от строения, которые могут быть использованы при моделировании структур новых высокоэффективных ингибиторов.

Созданы полифункциональные ФАО, которые по противоокислительному действию существенно превосходят используемые в промышленности аналоги и могут быть рекомендованы к практическому применению в качестве термостабилизаторов минеральных масел, полимеров и других синтетических материалов, антиоксидантов для липидсодержащих продуктов, а также как биологически активные вещества.

Высокая термостабилизирующая эффективность вновь синтезированных гибридных ФАО в отношении полиолефинов, полистирола и его сополимеров, фторопластов подтверждена авторскими свидетельствами СССР и патентами РФ.

По результатам исследований, проведенных совместно с НИИ клинической иммунологии СО РАМН, НИИ терапии СО РАМН, НЦ клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, НИИ фармакологии Томского НЦ СО РАМН, лабораторией фармакологических исследований НИОХ им. H.H. Во-рожцова СО РАН, Институтом химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Институтом цитологии и генетики СО РАН, Новосибирским государственным аграрным университетом ряд синтезированных соединений проявляют выраженную биологическую активность и перспективны для практического использования в качестве антиатерогенных, гепато- и гемопротек-торных, а также противоопухолевых препаратов.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на 32 конференциях различного уровня, в том числе на III Всесоюзной конференции «Био-антиоксидант» (Москва, 1989), Международной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), II, IV, V Национальных научно-практических конференциях с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск 2001, 2005, 2007), Internation conference «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health» (Smolensk, 2003), VI, VII Международных конференциях «Биоангиокси-дант» (Москва, 2002, 2006), IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург, 2002), Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), XV Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта-Гурзуф, 2007).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 242 работы, в том числе 1 монография, 23 авторских свидетельств и патентов на изобретения, 40 статей в журналах перечня ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, девяти глав основного содержания, выводов, списка цитируемой литературы (496 наименований) и приложений. Общий объем диссертации без приложений 451 страница, она иллюстрирована 83 таблицами и 35 рисунками.

Диссертационная работа выполнялась в рамках комплексной университетской темы «Синтез и исследование полифункциональных фенольных антиокси-дантов» (№ гос. per. 01.200.209186). Исследования структуры и биологической активности новых соединений проводились при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант 01-04-49306) и Международного центра дифракционных данных (International Centre for Diffraction Data, USA) - гранты «Organic substances and oxides» (№ 03-01, 2003-2004 гг.) и «Antioxidants and other substances» (№ 03-01, 2004-2005 гг.).

Автор выражает искреннюю благодарность всем соавторам научных работ, коллегам по НИИ химии антиоксидантов ГОУ ВПО НГПУ; руководству НИОХ СО РАН и лично Григорьеву И.А. и Толстикову Г.А., сотрудникам НИОХ СО РАН Крысину А.П. Шакирову М.М., Покровскому Л.М., Родионову В.И., Гати-лову Ю.В., Фадеевой В.П., Зибаревой И.В., Филатовой JI.C., Толстиковой Т.Г., Сорокиной И.В., Щукину Г.И., а также Душкину М.И. (НИИ клинической иммунологии СО РАМН), Меныциковой Е.Б. и Зенкову Н.К. (НЦ клинической и экспериментальной медицины СО РАМН) и Российскому фонду фундаментальных исследований за доступ к базам данных STN International (грант 00-0332721) через Новосибирский центр STN в НИОХ СО РАН.

Основное содержание работы

Во введении обосновывается актуальность темы, показаны её научная и практическая значимость, определены цель и задачи исследования, основные пути их реализации.

Первая глава представляет собой литературный обзор, в ней представлены общие сведения о ФАО и их синергистах (механизм ингибирующего действия, зависимость антиоксидантной активности от структуры), рассмотрены способы синтеза, особенности окислительных превращений и области практического применения серо-, азотсодержащих алкилфенолов.

В главах 2-5 представлены результаты собственных исследований в области синтеза функционально-замещённых алкилфенолов. В них обсуждается получение ключевых полупродуктов для серо-, азот-, фосфорсодержащих ФАО (ал-лил-, аминометил-, гидроксиалкил- и галоидалкилзамещённых производных на основе 2,4- и 2,6-диалкилфенолов); введение в молекулы названных синтонов 8-функций (-8-, -82.4-, -вН, -ЯСЫ, -8С(Ш2);.Н1я, -8203Ыа) и их превращения под действием различных агентов, приводящие к расширению спектра серосодержащих алкилфенолов и получению фосфорсодержащих производных; а также получение и некоторые превращения азотсодержащих фенольных соединений.

Шестая глава посвящена рассмотрению отдельных аспектов реакционной способности синтезированных соединений, в том числе их антирадикальной, электрохимической и противопероксидной активностей, кислотных свойств и устойчивости к термическому разложению.

В седьмой главе приводятся сведения об эффективности ингибирующего действия синтезированных соединений в отношении термического автоокисления предельных углеводородных и липидных субстратов.

В восьмой главе представлены результаты испытаний синтезированных соединений в качестве термостабилизаторов полимерных материалов и биологически активных веществ.

Девятая глава - экспериментальная часть. В ней представлены данные по использованным материалам и оборудованию, приведены методики синтеза соединений, их спектральные характеристики, температуры плавления и данные элементного анализа, а также методы исследования антиоксидантной активности и физико-химических свойств.

1. Промежуточные продукты синтеза полифункциональных фенольных антиоксидантов

В настоящей работе в качестве исходных синтонов использовали фенол, орто-крезол, 2,6-диметил-, 2,6-, 2,4-ди-тре/и-бутил- и 2-трет-бутил-4-метил-фенолы промышленного производства; 2,6-дициклогексил-, 2-метил-6-циклогексил-, 2-метил-6-/и/>ет-бутилфенолы, синтезированные из фенола и орто-крезола известными методами; а также ряд м-(3,5-ди-шрет-бутил-4-гидроксифенил)алканолов, синтезированных в НИОХ СО РАН.

8,Ы,Р-содержащие ФАО получали непосредственно из названных фенолов или через промежуточный синтез гидроксиалкил- и аллилзамещённых производных:

1.1. Синтез аллилфенолов

Синтез 4-аллил-2,6-диалкил- и 2-аллил-4,6-диалкилфенолов осуществляли из соответствующих 2,6- и 2,4-диалкилфенолов с использованием 3-хлор-(бром)пропенов-1 через промежуточное получение аллилфениловых эфиров и перегруппировку Кляйзена. Выходы по отдельным стадиям достигали 96 %.

Результаты поиска в базах данных STN International позволяют считать, что при выполнении настоящей работы была впервые осуществлена перегруппировка Кляйзена в ряду о/?/яо-циклогексилзамещённых фенолов.

1.2. Синтез 0-(гидроксиарил)алканолов

Алкилирование 2,6-ди-треш-бутилфенола З-гидроксипропеном-1 (С3Н5ОН) и диолами в присутствии оснований было описано ранее А.П. Крысиным с соавторами' и другими2. С использованием данного подхода нами были синтезированы алканолы 1, а также их структурные аналоги 2,3:

1 R R1 2 3

где 1: R, R1 = Н, Me, п = 0-4, 8; 2: R = Me, t-Bu; 3: R, R' = Me, t-Bu, cyclo-CMu, n = 2-6

' A.c. 877918 СССР; A.c. 858306 СССР. 2 Пат. 2001-64220 Япония

По реакции 2,6-ди-тре/и-бутилфенола с С3Н5ОН в присутствии NaOH в условиях автоклавирования при 140-160 °С целевой алканол la (1 с Ri = R = Н, п = 1) получали с выходом 75 %3. В то же время взаимодействие менее экранированных 2,6-диалкилфенолов с С3Н5ОН в значительной степени осложнялось протеканием побочных реакций, вследствие чего соответствующие алканолы 3 получали с меньшими выходами. Так, при алкилировании 2,6-дициклогексил-фенола С3Н5ОН в условиях, предложенных для получения алканола 1а!, выход соответствующего пропанола составил лишь 14 %, увеличения выхода до 42 % нам удалось достичь при повышении температуры синтеза до 200 °С.

Аналогичным образом, взаимодействие 2,6-диметилфенола с диолами (С2-С6) протекало при более высокой температуре (240 °С), чем 2,6-ди-трет-бутилфенола (160-205 °С).

1.3. Синтез еь(гидроксиарил)галогеналканов с использованием галогенангидридов неорганических кислот

Алканолы 1-3 обладают полифункционалыюй структурой, вследствие чего в их реакциях с галоидирующими агентами наряду с замещением алифатической ОН-группы на атом галогена возможно протекание побочных реакций с участием ArO-Н и Аг-/-Ви. Так, при нагревании алканола 1а с PCI3, PCI5 и РВг3 выход соответствующих галогенидов не превышал 50-55 %, при этом в значительных количествах образовывались алкилфосфиты (алкилфосфаты) и де-/ярет-бутилированные соединения. Использование SOCl2 в присутствии пиридина позволяло получать хлоралканы на основе алканолов 1 с выходами до 90 %.

На примере пропанола 1а нами было установлено, что независимо от природы галогенангидрида (РС13, РОС13, РС15, PBr3, SOCl2, СОС12) селективным катализатором галоидирования алканолов 1 является ДМФА. Это, по всей видимости, связано с образованием в реакционной смеси из ДМФА и галогенангидрида высокоэффективного галоидирующего агента - имидоилгалогенида.

Показано, что высокие (до 98 %) выходы галогеналкалов из алканолов 1 достигаются в случае SOCl2 и СОС12 при использовании как стехиометриче-ских, так и каталитических количеств ДМФА, в случае галогенангидридов кислот фосфора - избытка ДМФА. Вместе с тем, для частично экранированных алканолов 2-3 использование PHlg„ оказалось малоэффективным (выходы целевых галогенидов < 50 %), основные побочные продукты - фенилфосфиты. С более высокими выходами (до 80 %) галогениды на основе алканолов 2-3 получали при использовании SOCl2 и ДМФА. Взаимодействие алканолов 2 с SOCI2 осложнялось протеканием внутримолекулярной циклизации, о чём свидетельствовало появление в реакционной массе хроманов, например:

Крысин А.П. Промежуточные продукты, стабилизаторы полимеров и биологически активные вещества на основе пространственно-затрудненных фенолов. Автореф. дис. ... докт. хим. наук. - Новосибирск, 2005. - 49 с.

2а

69%

16%

1.4. Синтез (о-(гидроксиарт)галогеналканов с использованием НН1%

При взаимодействии алканолов 1 с хлороводородом и галогеноводородны-ми кислотами наряду с нуклеофильным замещением алифатической ОН-группы протекали процессы дезалкилирования.

Подробно данные превращения были изучены на примере алканола 1а:

где = С/ (6а-8а), Вг (66-86), 1 (6в-8е)

Промежуточные продукты превращений были идентифицированы с использованием ГХ/МС и образцов соединений, полученных встречными синтезами.

Изучение динамики изменения состава реакционной массы при нагревании спирта 1а в токе НС1 (140 °С) показало первоначальное накопление в ней спирта 4, свидетельствующее о более высокой скорости отщепления первой трет-бутильной группы, чем второй. Лимитирующей стадией процесса, по-видимому, является замещение спиртовой ОН-группы на атом хлора: через 10 ч суммарное содержание в реакционной смеси моно-оршо-замещённых спирта 4 и хлорида 7а составляло 9.3 %, а спиртов 4 и 5 - 21.6 %. Содержание в реакционной массе конечного продукта 8а после 14 ч достигло 93 %.

Полного превращения спирта 1а в целевой продукт 8а при нагревании с соляной кислотой в ампулах не наблюдалось из-за побочного образования хлорида 7а, содержание которого в получаемой смеси 7а и 8а варьировало от 55 до 81% в зависимости от температуры и длительности нагревания ампулы. Данный результат, очевидно, обусловлен накоплением в реакционной массе трет-бутилхлорида, и, соответственно, обратимым превращением 7а в 8а.

Более результативным оказалось использование концентрированных бромо-и иодоводородных кислот. Так, после 3 ч кипячения спирта 1а в НВг с азео-тропной отгонкой образующегося /ире/я-бутилбромида содержание бромида 86 в органической части реакционной массы достигло 60 %, после 8 ч - 91 %.

В дальнейшем было установлено, что конц. НВг является удобным и эффективным агентом де-тпре/и-бутилирования не только алканолов 1, но и других производных 2,6-ди-тре/я-бутилфенола, содержащих в шрд-алкилыюм заместителе функциональные группы БН, СООН, СООМе. Так, нагреванием р-(3,5-ди-тре/п-бутил-4-гидроксифенил)пропановой кислоты и её метилового

эфира с конц. НВг в течении 1.5-2 ч получали р-(4-гидроксифенил)пропановую (флоретиновую) кислоту с выходом 91-92 %.

При нагревании алканолов 3 с R, R1 = Ме, сус1о-С6Нц в конц. НВг дезалки-лирования не наблюдалось, практический выход соответствующих бромидов составлял 70-80 %.

1.5. Производные на основе 3-(4-гидроксиарил)-1-галогенпропанов

Полученные с использованием HHlg галогениды 7, 8 использовали не только в качестве непосредственных синтонов для серо-, азотсодержащих соединений, но и для расширения ассортимента галогенпроизводных.

Орото-циклогексилзамещённые галогениды 9-11 получали из галогенидов 8 путем алкилирования циклогексеном и циклогексанолом в присутствии различных Н-кислот (H2SO4, Н3РО4, HCIO4, НВг). Лучшие результаты были достигнуты при использовании 10-57 %-й НСЮ4И циклогексена при 120 °С, в этом случае процесс протекал согласно следующей схеме:

где Hlg = CI (Sa-lla), Br (86-116)

При мольном отношении 8: НСЮ4: СбН,0 равном 1:0,2:2,05-4 основными продуктами реакции являлись изомеры 10 и 11, причём в случае 8а относительное содержание 10а составляло ~ 87 %, в случае 86 содержание 106 - 95 %. Синтез галогенидов 9 осуществляли при мольном отношении 8 : НСЮ4: С6Ню равном 1:0,2:0,5-1,25; выходы - 44-50 % (после перегонки под вакуумом).

Конденсацией галогенидов 7, 9 с альдегидами получали соответствующие 2,2'-алкшшденбис-(4-(3-галоидпропил)фенолы) 12 - ключевые полупродукты синтеза серосодержащих аналогов известных промышленных стабилизаторов 2,2'-метиленбис-(4-метил-6-циклогексилфенола) (Vulkanox ZKF) и 2,2'-метиленбис-(4-метил-6-трет-бутилфенола) (Antioxidant 2246):

R'COH, HCl R «Ig -

II1

где R = t-Bu, cyclo-CJi,,; R1 = H, Me; Hlg = Cl, Br

2. Введение ¡¡-функций в молекулы функционально-замещённых фенолов 2.1. Синтез бис-[со-(4-гидроксиарт)алкил]сульфидов и ди(поли)сульфидов Сульфиды 14 получали по реакциям соответствующих галогенидов сКазБ:

Я/я = С1, Вг

При использовании обычно применяемого для этих целей кристаллогидрата Ь7а28 • 9 Н20 сульфиды 14 получали с выходами до 80 %, при этом было зафиксировано образование побочных продуктов - лара-гидрокси- и меркаптопро-пил-, а также иара-аллилфенолов. Появление этих продуктов в реакционной смеси, очевидно, обусловливалось гидролизом: Б2" + НгО НБ~ + ОН".

В этой связи нами было изучено влияние добавок воды и щёлочи на интенсивность и селективность превращения 13 в 14 в среде спиртовых растворителей и ДМФА. В результате предложен эффективный метод синтеза сульфидов 14 с использованием безводного сульфида натрия. Кроме того, на основе разработанных способов синтеза хлоридов с использованием РСЬ и ДМФА и сульфидов с использованием №28 (техн.) была предложена полная лабораторная методика получения стабилизатора СО-3 (14 с Я = Я1 = г-Ви, Я2 = К3 = Н, п = 2) из алканола 1а «в одном сосуде» (без выделения хлорида 6а), отличающаяся высокой эффективностью и экономичностью.

Используя способность Ыа^ взаимодействовать с элементарной серой с образованием ди- и полисульфидов натрия, в условиях, предложенных для синтеза СО-3 с хорошими выходами (90-98 %) получали и соответствующие ди- и полисульфиды:

Данный способ получения дисульфида 15а (15 с п = 2, стабилизатор СО-4) был успешно апробирован в условиях ОХП НИОХ СО РАН, он прост в осуществлении, не требует дополнительной очистки целевого продукта и может быть осуществлен в промышленности на тех же установках, что и получение стабилизатора СО-3.

2.2. Синтез тиолов на основе ю-(гидроксиарш)галогеналканов

Широкие возможности для синтеза тиоалкилфенолов, содержащих атом серы в составе различных функциональных групп, открывают соответствующие со-(гидроксиарил)алкантиолы. В этой связи мы уделили значительное внимание поиску эффективных методов синтеза последних.

Первоначально осуществляли синтез <в-(3,5-ди-те/?ею-бутил-4-гидрокси-фенил)алкантиолов из соответствующих хлоридов с использованием безводного ЫаГО, получаемого непосредственно в реакционном сосуде: ЕЮН (безводн.) + Ыа = ЕЮЫа + Н2 ЕКЖа + Н28 (г.) = ИаНв + ЕЮН

Несмотря на высокую эффективность (выходы целевых тиолов до 94 %), данный способ имел существенные недостатки: сложное технологическое оформление, взрыво- и пожароопасность процесса, токсичные выбросы и стоки. Кроме того, этот способ оказался малоприемлемым для получения (о-(гидроксиарил)алкантиолов с орто-замещением, отличным от ди-трет-бутильного: в этом случае выход тиолов резко снижался (до 20-40 %) вследствие протекания побочных реакций, приводящих к образованию конденсированных продуктов.

Данные проблемы удалось решить при замене №Н8 на МН4Н8. Способ синтеза названных тиолов с использованием МН4Ш отрабатывали на примере взаимодействия хлорида 6а с водным раствором ЫН4Н5 с варьированием мольного отношения реагентов, давления, растворителей, температуры н длительности синтеза. В результате были найдены условия, позволяющие получать ю-(гидроксиарил)алкантиолы различного строения:

85-92 % 77-81 % 24-40 %

где; Я, Я1 = Я, Ме; Е2 - //, 1-Ви; & = 1-Ви, сус1о-СеНИ; п = 1-3

Предложенная методика синтеза тиолов с использованием МН4НЗ показала хорошую воспроизводимость в условиях автоклавирования на ОХП НИОХ (выход тиола 16а (16 с Я = Н, п = 2) из соответствующего хлорида 6а составил 92 % после вакуумной перегонки).

Нами были рассмотрены и различные двустадийные способы получения со-(4-гидроксиарил)алкантиолов из соответствующих галогенидов. В результате проведенных исследований предложены эффективные методики синтеза ю-(4-гидроксиарил)алкилтиоцианатов и бис-[о-(4-гидроксиарил)алкил]дисульфидов и их восстановления до целевых алкантиолов цинком в кислой среде, а также

способы получения названных тиолов с промежуточным синтезом соответствующих 8-алкилтиосульфатов натрия и галогенидов 8-алкилизотиурония.

Разработанная методика получения тиолов с использованием тиомочевины без выделения промежуточно образующейся соли изотиурония была успешно апробирована в ОХГ1 НИОХ с наработкой опытной партии тиола 16а для промышленных испытаний.

Как будет показано ниже, алкил-[ю-(гидроксиарил)алкил]сульфиды являются высокоэффективными ингибиторами свободно-радикального окисления. В этой связи нами был осуществлен синтез широкого спектра соединений данного класса с использованием различных подходов.

В частности, по реакциям выпускаемых промышленностью тиолов с ю-(гид-роксиарил)галогеналканами в присутствии ЫаОН и с 4-аллил-2,6-диалкилфе-нолами в присутствии АИБН были получены сульфиды следующего строения:

Я =/М (СГС,?), (СИ2)2ОН, РИ; Я1,Я2 = Ме, 1-Ви, сусЬ-СЛ,,; п = 2-4; К3 = г-Ви, сус!о-С6И,,

На примере сульфида 17 рассмотрим сравнительную эффективность различных путей синтеза алкил-[3-(3,5-диалкил-4-гидроксиарил)пропил]сульфидов в расчёте на использование в качестве исходного синтона соответствующего 2,6-диалкилфенола:

Выход сульфида 17 в расчете на исходный 2,6-дициклогексилфенол по пути синтеза через бромид 106 составил 25 %, через аллилпроизводные - 78 %. Кроме того, с точки зрения выходов, количества технологических стадий*, а также коли-

* Особенно с учетом того, что синтез аллилоксибензолов и их перегруппировку в 4-аллид-фенолы можно проводить в «одном сосуде»

2.3. Синтез алкил-[со-(гидроксиарил)алкип]сульфидов

чества и себестоимости расходных реагентов и растворителей, более предпочтительным представляется путь синтеза названных сульфидов через аллилпроиз-водные. По всей видимости, именно этот путь может быть в перспективе реализован в промышленном масштабе и позволяет рассматривать алкил-[3-(3,5-диалкил-4-гидроксиарил)пропил]сульфиды как потенциальные практические антиоксидан-ты, а 4-аллил-2,6-диалкилфенолы - как ключевые полупродукты их синтеза.

2.4. Синтез гидроксибензилсульфидов

Бензилсульфиды 18-20 получали из соответствующих 2,6(2,4)-диалкил-фенолов как прямыми синтезами, так и через основания Маниха.

он

s\

R2

19

где R,R' = Me, t-Bu, cyc\o-Cfl„; if = C4H9, СгНр, С!2Нц, t-Cl2H2,, 3,5-Me-4-HOCeH¡(CHJi, 3,5-t-Bu-4-HOC(,H2(CH7)1: R3 = Me, t-Bu

Стабилизатор ТБ-3 (18 с R = R1 = i-Bu) с выходом 70 % получали известным способом, посредством конденсации 2,6-ди-т/кда-бутилфенола с формальдегидом и Na2S. В аналогичных условиях основным продуктом превращений 2,6-диметилфенола оказался 4,4'-метилен-бис-(2,6-диметилфенол). Вместе с тем, >1,>}-диметил-3,5-диалкил-4-гидроксибензиламины независимо от характера opmo-замещения реагировали с Na2S в ДМФА достаточно селективно с образованием сульфидов 18 с выходами до 92 %.

Несимметричные сульфиды 19 с сопоставимыми выходами (64-80 %) получали как непосредственно из диалкилфенолов (конденсацией с Н2СО и так и из бензиламинов (кипячением с додекантиолом в орто-ксилоле).

Несмотря на то, что среди описанных в литературе тиоалкилфенолов преобладают соединения бензильного типа, согласно результатам поиска в базах данных STN International значительная часть синтезированных нами сульфидов 18-20 являются новыми соединениями.

3. Химические превращения S-фунщий в молекулах тиоалкилфенолов

3.1. Взаимодействие (о-(гидроксиарш)алкантиолов и солей изотиурония

с галогеналканами

По реакциям со-(4-гидрокснарил)алкилтиолов с моно- и дигалогензамещён-ными алканами различного строения нами был осуществлен синтез широкого спектра соответствующих сульфидов 21-23. Взаимодействие названных тиолов с первичными и вторичными галогеналканами, а также бензил- и аллилхлори-дами осуществляли в среде спиртовых растворителей при 20-80 °С в присутствии щелочи, это обеспечивало хорошие (до 88 %) выходы целевых сульфидов:

И1 ^

.. -к- 1.--М, п,"«1 Я - Ч 21 22 23

где 21: Я, Я' = Я, г-Ви, Л/е, сус1о-С(Ци; Я2 = А1к(СгСщ), АН, (СН-^ОН, (СН^2С1, СН2Рк; п = 2-10,22: Я, Я2, Я3, Я4 = Н, 1-Ви, сус1о-С,Лц; Я1, Я4 = Я, Л/е; 23: и = 1-5, 9

Осуществить аналогичное превращение с участием 2-хлор- и 2-бром-2-метилпропанов в указанных условиях нам не удалось, вследствие протекания конкурентного процесса отщепления НН^ и образования изобутилена. При взаимодействии тиола 16а с 2-бром-2-метилпропаном в отсутствие щелочи (ампулы, 150°С) наблюдалось последовательное образование сульфидов 24 и 25:

Ме3СВг

У

'3 /\ '(I р * Ч

16а 24 ' 25

Протекание де-шрет-бутилирования, по всей видимости, связано с обратимым термическим разложением 2-бром-2-метилпропана на метилпропен и НВг.

Среди рассмотренных выше способов синтеза со-(гидроксиарил)алкантиолов одним из наиболее эффективных и удобных является двустадийный синтез, основанный на использовании 5С(1\[Н2)2. Нами было показано, что несимметричные сульфиды с хорошими выходами могут быть получены, минуя стадию выделения тиолов, непосредственно из солей изотиурония, взаимодействием последних с соответствующими галогенидами в присутствии щелочи, например:

3.2. Взаимодействие а>-(гидроксиарш)алкантиолов с ангидридами и галогенангидридами органических и минеральных кислот

В ряду серосодержащих ФАО наряду с соединениями сульфидного типа несомненный интерес в качестве термостабилизаторов полимерных материалов представляют сложные тиоэфиры.

На примере тиола 16а нами были апробированы различные методы синтеза сложных тиоэфиров, включая взаимодействие 16а с карбоновыми кислотами (без катализаторов, с Н2504, с Н3Р04 и СаС12), ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот (без активаторов и с различными акцепторами хлороводо-рода), а также реакции переэтерификации. Наиболее результативным оказалось использование (хлор)ангидридов в присутствии триэтиламина. С использова-

нием данного подхода на основе тиолов 16 были получены тиоэфиры 26, 27, а также тиофосфиты 28 (по реакциям 16 с РС13):

26

27

28

где Я = Я, Ме; = АЩСгСц), РК 3,5-(1-Ви)г4-1Ю-СбН2(СН2)2;

Я2 = (СН2СНз)& 1,2-СЛ4, /,3-СА 1,4-СбН4; п = 1-3; т = 2-4

В аналогичных условиях взаимодействие алканола 1а с РС13 (мольное отношение 3:1) приводило к образованию фосфоната 29 (выход 64 %), вместе с тем, реакции алканола 1а и тиола 16а с РОС13 протекали сходным образом с образованием соответственно фосфата 30 (выход 55 %) и тиофосфата 31 (выход 74 %):

Показано, что синтезированные эфиры обладают достаточной гидролитической устойчивостью при рН<7, но гидролизуются при нагревании со щелочами. Так, после 3 ч кипячения тиофосфита 28а (28 с т = 3) с КОН (1:0.1) в водно-спиртовом растворе содержание тиола 16а в реакционной массе составило 20 %, а полный гидролиз 28а до 16а происходил после 6 ч кипячения с 3-кратным избытком щелочи.

3.3. Кислотно-катализируемое де-трет-бутилирование тиоалкшфенолов

Нами было изучено де-трет-бутилирование тиола 16а под действием хло-роводорода, галогеноводородных и хлорной кислот, а также кислот Льюиса (гпС12, А1С13). Во всех случаях превращения тиола 16а протекали сходным образом согласно следующей схеме превращений:

но

Хд^-5"

32 3

С,И» Н*

но

XV

г

Конечным продуктом превращений являлся тиол 32, лучших выходов которого достигали при использовании конц. НВг (56 % после вакуумной перегонки).

Кроме того, при нагревании тиола 16а с НВг, в отличие от других кислот, наблюдалось образование конденсированных продуктов 33 и 34:

НО

но.

32

33

34

Под действием НВг активно протекало и дезалкилирование СО-3, приводящее с выходами > 80 % к образованию сульфида 38:

' '> »

'3 3 37

Показано, что данное взаимодействие не может быть использовано для получения индивидуальных сульфидов 35-37, однако таким способом нами была получена смесь, содержащая СО-3 (41 %), 35 (34 %) и 36 (21 %), которая инги-бировала окисление вазелинового масла эффективнее СО-3. Это свидетельствует о возможности использования данного превращения для получения на основе СО-3 смесевых композиций с большей антиоксидантной активностью.

3.4. Конденсация а>-(4-гидроксиарш)алкантиолов под действием НВг

Обнаружено, что конц. НВг является эффективным катализатором реакций замещения фенольной ОН-группы на алкилтиильную, протекающих с участием со-(4-гидроксиарил)алкантиолов. Нагреванием последних с НВг, а также с НВг и моно- и двухатомными фенолами были получены соответствующие продукты:

но

Рнс-1

где п = 2-4; т = 2,3; Я = Н. Ме. ОН

Установлено, что в ряду о-(4-гидроксифенил)алкантиолов с увеличением числа метиленовых звеньев, разделяющих ароматическое ядро и тиольную группу, от двух до четырех способность к конденсации под действием НВг уменьшается, при этом этан- и пропантиолы незначительно различаются по активности, а бутантиол характеризуется существенно меньшей реакционной

способностью. Резорцин и гидрохинон вступают в реакцию с названными тио-лами более активно, нежели одноатомные фенолы и пирокатехин.

Зависимость противоокислителной эффективности полифункциональных антиоксидантов от строения носит сложный и зачастую неоднозначный характер, поскольку определяется активностью нескольких функциональных групп. Это обуславливает интерес к изучению противоокислительных свойств производных тиоалкилфенолов, у которых одна из антиоксидантно-активных групп частично или полностью инактивирована.

В этой связи с использованием гидропероксидов водорода и кумола нами было проведено селективное окисление серо(фосфор)содержащих фрагментов ряда тиоалкилфенолов, содержащих атом серы в составе различных функциональных групп. Показано, что окисление сульфидов различного строения протекает единообразно через последовательное образование сульфоксидов и сульфонов, дисульфида - через тиолсульфинат в тиолсульфонат, первичным продуктом окисления тиола является дисульфид, а тиофосфита - тиофосфат:

Я8Н Е^Я {^(О)«. Я58(0)2Я

Я'БЯ2 Я^СЩ2 -» Я^О)^2

(Я8)3Р (И5)зРО

где Я = 3,5-(1-Ви)г4-НО-С,Д2(СН^3; Я1 = Яши 3,5-Ш2-4-НО-С6НГСН2;

Я2 = Я, А1к(СгСц), Рк

4. Азотсодержащие производные алкилфенолов

4.1. Синтез вторичных и третичных аминов на основе со-(4-гидроксиарил)галогеналканов

Нами было изучено влияние мольных отношений реагентов, типов растворителей, добавок различных оснований и температуры на выход Ы,Ы-диметил-3-(3,5-ди-/и/>е/я-бутил-4-гидроксифенил)пропиламина (39а) в реакции соответствующего хлоралкана ба с Ме21Ш. В результате была предложена эффективная методика синтеза амина 39а, которая показала хорошую воспроизводимость в условиях ОХП НИОХ (выход 85% после вакуумной перегонки).

С использованием данной методики нами был осуществлен синтез структурно-связанных рядов третичных аминов 39 (выходы 73-90 %) и вторичных аминов 40 (выходы 64-85 %):

3.5. Окисление тиоалкилфенолов гидропероксидами

40

где Я,Я' = Н, 1-Ви, Ме, суЫо-СвН,,; п = 2-5; Я2-Ме, Е1, Рг

При взаимодействии хлоралкана 6а с МегТ^Н зафиксировано образование в качестве побочного продукта четвертичной соли 41 (~ 10 %):

МеУН

С!

В аналогичных условиях при взаимодействии хлоралкана 6а с диэтил- и дипро-пиламинами образования четвертичных солей не наблюдалось.

При взаимодействии хлоралкана 42 с МеЫН2 наряду с целевым амином 43 (выход 60 %) выделяли побочный продукт 44 (выход 25 %):

44

Нами также был осуществлен синтез гидроксиарилалкиламинов, содержащих в «-заместителе дополнительные функциональные группы - сульфидную (45) и гидроксильные (46,47):

С привлечением спектральных методов исследования показано, что в пара-заместителе амина 47 образуются внутримолекулярные водородные связи двух типов: >14- НО-и -1ЧН 0<.

4.2. Синтез фталимидов и первичных аминов

Для получения первичных аминов использовали фталимидный путь синтеза, при котором исключено образование вторичных и третичных аминов как побочных продуктов. По реакциям й)-(3,5-ди-/пре/й-бутил-4-гидроксифенил)-бромалканов с фталимидом калия с выходом до 70% получали соответствующие фталимиды, разложение последних гидразингидратом приводило к целевым аминам 48 с выходом до 92 %:

N№N11,

48

где п = 2-4

4.3. Синтез солей а>-(4-гидроксиарил)алкиламинов

По реакциям со-(4-гидроксиарил)алкиламинов различного строения с хло-ро(бромо)водородом, осуществлённым при 25 °С в среде неполярных растворителей, нами были синтезированы соответствующие галогениды аммония 49:

я'

н тг

«3

где К 'Н, Ме; Я', Я2=Н, Ме, 1-Ви, сус1о-С6НИ; Я3, Я4=Н, Ме, £'/, Рг; п-1-4; т - 0-1; С1,Вг Кипячение амина 39а с НВг сопровождалось де-трет-бутшшрованием:

11 Вг

N1^

Вг

75%

Данное превращение может использоваться как дополнительный путь получения оряю-незамещенных аммонийных солей и из них - и соответствующих аминов - структурных аналогов тирамина.

По реакциям рада триалкиламинов с йодэтаном осуществляли синтез четвертичных солей 50:

ЕЦ

н<

50

где Ц Я' = Н, 1-Ви; Я2 = Ме, Е/

Выходы соединений 50 составили 60-87 %. Отмечено, что процесс кватер-низации аминов с Я2 = Ме протекал быстрее, чем с Я2 = Е^

Это, очевидно, связано со стериче-скими трудностями, создаваемыми более объемными этильными заместителями.

Состав и строение всех синтезированных соединений, подтверждены элементным анализом, спектрами ИК, ЯМР 'Н, а в ряде случаев - и РСА (рис.1).

Рис.1. Строение хлорида А',Ы-диэтип-р-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропилтио]этиламмония е кристалле

4.4. Окисление М,И-диалкил-со-(4-гидроксиарш)алкша.минов гидропероксидами

Нами было установлено, что при окислении триалкиламинов 39 пероксидом водорода и гидропероксидом кумола при 20-60°С образуются соответствующие М-оксиды. В аналогичных условиях основным продуктом окисления серосодержащего амина 45 является соответствующий сульфинилэтиламин 51:

Таким образом, показано, что триалкиламинный фрагмент более устойчив к окислению гидропероксидами, чем сульфидная группа.

5. Исследование некоторых аспектов реакционной способности синтезированных соединений

5.1. Антирадикальная активность

Для значительного числа (-100) синтезированных соединений в модельных реакциях инициированного окисления кумола, стирола и мегшлолеата были измерены основные количественные параметры антирадикальной активности -константы скорости взаимодействия с пероксидными радикалами к7 и стехио-метрические коэффициенты ингибирования/, численно равные среднему количеству цепей окисления обрываемых одной молекулой ингибитора.

Показано (табл. 1), что основным структурным фактором, влияющим на величину к7 в рядах синтезированных тио(амино)алкилфенолов, является число и строение орюо-алкильных заместителей. Во всех модельных системах наибольшими значениями к7 характеризовались фенолы с диметильным, дицикло-гексильным, а также метил-циклогексильным и метил-отрет-бутильным орто-замещением, т.е. с частичной пространственной экранированностью фенольной ОН-группы, для более экранированных яр/ио-ди-дареот-бутилзамещенных и менее экранированных моно- и ди-орто-незамещённых фенолов константы к7 имели меньшие значения. Фенолы с одинаковым орто-замещением, содержащие в шрсг-положении метальные, аминоалкильные и тиоалкильные заместители различного строения характеризовались сходными значениями к?.

Производные 2,6-ди-ире/и-бутилфенола во всех модельных системах характеризовались близкими величинами к7, в то же время для орто-метил- и цикло-гексилфенолов константы л? при окислении кумола и стирола принимали большие значения, чем при окислении метилолеата. Возможной причиной такого снижения величин к7 является образование водородных связей между молекулами ингибитора и эфира АгОН«"ОС(ОМе)Я'.

Для всех исследованных 2,4,6-триалкилфенолов и их серо(азот)содержащих производных коэффициент/принимал значение ~2, что согласуется с принципом сохранения свободной валентности. Вместе с тем, моно-тре/л-бутил- и

45

51

Значения констант скорости к7 для тио(амино)замещённых алкилфенолов

Заместители

Орто- Пара- Кумол, 60°С Стирол, 50°С Метилолеат в СбН5С1,60°С

/-Ви /-Ви Ме 2.4 2.6 2.6

/-Ви /-Ви СНгвСцН^ 2.0 2.1

/-Ви /-Ви (СН2)38Н 2.3 2.4

/-Ви /-Ви (СН2)38С|2Н25 2.2 2.2 1.8

/-Ви /-Ви (СН2)38СН2РЬ 2.7 2.1

/-Ви /-Ви (СН^СОРг 2.1 2.3

/-Ви /-Ви (СН2)З8(СН2)ЗЯ 2.2 2.9 2.1

/-Ви /-Ви СН2ЫМе2 2.0 3.0 2.2

/-Ви /-Ви (СН^Ме, 2.5 3.3 3.0

/-Ви Ме СН28С12Н25 16.5 15.2

/-Ви Ме (СН2)38Ви 14.4 13.2

/-Ви Ме СН2ЫМе2 11.6 16.3 4.2

Ме Ме Ме 10.4 15.5 3.6

Ме Ме 16.8 12.5

Ме Ме (СН2)38С12Н25 15.2 13.7 3.3

Ме Ме СН2КМе2 14.6 13.6 3.8

Ме Ме (СН2)зЫМеа 15.3 13.2 3.4

сус/о-СбНц еус1о-СбНц Ме 16.0 17.0 4.7

сус!о-С6Нц сус1о-СбН, I СН.2ВС12Н25 11.8 15.2

сус1о-С6Ни СУСЬ-СбНц (СН2)38Ви 19.1 15.0 4.0

сус!о-СбНц СУС10-СбНц (СН2)38С12Н25 19.5 15.2 3.8

сус1о-С6Н)) сус1о-С бНц СН2КМе2 18.1 13.6 5.1

сус1о-С6 Нц Ме (СН2)38Ви 19.4 16 2.9

сус/о-СбНц Ме СН2ЫМе2 14.6 3.2

/-Ви Н Ме 5.5 7.7 2.0

/-Ви Н (СН2)38Ви 7.6 6.3 2.0

/-Ви Н (СН^СН&Я1 7.3 7.0 1.9

К = 3,5-ди-треот-бутил-4-гидроксифенил; Я = З-отрет-бутил-4-гидроксифенил

2,5-дициклогексилзамещенные 4-тиоалкилфенолы обрывали до трех цепей окисления, что может объясняться димеризацией образующихся при их окислении феноксильных радикалов.

В целом результаты исследования антирадикальной активности синтезированных производных свидетельствуют о том, что присутствие в их структуре серо(азот)содержащих функциональных групп не оказывает существенного влияния на антирадикальные свойства соединений, и закономерности изменения параметров кп и / в зависимости от строения в рядах пара-тио(амино)алкилфенолов повторяют закономерности, выявленные ранее для соответствующих паря-алкилфенолов.

5.2. Электрохимическая активность

Электрохимическую активность синтезированных соединений изучали на стеклоуглеродном электроде относительно хлорсеребряного с использованием вольтамперометрического комплекса СТА. По экспериментально полученным вольтамперным кривым определяли величины потенциалов электроокисления фенолов Е, из зависимости величины Е от рН раствора фонового электролита -значения показателей кислотности рК.

Установлено (табл. 2), что в рядах 4-метил- и 4-(тио(амино)алкил)-фенолов величины потенциалов электроокисления £ изменяются в зависимости от числа и строения opwo-заместителей сходным образом: увеличение числа и степени разветвленности о/даго-заместителей сопровождалось уменьшением величин Е. Замена метального пара-заместителя на додецилтиометильный или тиопро-пильный, содержащий атом серы в составе различных функциональных групп, не изменяло электрохимическую активность соединений. Вместе с тем, наличие в пара-заместителе аминоксидной и алкиламинных групп приводило к увеличению значений Е.

Показано, что все исследованные алкил- и тиоалкилфенолы могут быть разбиты на две группы, в пределах которых наблюдается достоверная корреляция между величинами Е и 1пА7, одна из этих групп включает 2,6-ди-тре/и-бутил-фенол и его производные, другая - соединения с прочими вариантами орто-замещения (рис. 2).

Аналогичным образом, различия в величинах рК для исследованных соединений также определялись преимущественно различиями в числе и строении opmo-заместителей у фенольной ОН-группы. При переходе от орто-незаме-щённых соединений к их моно- и ди-орто-алкилированным аналогам наблюдалось увеличение значений рК, наименьшей кислотностью обладали производ-

hfc,.W'c'

Рис.2. Взаимосвязь величин Е и Inky в рядах 2,6-незамещенных, 2-алкил- и 2,6-диалкилфенолов (А) и 2,6-ди-трет-бутилфенолов (В) при окислении кумо-ла (I), величин Е и рК для алкилфенолов и бис-(3-(4-гидроксиарш)-протт)сульфидов (2)

Таблица 2

Кислотные свойства и электрохимическая активность замещенных фенолов

Заместители Е, В р К

Орто- Пара-

/-Ви /-Ви Ме 0.10 12.0

/-Ви /-Ви СНгЖМеЬ 0.21

/-Ви /-Ви СНзЗС^Нгб 0.14

/-Ви /-Ви (СН2)3МН2 0.14

/-Ви /-Ви (СН2)3ШМе 0.14

/-Ви /-Ви (СН2ШМе)2 0.15 11.9

/-Ви /-Ви (СН2)3ЫО(Ме)2 0.18

/-Ви /-Ви (СН2)38Н 0.12

/-Ви /-Ви (СН2)38СОМе 0.11

/-Ви /-Ви (СН2)38Ви 0.10

/-Ви /-Ви (СН2)з8(СН2)ЗЯ 0.10 12.0

с>'с/о-СбНц сус!о-С6Нц Ме 0.18 12.0

СуЫо-СбНц сус1о-С6Нц СН2Ы(Ме)2 0.27

сус1о-С6НП сус1о-С6Нц (СН2)3Ы(Ме)2 0.19 12.0

сус1о-СбНц сус1о-С6Нц (СН2)38Ви 0.17

Ме Ме Ме 0.23 11.0

Ме Ме (СН2)3Ы(Ме)2 0.29 10.6

Ме Ме (СН2)38Ви 0.24

/-Ви Ме СН2М(Ме)2 0.31

/-Ви Ме (СН2)3Ы(Ме)2 0.26 12.0

/-Ви Ме (СН2)38Ви 0.19

/-Ви Н Ме 0.30 11.8

/-Ви Н (СН2ШМе)2 0.34 11.6

/-Ви н (СН2)38Ви 0.28

/-Ви н (СН2)З8(СН2)ЗЯ' 0.29 11.6

Н н Ме 0.46 10.3

Н н (СН2)зМ(Ме)2 0.53 10.2

Н Н (СН2)з8Ви 0.48

ные 2,6-дициклогексил- и 2,6-ди-трет-бутилфенолов. Присутствие в молекулах исследованных соединений сульфидных, а также алкиламинных групп не оказывало влияния на их кислотные свойства.

При сопоставлении величин Е и рК для исследованных алкилфенолов и бис-(3-(4-гидроксиарил)пропил)сульфидов было выделено две корреляционные зависимости: одна из которых описывает взаимосвязь данных величин для орто-незамещённых и метилзамещённых соединений, другая - для соединений с треот-бутильными и дициклогексильными ор/яо-заместителями.

Вместе с тем, корреляций между значениями Е и 1п£7, а также Е и рК в рядах исследованных <в-(4-гидроксиарил)алкиламинов не наблюдалось.

5.3. Противопероксидная активность

Сравнительную оценку противоперокеидной активности синтезированных соединений проводили при окислении гидропероксида кумола (ГПК) в среде уксусной кислоты. О реакционной способности тиалкилфенолов судили по начальной скорости разложения ГПК (и0) и величине стехиометрического коэффициента v, численно равного среднему количеству молекул ГПК, прореагировавших с одной молекулой серосодержащего соединения (табл. 3).

Наибольшая начальная скорость взаимодействия с ГПК зафиксирована для тиола 16а, который разлагал ГПК в мольном отношении 2:1 практически в момент смешения реагентов. Различия в величинах «о для соединений, содержащих атом серы в составе сульфидных групп, свидетельствуют о том, что их реакционная способность в отношении ГПК возрастает с увеличением донорных свойств 8-заместителей. Так, в ряду алкил-[3-(4-гидроксиарил)пропил]сульфи-дов скорость разложения ГПК возрастала при замене фенильного 8-заместителя на бензильный и далее на метальный и этильный. Сульфоксиды по величинам и0 уступали соответствующим сульфидам.

Для сульфидов 3-(4-гидроксиарил)пропильного типа коэффициент V принимал значение, равное 2, что соответствует их последовательному превращению в соответствующие сульфоксиды и сульфоны. Вместе с тем, в случае бензилсуль-

Таблица 3

Параметры реакционной способности тиоалкшфенолов (ТАФ) в отношении ГПК

Антиоксид ант* и0'Ю5, М«сч ** v

Серия 1 Серия 2 Серия 3

Я(СНг)з8(СН?)з11 (СО-3) 0.35 1.93 0.83 2

Я(СН2)з80(СН2)зК 0.28 1

КСН28СН2Я (ТБ-3) 0.30 1.68 0.45 > 100

И(СН2)з88(СН2)зЕ1 (15а) 0.06 > 100

Я(СН2)38Н (16а) 1.38 > 100

Я(СН2)38Ме 1.78 2

ЩСНг^Ег 1.82 2

Я(СН2)з8С12Н25 0.32 0.98 2

ЩСН2)з8СН2РЬ 1.61 2

Я(СН2)38РЬ 0.30 2

Я(СН2)38СОРг (26а) 0.07 > 100

Я'(СН2)з8С12Нг5 0.32 2

11'СН28С12Н25 (19а) 0.30 0.97 >100

Я'СН28(0)С12Н25 0.63 ! > 100

= 3,5-ди-/ире/я-бутил-4-гидроксифенил-; Я1 = 3,5-диметил-4-гидроксифенил-; **«о - средняя скорость снижения концентрации ГПК за 0.5 ч от начала реакции; серия 1: [АО]=[ГПК]= 1 ОмМ, 40°С; серия 2: [АО]=[ГПК]=40мМ, 40°С; серия 3: [АО]=ЮмМ, [ГПК]=60мМ, 60°С

фидов ТБ-3 и 19а , а также тиола 16а, дисульфида 15а и тиоэфира 26а наблюдалось количественное расходование ГПК даже при использовании его 100-кратного избытка. Кинетические кривые разложения ГПК при этом носили S-образный характер, что свидетельствует о протекании автокаталитической реакции. По всей видимости, в процессе окисления названных соединений образуются продукты, способные эффективно катализировать разложение ГПК.

5.4. Термостабшьность

Наряду с противоокислительными свойствами, важной характеристикой ан-тиоксиданта-термостабилизатора полимеров и минеральных масел является его собственная термическая стабильность (ТС).

Установлено, что термическая устойчивость серо-, азотсодержащих производных со-(3,5-диалкил-4-щцроксифенил)алкильного ряда определяется главным образом строением S, N-содержащей группы и её удалённостью от ароматического ядра. Так, удаление атома серы от ароматического ядра при переходе от ТБ-3 к СО-3 сопровождалось увеличением начальной температуры разложения от 215 до 270 °С. Замена сульфидной группы на дисульфидную или на сульфоксидную приводила к снижению термостабильности на 25 и 80 °С, соответственно, а mpem-бутильных opmo-заместителей на циклогексильные - её увеличением на 10 °С.

Тиопроизводные характеризовались более высокими начальными температурами разложения (180-280 °С), чем соответствующие алкиламины (155170 °С). Показано, что соединения, предлагаемые нами в качестве термостабилизаторов полимеров, в частности СО-3 (ТС = 270 °С) и тиофосфит 28а (ТС = 250 °С), по термоустойчивости не уступают прототипам, используемым в промышленном производстве (ТС =215-280 °С).

6. Исследование суммарной антиоксидантной активности синтезированных соединений

Под антиоксидантной активностью (АОА), называемой также суммарной, общей или брутто-ингибирующей активностью, принято понимать способность ингибитора тормозить цепное окисление органических веществ в реальных условиях их производства, эксплуатации, хранения и т.п.

Молекулярный дизайн синтезированных нами соединений предполагает, что их АОА определяется тремя составляющими: антирадикальной активностью фенольного фрагмента, противопероксидной активностью S-,N-,P-co,iep-жащих групп и синергической компонентой, обусловленной одновременным присутствием нескольких антиоксидантно-активных групп в одной молекуле.

АОА синтезированных соединений изучали в модельных реакциях термического автоокисления предельных углеводородных (полиэтилен, 192 °С; вазелиновое масло,180 °С; гексадекан,190 °С) и липидных (лярд, 130 °С; метилолеат, 60 °С) субстратов. Об эффективности ингибиторов судили по величине периода индукции ингибированного окисления (т).

Согласно полученным данным, синтезированные нами полифункциональные ФАО проявляют высокую ннгибирующую активность в отношении автоокисления всех перечисленных субстратов и превосходят по противоокисли-тельным свойствам как монофункциональные ФАО, так и их композиции с ди-алкилсульфидами и триалкиламинами (табл. 4). Значимость вклада 5-,М-,Р-содержащих групп в АОА синтезированных соединений подтверждает и тот факт, что окисление их молекул по й-,Ы-,Р-содсржашим группам снижает АОА соединений соответственно глубине окисления вплоть до уровня монофункциональных ФАО (табл. 5). Таким образом, предлагаемые нами антиоксиданты характеризуются полифункциональным механизмом противоокислительного действия и выраженным эффектом внутреннего синергизма.

Наличие внутреннего синергизма у рассматриваемых полифункциональных ФАО, по всей видимости, связано с благоприятным пространственным взаиморасположением функциональных групп в молекуле, вследствие которого молекула гидропероксида, образовавшаяся на фенолыюй ОН-группе ингибитора без выхода в объем субстрата восстанавливается атомом серы (фосфора, азота). Такая "тандемная реакция" предотвращает возможность распада 1ЮОН на сво-

Таблица 4

Синергизм в композициях ингибиторов и у серо(азот)содержащих ФАО

Ингибитор* Период индукции**, мин

Полиэтилен, 4 мкмоль/г Вазелиновое масло, 2.5 мкмоль/г Лярд

1.5 мкмоль/г 2.75 мкмоль/г

RMe (ионол) 95 33 160

Ионол+ (C12H25)2S (1:0.5) 158 79 160

R(CH2)3S(CH2)3R(CO-3) 260 113 278

Ионол + (C,2H25)2S (1:1) 235 172 160

R(CH2)3SBu 390 198 277

Ионол + Ci2Ha5NMe2 (1:1) 165

RNMe: 334

R'Me 32 78 80

R'Me + (С,2H25)2S (1:0.5) 168 78

RI(CH2)3S(CH2)3R' 238 110

R'Me+ PhCH2SC,2H25 (1:1) 80

R'CH2SC,2H25 800

Без ингибитора (т0) 5 5 20 15

*R = 3,5-ди-/яргт-бутил-4-гидроксифенил; R1 = 3,5-диметил-4-гидроксифенил;

**здесь и далее концентрации приводятся по АгОН, т.е. для моноядерных фенолов молярные концентрации веществ соответствуют указанным в шапке таблицы, а для бия-дерных (в частности СО-3) - вдвое меньшим; различия в величинах г0 и используемых концентрациях ФАО для лярда, а также вазелинового масла связаны с проведением экспериментов в разные годы с использованием различных партий субстратов

Периоды индукции (т) окисления различных субстратов в присутствии серо(фосфор, азотсодержащих ФАО и продуктов их окисления

ФАО* т, мин ФАО* т, мин ФАО* т, мин

Вазелиновое масло, 2 мкмолъ/г

ЛБЯ (СО-3) 60 46 Я8(0)2Я 30

155 Я8(0)Е1 65 Я8(0)2Е1 21

92 1188(0)11 44 Я88(0)2К 18

(Я8)зР 118 (Я8)3РО 84 (ЯО)зРО 36

Ионол 34

Полиэтилен, 2 мкмоль/г

ЯЗЯ (СО-3) 75 118(0)11 67 К8(0)Д 37

Ионол 45

Лярд, ].5 мкмоль/г

КЫМе2 334 11К(0)Ме2 170 Ионол 160

* Я = 3-(3,5-ди-т/;ет-бутил-4-гидроксифенил)пропил

бодные радикалы. В случае же бинарных композиций (межмолекулярный синергизм) молекула гидропероксида, образовавшаяся в реакции фенола с перок-сорадикалом, для восстановления на диалкилсульфиде (триалкиламине) должна мигрировать до него через окисляющийся субстрат. В течение этого пути сохраняется вероятность распада гидропероксида на свободные радикалы с зарождением новых цепей окисления.

Синтез структурно-связанных рядов полифункциональных ФЛО позволил выявить закономерности изменения их АОА в зависимости от строения молекулы ингибитора и природы окисляемого субстрата.

6.1. Ингибирующая активность синтезированных соединений в отношении предельных углеводородов

При окислении предельных углеводородов (гексадекана, вазелинового масла, полиэтилена) в рядах синтезированных соединений наиболее высокой АОА характеризовались несимметричные алкил-[со-(4-гидроксиарил)алкил]сульфиды и соответствующие им тиофосфиты. Другие классы Б-содержащих соединений были менее эффективны (табл. 6).

ш-(4-Гидроксиарил)алкиламины при окислении названных субстратов существенно уступали по АОА соответствующим ю-(4-гидроксиарил)алкил-сульфидам, что, по всей видимости, связано с температурным фактором: окисление предельных углеводородов проводили при 180-192 °С, вместе с тем, термостабильность названных аминов не превышает 170 "С, а первичные продукты их перекисного окисления - соответствующие Ы-оксиды подвергаются разложению по Коупу уже при 130 °С (установлено на примере Ы-оксида амина 39а).

Влияние производных 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропилъного ряда на окисление вазелинового масла (ВМ, 2 мкмоль/г), полиэтилена (ПЭ, 4 мкмоль/г), лярда и метилолеата (МО, 2.5 мМ)

Антиоксидант* ВМ, т, мин ПЭ, т, мин Лярд, т, мин МО т, суток

1 мкмоль/г 1.5 мкмоль/г

лен 23 168 19.0

ЯБЯ 60 260 290 278 23.0

92 260 255 16.5

ЩСН^Ы 93 338 275 21.0

ЯвРг 150 390

ЯБВи 282 277 19.0

Л5С(0)Ви 30 269 14.0

(Я8)3Р 118 390 280 25.0

ЯЫМе2 175 334 28.0

146 307 29.0

11(СН2)э8(СН2)2Ше2 350

Ионол 34 95 169 165 12.5

Без ингибитора 5 5 34 20 . 1.0

* Я = 3-(3,5-ди-тргт-бутил-4-гидроксифенил)пропил

Снижение пространственного экранирования фенольной ОН-группы при переходе от ди-/и/>ет-бутильного к иным вариантам ор/яо-замещения приводило к возрастанию АОА симметричных и несимметричных ш-(4-гидрокси-арил)алкилсульфидов. Вместе с тем, ор/яо-незамещённые сульфиды в используемых концентрациях не ингибировали окисления (табл. 7).

В рядах названных сульфидов АОА существенно изменялась в зависимости от числа метиленовых звеньев (и), разделяющих ароматическое ядро и атом серы. Соединения с /;=1 характеризовались, более низкой АОА, а удаление сульфидной группы от ароматического ядра способствовало повышению ин-гибирующей эффективности. Данный фактор имел особую значимость для ор/ио-ди-тре/и-бутилзамещённых соединений (табл. 7-8). Крайне низкая АОА 3,5-ди-/иреи-бутил-4-гидроксибензилсульфидов при окислении вазелинового масла и гексадекана, по всей видимости, связана с недостаточной термостабильностью первичных продуктов их окисления (термостабильность ТБ-3 -215 °С), при более низких температурах 130 °С (лярд), 160 °С (полиэтилен) различия в ингибирующей активности ТБ-3 и его пропильного аналога СО-3 были менее выраженными (табл. 9,12).

АОА несимметричных алкил-[со-(4-гидроксиарил)алкил]сульфидов зависела и от характера Б-заместителя (табл. 8): соединения, содержащие у атома серы метальную, фенильную или бензильную группы значительно уступали по ингибирующей активности своим аналогам с Б-А1к (С2-С12).

Влияние <о-(4-гидроксиарип)алкилсулъфидов на окисление вазелинового масла (ВМ, 1.75 мкмоль/г) и гексадекана (ГД, 1 мкмоль/г)

Я1 Я2 Период индукции, мин

в 2 я.

ВМ ВМ Г Д

п=1 п=3 п=1 п=3 п=1 п=3

/-Ви /-Ви 15* 72** 15 126 11 74

сус!о-СбНц сус1о-С6НИ 144 184 249 237

Ме /-Ви 105 199 172 327

Ме сус1о-С 6Нц 121 284 365 154

Ме Ме 129 141 259 382 151 198

/-Ви Н 319 216

Н н 6

Ионол 43 43 50

Без ингибитора 6 6 7

*ТБ-3, **С0-3

Таблица 8

Влияние (о-(4-гидроксиарил)алкилсульфидов на окисление вазелинового масла (ВМ, 2 мкмоль АгОН/г) и гексадекана (ГД, 1 мкмоль/г)

Антиоксидант* ВМ, т, мин Антиоксидант* ВМ, т, мин Антиоксидант* ГД, т, мин

Я(СН2)38Ме 42 ЯСН28СН2Я 18 я'сн^адь, 151

Я(СН2)38Е1 155 ЖСН^^СН^Я 125 Я'(СН2)28С12Н25 262

Я(СН2)38РГ 150 Я(СН2)38(СН2)3Я 60 Я'(СН2)38С|2Н25 198

Я(СН2)38Ви 140 Я(СН2)48(СН2)4Я 72 Я'(СН2)48С12Н25 194

Я(СН2)з8С,2Н25 119 Я(СН2)58(СН2)5Я 67 Я^СН^СиН« 227

Я(СН2)38РЬ 29 Я(СН2)68(СН2)6Я 102 Я'(СН2)68С12Н25 241

Я(СН2)38СН2РЬ 37 Я(СН2),О8(СН2),ОЯ 96

Я(СН2)38-5-Ви 113 ЯСН28Ви 9

Я(СН2)38-/-Ви 137 Я(СН2)28Ви 123

Я(СН2)38Ви 140

Ионол 34 Я(СН2)48Ви 170 Ионол 50

Без ингибитора 5 Я(СН2)68Ви 148 Без ингибитора 7

* Я = 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил; Я1 = 3,5-диметил-4-гидроксифенил

6.2. Ингибирующая активность синтезированных соединений в отношении липидных субстратов

Закономерности изменения АОА в зависимости от структуры в рядах синтезированных соединений при окислении лярда и метилолеата отличались от наблюдаемых при окислении предельных углеводородов. Так, противоокисли-тельная активность 3-(3,5-ди-/яреда-бутил-4-гидроксифенил)пропилтиопроиз-водных при окислении липидных субстратов зависела от особенностей строения Э-содержащсй группы в меньшей степени, чем при окислении предельных углеводородов, а Ы,Ы-диалкил-3-(3,5-ди-вгрет-бутил-4-гидроксифенил)пропил-амины не уступали по АОА соответствующим сульфидам (табл. 6, 10).

Вариации в строении структурных фрагментов в рядах 3-(4-гидрокси-арил)пропил- и 4-гидроксибензилсульфидов неоднозначно отражались на их способности ингибировать окисление липидных субстратов. Так, орто-ди-/ире/я-бутилзамещённые гидроксибеизилсульфиды уступали по АОА менее экранированным аналогам, а симметричные сульфиды, содержащие в молекуле один атом серы на два фенольных фрагмента, были менее эффективны чем несимметричные алкил-(4-гидроксибензил)сульфиды с равным числом фенольных и сульфидных групп. В случае 3-(4-гидроксиарил)пропилсульфидов, напротив, наибольшей эффективностью характеризовались орто-ди-трет-бутилзамещённые соединения, а симметричные и несимметричные сульфиды практически не различались по противоокислительным свойствам (табл. 9).

Изменение числа метиленовых звеньев, отделяющих атом серы от ароматического ядра, и строения Б-алкильного заместителя не оказывало значительного влияния на АОА ш-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкилсульфидов, но существенно отражалось на противоокислительных свойствах соответствующих 3,5-диметилзамещённых производных. Так, в случае алкил-(3,5-диметил-4-гидроксибензил)сульфидов удлинение Б-алкильного заместителя от С4 до С^ С|8 приводило к более, чем двукратному увеличению длительности ингибиро-вания окисления лярда, а при переходе к соответствующим алкил-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропилсульфидам АОА снижалась в 4-8 раз (табл. 10).

Показано, что предлагаемые нами серосодержащие ФАО, в частности СО-3 и додецил-(3,5-диметил-4-гидроксибензил)сульфид (19а) по способности ингибировать окисление жиров превосходят используемые в промышленности ингибиторы (табл. 11).

В целом, полученные результаты свидетельствуют о том, что в рядах синтезированных производных зависимость суммарной АОА от структуры носит сложный характер. Вариации в строении отдельных структурных фрагментов влияют на АОА соединений не универсальным образом, а в зависимости от строения другой части молекулы и природы окисляемого субстрата. Несмотря на это, выявленные зависимости, без сомнения, могут быть использованы при моделировании структур новых высокоэффективных антиоксидантов.

В частности, было установлено, что 3-(3,5-диалкил-4-гидроксифенил)-пропилсульфиды с орио-замещением, отличным от ди-/ирет-бутильного, т.е. характеризующиеся большими значениями величины к7, более эффективно ин

Влияние со-(4-гидроксиарил)алкилсульфидов на окисление лярда (2.75 мкмоль/г)

Я1 Я2 Период индукции, мин

в 2 но-р^ К1

п=1 п=3 п—1, Я= С12Н25 п=3, Я= В и

/-Ви /-Ви 198 287 272 277

Ме /-Ви 253 193 593 190

сус!о-С6Нц сус1о-С6Нц 232 119 978 120

Ме сус/о-Сь Нц 195 990 100

Ме Ме 143 110 800 110

/-Ви Н 100 108

Н Н 15 15

Ионол 162

Без ингибитора 15

Таблица 10

Влияние а>-(4-гидроксиарил)алкилсульфидов(аминов)* на окисление лярда

Антиоксидант т, мин Антиоксидант т, мин Антиоксидант т, мин

1 мкмоль/г

Я(СН2)38Ме 271 [ЯСН2]28 209 Я(СН2)28Ви 254

Я(СН2)38Е1 296 ГЩОЩгБ 255 Я(СН2)38Ви 282

Я(СН2)38Рг 290 ГЯ(СН2)з128 290 Я(СН2)<|8Ви 350

Я(СН2)з8РЬ 265 РЦОШав 322 Я(СН2)68Ви 320

Я(СН2)з8СН2РЬ 266 [Я(СН2)5]28 305

ЩСН2)38-5-Ви 297 [Я(СН2)6]28 306 Ионол 169

Я(СН2)38-/-Ви 321 [Я(СН2),о128 300 Без ингибитора 34

2.75 мкмоль/г

Я'СН28Ви 383 Я'СН28С12Нг5 I 777 Я'(СН2)38Ви 88

Я'СН28С8Н,7 1 802 Я'СН28-/-С,2Н25 | 143 Ионол 162

Я'СН28С,8Нз7 ! 838 Я'(СН2)з8С,2Н25 98 Без ингибитора 16

1.5 мкмоль/г

ЯСН2ЫМе2 110 Я(СН2)3ЫН2 254 Я'СН2ЫМе2 122

Я(СН2)2ЫМе2 228 Я(СН2)зЫНМе 234 Я^СНгШМег 123

Я(СН2)31Ше2 334 Я(СН2)3т2 307 Ионол 165

Я(СН2)5НМе2 470 R(CH2)зNPr2 277 Без ингибитора 20

= 3,5-ди-отрет-бутил-4-гидроксифенил; Я1 = 3,5-диметил-4-гидроксифенил

Таблица 11

Влияние различных добавок ФАО на автоокисление лярда при 60 "С

Период индукции, суток

Концентрация, масс. % СО-3 Сульфид 19а Ионол БОА а-Токоферол

0.001 31 41 30 35 30

0.0025 45 48 41 48 32

0.005 67 95 51 68 34

0.01 90 162 58 92 41

0.02 150 348 66 104 42

Без ингибитора 20

гибируют окисление предельных углеводородов. Это позволило нам с учетом известных литературных данных о высоких значениях величин ку для 2,2'-метилен-бис-(4,6-диалкилфенолов) создать S-содержащие аналоги известных-промышленных стабилизаторов Vulkanox ZKF и Antioxidant 2246, существенно превосходящие последние по АОА (табл. 12).

7. Синтезированные соединения в качестве термостабилизаторов полимерных материалов и биологически активных веществ

Промышленные испытания синтезированных соединений (серо-, фосфорсодержащих производных <а-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифеиил)алкильного типа), проведённые в НИИ химикатов для полимерных материалов и на предприятии п/я В-2913, показали, что названные соединения эффективно ингиби-рукл термоокислительную деструкцию различных полимерных материалов и значительно превосходят по эффективности используемые в промышленности аналоги (табл. 12). Кроме того, введение СО-3 в полиэтилен и полипропилен, а СО-4 - в стеклонаполненный полиамид приводило к заметному улучшению их физико-химических свойств, что позволяет рассматривать СО-3 и СО-4 как добавки нового типа-термостабилизаторы-модификаторы полимеров.

Таблица 12

Периоды индукции (г) окисления гексадекана 190 "С, ингибированного 2,2 '-метшен-бис-(4,6-диалкилфенолами) (1.75 мкмолъ/г)

Антиоксидант X, МЙН

Общая формула R, R 2 наименование

он он 14 «ч cyclo-СбНц Me ZKF 30

cyclo-C6Hn (CH2)3SC4H9 186

i-Bu Me AO 2246 34

/-Bu (CH2),SC2H5 223

RMe ионол 18

R(CH2)3SC12H25 72

Установлено, что синтезированные соединения безопасны в применении и могут быть использованы в производстве полимерных материалов для изготовления изделий, контактирующих с пищевыми продуктами, детских игрушек и т.п., а также в качестве биоантиоксидантов.

Практически все исследованные серо-, фосфор, азотсодержащие соединения, включая соли гидроксиарилалкиламинов, проявляли выраженную гепато-протекторную активность. В условиях ССЦ-индуцированного гепатита они эффективно снижали пероксидацию в тканях печени, защищали от повреждения мембраны гепатоцитов, уменьшали воспалительную реакцию, предотвращали развитие жировой дистрофии и некрозов тканей печени.

Обнаружено, что СО-3 (тиофан) является эффективным профилактическим средством, расширяет адаптационные возможности организма и повышает его устойчивость к воздействию негативных факторов окружающей среды. Использование тиофана в условиях промышленного разведения увеличивало выживаемость поросят, нормализовало состояние их желудочно-кишечного тракта и минерального обмена; способствовало сохранности поголовья и увеличению среднесуточного привеса цыплят-бройлеров; увеличивало интенсивность роста и развития эмбрионов и выживаемость мальков зеркального карпа.

Тиофан активизировал активность цитохромов Р450, усиливал пролифера-тивную активность мононуклеарных клеток при хроническом вирусном гепатите С; нормализовал показатели периферической крови, уровень глюкозы и ли-пидный обмен при токсическом гепатите; улучшал гемореологию крови и оказывал антитромбоцитарное действие у облученных крыс; проявлял антиканцерогенную и противоопухолевую активность, а также протекторные свойства при проведении химиотерапии опухолей, ишемической болезни сердца, экспериментальной гипоксии, интоксикации солями тяжелых металлов; способствовал заживлению ран кожи и регенерации костной ткани.

Показано, что сульфид 19а также проявляет выраженную гемореологиче-скую, антиагрегантную, антитромбоцитарную и антитромбогенную активности, обладает противоопухолевым и гепатопротекторным действием, снижает токсичность цитостатической полихимиотерапии.

Таблица 13

Синтезированные соединения в качестве термостабилизаторов полиэтилена высокого давления, 160 "С, 0.1 масс. %

Синтезированные соединения* Термостабильность, ч Промышленные стабилизаторы* Термостабильность, ч

11(СН2)З8(СН2)311 (СО-3) 14 ЯСН28СН2К (ТБ-3) 8

К-(СН2)з8(СН2)28(СН2)ЭЯ 16 Я1 вИ.1 (сантонокс) 8

[ЩСН2)38С(0)(СН2)2]28 14 [11(СН2)30С(0)(СН2)2]28 (ирганокс 1035) 12

1,2-Р1(СН2)38С(0)]2С6Н4 18 1,2-[11(СН2)30С(0)]2С6Н4 (фенозан 43) 8

*Я = 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил; И1 = 2-метил-5-отреот-бугил-4-гидроксифенил

Выводы

1. Осуществлен синтез широкого круга функционально-замещённых производных алкилированных фенолов, включая высокоэффективные полифункциональные антиоксиданты технического назначения, биологически активные вещества и промежуточные продукты их синтеза. Всего синтезировано ~350 соединений, подавляющее большинство из которых получены и охарактеризованы впервые.

2. Существенно расширен спектр полупродуктов синтеза для серо-, азот-, фосфорсодержащих алкилфенолов:

- Впервые проведено алкилирование 2,6-диметилфенола диолами; 2,4-ди-отреш-бутилфенола - аллиловым спиртом, 2-метил-6-циклогексил- и 2,6-дицикдогексилфеиолов - аллиловым спиртом и 3-хлорпропеном с последующей перегруппировкой по Кляйзену, а также 3-(4-гидроксифенил)-1-галогенпропанов - циклогексеном и циклогексано-лом; выделены и охарактеризованы основные и некоторые побочные продукты этих взаимодействий;

- Решена научная проблема селективного замещения алифатической ОН-группы на атом галогена в молекулах со-(3,5-ди-т/?елг-бутил-4-гидроксифенил)алканолов; выявлен универсальный характер влияния добавок ДМФА на селективность протекания процесса галоидирования названных алканолов под действием галогенангидридов угольной, сернистой, фосфористой и фосфорной кислот;

- Создан лабораторный регламент на получение 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1-хлорпропана из соответствующего алканола с использованием РСЬ и ДМФА, который прошел успешную апробацию в условиях опытного химического производства НИОХ СО РАН и на опытно-промышленной установке Новочебоксарского ПО «Химпром»;

- С использованием известных и разработанных подходов осуществлен синтез новых галоидпроизводных моно-, ди- и триалкилированных фенолов, а также 2,2'-апкилиден-бис-фенолов - ключевых полупродуктов синтеза серо-, фосфор-, азотсодержащих фенольных антиоксидантов.

3. Изучено взаимодействие функционально-замещённых ияра-алкилфенолов с галогеноводородными кислотами:

- Установлено, что при нагревании ш-(3,5-ди-т/>ет-бутил-4-гидрокси-фенил)алканолов с HCl, НВг, HI параллельно протекают процессы де-отреот-бутилирования и замещения алифатической ОН-группы на атом галогена, на основе этого взаимодействия предложены новые одностадийные способы получения ранее труднодоступных со-(3-отрет-бутил-4-гидроксифенил)- и ш-(4-гидроксифенил)галогеналканов - ценных син-тонов для биологически-активных веществ;

- Показано, что при взаимодействии 3-(3,5-ди-/я/?е/и-бутил-4-гидрокси-фенил)пропантиола-1 с галогеноводородными кислотами (HCl, НВг), а также HCIO4, ZnCl2, AICI3 наряду с де-/ярет-бутилированием протекают реакции образования и распада от/?ею-бутил-[3-(4-гидрокси-арил)пропил]сульфидов;

- Выявлено, что 3-(4-гидроксифенил)пропантиол-1, образующийся при нагревании 3-(3,5-ди-;ярт-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 с конц. НВг, в условиях реакции подвергается конденсации, основным продуктом которой является 3-(4-(3-(4-гидроксифенил)пропилтио)-фенил)пропантиол-1;

- Впервые показано, что конц. НВг является эффективным катализатором замещения фенольной ОН-группы на алкилтиильную в молекулах фенолов различного строения. Установлено, что присутствие в «ара-положении молекулы фенола 2-меркаптоэгильного (3-меркапто-пропильного) заместителя активизирует замещение фенольной ОН-группы на алкилтиильную;

- Предложены эффективные способы получения бромидов Л^-диалкил-ю-(4-гидроксифенил)алкиламмония из Ы,К-диалкил-(в-(3,5-ди-треш-бутил-4-гидроксифенил)алкиламинов, флоретиновой кислоты из р-{3,5-ди-тре/я-бутил-4-гидроксифенил)пропановой кислоты и её метилового эфира, бис-(3-(4-гидроксифенил)пропил)сульфида из бис-(3-(3,5-ди-от/?етя-бутил-4-гидроксифенил)пропил)сульфида с использованием конц. НВг

4. Разработаны эффективные способы синтеза и существенно расширен ассортимент серо(фосфор)содержащих производных алкилированных фенолов:

- На основе ш-(4-гидроксиарил)галогеналканов и со-(4-гидроксиарил)-алкантиолов осуществлен синтез широкого спектра серо(фосфор)-замещённых производных, содержащих гетероатом в составе различных функциональных групп (-Б-, -88-, -8Н, -8С(0)-, -8(СН2)„8-, (-8)3Р, (-8)3РО, ->8+Г, -БСЫ, -8С(М12)2Н1§, -8203Ыа) и различающихся числом гидроксиарильных фрагментов, числом и строением орто-алкильных заместителей в ароматическом ядре, длиной и разветвлением алкильной цепи, разделяющей ароматическое ядро и 8(Р)содержащую группу;

- Предложены одностадийные способы синтеза алкил-[со-(4-гидрокси-арил)алкил]сульфидов из соответствующих галогеналканов, аллилфе-нолов, алкантиолов и 2,6-диалкилфенолов, которые отличаются высокой эффективностью, простым технологическим оформлением и могут быть положены в основу промышленных способов получения названных сульфидов;

- Выявлено влияние добавок воды и щелочи на интенсивность и селективность протекания взаимодействия 3-(3,5-ди-/ярем-бутил-4-гидроксифенил)-1-хлорпропана с ИагБ и найдены условия, позволяющие достигать степени конверсии названного хлорпропана в бис-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфид до 98-99 %, а также получать бис-[<о-(4-гидроксиарил)алкил]сульфиды из соответствующих хлоралканов с выходами до 82 %. Показано, что в отличие от <в-(4-гидроксиарил)галогеналканов 3-(3,5-ди-/иреот-бутил-2-гидроксифенил)-1-хлорпропан в аналогичных условиях с практически количественным выходом превращается в 6,8-ди-тирет-бутилхроман;

- Найден эффективный метод получения со-(4-гидроксиарил)алкантиолов с различной степенью пространственной экранированности фенольной ОН-группы по реакции соответствующих галогеналканов с МН4НБ (води.), позволяющий получать названные тиолы с выходом до 92 %;

- Предложены эффективные методики синтеза ш-(4-гидрокси-арил)алкантиолов из соответствующих галогеналканов путем двуста-дийных превращений с получением в качестве промежуточных продуктов соответствующих тиоцианатов, дисульфидов, тиосульфонатов и изотиурония галогенидов. Разработана методика получения 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 с использованием тиомо-чевины без выделения промежуточного полупродукта;

- Разработаны лабораторные методики получения додецил-(3,5-ди-метил-4-гидроксибензил)сульфида, бис-[3-(3,5-ди-шрет-бутия-4-гидрохси-фенил)пропил]сульфида и соответствующего дисульфида, а также 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 с использованием >Щ4Ш и 5С(МН2)г, которые показали хорошую воспроизводимость в условиях опытного химического производства НИОХ СО РАН.

5. Предложены эффективные способы синтеза и существенно расширен ассортимент азотсодержащих производных алкилированных фенолов:

- На основе са-(4-гидроксиарил)галогеналканов осуществлен синтез третичных, вторичных и первичных аминов, образующих структурно-взаимосвязанные ряды, в пределах которых соединения различаются степенью пространственной экранированности фенольной ОН-группы, длиной цепи и строением пара- заместителя, числом и строением ал-кильных заместителей у атома азота;

- Изучено влияние различных факторов на выход третичных аминов в реакции 3-(3,5-ди-/лрет-бутил-4-гидроксифенил)-1-хлорпропана с диал-киламинами и предложен эффективный метод получения Ы,Ы-диалкил-(4-гидроксиарил)алкиламинов с высоким выходом до 95%;

- На основе синтезированных аминов получен широкий круг водорастворимых антиоксидантов - галогенидов ш-(4-гвдроксиарил)алкил-аммония.

6. Изучены окислительные превращения серо-, фосфор-, азотсодержащих

производных (о-(4-гидроксиарил)алкильного ряда:

- Показано, что окисление серо-, фосфорсодержащих производных со-(4-гидроксиарил)алкильного ряда под действием гидропероксидов протекает селективно по серо(фосфор)содержащим фрагментам этих соединений. При этом окисление симметричных и несимметричных сульфидов протекает через последовательное образование сульфоксидов и сульфонов, дисульфида - через тиолсульфинат в тиолсульфонат, первичным продуктом окисления тиола является дисульфид, а тиофосфита - тиофосфат;

- Установлено, что окисление К,1\1-диалкил-3-(3,5-ди-мрт-бутил-4-гидроксифенил)пропиламинов гидропероксидами протекает по атому

азота, а при дополнительном наличии в молекуле сульфидного фрагмента- первоначально по атому бивалентной серы;

- Рассмотрена кинетика разложения гидропероксида кумола под действием 2,4,6-триалкилфенолов, содержащих в пара-заместителе различные серосодержащие функциональные группы. Установлено, что реакции 3,5-диалкил-4-гидроксибензилсульфидов, а также тиола, дисульфида и алкантиоата 3-(3,5-ди-/ярт-бутил-4-гидроксифенил)пропильного ряда с гидропероксидом кумола носят автокаталитический характер и протекают с образованием продуктов, способных эффективно (с числом каталитических циклов > 100) катализировать разложение гидропероксидов; вместе с тем молекулы симметричных и несимметричных 3-(3,5-ди-отрея?-бутил-4-гидроксифенил)пропилсульфидов реагируют с гидропе-роксидами в стехиомегрических отношениях и восстанавливают не более 2-х молекул гидропероксида.

Для тио(амино)алкилфенолов созданы банки кинетических параметров антирадикальной активности (констант скоростей взаимодействия с перок-сидными радикалами стирола, кумола, метилолеата к7 и стехиометриче-ских коэффициентов ингибирования /), потенциалов окисления Е, показателей кислотности рК.

- Установлено, что основным структурным фактором, влияющим на величину к7 в рядах синтезированных соединений, является число и строение оршо-алкильных заместителей, присутствие в их структуре се-ро(азот)содержащих функциональных групп не оказывает существенного влияния на антирадикальные свойства, и закономерности изменения параметров ку и / в зависимости от строения в рядах 4-(тио(амино)-алкил)фенолов повторяют закономерности, выявленные ранее для соответствующих 4-алкилфенолов.

- Показано, что для производных 2,6-ди-трет-бутилфенола реакционная способность в отношении пероксидных радикалов не зависит от природы окисляемого субстрата и величины к? во всех модельных системах принимают близкие значения (1.8 - 2.7) 'Ю4 М' ^с1, в то же время для частично-экранированных фенолов константы к7 при переходе от окисления модельных углеводородов (кумола и стирола) к окислению метилолеата снижались в 3-7 раз (для орто-метил- и циклогексилзамещён-ных фенолов от (2.9— 5.1)* 104 М"1*с 1 до (1.1 — 2.0)*105М~'*с~');

- Выявлены закономерности изменения величин Е и рК в зависимости от структуры молекулы ингибитора; для отдельных серий соединений найдены корреляционные зависимости между величинами Е и Е и рК.

На примере синтезированных соединений впервые проведено комплексное исследование противоокислительных свойств серо-, фосфор-, азотсодержащих производных алкилированных фенолов:

- Показано, что синтезированные соединения проявляют высокую инги-бирующую активность в отношении автоокисления предельных углеводородов и липидных субстратов, что обусловлено полифункциональным

механизмом их противоокислительного действия и выраженным эффектом внутреннего синергизма;

- Впервые показано, что замена орто-трет-бутнпъных заместителей в структуре алкил-(3,5-диалкил-4-гидроксибензил)сульфидов на метальные и циклогексильные группы приводит к значительному возрастанию их противоокислительной активности как в отношении предельных углеводородных, так и липидных субстратов;

- Выявлено, что при термическом автоокислении предельных углеводородов (гексадекана, вазелинового масла, полиэтилена) в различных рядах структурно-связанных тиоалкилфенолов антиоксидантная активность изменяется сходным образом: увеличивается при замене трет-бутильных орто-заместителей на метальные и циклогексильные группы, при переходе от симметричных бис-[ш-(4-гидроксиарил)алкил]-сульфидов к несимметричным аналогам и от 3,5-диалкил-4-гидрокси-бензилсульфидов к их гомологам, содержащим в яара-алкильной цепи между ароматическим ядром и сульфидной группой 2 и более метиле-новых звеньев;

- На примере автоокисления лярда установлено, что сходные вариации в строении 4-гидроксибензил- и прочих ю-(4-гидроксиарил)алкилсуль-фидов отражаются на их способности ингибировать окисление липидных субстратов различным образом. Выявлено, что наиболее эффективными ингибиторами окисления лярда являются ор/но-метил- и цикло-гексилзамещённые алкил-(4-гидроксибензил)сульфиды;

- С использованием найденных закономерностей изменения антиокси-дантной активности серосодержащих производных алкилированных фенолов в зависимости от строения молекулы, природы окисляемого субстрата и условий окисления осуществлены молекулярный дизайн и синтез новых высокоэффективных полифункциональных фенольных ингибиторов.

9. Результаты испытаний синтезированных соединений позволяют сделать

вывод о создании нового поколения антиоксидантов с полифункциональным механизмом противоокислительного действия:

- Стабилизаторов и стабилизаторов-модификаторов полимерных материалов, существенно превосходящих по эффективности и комплексу полезных свойств используемые в промышленности аналоги;

- Антиокислителей масел синтетического и природного происхождения, пищевых жиров и жиросодержащих продуктов;

- Биоантиоксидантов, обладающих широким спектром биологической активности и высокой эффективностью протекторного действия при заболеваниях и патологических состояниях, сопряженных с развитием окислительного стресса, которые могут найти применение в качестве профилактических средств, повышающих резистентность организма к действию неблагоприятных факторов окружающей среды, и действующих начал лекарственных препаратов.

Основные результаты исследований изложены в следующих работах:

1. Просенко А.Е., Ким A.M., Крысин А.П., Коптюг В.А., Горбунов Б.Н., Кошевая Э.Н., Попов Л.К., Парамонов В.И. Бнс-[-(3,5-ди-трет-бутш!-4-оксифенил)алкил]сульфиды в качестве термостабилизаторов полимерных материалов// A.c. СССР № 1072420 (1983).

2. Просенко А.Е., Ким A.M., Крысин А.П., Коптюг В А., Попов Л.К., Парамонов В.И. Способ получения 3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенилалкилмеркаптанов// A.c. СССР № 1074865 (1983).

3. Кириллова Э.И., Лугова Л.И., Крысин А.П., Кузнецова C.B., Ленина Е.С., Агеева Т.А., Малахова Г.П., Просенко А.Е., Ким A.M., Пинко П И. Стабилизированная полимерная компо-зиция//А.с. СССР № 1123284(1984).

4. Макарова Г.П., Лугова Л.И., Цветкова А.И., Сотникова Л.К., Иванова Т.А., Просенко А.Е., Ким A.M., Крысин А.П., Пинко П.И. Полимерная композиция// A.c. СССР № 1154296 (1985).

5. Кириллова Э.И., Лугова Л.И., Крысин А.П., Просенко А.Е., Пинко П.И., Кузнецова C.B., Ленина Е.С., Алексеева H.A., Малахова Г.П. Полимерная композиция и три-[у-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)пропилтио]фосфит в качестве термостабилизатора полимерной композиции//A.c. СССР № 1340123 (1987).

6. Кириллова Э.И., Лугова Л.И., Крысин А.П., Просенко А.Е., Ленина Е.С, Кузнецова C.B., Агеева Т.А., Пинко П.И. Полимерная композиция//A.c. СССР № 1464444 (1988).

7. Крысин А.П., Ногина Н И., Кузубова Л И., Осташевская Л.А., Просенко А.Е. Производные трет-бутил-4-оксифенил-ди-(три)сульфидов в качестве модификаторов физико-химических свойств стеклонаполненного полиамида-6//A.c. СССР№ 1387361 (1988).

8. Просенко А.Е., Ким A.M., Крысин А.П., Коптюг В.А. Способ получения 4-оксифенилхлоралканов// Пат. РФ № 1162781 (1993).

9. Просенко А.Е., Пинко П.И., Ким A.M., Крысин А.П., Коптюг В.А., Лубенец Э.Г., Аксенов В.В., Сметанина Л.М., Кобрин B.C. Способ получения бис-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифеняп)пропил]сульфида//Пат. РФ К» 1238364 (1993).

10. Просенко А.Е., Марков А.Ф., Пинко П.И., Крысин А П., Коптюг В.А. Способ получения 4-галоидалкил-2,6-ди-трет-бугилфенолов//Пат. РФ № 1376511 (1993).

11. Просенко А.Е., Пинко П.И., Марков А.Ф., Коптюг В.А., Крысин А.П., Илюсизов В.А., Ко-нопельцева Л.В., Ектерева Т.Т. Способ получения бис-[<а-(4-оксифенил)алкш1]-сул1>фидов// Пат. РФ № 1370952(1993).

12. Просенко А.Е., Пинко П.И., Халикова Н.У., Крысин А.П., Коптюг В.А., Способ получения бис-[и-(4-оксифенил)алкил]дисульфидов// Пат. РФ № 1642708 (1993).

13. Просенко А.Е., Марков А.Ф., Пинко П.И., Крысин А.П., Коптюг В.А. Способ получения бис-[со-{4-оксифенил)алкил)сульфидов// Пат. РФ №1658601 (1993).

14. Макарова Г.П., Лугова Л И., Просенко А.Е., Ким A.M., Коптюг В.А., Крысин А.П., Сотникова Л.К., Цветкова А.И., Лазарева Н.П., Соколова Т.Г., Кириллова Э.И., Емельянова А.Т., Ленина Е.С., Кузнецова C.B., Малахова Г.П. Полимерная композиция// Пат. РФ № 988840 (1993).

15. Кириллова Э.И., Лугова Л.И., Коптюг В.А., Ленина Е С., Кузнецова C.B., Малахова Г.П., Ким A.M., Просенко А.Е., Крысин А.П. Полимерная композиция// Пат. РФ №1118654 (1993).

16. Лугова Л. И., Макарова Г.П., Сотникова Л.К., Просенко А.Е., Ким A.M., Крысин А.П., Коптюг В. А., Цветкова А. И., Иванова Т.А., Лазарева Н.П., Соколова Т.Г., Завитаева Л.Д. 3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил-алкилтиоэфир карбоновой кислоты в качестве термостабилизатора полиэтилена и композиция на основе полиэтилена//Пат. РФ №1131869 (1993).

17. Цветкова А.И., Иванова Т.А., Макарова Г.П., Лугова Л.И., Просенко А.Е., Ким A.M., Крысин А.П., Коптюг В.А., Кочкина Л.Г., Логинова H.H. Стабилизированная композиция// Пат. РФ №1007405 ( 1993).

18. Цветкова А.И., Иванова Т А., Макарова Г.П., Лугова Л И., Просенко А.Е., Ким A.M., Крысин А.П., Коптюг В.А., Кочкина Л.Г., Логинова H.H. Композиция на основе поливинилфто-рида// Пат. РФ №1121982 (1993).

19. Демидова В.М., Лугова Л.И., Просенко А.Е., Ким A.M., Коптюг В.А., Крысин А.П., Ширяева Л.В., Дудинова Л.Н. Полимерная композиция// Пат. РФ № 979428 ( 1993).

20. Бахтина И.А., Антипьева Е., Просенко А.Е., Стрельцова Г.П., Душкин М.И., Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Рагино Ю.И. Влияние антиоксиданта «Тиофан» на параметры окислительного стресса при ишемической болезни сердца// Бюл. СО РАМН, 2000, № 3-4, с. 24-29.

21. Просенко А.Е., Клепикова С.Ю., Кандалинцева Н.В., Дюбченко О.И., Душкин М.И., Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б. Синтез и исследование антиокислительных свойств новых водорастворимых серосодержащих фенольных соединений// Бюл. СО РАМН, 2001, №1,с. 114-119.

22. Кандалинцева Н.В., Дюбченко О.И., Просенко А.Е., Душкин М.И., Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б. Синтез и антиокислительная активность новых водорастворимых солей 3-(4-оксифенил)пропилизотиурония и -аммония // Хим.-фарм. журн., 2001, № 3(35), с. 22-25.

23. Фридлякд И.Ф., Просенко А.Е., Клепикова С.Ю., Кандалинцева Н.В., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Останин А.А., Черных Е.Р. Влияние антиоксидантов на функциональную активность мононуклеарных клеток периферической крови больных гепатитом С// Мед. иммунология, 2001, № 2(3), с. 243.

24. Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Дюбченко О.И., Стоянов Е.С. Синтез галогенидов S-алкилизотиурония по реакции тиомочевины с <о-(4-гидроксиаркл)галогеналканами// Журн, орг. химии, 2001, № 9 (37), с. 1317-1320.

25. Просенко А.Е., Терах Е.И., Кандалинцева Н.В., Пинко П.И., Горох Е.А., Толстиков Г А. Синтез и исследование антиокислительных свойств новых серосодержащих производных пространственно-затрудненных фенолов// Журн. прикл. химии, 2001, № 11 (74), с. 18391842.

26. Пинко П.И., Терах Е.И., Просенко А.Е., Григорьев И.А. Получение и исследование антиокислительной активности сложных тиоэфиров на основе <о-(3,5-ди-трет-бугил-4-гидроксифенил) алкантиолов// там же, с. 1843-1846.

27. Просенко А.Е., Кандалинцева Н.В., Толстиков Г.А. Определение констант скорости и коэффициентов ингибирования стабилизатора СО-3 и функциональных производных ш-(4-гидроксиарил)адкильного ряда// Кинетика и катализ, 2002, Ks 1 (43), с. 34-38.

28. Кандалинцева Н.В., Дюбченко О.И., Терах Е.И., Просенко А.Е., Шварц Я.Ш., Душкин М.И. Антиокислитеяьная и гепатопротесторная активность водорастворимых 4-пропил-фенолов, содержащих гидрофильные группы в алкильной цепи// Хим.-фарм. журн., 2002, № 4 (36), с. 13-15.

29. Пинко П.И., Терах Е.И., Горох Е.А., Никулина В.В., Просенко А.Е., Григорьев И.А. Синтез несимметричных сульфидов на основе а-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-алкантиолов и исследование их противоокислительных свойств// Журн. прикл. химии, 2002, № 10 (75), с. 1694-1698.

30. Терах Е.И., Пинко П.И., Зайцева О.В., Просенко А.Е. Исследование ингибирующего влияния тиоалкилфенолов на окисление вазелинового масла// Журн. прикл. химии, 2003, № 9 (76), с. 1533-1535.

31. Просенко А.Е., Терах Е.И., Горох Е.А., Никулина В В., Григорьев И.А. Синтез и исследование антиокислительных свойств бис-[о)-(3,5-диалкил-4-гидроксифенил)алкил]-сульфидов// Журн. прикл. химии, 2003, № 2 (76), с. 256-260.

32. Терах Е.И., Просенко А.Е., Никулина В.В., Зайцева О.В. Исследование синергических эффектов у антиоксиданта СО-3 и его структурных аналогов в сравнении с композициями триалкилфенолов и диалкилсульфида// там же, с. 261-265.

33. Дюбченко О.И., Просенко А.Е., Терах Е.И., Никулина В В., Газина С.О. Исследование ингибирующего влияния амииоалкилфенолов на окисление липидных субстратов// Научный вестник Тюменской медицинской академии, 2003, № 1, с. 23-26.

34. Душкин М.И., Просенко А.Е., Кандалинцева Н.В., Ляхович В.В. Влияние антиоксиданта Тиофан на индукцию цитохромов Р-450 печени крыс// там же, с. 11-13.

35. Просенко А.Е., Терах Е.И., Горох Е.А., Хомченко А.С., Панферов М.А. Синтез и исследование противоокислительной активности симметричных и несимметричных сульфидов на основе 3-[4-гидрокси(метокси)арил]-1-бромпропанов// Нефтехимия, 2003, № 3 (43), с. 190195.

36. Фенольные биоантиоксиданты / Зенков Н.К., Кандалинцева Н.В., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б., Просенко А.Е. - Новосибирск: СО РАМН, 2003. - 328 с.

37. Плотников М Б., Маслов М.Ю., Чернышова Г.А., Смольякова В.И., Алиев О.И., Васильев А.С., Просенко А.Е., Терах Е.И. Гемореологическое и антитромбоцитарное средство// Пат. РФ №2242221 (2004).

38. Крысин А.П., Егорова Т.Г., Просенко А.Е., Кобрин B.C. Способ получения 4-(2-аминоэтил)фенола// Пат. РФ 2218326 (2003).

39. Терах Е.И., Кандалинцева Н.В, Никулина В В., Пинко П.И., Просенко А.Е. Изучение реакционной способности тиоалкилфенолов по отношению к кумнлпероксидным радикалам и гидропероксиду кумола// Нефтехимия, 2004, № з (44)_ с. 237-240.

40. Каледин В.И., Колосова Н.Г., Гончар А.М., Гришанова АЮ., Просенко А.Е. Изучение влияния синтетических и природных антиоксидантов на развитие опухолей легких, индуцированных у мышей линии A/Sn уретаном// Сиб. зкол. журн., 2004, № 1,с. 19-23.

41. Просенко А.Н., Терах Е.Й., Пинко П.И., Кандалинцева Н.В., Марков А.Ф., Крысин А.П., Григорьев И.А. Новые высокоэффективные антиокислительные присадки к смазочным материалам// Наука производству, 2004, № 5 (73), с. 18-20.

42. Дюбченко О.И., Никулина В В., Терах Е.И., Просенко А.Е., Григорьев И.А. Синтез и исследование антиокислительной активности >1,К-диалкил-ш-[4-гидрокси(метокси)-арил]алкиламинов и их N-оксидов// Журн. прикл. химии, 2005, № 5 (78), с. 796-801.

43. Дюбченко О.И., Никулина В.В., Терах Е.И., Кандалинцева Н.В., Марков А.Ф., Григорьев И.А., Просенко А.Е. Синтез и исследование антирадикальной активности замещенных гид-роксибензиламинов и их хлороводородных солей// Нефтехимия, 2005, № 5 (45), с. 359-363.

44. Lisoivan V., Gatiiov Y„ Kandalinlseva N., Prosenko A. S-[3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyI)propyl]isothiouronium hydrate// International Centre for Diffraction Data. Powder Diffraction File. Inorganic and Organic Data Book, 2005, Set 55, card 1546.

45. Каледин В.И., Некрасов Б.Г., Гончар A.M., Ермолаев В.И., Просенко А.Е. Изучение влияния антиоксиданта тиофана на канцерогенное действие 3,4-бензпирена при пероральном введении у мышей// Сиб. экол. журн., 2006, № 5, с. 649-654.

46. Бойко М.А., Терах Е.И., Просенко А.Е. Исследование взаимосвязи между электрохимической и противоокислительной активностью алкилзамещенных фенолов// Кинетика и катализ, 2006, №5 (47), с. 700-704.

47. Дюбченко О.И., Никулина В.В., Марков А.Ф., Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Хощенко О.М., Шварц Я.Ш., Душкин М.И. Синтез, токсические и гепатопротекторные свойства водорастворимых производных на основе аминоалкил фенолов// Хим.-фарм. журн., 2006, №4 (40), с. 117-121.

48. Бойко М.А., Терах Е.И., Просенко А.Е. Исследование взаимосвязи между электрохимической активностью алкил- и тиоалкилзамещенных фенолов и их антиокислительным действием// Журн. физ. химии, 2006, №8 (80), с. 1396-1402.

49. Просенко А.Е., Дюбченко О.И., Терах Е.И., Марков А.Ф., Горох Е.А., Бойко М.А. Синтез и исследование антиокислительиых свойств алкилзамещенных гидроксибензил-додецилсульфидов// Нефтехимия, 2006, №4 (46), с. 310-315.

50. Просенко А.Е., Марков А.Ф., Хомченко А.С., Бойко М.А., Терах ЕИ., Кандалинцева Н.В. Синтез и антиокислительная активность алкил-3-(4-гидроксиарил)пропил-сульфидов// Нефтехимия, 2006, № 6(46), с. 442-446.

51. Lisoivan V., Gatiiov Y., Prosenko A. Bis-[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propyl]-sulfide// International Centre for Diffraction Data. Powder Diffraction File. Inorganic and Organic Data Book, 2005, Set 55, card 1537.

52. Lisoivan V., Gatiiov Y., Prosenko A. 3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)propyl-thiocyanate// International Centre for Diffraction Data. Powder Diffraction File. Inorganic and Organic Data Book, 2006, Set 56, card 1525.

53. Lisoivan V., Gatiiov Y., Prosenko A. Bis-[2-(3,5-di-teit-butyl-4-hydroxy-phenyl)ethyl]-sulfide// там же, card 1933.

54. Lisoivan V., Gatiiov Y., Prosenko A. N,N-Dimetiyl-[3-(3,5-dicyclohexyl-4-hydroxyphenyl]-апнпе//также, card 1934.

55. Олейник A.C., Куприна T.C., Певнева Н.Ю., Марков А.Ф., Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Григорьев И.А. Синтез и антиоксидантные свойства 8-{3-(гидроксиарил)пропил)-тиосульфатов и (3-(гидроксиарил)пропан)-1-сульфонатов натрия II Изв. АН, Сер. хим., 2007, №6, с. 1094-1101.

56. Дюбченко О.И., Никулина В В., Терах Е.И., Просенко А.Е., Григорьев И.А. Синтез и инги-бирующая активность гидроксиарилалкиламинов// там же, с. 1107-1112.

57. Просенко А.Е., Скоробогатов А.А., Дюбченко О.И., Пинко П.И., Кандалинцева Н.В., Ша-киров М.М., Покровский Л.М. Взаимодействие функционально-замещенных 4-алкил-2,6-ди-трет-бутилфенолов с галогенводородными кислотами// там же, с. 1078-1083.

58. Марков А.Ф., Просенко А.Е., Кандалинцева Н.В. Синтез и термостабилизирующие свойства серосодержащих производных моно- и биядерных циклогексилфенолов// Химия в интересах устойчивого развития, 2007, № 15,с.557-564.

59. Макеев А.А., Сахаров А.В., Жучаев К.В., Луканина С.Н., Просенко А.Е. Влияние окислительного стресса на состояние костной ткани тела позвонка свиньиII Сиб. вестн. с.-х. наук, 2007, №6 (174), с. 81-86.

60. Lisoivan V„ Prosenko A., Naumov D., Dubtchenko О. N,N-Diethyl-P-[3-(3,5-di- tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propylthio]ethylamine hydrochloride// International Centre for Diffraction Data. Powder Diffraction File. Inorganic and Organic Data Book, 2007, Set 57, card 1465.

61. Lisoivan V., Prosenko A., Naumov D., Panferov M. 3-(3,5-Di-tert-butyl-2-hydroxyphenyl)-ргорапо!-1//там же, card 1653.

62. Lisoivan V., Prosenko A., Naumov D. 3-(4-Hydroxypheny!)propanoic acid// там же, card 1467.

63. Lisoivan V., Gatilov Y., Khomchenko A,, Prosenko A. 3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanol-l//TaM же, card 1512.

64. Lisoivan V., Prosenko A., Naumov D., Panferov M. 6,8-Di-tert-butylchromane// там же, card 1761.

65. Lisoivan V., Prosenko A., Gatilov Y„ Dubtchenko O. N,N-Dimetiyl-3-(3-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propylamine// там же, card 1654.

66. Lisoivan V., Gatilov Y., Markov A., Prosenko A. 2,2'-Methylenebis -[4-(3-chloropropyl)-6-tert-butylphenolj // там же, card 1511.

67. Олейник A.C., Певнева Н.Ю., Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Хощенко О.М., Душкин М.И. Синтез и биологическая активность гидрофильных алкилфенолов// Химия в интересах устойчивого развития, 2008, № 16, с.559-564

68. Хомченко A.C., Кравцов С.О., Бойко М.А., Просенко А.Е. Синтез и антиокислительная активность 4-тиаалкил-2,6-диметилфенолов//там же, с.133-142.

69. Кемелева Е.А., Васюнина Е.А., Синицина О.И., Хомченко A.C., Гросс М.А., Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е, Невинский Г А. Новые перспективные антиоксиданты на основе 2,6-диметилфенола// Биоорган, химия, 2008, № 4 (34), с.558-569.

70. Сахаров A.B., Макеев A.A., Просенко А.Е., Жучаев К.В., Рябчикова Е.И., Донченко А Н. Нарушение формирования осевого скелета свиньи при окислительном стрессе// Сиб. вестн. с.-х. наук, 2009, № 4, с. 41-45.

71. Макеев A.A., Сахаров A.B., Просенко А.Е. Морфофункциональная организация пластинки роста тела позвонка крыс в условиях глюкокортикоид-индуцированного окислительного стресса и применения ангиоксиданта тиофана//Вестник КрасГУ, 2009, №6, с. 105-108.

72. Макеев A.A., Сахаров A.B., Просенко А.Е., Жучаев К.В., Рябчикова Е.И. Влияние окислительного стресса на структурно-функциональную организацию кишечника свиней// Вестник КрасГУ, 2009, № 7, с. 120-123.

73. Овчинникова Л.П., Роцкая У.Н., Васюнина Е.А., Синицина О.И., Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Невинский Г.А. Антиокислительная активность тиофана [бис(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил)сульфида]// Биоорг. химия, 2009, № 3 (35), с.417-423.

74. Боровская Т.Г., Гольдберг Е.Д., Щемерова Ю.А., Пахомова A.B., Перова A.B., Просенко А.Е., Дюбченко О.И. Средство для коррекций нарушений женской репродуктивной функции, вызванных цитостатическим воздействием// Пат. РФ № 2367420 (2009).

75. Плотников МБ., Смольякова В.И., Иванов И.С., Чернышева Г.А., Просенко А.Е., Гросс М.А., Бойко М А. Средство, обладающее антиагрегантной, уменьшающей повышенную вязкость крови и антитромбогенной активностью// Пат. РФ № 2368376 (2009).

Основные результаты исследований доложены на всероссийски! в международных конференциях:

1. Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Толстиков Г.А. Исследование антирадикальной активности тора-замещенных 2,6-ди-трет-бугилфенолов// Современ. проблемы органич, химии: труды междутар, коиф. Тез. докл. - Новосибирск. - СО РАН. -2001. -С. 43.

2. Просенко А.Е., Дюбченко О.И, Пинко П.И., Марков А.Ф., Горох Е. А., Дзирук О.Ю., Толстиков Г.А. Новые направления в синтезе полифункциональных фенольных аитиоксидантов// там же-С. 93.

3. Дюбченко О.И., Терах Е.И., Просенко А.Е. Синтез аминов на основе <а-(4-гид-роксиарил)галогеналкаков и изучение взаимосвязи структуры и антиокислительной активности// там же - С. 94.

4. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Просенко А.Е., Кандалинцева Н.В. Развитие окислительного стресса при ишемической болезни сердца и его коррекция антиоксидантами// Нац. науч -практич. конф. с междунар. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск. -2001.-С. 116-117.

5 Дюбченко О.И., Просенко А.Е., Терах Е.И, Марков А.Ф., Горох Е.А., Душкин М.И. Синтез и исследование антиоксидаитной активности соединений, сочетающих в структуре фенольные и алкиламинные группы// Тез. докл. VI Междунар. конф. «Биоантиоксидант». - Москва, 2002.-С. 177-178.

6. Просенко А.Е., Терах Е.И. Исследование ингибирующей активности гомологов антиокси-данта тиофан// там же - С. 480-481.

7. Крысин А.П., Кобрин B.C., Кусов С.З., Просенко А.Е., Сорокина И.В., Долгих М.П., Толсти-кова Т.Г. Синтез 4-(и-алкиламино)фенолов из 2,6-ди-трет-бутилфенола// там же - С. 312.

8. Пинко П.И., Просенко А.Е., Кандалинцева Н.В., Дюбченко О.И., Григорьев И.А. Синтез ю-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкантиолов и их кислотно-катализируемые превращения// 4-й Междунар. симп. по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганич. соединений «Петербургские встречи»: Сб. науч. трудов. С.-Пб. - 2002. - С. 68.

9. Просенко А.Е., Ишкова О.Ю., Терах Е.И. Синтез и антиокислительные свойства новых фосфорсодержащих производных на основе <а-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-фенил)алкан-(ти)олов// там же - С. 226.

10. Просенко А.Е., Пинко П.И., Горох Е.А., Марков А.Ф., Хомченко А.С., Григорьев И.А. Пути синтеза новых рядов тиоалкилфеколов и исследование их свойств// там же - С. 71.

11. Терах Е.И., Просенко А.Е., Пинко П.И., Никулина В В., Кандалинцева Н.В. Изучение взаимосвязи структура - антиоксидантные свойства новых рядов серосодержащих производных фенолов// там же - С. 78.

12. Скоробогатов А.А., Никулина В.В., Терах Е.И., Пинко П.И., Просенко А.Е. Изучение реакций окисления тиоалкилфенолов пероксидными соединениями// Современные проблемы теор. и эксп. химии: Тез. докл. IV Всерос. конф. молодых ученых. - Саратов. - 2003. - С. 109.

13. Schwarz Y.Sh., Dubchenko O.I., Dushkin M.I., Pinko P.I., Kandalintseva N.V., Prosenko A.E. An impact of a sulphur-, nitrogen-containing shielded phenols upon the development of experimental hepatitis// Intemation conference «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health. - Smolensk. - 2003. - P. 79.

14. Zueva E.P., Razina T.G., Terakh E.I., Prosenko A.E. The effects of combination of thiophan and cisplatin on the development of experimental tumors // Intemation conference «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health». - Smolensk. 2003., p. 105.

15. Плотников М Б., Смольякова В.И., Маслов М.Ю., Чернышева Г.А., Просенко А.Е., Терах Е.И., Васильев А С. Защитный эффект тиофана на тромбоциты при облучении// Гемореоло-гия и микроциркуляция: Мат. междунар. конф. - Ярославль. -2003. -С. 99.

16. Просенко А.Е., Терах Е.И., Кандалинцева Н.В., Дюбченко О.И., Марков А.Ф. Серосодержащий фенольный антиоксидант тиофан как перспективный лекарственный препарат// Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологич. и клинич. аспекты: Мат. Всерос. конф. Новосибирск. - Сибвузиздат - 2004. - С. 391-392.

17. Хомченко А.С., Кравцов C O., Терах Е.И., Просенко А.Е. Синтез и исследование ингиби-рукмцей активности серосодержащих антиоксидантов на основе 2,6-диметилфенола// Окисление, окислительный стресс, антиоксиданты: Всерос. конф. молодых ученых и II школа им. ак. Н.М. Эмануэля. Докл. и тез. М.: Изд-во РУДН. - 2006. - С. 154-155.

18. Бойко М.А., Терах Е.И., Просенко А.Е. Исследование взаимосвязи между электрохимической активностью алкил- и тио(амино)алкилзамещенных фенолов и их кислотными свойствами// там же - С. 78-80.

19. Марков А.Ф., Терах Е.И., Просенко А.Е. Синтез и противоокислительные свойства серосодержащих производных алкилированных 2,2-алкилиден-бис-фенолов// VII Междунар. конф. «Биоантиоксидант». Тез. докл. М.: Изд-во РУДН.-2006.-С. 186-188.

20. Марков А.Ф., Терах Е.И., Просенко А.Е. о-Циклогексил-и-тиаалкилфснолы как новые полифункциональные антиоксиданты// там же - С. 188-190.

21. Просенко А.Е., Терах Е.И., Дюбченко О.И., Кандалинцева Н.В. Комплексное исследование антиоксидантных и фармакологических свойств препарата тиофан// там же - С. 228-230.

22. Просенко А.Е. Перспективные направления развития химии фенольных антиоксидантов// Всерос. науч. конф. «Современные проблемы органич. химии»: Тез. докл. - Новосибирск. -2007.-С. 28.

23. Марков А.Ф., Просенко А.Е. Тиопроизводные о/то-цнклогексил фенолов: способы синтеза и антиокислительная активность// там же - С. 145.

24. Адельшина Е.Б., Коробицина Е.В., Марков А.Ф., Кропачева Т.А., Просенко А.Е. Синтез и антиокислительная активность 2,6-диалкил-4-алкилтиометилфенолов// Мат. Всерос. конференции молодых ученых и III школы им. акад. Н.М. Эммануэля «Окисление, окислительный стресс, антиоксиданты» - М.: Изд-во РУДН. - 2008. - С. 147-148.

25. Коробицина Е.В., Просенко А.Е. Антиоксидантная активность некоторых тиопроизводных алкилфенолов в рядах сульфид-сульфоксид-сульфон в отношении окисления жиров// там же -С. 198-199.

Подписано в печать 27.04.10. Формат бумаги 60x84/16. Печать RISO. Уч.-изд.л. 3,0. Усл. п.л. 2,7. Тираж 100 экз. Заказ № 19.

Педуниверситет, 630126, Новосибирск, Вилюйская, 28

Введение.

Глава 1. Серо-, азотсодержащие алкилфенолы как антиоксиданты (литературный обзор).

1.1. Классификация ингибиторов свободнорадикального окисления.

1.2. Фенольные антиоксиданты: общие сведения.

1.2.1. Механизм ингибирующего действия фенольных антиоксидантов.

1.2.2. Зависимость антиокислитель!юй активности от структуры.

1.2.3. Явление синергизма. Серо-, азотсодержащие синергисты фенольных соединений.

1.3. Серосодержащие фенольные антиоксиданты.

1.3.1. Особенности окислительных превращений и антиоксидантного действия. Внутренний синергизм.

1.3.2. Способы получения и применение.

1.4. Аминные производные алкилированных фенолов.

1.4.1. Способы получения.

1.4.2. Практическое использование в качестве антиоксидантов.

Актуальность работы. Антиоксиданты - вещества, способные тормозить свободно-радикальное окисление органических веществ молекулярным кислородом, - играют важную роль в жизни современного человека: они широко используются для продления сроков службы и улучшения эксплуатационных качеств полимерных и горюче-смазочных материалов, предотвращения окислительной порчи пищевых продуктов, жирорастворимых витаминов, кормов и косметических средств, а также в качестве биологически активных добавок и лекарственных препаратов.

Среди современных ингибиторов свободно-радикального окисления органических и биоорганических субстратов ведущие позиции занимают антиоксиданты фенольного типа: в последние годы на их долю приходится 56% мирового рынка стабилизаторов для пластмасс и до 30 % — для резин и каучуков [1], большинство пищевых антиокислителей также являются фенольными соединениями [2, 3].

Обобщение обширных исследований, проведенных в области химии фе-нольных антиоксидантов (ФАО), позволило сделать вывод, что к концу XX века эффективность лучших из известных ингибиторов класса алкилированных фенолов достигла теоретического предела и перспективность синтеза более эффективных ФАО, работающих по «классическому» механизму (посредством инактивации свободных радикалов), чрезвычайно мала [4]. И действительно, в последние 20-30 лет принципиально новых структур на рынке стабилизаторов не появлялось, основной тенденцией мирового производства антиоксидантных добавок явилось расширение ассортимента за счет получения смесей нескольких продуктов. К несомненным достоинствам смесевых композиций следует отнести отсутствие дополнительных расходов на организацию производства компонентов и выигрыш в эффективности за счет синергических эффектов, вместе с тем многокомпонентные смеси добавок в силу специфичности действия не могут использоваться многими потребителями, в частности, они мало подходят для стабилизации липидсодержащих продуктов.

Значительные резервы дальнейшего повышения эффективности ФАО связаны с созданием полифункциональных (гибридных) антиоксидантов, молекулы которых содержат несколько реакционных центров, способных ингибировать окислительные процессы по различным механизмам и проявлять внутримолекулярный синергический антиокислительный эффект, который значительно превосходит си-нергический эффект многокомпонентных смесевых композиций. Однако эти резервы до настоящего времени не реализованы в полной мере.

Среди полифункциональных ФАО подробно изучены и используются на практике преимущественно тио(амино)производные 3,5-ди-ш/>е#г-бутил-4-гидроксибензильного ряда и серосодержащие эфиры 3-(3,5-ди-т/?еш-бутил-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты. Данные ингибиторы не обладают полным набором желательных потребительских свойств, в частности, имеют недостаточную термическую и (или) гидролитическую устойчивость, изменяют окраску стабилизируемых материалов в процессе их переработки.

Фактическое отсутствие на рынке полифункциональных ФАО других структур обусловлено двумя группами проблем: во-первых, - отсутствием соответствующих синтетических подходов: описанные в литературе способы синтеза соединений, в структуре которых тио(амино)группа отделена от ароматического ядра двумя и более метиленовыми звеньями при отсутствии в молекуле сложноэфирных групп, многостадийны, затратны и малоприемлемы для промышленной реализации; во-вторых, - недостаточностью данных о зависимости противоокислительной активности полифункциональных ФАО от их структуры для осуществления направленного синтеза гибридных ингибиторов, превосходящих по эффективности существующие аналоги. Решение данных проблем является, несомненно, актуальной и практически значимой задачей.

Другой важный аспект практического значения ФАО связан с их биологической активностью. Фенольные соединения (токоферолы, флавоноиды, коэнзимы, кумарины и пр.) играют ключевую роль в системе естественной антиоксидантной защиты живых организмов и используются в качестве средств профилактики и лечения заболеваний, сопряженных с развитием окислительного стресса.

Многочисленные медико-биологические исследования последних лет убедительно показали, что активизация перекисного окисления липидов (ПОЛ) является универсальным патогенетическим фактором, ответственным за возникновение и развитие широкого спектра (более 200 [5]) заболеваний и патологических состояний. Это свидетельствует о широких возможностях использования антиоксидантов в качестве профилактических и лекарственных препаратов. Вместе с тем, список ФАО, применяемых в современной медицинской практике, включает менее 10 препаратов и давно не претерпевал изменений [6, 7]. Проблема расширения перечня антиоксидантных препаратов на фармацевтическом рынке решается главным образом за счет создания биологически активных добавок, содержащих комплексы флавоноидов, витаминов (А, Е, С) и минералов-"антиоксидантов" (Эе, Ъп).

Низкая результативность использования таких комплексов связана с инверсией действия природных антиоксидантов: в низких дозах они проявляют противо-окислительную активность, в высоких - выступают в роли прооксидантов. В этой связи попытки ингибировать ПОЛ посредством использования повышенных доз природных антиоксидантов не только не дают желаемого эффекта, но зачастую и усугубляют пероксидацию.

Кроме того, важной отличительной особенностью ПОЛ является быстрое накопление гидропероксидов, соответственно, эффективное ингибирование процесса путем использования антиоксидантов исключительно антирадикального действия не может быть достигнуто. Вместе с тем, применяемые в медицинской практике природные и синтетические ФАО по существу являются антирадикальными ингибиторами и не проявляют противопероксидной активности.

В этой связи, не вызывает сомнений целесообразность создания лекарственных препаратов на основе нетоксичных полифункциональных ФАО, сочетающих антирадикальную активность с противопероксидной и проявляющих выраженное противоокислительное действие в широком диапазоне концентраций.

Целью настоящей работы явилось создание нового поколения полифункциональных фенольных антиоксидантов, обладающих полным набором желательных качеств для использования в различных областях техники и технологии, а также в биологии и медицине.

Для достижения поставленной цели представлялось необходимым решить следующие задачи:

1. Разработать технологичные пути получения серо-, азот-, фосфорсодержащих производных алкилированных фенолов на основе доступного сырья и реагентов.

2. Осуществить синтез структурно-взаимосвязанных рядов полифункциональных ФАО различных классов.

3. Провести сравнительное исследование ингибирующих свойств синтезированных соединений в различных модельных условиях, создать банк данных, характеризующих ингибирующие свойства синтезированных соединений в различных модельных условиях; выявить зависимости «структура - антиокислительная активность», позволяющие осуществлять молекулярный дизайн и направленный синтез новых гибридных ФАО, превосходящих по эффективности существующие аналоги.

4. Предложить высокоэффективные ингибиторы для практического использования в качестве термостабилизаторов полимерных материалов, противоокислите-лей липидсодержащих продуктов, биологически активных веществ.

Научная новизна. Предложены и апробированы альтернативные пути синтеза алкилфенолов различного строения с галоген-, серо-, фосфор-, азотсодержащими функциональными группами в пара-(орто-)(Шшшъиь\х заместителях, исходя из доступных синтонов - фенола, 2-метил-, 2,6-диметил-, 2-/»/;е/и-бутил-4-метил- и 2,6(2,4)-ди-т/?ея1-бутилфенолов.

Впервые показан универсальный характер влияния добавок ДМФА на селективность протекания процесса галоидирования со-(4-гидроксиарил)алканолов гало-генангидридами неорганических кислот (80С12, СОС12, РОС13, РС1з, РС15, РВг3) и решена научная проблема селективного замещения алифатической спиртовой группы на атом галогена в молекулах ю-(3,5-ди-т/?е/л-бутил-4-гидроксифенил)-алканолов, содержащих чувствительные к кислотному катализу шреш-бутильные фрагменты и фенольную группу, склонную к образованию эфиров с галогенангид-ридами.

Выявлено влияние добавок воды и щелочи на интенсивность и селективность протекания взаимодействия 3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)-1-хлорпропана с №28, найдены условия,' позволяющие достигать степени конверсии названного хлорпропана в целевой бис-[3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)-пропил]сульфид до 98-99 %, а также получать бис-[со-(4-гидроксиарил)алкил]-сульфиды из соответствующих хлоралканов с выходами до 82 %.

Изучено взаимодействие производных 4-алкил-2,6-ди-т/?еш-бутилфенолов, содержащих в яяра-заместителе группы ОН, SH, СООН, СООМе, NMe2, с хлоро-водородом и галогеноводородными кислотами. Показано, что при нагревании оо-(3,5-ди-шрет-бутил-4-гидроксифенил)алканолов с галогеноводородными кислотами параллельно протекают процессы де-трет-бутилирования и замещения алифатической ОН-группы на атом галогена. На основе данного взаимодействия предложены одностадийные способы получения ранее труднодоступных оа-{Ъ-трет-бутил-4-гидроксифенил)- и со-(4-гидроксифенил)галогеналканов.

Впервые установлено, что концентрированная бромоводородная кислота является эффективным катализатором нуклеофильного замещения фенольной ОН-группы на алкилтиильную. Выявлено, что 3-(4-гидроксифенил)пропантиол-1, образующийся при нагревании 3-(3,5-ди-т/?еш-бутил-4-1Идроксифеш1д)пропантиола-1 с конц. НВг, в условиях реакции подвергается конденсации, основным продуктом которой является 3-(4-(3-(4-гидроксифенил)пропилтио)фенил)пропантиол-1. Показано, что под действием конц. НВг со-(4-гидроксифенил)алкантиолы активно вступают друг с другом, а также с одно- и двухатомными фенолами в реакцию замещения ароматической ОН-группы на алкилтиильную.

Впервые проведено алкилирование 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-циклогекси л фенолов аллиловым спиртом и 3-хлорпропеном с последующей перегруппировкой по Кляйзену, а также 3-(4-гидроксифенил)-1-галогенпропанов - цик-логексеном и циклогексанолом. Выделены и охарактеризованы основные продукты этих взаимодействий. Установлено, что эффективным катализатором алкилирова-ния иора-алкилфенолов циклогексеном является хлорная кислота (10-57 масс. %).

Предложены эффективные одностадийные способы превращения со-(4-гидроксиарил)галогеналканов в соответствующие S-, N- и алкантиолов в S-, Р-замещённые производные, содержащие гетероатом в составе различных функциональных групп (-S-, -SS-, -SH, -SC(O)-, -S(CH2)nS-, (-S)3P, (-S)3PO, ->S+r, -NHnAlkm, -NHnAlkm *HHlg, -SC(NH2)2Hlg, -Sn03Na).

У ряда производных 2,6-ди-/и/>е/и-бутил фенола осуществлено селективное окисление S-, N-, Р-содержащих функциональных групп гидропероксидами, выделены и охарактеризованы продукты, содержащие в /гора-алкильном заместителе группы -S(O)-, -S(02)-, - SS(O) -, - SS(02) -, N(0)Alk2, (-S3)PO.

На основе синтезированных фенольных соединений, содержащих в па-ра{орто)-иоложошж со-галоген-, ю-гидрокси-, со-тиоалкильные и аллильные заместители, впервые осуществлен направленный синтез значительного числа структур-носвязанных рядов новых серо-, азот-, фосфорсодержащих производных алкилфе-нолов, в пределах которых соединения различаются степенью пространственной экранированности фенольной ОН-группы; строением гетероядерной функциональной группы, а также длиной и строением углеводородной цепи, отделяющей последнюю от ароматического ядра.

Всего синтезировано ~350 соединений, большинство из которых получены и охарактеризованы впервые.

Впервые проведено системное исследование антирадикальной, противопе-роксидной и брутто-ингибирующей активности серо-, азот-, фосфорсодержащих производных со-(4-гидроксиарил)алкильного типа во взаимосвязи со строением в различных модельных системах.

Для тио(амино)алкилфенолов созданы банки кинетических параметров антирадикальной активности (констант скоростей взаимодействия с пероксидными радикалами стирола, кумола, метилолеата к7 и стехиометрических коэффициентов ингибирования потенциалов окисления Е, показателей кислотности рК.

Установлено, что присутствие в молекуле ФАО гетероядерного фрагмента, отделенного от ароматического кольца двумя и более метиленовыми звеньями, не отражается на антирадикальной активности ингибиторов, вследствие чего, реакционная способность в рядах пара-шют- и пара-функциональноалкилзамещённых фенолов в отношении пероксидных радикалов изменяется единообразно в зависимости от числа и строения орто-заместителей.

Для отдельных серий соединений найдены корреляционные зависимости между величинами Е и \gk-j, Е и рК.

Изучена кинетика разложения пероксидных соединений под действием тио-алкилфенолов, содержащих в пара-заместителе различные серосодержащие функциональные группы (-8-, -8(СН2)28-, -88-, -8С(0)-, -8Н). Установлено, что реакции 3,5-диалкил-4-гидроксибензилсульфидов, а также 3-(3,5-ди-т/?еш-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 и соответствующих ему дисульфида и алкантиоата с гидропероксидом кумола носят автокаталитический характер, вместе с тем алкил

3-(3,5-ди-ш/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфиды реагируют с гидропе-роксидами в стехиометрических отношениях.

Показано, что высокая противоокислительная активность синтезированных серо-, азот-, фосфорсодержащих ФАО в отношении автоокисления различных субстратов обусловлена как бифункциональным механизмом их антиокислительного действия, так и проявлением выраженного эффекта внутримолекулярного синергизма. Впервые выявлены закономерности изменения антиоксидантной активности серо-, азот-, фосфорсодержащих производных со-(4-гидроксиарил)алкильного типа в зависимости от структуры (числа и строения орто-алкильных заместителей, природы гетероядерной группы и её удалённости от ароматического ядра), свойств субстрата и условий окисления.

На основе полученных зависимостей и разработанных синтетических методов успешно осуществлены молекулярный дизайн и направленный синтез новых гибридных ФАО с высокой противоокислительной активностью.

Практическая значимость. Предложены эффективные пути синтеза серо-, азот-, фосфорсодержащих гибридных ФАО, основанные на использовании доступных синтонов и пригодные для реализации в промышленных масштабах. Найдены условия, позволяющие осуществлять отдельные стадии таких превращений с высокими выходами.

Разработаны эффективные методики получения о/шю-алкилзамещённых со-(4-гидроксифенил)галогеналканов и -алкантиолов - ключевых полупродуктов синтеза полифункциональных фенольных соединений. Предложены способы одностадийного превращения ю-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)алканолов в соответствующие со-(4-гидроксифенил)галогеналканы - ценные полупродукты для синтеза биологически активных веществ, р-(3,5-ди-шрет-бутил-4-гидроксифенил)-пропановой кислоты и её эфиров - в флоретиновую кислоту.

Создан лабораторный регламент на производство 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1-хлорпропана, который был успешно апробирован на опытно-промышленной установке Новочебоксарского ПО «Химпром» и в условиях Опытно-химического производства НИОХ СО РАН. Хорошую воспроизводимость в условиях ОХП НИОХ СО РАН показали также предложенные лабораторные методики получения К,К-диметил-3-(3,5-ди-/и/>еш-бутил-4-гидроксифенил)пропиламина, додецил-3,5-диметил-4-гидроксибензилсульфида, стабилизаторов СО-3 и СО-4, а также 3-(3,5-ди-т/?еш-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 с использованием NH4HS и SC(NH2)2- Работа по разработке способа получения термостабилизатора полимерных материалов СО-3 была отмечена бронзовой медалью на ВДНХ СССР (1987 г.), дипломом I степени в области прикладной химии СО АН СССР (1988 г.).

Разработана эффективная методика синтеза алкил-(3,5-диалкил-4-гидроксибензил)сульфидов, основанная на конденсации 2,6-диалкилфенолов с формальдегидом и алкантиолами в присутствии каталитических добавок КОН (NaOH).

Предложены одностадийные способы синтеза алкил-со-(4-гидроксиарил)-алкилсульфидов из соответствующих галогеналканов, аллилфенолов и 2,6-диалкилфенолов, которые отличаются высокой эффективностью, простым технологическим оформлением и могут быть положены в основу промышленных способов получения названных сульфидов.

Найдены закономерности изменения антиоксидантной активности полифункциональных ФАО в зависимости от строения, которые могут быть использованы при моделировании структур новых высокоэффективных ингибиторов.

Созданы полифункциональные ФАО, которые по противоокислительному действию существенно превосходят используемые в промышленности аналоги и могут быть рекомендованы к практическому применению в качестве термостабилизаторов минеральных масел, полимеров и других синтетических материалов, ан-тиоксидантов для липидсодержащих продуктов, а также как биологически активные вещества.

Высокая термостабилизирующая эффективность вновь синтезированных гибридных ФАО в отношении полиолефинов, полистирола и его сополимеров, фторопластов, а также светлых резин подтверждена актами лабораторных, опытно-промышленных и промышленных испытаний, проведённых НИОХ СО РАН совместно с организациями и предприятиями химической промышленности, авторскими свидетельствами СССР и патентами РФ.

По результатам исследований, проведенных совместно с НИИ клинической иммунологии СО РАМН, НИИ терапии СО РАМН, НЦ клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, НИИ фармакологии Томского НЦ СО РАМН, лабораторией фармакологических исследований НИОХ им. H.H. Ворожцова СО РАН, Институтом химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирским государственным аграрным университетом ряд синтезированных соединений проявляют выраженную биологическую активность и перспективны для практического использования в качестве антиатерогенных, гепато- и гемопр отек-торных, а также противоопухолевых препаратов.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на 32 конференциях различного уровня, в том числе на III всесоюзной конференции «Биоанти-оксидант» (Москва, 1989), международной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), II, IV, V национальных научно-практических конференциях с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск 2001, 2005, 2007), International conference «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health» (Smolensk, 2003), VI, VII международных конференциях «Биоантиоксидант» (Москва, 2002, 2006), IV международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург, 2002), всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004), всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), XV международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта-Гурзуф, 2007).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 242 работы, в том числе монография - 1, авторских свидетельств и патентов на изобретения - 23, статей в журналах перечня ВАК - 40.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, девяти глав основного содержания, выводов, списка цитируемой литературы (496 наименований) и приложений. Общий объем диссертации без приложений 451 страница, она иллюстрирована 83 таблицами, 35 рисунками и 155 схемами.

Выводы

1. Осуществлен синтез широкого круга функционально-замещённых производных алкилированных фенолов, включая высокоэффективные полифункциональные антиоксиданты технического назначения, биологически активные вещества и промежуточные продукты их синтеза. Всего синтезировано ~350 соединений, подавляющее большинство из которых получены и охарактеризованы впервые.

2. Существенно расширен спектр полупродуктов синтеза для серо-, азот-, фосфорсодержащих алкилфенолов:

- Впервые проведено алкилирование 2,6-диметилфенола диолами; 2,4-ди-трет-бутилфенола - аллиловым спиртом, 2-метил-6-циклогексил- и 2,6-дициклогексилфенолов - аллиловым спиртом и 3-хлорпропеном с последующей перегруппировкой по Кляйзену, а также 3-(4-гидроксифенил)-1-галогенпропанов - циклогексеном и циклогексанолом; выделены и охарактеризованы основные и некоторые побочные продукты этих взаимодействий;

- Решена научная проблема селективного замещения алифатической ОН-группы на атом галогена в молекулах ю-(3,5-ди-/ирет-бутил-4-гидрокси-фенил)алканолов; выявлен универсальный характер влияния добавок ДМФА на селективность протекания процесса галоидирования названных алканолов под действием галогенангидридов угольной, сернистой, фосфористой и фосфорной кислот;

- Создан лабораторный регламент на получение 3-(3,5-ди-т/?е/»-бутил-4-гидроксифенил)-1-хлорпропана из соответствующего алканола с использованием РС1з и ДМФА, который прошел успешную апробацию в условиях опытного химического производства НИОХ СО РАН и на опытно-промышленной установке Новочебоксарского ПО «Химпром»;

- С использованием известных и разработанных подходов осуществлен синтез новых галоидпроизводных moho-, ди- и триалкилированных фенолов, а также 2,2'-алкилиден-бис-фенолов - ключевых полупродуктов синтеза серо-, фосфор-, азотсодержащих фенольных антиоксидантов.

3. Изучено взаимодействие функционально-замещённых пара-атолл фенолов с галогеноводородными кислотами:

- Установлено, что при нагревании оо-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-фенил)алканолов с HCl, HBr, HI параллельно протекают процессы де-трет-бутилирования и замещения алифатической ОН-группы на атом галогена, на основе этого взаимодействия предложены новые одностадийные способы получения ранее труднодоступных со-(3-ш£>ега-бутил-4-гидрокси-фенил)- и со-(4-гидроксифенил)галогеналканов - ценных синтонов для биологически-активных веществ;

- Показано, что при взаимодействии 3-(3,5-ди-т/;ет-бутил-4-гидрокси-фенил)пропантиола-1 с галогеноводородными кислотами (HCl, HBr), а также НСЮ4, ZnCl2, AICI3 наряду с де-трет-бутилированием протекают реакции образования и распада шрет-бутил-[3-(4-гндроксиарил)пропил]-сульфидов;

- Выявлено, что 3-(4-гидроксифенил)иропантиол-1, образующийся при нагревании 3-(3,5-ди-/и/>ет-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 с конц. HBr, в условиях реакции подвергается конденсации, основным продуктом которой является 3-(4-(3-(4-гидроксифенил)пропилтио)фенил)пропантиол-1;

- Впервые показано, что конц. HBr является эффективным катализатором замещения фенольной ОН-группы на алкилтиильную в молекулах фенолов различного строения. Установлено, что присутствие в яара-положении молекулы фенола 2-меркаптоэтильного (3-меркаптопропильного) заместителя активизирует замещение фенольной ОН-группы на алкилтиильную;

- Предложены эффективные способы получения бромидов >1,>Т-диалкил-со-(4-гидроксифенил)алкиламмония из 1Ч,Н-диалкил-со-(3,5-ди-/т?ре/л-бутил-4-гидроксифенил)алкиламинов, флоретиновой кислоты из Р-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропановой кислоты и её метилового эфира, бис-(3-(4-гидроксифенил)пропил)сульфида из бис-(3 -(3,5 - ди-/ирет-бутил-4-гидроксифенил)пропил)сульфида с использованием конц. HBr

4. Разработаны эффективные способы синтеза и существенно расширен ассортимент серо(фосфор)содержащих производных алкилированных фенолов:

- На основе со-(4-гидроксиарил)галогеналканов и со-(4-гидроксиарил)-алкантиолов осуществлен синтез широкого спектра серо(фосфор)-замещённых производных, содержащих гетероатом в составе различных функциональных групп (-Б-, -88-, -8Н, -8С(0)-, -8(СН2)П8-, (-8)3Р, (-8)3РО,

-8С(ЫН2)2Н^, -8203Ма) и различающихся числом гидроксиа-рильных фрагментов, числом и строением орто-алкильных заместителей в ароматическом ядре, длиной и разветвлением алкильной цепи, разделяющей ароматическое ядро и 8(Р)содержащую группу;

- Предложены одностадийные способы синтеза алкил-[со-(4-гидроксиарил)алкил]сульфидов из соответствующих галогеналканов, ал-лилфенолов, алкантиолов и 2,6-диалкилфенолов, которые отличаются высокой эффективностью, простым технологическим оформлением и могут быть положены в основу промышленных способов получения названных сульфидов;

- Выявлено влияние добавок воды и щелочи на интенсивность и селективность протекания взаимодействия 3-(3,5-ди-треот-бутил-4-гидрокси-фенил)-1-хлорпропана с №28 и найдены условия, позволяющие достигать степени конверсии названного хлорпропана в бис-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфид до 98-99 %, а также получать бис-[оо-(4-гидроксиарил)алкил]сульфиды из соответствующих хлоралканов с выходами до 82 %. Показано, что в отличие от со-(4-гидроксиарил)галоген-алканов 3-(3,5-ди-т/?ега-бутил-2-гидроксифенил)-1-хлорпропан в аналогичных условиях с практически количественным выходом превращается в 6,8-ди-трет-бутилхроман;

- Найден эффективный метод получения со-(4-гидроксиарил)алкантиолов с различной степенью пространственной экранированности фенольной ОН-группы по реакции соответствующих галогеналканов с №1Д18(водн.), позволяющий получать названные тиолы с выходом до 92 %;

- Предложены эффективные методики синтеза со-(4-гидроксиарил)алкан-тиолов из соответствующих галогеналканов путем двустадийных превращений с получением в качестве промежуточных продуктов соответствующих тиоцианатов, дисульфидов, тиосульфонатов и изотиурония галогени-дов. Разработана методика получения 3-(3,5-ди-ятрет-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 с использованием тиомочевины без выделения промежуточного полупродукта;

- Разработаны лабораторные методики получения додецил-(3,5-диметил-4-гидроксибензил)сульфида, бис-[3-(3,5-ди-треш-бутил-4-гидроксифенил)-пропил]сульфида и соответствующего дисульфида, а также 3-(3,5-ди-/;грет-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 с использованием МН4Н8 и 8С(МН2)2, которые показали хорошую воспроизводимость в условиях опытного химического производства НИОХ СО РАН.

5. Предложены эффективные способы синтеза и существенно расширен ассортимент азотсодержащих производных алкилированных фенолов:

- На основе со-(4-гидроксиарил)галогеналканов осуществлен синтез третичных, вторичных и первичных аминов, образующих структурно-взаимосвязанные ряды, в пределах которых соединения различаются степенью пространственной экранированности фенольной ОН-группы, длиной цепи и строением пара- заместителя, числом и строением алкильных заместителей у атома азота;

- Изучено влияние различных факторов на выход третичных аминов в реакции 3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)-1-хлорпропана с диалкила-минами и предложен эффективный метод получения 1М,М-диалкил-(4-гидроксиарил)алкиламинов с высоким выходом до 95%;

- На основе синтезированных аминов получен широкий круг водорастворимых антиоксидантов - галогенидов со-(4-гидроксиарил)алкиламмония.

6. Изучены окислительные превращения серо-, фосфор-, азотсодержащих производных ю-(4-гидроксиарил)алкильного ряда:

- Показано, что окисление серо-, фосфорсодержащих производных ю-(4-гидроксиарил)алкильного ряда под действием гидропероксидов протекает селективно по серо(фосфор)содержащим фрагментам этих соединений. При этом окисление симметричных и несимметричных сульфидов протекает через последовательное образование сульфоксидов и сульфонов, дисульфида - через тиолсульфинат в тиолсульфонат, первичным продуктом окисления тиола является дисульфид, а тиофосфита - тиофосфат;

- Установлено, что окисление Н,Ы-диалкил-3-(3,5-ди-ш/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропиламинов гидропероксидами протекает по атому азота, а при дополнительном наличии в молекуле сульфидного фрагмента -первоначально по атому бивалентной серы;

- Рассмотрена кинетика разложения гидропероксида кумола под действием 2,4,6-триалкилфенолов, содержащих в пара-заместителе различные серосодержащие функциональные группы. Установлено, что реакции 3,5-диалкил-4-гидроксибензилсульфидов, а также тиола, дисульфида и алкан-тиоата 3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропильного ряда с гидро-пероксидом кумола носят автокаталитический характер и протекают с образованием продуктов, способных эффективно (с числом каталитических циклов > 100) катализировать разложение гидропероксидов; вместе с тем молекулы симметричных и несимметричных 3-(3,5-ди-т/?еш-бутил-4-гидроксифенил)-пропилсульфидов реагируют с гидропероксидами в сте-хиометрических отношениях и восстанавливают не более 2-х молекул гидропероксида.

7. Для тио(амино)алкилфенолов созданы банки кинетических параметров антирадикальной активности (констант скоростей взаимодействия с пероксидными радикалами стирола, кумола, метилолеата к? и стехиометрических коэффициентов ингибирования Д потенциалов окисления Е, показателей кислотности РК.

- Установлено, что основным структурным фактором, влияющим на величину к7 в рядах синтезированных соединений, является число и строение ор-/ио-алкильных заместителей, присутствие в их структуре се-ро(азот)содержащих функциональных групп не оказывает существенного влияния на антирадикальные свойства, и закономерности изменения параметров ¿7 и / в зависимости от строения в рядах 4-(тио(амино)алкил)-фенолов повторяют закономерности, выявленные ранее для соответствующих 4-алкилфенолов.

- Показано, что для производных 2,6-ди-шрет-бутилфенола реакционная способность в отношении пероксидных радикалов не зависит от природы окисляемого субстрата и величины к7 во всех модельных системах принимают близкие значения (1.8 — 2.7) •104МГ|*с-1, в то же время для частично-экранированных фенолов константы к7 при переходе от окисления модельных углеводородов (кумола и стирола) к окислению метилолеата снижались в 3-7 раз (для орто-ме,тш- и циклогексилзамещённых фенолов от (2.9 - 5.1)-104М~1,с-1 до (1.1 - 2.0)*105 МГ^с-1);

- Выявлены закономерности изменения величин Е и рК в зависимости от структуры молекулы ингибитора; для отдельных серий соединений найдены корреляционные зависимости между величинами Е и 1 %к7, Е и рК.

8. На примере синтезированных соединений впервые проведено комплексное исследование противоокислительных свойств серо-, фосфор-, азотсодержащих производных алкилированных фенолов:

- Показано, что синтезированные соединения проявляют высокую ингиби-рующую активность в отношении автоокисления предельных углеводородов и липидных субстратов, что обусловлено полифункциональным механизмом их противоокислительного действия и выраженным эффектом внутреннего синергизма;

- Впервые показано, что замена орто-трет-бутилъвых заместителей в структуре алкил-(3,5-диалкил-4-гидроксибензил)сульфидов на метальные и циклогексильные группы приводит к значительному возрастанию их про-тивоокислительной активности как в отношении предельных углеводородных, так и липидных субстратов;

- Выявлено, что при термическом автоокислении предельных углеводородов (гексадекана, вазелинового масла, полиэтилена) в различных рядах структурно-связанных тиоалкилфенолов антиоксидантная активность изменяется сходным образом: увеличивается при замене /яреш-бутильных орто-заместителей на метальные и циклогексильные группы, при переходе от симметричных бис-[со-(4-гидроксиарил)алкил]сульфидов к несимметричным аналогам и от 3,5-диалкил-4-гидроксибензилсульфидов к их гомологам, содержащим в пара-алкильиоп цепи между ароматическим ядром и сульфидной группой 2 и более метиленовых звеньев;

- На примере автоокисления лярда установлено, что сходные вариации в строении 4-гидроксибензил- и прочих со-(4-гидроксиарил)алкилсульфидов отражаются на их способности ингибировать окисление липидных субстратов различным образом. Выявлено, что наиболее эффективными ингибиторами окисления лярда являются орто-шегтп- и циклогексилзамещён-ные алкил-(4-гидроксибензил)сульфиды;

- С использованием найденных закономерностей изменения антиоксидант-ной активности серосодержащих производных алкилированных фенолов в зависимости от строения молекулы, природы окисляемого субстрата и условий окисления осуществлены молекулярный дизайн и синтез новых высокоэффективных полифункциональных фенольных ингибиторов.

9. Результаты испытаний синтезированных соединений позволяют сделать вывод о создании нового поколения антиоксидантов с полифункциональным механизмом противоокислительного действия:

- Стабилизаторов и стабилизаторов-модификаторов полимерных материалов, существенно превосходящих по эффективности и комплексу полезных свойств используемые в промышленности аналоги;

- Антиокислителей масел синтетического и природного происхождения, пищевых жиров и жиросодержащих продуктов;

- Биоантиоксидантов, обладающих широким спектром биологической активности и высокой эффективностью протекторного действия при заболеваниях и патологических состояниях, сопряженных с развитием окислительного стресса, которые могут найти применение в качестве профилактических средств, повышающих резистентность организма к действию неблагоприятных факторов окружающей среды, и действующих начал лекарственных препаратов.

1. Черезова E.H. N-, S-, Р-содержащие стабилизаторы полимеров с пространственно-затрудненным фенольным фрагментом: синтез, взаимосвязь строения с антиокислительными свойствами: Дис. . д.х.н. — Казань, 2002. - 300 с.

2. Нечаев А.П., Траубенберг С.Е., Кочеткова A.A. и др. Пищевая химия СПб.: ГИОДР, 2001.-592 с.

3. Пищевые добавки: Энциклопедия. СПб.: ГИОДР, 2004. - 808 с.

4. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: Реакционная способность и эффективность. М.: Наука, 1988. - 247 с.

5. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З. и др. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания. Новосибирск: APTA, 2008. - 284 с.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 2. 12-е изд.- М.: Медицина, 1993.-688 с.

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд.- М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2007. - 1206 с.

8. Фойгт И. Стабилизация синтетических полимеров против действия тепла и света. Л.: Химия, 1972. - 544 с.

9. Грасси Н., Скотт Дж. Деструкция и стабилизация полимеров. М.: Мир, 1988. -446 с.

10. Денисов Е.Т., Ковалев Г.И. Окисление и стабилизация реактивных топлив. -М.: Химия, 1983.-269 с.

11. Эмануэль Н.М., Лясовская Ю.Н. Торможение процессов окисления жиров. -М.: Пищепромиздат, 1961. 385 с.

12. И.В. Сорокина, А.П. Крысин, Т.Б. Хлебникова и др. Роль фенольных антиок-сидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению: Аналитический обзор. Новосибирск: Изд-во ГПНТБ СО РАН, 1997. - 68 с.

13. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. -Л.: Наука, 1985.-230 с.

14. Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс. Про-оксиданты и антиоксиданты. М.: Фирма «Слово», 2006. — 556 с.

15. Эмануэль Н.М., Денисов Е.Т., Майзус З.К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. М.: Наука, 1975. - 375 с.

16. Горбунов Б.Н., Гурвнч Я.А., Маслова И.П. Химия и технология стабилизаторов полимерных материалов. М.: Химия, 1981. - 368 с.

17. Handbook of antioxidants: bond dissociation energies, rate constants, activation energies and enthalpies of reactions. 2-ed ed. / E.T. Denisov, T.G. Denisova. - CRC Press LLC, 2000. - 289 p.

18. Ковтун Г.А. Механизм окисления алифатических аминов и регенерация анти-оксидантов. Автореферат дис. . канд. хим. наук. - Черноголовка, 1974. - 23 с.

19. Ершов В.В., Никифоров Г.А., Володькин А.А. Пространственно-затрудненные фенолы. М.: Химия, 1972. - 352 с.

20. Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова Н.Г. Роль токоферолов в пероксид-ном окислении липидов биомембран // Биол. мембраны. -1998. № 2 (15). - С. 137-166.

21. Нонхибел Д., Уолтон Дж. Химия свободных радикалов. М.: Мир, 1977. - 606 с.

22. Цепалов В.Ф., Харитонова А.А., Гладышев Г.П., Эмануэль Н.М. Определение констант скорости и коэффициентов ингибирования фенолов-антиоксидантов с помощью модельной цепной реакции // Кинетика и катализ. 1977 - № 5 (18).-С. 1261-1267.

23. Цепалов В.Ф., Харитонова А.А., Гладышев Г.П., Эмануэль Н.М. Определение констант скорости и коэффициентов ингибирования стабилизаторов с помощью модельной цепной реакции // Кинетика и катализ. 1977 - № 6 (18). - С. 1395-1403.

24. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты и синтетические ингибиторы радикальных процессов // Успехи химии. 1975,-№ 10 (44). - С. 1871-1885.

25. Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова Н.Г. Кинетические особенности токоферолов как антиоксидантов // Хим. физика 1995.-№ 10 (14). - С. 151-182.

26. Giezen Е.А. // Degradation and stabilization of polimers. AKZO res. lab. and Inst, of Chem. Phys. of the Acad, of Sci. of the USSR: Proc. of the first conf. Moscow. -1975. P. 91-101.

27. Харитонова А.А., Цепалов В.Ф., Гладышев Г.П. и др. Количественный анализ смесей стабилизаторов 4-замещенных 2,6-дифенил- и 2,6-ди-ш/?ет-бутил-фенолов с помощью модельной цепной реакции // Кинетика и катализ. - 1978. -№3 (19).-С. 551-555.

28. Тирзит Г.Д., Кируле И.Э, Дубур Г.Я. Антиоксидантная активность органических соединений. // Изв. АН ЛатССР. Сер. Хим. 1985. - № 3. - С. 278-287.

29. Некипелова Т.Д., Гагарина А.Б. Избирательное действие антиоксидантов в процессах окисления органических соединений // Нефтехимия. 1982. - № 2 (22).-С. 278-283.

30. Гольденберг В.И., Юрченко Н.И., Ершов В.В. и др. Антирадикальная активность ингибиторов окисления в жирах // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1977. - № 11.-С. 2473-2477.

31. Юрченко Н.И., Гольденберг В.И. Влияние среды на кинетические параметры инициированного окисления и антирадикальную активность ингибиторов в жирах // Кинетика и катализ. 1980. -№ 3 (21). - С. 606-611.

32. Ушкалова В.Н., Кадочникова Г.Д. Кинетика окисления липидов. III. Сравнение эффективности природных и синтетических ингибиторов // Кинетика и катализ. 1984. - № 4 (25). - С. 794-798.

33. Рогинский В.А. Кинетика окисления эфиров полиненасыщенных жирных кислот, ингибированного замещенными фенолами // Кинетика и катализ. 1990. - № 3 (31). - С.546-552.

34. Рогинский В.А. Эффективность жиро- и водорастворимых фенольных антиоксидантов при окислении эфиров полиненасыщенных жирных кислот в микрогетерогенных растворах // Биол. мембраны. 1990. - № 3 (7). - С. 297-305.

35. Ерин А.И., Скрыкин В.И., Каган В.Е., Прилипко JI.JI. / Кислородные радикалы в химии, биологии, медицине. — Рига: РМИ, 1988. С. 109-129.

36. Pryor W.A., Strickland Т., Church D.F. Comparison of the efficiencies of several natural and synthetic antioxidants in aqueous sodium dodecyl sulfate micelle solutions // J. Amer. Chem. Soc. 1988. - № 7 (110). - P. 2224-2229.

37. Карпухина Г.В., Эмануэль Н.М. Классификация синергических смесей анти-оксидантов и механизмов синергизма. // Докл. АН СССР. 1984. - № 5 (276). -С. 1163-1167.

38. Карпухина Г.В., Майзус З.К., Эмануэль Н.М. Взаимодействие двух ингибиторов в реакции окисления углеводородов. // Докл. АН СССР. 1963. - № 1 (152). - С. 110-113.

39. Карпухина Г.В., Майзус З.К., Эмануэль Н.М. Механизм явления синергизма при ингибировании цепных вырожденно-разветвленных реакций смесями ароматических аминов и 2,6-дизамещенных фенолов. // Докл. АН СССР. -1968. №4 (182).-С. 870-873.

40. Золотова Т.В., Карпухина Г.В., Майзус З.К., Эмануэль Н.М. Некоторые особенности механизма синергизма при действии смесей ингибиторов, обрывающих цепи окисления и разрушающих гидроперекиси. // Докл. АН СССР. -1975.- № 1 (223).-С. 120-123.

41. Харитонов В.В., Денисов Е.Т. Двойственная реакционная способность окси-перекисных радикалов в реакциях с ароматическими аминами. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1967. - С. 2764-2766.

42. Зверев А.Н., Виноградова В.Г., Майзус З.К. Механизм синергического действия смесей дитиокарбаматов металлов с тиурамдисульфидом при ингибировании окисления углеводородов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1967. - С. 24792483.

43. Ветчинкина В.Н., Майзус З.К., Скибида И.П., Эмануэль Н.М. Тормозящее действие смесей ингибиторов свободно-радикальных реакций с солями меди в процессах автоокисления. // Докл. АН СССР. 1967. - № 3 (177). - С. 625-628.

44. Мазалецкая Л.И., Карпухина Г.В. Механизм синергического действия бинарных смесей антиоксидантов, реагирующих с алкильными и пероксильными радикалами. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1984. - С. 1741-1743.

45. Мазалецкая Л.И., Карпухина Г.В. Реакция дифениламинильного и нитро-ксильного радикалов и ее роль в механизме антиокислительного действия смесей ароматического амина с нитроксилом. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1983.-С. 279-283.

46. Шляпинтох В .Я. Фотохимические превращения и стабилизация полимеров. -М.: Химия, 1979. 344 с.

47. Ефремкин А.Ф., Иванов В.Б. Синергизм для смесей стабилизаторов и добавок, влияющих на их распределение в полимере. // Высокомолек. соед. Сер. Б. -1982. - № 8 (24). - С. 622-625.

48. Ингибирование процессов окисления полимеров смесями стабилизаторов. -М.: НИИТЭХИМ, 1970. 118 с.

49. Шляпников Ю.А. Антиокислительная стабилизация полимеров. // Успехи химии. 1981. - № 6 (50). - С. 1105-1140.

50. Бурлакова Е.Б., Алесенко A.B., Молочкина Е.М. и др. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. -М.: Наука, 1975. 211с.

51. Мозжухин A.C., Рачинский Ф.Ю. Химическая профилактика радиационных поражений. -М.: Атомиздат, 1979. С. 12-16.

52. Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства. М.: Высш. шк., 1993.-720 с.

53. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. - 343 с.

54. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 5: Соединения фосфора и серы / Под ред. И.О. Сазерленда и Д.Н. Джонса. Пер. с англ. / Под ред. Н.К. Кочеткова и Э.Е. Нифантьева. - М.: Химия, 1983. - 720 с.

55. Победимский Д.Г., Бучаченко А.Л. О механизме ингибирующего действия фосфитов и сульфидов. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1968. - № 6. - С. 1181-1186.

56. Победимский Д.Г., Бучаченко А.Л. О механизме ингибирующего действия фосфитов и сульфидов. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1968. - № 12. - С. 2720-2725.

57. Золотова Н.В., Гервиц Л.Л., Денисов Е.Т. Реакции гидроперекиси кумола и кумилпероксирадикалов с некоторыми сульфидами. // Нефтехимия. 1975. — № 1 (15).-С. 146-150.

58. Асланов А.Д., Золотова Н.В., Денисов Е.Т., Кулиев Ф.А. Реакционная способность некоторых дисульфидов и продуктов их окисления как акцепторов кумилпероксирадикалов. // Нефтехимия. 1982. - № 3 (22) - С. 394-399.

59. Асланов А.Д., Петров Л.В., Денисов Е.Т., Кулиев Ф.А. Взаимодействие дибен-зилдисульфида с трега-бутилгидропероксидом. // Нефтехимия. 1985. - № 1 (25).-С. 84-89.

60. Алиев A.C., Фарзалиев В.М., Абдуллаев Ф.А., Денисов Е.Т. Механизм инги-бирующего действия оксифенилсульфидов на окисление кумола. // Нефтехимия. 1975.-№ 6 (15). - С. 890-895.

61. Ковтун Г.А., Трофимов Г.А., Машонина С.Н. Двойственный механизм антиокислительного действия о-фенолсульфидов. // Журн. прикл. хим. 1976. - № 8 (49).-С. 1851-1853.

62. Кашкай A.M., Касаикина О.Т., Шмырева Ж.В. Влияние серосодержащих фенолов и аминов на распад гидропероксидов. // Кинетика и катализ. 2000. -№5 (41).-С. 674-681.

63. Прилежаева E.H. Реакция Прилежаева. Электрофильное окисление. М.: Наука, 1974.-332 с.

64. Александров АЛ. Жидкофазное окисление азотсодержащих соединений. // Нефтехимия. 1978. - № 4 (18). - С. 553-557.

65. Тавадян Л.А., Мусаелян М.В., Мардоян В.А. Реакционная способность третичного бутильного пероксильного радикала по отношению к алифатическим аминам в жидкой фазе. // Хим. физика. 1990. - № 6 (9). - С. 806 -811.

66. Александров АЛ. Отрицательный катализ в радикально-цепных процессах окисления азот- и кислородсодержащих веществ. Автореферат дис. . докт. хим. наук. - Черноголовка, 1987. - 40 с.

67. Цепалов В.Ф. Метод количественного анализа антиоксидантов с помощью модельной реакции инициированного окисления. // Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vivo и in vitro: Сб. науч. статей. М.: Наука, 1992.-С. 16-26.

68. Ковтун Г.А., Александров АЛ. Окисление алифатических аминов молекулярным кислородом в жидкой фазе. Сообщение 4. Регенерация ингибиторов в окисляющихся третичных аминах // Изв. Ан СССР. Сер. хим. 1974. № 6. - С. 1274-1279.

69. Ковтун Г.А., Александров АЛ., Денисов Е.Т. Отрицательный катализ солями металлов переменной валентности в реакциях окисления алифатических аминов молекулярным кислородом // Изв. Ан СССР. Сер. хим. 1973. № 11. - С. 2611-2613.

70. Большаков Г.Ф., Глебовская Е.А., Капиан З.Г. Инфракрасные спектры и рентгенограммы некоторых производных ионола и продуктов их окисления / Химия сероорганических соединений, содержащихся в нефти и нефтепродуктах.- М.: Химия, 1972. Т. 9. - С.259-268.

71. Scott G., Suharto R. Mechanisms of antioxidant action: The reaction of (3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)methane thiol with tert.butyl hydroperoxide // Eur. Po-lym. J.- 1984.-N2 (20).-P. 139-147.

72. Scott G., Tavakoli S. M. Mechanisms of antioxidant action: Formation of antioxidant adducts with rubbers through sulphur by a mechanochemical procedure // Po-lym. Degrad. and Stab. 1982. -N 4. -P.343-351.

73. Fernando W. S.E., Scott G. Mechanisms of antioxidant action: autosynergistic polymer-bound antioxidants as heat and light stabilizers for ABS / Eur. Polim. J. -1980.-V.16.-P. 971-978.

74. Kolawole E.G., Scott G. Stabilization of ABS with bound synergistic stabilizers added as masterbatches // J. Appl. Polym. Science. 1981. - V.26. - P. 2581-2592.

75. Ajiboye O., Scott G. Mechanisms of antioxidant action: Stabilization of nitrile rubber by interpenetrating networks based on thiol adducts // Polym. Degrad. and Stab.- 1982. -N 6 (4). -P.397-413.

76. Ajiboye O., Scott G. Mechanisms of antioxidant action: the synthesis of bound antioxidant concentrates in nitrile rubber //Polym. Degrad. and Stab 1982-N 6 (4). -P.415-425.

77. Cooray B.B., Scott G. The effect of thermal processing on PVC VII Reactive antioxidants as thermal stabilizers // Eur. Polim. J. - 1980. -V.16. -P.l 145-1151.

78. Хижный В.А., Гринберг А.Е., Гурвич Я.А., Походенко В.Д. Спектры ЭПР и поведение серосодержащих феноксильных радикалов // Журн. орг. хим. -1971. № 2 (7). -С. 343-347.

79. Калибабчук Н.Н., Гурвич Я.А., Гринберг А.Е., Походенко В.Д. Радикальный характер окисления серусодержащих пара- и орто-бисфенолов молекулярным кислородом // Журн. орг. хим. 1971. - № 2 (7). - С. 339-343.

80. Farsaliev V.M., Fernando W.S., Scott G. Mechanisms of antioxidant action: auto-synergistic behaviour of sulphyr-containing phenols // Eur. Polym. J. 1978. -N 10 (14). - P.785-788

81. Sulfoxides of alkylthiomethylphenols, useful as stabilizers: Pat. 473549 Eur. / Meier

82. H.R., Dubs P. / C.A. 116:255318

83. Jirackova L., Pospisil G. Antioxidants and stabilizers XXXVI. The activity of phenolic antioxidants with substituents containing O, S or N atoms afoms in the stabilization of polypropylene // Eur. Polim. J. - 1973. - V.9. -P. 71-76.

84. Meier H., Kuenzi H., Knobloch G., Rist G., Szelagiewicz M. Reactions of sulfur containing phenolic antioxidants for elastomers // Phosphorus, Sulfur and Silicon. -1999.-V. 153-154.-P. 275-300.

85. Meier PI., Kuenzi H., Knobloch G., Rist G., Szelagiewicz M. Alkyl hydroxybenzyl thioethers: efficiency and mode of action in elastomer stabilization // in "Chemistry and technology of polymer additives". -Blackwell: Oxford, UK, 1999. -P. 71-89.

86. Masai Yu., Kiyotsukuri T. Studies on the modification of polypropylene fiber by additives. (Part 1). Effects of additives on the thermal decomposition of polypropylene. // Sen'i Gakkaishi. 1991. - N 1 (47). - P. 37-43.

87. Емельянова A.T., Кириллова Э.И., Николаев А.Ф. Повышение термостабильности АБС-сополимера // Журн. прикл. хим. 1979. - № 9 (72). - С.2055-2060.

88. Кроль В.А., Парфенова Г.А., Иванов А.П., Карелина Р.Н. Выбор эффективных стабилизаторов процесса окисления полимера и олигомеров бутадиена // Промышленность синт. каучука. 1978. - № 1. - С.8-10.

89. Львов Ю.А., Сендерская Е.Е., Балашева Н.Ф. О механизме деструкции цис1.4-полиизопрена в условиях ингибированного окисления // Высокомол. соед. 1982. -№ 12 (24А). - С.2490-2493.

90. Stabilisants pour caoutchouc synthetique: Pat. 1 403 290 FR (1965) / Seydel R., Re-detzky W., Ley K.

91. Stabilization of polyisocyanates agaist discoloration: Pat. 4 064 157 U.S. / Nafziger J.L., Motes J. M. (1977).

92. Стоцкая М.П., Семенова С.И. Особенности подбора антиоксидантов для стабилизации олигодиенуретандиэпоксидов // Каучук и резина. 1975. - № 7. -С.23-27.

93. Lubricating oil composition: Pat. 8,907,129 / Seiki H. // C.A. 113:26721.

94. Stabilization of organic materials with hydroxydialkylbenzylthioalkanecarboxylates: Pat. 1,135,699 Brut. / Deutsche Advance Produktion G.m.b.H. (1968) // C.A 1969. -N 12 (70).-48264m.

95. Witte J., Theisen D., Roos E., Nutzel K. Nicht verfärbende Stabilisierungsmittel: Заявка 2334163 ФРГ (1975) // РЖХим. 1975. - 20 Т46 П.

96. Polymerie composition based on a thermoplastic elastomer: 436,836 U.S.S.R. / Moiseev V.V., Kovshov Yu.S., Romanova A.B. et al. (1974) // C.A. 1975. -N 10 (82). - 59533x.

97. Dihydrocarbyltin sulfide-phenolic antioxidants for lubricans, polymers and elastomers: Pat. 1,546,216 Fr. / O'Neill J. D. // C.A. 1969. -N 5 (71). - 23521a.

98. Противоокислительная присадка. Crawford J. Antioxidant composition: Англ. пат. 1520743 (1978) // РЖХим. 1979. - 5 П324 П.

99. Antyoxidants for organic materials: Pat. 917 370 BG // C.A. 1963. - N 6 (59). -6315f.

100. Stabilizers against heat and oxidation: Pat. 6 408 883 Neth. // C.A. 1965. - N 13 (63). - 17974 e.

101. Phenolic thioethers useful as antioxidants: Pat. 3 553 270 U.S. / Wollensak J.C., Meltsner B.R. // C.A. 1971. -N 14 (74). - 65296y.107. 3,5-Dialkyl-4-Hydroxybenzylthio Compounds: Pat. 911 958 BG (1962).

102. Methylthiomethyl phenol derivatives useful as antioxidants: Pat. 3 457 315 U.S./ Moffatt J. G. // C.A. 1970. -N 17 (72). - 9005If.

103. Sulfur-containing ionol derivatives: 197,579 U.S.S.R. / Bruk Yu.A., Rachinskii F.Yu., Bol'shakovG.F. // C.A. 1968. -N 7 (69). - 27026z.

104. Sulfur-bridged 2,6-dialkyl-p-cresols: Pat. 3 065, 275 U.S. / Goddard L.E. // C.A. -1963.-N9(58).-8977c.

105. Thioethers: Pat. 33('63) Japan / T. Fujisaki, T. Miyazaki // C.A. -1963. N 10 (59). - 11345b.

106. Preparation of 3,5-dialkyl-4-hydroxybenzyl sulfides and polysulfides as antioxidants: Pat. 2,629,817 FR / Born M., Charbonnier G., Paquer D., Pare G. // C.A. 112:162035.

107. Способ получения (3,5-ди-т/?ет-бутил-4-оксибензил)арилсульфидов: A.C. 386935 СССР / Брук Ю.А., Рачинский Ф.А., Большаков Г.Ф. (1973).

108. Tri(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl-thio-alkyl) phosphites: Pat. 3523146 U.S. / Springdale H. В., Woltermann J.R. (1970). // РЖХим. 1971. - 10С442П.

109. Oxydatively stabilized polymer comrositions: Pat. 3,810,869 U.S. / Zaweski Ed. F. (1974) // C.A 1974. - N 26 (81). - 170561y

110. Mercaptophenols and their use as stabilizers: Pat. 35,472 EP / Rosenberger S., Evans S., Gilg B. (1980) // C.A- 96:19816z.

111. Mercaptophenols and their use as stabilizers: Pat. 35,473 EP / Rosenberger S., Evans S., Gilg B. (1980) // C.A 96:51980j

112. Ахмедзаде Д.А., Шахмалова А.А., Сахновская Е.Б. и др. Синтез серусодержащих соединений на основе сложных эфиров монохлоруксусной кислоты и 2,6-ди-трет.-бутил-4-хлор-метилфенола / Азерб. хим. журн. 1980. - N 2. - С. 4952.

113. Рачинский Ф.Ю., Большаков Г.Ф., Брук Ю.А. и др. Синтез и противоокисли-тельные свойства некоторых серу- и азотсодержащих производных ионола. // Химия сероорганических соединений, содержащихся в нефти и нефтепродуктах. М.: Химия, 1964. - С. 47-57.

114. Hydroxybenzyl thio ethers: Pat. 3,274,258 U.S. / Odenweller J.D. // C.A. 1967. -N 1 (66). — 236 lw.

115. Sulfur-containing ionol derivatives: 197,579 U.S.S.R. / Bruk Yu.A., Rachinskii F.Yu., Bol'shakovG.F. // C.A. 1968. -N 7 (69). - 27026z.

116. Володькин А.А., Ершов В.В., Остапец-Свешникова Г.Д. Влияние заместителей на реакционную способность 2,6-ди-трет.-бутилметиленхинонов // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1969. -N 3. - С.647-654.

117. Абдуллаев Г.К., Рустамов Ф.А., Агамалиева Э., Аллахвердян С. Конденсация фенолов с параформальдегидом и сероводородом // Елми эсэрлэр. Азэрб. унив.

118. KuMja елмлэри сер., Уч. зап. Азерб. ун-т. Сер. хим.н. 1964. - № 4. - С. 87-91. // РЖХим. - 1966. - 5Ж234.

119. Substituted 4-hydroxybenzylthioaldehydes and-ketones: Pat. 0 140 298 Eur. (1984)

120. Biswanath D., Ventkataiah В., Madhusudhan P. An efficient conversion of p-hydroxybenzylic alcohols into p-hydroxybenzylic ethers and thioethers / J. Chem. Res., Synop. -2000. -N 6. P. 266-268. // C.A. - 133:281572.

121. Sterically hindered hexaphenols: U.S.S.R. 391 124 / Glushkova L.V., Egidis F.M., Grebenyukova E.K., Iofis L.I. (1973). // C.A. 1973. -N 25 (79). - 146204x.

122. Способ получения 3,5-дизамещенных бис(4-оксибензил)сульфидов: А.С. 825516 СССР / Гершанов Ф.Б., Воронцова В.Н., Калашников В.А. и др. (1981).

123. Билалов С.Б., Алиева Ф.Д., Гасанов Б.Р. Синтез и исследование антиокислительных свойств некоторых тиометильных производных 2,6-ди-трет.-бутилфенола / Журн. орг. хим. 1987. -№ 7 (23). - С. 1508-1510.

124. Antioxidants for turbine oil: Pat. 2,526,755 U.S./ Kluge H.D., Knowles E.C. // C.A. 1951.-N3 (45).- 1338i.

125. Золотова JI.B., Брук Ю.А. Реакция ТЧ,1Ч-диметил-3,5-ди-/п/?ет-бутил-4-окси-бензиламина с тиолами // Журн. орг. хим. 1974. - № 6 (10). - С. 1338-1339

126. Фарзалиев В.М., Аллахвердиев М.А., Кулиев Ф.А. и др. Синтез серосодержащих производных бисалкилфенолов // Азер. хим. журн. 1982. - N 1. - С.58-61.

127. Hydroxyaromatic sulfides: U.S.S.R. 390 083 / Tolstikov G.A., Liakumovich A.G., Novitskaya N.N. et al. (1973) // C.A. 1973. -N25 (79). - 146203w.

128. Брук Ю.А., Рачинский Ф.Н. Экранированные фенолы. V. Взаимодействие 3,5-ди-т/?еш-бутил-4-оксибензилбромида с серусодержащими нуклеофильными агентами // Журн. орг. хим. 1967. - №> 12 (3). - С.2174-2178.

129. Жидкие масла для обработки в коронном разряде: Пат. 5-279685 Япония (1993) / Такахаси Н., Накаяма М.

130. Юсубов H.H., Байрамов М.Р. Алкилтиилирование 4-изопропенил- и 2-метил-4-изопропенилфенолов // Журн. орг. хим. 1999. - № 6 (35). - С. 975-976.

131. Asakura К., Matsumura Sh. Yoshikawa S. et al. Antioxidant effect and antimicrobial activity of phenolic sulfides / J. Am. Oil Chem. Soc. 1989. - № 10 (66). - C. 1450-1453.//C.A. 112:34584.

132. Mercaptophenole und Verwendung als Stabilisatoren: EP 0 035 472 AI / Rosenberger S., Evans S., Glig B. (1981)

133. Thiaalkyl phenols: Pat. 4,021,468 U.S. (1977) / Lind H.

134. Ершов B.B., Пиотровский К.Б., Тупикина H.A. и др. Синтез и ингибирующая активность функциональных производных 2,6 д и-трет. бутил фенол а // Изв. АН СССР. Сер. Химия. - 1976. - № 5. - С. 1174-1177.

135. Никифоров Г.А., Белостоцкая И.С., Вольева В.Б. и др. Биоантиоксиданты «поплавкового» типа на основе производных 2,6-ди-гареш-бутилфенола // Науч. вестник Тюмен. мед.академии. 2003. - № 1(23). - С. 50-51.

136. Bicyclic organic phosphites: Pat. 552 630 Swiss / Brunetti H. (1974) // C.A. 1974. -N 19(81).- 120256g.

137. Phenolic polymers: Pat. 3 010 749 Ger. / Rasberger M., Rosenberger S., Evans S. (1979) // C.A. 94:31615z.

138. Hindered phenolic alkanoic acid esters derived from arylalkanols: Pat. 962,695 Can. (1975). / Steinberg D.H., Dexter M. // C.A. 1975. - V.83. -N 9 (83). - 78894.

139. Шмулович В. Г., Гольденберг В. И. Исследование антиокислительной активности ингибиторов окисления углеводородов вазелинового масла // Нефтехимия. 1979. -№ 6 (19). - С.912-920.

140. Титова Т.Ф. Синтез и свойства 4-(3',5'-ди-т/?ет-бутил-4'-оксифепил)бутан-2-она, метилового эфира 3-(3',5'-ди-т/?ет-бутил-4-оксифенил)пропионовой кислоты и их производных. Дисс. к.х.н. Новосибирск, 1987.

141. Polymer composition: EP 1 092 752 A2 / Sanchez F.L., Sanchez A.P. (2001).

142. Polyolefin compositions: Pat. 79 23,652 JP. / Demidova V.M., Utyugova M.F., Matveeva E.N. et al. (1979). // C.A. 91: 21803h.

143. Polyolefin compositions: Pat. 78 86,744 JP. / General Electric Co. (1978). // C.A. -89:147677x.

144. Insulated wire or cable: Pat. 3,997,713 U.S. / Turbett R. J. (1976). // C.A. 86: 73985k.

145. Кириллова Э.И., Малахова Г.П., Николаев А.Ф., Ленина Е.С. Стабилизация ударопрочного полистирола // Журн. прикл. хим. 1979. - № 9 (52). - С. 2061 -2065.

146. Кириллова Э.И., Емельянова А.Т., Николаев А.Ф. Влияние антиоксидантов на стабильность АБС-сополимеров // Журн. прикл. хим. 1980. - № 1 (53). -С.163-167.

147. Colored polymeric composition: 759 558 U.S.S.R. / Tsvetkova A.I., Madorskaya L.Ya., Makarova G.P. et al. (1980). // C.A. 94:16735v.

148. Heat-resistant rubber compositions: Pat. 80 99 940 Л>. / du Pont de Nemours E.I. and Co. (1980). // С.A. -94:48616y.

149. Heat-stabilizers for chlorinated polyethylene: Pat. 57,117,549 JP. / Showa Denko K.K. (1982). // C.A. 98:35533b.

150. Polymeric composition: 654 645 U.S.S.R. / Melekhin V.T., Pristavka L.V., Efi-movich L.E., Marcovich R.G. (1979). // C.A. 91:22065f.

151. Prevention of degradation of polyester-poly ether elastomers during melt mixing with antioxidants: Pat. 77 111 955 JP. / Suzuki K., Saeki T. (1977). // C.A. -88:90820m.

152. Polyester compositions: Pat. 77 44 869 JP. / Kawese Sh., Aihara K., Saiki N. (1977).//C.A.-87:85818s.

153. Polyester powder paints: Pat. 76 37 923 JP. / Hirabayashi Y., Kawase Sh. (1976). // C.A. 85:162077n.

154. Polyester fibers: Pat. 74 69 917 JP. / Suzuki T., Fujiwara K. (1974). // C.A. 1975. -N7(82).-44895t.

155. Polyester films: Pat. 74 66 738 JP. / Haga T., Matsunaga T. (1974). // C.A. 1975. -N 1 (82). - 5030n.

156. Parylene stabilization: Pat. 4 173 664 U.S. / Cieloszyk G. S. (1979). // C.A. -92:2363 lv.

157. Polyurethane foams containing stabilized amylaceous materials: Pat. 4 156 759 U.S. / Hostettler F. (1979). //C.A. 91:9247lj.

158. Lubricant compositions for finishing synthetic fibers: Pat. 80 128 074 JP. / Matsu-moto Yushi-Seiyaku Co., Ltd. (1980). // C.A. 94:67231k.

159. Ковалев Г.И., Денисов E.T., Герасимов A.B. и др. Эффективность ингибиторов при окислении реактивного топлива с инициатором // Нефтехимия. 1981. -№ 2 (21). - С.287-298.

160. Phenol ethers: Pat. 4 252 984 U.S. / Manoury Ph. M.J., Cavero I.A.G., Najer H., Giudicelli P.R.L. (1981).

161. Способ получения 4-оксиалкил-2,6-ди-трет-бутилфенолов: A.C. 877918 СССР / Крысин А.П., Пустовских И.И., Борисенко Л.А., Коптюг В.А., Городецкая Н.Н. (1979)

162. Халикова Н.У. 4-Оксиалкил-2,6-ди-ш/?ет.-бутилфенолы (Получение и свойства). Дис. . к.х.н. Новосибирск, 1983.

163. Способ получения 4-(у-оксипропил)-2,6-ди-ш/?ет.бутилфенола: А.С. 858306 СССР / Крысин А.П., Халикова Н.У., Ногина Н.И. и др. (1979)

164. Способ получения п ги д р оксиф ен ил ал кано л ов: Пат. 2001-64220 Япония / Инуи Н., Исикава М. (2001).

165. Hydroxyphenyl-substituted esters and amides as stabilizers: Pat. 2 512 895 Ger. / Schmidt A., Schwarzenbach K. (1975). // C.A 84:32016k.

166. Органические сульфиды антиоксиданты для полимеров, масел и органических соединений: Пат. 56-16191 Япония / Саруватари К., Ода С., Йосивара М., Накамори Ц. // РЖХим. - 1982. - 9 Т118 П.

167. Styrene-acrylonitrile copolymers: 496 288 U.S.S.R. / Gal'perin V.M., Rupyshev V.G., Kozlova G.I. et al. (1975). // C.A. 84:106614c.

168. Polyester elastomers: Pat. 75 40 657 JP. / Takeuchi Y., Oomae I. (1975). // C.A. -1975.-N 18 (83). 148782г.

169. Light-resistant polyester elastomer compositions: Pat. 75 117 843 JP. / Takeuchi Y., Oomae I. (1975). //C.A 84:32358y.

170. Phenolic antioxidants for polymers: Pat. 850 648 Belg. / Goodyear Tire and Rubber Co. (1977). // C.A -88:90544z.

171. Phenol derivatives: Pat. 2 659 406 Ger. / Cottman K. S. (1978). // C.A -89:129252a.

172. Phenolic antioxidants: Pat. 4 020 042 U.S. / Cottman K.S. (1977). // C.A -87:152917р.

173. Antioxidants: Pat. 4 165 333 U.S. / Kline R. H. (1979).

174. ГурвичЯ.А., Кумок C.T. Промежуточные продукты, органические красители и химикаты для полимерных материалов. М.: Высшая школа, 1989. - С. 279280.

175. Method of preparing 2,6-di-/er/.-butyl-4-methylphenol: Pat. 1512941 GB /Zakharova N.V., Liakumovich A.G, Michurov YU.I., Shalimova Z.S. (1978).

176. Method of preparing 2,6-di-terf.-butyl-4-methylphenol: Pat. 4122287 US / Zakharova N.V., Liakumovich A.G, Michurov YU.I., Shalimova Z.S. (1978).

177. Verfaren zur Herstellung von 2,6-dialkil und 2,6-diaralkylsubstituiertem p-Kresol. Pat. 2053181 DE / Gerschanow F.B., Liakumowitsch A.G., Mitsarow Iu. I., Pan-tutsch B.I., Rutman G.I., Sobolew W.M. (1972).

178. Способ получения 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола. A.C. 572447 СССР / Мичуров Ю.И., Захарова Н.В., Шалимова З.С., Лиакумович А.Г., Линьков и др. // Б.И. 1977. - № 34. - С.4.

179. Зарудий Ф.С., Гильмутдинов Г.З., Зарудий Р.Ф. и др. 2,6-Ди-шрет.-бутил-4-метилфенол (дибунол, ионол, тонарол) классический антиоксидант // Хим.-фарм. журн. 2001. - № 3. - С. 42-49.

180. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Мир, 1973. - 4.1. - С. 526527.

181. Kharasch M.S., Joshi B.S. Reactions of hindered phenols. I. Reactions of 4,4'-dihydroxy-3,5,3',5'-tetra-tert-butyl diphenylmethane //J. Org. Chem. 1957. - № 11 (22).-P. 1435-1438.1.i

182. Organic compositions stabilized with 3,5-dialkyl-4-hydroxybenzyl amine: Pat. 3 208 859 U.S. / Coffield Т.Н. (1965).

183. Production of substituted benzylphosphonik acid ester: Pat. 5178868 JP / Taniyama E. (1993).

184. Mannich type compounds as antioxidants: Pat. 5338469 U.S. / Nelson L.A., Rud-nick L.R.

185. Method of producing 2,6-dialkyl- and 2,6-diaralkyl-substituted derivatives of p-cresol: Pat. 3946086 U.S. / (1976).

186. Verfaren zur Herstellung von aminometylierten Phenolderivaten. Pat. 144049 DD / Hoop A. (1980).

187. Гершанов Ф.Б., Гурвич Я.А., Долидзе В.О. и др. Новый промышленный способ получения 2,6-ди-ш/;еш.-бутил-4-метилфенола. // Промышленность синтетического каучука. 1973. -№ 12. - С.7-9.

188. Способ получения Н^диметил-(3,5-ди-гарет.-бутил-4-оксибензил)амина: Пат. 1596699 СССР / Пантух Б.И., Логутов И.Ю. (1996).

189. Гурвич Я.А., Золотаревская Л.К., Кумок С.Т. Фенольные стабилизаторы: тематический обзор. ЦНИИТЭНЕФТЕХИМ. М., 1978. - С. 21.

190. Садыхов К.И., Мамедова И.М. и др. Аминометильные производные 2,6-ди-д-метилбензилзамещенных фенолов в качестве антиокислителей масел // Нефтехимия. 1990. -№ 4 (31). - С. 532-535.

191. Володькин А.А., Ершов В.В. Пространственно-затрудненные фенолы. Сообщение 1. Синтез некоторых 3,5-ди-трега.-бутил-4-оксибензиламинов // Изв. АН СССР. ОХН. 1962. - № 2. - С. 342-345.

192. Ершов В.В., Володькин А.А. Пространственно-затрудненные фенолы. Сообщение 4. Реакция Манниха в ряду 2,6-диалкилфенолов // Изв. АН СССР. ОХН. 1962. - № 7-8. - С. 1290-1295.

193. Володькин А.А., Ершов В.В., Остапец-Свешникова Г.Д., Белостоцкая И.С. Взаимодействие а-алкил-4-окси-3,5-ди-т/>ет.-бутилбензилгалогенидов с некоторыми нуклеофильными агентами. // Изв. АН СССР. ОХН. 1966. - № 6. -С. 1081-1083.

194. Кулиев Ф.А., Каеумова H.A., Наеири Ф.М. и др. Синтез и антиокислительные свойства некоторых 2,6-ди-т/?ега-бутил-4-аминометилфенолов.// Азер. хим. журн.- 1998.-Т.1.-С. 93-96.

195. Брук Ю.А., Рачинский Ф.Ю. Взаимодействие 3,5-ди-/и/7е/я-бутил-4-окси-бензилбромида с аминами. // Журн. общ. хим. 1964. - Т. 34. - С. 2983-2987.

196. Банников Г.Ф., Никифоров Г.А., Ершов Е.Е. Реакция Лейкарта в ряду карбонильных производных 2,6-RR-mpem.-бутилфенола // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1985.-№ 6.-С. 1408-1410.

197. Maki Т., Araki Y., Ishida Yu., Onomura О., Matsumura Y. Construction of Persistent Phenoxyl Radical with Intramolecular Hydrogen Bonding. // J. Am.Chem. Soc. -2001-N 14 (123).-P. 3371-3372.

198. Байрес C.B., Иванов В.Б., Иванов Б.Е., Зябликова Т. А., Ефремов Ю.Я. Взаимодействие ароматических сульфитов с N-ацетоксиметилдиметиламином // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1987. - № 9. - С. 2030-2033.

199. Гершанов Ф.Б., Толстиков Г.А., Лиакумович А.Г. и др. Взаимодействие 3,5-диалкил-4-окси-М,Ы-диметилбензиламинов с вторичными аминами, лактама-ми, и имидами // Химия и физико-химия мономеров. Уфа,1975. - С. 207-210.

200. Белостоцкая И.С., Ершов В.В. Синтез 4-аминоалкил-2,6-ди-трет-бутил-фенолов // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1964. - № 4. - С. 765-767.

201. Белостоцкая И.С., Володькин A.A., Остапец-Свешникова Г.Д., Ершов Е.Е. Синтез а-замещенных оксифенилуксусных кислот и фенилэтиламинов ряда пространственно-затрудненных фенолов. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1966-№ 10. - С.1833-1835.

202. N-Substituted phenalkyl amines: Pat. 3202711 US/ Fruhstorfer W., Seitz G., Schulte К. (1965).

203. Bebbington D., Monck N.J., Gaur S. et al. 3,5-Disubstituted-4-hydroxyphenyls Linked to 3-Hydroxy-2-methyl-4(lH)-pyridinone: Potent Inhibitors of Lipid Peroxidation and Cell Toxicity. // J. Med. Chem. 2000. -N 43. - P. 2779-2782.

204. Neue Sulfonamide, Verfaren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Pat. 4037174 DE / Alois D.H., Reinhard H. (1992).

205. Orto-Hydroxypyridinone derivatives as iron chelating and antioxidant agents. Pt. 9923075 WO/ Gaur S., Malcolm C., Monck N., Palmer A., Porter R., Bebbington D. (1999).

206. Composition containing certain phenol and benzamide for the treatment of type I diabetes: Pat. 500336 EP. / Lafferty K.J., Panetta J.A. (1992)

207. Bicyclic Phosphorus compounds. Pat. 3927150 US / Schwarzenbach К., Rosenberger S. (1975).221. 4-Amino-4-(m,m-di-fert.-butyl-p-hydroxyphenyl)butane. Pat. 2309377 DE/Fischer R., Körnig W., Eliege W. (1974).

208. Substituted azetidin-2-ones for treatment of atherosclerosis. Pat. 5.990.102 US / Hickey D.M., Dhanak D., Leach C.A., Ife R.J., Tew D.G. (1999).

209. Method of treating inflammatory bowel disease. Pat. 474403 E.P. / Panetta JA. (1991)

210. Metod for treating multiple sclerosis. Pat. 5633283 US./ Kingston A.E., Panetta J.A. (1997).

211. Metod for treating inflammation. Pat. 5281623 US. / Clemens J.A., Panetta J.A. (1994).

212. Neue 3,5-Di-te;V.butyl-4-hydroxyphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel: Pat. 41 26 662 DE (1993).

213. Turbanti L. Sulla disidratazione di alcuni nuovi aminoalcool con formazione delle corrispondenti olefine // Beilstein Handbook. N 5 (13). - P. 959-980.

214. Stabilizing higt-vinyl polybutadiene: Pat. 2003040594. U.S. / Luo S., Masaki K., HamadaT. (2003)//C.A.- 138:189241.

215. Химикаты для полимерных материалов: Справочник / Под ред. Б.Н. Горбунова. М.: Химия, 1984. - 320 с.

216. Стерлитамакский нефтехимический завод: каталог продукции. // http: www.snhz.ru

217. Толстиков Г.А., Пантух Б.И., Туктарова JI.A., Гершанов Ф.Б. Взаимосвязь ин-гибирующих свойств 2,6-диалкилоксибензиламинов и их строения // Промышленность синт. каучука.-1983.-№8.-С. 8-10.

218. Stabilized organic compositions: Pat. 3305483 U.S. / Thomas H. (1967).

219. Polyester and polyamide compositions of low residual aldehyde content: Pat. 2003031507. U.S. / Stoll K., Tinkl M., Simon D. (2003) // C.A. 138:305086.

220. Preparation of sterically hindered hydroxybenzylphosphonates from hydroxyben-zyldia-lkyamines and phosphates: Pat.507738 EP / Kainmueller Th., Maul P. (1991) //СЛ.- 118:7194.

221. Mannich base oil additives: Pat. 182940 EP (1986).

222. Vulcanization accelerators neoprene rubber: Pat. 50151239 .TP / Yamada M., Wata-nabe Т., Sako T. (1974) // C.A. 84:123172.

223. Воронцова В.II., Гершанов Ф.Б., Мичуров Ю.И., Толстяков Г.А. Синтез и исследование эффективности химикатов-добавок для полимерных материалов // Тезисы докладов V Всесоюзной научно-технической конференции. Тамбов.- 1976.-С. 36.

224. Diesel fuels containing organometallic complexes: Pat. 5 340 369 U.S. / F.W. Koch, D.T. Daly, N.Z. Huang et al. (1994).

225. Silicone molding compositions having extended useful life: Pat. 5 814 695 U.S. / Fitzgerald J.J., Kuhl B.C., McDermott Ph.J., Smith R.A. (1998).

226. Hydroxyphenyl-substituted amine antioxidants: Pat. 5 292 956 U.S. / Gatto V.J. (1994).

227. Multipurpose polymer bound stabilizers: Pat. 4 863 999 U.S. / MacLeay R.E., Myers T.N. (1989).

228. Age-resistant diene polymers and their preparation: Pat. 1406479 U.S. (1972).

229. Substituted haloacetamide antioxidants for elastomers and plastic polymers: Pat. 4098760 U.S. / Cornell R.J. (1978).

230. Hindered phenolic amides: Pat. 4246198 U.S. /Rosenberger S., Schmidt A. (1981).

231. Жукова Р.С., Нугуманова Г.Н., Черезова Е.Н., Мукменева Н.А. Синтез производных ^№диметил(3,5-ди-/я;?ет.-бутил-4-гидроксибензил)амина и исследование их в качестве стабилизаторов бутилкаучука. // Журн. прикл. хим. 1998.- № 9. С. 1520-1524.

232. Мукменева НА., Хабихер В.Х., Черкасова О.А. Синтез и изучение новых производных 3-бензоилтиомочевин // Журн. общ. хим. 1994. - № 6 (64). - С. 1025-1027.

233. Procédé de préparation de nouveaux dérivés phénoliques: Pat. 1 544 619 Fr (1967).

234. Назарова O.B., Домнина H.C., Комарова E.A., Панарин Е.Ф. Водорастворимые полимерные антиоксиданты // Журн. прикл. химии 1994 - № 5 (67).- С. 843846.

235. Домнина Н.С., Комарова Е.А., Арефьев Д.В. и др. Антиокислительные свойства полимерных пространственно-затрудненных фенолов на основе сополимеров N-винилпирролидона//Высокомол. соед 1997-№ 10-С. 1573-1577.

236. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Связь физико-химических характеристик ингибиторов радикальных процессов с их строением // Теория и практика жидко-фазного окисления. М.: Наука, 1974. - С.244-248.

237. Лыков О.П., Веселянская В.М., Энглин Б.А., Гуревич Е.А. Влияние композиций присадок на антиокислительную стабильность топлива Т-6. // Хим. и технология топлив и масел. 1982. - № 9. - С. 17-18.

238. Пирузян Л.А., Максимова И.А., Каплан Е.Я. и др. Влияние антиоксидантов на свободнорадикальную активность органов мышей в условиях гипербарической оксигенации // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1970. - № 5. - С. 773-777.

239. Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П., Ружинская Н.Н. Изменение антиокислительной активности липидов печени в процессе её регенерации после частичной гепатэктомии //Изв. АН СССР. Сер. Биол.- 1971.--№ 1.- С. 134-137.

240. Fuson К.S., Mark R.J., Panetta J.A., May P.C. Characterization of LY231617 protection against hydrogen peroxide toxicity // J. Neurochemistry- 1999 V. 72.- P. 1154-1160.

241. Clemens J.A., Saunders R.D., Ho P.P. et al. The antioxidant LY231617 reduces global ischemic neuronal injury in rats // Stroke. 1993- Vol. 24 - P. 716-722.

242. Phenoxyalkylcarboxylie acichs: Pat. 2 414 045 Get Obber / Wolg H., Wine E., Thus M., Stock H.//C.A.- 1978.-N3 (88).-224079.259. 4-Aminoalkyl-7-hydroxy-2(3n)-indolones: Pat. 4314944 U.S. / Hyffman W.F., Wilson J.M. (1992). // С .A. 96:181146c.

243. Phenylalkylamines and their use ase medicines: Pat.: 891416 B.E. (1980). // C.A. -1983.-N 13 (98). 106947C.

244. Карпова C.B., Домнина H.C., Комарова E.A. Синтез полимерных производных пространственно-затруднённых фенолов и изучение их поведения в водных средах // Журн. прикл. хим.- 1995.- №> 3 (68).- С. 494^198.

245. Бахитова JI.M., Дробченко С.Н. Влияние производных фенола на антимутагенную активность декстрана // Изв. АН. Сер. Биол. 1993- № 4 - С. 613-617.

246. Один А.П., Александрова В.А., Лебедев A.B. и др. Антирадикальная активность тройных сополимеров диаллильного ряда в реализации антимутагенного эффекта // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1995 - № 9 - С. 265-267.

247. Бурлакова Е.Б., Гаинцева В.Д., Слепухина Л.В. и др. Антирадикальная активность и радиозащитные свойства ингибиторов свободнорадикальных реакций //Докл. АН СССР. 1964.-№6(155).-С. 1398-1400.

248. Бурлакова Е.Б., Гаинцева В.Д., Слепухина Л.В. и др. Связь между радиозащитным и противоопухолевым действием ингибиторов-антиокислителей. // Докл. АН СССР. 1965. -№ 4 (164).- С. 934-936.

249. Коновалова Н.П., Богданов Г.Н., Васильева Л.С. и др. Строение и антилейке-мическое действие в ряду замещённых фенолов // Докл. АН СССР. 1966. -№6 (168).-С. 1419-1421.

250. Эмануэль Н.М., Дронова Л.М., Коновалова Н.П., Майзус З.К., Скибида И.П. // Докл. АН СССР. 1963.-Т. 152.-С. 481.

251. Бурлакова Е.В., Храпова Н.Г., Штолько В.И., Эмануэль Н.М. Kinetic Criteria of applicability of the radicals process inhibitors in radiobiology and oncology. // Докл. АН СССР. 1966.-№3 (169).-C. 688-691.//C.A. - 1966.-№ 10(65).-15190A.

252. Stroh R., Seydel R., Hahn W. Alkylation of phenols with olefins // Angew. Chem. . 1957. - V. 69. - P. 699-706.

253. Козликовский Я.Б., Кощий В.А. Взаимодействие фенола с циклогексеном в присутствии фенолята алюминия // Журн. орг. хим. 1984. - № 1 (20). - С. 121-124.

254. Органические реакции. Т. 2. М.: Иностранная литература, 1950. - С. 7-60.

255. Общая органическая химия / Под. ред Д.Бартона и В.Д. Одлиса. Т. 2. Кислородсодержащие соединения / Под ред. Дж.Ф. Стодцарта. М.: Химия, 1982. -С. 430-431.

256. Бюллер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Часть 1. М.: Мир, 1973. - С. 322-323.

257. Просенко А.Е., Марков А.Ф., Хомченко A.C., Бойко М.А., Терах Е.И., Канда-линцева Н.В. Синтез и антиоксидантная активность алкил-3-(4-гидрокси-арил)пропилсульфидов // Нефтехимия. 2006. - № 6 (46). - С. 442-446.

258. Способ получения 4-(3-оксипропил)-2,6-ди-т/?ет.-бутилфенола: A.C. 1814807 СССР / Крысин А.П., Халикова Н.У. (1990). // Б.И. 1995. - № 3.

259. Способ получения 4-(гидроксиалкил)фенолов: Пат. 2063395 РФ / Крысин А.П., Егорова Т.Г., Кобрин B.C. (1994).

260. Хомченко A.C., Кравцов С.О., Бойко М.А., Просенко А.Е. Синтез и антиокислительная активность 4-тиаалкил-2,6-диметилфенолов / Химия в интересах устойчивого развития. 2008 - № 16 - С. 133-142.

261. Кемелева Е.А., Васюнина Е.А., Синицина О.И., Хомченко A.C., Гросс М.А., Кандалинцева Н,В., Просенко А.Е., Невинский Г.А. Новые перспективные ан-тиоксиданты на основе 2,6-диметилфенола // Биоорг. химия. — 2008. № 4 (34).-С. 558-569.

262. Lisoivan V., Gatilov Y., Khomchenko A., Prosenko A. 3-(3,5-Dimetyl-4-hydroxyphenyl)propanol-l // International Centre for Diffraction Data. Power Diffraction File. Inorganic and Organic Data Book. 2007. Set 57, card 1512.

263. Lisoivan V., Naumov D., Prosenko A., Panferov M. 3-(3,5-Di-tert-butyl-2-hydroxyphenyl)propanol-l // International Centre for Diffraction Data. Power Diffraction File. Inorganic and Organic Data Book. 2007. Set 57, card 1653.

264. Alkylation of 2,6-di-tert-alkylphenols with alkanediols: Pat. 4260832 US/ Parker D.K., Kline R.H. (1981)

265. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории: Пер. с нем. -М.: Мир, 1999. С. 80.

266. Кун О.Б., Ногина Н.И., Осташевская Л.А., Егоров Е.М., Кузубова Л.И., Крысин А.П. Термическое де-трет.-бутилирование 2,6-ди-гарега.-бутилфенола и его производных // Журн. орг. хим. 1984. - 20 (12) - С. 2608-2611.

267. Способ получения 4-оксифенилхлоралканов: А.с. 1162781 СССР (1985). /Про-сенко А.Е., Ким A.M., Крысин А.П., Коптюг В.А. // Б.И. 1985. - № 23. // Пат. 1162781 РФ (1993).

268. DE Pat. 19810951; Chem. Abstrs., 131, 219194.

269. Herbert R.B., Kattah A.E., Knagg E. The biosynthesis of the phenethylisoquinoline alkaloid colchicine. Early and intermediate stages. //Tetragedron. — 1990. N 20 (46).-P. 7119-7138.

270. В.Ф. Новицкий, Вест. АН БССР, Сер. Хим., 1972, 3, 97.

271. Способ получения 4-(2-аминоэтил)фенола: Пат. 2218326 РФ (2001). / Крысин А.П., Егорова Т.Г., Просенко А.Е., Кобрин B.C. // Б.И. 2003. - 34.

272. Lisoivan V., Prosenko A., Naumov D. 3-(4-Hydroxyphenyl)propanoic acid// International Centre for Diffraction Data. Powder Diffraction File. Inorganic and Organic Data Book. 2007. - Set 57. - Card 1467.

273. TP Pat. 63-227542; Chem. Abstrs., 110, 114454w.

274. Способ получения пара-замещённых фенолов: А.С. 1609067 СССР / Куликов С.М., Крысин А.П., Тимофеева М.Н., Титова Т.Ф., Кожевников И.В. (1988)

275. Марков А.Ф., Просенко А.Е., Кандалинцева Н.В. Синтез и термостабилизирующие свойства серосодержащих производных моно- и биядерных цикло-гексилфенолов // Химия в интересах устойчивого развития. 2007. - № 1. — С.557-564.

276. Lisoivan V., Gatilov Y., Markov A., Prosenko A. 2,2'-Methylenebis-4-(3-chloro-propyl)-6-tert-butylphenol. // International Centre for Diffraction Data. Powder Diffraction File. Inorganic and Organic Data Book. 2007. - Set 57. - Card 1511.

277. Просенко A.E. со-(4-Гидроксиарил)галогеналканы и серосодержащие антиок-сиданты на их основе. Дис. .канд. хим. наук / НГПУ, НИОХ - Новосибирск, 2000.-230 с.

278. Бис(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)алкил.сульфиды в качестве термостабилизаторов полиэтилена: А.С. 1072420 СССР. / Просенко А.Е., Ким A.M., Крысин А.П., Коптюг В.А., Горбунов Б.Н., Кошевая Э.Н., Попов JI.K., Парамонов В.И. (1983).

279. Herburn Derek R., Hudson Harry R. // Chem. Ind. 1974. -N 16. - C.664-665.

280. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. М.: Химия, 1983. -Т.2. - С. 86.

281. Способ получения 4-галоидалкил-2,6-ди-т/>еш-бутилфенолов: А.С. 1376511 СССР. / Просенко А.Е., Марков А.Ф., Пинко П.И., Крысин А.П., Коптюг В.А. (1987). /Пат. 1376511 РФ (1993).

282. Lisoivan V., Naumov D., Prosenko A., Panferov M. 6,8-Di-tert-butylchromane // International Centre for Diffraction Data. Power Diffraction File. Inorganic and Organic Data Book. 2007. - Set 57. - Card 1761.

283. Способ получения бис-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)пропил.сульфида:

284. A.С. 1238364 СССР. / Просенко А.Е., Пинко П.И., Ким A.M., Крысин А.П., Коптюг В.А., Лубенец Э.Г., Аксенов В.В., Сметанина Л.М., Кобрин B.C. (1986). / Пат. 1238364 РФ (1993).

285. Способ получения бис(4-оксифенил)алкил.сульфидов: Пат. 1370952 РФ Просенко А.Е., Пинко П.И., Марков А.Ф., Коптюг В.А., Крысин А.П., Илюсизов

286. B.А., Конопельцева Л.В., Ектерева Т.Т. (1993).

287. Олейник А.С., Певнева Н.Ю., Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Хощенко О.М., Душкин М.И. Синтез и биологическая активность гидрофильных ал-килфенолов // Химия в интересах устойчивого развития. 2008. - № 16. — С. 559-564.

288. Вейгандт-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия. - 1968. - 944 с.

289. Lisoivan V., Gatilov Y., Prosenko A. Bis-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-propyl.sulfide.// International Centre for Diffraction Data. Powder Diffraction File. Inorganic and Organic Data Book. 2005. - Set 55. - Card 1537.

290. Lisoivan V., Gatilov Y., Prosenko A. Bis-2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-ethyljsulfide // International Centre for Diffraction Data. Powder Diffraction File. Inorganic and Organic Data Book. 2006. - Set 56. - Card 1933.

291. Просенко A.E., Tepax Е.И., Горох E.A., Никулина B.B., Григорьев И.А. Синтез и исследование антиокислительных свойств бис-(о-(3,5-диалкил-4-гидрокси-фенил)алкил.сульфидов // Журн. прикл. химии. — 2003. № 2(76). — С. 256260.

292. Просенко А.Е., Марков А.Ф., Пинко П.И. Лабораторная методика получения бис3-(3,5-ди-трет.-бутил-4-оксифенил)пропил.сульфида (Стабилизатор СО-3). //Новосибирск, НГПИ, 1987, № гос.регистрации 0186/0024508/2.

293. Просенко А.Е., Пинко П.И. Коптюг В.А., Крысин А.П., Марков А.Ф. Способ получения бис-(4-оксифенил)алкил.сульфидов: А.с. 1658601 СССР (1991) // Пат. 1658601 РФ (1993).

294. Крысин А.П., Ногина Н.И., Кузубова Л.И., Осташевская Л.А., Просенко А.Е. Производные трет-бутил-4-оксифенилди(три)сульфидов в качестве модификаторов физико-химических свойств стеклонаполненного полиамида-6: А.С. 1387361 СССР (1988).

295. Просенко А.Е., Пинко П.И., Халикова Н.У., Крысин А.П., Коптюг В.А Способ получения биссо-(4-оксифенил)алкил.дисульфидов: А.с. 1642708 СССР (1990) //Пат. 1642708 РФ (1993).

296. Production of aliphatic polythiol compound: Pat. 10-316829 Japan / Yamaguchi Sa-toshi, Oda Ryozo, Mitsui Jun, Ono Susumu (2000).

297. Способ получения 3,5-ди-т/?ет-бутил-4-оксифенилалкилмеркаптанов: А.С. 1074865 СССР / Просенко А.Е., Ким A.M., Крысин А.П., Коптюг В.А., Попов Л.К., Парамонов В.И. (1983).

298. Люкшова Н.В., Крысин А.П., Городецкая Н.Н., Коптюг В.А. Синтез потенциальных антиоксидантов на основе 4-окси-2,3,5,6-тетраметилбензилбромида // Изв. СО АН СССР. Сер. хим. 1976. -№1. - С. 112-116.

299. Synthesis of benzyl mercaptan: Pat. 5,001,271 U.S. /Labat Yv. (1991).

300. Zhang W. Improvement in preparation of o-aminothiophenol / C.A. 124:145536.

301. Sanin A.V., Nenajdenko V.G., Kuz'min V.S., Balenkova E.S. Synthesis of CF3-containing sulfur heterocycles. The first stable 2-thietanol derivative // J. Org. Chem.- 1996.-V. 61.- 1986-1989.

302. Карякин Ю. В., Ангелов И.И. Чистые химические вещества. М.: Химия, 1974.-С.44.

303. Lisoivan V., Gatilov Y., Prosenko A. 3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propyl-thiocyanate. // International Centre for Diffraction Data. Power Diffraction File. Inorganic and Organic Data Book. 2006. - Set 56. - Card 1525.

304. Способ получения меркаптанов, содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола: Пат. 2184727 РФ / Крысин А.П., Машкина А.В., Князев В.В. (2002).

305. Терней А. Современная органическая химия. В 2-х т. Т.2. - М.: Мир, 1981. -651 с.

306. Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Дюбченко О.И., Стоянов Е.С. Синтез гало-генидов S-алкилизотиурония по реакции тиомочевины с со-(4-гидроксиарил)-галогеналканами // Журн. орг. хим. 2001. - № 9 (37). - С. 1317-1320.

307. Кандалинцева Н.В. Синтез, свойства и исследование антиокислительной активности галогенидов 8-ю-(4-гидроксиарил)алкил.изотиурония. Дис.канд. хим. наук / НГПУ - Новосибирск, 2000. - 187 с.

308. Химическая энциклопедия: В 5 т., Т. 4. / Редкол.: Зефиров Н.С. (гл.ред.) и др. -М.: Большая Российская энциклопедия, 1995. с. 574-575.

309. Просенко А.Е. Перспективные направления развития химии фенольных антиоксидантов// Всерос. науч. конф. «Современные проблемы органич. химии»: Тез. докл. Новосибирск. - 2007. - С. 28.

310. Марков А.Ф., Просенко А.Е. Тиопроизводные о/зто-циклогексилфенолов: способы синтеза и антиокислительная активность// там же С. 145.

311. Крысин А.П. Промежуточные продукты, стабилизаторы полимеров и биологически активные вещества на основе пространственно-затрудненных фенолов. Автореф. дис.докт. хим. наук. - Новосибирск, 2005. - 49 с.

312. Просенко А.Е., Дюбченко О.И., Терах Е.И., Марков А.Ф., Горох Е.А., Бойко М.А. Синтез и исследование антиокислительных свойств алкилзамещённых гидроксибензилдодецилсульфидов // Нефтехимия. 2006. - № 4(46). - С.310-315.

313. Сильверстейн Р., Басслер Г., Морил Т. Спектрометрическая идентификация органических соединений. -М.: Мир, 1997. — 590 с.

314. Просенко А.Е., Терах E.H., Горох Е.А. и др. Синтез и исследование противо-окислительной активности симметричных и несимметричных сульфидов на основе 3-4-гидрокси(метокси)арил.-1-бромпропанов // Нефтехимия. 2003. -№3 (43).-С. 190-195.

315. Полимерная композиция: A.C. 1154296 СССР / Макарова Г.П., Лугова Л.И., Цветкова А.И., Сотникова Л.К., Иванова Т.А., Просенко А.Е., Ким A.M., Кры-син А.П., Пинко П.И. (1985).

316. Стабилизированная полимерная композиция: A.C. 1123284 СССР / Кириллова Э.И., Лугова Л.И., Крысин А.П., Кузнецова C.B., Ленина Е.С., Агеева ТА., Малахова Г.П., Просенко А.Е., Ким A.M., Пинко П.И. (1984).

317. Полимерная композиция: Пат. 1118654 РФ / Кириллова Э.И., Лугова Л.И., Коптюг В.А., Ленина Е.С., Кузнецова C.B., Малахова Г.П., Ким A.M., Просенко А.Е., Крысин А.П. (1993)

318. Борисова М.В., Фазлиева Л.К., Фокхо Ж. и др. Разработка стабилизирующих синергических композиций для полиолефинов и оценка эффективности их действия // Журн. прикл. хим. 2001. - № 9 (74). - С. 1500-11504.

319. Воль-Эпштейн А.Б., Гагарин С.Г. Каталитические превращения алкилфено-лов. М.: Химия, 1973. - 224 с.

320. Коптюг В.А. Изомеризация ароматических соединений. Изд. СО АН СССР, Новосибирск, 1963.

321. Куликов С.М., И.В. Кожевников И.В., Фомина М.Н., Крысин А.П. Дезалкили-рование производных 2,6-ди-трет-бутилфенола в присутствии гетерополикис-лот // Кинетика и катализ. 1986. - № 3 (27). - С. 750-753.

322. Способ получения 2-трет-бутил-4-алкилфенолов: A.C. 1192306 СССР / Куликов С.М., Кожевников И.В., Крысин А.П. и др. (1984).

323. Kozheunikov I.V., Kulikov S.M., Timofeeva M.N., Krysin A.P., Titova T.F. // React. Kinet. Catal. Lett. 1991. - Vol. 45. - № 2. - P. 257-268.

324. Титова Т.Ф., Крысин А.П. Взаимодействие ароматических углеводородов с 2-(3,5-ди-трет.-бутил-4-гидроксифенил)этилацетатом на гетерополикислотах // ЖОрХ. — 1994. Т. 30. - № 10.-С. 1513-1516.

325. S. Oae, R. Kiritani. The Nueleophilic Replacement of the Phenolic Hydroxy Group by the Mercapto Group in Acidic Media // Bui. Chem. Soc. Jpn. 1965. - 38. -1381.

326. Скоробогатов A.A., Просенко A.E., Покровский JI.M., Шакиров М.М. Замещение фенольной ОН-группы в реакции конденсации ю-(4-гидроксифенил)акантиолов под действием бромоводородной кислоты / Тез. VIII школы-конф. молодых учёных. Казань, 2005. - С. 75.

327. Скоробогатов А.А., Просенко А.Е. Реакции конденсации 3-(4-гидроксифенил)пропантиола с двухатомными фенолами под действием бромоводородной кислоты / Тез. IX школы-конф. молодых учёных. Москва, 2006.-С. 325.

328. Дюбченко О.И., Никулина В.В., Терах Е.И., Просенко А.Е., Григорьев И.А. Синтез и ингибирующая активность гидроксиарилалкиламинов// Изв. АН, Сер. хим. 2007. - № 6. - С. 1107-1112.

329. Крысин А.П., Кобрин B.C., Кусов С.З., Просенко А.Е., Сорокина И.В., Долгих М.П., Толстикова Т.Г. Синтез 4-(ю-алкиламино)фенолов из 2,6-ди(трет-бутил)фенола // Биоантиоксидант: Тез. докл. VI междунар. конф. М., 2002. -С. 312.

330. Кандалинцева Н.В., Дюбченко О.И., Просенко А.Е., Душкин М.И., Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б. Синтез и антиокислительная активность новых водорастворимых солей 3-(4-оксифенил)пропилизотиурония и -аммония // Хим.-фарм. журн. 2001. - № 3 (35). - С. 22-25.

331. Дюбченко О.И., Никулина В.В., Терах Е.И., Просенко А.Е., Григорьев И.А. Синтез и исследование антиокислительной активности .Ч,1Ч-диалкил-а:>-(4-гидрокси(метокси)арил)алкиламинов и их N-оксидов. // Журн. прикл. хим. -2005. -№ 5(78). С.796-801.

332. Lisoivan V., Prosenko A., Gatilov Y., Dubtchenko О. N,N-Dimetiyl-3-(3-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propyIamine// International Centre for Diffraction Data. Powder Diffraction File. Inorganic and Organic Data Book. 2007. - Set 57. - Card 1654.

333. Зенков H.K., Кандалинцева H.B., Ланкин B.3., Меныцикова Е.Б., Просенко А.Е. Фенольные биоантиоксиданты. Новосибирск: СО РАМН, 2003. - 328с.

334. Сидоров K.K., В сб.: Токсикология новых промышленных химических веществ М.: Медицина, 1973 - с. 47.

335. Verfaren zur Herstellung von phenylogen a-Hydroxymethanphosphonsäure-dialkylestern: Pat. 99382 DE./ Groß H. (1973).

336. Вольева В.Б, Курковская Jl.H., Белостоцкая И.С., Комисарова Н.Л. Исследование кватернизации 2,4-ди-трега-бутил-6-диметаламинометилфенола методом ЯМР 1Н. //Журн. орг. хим. -2003. -№ 1 (39).-С. 101-104.

337. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 3: Азотсодержащие соединения / Под ред. И.О. Сазерленда. Пер. с англ. / Под ред. Н.К. Кочеткова и Л.В. Бакиновского. - М.: Химия, 1982. - 736 с.

338. Atsuo М., Synji Т. Process for producing amineoxide. Pat. 4247480 US. // РЖХим. 1981.- 17Н55П.

339. Басов A.C., Фахретдинов П.С. Способы получения N-окисей алифатических третичных аминов. А. С. № 362825 СССР. 1970.

340. Prabhu V.S. Synthesis of tertiary amine oxides. Pat. 5866718 US. 1999.

341. Bergstand К., Bäckvall Jan-E. Mild and efficient flavin-catalyzed H202 Oxidation of Tertiary Amines to Amine N-oxides // J.Org.Chem. 1998. - V. 63.- P. 6650-6655.

342. Блажеевский H.E., Зинчук B.K. Кинетические закономерности реакции N-оксидирования третичных аминов дипероксидикарбоновыми кислотами // Журн. орг. хим. 1990. -№ 9. - С.2126-2131.

343. Блажеевский Н.Е., Зинчук В.К. Иодометрическое определение третичных аминов в присутствии N-оксидов // Журн. аналит. хим. 1989. - № 9 (44). - С. 1662-1664.

344. J. Cymerman Craig., Purushothaaman. An improved preparation of tertiaru amine N-oxides // J. Org. Chem. 1970. -№ 5 (35). - C. 1721-1722.

345. Sparfei D., Baranne-Lafont J., Cuong K.N. Oxydation Catalyique d'amino-methyl-2-phenols par un systeme FeCl2/Fe7o2. // Tetrahedron. 1990. - V. 46. - P.803-814.

346. Докукина M.A., Вольева В.Б., Белостоцкая И.С., Комисарова Н.Л. Кармилов А.Ю., Ершов В.В. Полуэкранированные фенолы. Синтез 3,5-ди-трет-бутил-салицилового альдегида // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1992. - №10. - С. 23802382.

347. Белостоцкая И.С., Вольева В.Б., Комисарова Н.Л., Декаприлевич М.О., Хру-сталев В.Н. Окисление 2-диалкиламинометил-4,6-ди-трет-бутилфенолов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1997. - №7. - С. 1328-1335.

348. Дюбченко О.И., Никулина В.В., Просенко А.Е. Окисление аминоалкилфено-лов под действием пероксидных соединений // VII научная школа-конф. по органической химии: Тез. докл. Екатеринбург: УрО РАН, 2004. - С.300.

349. Просенко А.Е. Кандалинцева Н.В., Толстиков Г.А. Определение констант скорости и коэффициентов ингибирования стабилизатора СО-3 и функциональных производных со-(4-гидроксиарил)алкильного ряда // Кинетика и катализ. 2002. - № 1 (43). - С. 34-38.

350. Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Толстиков Г.А. Исследование антирадикальной активности т/ра-замещаiных 2,6-ди-трет-бутилфенолов// Современ. проблемы органич. химии: труды междунар. конф. Тез. докл. Новосибирск. -СОРАН.-2001.-С. 43.

351. Марков А.Ф., Терах Е.И., Просенко А.Е. Синтез и противоокислительные свойства серосодержащих производных алкилированных 2,2'-алкилиден-бис-фенолов // Биоантиоксидант: Тез. докл. VII Междунар. конф. Москва, 2006. -С. 186-188.

352. Марков А.Ф., Терах Е.И., Просенко А.Е. о-Циклогексил-л-тиаалкилфенолы как новые полифункциональные антиоксиданты // Биоантиоксидант: Тез. докл. VII Междунар. конф. Москва, 2006. - С. 188-190.

353. Терах Е.И, Кандалинцева Н.В., Никулина В.В., Пинко П.И., Просенко А.Е. Изучение реакционной способности тиоалкилфенолов по отношению к ку-милпероксидным радикалам и гидропероксиду кумола. // Нефтехимия. 2004. - № 3 (43). - С. 237-240.

354. Бойко М.А., Терах Е.И., Просенко А.Е. Исследование взаимосвязи между электрохимической и противоокислительной активностью алкилзамещенных фенолов. // Кинетика и катализ. 2006. - №5(47). - С. 700-704.

355. Бойко М.А., Терах Е.И., Просенко А.Е. Исследование взаимосвязи между электрохимической активностью алкил- и тиоалкилзамещенных фенолов и их антиокислительным действием. // Физическая химия. 2006. - №8(80). - С. 1396-1402.

356. Дюбченко О.И., Просенко А.Е., Терах Е.И., Никулина В.В., Газина С.О. Исследование ингибирующего влияния аминоалкилфенолов на окисление ли-пидных субстратов. // Научный вестник Тюменской медицинской академии. -2003.-№ 1.- С. 23-26.

357. Toshihide М., Yoko A., Yukihiro I. et al Construction of persistent phenoxyl radical with intramolecular hydrogen bonding. // J. Am. Chem. Soc. 2001. - V. 123. -P. 3371-3372.

358. Короткова Е.И. Вольтамперометрический метод определения суммарной активности антиоксидантов в объектах искусственного и природного происхождения. Автореферат . докт. хим. наук. Томск, 2009. - 44 с.

359. Органическая электрохимия: / Под ред. Бейзера М. и Лунда X. М.: Химия. -1988.-1024 с.

360. Зубкова В. С., Шиманская Н. П., Безуглый В.Д. и др. Определение потенциалов окисления термостабилизаторов полиолефинов. // Пластмассы. — 1966. — №12. -С. 64-65.

361. Минскер КС., Водзинский Ю.В., Пахомова Н.К. и др. Потенциалы полуволн электроокисления замещенных фенолов и эффективность их действия в качестве стабилизаторов поливинилхлорида. // Пластмассы. 1969. - №1. -С. 57-60.

362. Васильева А.А. Анодная вольтамперометрия пространственно-затрудненных фенолов. Автореферат дис.канд. хим. наук. Горький, 1970.

363. Водзинский Ю.В., Косюкова Л.В. Антиокислительная эффективность фенолов древесносмоляного ингибитора. // В сб.: Новое в лесохимии. М.: Лесная промышленность. — 1973. — С. 105-112.

364. Lloyd W.G., Zimmerman R.G., Dietzler A.J. Antioxidant efficancy as a function of structure and reactivity. / Ind. and Eng. Chem. 1966. - N4(5). - P. 326-330. // C.A.-66:37154.

365. Абдуллаева Ф.А., Мамедов Ф.Н. Антиокислительная активность некоторых п-замещенных фенолов и их функциональных производных. // Нефтехимия. -1977.-№6(17).-С. 931-934.

366. Bin Y., Akira К., Kensuke A.,Fumiyo К. Relationship of electrochemical oxidation of catechinson their antioxidant activity in microsomal lipid peroxidation // Chem. Pharm. Bull. 2001. - N 6 (49). - P. 747-751.

367. Днепровский А.С., Темникова Т.И. Теоретические основы органической химии. -JL: Химия, 1991.-560 с.

368. Cohen L.A., Jones W.M. A study of free energy relationships in hindered phenols. Linear dependence for solvation effects in ionization. // J. Amer. Chem. Soc. -1963.-N21(85).-P. 3397-3402.

369. Плиев Т.Н. Спектроскопическое исследование термодинамических констант диссоциации алкилфенолов. // Докл. АН СССР. 1969. - №5(184). - С. 11131116.

370. Bordwell F.G., Cheng J.-P. Substituent effects on the stabilities of phenoxyl radicals and the acidities of phenoxyl radical cations. // J. Amer. Chem. Soc. 1991. - № 5 (113).-P. 1736-1743.

371. Розанцев Э.Г., Шолле В.Д. Органическая химия свободных радикалов. М.: Химия, 1979.-344 с.

372. Крысин А.П., Никуличева О.Н., Фадеева В.П., Чибиряева Е.В. Термический анализ фенольных стабилизаторов полимерных материалов // Новосибирск: Препринт НИОХ СО РАН, 1992. 123 с.

373. Просенко А.Е., Терах Е.И., Пинко П.И., Кандалинцева Н.В., Марков А.Ф., Крысин А.П., Григорьев И.А. Новые высокоэффективные антиокислительные присадки к смазочным материалам // Наука производству. - 2004. - № 5 (73). -С. 18-20.

374. Просенко А.Е., Терах Е.И, Исследование ингибирующей активности гомологов антиоксиданта тиофан // Биоантиоксидант: Тез. докл. VI Междунар. конф. -Москва, 2002. С. 480-481.

375. Терах Е.И., Пинко П.И., Зайцева О.В., Просенко А.Е. Исследование ингиби-рующего влияния серосодержащих алкилфенолов на окисление вазелинового масла. // Журн. прикл. хим. 2003. - № 9 (76). - С. 1533-1535.

376. Полимерная композиция: Пат. 979428 РФ / Демидова В.М., Лугова Л.И., Просенко А.Е., Ким A.M., Коптюг В.А., Крысин А.П., Ширяева Л.В., Дудинова Л.Н.(1993)

377. Стабилизированная композиция: Пат. 1007405 РФ / Цветкова А.И., Иванова Т.А., Макарова Г.П., Лугова Л.И., Просенко А.Е., Ким A.M., Крысин А.П., Коптюг В.А., Комкина Л.Г., Логинова H.H. (1993).

378. Композиция на основе поливинилфторида: Пат. 1121982 РФ / Цветкова А.И., Иванова Т.А., Макарова Г.П., Лугова Л.И., Просенко А.Е., Ким A.M., Крысин А.П., Коптюг В.А., Кочкина Л.Г., Логинова H.H. (1993).

379. Полимерная композиция: A.C. 1464444 СССР / Кириллова Э.И., Лугова Л.И., Крысин А.П., Просенко А.Е., Ленина Е.С., Кузнецова C.B., Агеева Т.А., Пинко П.И. (1988).

380. Сорокина И.В., Лапик A.C., Долгих М.П., Попова Л.П. К токсикологии термостабилизатора СО-3 // Изв. СО АН СССР, Сер. биолог, наук. 1987. - №1. - С. 123-128.

381. Воевода Т.В., Толстикова Т.Г., Сорокина И.В. и др. Изучение токсического действия нового фенольного антиоксиданта СО-3 в субхроническом эксперименте // Экспер. и клинич. Фармакология. 2000. - № 4 (63). - С. 57-60.

382. Сорокина И.В., Лапик A.C., Максимова Н.С., Долгих М.П. Гигиеническая характеристика стабилизатора СО-3 // Токсикология и санитарная химия поли-меризационных пластмасс. Л., 1984. - С. 55-59.

383. Большая медицинская энциклопедия. Т. 21. - М.: «Советская энциклопедия», 1983. - С.219-220.

384. Макеев A.A., Сахаров A.B., Просенко А.Е., Жучаев К.В., Рябчикова Е.И. Влияние окислительного стресса на структурно-функциональную организацию кишечника свиней // Вестник КрасГАУ. 2009. - № 7. - С. 120-123.

385. Макеев A.A., Сахаров А.В, Жучаев К.В., Просенко А.Е. Влияние окислительного стресса на состояние костной ткани тела позвонка свиньи // Сибирский вестник сельскохозяйственной науки. 2007, № 6. - С. 81-86

386. Макеев A.A. Морфофункциональная оценка и возможность коррекции окислительного стресса у свиней в условиях промышленной технологии: Автореф. дис. канд. биол. наук / A.A. Макеев. Новосибирск, 2007. - 22 с.

387. Коваль Ю.И., Бокова Т.И. Применение препаратов с антиоксидантными свойствами при выращивании цыплят-бройлеров //Достижения науки и техники АПК. 2009. - № 4. - С.46-47.

388. Смольякова В.И., Плотников М.Б., Чернышева Г.А., Иванов И.С., Просенко А.Е., Кандалинцева Н.В. Гепатопротекторные эффекты тиофана при экспериментальном поражении печени тетрахлорметаном // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010 (в печати)

389. Душкин М.И., Просенко А.Е., Кандалинцева Н.В., Ляхович В.В. Влияние ан-тиоксиданта Тиофан на индукцию цитохромов Р-450 печени крыс // Науч. вестник Тюменской мед. академии. 2003. - № 1. - С. 11-13.

390. Bradlow H.L., Michnovich J.J., Telang N.T., Osborne M.P., Effects of dietary Índoles-carbinol on estradiol metabolism and spontaneous mammary tumors in mice //Carcinogenesis.-1991.-Vol. 12.-P. 1571-1574.

391. Гемореологическое и антитромбоцитарное средство: Пат. 2242221 РФ. / Плотников М.Б., Маслов М.Ю., Чернышова Г.А., Смольякова В.И., Алиев О.И., Васильев A.C., Просенко А.Е., Терах Е.И. (2004).

392. Плотников М.Б., Смольякова В.И., Маслов М.Ю., Чернышева Г.А., Просенко А.Е., Терах Е.И., Васильев A.C. Защитный эффект тиофана на тромбоциты при облучении// Гемореология и микроциркуляция: Мат. междунар. конф. -Ярославль. 2003. -С. 99.

393. Средство, обладающее антиагрегантной, уменьшающей повышенную вязкость крови и антитромбогенной активностью: Пат. 2368376 РФ. / Плотников М.Б., Смольякова В.И., Иванов И.С., Чернышева Г.А., Просенко А.Е., Гросс М.А., Бойко М.А. (2009)

394. Плотников М.Б., Просенко А.Е., Смольякова В.И., Иванов И.С., Чернышева Г.А., Кандалинцева Н.В. Синтез и антиоксидантная активность 3,5-диметил-4-гидроксибензилтиододекана // Хим.-фарм. журн. 2010. - № 3 (44). - С. 65-67.

395. Каледин В.И., Некрасов Б.Г., Гончар A.M., Ермолаев В.И., Просенко А.Е. Изучение влияния антиоксиданта тиофана на канцерогенное действие 3,4-бензпирена при пероральном введении у мышей // Сибирский эколог, журн. -2006.-№5.-С. 649-654.

396. Просенко A.E., Tepax Е.И., Дюбченко О.И., Кандалинцева H.B. Комплексное исследование антиоксидантых и фармакологических свойств препарата тио-фан // Биоантиоксидант: Тез. докл. VI Междунар. конф. М.: Изд-во РУДН, 2006. -С. 228-230.

397. Каледин В.И., Колосова Н.Г., Гончар A.M., Гришанова А.Ю., Просенко А.Е. Изучение влияния синтетических и природных антиоксидантов на развитие опухолей легких, индуцированных у мышей линии A/Sn уретаном// Сиб. экол. журн.-2004. -№ 1.-С. 19-23.

398. Средство для коррекции нарушений женской репродуктивной функции, вызванных цитостатическим воздействием: Пат. 2367420 РФ / Боровская Т.Г., Гольдберг Е.Д., Щемерова Ю.А., Пахомова A.B., Перова A.B., Просенко А.Е., Дюбченко О.И. (2009)

399. Сахаров A.B., Макеев A.A., Просенко А.Е. , Жучаев К.В., Рябчикова Е.И., Донченко H.A. Нарушение формирования осевого скелета свиньи при окислительном стрессе // Сибирский вестник сельскохозяйственной науки. 2009. -№4-С. 41-45.

400. Жуков Д.В. Влияние факторов роста и биоантиоксиданта тиофана на репара-тивную регенерацию костной ткани в эксперименте: Автореф. дис. . канд. мед. наук . Новосибирск, 2005 г. 20 с.

401. Макеев A.A., Сахаров A.B., Руднева A.A., Просенко А.Е. Использование геля на основе антиоксиданта тиофана для регенерации костной ткани // Межвузовский сборник научных трудов «Проблемы и перспективы современной науки». Томск. -2009. С. 109.

402. Макеев A.A., Руднева A.A., Сахаров A.B., Просенко А.Е. Разработка нового остеопластического материала на основе антиоксиданта тиофана,// Кислород и антиоксиданты. 2009. - № 1. - С. 97-101.

403. Шишкина Л.Н. Определение антиоксидантной активности индивидуальных веществ и липидов на метилолеатной окислительной модели. // Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vivo и in vitro. М.: Наука, 1992.-С. 26-30.

404. Terbell D.S., Kincald J.F. // J. Am. Chem. Soc. 1940. V. 62. P. 728.

405. Гершанов Ф.Б., Толстиков Г.А., Джемилев У.М., Лиакумович А.Г., Воронцова В.Н. Синтез серусодержащих производных экранированных фенолов // Химия и физико-химия мономеров. Уфа, 1975. - С. 211-217.

406. Stabilizers against heat and oxidation: Pat. 6408883 NL // C.A. 63:98007.

407. Атлас спектров ароматических и гетероциклических соединений. Вып. 25 / под ред. Акад. В А. Коптюга. Новосибирск: НИОХ СО РАН. - 1983. - 215 с.

408. Ершов В.В., Белостоцкая И.С., Володышна В.И. образование циклогексадие-нонов при внутримолекулярном алкилировании в ряду пространственно затрудненных фенолов. // Журн. орг. хим. 1967. - № 3 (3). - С.511-514.

409. Ершов В.В., Белостоцкая И.С., Володышн A.A. Раскрытие трехчленного цикла в 4,6-трет-бутил-спиро(2,5)октадиен-3,6-оне-5 под действием галогенидов магния // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1967. - N 4. - С.930-932.

410. Improvements in chemical compounds and use thereof as antioxidats for organic materials: Pat. 917370 Англия.

411. Aldrich. 2003-2004. - P. 1866. - T8, 048-9.

412. Эмануэль H.M., Кнорре Д.Г. Курс химической кинетики. М.: Высш. шк., 1974.-400 с.

413. Поздеева Н.Н., Якущенко И.К., Александров А.Л., Денисов В.Т. Механизм тормозящего действия гидрохинона, краун-гидрохинона и его комплексов с солями лития и магния при окислении стирола. // Кинетика и катализ. 1991. -№6 (32).-С. 1302-1309.

414. Водзинский Ю.В. Исследование фенолов методом анодной вольтамперомет-рии. // В сб.: Новое в лесохимии. М.: Лесная промышленность. - 1973. -С. 112-122.

415. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии. М.: Химия, 1971.-456 с

416. Антоновский В. Л., Бузланова М.М. Аналитическая химия органических пе-роксидных соединений. М.: Химия, 1978. - 308 с.

417. Алексеев В.Н. Количественный анализ. М.: Химия, 1972. - 504 с.

418. Шляпников Ю.А., Кирюшкин С.Г., Марьин А.П. Антиокислительная стабилизация полимеров. М.: Химия. - 1986. - 256 с.46 Ъ