Исследование каталитического процесса алкилирования фенолов терпеноидами

Федорова, Ирина Витальевна

Исследование каталитического процесса алкилирования фенолов терпеноидами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Федорова, Ирина Витальевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Сыктывкар МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Исследование каталитического процесса алкилирования фенолов терпеноидами»

Автореферат диссертации на тему "Исследование каталитического процесса алкилирования фенолов терпеноидами"

На правах рукописи

ФЕДОРОВА ИРИНА ВИТАЛЬЕВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ КАТАЛИТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА АЛКИЛИРОВАНИЯ ФЕНОЛОВ ТЕРПЕНОИДАМИ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 5 ОКТ

Пермь - 2009

003479644

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институт химии Коми научного центра Уральского отделения РАН.

Научный руководитель: доцент, кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник Чукичева Ирина Юрьевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Глушков Владимир Александрович

Институт технической химии Уральского Отделения РАН

доктор химических наук Филякова Вера Ивановна Институт органического синтеза имени И.Я. Постовского г. Екатеринбург

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук Институт

органической химии Уфимского научного центра РАН

Защита состоится 23 октября 2009 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии Уральского Отделения РАН по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Академика Королева, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института технической химии УрО РАН.

Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Академика Королева, 3, Институт технической химии УрО РАН. Диссертационный совет Д 004.016.01. Факс: (342) 237-82-62, e-mail: cheminst@mpm.ru

Автореферат разослан 23 сентября 2009 г.

Автореферат размещен на сайте Института технической химии УрО http://itch.perm. ги/ 21 сентября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

№

Горбунов А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Одним из самых важных путей использования фенолов является производство шггиоксидантов. В настоящее время в мире сложился устойчивый рынок различных по значению и химической структуре антиоксидантов, в котором фенольные антиокислители занимают определенную нишу. Благодаря своей малой токсичности они находят применение, прежде всего в материалах, контактирующих с человеком, в производстве медицинского оборудования, пищевых упаковок, детских игрушек, а также в продуктах питания и кормах, однако их возможности востребованы не полностью.

Повышенная полярность фенолов облегчает их сорбцию на самых разнообразных полярных средах, в том числе и на тканях биологического происхождения. Препараты антиоксидантного типа действия составляют новую фармакологическую группу лекарственных средств, обладающих разнообразным спектром биологической активности. Установлена высокая эффективность их в медицинской практике. Среди различных синтетических антиоксидантов большое внимание привлекают замещенные фенолы. Известно, что разнообразной биологической активностью обладают соединения, которые формально можно представить как продукты С-алкилирования ароматических соединений терпенами, которые условно называют арилзамещенными терпенами. Представители этого класса найдены в природных источниках. Синтез аналогов природных соединений с выявленной физиологической активностью и веществ с новой структурой представляет определенный интерес.

Алкилароматические соединения являются результатом алкилирования - одной из ключевых реакций органического синтеза. Изучение закономерностей алкилирования фенолов терпеноидами, которые отличаются склонностью к различным скелетным перегруппировкам, является актуальным.

Цель работы. Изучение реакции алкилирования фенолов терпеноидами в присутствии различных катализаторов.

Научная новизна полученных результатов.

Определены оптимальные условия алкилирования я-крезола камфеном для получения терпенофенолов с различным строением терпенового заместителя. При использовании глины К8Р и Фибана К-1 для алкилирования и-крезола камфеном выделен ранее не описанный продукт - 2,2,3-триметил-5-(5-метил-2-(1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)фенил)бицикло[2.2.1]гептан.

Впервые проведено алкилирование двухатомных фенолов (пирокатехина и резорцина) камфеном в присутствие фенолята алюминия и изопропилата алюминия. Показано, что направление реакции по пути С- и О-алкилирования значительно зависит от соотношения исходных компонентов.

Предложен метод алкилирования фенолов терпеновыми спиртами с использованием органоалюминиевых соединений, заключающийся в том, что реакция проходит в координационной сфере алюминия, причем определяющую роль играет структура алкилирующего агента. Состав продуктов алкилирования зависит от температурного режима реакции.

Практическая значимость полученных результатов. Определена антиоксидантная активность синтезированных терпенофенолов и перспективность их использования в качестве антиокислителей и стабилизаторов различного назначения.

Совместно с Ангарским заводом полимеров проведены исследования 3-изоборнилпирокатехина в качестве ингибитора полимеризации при переработке жидких продуктов пиролиза - пироконденсатов - в сравнении с 4-трет-бугилпирокатехином. Показано, что З-изоборнилпирокатехин проявляет значительно более высокие ингибирующие свойства.

Синтезированные терпенофенолы являются перспективными соединениями для создания лекарственных препаратов. По данным исследований, проведенных в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» моно- и ди-алкилированный резорцин с изоборнильным заместителем и орто-геранилфенол проявляют антиоксидантные, адаптогенные и антитоксические свойства.

Апробация диссертационной работы. Результаты диссертационной работы представлены на III, IV и V Всероссийских конференциях «Химия и технология растительных веществ» (Саратов, 2004 г.; Сыктывкар, 2006 г.; Уфа, 2008 г.), VIII, IX, XI Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Казань, 2005 г.; Москва, 2006 г.; Екатеринбург, 2008 г.), V Всероссийском научном семинаре и молодежной научной школе «Химия и медицина» (Уфа, 2005 г.), II и III Международных конференциях «Химия, структура и функция биомолекул» (Минск, 2006 и 2008 гг.), VII Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2006 г.), I Всероссийской молодежной научной конференции «Молодежь и наука на Севере» (Сыктывкар, 2008 г.), XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008 г.), Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008), Всероссийской конференции «Химия природных соединений и органический синтез» (Сыктывкар, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в рецензируемых журналах, 2 патента и 20 тезисов докладов на научных конференциях.

поддержана грантами Президента Российской Федерации по государственной поддержке ведущих научных школ Российской Федерации: «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов» (НШ-1206.2006.3; НШ-4028.2008.3) и грантами РФФИ № 06-03-08168 «Разработка каталитических путей синтеза терпенофенольных антиоксидантов», № 07-03-01132 «Спектральное и химическое изучение алкилирования фенолов линейными и циклическими терпеноидами и получение оптически активных производных».

Объем структура диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы из /^наименований. Работа изложена на /3Ь страницах.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Как известно, в промышленности алкилфеполы обычно получают алкили-рованием фенолов. В качестве алкилирующих агентов наиболее часто используют олефины. Олефины легко алкилируют фенол и его гомологи в жидкой или газовой фазах в присутствии катализаторов, которыми обычно служат минеральные или органические кислоты, галогениды металлов, катионообменные смолы, алюмосиликаты и другие соединения кислого характера. Условия алкилирования, как и состав продуктов реакции, определяются структурой исходных фенолов и олефинов, а также особенностями применяемых катализаторов.

Селективность реакции алкилирования на кислотных катализаторах связана с соответствующим подбором условий процесса и катализатора. Соединения алюминия широко применяются в качестве катализаторов различных органических реакций: структурной изомеризации, крекинга, дегидрирования углеводородов, перемещения двойных связей С-С, алкилирования ароматических соединений и др. Высокой селективностью сршо-алкилирования фенолов обладают некоторые алюмо-органические гомогенные катализаторы, среди которых одним из наиболее активных является фенолят алюминия.

Использование терпеновых соединений, отличающихся необычайной склонностью к различным скелетным перегруппировкам, вносит большое своеобразие в реакции алкилирования и выделяет терпенофенолы из общего класса алкилфенолов. Состав продуктов алкилирования фенолов камфеном очень сложен вследствие широких возможностей проявления различных видов изомерии.

Алкилирование я-крезола камфеном в присутствии кислотных катализаторов.

Ранее было установлено, что «-крезол, имеющий два изоборнильных фрагмента в оршо-положеиии по отношению к гидроксильной группе, обладает рядом практически полезных свойств. Для этого соединения выявлен широкий спектр фармакологической активности, включающей антиоксидантную, гемореологическую, антитромбоцитарную, антитромбогенную активности и увеличение мозгового кровотока.

В лаборатории органического синтеза и химии природных соединений Института химии Коми НЦ УрО был разработан селективный метод алкилирования п-крезола камфеном в присутствии крезолята алюминия. Установлено, что реакция проходит с высокой конверсией (95%) и селективностью - с выходом до 84 % образуется 2,6-диизоборнил-4-метилфенол.

Однако для органоалюминиевых катализаторов есть свои недостатки — гомогенность реакционной среды, что приводит к дополнительной стадии процесса — обработке реакционной смеси и требует использования дополнительных реагентов; а также невозможность регенерировать катализатор. Для разработки технологического метода синтеза проведен цикл исследований по изучению различных катализаторов гетерогенного характера для получения 2,6-диизоборнил-4-метилфенола.

В качестве катализаторов для алкилирования «-крезола (1) камфеном (2) исследовали: монтмориллонит КЯР, цеолит Ц-10, фибан К-1 и серную кислоту (схема 1).

Схема 1

+ 2

3 (а-<1)

4 (а-ф

5(а-с)

Из экспериментальных данных (табл. 1) видно, что алкилирование «-крезола (1) камфеном (2) в присутствии глины проходит с хорошей конверсией (98-100 %). Однако селективность данного катализатора недостаточно высока. При 40 °С происходит образование эфиров 5(а-с) с различным строением терпенового заместителя с суммарным выходом до 64% и образуется моноизоборнил-4-метилфенол 4(а) с выходом до 35%, при полном отсутствии диалкилированных продуктов (3). Изоборнильное (а), изокамфилыюе (Ь) и изофенхильное (с) строение алкильного заместителя подтверждается идентичностью сигналов терпеновых атомов углерода полученного соединения и терпенофенолов, полученных ранее. При 70 °С в качестве основного продукта образуется ранее не описанное соединение (6) с выходом 47 %. По соотношению интегральных интенсивностей сигналов протонов ароматического ядра и терпенового заместителя установили, что соединение (6)

содержит в своей структуре два терпеновых фрагмента. В спектре ПМР соединения (6) при 3.12 м.д. присутствует триплет характерный для протона Н-2 терпенового заместителя изокамфильного строения связанного с ароматическим кольцом. Кроме того, в спектре ЯМР |3С соединения (6) наблюдается сигнал атома углерода изоборнилыюго заместителя, связанного с атомом кислорода при 84.41 м.д.

Таблица 1

Условия и продукты алкилировання л-крсзола камфеном в присутствии кислотных катализаторов

Условия реакции Конверсия /»-крезола, % Выходы продуктов, %

3 4 5 6 *

(а) | (Ь) 1 (с) 1 (<1) (а) [Л) 14(0)14(6) (а) 1 (Ь) | (с)

К5Р

40 °С, 7 ч 99 - - - - 35 - - - 23 30 11 - -

70 "С, 3 ч 98 5 10 6 - - 2 - - 4 1 - 47 17

100 °С, 1.5 ч 100 8 25 - - 6 44 - - 1 - - - 15

Цеолит Ц-10

20 °С, 24 ч 96 - - - - 6 5 3 - 71 3 1 - 10

100 °С, 1ч 98 4 6 - - 9 1 - - 46 18 - - 14

И2804

100°С, 1ч 70 - 7 12 - 2 4 - - 60 13 - - -

140 °С, 3.5 ч 100 9 35 7 13 16 1 - 1 2 - - - 16

160°С, 1 ч 98 4 38 11 - 11 8 - - 21 3 - - 4

Фибаи К-1

100 "С, 4 ч | 92 - 8 8 - 13 18 - 12 - - - 36 5

* - продукты осмоления

Установлено, что при повышении температуры до 100 "С происходит образование преимущественно моноалкилированного «-крезола 4(Ь) с изокамфильным терпеновым заместителем с выходом до 44 % и увеличение выхода дизамещенных продуктов (3) до 33 % (суммарный выход).

Проведено алкилирование п-крезола (1) камфеном (2) в присутствии цеолита Ц-10. Использование этого катализатора приводит в основном к образованию продуктов О-алкилирования независимо от температурного режима. При 20 "С в качестве основного продукта образуется фенилизоборниловый эфир 5(а) с выходом до 71 %, при полном отсутствии диалкилированных продуктов (3). При 100 °С происходит образование почти в равных количествах диалкилированных и моноалкилированных га-крезолов З(а-Ь), 4(а-Ь), но основное количество составляют эфиры 5(а) и 5(Ь) с выходом 46 % и 18 % соответственно.

Алкилирование «-крезола (1) камфеном (2) в присутствии Н2304 (10 масс. % от

исходного «-крезола) проходит с хорошей конверсией 70-100 %, но низкой селективностью. При 100 °С в качестве основного продукта образуется фенил-изоборниловый эфир 5(а) с выходом до 60 %. Суммарный выход диалкилированных фенолов (3) составляет 19 %. При повышении температуры реакционной среды до 140-160 °С происходит увеличение общего выхода диалкилированных продуктов 3(а-с!) до 64 %, причем основным является диалкилированный «-крезол с изокамфильным заместителем 3(Ь). Отличием данной реакции при 140 °С является образование диал-килированного продукта 3(с1) с необычным расположением метальных групп в алициклическом остове.

Алкилирование л-крезола (1) камфеном (2) в присутствии фибана К-1 (10 масс. % от исходного п-крезола) проводили при 100 °С. В качестве основного продукта образуется соединение (6) с выходом 36 % и /з-крезолы с изоборнильным 4(а), изокамфильным 4(Ь) и 1.4.7.-анти-триметилбицикло[2.2.1.]гептильным 4((1) строением терпенового фрагмента в орто-положении с суммарным выходом 43 %. Фенолы, содержащие два терпеновых фрагмента, выделены с суммарным выходом 16 %.

Алкилирование и-крезола камфеном в присутствии алюминийсодержащих катализаторов.

Исследовано алкилирование «-крезола (1) камфеном (2) с использованием различных алюминийсодержащих соединений таких как (/-РгО)3А1, А1Н3, А1С13, (¡-Ви)2А1Н, Е(А1С12, ЦА1Н4 (схема 2). Из литературных данных известно, что алюминийсодержащие соединения легко взаимодействуют с фенолом и приводят к смешанным феноксидам алюминия.

Схема 2

,11

+ 2

3 (а-с)

4 (а-с1) 5 (а-с)

Было показано, что изопропилат алюминия является наиболее селективным катализатором для получения 2,6-диизоборнил-4-метилфенола.

В продуктах конденсации п-крезола (1) и камфена (2) в присутствии изопропилата алюминия содержится до 70 % диалкилированных продуктов (табл. 2).

Основным из которых является 2,6-диизоборнил-4-метилфенол 3(а), который был выделен с выходом 52 %. Выход 2-изоборнил-4-метил фенола 4(а) составляет 26 %. Изоборнильное строение терпеновых заместителей в соединении 3(а) было подтверждено данными ЯМР *Н и 13С спектроскопии.

Таблица 2

Условия н продукты алкнлирования и-крсзола камфеном в присутствии алюмииийсодержащих катализаторов_

Условия реакции Конверсия п-крезола, % Продукты реакции, %

3 4 С *

(а) | (Ь) | (с) 1 (а) | (Ь) | (с) | (d) (а) I (Ь) | (с)

(i-PrO)jAl

180 °С, 7 ч 99 52 10 7 26 3 - - - - - -

А1С13

150 °С, 15 ч 99 29 26 18 11 12 4 - - - - -

А1Н3

140 "С, 6 ч 91 5 - - 40 4 - - 51 - - -

(i-Bu)2 А1Н

100 "С, 12 ч 100 - - - 44 2 4 - 42 3 3 -

(4-McPhO) 3А1 + EtAlCb

150 °С, 3 ч, (EtAlCl2-0.2%) 98 28 10 6 15 10 - 5 1 - - 16

150 "С, 3 ч, (EtAlCl2-l%) 92 18 5 - 24 3 - 1 25 - - 26

* - продукты осмоления

Хлорид алюминия А1С13 не является селективным катализатором для данной реакции. Образуется смесь моно- (4) и диалкилированных (3) продуктов с изоборнильным (а), изокамфильным (Ь) и изофенхильным (с) заместителем.

Использование гидридов алюминия А1Н3 и (í-Bu^AlII в качестве катализатора приводит к образованию фенилизоборнилового эфира 5(a) и 2-изоборнил-4-метил фенола 4(a).

Следует отметить, что при добавлении к крезоляту алюминия в качестве сокатализатора этилдихлоралюминия при 150 °С селективность процесса падает и образуются продукты О- и С-алкилирования с различным строением терпенового заместителя. Для этой реакции отмечено образование значительных количеств продуктов осмоления.

Таким образом, крезолят алюминия и изопропилат алюминия являются селективными катализаторами для целевого получения 2,6-диизоборнил-4-метил-фенола. Однако остальные изученные катализаторы позволяют селективно получать терпенофенолы с определенным типом терпенового заместителя.

Алкилирование дигидроксибензолов камфеном в присуствии фенолята алюминия и изопропилата алюминия.

Пространственно-затрудненные двухатомные фенолы, содержащие в орто-положении к гидроксигруппе объемистые алкильные радикалы, представляют несомненный интерес в качестве антиоксидантов и ингибиторов коррозии металлов, полупродуктов для синтеза лекарственных препаратов и сельскохозяйственных химикатов.

Схема 3

он

но

он

но

он

я но

О!

8(а-с)

9(а-Ь)

В настоящей работе изучено алкилирование пирокатехина (7) и резорцина (11) камфеном (2) в присутствии органоалюминиевых соединений - фенолята (РЮ)3Л1 и изопропилата алюминия (/'-РЮ)3А1 (схема 3 и 4, табл. 3 и 4).

Таблица 3

Условия и продукты алкилирования пирокатехина камфеном

Соотношение пирокатехин: камфен: катализатор Катализатор Условия реакции Конверсия, % Продукты реакции, %

8 (а) 8 (Ь-с) 9 (а) 9(Ь) 10 (а)

1:1:0.1 (РЬО)3А1 160-170 °С, 12 ч 98 68 12 19 1 -

200 °С, 13 ч 99 - 3 32 25 17

(г-РгО)3А1 160-170 °С, 8 ч 95 62 13 14 5 5

200 °С, 9 ч 98 - 13 37 20 31

1:2:0.1 (РЮ)3А1 160-170 °С, 13 ч 98 76 8 13 3 -

(;-РгО),А1 160-170 °С, 13 ч 96 72 11 12 4 -

2:1:0.1 (РЮ)3А1 160-170 °С, 6 ч 99 56 2 24 14 4

(г-РЮ)3А1 160-170 °С, 6 ч 98 12 - 50 22 16

Фенолят алюминия использовали как источник алюминия для получения in situ смешанных феноксидов алюминия, действующих в качестве катализаторов.

В результате взаимодействия пирокатехина (7) с камфеном (2) образуются продукты О- и С-алкилирования. Алкилирование при температуре 160-170 °С независимо от используемого катализатора приводит к образованию в качестве основного продукта моноэфира пирокатехина с изоборнильным строением терпенового заместителя 8(a) (табл. 3).

Нагрев реакционной смеси до 200 °С также, независимо от используемого катализатора, приводит к продуктам С-алкилирспапкя. При соотношении исходных реагентов пирокатехин: камфен - 2:1 в присутствии (;-РЮ)зА1 проходит С-алкили-рование с образованием орто- и яара-алкилированных фенолов с изоборнильным и изокамфильным терпеновым заместителем. Помимо описанных выше продуктов алкилирования пирокатехина образуется смесь изокамфилыюго и изофенхильного моноэфиров 8(Ь-с).

При взаимодействии другого дигидроксибензола - резорцина выявлена интересная особенность реакции. В результате алкилирования резорцина (11) камфеном (2) наблюдается образование смеси моноэфиров 12(а-с), основным из которых является эфир с изофенхильным строением терпенового заместителя 12(c) (схема 4, табл. 4). При исследовании алкилирования других двухатомных фенолов изофенхильные эфиры были выделены в качестве побочных продуктов.

он

И 2 12(а-с) 13(а-Ь) 14 15

cat. = (PhObAl; (¡-РЮ)3А1

Вследствие согласованного ориентирующего эффекта гидроксигрупп резорцина реакция проходит значительно быстрее, чем в случае пирокатехина и характеризуется более сложным изомерным составом и достаточно высоким выходом дизамещенного резорцина (15) независимо от соотношения реагентов. Кроме того, был выделен диалкилированный резорцин (14) в молекуле которого присутствуют одновременно

изоборнильный и изокамфильный заместители.

По соотношению интегральных интенсивностей сигналов протонов ароматического ядра и терпенового заместителя в спектре ПМР установили, что соединения (14) и (15) содержат в своей структуре два терпеновых фрагмента. В спектре ПМР диалкилированного фенола (14) присутствует триплет при 2.91 м.д. характерный для протона изоборнильного терпенового заместителя связанного с ароматическим кольцом и мультиплет в при 3.05 м.д. соответствующий протону изокамфильного терпенового заместителя. В спектре ЯМР 13С соединения (14) наблюдаются сигналы терпеновых атомов углерода характерные для изоборнильного и изокамфильного заместителя. В спектре ПМР соединения (15) присутствует триплет при 2.99 м.д. характерный для протона изоборнильного заместителя связанного с ароматическим кольцом.

Таблица 4

Условия и продукты алкилирования резорцина камфеном

Соотношение резорцин: камфен: катализатор Катализатор Условия реакции Продукты реакции, %

сия, % 12 (а-с) 13 14 15

(а) (Ь)

1:1:0.1 (РЮ)3А1 160-170 °С, 8 ч 90 9 30 5 19 37

(/-РгО)зА1 160-170 °С, 8 ч 90 15 26 2 6 49

1:2:0.1 (РЮ)3А1 160 °С, 5 ч 100 14 3 2 17 64

(¡-РгО)3А1 160 °С, 5 ч 100 7 5 3 36 49

2:1:0.1 (Р1Ю)3А1 160-170 °С, 9 ч 97 17 - - 25 50

Алкилирование фенола гераниолом и цитронеллолом в присутствии фенолята алюминия и изопропилата алюминия.

В результате проведенных исследований определены некоторые закономерности алкилирования фенола с использованием каталитических и реагентных количеств органоалюминиевых соединений

Выбор данного подхода обусловлен несколькими обстоятельствами. Терпеновые алифатические спирты являются составной частью компонентов растительных тканей и могут быть выделены из них в значительных количествах. Продукты алкилирования - аналоги природных терпенофенов, нередко обладают физиологически активными свойствами.

Алкилирование фенола терпеновыми спиртами представляет интерес для изучения закономерностей протекания реакции в зависимости от структуры спирта -степени его насыщенности и характера двойной связи. Проведено алкилирование

фенола (16) гераниолом (17), цитронеллолом (18), ментолом (19), борнеолом (20) и транс-2-гептенолом (21) в присутствии органоалюминиевых соединений - фенолята алюминия и изопропилата алюминия (схема 5):

он

кон

Схема 5

са!= (ГЬО)3А1; (¡РЮ)3А1

¿Г'

"он

Алкилирование фенола (16) гераниолом (17) изучено в условиях реагентного и каталитического способов реакции. При алкшшровании фенола гераниолом реагентным способом в присутствии фенолята алюминия и изопропилата алюминия был получен набор продуктов алкилирования (22-27) (схема 6).

0(Оег)„

п=1-2

Оег

Схема 6

ОН

Следует отметить зависимость выхода и состава продуктов реакции от температуры реакционной среды (табл. 5). При проведении реакции реагентным способом в присутствии (РЮ)3А1 конверсия составляет 97-100 %. Основным продуктом алкилирования при температуре 140 °С является дигеранилфенол (24), а при температуре 120 °С - эфир хроманового типа (23).

В присутствии (/-РгО)3А1 при 120 °С основным продуктом является орпго-геранилфенол (25), при 140 °С - дигеранилфенол (24).

Подтверждением образования циклического эфира (23) является сигнал четвертичного атома углерода при 75.92 м.д. в спектре ЯМР 13С. В спектре ПМР сигналы атомов водорода СН2-СН2 групп хроманового кольца наблюдаются при 6.89 -6.97 м.д.

Таблица 5

Условия реакции алкилирования фенола гераниолом (реагентный способ)

Катализатор Условия реакции Конверсия, % Продукты реакции, %

22 23 24 25 26 *

(РЮ)3А1 140 °С, 4 ч 100 7 57 - 6 22

120 °С,4ч 100 - 58 25 - - 16

80 °С, 3 ч бензол 97 2 17 - 41 12 24

(/-РгО)3А1 140 "С, 4 ч 100 - - 63 10 6 20

120 °С, 4 ч 100 - 2 2 67 5 15

80 °С, 3 ч бензол Реакция не прошла

- трудноразделимая смесь продуктов полимеризации

Установлено, что в условиях каталитического способа, реакция проходит при температуре не ниже 160 °С и основное направление реакции - С-алкилирование с образованием орто-геранилфенола (25) с выходом до 50 % (табл. 6). Следует отметить, что использование каталитических количеств соединений алюминия не приводит к образованию эфиров хроманового типа (23), выход простого эфира (22) значительно больше, чем в реагентном способе и образуются сравнительно небольшие количества 2,6-дигеранилфенола (24). Также в этом случае получены 1536 % неидентифицированных продуктов полимеризации исходного гераниола.

Таблица 6

Условия и продукты алкилирования фенола гераниолом (каталитический способ)___

Катализатор Условия реакции Конверсия, % Продукты реакции, %

22 24 25 26 *

(PhO)jAl 160 °С, 8 ч 100 7 3 50 11 23

(PhO)3Al 160 °С, 8 ч 100 17 - 42 5 36

(i-PrO )3 AI 160 °С, 4 ч 97 7 13 41 10 15

* - трудноразделимая смесь продуктов полимеризации

Установлено, что цитронеллол в присутствии фенолята алюминия и изопропилата алюминия не вступает в реакцию алкилирования. Это можно объяснить тем, что цитронеллол - первичный насыщенный спирг, для которого характерна более низкая, ионизация и поэтому ОН-группа более прочно связана с алифатической цепью.

Двойная связь цитронеллола в этих условиях не образует карбкатион и не вступает в реакцию алкилирования.

Алкилнрование фенола и1/>лнс-2-гентенолом в присутствии фенолята алюминия н изопропилата алюминия.

В работе изучено алкилирование фенола (16) шранс-2-гептенолом (21) в присутствии реагентных и каталитических количеств (РЮ)3А1 и (г-РЮ)3А1. В результате взаимодействия получен набор продуктов реакции (27-32) (схема 7).

Из представленных в таблице 7 результатов видно, что конверсия фенола составила 90-100 %. При 120 °С независимо от используемого катализатора в качестве основного продукта выделен орто-алкилированный фенол (28) с выходом до 43 %.

Схема 7

Таблица 7

Условия и продукты алкилирования фенола транс-2-гептенолом

Соотношение фенол: спирт: кат-р Катализатор Условия реакции Продукты реакции, %

Конверсия я-крезола % 27 28 29 30 31 32

1:1:1 (РЮ)3А1 120°С, 7 ч 90 15 27 30 16 2 4

(/-РЮ)3А1 120 °С, 7 ч 90 4 34 27 3 24 2

(РЮ)3А1 140 °С, Зч 100 2 33 - 23 7 2

(/-РЮ)3А1 140 °С, 3 ч 98 - 40 1 1 46 -

1:1:0.1 (РЮ)3А1 160 °С, 24 ч 95 7 32 19 4 2 18

(/-РЮ)3А1 160 "С, 24 ч 90 5 28 23 9 7 21

Интересной особенностью данной реакции является образование фенола (28) с неразветвленной структурой, хотя теоретически устойчивым является карбкатион с разветвленной структурой. При увеличении температуры реакционной смеси до 140 "С в присутствии (РЮ)3А1 образуется трудноразделимая смесь эфиров до 34 %. Дал-ьнейшее повышение температуры реакции до 160 °С приводит к образованию значительного количества диэфира (32).

Алкилирование фенола ментолом в присутствии фенолята алюминия и изопропилата алюминия.

Алкилирование фенола (16) ментолом (19) проводили в присутствии экви-молярных количеств органо;шоминиевого соединения, фенола и ментола. При исследовании продуктов алкилирования были обнаружены некоторые закономерности протекания процесса, которые обусловлены природой алкоксида алюминия, эякулирующего агента и температурой реакционной смеси.

Схема 8

он

сх

Применение как (РЬО)3А1, так и (/'-РЮ)3А1 приводит к образованию преимущественно С-алкилировашых продуктов (табл. 8 и 9). Однако состав алкилфенолов различается в зависимости от применяемого алкоксида алюминия. В частности, в присутствии фенолята алюминия наблюдается набор продуктов С-алкилирования (33-36) (схема 8).

Таблица 8

Условия и продукты алкилирования фенола ментолом в присутствии (РЬО)3А1

Условия реакции Конверсия ментола % Продукты реакции, %

33 34 35 36 37 38 *

160 °С, 6 ч 92 47 14 10 10 8 8 -

180 °С, 2 ч 100 32 16 1 1 7 36 7

180 °С, 6 ч 100 60 3 4 8 - 19 -

* Трудноразделимая смесь эфиров.

Структурное разнообразие заместителей фенола объясняется тем, что при действии катализатора на моноциклический насыщенный спирт - ментол, возможно образование целого набора карбкатионов:

он

cat

Среди них наиболее устойчивый третичный карбкатион с, стабилизированный метилциклогексильной группой. Именно он и взаимодействует с ароматическим ядром, что подтверждается образованием основного продукта (33), а также побочных продуктов (34) и (35). Возможность образования продукта (35) вполне объяснима внутримолекулярной перегруппировкой Вагнера-Меервейна в ходе которой происходит 1,2-СНз сдвиг из положения С(1) в положение С(2). В результате взаимодействия фенола с карбкатионом а образуется соединение (36).

Из продуктов акилирования фенола ментолом выделен фенилментоловый эфир (37) и смесь 2- и 3-ментенов (38а, б), а также трудно разделимая смесь эфиров.

Интересно отметить образование значительного количества иара-замещенного фенола (33), в присутствии о/>то-ориентирующего фенолята алюминия.

Возможной причиной для объяснения полученного результата являются стерические факторы л-ментанового карбкатиона, которые не позволяют протекать реакции в координационной сфере алюминия. Проведение реакции в различных температурных режимах показало, что для алкилирования необходима температура не ниже 160 °С.

Присоединение фенола к л-ментановому фрагменту в положение (8) подтверждается данными ЯМР спектроскопии. Так в ПМР спектре соединения (33) сигналы ароматических протонов присутствуют в виде АВ-системы при 6.76-7.20 м.д., дублет при 0.84 м.д. характерен для протонов метальной группы С(7) и синглет при 1.24 м.д. соответствует протонам двух метальных групп (СЮ, С9).

38а

386

он

Проведение реакции в присутствии изопропилата алюминия приводит к алкилированию фенола изопропильным фрагментом, при полном отсутствии продуктов взаимодействия ментола (19) с фенолом (16) (схема 9). В результате образу ются изопропилфенолы (39-41), а также изопропилфениловый эфир (42).

Таблица 9

Условия и продукты алкилирования фенола ментолом в присутствии (/-РгО)3А1

т,°с Время, ч Конверсия фенола % Продукты реакции, %

39 40 41 42

120 15 100 64 23 3 10

160 15 88 37 26 37 -

При 120 °С основным продуктом реакции является ор/ио-изопропилфенол (64 % от суммы продуктов) (табл. 9). Проведение реакции при 160 °С дает смесь соединений, образующихся при термической перегруппировке первоначально образующегося орто-замещенного фенола (39). В спектрах ЯМР 'Н и 13С соединений (39-42) отсутствуют сигналы протонов и углеродов терпенового заместителя. Спектры соединений (39-42) соответствуют литературным данным.

Алкилирование фенола борнеолом в присутствии фенолята алюминия и изопропилата алюминия.

Взаимодействие фенола (16) с борнеолом (20) изучали в условиях реагентного и каталитического способов алкилирования. В результате реакции получена смесь продуктов алкилирования (схема 10). Реакция алкилирования фенола (16) борнеолом (20) в каталитических условиях не проходит (таблица 10).

В условиях реагентного способа необходимым условием взаимодействия является нагрев реакционной смеси до 170-180 °С, в этом случае основными продуктами конденсации фенола (16) с борнеолом (20) как в присутствии (РЮ)3А1, так и (/-РЮ)3А1 являются С-алкилированные фенолы с изоборнильным 44(а) строением терпенового заместителя в орто-положении относительно ОН-группы. Проведение реакции в присутствии (/-РЮ)3А1 приводит к образованию значительного количества /адра-замещённого фенола (45), чего не наблюдается при использовании фенолята алюминия. В условиях реагентного алкилирования при 110-120 °С в присутствии (РЮ)3А1 образуется до 12 % фенилизоборнилового эфира (46).

Таблица 10

Условия и продукты алкилирования фенола борнеолом_

Соотношение фенол: борнеол: катализатор Условия реакции Продукты реакции, %

43 44 45 46 47

(PhO)jAl

1:1:1 110-120 °С, 9 ч 38 38 - 12 13

170-180 "С, 7 ч - 48 - 13 38

1:1:0.1 170-180 °С, 7 ч Реакция не идет

(/-РгО)3А1

1:1:1 110-120 °С, 9 ч Реакция не идет

170-180 °С, 10 ч 9 44 37 2 13

1:1:0.1 170-180 °С, 15 ч Реакция не идет

Особенностью реакции алкилирования фенола борнеолом в присутствии

фенолята алюминия является образование ди- и триалкилированных фенолов (43) с большим выходом (38 %), чем при использовании в качестве катализатора (i-PrO)зAl. Структура полученных соединений была установлена методами ИК- и ЯМР спектроскопии и соответствует литературным данным.

Таким образом, при алкилировании фенола терпеновыми спиртами выявлены некоторые закономерности протекания реакции в зависимости от структуры терпенового спирта. Реакция происходит в координационной сфере алюминия, поэтому структура спирта и органоалюминиевого соединения оказывают влияние на состав продуктов алкилирования.

Фармакологическая активность

На базе Кировской государственной медицинской академии проведены эксперт/ментальные исследования адаптогенных (актопротекторных, хладо-протекторных) свойств синтезированных терпенофенолов (в виде растворов в инертном масле). В качестве биомоделей использовали лабораторных беспородных мышей и крыс. Определен спектр и диапазон свойств каждого из исследуемых 'веществ по показателям ¡n vivo в отношении неблагоприятных воздействий (острое охлаждение и избыточная физическая нагрузка) на организм экспериментальных животных; определены диапазоны эффективных и токсических доз, обоснованы предположения о специфике фармакологической активности соединений.

На основании проведенных исследований на лабораторных животных и после обработки полученных данных установлено, что исследованные фенолы обладают адаптогенными свойствами, проявления которых in vivo различались и зависели от типа тестирующего воздействия. При этом они повышали уровень резистентности организма к неблагоприятным факторам физической (холод) и токсической (ССЦ) природы. Эффекты проявлялись в диапазоне доз 1-10мг/кг для мышей, 0,5мг/кг для лабораторных крыс.

Для моноалкилированного резорцина (4-[экзо-1,7,7-триметилбицикло-[2.2.1]гепт-2-ил]бешен-1,3-диол) 13(а) присуще актопротекторное и хладо-протекгорное действие; сочетание актопротекторного, хладопротекторного, антитоксического свойств характерно для 13(а), ормо-геранилфенола (25) и пара-ментилфенола (33).

выводы

1. Для селективного получения 2,6-диизоборнил-4-метилфенола исследованы кислотные и алюминий содержащие катализаторы гомогенного и гетерогенного характера. Установлено, что наиболее селективным катализатором для получения 2,6-диизоборншМ-метилфенола является фенолят алюминия.

2. Показано, что монтмориллонит KSF является селективным катализатором для синтеза дияпкилироранного «-крезола с изокамфильным строением терпепсвого заместителя.

3. Выделен ранее не описанный продукт - экзо-1,7,7-триметил-2-(4-метил-2-(экзо-2,2,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-5-ил)фенокси)бицикло[2.2.1]гептан при использовании глины KSF и Фибана К-1 в реакции алкилирования и-крезола камфеном.

4. Изучено алкилирование пирокатехина и резорцина камфеном в присутствии фенолята и изопропилата алюминия. Показано, что основным продуктом взаимодействия пирокатехина и камфена является моноэфир с изоборнильным строением терпенового заместителя, при алкилировании резорцина камфеном образуются диалкилированные резорцины симметричного и несимметричного строения.

5. Разработан способ алкилирования фенола бициклическими и аллильными терпеновыми спиртами с использованием каталитических и реагентных количеств органоалюминиевых соединений. Алкилирование алифатическими аллильными спиртами проходит без аллильной изомеризации селективно в о/?то-положение.

6. Установлено, что на состав продуктов реакции алкилирования фенола циклическими терпеновыми спиртами оказывают влияние структура спирта и органоалюминиевого соединения, т.к. реакция проходит в координационной сфере алюминия.

7. Показано, что синтезированные терпенофенолы обладают антиоксидантными свойствами; для 4-[э>ао-1,7,7-триметилбицикло-[2.2.1]гепт-2-ил]бензен-1,3-диола, 4,6-ди-[экзо-1,7,7-триметилбицикло-[2.2.1]гепт-2-ил]бензен-1,3-диола, 2-[3,7-ди-метилокта-2,6-диенил]фенол и 4-(2-(4-метилциклогексил)пропан-2-ил)фенола выявлены адаптогенные и антитоксические свойства.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Chukicheva I.Yu., Timusheva I.V., Spirikhin L.V., Kutchin A.V. Alkylation of pyrocatechol and resorcinol by camphene // Chemistry of Natural Compounds. . - 2007. - Vol. 43. -No. 3. - P.245-249.

2. Chukicheva I.Yu., Fedorova I.V., Koroleva A.A., Kutchin A.V. Reaction of menthol and phenol in the presence of aluminium alkoxides // Chemistry of Natural Compounds. -2008. - Vol. 44. - No. 4. - P.450-454.

3. Чукичева И.Ю., Тимушева И.В., Королева A.A., Кучин A.B. Способ

аллилирования фенолов // Патент РФ № 2340592. бюлл. №34 от 10.12.2008.

4. Чукичева И.Ю., Тимушева И.В., Королева A.A., Кучин A.B. Способ алкили-рования фенолов терпеновыми спиртами // Патент РФ № 2341511. бюлл. №3 от 20.12.2008.

5. Чукичева И.Ю., Тимушева И.В., Королева A.A., Кучин A.B. Пренилирование фенола алифатическими терпеновыми спиртами. // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. №1. 2009. С. 27-33.

6. Чукичева И.Ю., Тимушева И.В., Спирихин JI.B., Кучин A.B. Алкилирование пирокатехина камфеном // Тезисы докладов III Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ». - Саратов. - 2004. - С. 123.

7. Буравлёв Е.В., Чукичева И.Ю., Тимушева И.В., Кучин A.B. Терпенофенолы и их аминопроизводные - новые перспективные антиоксиданты // Тезисы докладов IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». - Сыктывкар. - 2006. - С. 44.

8. Чукичева И.Ю., Буравлёв Е.В., Тимушева И.В., Королева A.A., Кучин A.B. Каталитический способ синтеза терпенофенольных антиоксидантов // Тезисы докладов IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». - Сыктывкар. - 2006. - С. 215.

9. Чукичева И.Ю., Тимушева И.В., Спирихин JI.B., Кучин A.B. Алкилирование двухатомных фенолов камфеном в присутствии органоалюминиевых катализаторов. // Тезисы докладов IV Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ». - Сыктывкар. - 2006. - С. 192.

10. Буравлёв Е.В., Чукичева И.Ю., Тимушева И.В., Кучин A.B. Синтез и исследование терпенофенолов и их аминопроизводных // Тезисы докладов II Международной конференции «Химия, структура и функция биомолекул». - Минск. - 2006. - PR-151.

11. Чукичева И.Ю., Тимушева И.В., Королева A.A., Кучин A.B. Полусинтетические пренилфенолы // Тезисы докладов II Международной конференции «Химия, структура и функция биомолекул». - Минск. - 2006. - PR 152.

12. Чукичева И.Ю., Буравлёв Е.В., Тимушева И.В., Кучин A.B. Синтез и исследование антиоксидантов с изоборнильным заместителем // Тезисы докладов VII Международной конференции «Биоантиоксидант». - Москва. - 2006. - С. 276-277.

13. Чукичева И.Ю., Тимушева И.В., Королева A.A., Кучин A.B. Исследование реакции алкилирования фенолов терпенами // Тезисы докладов IX научной школы-конференции по органической химии. - Москва. - 2006. - С. 401

14. Чукичева И.Ю., Тимушева И.В., Кучин A.B. Разработка каталитических путей синтеза терпенофенолов. // Тезисы докладов Всероссийской конференции лауреатов Международного благотворит, научного фонда им. К.И. Замараева. -Новосибирск. - 2007. - С. 150.

15. Чукичева И.Ю., Тимушева И.В., Королева А.А, Кучин A.B. Синтез аналогов природных антиоксидантов: алкилирование фенолов терпеновыми спиртами. Тезисы докладов VI Всероссийский научный семинар и молодежная научная школа «Химия и медицина». Уфа. - 2007. - С. 254.

16. Федорова И.В. Получение терпенофенольных антиоксидантов. // Материалы

докладов I Всероссийской молодежной научной конференции «Молодежь и наука на Севере». - Сыктывкар. - 2008. - Том I. - С. 116.

17. Федорова И.В. Синтез аналогов природных терпенофенолов. // Тезисы докладов XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине». - Казань. - 2008. - С. 218.

18. Федорова И.В., Чукичева И.Ю., Королева A.A., Кучин A.B. Алкилирование фенола циклическими терпеновыми спиртами в присутствии органоалюминиевых соединений. // Тезисы докладов V Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». - Уфа. - 2008. - C.3Ü2.

19. Чукичева И.Ю., Федорова И.В., Королева A.A., Кучин A.B. Закономерности реакции алкилирования фенола терпеновыми спиртами. // V Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ». - Уфа. - 2008. - С.302

20. Чукичева И.Ю., Федорова И.В., Королева A.A., Кучин A.B. Использование спиртов с двойной связью в реакциях алкилирования фенола. // Тезисы докладов Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями». - Санкт-Петербург. - 2008. - С.218.

21. Федорова И.В., Чукичева И.Ю., Королева A.A., Кучин A.B. Особенности алкилирования фенола ментолом и миртенолом в присутствии органоалюминиевых катализаторов. // Тезисы докладов III Международной конференции «Химия, структура и функция биомолекул». - Минск, - 2008. - С.265.

22. Чукичева И.Ю., Федорова И.В., Королева A.A., Кучин A.B. Антиоксиданты широкого спектра действия на основе полусинтетических терпенофенолов. // Тезисы докладов III Международной конференции «Химия, структура и функция биомолекул». - Минск, - 2008. - С.265.

23. Федорова И.В., Чукичева И.Ю., Кучин A.B. Особенности алкилирования фенолов терпеновыми спиртами. // Тезисы докладов XI Молодежной конференции по органической химии посвященной 110-летию со дня рождения И.Я. Постовского. -Екатеринбург. - 2008. - С. 125.

24. Федорова И.В., Чукичева И.Ю., Кучин A.B. Алкилирование л-крезола камфеном в присутствии алюминий содержащих катализаторов. // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «Химия растительных веществ». -Сыктывкар, - 2009. - С. 139.

25. Федорова И.В., Чукичева И.Ю., Кучин A.B. Алкилирование «-крезола камфеном под действием кислотных катализаторов. // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «Химия растительных веществ». - Сыктывкар, - 2009. - С.140.

} и

Лицензия № 0047 от 10.01.1999. Заказ № 42. Тираж 110 экз. Издательство Коми НЦ УрО РАН. 167982, ГСП, г. Сыктывкар, ул. Первомайская, 48.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Федорова, Ирина Витальевна

ВВЕДЕНИЕ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Природные терпенофенолы

1.1.1 Биосинтез и синтез природных аналогов терпенофенолов

1.1.2 Биологическая роль терпенофенолов

1.2 Синтетические замещенные фенолы

1.2.1 Прямое о/7/ио-металлирование-алкилирование

1.2.2 орто-С-алкилирование феноксидов

1.2.3 Перегруппировка фениловых эфиров

1.2.4 Алкилирование фенолов по реакции Фриделя-Крафтса

1.3 Алкилирование спиртами

1.4 Алкилирование олефинами

1.5 Алкилирование галогенпроизводными

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2 ^ Алкилирование «ара-крезола камфеном в присутствии кислотных ^ ^ катализаторов

2 2 Алкилирование пара-крезола камфеном в присутствии ^ алюминийсодержащих соединений

9 - Алкилирование дигидроксибензолов камфеном в присутствии (РЮ)3А1 и (/-РгО)3А

2 ^ Алкилирование фенола спиртами в присутствии ^ органоалюминиевых катализаторов

Алкилирование фенола гераниолом в присутствии (РЮ)3А1 и

2.4.1 70 (/-РгО)3А

9 . Алкилирование фенола транс-2-тет:топоы в присутствии (РЮ)3А1 7Q и (z-PrO)3AI . « Алкилирование фенола ментолом в присутствии (PhO)3AI и „ л

2ЛЗ (/-РгО)3А

2.4.4 Алкилирование фенола ментолятом алюминия

0 , . Алкилирование фенола борнеолом в присутствии (PhO)3Al и „,

2А5 (/-РгО)3А

2.5 Перспективы практического использования терпенофенолов

2.5.1 Изучение фармакологической активности

2.5.2 Изучение ингибирующей активности

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ^ Алкилирование пара-крезола камфеном в присутствии кислотных ^ катализаторов

3.1.1 Алкилирование в присутствии монтмориллонита KSF

3.1.2 Алкилирование в присутствии цеолита Ц

3.1.3 Алкилирование в присутствии серной кислоты

3.1.4 Алкилирование в присутствии фибана К ? Алкилирование «ара-крезола камфеном в присутствии (/-РгО)3А1, 1 „„ А1Н3, А1С13, (/-Bu)2A1H, EtAlCl2, LiAlH4 (общая методика) - Алкилирование дигидроксибензолов камфеном в присутствии . (PhO)3 AI и (7-PrO)3 AI ^ j Алкилирование пирокатехина камфеном в присутствии фенолята ^ алюминия

2 2 2 Алкилирование пирокатехина камфеном в присутствии ^ изопропилата алюминия Алкилирование резорцина камфеном в присутствии фенолята ^ алюминия

3.3.4 Алкилирование резорцина камфеном в присутствии (/-РгО)3А

2 ^ Алкилирование фенола спиртами в присутствии ^^ органоалюминиевых катализаторов

2 ^ j Алкилирование гераниолом в присутствии (PhO)3Al (общая ^ методика)

3 4 2 Алкилирование гераниолом в присутствии (/-РгО)зА

3.4.3 Каталитический способ алкилирования фенола гераниолом

3.4.4 Алкилирование цитронеллолом

2 ^ Алкилирование wpawc-гептенолом в присутствии фенолята ^ ^ алюминия

Алкилирование т/?яяс-гептенолом в присутствии изопропилата ^ ^ алюминия

3.4.7 Алкилирование ментолом в присутствии фенолята алюминия

3.4.8 Алкилирование ментолом в присутствии изопропилата алюминия

3.4.9 Алкилирование фенола ментолятом алюминия

3.4.10 Алкилирование фенолята алюминия борнеолом (общая методика)

3.4.11 Алкилирование фенола борнеолом в присутствии (/-РгО)зА

3.4.12 Алкилирование фенола борнеолом каталитическим способом

ВЫВОДЫ

Введение диссертация по химии, на тему "Исследование каталитического процесса алкилирования фенолов терпеноидами"

Одним из самых важных путей использования фенолов является производство антиоксидантов. В настоящее время в мире сложился устойчивый рынок различных по значению и химической структуре антиоксидантов, в котором фенольные антиокислители занимают определенную нишу. Благодаря своей малой токсичности они находят применение, прежде всего в материалах, контактирующих с человеком, в производстве медицинского оборудования, пищевых упаковок, детских игрушек, а также в продуктах питания и кормах, однако их возможности востребованы не полностью.

Повышенная полярность фенолов облегчает их сорбцию на самых разнообразных полярных средах, в том числе и на тканях биологического происхождения. Препараты антиоксидантного типа действия составляют новую фармакологическую группу лекарственных средств, обладающих разнообразным спектром биологической активности. Установлена высокая эффективность их в медицинской практике. Среди различных синтетических антиоксидантов большое внимание привлекают замещенные фенолы. Известно, что разнообразной биологической активностью обладают соединения, которые формально можно представить как продукты С-алкилирования ароматических соединений терпенами, которые условно называют арилзамещенными терпенами. Представители этого класса соединений найдены в природных источниках. Синтез аналогов природных соединений с выявленной физиологической активностью и веществ с новой структурой представляет определенный интерес.

Алкилароматические соединения являются результатом алкилирования -одной из ключевых реакций органического синтеза. Изучение закономерностей алкилирования фенолов терпеноидами, которые отличаются склонностью к различным скелетным перегруппировкам, является актуальной задачей.

Целью работы являлось изучение реакции алкилирования фенолов терпеноидами в присутствии различных катализаторов.

Научная новизна полученных результатов заключается в определении оптимальных условий алкилирования п-крезола камфеном для получения терпенофенолов с различным строением терпенового заместителя. При использовании глины KSF и Фибана К-1 для алкилирования «-крезола камфеном выделен ранее не описанный продукт - 2,2,3-триметил-5-(5-метил-2-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)фенил)бицикло[2.2.1]гептан.

Практическая значимость выполненной работы заключается в перспективности использования терпенофенолов в качестве антиокислителей и стабилизаторов различного назначения.

Совместно с Ангарским заводом полимеров проведены исследования 3-изоборнилпирокатехина в качестве ингибитора полимеризации при переработке жидких продуктов пиролиза — пироконденсатов - в сравнении с 4-трет-бутилпирокатехином. Показано, что 3-изоборнилпирокатехин проявляет значительно более высокие ингибирующие свойства.

Полученные результаты диссертационной работы многократно представлялись на российских и международных научных конференциях: III, IV и V Всероссийских конференциях «Химия и технология растительных веществ» (Саратов, 2004 г.; Сыктывкар, 2006 г.; Уфа, 2008 г.), VIII, IX и XI Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Казань, 2005 г.; Москва,

2006 г.; Екатеринбург, 2008 г.), V Всероссийском научном семинаре и молодежной научной школе «Химия и медицина» (Уфа, 2005 г.), II и III Международных конференциях «Химия, структура и функция биомолекул» (Минск, 2006 и 2008 гг.), VII Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2006 г.), I Всероссийской молодежной научной конференции «Молодежь и наука на Севере» (Сыктывкар, 2008 г.), XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008 г.), Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008), Всероссийской конференции «Химия природных соединений и органический синтез» (Сыктывкар, 2009).

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в рецензируемых журналах, 2 патента и 20 тезисов докладов на научных конференциях.

Работа выполнена в соответствии с планами Института химии Коми НЦ УрО РАН как раздел комплексной темы лаборатории органического синтеза и химии природных соединений «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез хиральных функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов для получения новых материалов и физиологически активных веществ» (№ гос. per. 0120.0604259) и «Органический синтез новых веществ и материалов; получение физиологически активных веществ на основе функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов; асимметрический синтез. Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья» (№ гос. per. 01.2.00950779). Работа поддержана грантом Президента Российской Федерации по государственной поддержке ведущих научных школ Российской Федерации: «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов» (НШ-1206.2006.3; НШ-4028.2008.3) и грантами РФФИ № 06-03-08168 «Разработка каталитических путей синтеза терпенофенольных антиоксидантов», № 07-03-01132 «Спектральное и химическое изучение алкилирования фенолов линейными и циклическими терпеноидами и получение оптически активных производных».

Автор выражает глубокую признательность член-корреспонденту РАН Александру Васильевичу Кучину за научные консультации и идеи при выполнении данной работы, сотрудникам лаборатории органического синтеза и химии природных соединений Института химии Коми НЦ УрО РАН за постоянную поддержку и ценные рекомендации, а также E.H. Зайнуллиной и Е.У. Ипатовой за помощь в записи ЯМР и ИК спектров. Автор выражает признательность сотрудникам Кировской государственной медицинской академии за проведение фармакологических исследований и Иркутского государственного технического университета за исследование ингибирующей активности терпенофенолов.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Алкилароматические соединения являются результатом алкилирования — одной из ключевых реакций органического синтеза. Алкилирование фенолов обычно проводят олефинами, галогеналкилами, спиртами по реакции Фриделя-Крафтса в присутствии минеральных или органических кислот, галогенидов металлов, катионообменных смол, алюмосиликатов и других соединений кислого характера. При этом определяющей стадией является образование карбкатиона, который в дальнейшем участвует в прямом замещении ароматического ядра (С-алкилирование). Условия алкилирования, как и состав продуктов реакции, определяются структурой исходных фенолов и олефинов, а также особенностями применяемых катализаторов.

Селективность реакции алкилирования на кислотных катализаторах связана с соответствующим подбором условий процесса и катализатора. Соединения алюминия широко применяются в качестве катализаторов различных органических реакций: структурной изомеризации, крекинга, дегидрирования углеводородов, перемещения двойных связей С=С, алкилирования ароматических соединений и др. Высокой селективностью орто-алкилирования фенолов обладают некоторые 5 алюмоорганические гомогенные катализаторы, среди которых одним из наиболее активных является фенолят алюминия.

Использование терпеновых соединений, отличающихся необычайной склонностью к различным скелетным перегруппировкам, вносит большое своеобразие в реакции алкилирования и выделяет терпенофенолы из общего класса алкилфенолов. Состав продуктов алкилирования фенолов терпеноидами очень сложен вследствие широких возможностей проявления различных видов изомерии.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Для селективного получения 2,6-диизоборнил-4-метилфенола исследованы кислотные и алюминий содержащие катализаторы гомогенного и гетерогенного характера. Установлено, что наиболее селективным катализатором для получения 2,6-диизоборнил-4-метилфенола является фенолят алюминия.

2. Показано, что монтмориллонит КББ является селективным катализатором для синтеза диалкилированного я-крезола с изокамфильным строением терпенового заместителя.

3. Выделен ранее не описанный продукт - экзо-1,7,7-триметил-2-(4-метил-2-(экз0-2,2,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-5-ил)фенокси)бицикло[2.2.1]гептан при использовании глины КЭБ и Фибана К-1 в реакции алкилирования «-крезола камфеном.

7. Показано, что синтезированные терпенофенолы обладают антиоксидантными свойствами; для 4-[экзо-1,7,7-триметилбицикло-[2.2.1]гепт-2-ил]бензен-1,3-диола, 4-(2-(4-метилциклогексил)пропан-2-ил)фенола, 4,6-ди-[экзо-1,7,7-триметилбицикло-[2.2.1]гепт-2-ил]бензен-1,3-диола, 2-[3,7-ди-метилокта-2,6-диенил]фенола и выявлены адаптогенные и антитоксические свойства.

Заключение

Таким образом, для алкилирования фенолов используют различные алкилирующие реагенты и катализаторы. При этом образуются продукты О-алкилирования и С-алкилирования с замещением ароматического ядра в орто- и пара-положение. Основной массив литературных данных по алкилированию ароматических соединений терпеноидами составляют сведения о реакциях олефинов и хлорпроизводных с ароматическими соединениями. При использовании в качестве алкилирующих реагентов спиртов применяются довольно сложные системы катализаторов и предпочтительно требуются суперкритические условия: высокий нагрев и давление. В то же время, существование природных терпенофенольных соединений с выраженной активностью вызывает интерес к синтезу их аналогов. Структура терпеновых соединений, как правило, включающая одну или несколько двойных связей, и способность этих соединений к изомеризации требуют особого подхода в выборе условий реакции и катализаторов. Выбор терпеноидов в качестве реагентов для алкилирования обусловлен возможностью их извлечения из растительного сырья в значительных количествах. При этом терпеноиды растительного происхождения в большинстве случаев обладают физиологической активностью, что позволяет получать терпенофенолы с новыми полезными свойствами.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Алкилирование пара-крезола камфеном в присутствии кислотных катализаторов

Ранее было установлено, что «ара-крезол, имеющий два изоборнильных фрагмента в орто-положении по отношению к гидроксильной группе, обладает рядом практически полезных свойств. Для этого соединения выявлен широкий спектр фармакологической активности, включающий антиоксидантную, гемореологическую, антитромбоцитарную, антитромбогенную активности и увеличение мозгового кровотока [107-109].

В лаборатории органического синтеза и химии природных соединений Института химии Коми НЦ УрО разработан селективный метод алкилирования пара-крезола камфеном в присутствии крезолята алюминия. Установлено, что реакция проходит с высокой конверсией (95 %) и селективностью - с выходом до 84 % образуется 2,6-диизоборнил-4-метилфенол.

Алюминий содержащие гомогенные катализаторы обладают высокой орто-селективностью в реакциях алкилирования [110-115]. Однако для органоалюминиевых катализаторов есть свои недостатки — гомогенность реакционной среды, что приводит к дополнительной стадии процесса - обработке реакционной смеси - и требует использования дополнительных реагентов; а также невозможность регенерировать катализатор. Для разработки технологического метода синтеза 2,б-диизоборнил-4-метилфенола проведен цикл исследований по изучению различных катализаторов гетерогенного характера.

Селективность реакции алкилирования на кислотных катализаторах связана с соответствующим подбором условий процесса и катализатора. В качестве катализаторов для алкилирования «-крезола (66) камфеном (95) исследовали: монтмориллонит КЭБ, цеолит Ц-10, фибан К-1 и серную кислоту (схема 34).

Схема 34 он он о" ф-'.^.фг

104 а-ф (105 а-с) 106

Для объяснения многообразия структур терпеновых заместителей в образующихся терпенофенолах были привлечены представления о неклассических карбениевых ионах, образующихся из камфена и нонборнена [116,117]. Согласно таким представлениям, промежуточные карбокатионы сохраняют стереохимические особенности исходной молекулы, являясь некоторой модифицированной трицикленовой формой (107) (схема 35), либо образуют равновесную систему неклассических мостиковых ионов (108-110).

Схема 35

107 108 109 110

Структура подобных мостиковых катионов с делокализованным положительным зарядом отражает широкие возможности стереоспецифических 1,2- и 1,3-сдвигов углеродных и водородных атомов, приводящих к миграции электрофиль-ных центров и перестройке структуры (перегруппировка Вагнера-Меервейна, перегруппировка Наметкина, 1,3-гидридные и метальные сдвиги).

Образование изоборнил- и изокамфилфенолов показывает, что при взаимодействие фенола с камфеном проходит как перегруппировка Вагнера-Меервейна (ПВМ), так и 6,2-гидридный сдвиг (6,2-Н сдвиг) (схема 36).

Схема 36 V н+ ^ 6, двм^

6,2~Н

Переход от изокамфановой (а) к фенхановой (с) структуре может протекать также через образование промежуточной пинановой структуры (Ь) [118,119], либо, как предполагает Демоль [119], путем 2,6-сдвига метальной группы (схема 37).

Схема 37 вм

Алкилирование «-крезола (66) камфеном (95) в присутствии монтмориллонита KSF проходит с хорошей конверсией (98 - 100 %). Однако селективность данного катализатора недостаточно высока (табл.1). При 40°С происходит образование эфиров (103 а-с) с различным строением терпенового заместителя с суммарным выходом до 64 % и образуется моноизоборнил-4-метилфенол (104 а) с выходом до 35 %, при полном отсутствии 2,6-диизоборнил-4-метилфенола (105).

Спектральные характеристики соединений (103 а-с) соответствуют литературным данным [111, 112,120].

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Федорова, Ирина Витальевна, Сыктывкар

1. Э. Н. Шмидт, Е. В. Кузаков. Синтез терпенофенолов прямым алкилированием фенолов терпеноидами. // Химия природных соединений. -2000. -№3. -С. 198207.

2. Eberhard Breitmaier. Terpenes. WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. -2006. -214 P.

3. А. А. Семенов. Очерк химии природных соединений. Новосибирск. «Наука». Сибирская издательская фирма РАН. -2000. -664 С.

4. L. Jurd, К. Stevens, G. Maners. Biogenetic-type syntheses of o-isopentenylphenols. //TetrahedronLett. -1971. -Vol.12. -P.2275-2278.

5. L. A. Shubina et al. Desmethylubiquinone Q2 from the Far-Eastern ascidian Aplidium glabrum: structure and synthesis. // Tetrahedron Lett. -2005. -Vol.46. -P.559-562.

6. T. Eicher, K. Tiefensee, R. Donig. R. Pick. Synthese von Bryophyten-Inhaltsstoffen 2. Synthesen von prenylierten Bibenzyl-Derivaten. // Synthesis. -1991. -No.l. -P.98-102.

7. L.-A. Tziveleka, A. P. Kourounakis, P. N. Kourounakis, V. Roussis, C. Vagias. Antioxidant potential of natural and synthesized polyprenylated hydroquinones. // Bioorganic &Medicinal Chemistry. -2002. -No.10. -P.935-939.

8. B.B. Племенков. Введение в химию природных соединений. Казань. -2001. 376 С.

9. К. M. Fisch, V. Bohm, A. D. Wright, G. M. Konig. Antioxidative Meroterpenoids from the Brown Alga Cystoseira crinite. II J. Nat. Prod. -2003. -No.66. -P.968-975.

10. H. Makabe, S. Miyazaki, T. Kamo, M. Hirota. Myrsinoic Acid E, an Antiinflammatory compound from Myrsine seguinii. Biosci. Biotechnol. Biochem. -2003. -Vol.67.-No.9.-P.2038-2041.

11. C. Shao, Z. Guo, H. Peng, G. Peng, Z. Huang, Z. She, Y. Lin, S. Zhou. A new isoprenyl phenyl ether compound from Mangrove Fungus. Chemistry of Natural Compounds. -2007. -Vol. 43. -No.4. -P.377-379.

12. Г. Д. Харлампович, Ю. В. Чуркин. Фенолы. М. Химия. -1974. -376 С.

13. И. В. Сорокина, А. П. Крысин, Г. Б. Хлебникова, В. С. Корбин, JI. Н. Попова. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению. // Новосибирск. -1997. -68 С.

14. С. Hoarau, Т. R. R. Pettus. Strategies for the preparation of differentially protected огйо-prenylatedphenols. // Synlett. -2003. -No.l. -P.127-137.

15. S. Bouzbouz, B. Kirschleger. Total synthesis of 2-Tetraprenylbenzoquinol and — benzoquinone. // Synthesis. -1993. -P.714-718.

16. D. Jeffrey Neighbors, Maya S. Aalnikova, David F. Wiemer. Total synthesis of pawhuskin C: a directed ortho-metalation approach. // Tetrahedron Lett. -2005. -Vol.46. -P.1321-1324.

17. T. R. R. Pettus, M. Inoie, X.-T. Chen, S. J. Danishefsky. A fully synthetic route to the neurotrophic illicinones: syntheses of tricycloillicinone and bicycloillicionone aldehyde. // J. Am. Chem. Soc. -2000. -Vol.122. -P.6160-6168.

18. Leland J. Kitchen. Terpene phenols and phenol ethers. // J. Am. Chem. Soc. -1948. -V.70. -P.3608-3610.

19. Leland Kitchen. Rearrangement of terpenyl aryl ethers. Patent US 2537647. -1951.

20. Louis Schmerling. Production of phenols. Patent US 2289886. -1942.

21. Klecker James D. Conversion of alkyl phenyl ether to alkylphenol. Patent US 4283572.-1981.

22. Firth Bruce E., Rosen Terry J. Preparation of or^o-alkylated phenols. Patent US 4447657.-1984.

23. F. Bigi, G. Casiraghi, G. Casnati, G. Sartori. Unusual Friedel-Crafts reactions; I. Exclusive ori/zo-allylation of phenol. // Synthesis. -1981. -P.310-312.

24. E. G. Corey, I. Wu. Laurence. Enantioselective total synthesis of miroestoe. // J. Am. Chem. Soc. -1993. -Vol.115. -No.20. -P.9327-9328.

25. J. F. Scuotto, D. Mathieu, R. Gallo, R. Phan-Tan-Luu, J. Metzger, M. Desbois. // Bull. Soc. Chim. Belg. -1985. -No.94. -P.897.

26. P. Tarakeshwar, Jin Yong Lee, Kwng S. Kim. Role of Lewis acid (AlC^-aromatic ring inreaction in Friedel-Craft's reaction. // J. Phys. Chem. A. -1998. -Vol.102. -No. 13. -P.2253-2255.

27. N. M. Cullinane, W. C. Davies. Nuclear alkylation of phenol. Patent GB 602257. -1948.

28. B. J. Van Sorge. Preparation of ortho-alkylated phenols. Patent US 3843606. -1974.

29. H. Nakajima, F. Nomura, S. Izawa. Selective methylation of phenols. Patent GB 1378179. -1974.

30. Mitsubishi gas chemical Co. Alkylation of phenolic compounds. Patent GB 1428057. -1976.

31. O. Hitoshi. Catalyst for alkylation and production of hydroxyl-aromatic compound using the catalyst. Patent JP 9308832. -1997.

32. T. Suzuki, F. Goto, K. Tanaka. Process for producing aromatic ring alkylated phenols. Patent US 6617476. -2003.

33. Hau-Yu Shen, Zaher M.A. Juden, Chi Bun Ching. Selective alkylation of phenol with tert-butyl alcohol catalyzed by bmim.PF6. // Tetrahedron Lett. -2003. -Vol.44. -P.981-983.

34. J. Yoo, C. Lee, S. Park, J. Ko. Alkylation of catehol with /-butyl alcohol over acidic zeolites // Applied Catalysis A: General. -1999. -Vol.187. -P.225-232.

35. Kui Zhang, Chnghua Huang, Huaibin Zhang, Shouhe Xiang, Shngyuan Liu, Dohg Xu, Hexuan Li. Alkylation of phenol with feri-butyl alcohol catalyzed by zeolite Hp. //Applied catalysis A: General. -1998. -Vol. 166. -P.89-95.

36. A. Sakthivel, S. K. Badamali, P. Selvam. Para-selective /-butylation of phenol over mesoporous H-A1MCM-41. // Microporous and Mesoporous Materials. -2000. -Vol.39. -P.457-463.

37. T. Sato, G. Sekiguchi, T. Adschiri, K. Arai. 0/V/?o-selective alkylation of phenol with 2-propanol without catalyst in supercritical water. // Ind. Eng. Chem. Res. -2002. -Vol.41.-P.3064-3070.

38. T. Eiji, O. Kazuro. Alkylation of phenol. Patent JP 62246532. -1987.

39. O. Mitsuo, M. Hiroji, T. Shigeru, T. Takeshi, T. Nobuhiro. Alkylation process. Patent JP 58208244. -1983.

40. S. Yago, T. Kakiuchi, K. Arimatsu, F. Matsunaga. Catalyst for or/Zzo-alkylation of phenols, a precursor thereof, and production of ortho-alkylated phenols by use of said catalysts. Patent US 5847237. -1998. '

41. K. Shoei, K. Motoo, O. Kazufumi, K. Makoto., T. Takeshi, T. Chikashi. Highly selective or^o-alkylation of phenols. Patent JP 57081426. -1982.

42. K. Shoei, K. Motoo, O. Kazufumi, K. Makoto, T. Takeshi, K. Tadashi. Highly selective ortho-alkylation of phenols. Patent JP 57081427. -1982.

43. Bemardus J. van Sorg, N. Y. Selkirk. Catalyst for preparation of or/Zzoalkylated phenols. Patent US 4097411. -1978.

44. J. G. Bennett. Preparation of ortho- alkylated phenols using magnesium compound catalysts. Patent WO 8401146. -1984.

45. Ito Muneo. Method for alkylation of phenols, and catalysts therefor. Patent EP 0419045.-1990.

46. S. Tomoyuki, G. Fumisato, T. Kozo. Process for alkylation on the aromatic ring of phenols or of ethers of phenols. EP 1108705. -2001.

47. J.-M. Grosselin, H. Kempf, J.-P. LeCouve. Allylation reagent and process for allylating a nucleophile. Patent US 5986137. -1999.

48. Kurimoto Isao, Azumai Takayuki, Toda Shoji, Minamii Masayoshi. Optically active phenol derivative and its production. Patent JP 04124158. -1992.

49. Union Rheinische Braunkohlen. Process for the alkylation of phenol and its derivatives. Patent GB 1068340. -1967.

50. JI. А. Хейфиц, А. С. Подберезииа. В кн. «Проблемы органического синтеза». Л.: Наука.-1965. -С.124-132.

51. Л. А. Хейфиц, А. С. Подберезина, С. Т. Климахина, Л. Т. Григорьева. Синтез душистых веществ ветинона и ирилона. // Масложировая промышленность. -1976. -№7. -С.32-34.

52. И. М. Осадченко, А. П. Томилов. Алкилирование я-крезола изогексиловым спиртом. // Журнал прикладной химии. -2000. -Т.73. -№2. -С.342-343.

53. R. I. Duclos Jr., D. Lu, J. Guo, A. Makriyannis. Synthesis and characterization of 2-substituted bornane pharmacophores for novel cannabinergic ligands. // Tetrahedron Lett. -2008.-No.49. -P.5587-5589.

54. Dai Lu, Jianxin Guo, Richard I. Duclos, Jr., Anna L. Bowman, Alexandros Markiyannis. Bornyl- and isobornyl-A8-tetrahydrocannabinols: A novel class of cannabinergic ligands. // J. Med. Chem. -2008. -Vol.51. -P.6393-6399.

55. V. A. Socolenko, N. M. Svirskaya, Т. I. Kogai, M. S. Karpova, N. I. Pavlenko. Diadamantylation of dihydric phenols and their derivatives. // Russian Journal of Applied Chemistry. -2008. -Vol.81. -No.3. -P.509-510.

56. A. V. Malkov, P. Spoor, V. Vinader, P. Kocovsky. Molybdenum(IV) complexes as efficient, Lewis Acidic catalysts for allylic substitution. Formation of C-C and C-N bonds. // J. Org. Chem. -1999. .-Vol.64. -P.5308-5311.

57. A. V. Malkov, S. L. Davis, W. L. Mitchell, P. Kocovsky. Molybdenum(II)-catalyzed alkylation of electron-rich aromatics with allylic acetates. // Tertrahedron Lett.-1997. -Vol.38. -No.27. -P.4899-4902.

58. A. V. Malkov, S. L. Davis, I. R. Baxendale, W. L. Mitchell, P. Kocovsky. Molybdenum(II)-catalyzed alkylation of electron-rich aromatics and heteroaromatics. //J. Org. Chem. -1999. -Vol.64. -P.2751-2764.

59. H. Dvorakova, D. Dvorak, J. Srogl, P. Kocovsky. Allylic substitution catalyzed by a new molybdenum complex. // Tertrahedron. -1995. -Vol.36. -No.35. -P.6351-6354.

60. R. F. Fischer. Allylation of aromatic compounds. Patent CA 677772. -1964.

61. R. F. Fischer. Allylation of aromatic compounds. Patent US 2915563. -1959.

62. E. В. Кузаков, Э. H. Шмидт. Взаимодействие (135)-6-осалабд-7,14-диен-13-ола с фенолами на глине асканит-бентонит. // Химия природных соединений. -1998. -С.653-662.

63. G. Onodera, Н. Imajima, М. Yamanashi, Y. Nishiayashi, М. Hidai, S. Uemura. Rutenium-catalyzed allylation of aromatic compounds and allylic ether formation. // Organometallics. -2004. -Vol.23. -P.5841.

64. E. Kuntz, A. Amgoune. Method for C- allylation phenols. Patent WO 051876. -2005.

65. Masao Tsukayama, Makoto Kikuchi, Yasuhiko Kawamura. Regioselective Synthesis of Phenylphenols. Syntheses of Naturally Occurring 4'-Alkenyloxy-2',6'-digydroxy-3'-(3-methyl-2-butenyl)aretophenones. // Chem. Lett. -1994. -P.1203-1206.

66. А. И. Седельников, Т. С. Тихонова, Н. П. Полякова, В. П. Ларионов. Синтез и свойства фенилтерпеновых эфиров. // Гидролизная и лесохимическая промышленность. -1985. -№4. -С. 12-14.

67. Н. А. Гончаренко, А. С. Федотов, А. В. Дубини, К. Ю. Воробьева. Алкилирование фенола олефинами и спиртами в присутствии сернокислого эфира гликоля. // Вестник ОГУ. -2003. -№6. -С. 139-140.

68. J. Pirkl. Zpusob pripravi 5-(l,l,3,3-tetramethyl-butyl)-hydrochinonu. Patent CS 111292.-1990.

69. J. Pirkl, G. Svobodova, J. Kroupa. Zpusob pripravi 2,5-bis-(l,l,3,3-tetramethyl-butyl)-hydrochinonu. Patent CS 273290. -1992.

70. G. Fumiaki, T. Kozo. Preparation of dialkylhydroquinones. Patent JP 04103550. -1978.

71. M. S. Dougherty, J. R. Maleski, D. S. Debord. Process for the C-alkylation of aromatic hydroxyl compounds. Patent WO 02055461. -2002.

72. Б. В. Пассет. Основные процессы химического синтеза биологически активных веществ. М. ГЭОТАР-МЕД. -2002. -376 С.

73. N. F. Salakhudinov, V. A. Barkhah. Heterogeneous catalytic transformations of natural camphene. // Chemistry of natural compounds. -2001. -Vol.37. -No.6. -P.495-515.

74. В. В. Фоменко, Д. В. Корчагина, Н. Ф. Салахутдинов, И. Ю. Багрянская, Ю. В. Гатилов, К. Т. Ионе, В. А. Бархаш. Алкилирование фенола и некоторых его производных камфеном на широкопористом р-цеолите. // ЖОрХ. -2000. -Т.36. -№45. -С.564-576.

75. В. В. Фоменко, Д. В. Корчагина, О. И. Яровая, Ю. В. Гатилов, Н. Ф. Салахутдинов, К. Т. Ионе, В. А. Бархаш. Взаимодействие спиртов с камфеном на цеолите р. //ЖОрХ. -1999. -Т.35. -№7. -С.1031-1041.

76. К. П. Волчо, JI. Н. Рогоза, Н.Ф. Салахутдинов, А. Г. Толстиков, Г. А. Толстиков. Препаративная химия терпеноидов: в 3 ч. 4.1. Бициклические монотерпеноиды. Новосибирск: Изд-во СО РАН. -2005. -265 С.

77. Yamomoto Minoru, Akiyama Atsuyuki. Production of aluminium tris(alkylphenoxide) compounds and production of orthalkylpenol compounds. Patent JP 6122639.-1994.

78. Steven L. Wiker, Carles W. Matthews, Jeffery F. King. Phenol alkylation process. Patent US 4870215. -1989.

79. Jeffery F. King, Carles W. Matthews, Eric S. Batman. Phenol alkylation process. Patent US 4870216.-1989.

80. M. Cirri, P. Mura, P. Corvi Mora. Liquid spray formulations of xibornol by using self-microemulsifying drug delivery system. // Int. J. Pharm., -2007. -Vol.30. -P.84-91.

81. J. M. Gazave. Substituted phenols. Patent GB 1206774. -1970.

82. J. M. Gazave. New substituted phenols process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. Patent GB 1062252. -1970.

83. J. Mardiguan, P. Fournier. Preparation of isobornylphenols and methyl ethers thereof. Patent GB 1306217.-1973.

84. A. Stern, М. Dunkel. Preparation of perfumery material possesing a sandalwood-like odor. Patent US 3920758. -1975.

85. M. L. Del Conte. Process for preparing 6-isobornyl-3,4-xylenol. Patent GB 2046243. -1980.

86. J. C. Schmidhauser, G. L. Bryant, P. E. Donahue, M. F. Garbauskas, E. A. Williams. Products from the acid-catalyzed reaction of cyclic monoterpenes and phenol. //J. Org. Chem. -1995. -Vol.60. -P.3612-3618.

87. Morikawa Toshiyuki, Fujii Seiji. New terpene diphenol compound. Patent JP 3920758.-1996.

88. С. Ю. Павлов, И. Я. Яблонская, В.А. Смирнов, В.А. Горшков, В. Н. Чуркин. Способ получения термостойких сульфоионитных катализаторов и способ проведения кислотно-катализируемых реакций. Патент РФ 2163507. -2001.

89. W. Holmes Silas, A. Burt Edward, Goins Dixie. Heterogeneous catalytic alkylation. Patent US 4628127.-1986.

90. G. P. Kalena, A. Jain, A. Banerji. Amberlyst 15 catalyzed prenylation of phenols: One-Step synthesis of benzopyrans. // Molecules. -1997. -No.2. -P.100-105.

91. P. Sherwood, L. Venuto, B. Venuto. Ring alkylation of aromatic and heterocyclic compounds in the presence of an alumino-silicate catalysts. Patent GB L1063028. -1967.

92. Ethyl Corp. Phenol alkylation process. Patent GB 973367. -1964.

93. Ethyl Corp. Impovements in catalyst removal in the manufacture of o-alkylated phenols. Patent GB 970223. -1964.

94. P. J. Berrigan, N. Falls. Allylation of phenol. Patent US 3198842. -1965.

95. Rhone Poulenc. Process for the selective allylation of or/Zzo-alkoxyphenols. Patent GB 1501222. -1978.

96. Rhone Poulenc. Process for the selective allylation of or/Tzo-alkoxyphenols. Patent GB 1402974. -1975.

97. R. S. De Simon, H. E. Ramsden. Process for the selective allylation of ortho-alkoxyphenols. Patent CA 1030983. -1978.

98. L. Schmerling. Allylationor benzylation of aromatic compounds. Patent US 3678122.-1972.

99. J. Bruah. Copper promoted allylation of phenols. // Tetrahedron Lett. -1995. -Vol.36.-P.8509-8512.

100. B. Y. Chang. A new direct allylation of the aromatic compouns with allylic chlorides catalyzed by indium metal. // Tetrahedron Lett. -1999. -Vol.40. -P.1547-1530.

101. H. Rapoport, C. D. Snyder. Process for making 3-prenylated menaquinones and ether intermediates. Patent US 3948958. -1976.

102. H. Rapoport, C. D. Snyder. Metallo-substituted naphthalene. Patent US 4234746. -1980.

103. M. Б. Плотников, E. А. Краснов, В. И. Смольякова, И. С. Иванов, А. В. Кучин, И. Ю. Чукичева, Е. В. Буравлев. Средства, обладающие антирадикальной, гемореологической, антитромбоцитарной и антитромбогенной активностью. // Патент РФ 2347561. -2009.

104. М. Б. Плотников, Е. А. Краснов, В. И. Смольякова, И. С. Иванов, А. В. Кучин, И. Ю. Чукичева. Средство, увеличивающее мозговой кровоток. // Патент РФ 2351321. -2009.

105. И. Ю. Чукичева, А. В. Кучин. Способ получения орто-терпенофенолов. Патент РФ 2233262. -2004.

106. И. Ю. Чукичева, А. В. Кучин. Природные и синтетические терпенофенолы. // Российский химический журнал. -2004. -Т.48. -№3. -С.21-37.

107. И. Ю. Чукичева, А. В. Кучин, JI. В. Спирихин, О. Я. Борбулевич, А. В. Чураков, А. И. Белоконь. Алкилирование фенола камфеном в присутствии фенолята алюминия. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. -2003. -№1. -С.9-13.

108. И. Ю. Чукичева, А. В. Кучин, JI. В. Спирихин, Е. У. Ипатова. Алкилирование гидрохинона камфеном. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. -2003. -№1. -С.16-19.

109. И. Ю. Чукичева, JI. В. Спирихин А. В. Кучин. Молекулярная тандемная перегруппировка при алкилировании фенола камфеном // ЖОрХ. -2008. -Т.44. -№ 1. -С.69-73.

110. Г. И. Молдованская, JI. А. Хейфиц, А. В. Кохманский, В. Н. Белов. Исследование в области терпенофенолов. 14. Изоборнилфенолы и продукты их превращения. //ЖОХ. -1963. -Т.ЗЗ. -Вып.Ю. -С.3392-3398.

111. В. А. Бархаш. Современные проблемы карбониевых ионов. // Новосибирск. -1975.-411 С.

112. JI. А. Хейфиц, И. С. Аульченко. Терпенофенолы и их применение в синтезе душистых веществ, в кн. «Химия и технология душистых веществ и эфирных масел». М. -1968. -С.142-190.

113. И. И. Бардышев, А. И. Седельников, Т. С. Тихонова. Превращение а-пинена под действием водных растворов серной кислоты. // Изв. АН. Сер. хим. -1975. -Т.1. -С.66-70.

114. Е. Demole. Sur la structure des terpénylphénols obtenus en condensant le camphène avec le phénol, et celle de leurs dérivés hydrogénés à odeur boisée. // Helvetica chem. acta. -1964. -Vol.47. -No.l. -P.319-338.

115. JI. A. Хейфиц, Г. И. Молдованская, JI. M. Шулов. Исследование в области терпенофенолов. 10. Строение терпенового остатка в терпенофенолах, полученных из камфена. // ЖОрХ. -1965. -Т.1. -№6. -С. 1057-1063.

116. А. В. Зорина, Ю. И. Мичуров, Ф. Б. Гершанов, Г. И. Рутман, А. В. Кучин, В. П. Юрьев. Влияние структуры алюминийорганических соединений на процесс алкилирования фенола олефинами. // ЖОХ. -1980. -Т.50. -№3. -С.581-586.

117. Ф. X. Иноятов, Р. Ш. Абубакиров, А. И. Микая, И. М. Храпова, В. Н. Перченко, Н. А. Платэ. Алкилирование 4-метоксифенола стиролом в присутствии алюмоксановых соединений. // Изв. АН. Сер. хим. -1993. -№5 -С. 992-994.

118. В. М. Гунько, JI. М. Роев. Электронная структура и активность алюминийсо-держащих гомогенных катализаторов в реакциях алкилирования фенола олефинами. // Теоретическая и экспериментальная химия. -1982. -№1. -С. 85-90.

119. И. Ю. Чукичева, И. В. Тимушева, JI. В. Спирихин, А. В. Кучин. Алкилирование пирокатехина и резорцина камфеном. // Химия природных соединений. -2007. -№3. -С.205-208.

120. В. С. Орехов, Т. П. Дьячкова, М. Ю. Субочева, М. А. Колмакова. Технология органических полупродуктов. 4.1. // Изд-во тамб. гос. техн. ун-та. -2007. -140 С.

121. Дж. Роберте, М. Касерио. Основы органической химии. T.l. М.: Мир. -1978. -848 С.

122. Р. Пенкось. Алкоголяты алюминия. // Успехи химии. -1968. -Т.37. -№.4. -С.647-673.

123. Д. Бредли. Алкоголяты алюминия. // Успехи химии. -1978. -Т.47. -№.4. -С.638-678.

124. Y. P. Wang, L. X. Li, J. J. Chen, Q. L. Wang, Y. L. Li. First total synthesis of 7-0-geranyl-pseudobaptigenin. // Chinese Chemical Letters. -2001. -Vol.12. -No.5. -P.409-410.

125. J. Kavitha, M. Vanisree, G. V. Subbaraju. Synthesis of O-geranylconiferyl alcohol, a metabolite of Fagara rhetza. II Indian Journal of Chemistry. -2001. -Vol. 40B. -P.522-523.

126. S. E. Sen, S. L. Roach. A convenient two-step procedure for the synthesis of substituted allylic amines from allylic alcohol. // Synthesis. -1995. -P.756-758.

127. H. Dai, L. Lu, F.-E. Chen. A practical procedure for the synthesis of 3-((E)-5-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl)-3-methylpent-3-enyl)-2,2-dimethyloxirane. // Organic Preparations and Procedures International. -2004. -Vol.36. -P.476-479.

128. Т. И. Темникова, С. H. Семенова. Молекулярные перегруппировки в органической химии. JI. Химия. -1983. -255 С.

129. G. Brieger, S. W. Watson, D. G. Barar, A. L. Shene. Thermal decomposition of aluminum alkoxides. // J. Org. Chem. -1979. -Vol.44. -No8. -P. 1340-1342.

130. E. Б. Меньшикова, H. К. Зенков, В. 3. Панкин, И. А. Бондарь, Н. Ф. Круговых, В. А. Труфакин. Окислительный стресс. Прооксиданты и аптиоксиданты. М., Слово. 2006. -553 С.

131. А. А. Лурье. Хроматографические материалы. М. Химия. -1978. -440 С.

132. Э. Преч, Ф. Бюльман, К. Аффольтер. Определение строения органических соединений. М. Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний. -2006. -438 С.

133. К. Наканиси. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. Практическое руководство. Пер. с англ. под ред. А. А. Мальцева. М. Мир. -1965.-208 С.

134. А. Гордон, Р. Форд. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография. Пер. С англ. М. Мир. -1976. -541 С.