Закономерности алкилирования фенолов монотерпеноидами и направленный синтез терпенофенолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

фенола 4 (схема 1). В качестве побочных продуктов образуются ор/яо-юокамфилфенол 5 и иора-изоборнилфенол 7 с выходом 12% и 4% соответственно. Появление в реакционной смеси небольших количеств изокамфилфенола 5 объясняется алкилированием фенола изокамфилкатионом, который образуется под действием кислоты НА1(ОРЬ)4, а присутствие соединения 6 в реакционной смеси можно объяснить вторичными изомеризационными процессами. Структура всех полученных соединений однозначно установлена с привлечением спектроскопии ЯМР 'Н, 13С и ИК.

Фенилизоборниловый эфир 3 образуется при алкилировании фенола камфеном в присутствии (РЮ)3А1 при температуре реакционной смеси до 100 °С.

Схема 1

cat- (РЬО)зА1; BF3-CH3COOH Установлено, что и при алкилировании фенола камфеном, и при перегруппировке эфира 3, катализируемым BF3H3COOH при 80 °С, образуется смесь орто- и пара-замещенных фенолов, причем каждый изомер по положению относительно гидроксильной группы представлен парой изомеров, отличающихся изоборнильным и изокамфильным строением терпенового заместителя (схема 1). В случае орото-замещения соотношение 2-изоборнилфенола 4 к 2-изокамфилфенолу 5 - 1:4, соответственно, а при пара-расположении терпенового заместителя соотношение 4-изоборнилфенола 6 к 4-изокамфилфенолу 7 составляет 1:2. При перегруппировке эфира 3 общее соотношение орто- : иара-изомеров равно 2:1, что по литературным данным является одним из признаков межмолекулярной перегруппировки5. Сначала происходит отщепление карбокатиона от атома кислорода эфира и только после этого идет алкилирование ароматического ядра. Этим же объясняется и то, что в присутствии BF3 образуется смесь изомеров 4-7, т.е. алкилфениловые эфиры не являются промежуточными соединениями по отношению к алкилфенолам.

Таким образом, при апкилировании фенола 1 и перегруппировке эфира 3 в кислых условиях образуется одинаковый набор продуктов и С-алкилирование протекает в toy же условиях, что и перегруппировка эфира 3.

Нами установлено, что при взаимодействии фенола 1 и камфена 2 и перегруппировке 3 в присутствии (РЮ)3А1 состав продуктов реакции отличается. Кроме того, для

5 А-С.Подберезина, Л.А.Хейфиц. // ЖорХ. - 1970. - Т.6. Вып.5. - С. 995-999.

Взаимодействие двухатомного фенола 29 с камфеном с участием сульфокислотного катионита ФИБАН К-1 при кипячении в СН2С12 протекает с высокой селективностью и дает один продукт — моноэфир пирокатехина 30а с выходом до 99%. Отмечено, что повышение температуры реакционной смеси (кипячение в гексане и в гептане) приводит к уменьшению селективности процесса с образованием сложной смеси продуктов О- и С-алкилирования с различным строением терпенового заместителя. Двухатомные фенолы легко подвергаются окислению и этим можно объяснить появление в этих условиях продуктов окисления (18 %), в том числе диалкилированных хинонов (ЗЗа,Ь).

Интересной особенностью алкилирования пирокатехина камфеном в присутствии монтмориллонитовой глины К5Р является преимущественное образование продуктов с изокамфильным (Ь) терпеновым заместителем. Кроме того, независимо от температурного режима и соотношения исходных реагентов основным продуктом является 4-изокамфил-1,2-дигидроксибензол 32Ь (38-57%). При взаимодействии пирокатехина с избытком камфена получена сложная смесь 3,6- и 4,6-диалкилированных фенолов. Причем в этом случае не были обнаружены продукты с изоборнильным заместителем.

Однако, проведение реакции при 40 °С (СН2С12) способствует селективному образованию эфира 30а, как и в случае с ФИБАНом К-1.

Алкилирование резорцина 34 камфеном 2 проводили с участием каталитических количеств (РЮ)3А1 и 0-РгО)3А1 при 120 °С, 160-170 °С (схема 9).

Схема 9

34 2 35а,b 36b 37 38 39(а-с)

cat = (PhOJjAI, (/-РгО)зА1 -

Взаимодействие фенола 34 с терпеном 2 (мольное соотношение 1:1; 2:1) независимо от используемого катализатора приводит к образованию в качестве основного продукта 4-замещенного резорцина с изоборнильным строением терпенового заместителя 35а с выходами 50-80%. Повышение температуры реакционной смеси при использовании эквимолярных количеств резорцина и камфена приводит к уменьшению селективности процесса и увеличивает выход диалкилированных резорцинов 37 и 38. В условиях избытка резорцина и температуре реакции 160-170 °С в присутствии любого из исследуемых катализаторов кроме продукта алкилирования 35а получены фенолы с изокамфильным строением терпенового заместителя 35Ь и 36Ь, кроме того происходит образование смол (до 7%).

При взаимодействии резорцина с избытком камфена при 160 °С получены несимметрично замещенный резорцин 37 и симметричный 38. Алкилирование при 120 °С в этом

Первоначально образующиеся карбкатионы 54а-с имеют одинаковые стерические возможности.

В результате алкилирования фенола а-пиненом 54 в присутствии (РЮ)зА1 была получена смесь продуктов реакции, состав которой свидетельствует об образовании всех указанных карбкатионов. Установлено, что реакция проходит при температуре не менее 160 °С, полной конверсии удалось достигнуть при 190 °С в течение 6 ч, образуется до 70% терпенилфениловых эфиров и около 30% терпенофенолов. Состав и строение продуктов этой реакции существенно зависит от соотношения исходных реагентов. При эквимолярных количествах фенола и а-пинена основными продуктами реакции являются эфиры хроманового типа 60 и 61 (46% и 9% соответственно) (схема 14). В фенольной фракции преобладает терпенофенол с лара-ментеновой структурой терпенового фрагмента 65. При соотношении фенол:а-пинен 2:1 (нагрев 190 °С) основными продуктами алкилирования являются эфиры хроманового типа, причем в этом случае мажорным является эфир 61 (48%). Выход эфира 60 составил 25%. Фенольная фракция содержит равные количества о-борнилфенола 64, о-изоборнилфенола 4, о-изокамфилфенола 5.

Схема 14

Алкилирование фенола двукратным избытком (+)-а-пинена при температуре реакции 160 °С является селективным методом получения оптически активных соединений с борнильной структурой терпенового заместителя 63 и 64. Выход ор/яо-борнилфенола 64 составил 46%, борнилового эфира 63 - 30%. Стоит обратить особое внимание на то, что при температуре реакционной смеси 100 °С в присутствии (РЬО)3А1 происходит изомеризация исходного а-пинена до лимонена, а продукты алкилирования образуются в следовых количествах.

Аналогичный состав продуктов, за исключением эфира 62 и фенола 65 с и-менте-новым заместителем, был получен при алкилировании фенола оптически активным (-)-Р-пиненом 58, который отличается от а-пинена наличием экзо-циклической двойной связи. Катализ данной реакции проводили фенолятом алюминия при температурах 100 и 160 °С (схема 14).

Алкилирование фенола двукратным избытком (-)-Р-пинена также является селективным методом получения оптически активных соединений с борнильной структурой терпенового заместителя 63 и 64. При температуре реакции 160 °С выход

орто-борнилфенола 64 составил 49%, фенилборнилового эфира 63 - 35%. При температуре реакционной смеси 100 °С были получены фенилборниловый эфир 63 (46%), ор/яо-борнилфенол 64 (22%). Трициклические эфиры 60 и 61 в этих условиях получены с суммарным выходом 32%.

При соотношении фенол:р-пинен 1-2:1 основными продуктами являются эфиры хроманового типа (59, 60) с суммарным выходом до 77% (при 160 °С) до 55% (при 100 °С). Кроме того, в этих условиях был получен ор/яо-изоборнилфенол 4 (14-35%), при нагревании до 100 °С и соотношении исходных компонентов 1:1 выделен пара-изоборнилфенол 6 (порядка 10%) и о/дао-изокамфилфенол 5 (выход 9%).

Алкилирование 2-нафтола 46 (-)-Р-пиненом 59 в присутствии фенолята алюминия при температурах 100 и 160 °С показало, что происходит преимущественное образование эфиров хроманового типа (18 и 19) с суммарным выходом 66-80 % аналогично алкилированию фенола ß-пиненом, где выход хроманов составил 77 % (схема 12). Кроме того, в данной реакции получены соединения с борнильным строением терпенового заместителя 48с (до 10%) и 51с (8-18%).

Аналогично алкилированию а- и ß-пиненами при взаимодействии фенола с дипентеном (лимоненом) 59 в основном образуются эфиры хроманового типа (до 80%). Однако для проведения этой реакции необходима относительно высокая температура (180 °С), в противном случае наблюдается неполная конверсия. При избытке лимонена происходит образование изомерных карбкатионов при протонировании экзо-циклической двойной связи, в связи с чем селективность алкилирования уменьшается. В результате выделены терпенофенолы с я-ментеновым заместителем, э/кЗо-циклическая двойная связь лимонена в их образовании не участвует.

Таким образом, состав продуктов алкилирования фенола и 2-нафтола ß-пиненом свидетельствует о большой реакционной способности его экзо-циклической двойной связи и протекании реакции вне координационной сферы алюминия.

Ароматические соединения, содержащие конденсированные бензольное и пирановое кольца (хроманы) повсеместно распространены в природе. 0/>/яо-пренилфенолы способны образовывать гетероциклическую систему бензофурана. Многие из них обладают биологической активностью или играют важную роль в регуляции биохимических реакций живой материи. В биосинтезе хроманов могут принимать участие и более сложные изопреноиды. Например, 20-звенная углеродная цепь геранилгераниола служит предшественником при построении а-токоферола (витамин Е), каннабиноиды также относятся к группе пренилированных фенолов и производных хромана. Поэтому направленный синтез эфиров хроманового типа является перспективным направлением получения аналогов природных соединений.

В связи с этим представляет интерес получение подобных эфиров путем алкилирования двухатомных фенолов ß-пиненом при 160 °С. Установлено, что хроман 66 (20%) образуется при алкилировании пирокатехина ß-пиненом в присутствии (г'-РгО)3А1. С участием Ph(OH)3Al получены эфиры гидрохинона с одним 67 и 68 (40%) или двумя 69 (-30%) пирановыми фрагментами.

а:

67

68

69

Алкилирование фенолята алюминия терпенами

Как развитие концепции проведения реакций в организованной среде катализатора в представленной работе изучено алкилирование фенолята алюминия бициклическими ненасыщенными терпенами (камфен, а- и р-пинены).

Было установлено, что при взаимодействии (РЮ)3А1 с камфеном при 100 °С основным продуктом является фенилизоборниловый эфир 3 (77%, схема 15). Выход орто-алкилированного фенола с изоборнильным строением терпенового заместителя 4 составил 23%. При повышении температуры до 160 °С реакция проходит с образованием в основном продуктов С-алкилирования (95%), преобладающим из которых является фенол 4 (73%). Выход продуктов О-алкилирования 3 составил всего 5%. Полученные результаты соответствуют результатам, полученным при алкилировании фенола камфеном с использованием каталитических количеств (РЮ)зА1.

Схема 15

Выход продуктов хроманового типа 60 и 61 (37%) при алкилировании фенолята алюминия р-пиненом меньше, чем при алкилировании фенола р-пиненом в тех же условиях (160 °С, 2 часа), кроме того образуются орто-изоборнилфенол 4 (34%) и орто-изокамфилфенол 5 (10%). Из продуктов реакции выделено 16 % яара-алкилированного фенола, что не характерно для реакций с участием (РЮ)3А1. В результате проведения этого процесса при 100 °С в основном образуются продукты О-алкилирования, среди которых преобладает фенилборниловый эфир (20%), общий выход хроманов составил 23%, также были выделены 2-борнилфенол и 2-изоборнилфенол (22 и 17 % соответственно). Эти результаты отличаются от представленных выше данных для алкилирования с участием каталитических количеств (РЮ)3А1. При увеличении времени реакции до 6 часов состав продуктов алкилирования не меняется.

В случае пинена кроме каталитического влияния (РЬО)зА1 на процесс алкилирования оказывает влияние структура неклассического карбкатиона, образующегося из исходного терпена (схема 16): пространственно более предпочтительной является атака молекулы фенола со стороны, противоположной мостиковой связи с образованием борнилфенола.

Для подтверждения влияния кислотных свойств фенола на образование карбкатиона из а-пинена в данной работе также изучено алкилирование (РЬО)3А1 а-пиненом при 100 и 160 °С. Анализ продуктов алкилирования показал, что реакция проходит в организованной сфере фенолята алюминия. Взаимодействие (РЮ)зА1 с а-пиненом происходит с полной конверсией уже при 100 °С с образованием в качестве основных продуктов оптически активных фенилборнилового эфира 63 и орто-борнилфенола 64 (при алкилировании с использованием каталитических количеств (РЮ)зА1 терпенофенолы обнаружены в следовых количествах). Поскольку в реакционной смеси фенол не присутствует в свободном виде, образование карбкатиона из а-пинена происходит в сфере фенолята алюминия, который является акцептором электронной пары. При повышении температуры до 160 °С происходит раскрытие напряженного четырехчленного цикла а-пинена с преимущественным образованием эфиров 60 и 61 (суммарный выход 56%), а также орто-замещенных фенолов (4, 5, 64). Эти результаты отличаются от представленных выше данных для алкилирования фенола а-пиненом с участием каталитических количеств

Попытка провести перегруппировку фенилборнилового эфира с использованием в качестве катализатора (РЬО)3А1, как это было сделано в случае с фенилизоборниловым эфиром 3, не увенчалась успехом. Перегруппировку фенилборнилового эфира удалось осуществить только в присутствии А1С1з и эфирата-ВБз при нагреве до 100 и 160 °С. В результате образуется 2-изокамфилфенол 5 с выходом 30-80% и трудноразделимая смесь орто- и иара-замещенных фенолов (20-65%) с различным строением терпенового заместителя. Полученные результаты являются еще одним подтверждением влияния строения карбкатиона Р-пинена на результаты алкилирования.

6. Терпеновые спирты как алкилирующие агенты

Взаимодействие фенолов с терпеновыми спиртами — одна из стратегий получения аналогов природных соединений. Актуальность этого исследования обусловлена

Схема 16

РЬОН

(РЮ)3А1.

практической значимостью продуктов реакции и доступностью сырья. Нами предложена новая реакция феноксида алюминия с терпеновыми спиртами.

Схема 17

(/-РЮ)зА1

СН2ОН

76

При исследовании продуктов алкилирования фенола моноциклическим терпеноидом ментолом 70, бициклическими монотерпеновыми спиртами борнеолом 71 и изоборнеолом 72, аллильными спиртами (гераниолом 73, неролом 74, гептенолом 75, миртенолом 76) в присутствии фенолята алюминия (РЬО)3А1 и изопропилата алюминия 0'-РгО)зА1 были обнаружены некоторые закономерности протекания процесса, которые обусловлены природой алкоксида алюминия, алкилирующего агента и температурой реакционной смеси (схема 17). Реакция в данном случае проходит в координационной сфере алюминия. Реакция со спиртами затруднена образованием Н20, которая дезактивирует катализатор, поэтому использовали эквимолярные количества органоалюминиевых соединений.

Структура спирта оказывает влияние на возможность координации его гидроксильной группы с органоалюминиевым соединением и далее на взаимодействие с ароматическим ядром. Кроме того, от строения спирта зависит и строение карбкатиона, который определяет структуру продуктов алкилирования.

6.1 Алкилирование фенола ментолом

Алкилирование фенолята алюминия, который одновременно является орто-ориентирующим катализатором, ментолом 70 приводит к образованию преимущественно продуктов С-алкилирования (77-80). Отличительной особенностью является образование иара-замещенного фенола 77 с выходом 60%.

6 а. а

79

80

В случае взаимодействия фенола с ментолом в присутствии эквимолярных количеств (/"-РгО)зА1 происходит алкилирование фенола изопропильным катионом при полном отсутствии продуктов взаимодействия ментола с фенолом.

Структурное разнообразие заместителей фенола при алкилировании ментолом возможно за счет образования целого набора карбкатионов из последнего:

он

Среди них наиболее устойчив третичный карбкатион с, стабилизированный +/-эффектом двух метальных групп, он же и стерически наиболее доступен. Именно он и взаимодействует с ароматическим ядром, что подтверждается образованием основного продукта 77, а также побочных продуктов 78 и 79. Возможность образования продукта 79 вполне объяснима внутримолекулярной перегруппировкой Вагнера-Меервейна, в ходе которой происходит 1,2-СНз сдвиг из положения С-1 в положение С-2. В результате взаимодействия фенола с карбкатионом а образуется соединение 80.

6.2 Алкилирование фенола бициклическими монотерпеновыми спиртами

Алкилирование фенола 1 в присутствии алюминийсодержащих соединений ((РЮ)эА1, (1-РгО)3А1) или фенолята алюминия бициклическими терпеновыми спиртами: борнеолом 71 и изоборнеолом 72 приводит к образованию продуктов О- и С-алкилирования (схема 18).

Схема 18

тон

Доступность гидроксильной группы может оказывать влияние на реакционную способность спиртов. В связи с этим представляло интерес выявить зависимость направления реакции от экзо- и эндо-расположения гидроксильной группы спиртов.

Основными продуктами взаимодействия фенолята алюминия с борнеолом и фенола с борнеолом с участием эквимолярных количеств (¡-РгО)зА1 являются моно- и диалкили-рованные фенолы с изоборнкльным фрагментом 81а и 83а (34-76%). Независимо от температуры реакции эфиры 82а-с были выделены в качестве побочных продуктов.

Использование каталитических количеств органоалюминиевых соединений недостаточно для алкилирования фенола борнеолом: в этих случаях реакция не идет.

Для проведения реакции в присутствии (¡-РгО)зА1 необходим нагрев реакционной смеси до 170-180 °С. Однако в этих условиях происходит дегидратация исходного борне-ола с образованием камфена 2. Кроме того, образуется значительное количество пара-замещённого фенола 84а (37%), чего не наблюдается при использовании (РЮ)3А1. Это объясняется высокой температурой реакционной смеси и присутствием свободного фенола, который является донором протона и катализирует образование карбкатионов.

Ал копирование фенола изоборнеолом с использованием каталитических количеств органоалюминиевых соединений также не проходит. В случае взаимодействия фенолята алюминия с изоборнеолом, в отличие от алкилирования борнеолом, реакция протекает при более низкой температуре (160 °С, 2 ч) (схема 18). В качестве основного продукта образуется фенол 81а с более высоким выходом (58 %), чем при алкилировании борнеолом. Это объясняется большей стерической доступностью гидроксильной группы в изоборнеоле, находящейся в экзо-положении, для взаимодействия с катализатором.

Следует отметить, что при алкилировании фенолята алюминия изоборнеолом в отличие от борнеола, выделено большее количество моно- и диалкилированных фенолов 81Ь и 83 Ь с изокамфильным строением терпенового фрагмента. Проведение реакции с использованием как эквимолярных, так и каталитических количеств (|-РЮ)3А1 приводит к дегидратации изоборнеола, в результате чего почти с количественным выходом образуется камфен 2. Однако к тому времени, когда образуется камфен, происходит дезактивация катализатора, поэтому реакция дальше не идет.

6.3 Аллилъные спирты в качестве алкилирующихреагентов

Исследовано алкилирование фенола 1 аллильными спиртами: изомерными гераниолом 73 (транс-изомер) и неролом 74 (цис-изомер) и транс-2-гептенолом 75 в присутствии каталитических и эквимолярных количеств органоалюминиевых соединений.

При алкилировании фенолята алюминия гераниолом образуется сложная смесь продуктов реакции, среди которых можно выделить продукты О- и С-алкопирования (РЮ)3А1 карбкатионом, образующимся в результате отрыва ОН-группы спирта и продукты внутримолекулярной карбо- и гетероциклизации (схема 19).

Схема 19

Установлен рад особенностей алкнлирования фенолята алюминия гераниолом в исследуемых условиях. Проведение реакции в организованной сфере алюминия и наличие двух двойных связей и гидроксильной группы в аллильном положении, по всей видимости, и определяет направление алкнлирования (РЮ)зА1 гераниолом.

Взаимодействие спиртов с (РЬО)3А1 или со смесью фенола и (¡'-РгО)3А1 проходит в координационной сфере алюминия. Каждое из этих соединений оказывает различное влияние на взаимодействие фенола с терпеновыми спиртами и, следовательно, на состав продуктов алкнлирования. Гидроксильная группа спирта (например, гераниола 73) координируется на атоме алюминия, при этом на атоме углерода спирта возникает частичный положительный заряд, который взаимодействует с нуклеофильным ядром фенокси-группы. Предполагаемый путь реакции можно представить следующим образом (схема 20):

Алкилирование фенола в присутствии (¡-РЮ)зА1 сопровождается образованием смешанного фенокси-алкоксида алюминия. Поскольку фенол является более сильной кислотой, чем спирт, он замещает в молекуле изопропилата алюминия изопропокси группу у алюминия, после чего молекула гераниола взаимодействует со смешанным фенокси-апкоксидом алюминия.

Образование бисфенолов 89, 90 подтверждает прохождение реакции в сфере (РЬО)зА1. Наличие двух молекул фенола, координированных около одного катиона алюминия способствует их сближению с молекулой монотерпеноида и образованию бисфенола. В частности, проведение реакции при 140 °С в течение 2 ч приводит к образованию 38% орпо-геранилфенола 86, увеличение времени реакции до 4 ч способствует образованию бисфенолов 89,90 с суммарным выходом 66%.

При 120 °С проходят конкурентные процессы в сфере (РЮ)3А1 и образование карб-катионов вне её, что согласуется с фактом образования до 10% яара-геранилфенола 88.

При алкилировании фенолята алюминия независимо от условий реакции образуется до 15% эфира хроманового типа 85.

Схема 20

|(РТОЬА1

(РЬОЬА

-НОА1(ОРИ)г

89

Результатом алкилирования фенола гераниолом с использованием (/-РЮ)зА1 являются продукты С-алкилирования орто- и пара-замещения (70% и 5% соответственно). Реакция проходит более предсказуемо, поскольку свободный фенол (не вступивший в реакцию с (¿-РгО)зА1) является источником Н+ и соответственно способствует образованию ге-ранильного карбкатиона. Это предположение подтверждается составом продуктов алкилирования в присутствии каталитических количеств алюминийсодержащих соединений. Установлено, что в условиях каталитического способа, взаимодействие фенола с гераниолом проходит при температуре не ниже 160 °С и основное направление реакции — С-алки-лирование с образованием ор/яо-геранилфенола 86 с выходом до 50%. Использование каталитических количеств соединений алюминия не приводит к образованию хромана 85, напротив увеличивается выход простого эфира 87. Нагрев реакционной смеси до 80 °С в присутствии (¡'-РгО)3А1 недостаточен для алкилирования фенола гераниолом. При повышении температуры до 120, 140 °С реакция проходит селективно с образованием ор/яо-геранилфенола 86.

Исследование алкилирования фенола неролом 74 в присутствии органоалюминиевых соединений показало, что происходит преимущественно ор/яо-замещение ароматического ядра. В ряде случаев нерол претерпевает циклизацию; доля продуктов аллильной перегруппировки незначительна. При использовании (РЮ)эА1 прослеживается зависимость выхода продуктов алкилирования от температуры реакции, соотношения реагентов и катализатора. Стехиометрическое соотношение катализатора и реагентов обеспечивает практически полную конверсию исходных соединений, однако при детальном изучении продуктов реакции видно, что в диапазоне 80-120 °С велика доля побочных продуктов: при 80 °С - это углеводороды 91 и 92 (47%), а при 120 °С - продукты полимеризации последних (схема 21). При 140 °С образуются преимущественно эфиры 60 и 61 (41%) и бисфенолы 89, 90, 93 (36%), что можно использовать в практических целях, учитывая биологическую активность подобных соединений.

сх а

Схема 21

93 94 96

Каталитическое алкилирование с участием (РЮ)эА1 проходит с высокой конверсией исходных реагентов при 180 °С и наблюдается хорошая селективность (44%) образования ор/яо-нерилфенола 94, однако в этих условиях в значительных количествах образуются продукты полимеризации и осмоления (19%).

В присутствии эквимолярных количеств (i-PrO)3Al при 120-140 °С реакция проходит с высокой конверсией, но при этом образуется до 36-40% трудноразделимой смеси продуктов С-алкилирования, кроме того 15-17% составляют полимеризованные соединения. Каталитическое алкилирование в присутствии (i-PiO)3Al при 160 °С протекает с 60% конверсией исходных реагентов и дает хороший выход (50%) нерилфенилового эфира 95 и 25% орто-нерилфенола 94. Аналогичная реакция при 180 °С, хотя и проходит с высокой конверсией (90%), осложняется полимеризацией (25%), при этом содержание орто- 94 и иара-нерилфенола 96 составляет 23 и 25%, соответственно.

Среди продуктов алкилирования фенолята алюминия аллильными терпеновыми спиртами были обнаружены лишь следовые количества продуктов аллильной перегруппировки. Это является подтверждением предположения, что алкилирование проходит в организованной среде алюминия.

В тоже время установить возможность протекания аллильной перегруппировки в реакции алкилирования представляет интерес. Для поиска способов уменьшения количества побочных продуктов реакции, которые возможны в результате гетеро- и карбоциклизации гераниола и нерола, имеющих 2 двойные связи, в качестве алкиланта исследовали гепт-2-ен-1-ол.

?н он

100 101 102

В результате было установлено, что алкилирование транс-гептенолом - процесс неселективный. Примерно в равных количествах образуются орто- 97, 98 и пара- 99 гептенилфенолы, гептениловый эфир 100 и продукт аллильной перегруппировки 101. Повышение температуры реакционной смеси приводит к образованию бензопиранов и бензофуранов.

Это можно объяснить большей реакционной способностью карбкатиона на основе гептенола и реакция проходит в большей степени вне координационной сферы алюминия. Что было подтверждено алкилированием фенола транс-2-гептенолом без катализатора. При незначительной конверсии исходных реагентов образуются равные количества продуктов О- и С-алкилирования и дигептенового эфира 102.

Таким образом, структура ал копирующего агента определяет взаимодействие с фенолятом алюминия. Если реакция с гераниолом и неролом проходит в организованной сфере алюминия, то взаимодействие с гептенолом происходит вне сферы алюминия. Доказательством этому служит сохранение цис- и транс-конфигурации орто-нерил- и ор/яо-геранилфенолов и образование незначительного количества продуктов аллильной

перегруппировки. В то время как в реакции с транс-гептенолом наблюдается равное количество орто- и пара-изомеров и продуктов аллильной перегруппировки.

Исследовали алкилирование миртенолом фенолята алюминия и фенола с участием каталитических количеств (РЮ)зА1 и (1-РЮ)зА1 при 120,140 и 160 °С.

В полученных продуктах алкилирования обращает на себя внимание разнообразие структур терпенового заместителя. Наличие двойной связи в аллильном положении миртенола обеспечивает образование устойчивого карбкатиона и объясняет высокую реакционную способность этого терпенового спирта. Миртенол, относящийся к пинановым монотерпенам, имеет 2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]-гептановый скелет. Наличие напряженного циклобутанового фрагмента в молекуле миртенола также отражается на химическом поведении этого соединения. В присутствии электрофильных реагентов, Н-кислот и кислот Льюиса происходит разрыв малого цикла (схема 22). Первоначально атом кислорода терпенового спирта координируется с атомом алюминия катализатора, после чего терпен претерпевает изомеризацию, а затем происходит замещение по ароматическому кольцу. Кроме того, в аналогичных условиях возможны перегруппировка Вагнера-Меервейна, происходящая без раскрытия бицикла миртенола, (схема 22) и перегруппировка Наметкина - путем миграции метальной группы.

Схема 22

^он

(ЯОЬА!

или№г-

При эквимолярном соотношении алкоксидов алюминия и миртенола алкилирование проходит за 3 часа с практически полной конверсией миртенола независимо от природы органоалюминиевого компонента. С использованием каталитическим количеств алюминийсодержащих соединений реакция идет при температуре не ниже 160 °С, конверсия миртенола за 8-15 часов составляет 50-60 %.

Сравнивая действие (РЮ)зА1 и (¿-РгО)зА1 необходимо отметить, что оба катализатора являются преимущественно о/7/яо-ориентирующими. Оптимальный температурный интервал для алкилирования фенола миртенолом находится в области 120-140 °С; селективное алкилирование проходит с участием реагентного количества органоалюминиевого соединения: в присутствии (/-РЮ)3А1 основными продуктами являются ор/яо-замещенные фенолы, среди которых преобладает соединение структуры 103; в присутствии (РЬО)3А1 велика доля хроманов с преобладанием структуры 104: он

II I I I. II

103 104

Очевидны и другие особенности каждого из органоалюминиевых соединений. Во-первых, образование бисфенолов (105-108) в случае использования (РЮ)зА1.

105

106

107

108

Во-вторых, происходит дизамещение в молекуле фенола терпенами при действии (¡-РгО)3А1, преобладают соединения со структурами 109-111. Как и в случае алкилирования фенола ациклическими аллильными спиртами в присутствии (¿-РгО)зА1 бисфенолы не образуются.

Взаимодействие миртенола с фенолом при участии изопропилата алюминия сопровождается побочной реакцией восстановления миртенола до миртанола по реакции Меервейна-Понндорфа-Верлея.

Таким образом, алкилирование фенола терпеновыми спиртами в присутствии (РЮ)зА1 или (/-РгО)3А1 способствует ор/ло-замещению. Структура алкилирующего реагента и органоалюминиевого соединения в значительной степени оказывают влияние на состав получаемых соединений.

7. Хиральные терпенофенолы

В последние десятилетия значительное внимание было уделено оптически активным веществам, которые имеют большое значение для медицины. Именно поэтому исследования хиральных фенольных антиоксидантов в рацемической и энантиомерной форме набирают силу. Несколько хиральных препаратов широкого спектра действия были разработаны на основе фенольных антиоксидантов, примеры ТагоГе1опе в США и его аналог в Японии.

В представленной работе синтезированы индивидуальные хиральные терпенофенолы и получены индивидуальные диастереомеры.

При исследовании алкилирования фенола оптически активным камфеном было выявлено, что каскад внутримолекулярных перегруппировок терпенового фрагмента приводит к образованию рацемических продуктов алкилирования.

Для получения энантиомерно обогащенных 2-изоборнилфенола 4 и 2-изоборнил-4-метилфенола 21а нами использовано разделение с использованием хирального реагента -хлорангидрида (18)-камфановой кислоты через образование диастереомеров (схема 23).

109

110

111

Схема 23

Реагенты и условия: a. Et3N, DMAP, PhMe, 110 °С. Ь. K0H(H20)/THF, 20 °С.

Реакцией ацилирования гидроксильной группы фенола хлорангидридом (15)-камфановой кислоты получили смесь диастереомерных сложных эфиров (112 и 113; 114 и 115), разделили их методом колоночной хроматографии. После гидролиза сложноэфирных групп выделили энантиомерно обогащенные терпенофенолы (+)-4 и (-)-4, (+)-21а и (-)-21а. Диастереомерную чистоту производных 112 и 113 или 114 и 115 определяли с использованием метода ЯМР *Н; энантиомерную чистоту соединений (+)-4, 21а и (-)-4, 21а устанавливали методом ВЭЖХ. Абсолютную конфигурацию хиральных центров диастереомеров определяли, исходя из данных о конфигурации энантиомеров, полученных в результате гидролиза.

В реакции алкилирования фенола камфеном были получены ди- и три-изоборнилфенолы. 2,6-Диизоборнилфенол был получен как основной продукт при соотношении исходных реагентов 1:2. Мы впервые выделили и описали индивидуальные диастереомеры. Методом рентгеноструктурного анализа подтвердили, что один из выделенных нами диастереомеров 2,6-диизоборнилфенола 116 является (Я,S)-формой (рис. 1).

Рисунок 1. Молекулярная структура 2,6-диизоборнилфенола 116

Для симметричного диалкилированного резорцина 38, представляющего собой смесь диастереомеров, методом колоночной хроматографии и дальнейшей перекристаллизации диастереомеры выделены в индивидуальном виде.

Из диастереомера рац-38 и 4-бромбензоил хлорида дополнительно синтезировано диацильное производное рацЛП, для которого выполнен рентгеноструктурный анализ (рис. 2).

При алкилировании фенола бициклическим монотерпеном (-)-р-пиненом 59 получены оптически активные фенилборниловый эфир 63 ([a]D23 = -84.5 (с 0.5; СНС13)) и орто-борнилфенол 64 ([a]D23 = +44.6 (с 0.1; СНСЩ). 2-Борнилфенол является оптически чистым соединением, что было установлено методом ВЭЖХ на хиральной колонке и подтверждено методом спектроскопии ЯМР с использованием трис[3-(гептафторопропил-гидроксиметилен)-<1-камфорато]европия(111) в качестве хирального сдвигающего реагента. В этой реакции также был получен оптически активный 2-изоборнилфенол 4 ([a]D23 = +5.8 (с 1.1; СНС13)). Алкилирование фенола двукратным избытком (+)-а-пинена также приводит к образованию оптически активных фенилборнилового эфира 63 ([a]D23 = +80.3 (с 1.1; СНС13)) и оршо-борнилфенола 64 ([a]D23 = -42.7 (с 0.4; СНС13)). Борниловый эфир 2-нафтола 51с и 1-борнил-2-нафтол 48с также являются оптически активными соединениями ([a]D23 = -93.7 (с 0.7; СНС13) и [a]D23 = +11.2 (с 0.7; СНС13) соответственно).

рщ-iUT)

Рисунок 2. Общий вид молекулы 117 в представлении атомов эллипсоидами атомных смещений с 50% вероятностью.

Алкилирование фенола (-)-Р-пиненом при кипячении в СН2С12 в присутствии гетерогенных катализаторов сульфокатионита и глины монтмориллонит приводит к образованию оптически активного эфира 118 с /юра-ментеновой структурой терпенового заместителя ([a]D23 = -43.1 (с 0.7; СНС13)), который ранее не был получен при алкилиро-вании фенола ß-пиненом в присутствии (РЮ)3А1 (схема 24).

Схема 24

1 59 118

cat = KSF; ФИБАН К-1

8. Практическое применение синтезированных терпенофенолов

Синтезированные в работе терпенофенолы являются перспективными техническими антиоксидантами и стабилизаторами и фармакологически активными веществами широкого спектра действия.

Исследования, проведенные в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ, показали, что исследованные на модели in vivo на мышах 4-изоборнилрезорцин, 2-геранилфенол, 4-ментилфенол и аминометильные производные изоборнилфенолов способствуют повышению адаптивного ресурса при неблагоприятном воздействии. С целью определения эффективных доз исследуемых веществ, обеспечивающих статистически значимое адаптогенное действие, моделировали комбинацию неблагоприятных факторов окружающей среды, вызывающих напряжение гомеостатических систем (терморегуляции, сердечно-сосудистой, нейро-гуморальной, дыхательной и др.) и развитие патологических процессов, путем острого холодового воздействия с последующей предельной физической нагрузкой.

В результате исследования противовоспалительной активности рацемических терпенофенолов и некоторых их аминометильных производных установлено, что орто-изоборнилфенол и морфолинометильное производное 2-изоборнил-4-метилфенола обладают противовоспалительным эффектом. Проведены исследования цитотоксической активности на двух линиях опухолевых клеток. В данном случае интересно отметить, что (-)-энантиомер ияра-крезола с изоборнильным заместителем обладает цитотоксическими свойствами по отношению к линии опухолевых клеток немелкоклеточного рака легкого, при этом (+)- энантиомер в данном случае не активен. По отношению к меланоме положительный цитотоксический эффект показал (-)-энантиомер морфолинометильного производного. Работа выполнена совместно с Институтом технической химии УрО РАН.

Совместные исследования с ФГБНУ Научно-исследовательским институтом фармакологии Сибирского отделения РАМН позволили выявить из серии синтезированных терпенофенолов перспективные соединения для создания лекарственных препаратов.

Нарушения мозгового кровообращения представляют собой важную медицинскую и социально-экономическую проблему. В России ежегодно инсульты переносят более чем 450 тысяч человек, а острые нарушения мозгового кровообращения занимают второе место среди причин смертности населения и первое место среди причин первичной инвалидности. Одним из основных и универсальных механизмов повреждения клеток ткани мозга в условиях нарушения мозгового кровообращения является оксидантный стресс. Поэтому актуальным является применение в терапии нарушений мозгового кровообращения нейро-протекторных средств, к которым относятся антиоксиданты и антигипоксанты.

Соединение 4-метил-2,6-диизоборнилфенол выбрано, как наиболее активное, проявляющее антиоксидантную, гемореологическую, эндотелийпротекгорную, церебропротек-торную активность на моделях патологических состояний: неполной и тотальной ишемии головного мозга, сахарном диабете, преждевременном старении. Выраженность отдельных видов активности сопоставима или превосходит используемый в медицинской практике -пентоксифиллин. На сегодняшний день пентоксифиллин занимает лидирующее положение и внесен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств в РФ. Кроме того, впервые показано, что 2,6-диизоборнил-4-метилфенол обладает нейропротек-торной активностью: повышает выживаемость после ишемии головного мозга и ускоряет восстановление неврологического статуса у животных, проявляет ретинопротекторные свойства.

Проведены доклинические исследования 2,6-диизоборнил-4-метилфенола: исследованы острая, хроническая и репродуктивная токсичность; установлены иммунотоксичные и аллергизирующие свойства, определены возможные мутагенные свойства; изучена фармакокинетнка, препаративные формы субстанции испытаны на хранение. Полученные результаты позволили определить 2,6-диизоборнил-4-метилфенол (Диборнол) как перспективную фармакологическую субстанцию с низкой токсичностью.

В результате подготовлен инновационный проект по производству фармакологической субстанции Диборнол, способной конкурировать на мировом фармацевтическом рынке в качестве эффективного и доступного препарата для лечения социально значимых сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Наработаны опытные партии 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и его производных для проведения доклинических и клинических исследований. Получены необходимые данные для проектирования опытно-промышленной установки.

Практика введения антиоксидантов в пищевые продукты получила широкое распространение. Наибольшее применение в качестве пищевых добавок нашли замещенные фенолы, обладающие рядом преимуществ с точки зрения пищевой технологии: высокой эффективностью антиокислительного действия в различных системах, относительно высокой термической стабильностью, низкой токсичностью и дешевизной. Низкая токсичность синтезируемых нами соединений (в результате проведенных токсикологических исследований показано, что терпенофенолы и их производные относятся к третьему, а Диборнол -к четвертому классу опасности в соответствии с ГОСТ 12.1007-76 «Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности») позволяет нам предлагать терпенофенолы к использованию в качестве заменителей пищевого антиоксиданта Е321.

Не менее важна перспектива применения технических антиоксидантов и стабилизаторов широкого спектра назначения по свойствам, не уступающим лучшим мировым образцам (1^апох, Торапо1, ионол). Синтезированные терпенофенолы исследованы в качестве технических антиоксидантов и стабилизаторов.

Серия терпенофенолов изучена в качестве стабилизаторов полимерных материалов иа основе высокомолекулярного слабополярного олигодиенуретанэпоксидного олигомера ПДИ-ЗАК, синдиотактических полистиролов.

Изучена стабилизирующая эффективность некоторых терпенофенолов при деструкции ПВХ и выявлена возможность использования их в качестве добавок ПВХ-композиций. Введение 2,6-диизоборнил-4-метилфенола в жесткий ПВХ в условиях термоокислительной деструкции приводит к заметному снижению скорости дегидрохлорирования полимера.

Изучен процесс накопления гидропероксидов при автоокислении пластификатора -диоктилфталата в атмосфере кислорода в присутствии 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и 2-изоборнил-6-метил-4-диметиламинометилфенола. Введение указанных терпенофенолов в диоктилфталат резко иигибирует процесс накопления гидропероксидов. Таким образом, основная роль терпенофенолов при стабилизации ПВХ-пластикатов заключается в резком замедлении процесса накопления гидропероксидов при автоокислении сложных эфиров.

Оценка эффективности терпенофенолов в качестве стабилизаторов эластомеров проведена в Волгоградском государственном техническом университете. Сравнение стабилизирующего действия изоборнилфенолов с ионолом проводили в составе синтетического изопренового каучука СКИ-3. Как известно, в промышленности ионол применяют в качестве противостарителя синтетических каучуков и вводят его как на стадии получения их, так и в состав резиновых смесей. Испытания образцов в условиях ускоренного старения продемонстрировали, что показатели вязкости всех образцов снизились по сравнению с образцами до старения и находятся на уровне с ионолом. Показатель перепада вязкости свидетельствует об эффективности исследуемых стабилизаторов -уменьшение этого показателя соответствует увеличению антиокислительной стабильности каучука. В составе резиновой смеси терпенофенолы сыграли роль бифункциональной добавки, сочетающей эффект противостарителя и усилителя клейкости эластомерной композиции.

Температура распада образцов каучука, содержащих изоборнилфенолы, смещается в область более высоких температур. В присутствии 2-метил-6-изоборнилфенола температура начала распада образцов на 30 °С выше, чем в присутствии ионола.

Совместно с Ангарским заводом полимеров проведены исследования 2,6-диизобор-нил-4-метилфенола, 3-изоборнилпирокатехина в качестве ингибитора полимеризации при переработке жидких продуктов пиролиза - пироконденсатов - в сравнении с ионолом и 4-/ирет-бутилпирокатехином соответственно. Показано, что предлагаемые ингибиторы проявляют высокие ингибирующие свойства при высокотемпературной (130 °С) переработке пироконденсатов, причем ингибирующая активность их превышает аналогичные показатели прототипов.

Кроме того, полусинтетические терпенофенолы являются хиральными молекулами удобными для дальнейшей функционализации, поэтому и направление использования их в

хиральном синтезе, для получения лигандов и индукторов оптической активности весьма перспективно для органической химии. Нами осуществлена модификация орто-изобор-нилфенолов путем введения гидроксиметильной, формильной, аминометильной и амидо-метильных групп в ароматический остов молекулы. Впервые синтезированы конъюгаты, содержащие в молекуле терпенофенольный и порфириновый фрагменты, а также водорастворимые конъюгаты с растительными полисахаридами. Введение функциональных групп в молекулу терпенофенолов может привести к появлению новых свойств, перспективных для использования в промышленности и медицине. Производные изоборнилфенолов, содержащие аминометильные группы проявляют противовирусную активность противовоспалительный эффект.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Установлены фундаментальные закономерности и основные факторы, определяющие регио- и стереоселективность алкилирования фенольных соединений (фенола, крезолов, двухатомных фенолов и нафтолов) монотерпеноидами (камфеном, пиненами, циклическими и ациклическими спиртами) и разработаны методы направленного синтеза терпенофенолов - перспективных антиоксидантов фармакологического и технического назначения.

2. Фенолят алюминия является ор/яо-селективным катализатором алкилирования камфеном фенола, изомерных крезолов и двухатомных фенолов. Вероятной причиной высокой селективности перегруппировки фенилизоборнилового эфира в присутствии фенолята алюминия является тандемная внутримолекулярная перегруппировка типа Кляйзена и Вагнера-Меервейна, проходящая в организованной сфере алюминия.

3. Установлено, что положение метильной группы в изомерных крезолах и соотношение исходных компонентов определяет регио- и стереоселективность алкилирования крезолов камфеном в присутствии соответствующих крезолятов алюминия. Разработан селективный способ синтеза 2,6-диизоборнил-4-метилфенола, на основе которого составлен лабораторный регламент получения перспективной лекарственной субстанции Диборнол.

4. Соотношение исходных компонентов определяет направление С- или О-алкшшрования двухатомных фенолов (гидрохинона, пирокатехина и резорцина) камфеном в присутствии фенолята алюминия или изопропилата алюминия. Гомогенные органоалюминиевые соединения являются селективными катализаторами для синтеза моноэфира пирокатехина с изоборнильным строением терпенового заместителя.

5. Алкилирование 1-нафтола и 2-нафтола камфеном в присутствии гомогенных алюминийсодержащих катализаторов протекает как в организованной сфере алюминия, так и вне её. Регио- и стереоселективность процесса зависит от структуры органоалюминиевого катализатора и соотношения исходных реагентов.

6. Показано влияние строения циклических монотерпенов, выступающих в качестве алкилирующих агентов, на структуру образующихся терпенофенолов. Большая

реакционная способность экзо-циклической двойной связи ß-пинена способствует протеканию алкилирования фенола и 2-нафтола вне организованной сферы алюминия. Разработан синтез хроманов, заключающийся в алкилировании фенола а-и р-пиненами, дипентеном (лимоненом) в присутствии (PhO)3Al.

7. Алкилирование фенола избытком оптически активного ß-пинена или а-пинена в присутствии (PhO)3Al является селективным способом получения оптически активных 2-борнилфенола и борнилового эфира фенола.

8. Предложен новый метод синтеза терпенофенолов путем алкилирования терпеновыми спиртами фенолята алюминия или фенола в присутствии эквимолярных количеств изопропилата алюминия, который позволяет получать аналоги природных терпенофенолов, обладающих биологической активностью.

9. Разработаны способы получения изокамфилфенолов с использованием в качестве катализатора глины монтмориллонит KSF и синтеза фенилтерпеновых эфиров в присутствии кислотных гетерогенных катализаторов (цеолитов, сульфокатионита ФИБАН К-1).

10. Показана перспективность применение терпенофенолов в качестве стабилизаторов различных полимерных материалов и ингибиторов полимеризации жидких продуктов пиролиза, для создания лекарственных препаратов, обладающих антиоксидантной, нейропротекгорной и ретинопротекторной активностью и комплексным влиянием на гемореологию, сосудисго-тромбоцитарный гемостаз.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

Статьи

1. Чукичева И.Ю., Кучин A.B., Спирихин Л.В., Борбулевич О.Я., Чураков A.B., Белоконь А.И. Алкилирование фенола камфеном в присутствии фенолята алюминия // Химия и комп. моделир. Бутлеровские сообщения. 2003. № 1. С. 9-13.

2. Чукичева И.Ю., Спирихин JI.B., Ипатова Е.У., Кучин A.B. Перегруппировка фенил изо борнилового эфира в терпенофенолы // Химия и комп. моделир. Бутлеровские сообщения. 2003. № 1. С. 14-15.

3. Чукичева И.Ю., Спирихин Л.В., Ипатова Е.У., Кучин A.B. Алкилирование гидрохинона камфеном // Химия и комп. моделир. Бутлеровские сообщения. 2003. № 1. С. 16-19.

4. Чукичева И.Ю., Кучин A.B. Природные и синтетические терпенофенолы // Рос. хим. журн. 2004. Т. 48. №3. С. 21-37.

5. Чукичева И.Ю., Тимушева И.В., Спирихин Л.В., Кучин A.B. Алкилирование пирокатехина и резорцина камфеном // Химия природ, соединений. 2007. № 3. С. 205-208. [Chukicheva I.Yu., I.V. Timusheva, L.V. Spirikhin, and A.V. Kutchin. Alkylation of pyrocatechol and resorcinol by camphene // Chem. of Natural Compounds. 2007. Vol. 43. № 3. P. 245-249].

6. Чукичева И.Ю., Спирихин Л.В., Кучин A.B. Молекулярная тандемная перегруппировка при алкилировании фенола камфеном // Журн. орг. химии. 2008. Т. 44. № 1. С. 69-73.

7. Чукичева И.Ю., Федорова И.В., Королева A.A., Кучин A.B. Алкилирование фенола ментолом с использованием алкоксидов алюминия // Химия природ, соединений. 2008. № 4. С. 363-366. [Chukicheva I.Yu., I.V. Fedorova, A.A. Koroleva, and A.V. Kutchin. Reaction of menthol and phenol in the presence of aluminium alkoxides // Chemistry of Natural Compounds. 2008. Vol. 44. № 4. P. 450-454].

8. Чукичева И.Ю., Королева А.А., Тимушева И.В., Кучин А.В. Пренилирование фенола алифатическими терпеновыми спиртами // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2009. Вып. 1.С. 27-33.

9. Чукичева И.Ю., Федорова И.В., Кучин А.В. Исследование алкилирования и-крезола камфе-ном в присутствии кислотных катализаторов // Химия растит, сырья. 2009. № 3. С. 63-68.

10. И.Ю. Чукичева, И.В. Федорова, А.В. Кучин. Новая реакция феноксида алюминия с терпеновыми спиртами // Докл. АН. 2010. Т. 434. № 6. 768-770.

11. Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, А.В. Кучин. Разделение рацемического 2-изоборнил-4-метилфенола на энаятиомеры // Изв. АН. Серия хим. 2010. № 6. 1271-1272.

12. И.Ю. Чукичева, И.В. Федорова, Е.В. Буравлев, А.Е. Лумпов, Ю.Б. Вихарев, Л.В. Аникина, В.В. Гришко, А.В. Кучин. Противовоспалительная активность полусинтетических изоборнилфенолов // Химия природ, соединений. 2010. № 3. 402-403. [E.V. Buravlev, I.Yu. Chukicheva, I.V. Fedorova, V.V. Grishko, L.V. Anikina, A.E. Lumpov, Yu.B. Vikharev, A.V. Kutchin. Anti-inflammatory activity of isobomylphenol derivatives // Chemistry of Natural Compounds. 2010. Vol. 46. No. 4. P. 478-480].

13. Чукичева И.Ю., Федорова И.В., Кучин А.В. Селективное алкилирование фенолов терпеноидами как перспективный путь синтеза новых практически важных соединений // Изв. Коми НЦ. 2010. № 2. С.18-24.

14. Чукичева И.Ю., Буравлев Е.В., Федорова И.В., Борисенков М.Ф., Кучин А.В. Антиоксидангаые свойства терпенофенолов и их аминометильных производных // Изв. АН. Серия хим. 2010. № 12. С. 2220-2224.

15. И.Ю. Чукичева, И.В. Федорова, О.А. Шумова, А.В. Кучин. Алкилирование п-крезола камфеном под действием алюминийсодержащих катализаторов // Химия растит, сырья. 2010. №4. С. 63-66.

16. I.Yu. Chukicheva, I.V. Fedorova, О.A. Shumova and A.V. Kutchin. Alkylation of p-Cresol with Camphene in the Presence of Aluminum-Containing Catalysts // Russ. J. Bioorg. Chem. 2011. Vol. 37. No. 7. P. 855-857.

17. Чукичева И.Ю., Шумова O.A., Матвеев Ю.С., Кучин А.В. Алкилирование 2-нафтола камфеном в присутствии алюминийсодержащих катализаторов // Бутлеровские сообщения.

2010. Т. 22. № 10. С. 1-9.

18. И.Ю. Чукичева, И.В. Федорова, В.А. Ягольницкая, А.В. Кучин. Некоторые закономерности алкилирования фенола борнеолом и изоборнеолом при действии алкоксидов алюминия // Химия природ, соединений. 2011. № 1. С. 48-50. [I.Yu. Chukicheva, I.V. Fedorova, V.A. Yagolnitskaya, and A.V. Kuchin. Certain features of the alkylation of phenol by borneol and isoborneol catalyzed by aluminum alkoxides // Chemistry of Natural Compounds. Vol. 47. No. 1.

2011. P. 51-54].

19. A.A. Королева, И.Ю. Чукичева, И.В. Федорова, А.В. Кучин. Алкилирование фенола миртенолом // Химия природ, соединений. 2011. № 4. С. 494-501. [А.А. Koroleva, I.Yu. Chukicheva, I.V. Fedorova, A.V. Kuchin. Alkylation of phenol by myrtenol // Chemistry of Natural Compounds. Vol. 47. No. 4. 2011. P. 556-565].

20. Evgeny V. Buravlev, Irina Y. Chukicheva, Kyrill Y. Suponitsky, Yurii B. Vikharev, Victoria V. Grishko and Aleksandr V. Kutchin. Synthesis and Biological Evaluation of Enantioenriched Phenols Having an Isobornyl Substituent // Lett. Org. Chem 2011. 8. P. 301-308.

21. A.B. Кучин, И.Ю. Чукичева, И.В. Федорова, О.А. Шумова. Алкилирование фенолята алюминия ненасыщенными монотерпенами // Докл. АН. 2011. Т. 437. № 6. С. 776-777.

22,

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

Чукичева И.Ю., Шумова O.A., Супоницкий К.Ю., Кучин A.B. Особенности алкилирования 1-нафтола камфеном катализируемого фенолятом и изопропилатом алюминия // Изв. АН. Серия хим. 2011. № 3. С. 496-500.

Буравлев Е.В., Чукичева И.Ю., Шевченко О.Г., Супоницкий К.Ю., Кучин A.B. Разделение рацемического орто-изоборнилфенола на энангиомеры и оценка их антиоксидангной активности// Биоорг. химия. 2011. Т. 37. № 5. С. 685-689.

Чукичева И.Ю., Шумова O.A., Кучин A.B. Апеллирование 2-нафтола терпенами с использованием алюминийсодержащих соединений. Часть 2. Алкилирование 2-нафтола ß-пиненом // Бутлеровские сообщения. 2011. Т. 26. № 12. С. 1-5.

И.В. Логинова, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин. Окисление замещенных фенолов диоксидом хлора // Жури. орг. химии. 2011. Т. 47. № 10. С. 1475-1477.

Чукичева И.Ю., Шумова O.A., Кучин A.B. Алкилирование фенола ß-пиненом // Химия природ, соединений. 2012. № I. С. 42-44. [I.Yu. Chukicheva, O.A. Shumova, A.V. Kuchin. Alkylation of phenol by ß-pinene in the presence of aluminum phenolate // Chemistry of Natural Compounds. 2012. Vol. 48. No. 1. P. 43-46.]

Чукичева И.Ю., Федорова И.В., Матвеев Ю.С., Кучин A.B. Каталитическое алкилирование пирокатехина камфеном // // Журн. общ. химии. 2012. Т. 82. № 6. С. 1130-1134. И.Ю. Чукичева, И.В. Федорова, Е.В. Буравлёв, К.Ю. Супоницкий, A.B. Кучин. Алкилирование резорцина камфеном в присутствии фенолята и изопропилата алюминия // Журн. общ. химии. 2012. Т. 82. № 8. С. 1354-1361.

Е.В. Буравлёв, И.Ю. Чукичева, И.А. Дворникова, A.B. Чураков, A.B. Кучин. Синтез новых производных на основе 2,6-диизоборнил-4-метилфенола // Журн. орг. химии. 2012. Т. 48. Вып. 7. С. 943-947.

И.Ю. Чукичева, A.A. Королева, И.В. Федорова, A.B. Кучин. Алкилирование фенола неролом в присутствии органоалюминиевых соединений // Химия природ, соединений. 2012. № 4. С. 485-489. [I.Yu. Chukicheva, I.V. Fedorova, A.A. Koroleva, and A.V. Kuchin. Alkylation of Phenol by Nerol in the Presence of Organoaluminum Compounds // Chemistry of Natural Compounds. 2012. Vol. 48. No. 4. P. 535-540.]

Шумова O.A., Чукичева И.Ю., Матвеев Ю.С., Кучин A.B. Алкилирование фенолов терпенами с использованием алюминийсодержащих соединений. Часть 3. Алкилирование гидрохинона ß-пиненом с использованием гомогенных катализаторов // Бутлеровские сообщения. 2012. Т. 32. № 13. С. 32-36.

Кучин A.B., Шумова O.A., Чукичева И.Ю. Алкилирование фенола а- и ß-пиненами с участием фенолята алюминия // Известия АН. Серия хим. 2013. № 2. С. 451-455. М.Б. Плотников, Г.А. Чернышева, В.И. Смольякова, И.С. Иванов, A.B. Кучин, И.Ю. Чукичева, Е.А. Краснов. Нейропротекгорные эффекты диборнола и механизмы действия при ишемии головного мозга // Вестник Российской АМН. 2009. № 11. С. 12-17. Жданкина A.A., Плотников М.Б., Смольякова В.И., Иванов И. С., Колосова Н.Г., Фурсова А.Ж., Кучин A.B., Чукичева И.Ю., Логвинов C.B. Морфологические аспекты применения полусинтетического антиоксиданта диборнола при инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации у крыс линии OXYS // Бюл. сиб. мед. 2009. № 3. С. 27-30. Плотников М.Б., Смольякова В.И., Иванов И.С., Чукичева И.Ю., Кучин A.B., Краснов Е.А. Гемореологические эффекты производного орто-изоборнилфенола в условиях ишемии головного мозга у крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2010. Т. 149.6. С. 660-662. Жданкина A.A., Плотников М.Б., Варакуга Е.Ю., Иванова И.С., Кои Г.А., Кучина A.B., Чукичева И.Ю., Логвинов C.B. Эффективность применения антиоксидантов группы

пространственно затрудненных фенолов при фотодегенерации сетчатки // Бюл. сиб. мед. 2010.5. С. 32-38.

37. Плотников М.Б., Смольякова В.И., Иванов И.С., Буравлев Е.В., Чукнчсва И.Ю., Кучин А.В., Краснов Е.А. Синтез и биологическая активность производных орто-изоборнилфенола // Хим-фарм. журн. 2010. Т. 44. № 10. С. 9-12. [Plotnikov М.В., Smolyakova V.I., Ivanov I.S., Buiavlev E.V., Chukicheva I.Yu., Kutchin A.V., Krasnov E.A. Synthesis and biological activity of o-isobornylphenol derivatives // Pharmaceutical Chemistry Journal. Vol. 44. No. 10. 2011. P. 530533].

38. Плотников М.Б., Иванов И.С., Смольякова В.И., Чернышева Г.А., Чукичева И.Ю., Кучин А.В., Краснов Е.А. Ангиоксидантная активность производного орто-изоборнилфенола при ишемии головного мозга у крыс // Вопросы биолог., мед. и фарм. химии. 2010. № 5. С. 23-25.

39. Л.И. Мазалецкая, Н.И. Шелудченко, Л.Н. Шишкина, А.В. Кучин, И.В. Федорова, И.Ю. Чукичева. Кинетические характеристики реакции изоборнилфенолов с пероксиради-калами // Нефтехимия. 2011. Т. 51. № 5. С. 354-359. [L.I. Mazaletskaya, N.I. Sheludchenko, L.N. Shishkina, A. V. Kuchin, I. V. Fedorova, and I. Yu. Chukicheva. Kinetic Parameters of the Reaction of Isobomylphenols with Peroxy Radicals // Petroleum Chemistry. 2011. Vol. 51. No. 5. P. 348-353].

40. А.Ф. Гоготов, И.И. Батура, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин, А.А. Левчук, До Тьем Тай, О.И. Баранов, Е.В. Пученин. Инновации в ингибировашш. Терпенофенолы — новое поколение высокоэффективных ингибиторов полимеризации для процессов переработки жидких продуктов пиролиза // Нефтепереработка и нефтехимия. 2011. № 1. С. 27-31.

41. А.Ф. Гоготов, И.Ю. Чукичева, А.А. Левчук, Е.В. Буравлёв, До Тьем Тай, И.И. Батура, А.В. Кучин. Пространственно затрудненные терпенофенолы в качестве эффективных ингибиторов термополимеризации пиролизных производств // Химия растит, сырья. 2011. № 4. С. 287-294.

42. Новаков И.А., Новопольцева О.М., Кучин А.В., Чукичева И.Ю., Соловьева Ю.Д. Оценка стабилизирующего действия терпенофенольных соединений в процессе старения полиизопренового каучука СКИ-3 // Изв. Волгоград, гос. ун-та. Сер. химия и технология элементоорганических мономеров и полимер, материалов. 2010. Вып. 7. № 2 (62). С. 133-136.

43. Федосеев М.С., Терешатов В.В., Стрельников В.Н., Державинская Л.Ф., Кучин А.В., Ситников П.А., Чукичева И.Ю., Федорова И.В. Исследование 2,6-диизоборнил-4-метилфенола в качестве стабилизатора полимеров на основе олигодиенуретанэпоксидных олигомеров // Сб. статей II Межд. конф. Техническая химия. От теории к практике. 2010. Т. 3. С. 461-465. [M.S. Fedoseyev, V.V. Tereshatov, V.N. Strelnikov, L.F. Deizhavinskaya, A.V. Kuchin, PA. Sitnikov,I.Yu. Chukicheva and I.V. Fedorova. Investigation of 2,6-diisobomyl-4-methylphenol as Stabilizer of Polymers based on Oligodienurethanepoxy Oligomers. In the book Technical Chemistry: From Theory to Praxis, Edited by Vladimir N. Strelnikov and Viktor A. Valtsifer. Cambridge Scholars Publishing. 2011. P. 13-20.]

44. Л.И. Мазалецкая, Н.И. Шелудченко, Л.Н. Шишкина, А.В. Кучин, И.В. Федорова, И.Ю. Чукичева. Интибирующая активность изокамфилзамещенных фенолов и их смесей с 2,6-ди-mpem-бутилфенолом в реакции инициированного окисления этилбензола // Журн. физ. химии. 2012. том 86. № 6. С. 1035-1040. [L.I. Mazaletskaya, N.I. Sheludchenko, L.N. Shishkina, A.V. Kutchin, I.V. Fedorova, and I.Yu. Chukicheva. Inhibiting activity of isocamphyl substituted phenols and their mixtures with 2,6-di-tert-butylphenol in the initiated oxidation of ethylbenzene // Russian Journal of Physical Chemistry A. 2012. Vol. 86. No. 6. P. 929-934.]

Патенты

1. Чукичева И.Ю., Кучин A.B. Способ получения орто-терпенофенолов // Патент РФ № 2233262. 27.07.2004.

2. Чукичева И.Ю., Тимушева И.В., Королева A.A., Кучин A.B. Способ алкилирования фенолов терпеновыми спиртами // Патент РФ № 2341511. Опубл. 20.12.2008. Бюл. № 35.

3. Чукичева И.Ю., Тимушева И.В., Королева A.A., Кучин A.B. Способ аллилирования фенолов // Патент РФ № 2340592. Опубл. 10.12.2008. Бюл. № 34.

4. Чукичева И.Ю., Федорова И.В., Кучин A.B. Способ получения 2,6-диизоборнил-4-метилфенола// Патент РФ № 2394807. Опубл. 20.07.2010 Бюл. № 20.

5. Чукичева И.Ю., Федорова И.В., Кучин A.B. Способ получения изокамфилфенолов // Патент РФ № 2347561. Опубл. 27.02.2009. Бюл. № 6.

6. Чукичева И.Ю., Федорова И.В., Кучин A.B. Способ получения изоборниловых эфиров фенолов // Патент RU 2448083. Опубл. 20.04.2012. Бюл. №11.

7. Батура И.И., Чукичева И.Ю., Гоготов А.Ф., Кучин A.B., Левчук A.A., Шаганская В.Г., Пученин Е.В., Баранов О.И. Способ ингибирования термополимеризации при переработке жидких продуктов пиролиза//Патент РФ 2375342. Опубл. 10.12.2009. Бюл. № 21.

8. Батура И.И., Гоготов А.Ф., Левчук A.A., Шаганская В.Г., Пученин Е.В., Баранов О.И., Чукичева И.Ю., Кучин A.B. Способ ингибирования термополимеризации при переработке жидких продуктов пиролиза путем введения в них 3-изоборнилпирокатехина // Патент РФ 2387631. Опубл. 27.04.2010. Бюл. № 12.

9. Плотников М.Б., Краснов Е.А., Смольякова В.И., Иванов И.С., Кучин A.B., Чукичева И.Ю., Буравлёв Е.В. Средства, обладающие ангирадикальной, гемореологической, антитромбоци-тарной и антитромбогенной активностью // Патент РФ № 2347561. Опубл. 27.02.2009. Бюл. №6.

10. Плотников М.Б., Краснов Е.А., Смольякова В.И., Иванов И.С., Кучин A.B., Чукичева И.Ю. Средство, увеличивающее мозговой кровоток // Патент РФ № 2351321. Опубл. 10.04.2009. Бюл. № 10.

11. Плотников М.Б., Краснов Е.А., Чернышева ГА., Смольякова В.И., Иванов И.С., Кучин A.B., Чукичева И.Ю. Нейропротекторное средство // Патент РФ № 2406488. Опубл. 20.12.2010. Бюл. № 35.

12. Жданкина A.A., Логвинов С.В., Плотников М.Б., Смольякова В.И., Иванов И.С., Кучин A.B., Чукичева И.Ю. Средство, обладающее ретинопротекторной активностью // Патент РФ № 2406487. 20.12.2010. Бюл. № 35.

13. Логинова И.В., Чукичева И.Ю., Кучин A.B. Способ получения 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она // Патент RU 2458901. Опубл. 20.08.2012. Бюл. № 23.

14. Логинова И.В., Чукичева И.Ю., Кучин A.B. Способ получения 2,6-диизоборнилбензохинона // Патент RU 2457196. Опубл. 27.07.2012. Бюл. № 21.

15. Чукичева И.Ю., Федорова И.В., Кучин A.B. Способ получения 2,6-диизоборншн*-метилфенола // Патент РФ № 2485090. Опубл. 20.06.2013. Бюл. № 17.

Автор выражает глубокую признательность своим учителям Льву Евстафьевичу Боринцеву, Ангелине Александровне Кокшаровой, Елене Игоревне Казаковой, Валерии Владимировне Дуниной. Автор выражает искреннюю благодарность всем соавторам публикаций, без участия которых выполнение этой работы было бы невозможно; научному консультанту - члену-корреспонденту РАН Кучину A.B., коллегам лаборатории органического синтеза и химии природных соединений Института химии Коми НЦ УрО РАН за содействие в работе, полезное обсуждение полученных результатов и постоянную поддержку. Огромная благодарность к.х.н. Спирихину JI.B. (зав. лабораторией физико-химических методов анализа Института органической химии УНЦ, Уфа) и вед. инженеру Зайнуллиной E.H. (лаб. ФХМИ, Институт химии Коми НЦ УрО РАН) за помощь в проведении ЯМР-спектроскопических исследований, а также н.с. Ипатовой Е.У. (лаб. ФХМИ, Институт химии Коми НЦ УрО РАН) за съемку ИК спектров.

Заказ № 31. Тираж 130 экз. Издательство Коми НЦ УрО РАН. 167982, г. Сыктывкар, ул. Первомайская, 48.

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ХИМИИ КОМИ НАУЧНОГО ЦЕНТРА УРАЛЬСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

ЗАКОНОМЕРНОСТИ АЛКИЛИРОВАНИЯ ФЕНОЛОВ МОНОТЕРПЕНОИДАМИ И НАПРАВЛЕННЫЙ СИНТЕЗ

ТЕРПЕНОФЕНОЛОВ

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора химических наук

05201351909

На правах рукописи

ЧУКИЧЕВА ИРИНА ЮРЬЕВНА

02.00.03 - Органическая химия

Сыктывкар 2013

СОДЕРЖАНИЕ

СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ 5

ВВЕДЕНИЕ 6

1 КАТАЛИТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ ДЛЯ АЛКИЛИРОВАНИЯ 14 ФЕНОЛОВ (краткий литературный обзор)

1.1 Алкилирование как метод синтеза аналогов природных 14 терпенофенолов

1.2 Катализаторы алкилирования - кислоты Бренстеда 21

1.3 Кислоты Льюиса - катализаторы алкилирования фенолов 26

1.4 Гетерогенный катализ 43

1.4.1 Металлы. Оксиды металлов 44

1.4.2 Катеониты 50

1.4.3 Цеолиты 53

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 65

2.1 Алкилирование фенола камфеном в присутствии фенолята алюминия 65

2.2 Алкилирование крезолов камфеном при участии крезолятов 72 алюминия

2.2.1 Разработка технологичного метода синтеза 2,6-диизоборнил-4- 77 метилфенола

2.3 Алкилирование двухатомных фенолов камфеном 84

2.3.1 Алкилирование гидрохинона камфеном 85

2.3.2 Алкилирование пирокатехина камфеном 87

2.3.3 Алкилирование резорцина камфеном 91

2.4 Алкилирование нафтолов камфеном 94

2.5 Алкилирование фенола пиненами 105

2.5.1 Алкилирование фенолята алюминия терпенами 117

2.5.2 Перегруппировка фенилборнилового эфира 119

2.6 Терпеновые спирты как алкилирующие агенты 121 2.6.1 Алкилирование фенола ментолом 122

2.6.2 Алкилирование фенола бициклическими монотерпеновыми 124 спиртами

2.6.3 Аллильные спирты в качестве алкилирующих реагентов 127

2.7 Хиральные терпенофенолы 138

2.8 Практическое применение синтезированных терпенофенолов 143

2.8.1 Терпенофенолы - синтоны новых функциональных 148 производных

2.8.2 Фармакологическая активность терпенофенолов 152

2.8.3 Исследование терпенофенолов в качестве технических 167 антиоксидантов и стабилизаторов

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 174

3.1 Алкилирование фенола камфеном 176

3.2 Перегруппировка фенилизоборнилового эфира с участием (РЮ)3А1 183 3.3. Алкилирование фенола камфеном и перегруппировка 183

фенилизоборнилового эфира в присутствии ВР3*АсОН

3.4 Алкилирование крезолов камфеном 184

3.4.1 Алкилирование «а/?а-крезола камфеном в присутствии 187 (г-РгО)3А1, А1Н3, А1С13) (/-Ви)2А1Н, Е1А1С12,1лА1Н4

3.4.2 Алкилирование иора-крезола камфеном с использованием 188 кислотных гетерогенных катализаторов

3.5 Алкилирование дигидроксибензолов камфеном в присутствии 192 (РЮ)3А1 и (/-РгО)3А1

3.5.1 Алкилирование пирокатехина камфеном в присутствии 195

кислотных катализаторов

3.6 Алкилирование 1-нафтола камфеном в присутствии (РЮ)3А1 и 205 0-РЮ)3А1

3.7 Алкилирование 2-нафтола камфеном в присутствии (РЮ)3А1, 212 (7-РгО)3А1, (2-КарМ1У10)3А1, (РЬ0)1.5(2-Кар11Шу10)1.5А1 и А1С13

3.8. Алкилирование фенола пиненами, катализатор (РЮ)3А1 217

3.9 Алкилирование 2-нафтола (3-пиненом в присутствии (РЬО)3А1 221

3.10 Алкилирование фенола Р-пиненом в присутствии гетерогенных 222 катализаторов (общая методика)

3.11 Алкилирование двухатомных фенолов Р-пиненом в присутствии 223 (РЬО)3А1 и (ї-РгО)зАІ

3.12 Алкилирование фенолята алюминия (а-) Р-пиненом 227

3.13 Перегруппировка фенилборнилового эфира в присутствии А1С13 и 227 БзВЕ^О

3.14 Алкилирование фенолята алюминия терпеновыми спиртами (общая 228 методика)

3.14.1 Алкилирование (РЮ)зА1 ментолом 228

3.14.2 Алкилирование (РЮ)3А1 борнеолом (или изоборнеолом) и 230 фенола борнеолом (или изоборнеолом) в присутствии 0-РЮ)3А1

3.14.3 Алкилирование (РЮ)3А1 гераниолом. Алкилирование фенола 231

гераниолом в присутствии (РЮ)зА1 или (/-РгО)3А1

3.14.4 Алкилирование (РЮ)3А1 неролом. Алкилирование фенола 234 неролом в присутствии (РЮ)3А1 или (/-РгО)зА1

3.14.5 Алкилирование фенолята алюминия транс-гептенолом. 237

3.14.6 Алкилирование (РЮ)3А1 миртенолом 239

3.15 Получение оптически активных изоборнилфенолов 242

3.15.1 Разделение рацемического 2-изоборнил-4-метилфенола на 242 энантиомеры

3.15.2 Разделение рацемического 2-изоборнилфенола на 245 энантиомеры

3.16 Получение функциональных производных изоборнилфенолов 247

3.17 Исследование антиоксидантной активности терпенофенолов 248

(спектрофотометрический метод)

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ 250

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 252

ПРИЛОЖЕНИЕ 290

СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

АОА - антиоксидантная активность БАВ - биологически активные вещества ВМ - Вагнера-Меервейна перегруппировка ГК - главные компоненты ГПК - гетерополикислота

ДВМ - двойная перегруппировка Вагнера-Меервейна ДТБФ - 2,6-ди-трет-бутилфенол ДТФА - дифенилдитиофосфорная кислота ДФПГ - 2,2-дифенил-1-пикрилгидразил

Инт - интактная группа животных вне воздействия контролируемых

неблагоприятных факторов ИЦ50 - индекс цитотоксичности КФП - катализатор фазового переноса MOM - метоксиметиловые эфиры ПВХ - поливинилхлорид ПОЛ - перекисное окисление липидов СКИ-3 - каучук синтетический г/г/с-изопреновый

ТБК-АП (ТБК-активные продукты) - продукты, реагирующие с тиобарбитуровой

кислотой ТФ - терпенофенол

ХП - тестирующее воздействие в виде холодового стресса с последующей

предельной физической нагрузкой в тесте принудительного плавания DMAP - диметиламинопиридин (СбН50)А1; (PhO)3Al - фенолят алюминия (г'-РгО)3А1 - изопропилат алюминия

ВВЕДЕНИЕ

Значительное количество исследований и публикаций, посвященных проблемам окислительной деструкции органических материалов, включая биосистемы, приводят к выводу, что необходимым условием устойчивости и долговечности любой органической системы является наличие в ней функционально разнообразных антиоксидантов. Фенольные соединения природного и синтетического происхождения занимают особое место среди антиоксидантов [1-4].

В настоящее время фенольные стабилизаторы широко применяются в различных отраслях промышленности (полимерной, резинотехнической, косметической, пищевой). Поскольку большинство фенольных соединений нетоксичны, они находят применение в производстве медицинского оборудования, пищевых упаковок, а также продуктов питания и кормов. Препараты антиоксидантного типа действия составляют новую фармакологическую группу лекарственных средств, обладающих разнообразным спектром биологической активности. Важнейшим классом экзогенных антиоксидантов являются низко- и высокомолекулярные фенольные соединения.

Основным путем синтеза фенольных антиоксидантов является алкилирование ароматических соединений олефинами, спиртами, галогенпроизводными в присутствии катализаторов: минеральных или органических кислот, катионообменных смол, галогенидов металлов, алюмосиликатов и других соединений кислого характера. Селективность реакции и получение продуктов с заданной структурой обеспечивается подбором условий процесса, которые учитывают особенности структуры исходных фенолов и алкилантов, а также применяемых катализаторов. Высокой селективностью орто-алкилирования фенолов обладают некоторые алюминийсодержащие гомогенные катализаторы, среди которых одним из наиболее активных является фенолят алюминия.

Природные терпенофенолы (они же меротерпеноиды) - важный и весьма распространенный в природе класс соединений. Они являются переносчиками

электронов в дыхательной цепи, радиопротекторами, экзогенными антиоксидантами, гепатопротекторами и кардиопротекторами [3-6]. Методы выделения терпенофенолов из природных источников зачастую являются трудоемкими и неэффективными. В связи с этим разработка подходов к синтезу труднодоступных биологически активных фенолов, поиск новых активных катализаторов для получения замещенных фенолов, исследование химических свойств фенолов и выявление возможностей их применения в препаративной химии является перспективным направлением исследований. Использование в качестве алкилирующих агентов терпеновых соединений, отличающихся необычайной склонностью к различным скелетным перегруппировкам, вносит большое своеобразие в реакции алкилирования и выделяет терпенофенолы из общего класса замещенных фенолов [7-12]. Многие реакции с участием терпеноидов протекают как тандемные, в ходе которых одновременно с основной реакцией происходит и скелетная перегруппировка, поэтому разработка регио- и стереоселективных методов получения терпенофенолов приобретает особую актуальность.

Цель работы заключается в выявлении закономерностей алкилирования фенолов терпеноидами и разработке на их основе методов селективного синтеза терпенофенольных соединений1.

Для достижения поставленной цели в работе решались следующие задачи:

1) исследование алкилирования фенолов монотерпеноидами в присутствии различных гомогенных алюминийсодержащих катализаторов и гетерогенных кислотных катализаторов;

2) изучение продуктов реакции;

3) оптимизация условий для направленного синтеза терпенофенолов с учетом выявленных закономерностей;

4) исследование антиоксидантных и фармакологических свойств синтезированных соединений.

Научная новизна. Установлены основные принципы регулирования направления реакции алкилирования фенольных соединений монотерпенами и

1 Терпенофенолы (здесь и далее) - продукты алкилирования фенолов монотерпеноидами.

монотерпеноидами. Разработаны селективные методы направленного синтеза полусинтетических терпенофенолов различных структурных типов.

В ходе изучения перегруппировки фенилизоборнилового эфира в условиях катализа кислотами и фенолятом алюминия установлено, что вероятной причиной высокой селективности превращения эфира в присутствии фенолята алюминия является тандемная внутримолекулярная перегруппировка типа Кляйзена и Вагнера-Меервейна, проходящая в организованной сфере катиона алюминия.

Впервые изучено влияние соотношения исходных компонентов и температуры реакционной смеси на селективность алкилирования изомерных крезолов камфеном в присутствии соответствующих крезолятов алюминия. Определены оптимальные условия синтеза 2,6-диизоборнил-4-метилфенола -перспективной фармакологической субстанции.

Показано, что направление взаимодействия двухатомных фенолов (гидрохинона, пирокатехина и резорцина) камфеном (С- или О-алкилирование) в присутствии фенолята алюминия или изопропилата алюминия в значительной степени определяется соотношением исходных компонентов. Установлено влияние типа катализатора на состав продуктов алкилирования дигидроксибензолов камфеном в присутствии гомогенных алюминийсодержащих и гетерогенных кислотных катализаторов.

Установлено, что при алкилировании 1-нафтола и 2-нафтола камфеном в присутствии алюминийсодержащих катализаторов соотношение исходных реагентов влияет на региоселективность реакции, а структура терпенового заместителя в образующемся алкилнафтоле зависит от типа органоалюминиевого катализатора. Фенолят алюминия является эффективным катализатором для получения 2-изокамфил-1-нафтола и 1-изокамфил-2-нафтола; нафтолят алюминия - селективный катализатор для получения 6-изокамфил-2-нафтола, в то время как изопропилат алюминия способствует образованию изоборнилнафтолов.

Впервые определены условия для селективного синтеза оптически активных 2-борнилфенола и фенилборнилового эфира при алкилировании фенола (-)-(З-пиненом или (+)-ос-пиненом с использованием фенолята алюминия.

Впервые установлены закономерности алкилирования фенолов монотерпенами в присутствии гетерогенных кислотных катализаторов

(волокнистого сульфокатионита ФИБАН К-1 и монтмориллонитовой глины, цеолитов). При использовании глины КЭБ и ФИБАН К-1 для алкилирования пара-крезола камфеном выделен ранее не описанный продукт - 2,2,3-триметил-5-(5-метил-2-(1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)фенил)бицикло[2.2.1]-гептан. Глина КББ является селективным катализатором для получения 2-изокамфил-4-метилфенола и 4-изокамфил-1,2-дигидроксибензола.

Предложен новый метод синтеза терпенофенолов путем алкилирования терпеновыми спиртами фенолята алюминия или фенола в присутствии эквимолярных количеств изопропилата алюминия. Состав продуктов алкилирования свидетельствует, что реакция проходит в организованной сфере алюминия, причем определяющую роль в селективности процесса играет структура алкилирующего агента.

Впервые получены и охарактеризованы индивидуальные диастереомеры дитерпенофенолов, осуществлено препаративное разделение на энантиомеры изоборнилфенолов.

Практическая значимость. На основании полученных результатов разработаны методы синтеза хиральных и оптически активных орто-терпенофенолов с различным строением терпенового заместителя, терпенилфениловых эфиров.

Из ряда синтезированных терпенофенолов выявлены перспективные соединения для создания лекарственных препаратов:2

> Впервые показано, что 2,6-диизоборнил-4-метилфенол (Диборнол®) обладает антиоксидантной, гемореологической, эндотелийпротекторной, церебропротекторной активностью, проявляет нейропротекторные и ретинопротекторные свойства. Проведенные доклинические исследования 2,6-диизоборнил-4-метилфенола с изучением острой, хронической и репродуктивной токсичности, установлением иммунотоксичных, аллергизирующих и мутагенных свойств определили Диборнол® как перспективную фармакологическую субстанцию с низкой токсичностью и мультитаргетным механизмом действия.

2 Совместные исследования с НИИ фармакологии Сибирского отделения РАМН, Кировской государственной медицинской академией и Институтом технической химии УрО РАН.

Разработан лабораторный регламент на производство 2,6-диизоборнил-4-метилфенола.

> Показано, что моно- и диалкилированный резорцин с изоборнильным заместителем и оргао-геранилфенол проявляют антиоксидантные, адаптогенные и антитоксические свойства.

> Выявлено цитотоксическое действие (-)-энантиомера 2-изоборнил-4-метил-фенола на модели in vitro в отношении клеток немелкоклеточного рака легкого линии А549 (1С50 35.00±1.05 мкМ). Исследования тер пено фенолов и их производных на противовоспалительную активность показали достоверный противовоспалительный эффект для рацемических орто-изоборнилфенола и 2-морфолинометил-6-изоборнил-4-метилфенола.

Показано, что синтезированные терпенофенолы являются перспективными антиокислителями и стабилизаторами в шинной и резинотехнической промышленности, нефтепереработке, производстве полимеров, пищевой промышленности.3 Установлено, что применение 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и 3-изоборнилпирокатехина позволяет с высокой эффективностью и меньшим удельным расходом (0.005-0.025% масс.) ингибировать нежелательный процесс термополимеризации продуктов нефтепереработки. Показано, что основная роль терпенофенолов при стабилизации ПВХ-пластикатов заключается в резком замедлении процесса накопления гидропероксидов при автоокислении сложных эфиров. В составе резиновой смеси терпенофенолы сыграли роль бифункциональной добавки, сочетающей эффект противостарителя и усилителя клейкости эластомерной композиции.

Таким образом, продемонстрирована перспективность синтеза терпенофенолов с целью получения новых фармакологических субстанций, антиоксидантов и стабилизаторов технического назначения. Полученные результаты представляют несомненный интерес для дальнейших фундаментальных исследований в области синтеза аналогов природных соединений.

Личный вклад автора состоит в постановке проблемы, формулировке целей и задач исследования, определении путей и методов их достижения; проведении

3 Совместно с Ангарским заводом полимеров, Институтом технической химии УрО РАН, Волгоградским государственным техническим университетом, Башкирским Государственным Университетом.

ключевых экспериментов по алкилированию; интерпретации результатов спектральных исследований полученных соединений; анализе и обобщении литературных данных и результатов собственных исследований по алкилированию фенолов монотерпеноидами.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены в виде пленарных и секционных докладов на II Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (Алматы, 2007 г.), II Международной конференции по Зеленой химии (IUPAC ICGC-2008, Москва-Санкт-Петербург, 2008 г.), Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008), Международной конференции «Химия, структура и функция биомолекул» (Минск, 2006, 2008, 2012 гг.), VII и VIII Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2006, 2010), II Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010, 2012 гг.), IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006 г.), Всероссийской конференции «Химия и медицина» (Уфа, 2007, 2009 гг.), Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ» (Саратов, 2004 г.; Уфа, 2008 г., Сан