Синтез производных орто-изоборнилфенолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

00346350Б

На правах рукописи

БУРАВЛЁВ ЕВГЕНИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ орто-ИЗОБОРНИЛФЕНОЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

I ь

Казань - 2009

003463505

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте химии Коми научного центра Уральского отделения РАН.

Научный руководитель: член-корр. РАН, доктор химических наук, профессор

Кучин Александр Васильевич

Официальные оппоненты: член-корр. РАН, доктор химических наук, профессор

Миронов Владимир Федорович

Защита состоится 4 марта 2009 г. в 14.30 часов на заседании диссертационного совета Д 022.005.01 при Учреждении Российской академии наук Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, конференц-зал института.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН.

Автореферат разослан 30 января 2009 г.

Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, ИОФХ КазНЦ РАН.

Ученый секретарь

доктор химических наук, профессор Племенков Виталий Владимирович

Ведущая организация: Институт металлоорганической химии им. Г.А. Разуваева РАН

диссертационного совета, кандидат химических наук

Р.Г.Муратова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Пространственно-затрудненные фенолы являются наиболее представительным и популярным классом антиоксидантов, использующимся в решении задач прикладного и теоретического характера. Замещенные фенолы находят применение в качестве ускорителей отверждения эпоксидных смол, исходных реагентов для синтеза стабилизаторов и присадок к полимерным материалам и нефтепродуктам, компонентов для получения металлокомплексных соединений. Важным свойством фенолов по отношению к живым организмам является их способность нейтрализовать свободные радикалы и уменьшать повреждающее действие последних. Производные фенолов, содержащие аминогруппы, как и многие другие синтетические и природные антиоксиданты, могут быть эффективны в предотвращении или замедлении развития целого ряда опасных заболеваний, включая вирусные инфекции. Одним из перспективных и практически важных направлений в химии фенольных антиоксидантов является синтез гибридных соединений, сочетающих антиоксидантную активность со способностью к структурным взаимодействиям с защищаемым компонентом. Таким образом, синтез и исследование реакций функциональных производных фенолов является актуальной задачей.

Терпенофенолы являются важным и весьма распространенным в природе классом соединений. Введение терпенового заместителя в ароматическое ядро фенолов обычно осуществляется взаимодействием фенолов с терпеновыми углеводородами, спиртами или галоидпроизводными терпеноидов в присутствии катализаторов кислотного характера. По своему типу эти реакции являются разновидностями реакции Фриделя-Крафтса и подчиняются общим закономерностям, характерным для алкилирования фенолов. Однако использование терпеновых соединений, отличающихся необычайной склонностью к различным скелетным перегруппировкам, вносит большое своеобразие в реакции алкилирования и выделяет терпенофенолы из общего класса алкилфенолов. Особенностью алкилирования фенолов камфеном является образование рацемических продуктов, поэтому разработка методов выделения оптических изомеров имеет немаловажное значение как для фармацевтической промышленности, так и для дальнейшего применения в асимметрическом органическом синтезе.

Цель работы. Синтез функциональных производных на основе орто-изоборнилфенолов (введение аминометильных, гидроксиметильной, формильной групп, создание терпенофенол-хлориновых конъюгатов), исследование их химических превращений, а также разработка способа разделения функциональных производных изоборнилфенолов на энантиомеры.

Научная новизна полученных результатов. Впервые синтезирован ряд новых аминометилфенолов на основе о/отго-изоборнилфенолов как прекурсоров. Установлено, что использование в качестве катализатора монтмориллонита в

Автор выражает глубокую признательность Чукичевой Ирине Юрьевне и Белых Дмитрию Владимировичу за помощь и поддержку при выполнении данной работы.

присутствии Et3N является оптимальным способом формшшрования изоборнилфенолов параформальдегидом. Осуществлена модификация орто-изоборнилфенолов путем введения гидроксиметильной и амидометильных групп в ароматический остов молекулы ср/ио-изоборнилфенола. Впервые синтезированы конъюгаты, содержащие в молекуле терпенофенольный и порфириновый фрагменты, соединенные при помощи амидной и сложноэфирной связей. Осуществлено препаративное разделение на энантиомеры салициловых альдегидов, содержащих изоборнильный заместитель. Впервые получены энантиомеры 2-гидрокси-З-изоборнилбензальдегида. Синтезировано 29 новых соединений, не описанных ранее в литературе.

Практическая шачнмость полученных результатоа Синтезированные аминометильные производные являются перспективными соединениями для создания лекарственных препаратов различного действия. По данным исследований, проведенных в НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, гидрохлорид 2-дибутиламинометил-6-изоборнил-4-метилфенола проявляет гемореологические свойства, по своей выраженности не уступающие препарату сравнения -пентоксифиллину. Исследования 2-диметиламинометил-6-изоборнил-4-метилфенола и 2-морфолинометил-6-изоборнил-4-метилфенола показали противовирусную и противовоспалительную активности соответственно.

Разработан метод препаративного разделения замещенных салициловых альдегидов, содержащих терпеновый фрагмент, основанный иа дробной кристаллизации иминных производных. Предложенный способ имеет преимущества перед известными методами, использующими дорогостоящие реагенты для разделения и/или препаративные колонки для ВЭЖХ.

Апробация диссертационной работы. Результаты диссертационной работы представлены на III, IV и V Всероссийских конференциях «Химия и технология растительных веществ» (Саратов, 2004 г.; Сыктывкар, 2006 г.; Уфа, 2008 г.), VIII, IX, XI Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Казань, 2005 г.; Москва, 2006 г.; Екатеринбург, 2008 г.), V Всероссийском научном семинаре и молодежной научной школе «Химия и медицина» (Уфа, 2005 г.), II и III Международных конференциях «Химия, структура и функция биомолекул» (Минск, 2006 и 2008 гг.), VII Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2006 г.), Всероссийской научной конференции «Природные макроциклические соединения и их синтетические аналоги» (Сыктывкар, 2006 г.), II Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (Алматы, 2007 г.), I Всероссийской молодежной научной конференции «Молодежь и наука на Севере» (Сыктывкар, 2008 г.), XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008 г.), II Международной конференции по Зеленой химии (IUPAC ICGC-2008, Москва-Санкт-Петербург, 2008 г.)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей в рецензируемых журналах и 17 тезисов докладов на научных конференциях.

Работа выполнена в соответствии с планами Института химии Коми НЦ УрО РАН в рамках научного направления 4.2. «Синтез и изучение новых веществ, разработка материалов и наноматериалов с заданными свойствами и функциями (полимеров и полимерных материалов, композитов, сплавов, керамик, продуктов биологического и медицинского назначения, оптических, сверхпроводящих, магнитных материалов и особо чистых веществ)» как раздел комплексной темы лаборатории лесохимии «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез хиральных функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов для получения новых материалов и физиологически активных веществ» № гос. per. 0120.0 604259. Работа поддержана грантом Президента Российской Федерации по государственной поддержке ведущих научных школ Российской Федерации: «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов» (НШ-1206.2006.3; НШ-4028.2008.3) и грантами РФФИ № 05-03-33005 «Синтез новых оптически активных полифункциональных терпеноидов», № 06-03-08168 «Разработка каталитических путей синтеза терпенофенольных антиоксидантов», № 07-03-01132 «Спектральное и химическое изучение алкилирования фенолов линейными и циклическими терпеноидами и получение оптически активных производных».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах, содержит 10 таблиц, 11 рисунков, 63 схемы и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 176 наименований, а также трех приложений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

С целью выбора наиболее подходящих методов внедрения аминометильной, иминометильной, гидроксиметильной, формильной групп в литературном обзоре собраны сведения о существующих методах введения этих групп в молекулу фенола. Показано, чгго к настоящему времени крайне ограничены литературные сведения о синтезе функциональных производных терпенофенолов.

Поскольку терпенофенолы имеют ряд особенностей в реакционной способности (изомеризация терпенового фрагмента, рацемизация терпенофенолов), далеко не все методы, пригодные в случае алкилфенолов, могут быть использованы для модификации терпенофенольных соединений.

В настоящей работе для направленной функционализации изоборнилфенолов использованы синтезы в относительно мягких условиях без применения сильных кислот, что позволило избежать побочных процессов изомеризации в терпеновом заместителе. Среди них - реакции введения третичных и вторичных аминометильных групп по реакции Манниха, варианты формилирования, катализируемого кислотами Льюиса и монтмориллонитом KSF, гидроксиметилирование в присутствии борной кислоты. В задачи работы входит дальнейшее превращение аминометильных производных терпенофенолов: синтез амидных производных, конъюгатов, содержащих в одной молекуле кроме терпенофенольного дополнительный

хлориновый фрагмент, поиск путей для разделения производных терпенофенолов на энантиомеры.

Синте:> аминометильных производных изоборнилфенолов

Реакция Манниха - аминометилирование ароматических соединений с подвижным атомом водорода - является удобным методом для введения аминогруппы, удаленной от субстрата на одно метиленовое звено. Для фенолов применение катализатора обычно не требуется, так как ионизированный в присутствии амина фенол является очень активным субстратом в реакциях электрофильного замещения. В настоящей работе представлены результаты аминометилирования ор/но-изоборнилфенолов (1-3).

При кипячении соответствующих фенолов (1-3) с тетраметил метан диамином в метаноле получены амины (4-6) с выходами 59-83%. он ,» он .

\/\

, , Ме2ЫСН2

Г', Я = Н 4,2-СН,Ы(Ме):, а-Н;59%

2, Я = 4-Ме 5,2-СН21М(Ме)2, Я = 4-Ме; 83%

3, Я = 2-Ме б, 4-СН2М(Ме)2, Я = 2-Ме; 73%

В качестве исходных соединений использовались рацемические изоборнилфенолы.

На схемах реакций приводится структура только одного энантиомера.

Третичные аминометильные производные, содержащие диэтиламинометильную (7), ди-«-бугиламиномеггильную (8), ди-н-гексиламинометильную (9), ди-н-октил-аминомегильную (10), 1-пиперидинилметильную (11) и морфолинометильную (12) группы с выходами 91-98%, синтезированы по реакции Манниха взаимодействием 2-изоборнил-4-мегилфенола (2), параформа и соответствующих вторичных аминов.

он . он

Ь'Я^СНг-

НСНО, ЯЧ^Н.

2 7, N11'II2 = МНЪ; 92%

8, М^'Я2 = К(и-Ви)2; 95%

9, ГЖ'ы2 = К(«-С6Н,з)2; 91%

10, Ж1 К2 = Щи-С8Н,7Ъ; 91%

11, Ш'Я2 = 1-пиперидинил; 97%

12, М^Я2 = морфолино; 98% Строение полученных впервые соединений (4-12) подтверждено данными ИК,

ЯМР 'Н, ,3С спектроскопии и элементного анализа. Отличительной особенностью синтезированных соединений (4-5, 7-12) является то, что в ИК-спектре полосу поглощения, характерную для валентных колебаний группы ОН фенола (3400-3600 см"1), идентифицировать не удается. Кроме того, сигнал протона группы ОН в спектре ЯМР 'Н аминов (4-5, 7-12) проявляется в виде уширенного синглета в слабом поле

(в области 10.5-11.5 м.д.) Спектральные особенности соединений (4-5, 7-12) можно объяснить образованием внутримолекулярной водородной связи, наличие которой подтверждено данными рентгеноструктурного анализа. Общий вид молекул (5, 6,12) представлен на рисунке 1.

Рис. 1. Молекулярные структуры соединений (5), (6) и (12).

Центральное ароматическое кольцо плоское во всех молекулах. Ориентации аминометильных групп для ор/яо-аминометилфенолов (5, 12) близки. В кристаллах обоих соединений реализуется внутримолекулярная водородная связь. Ориентация группы СН2М(СНз)2 в соединении (6) несколько отличается, что может быть связано с участием атома N в межмолекулярной водородной связи, за счет которой молекулы образуют цепочки вдоль кристаллографического направления с (рис. 2) (внутримолекулярная водородная связь в этом случае образоваться не может).

водородных связей, формирующая ленты вдоль оси с.

Кристаллические упаковки соединений (5) и (12) образованы за счет обычных ван-дер-ваальсовых взаимодействий. Таким образом, в кристаллических структурах всех трех исследованных соединений гидроксильная группа участвует в образовании водородной связи, что согласуется с описанными выше данными ИК и ЯМР 'Н спектроскопии.

В настоящей работе осуществлено присоединение остатков природных изохинолиновых алкалоидов - (5)-сальсолидина и (Я)-сальсолина, а также (Л)-Л'-бензил-1-фенилэтшшмина с целью разделения 2-изоборнил-4-метилфенола (2) на энантиомеры через образование диастереомеров. В результате получены соответствующие продукты аминометилирования (13), (14) и (15) с выходами 94, 71 и 52% соответственно.

рь он

13 14 15

Анализ данных спектроскопии ЯМР показал, что производные (13-15) существуют в виде смесей из двух диастереомеров (соотношение 1:1). Образование этих диастереомеров связано с тем, что исходный терпенофенол (2) представляет собой смесь энантиомеров, и подтверждается удвоением сигналов некоторых протонов терпенофенольного фрагмента аминов (13-15) в спектрах ЯМР 'Н (Ме-8, Ме-9, Ме-10 для (13); Ме-9, Ме-10 для (14); Ме-10, ОН, СНГ18, СН-19 и СН2-21 для амина (15)). Преимущественного вовлечения в реакцию одного из энантиомеров исходного терпенофенола (2) не происходит ни в одном из случаев. Разделить пары диастереомеров соединений (13-15) методом колоночной хроматографии не удалось.

Вторичная аминогруппа является удобным реакционным центром для дальнейших реакций. В настоящей работе вторичный амин был получен в качестве предшественника для синтеза третичных амидов.

Из литературы известно, что реакция Манниха фенолов с параформальдегидом и первичными аминами, как правило, не останавливается на стадии образования вторичного аминометильного производного вследствие высокой реакционной способности атома водорода группы №1, который принимает участие в дальнейших реакциях конденсации с параформальдегидом:

он

яынсн-

нсно.шчн^

Действительно, аминометилирование 2-изоборнил-4-метилфенола (2) параформом и н-бутиламином ведет лишь к незначительному выходу (до 15%) целевого вторичного амина (16), который был выделен из сложной смеси продуктов методом колоночной хроматографии.

Чтобы избежать образования побочных продуктов -г дигидроксибензоксазинов и бис-[2-гидроксибензил]аминов, - которому подвержена реакция аминометилирования с первичными аминами, синтез вторичного амина (16) проводили с использованием реакции переаминирования.

он

Мс2МСНг

ВиШ;

он

НСНО, ВиШ; 15% '

ВиЫНСН2

16

-Ме;ЫН 15%

Е^СН

ВиЫН,

-Суд! 47%

Для переаминирования использовали третичные аминометилфенолы с легко замещаемыми аминными фрагментами (диметиламино- и диэтиламиногруппами) -соединения (5) и (7). Как правило, необходимым условием этой реакции является то, что температура кипения замещаемого амина должна быть более низкой, чем у амина замещающего. Переаминированием диметиламиногруппы соединения (5) удалось получить продукт (16) с выходом, не превышающим 15%, тогда как переаминирование третичного амина (7) с диэтиламинометильной группой позволило увеличить выход (16) до 47%. Невысокий выход вторичного амина в случае реакции (5)—>(16) объясняется большей склонностью соединения (5) к образованию продуктов осмоления, в отличие от соединения (7).

Таким образом, установлено, что оптимальным способом для получения вторичного амина (16), позволяющим избегать образования побочных продуктов, является замещение диэтиламиногруппы соединения (7).

Вторичный амин (16) был использован в дальнейших химических превращениях, в частности, для введения дополнительных карбоксильных групп. Такие превращения могут оказаться перспективными для увеличения гидрофильности производных терпенофенолов.

В результате взаимодействия (16) с эквимолярными количествами янтарного и фталевого ангидридов получены с высокими выходами соответственно амиды (17) и (18).

Синтез третичных амидометильных производных на основе 2-изоборнил-4-метил фенола

о

ВиЫНСН,

17, Я1 = Я2 = Н; 97%

Проведено взаимодействие соединения (16) с оптически активным реагентом -хлорангидридом (15)-камфановой кислоты в присутствии триэтиламина. Данная реакция осуществлена с целью разделения рацемического амина (16) через образование диастереомеров. Амид (19) получен с выходом 90%.

Согласно данным спектроскопии ЯМР 'Н соединение (19) представляет собой смесь диастереомеров в соотношении 1:1. Для определения диастереомерной чистоты была использована неэквивалентность сигналов для некоторых протонов диастереомеров соединения (19). Определение диастереомерной

чистоты проводилось интегрированием сигналов протонов метиленовой группы, соединяющей терпенофекольный и амидные фрагменты (4.24 и 4.70 м.д. для одного диастереомера, 4.40 и 4.58 м.д. для второго). Различная хроматографическая подвижность диастереомеров, определенная методом ТСХ, позволила частично разделить данную смесь колоночной хроматографией и выделить из нее фракцию (20% от общей массы) одного диастереомера с диастереомерной чистотой >95%.

Таким образом, проведено частичное разделение изоборнилкрезола через образование диастереомеров амидного производного. Данный способ для разделения терпенофенолов является ограниченно пригодным из-за сравнительной дороговизны исходного хлорангидрида (15)-камфановой кислоты и многосгадийности синтеза.

Гидроксиметилирование орто-изоборнилфенола

Салициловый спирт (20) получен в качестве промежуточного соединения для

дальнейших превращений. Для введения гидроксиметильной группы в молекулу

ор/яо-изоборнилфенола (1) применяли реакцию с параформальдегидом и

каталическими количествами борной кислоты. В результате синтезирован

2-(гидроксимеггил)-6-изоборнилфенол (20) с выходом 71%.

"" , он . . он он .

| .V/ I I

20

21

Строение соединения (20) установлено с использованием методов ИК, ЯМР спектроскопии и подтверждено с помощью рентгеностуктурного анализа (рис. 3).

В молекуле соединения (20) атом водорода фенольной гидроксильной группы участвует в образовании внутримолекулярной водородной связи с атомами кислорода групп -СН2ОН. Атом водорода гидроксиметильной группы участвует в образовании межмолекулярных водородных связей (рис. 4).

Рис. 3. Молекулярная структура соединения (20). Атомы водорода (кроме гидроксильных) не показаны

Рис. 4. Водородно-связанные цепи молекул в структуре (20), расположенные вдоль кристаллографической оси Ь.

Помимо спирта (20) методом колоночной хроматографии выделено незначительное количество (до 10%) продукта сшивания двух молекул терпенофенола с одной молекулой параформальдегида - соединение (21), представляющее собой смесь диастереомеров (21') и (21").

Идентификацию последних осуществляли с применением метода спектроскопии ЯМР 'Н. Так, в мезо-форме (21') протоны СН2-группы при атоме углерода С-17 диастереотопны и имеют два сигнала, в то время как в рацемате (21") они эквивалентны и дают один сигнал.

Широкие возможности использования салициловых альдегидов для получения новых производных, особенно в синтезе хиральных молекул, способствуют разработке новых методов формилирования, в частности, в присутствии кислот Льюиса, а также с использованием силикатной глины - монтмориллонита КЭБ. Выходы продуктов по данным реакциям составляют в большинстве случаев 40-70%.

В настоящей работе мы применили несколько способов формилирования изоборнилфенолов (1) и (2), оценив их эффективность: метод А (параформальдегид, хлорид олова (II), три-н-бутиламин), метод Б (параформальдегид, хлорид олова (IV), три-и-бутиламин), метод В (параформальдегид, монтмориллонит КЭБ, триэтиламин).

Форматирование о/ино-изоборнилфенолов

1,Я = Н 22,11 = Н

2,Я = Ме 23, И = Ме

Проводя сравнение способов формилирования, можно сделать вывод о том, что лучшие результаты формилирования изоборнилфенолов получены методами Б и В, Среди преимуществ последнего способа необходимо отметить простоту проведения

Метод Реакция Выход, %

А: НСНО, ЗпС12, Ви3К толуол, 110 "С, 10 ч (1)-(22) 10

(2)-(23) 39

Е НСНО, ЭпСЦ, ВизИ, толуол, 110 °С, 10 ч (1)^(22) 57

(2)—»(23) 60

В: НСНО, монтмориллонит К5Р, Е13М, 100 °С, 15 ч (1)-»(22) 61

(2)—>(23) 71

Строение продуктов реакции формилирования (22) и (23) установлено спектральными методами исследования и не противоречат данным, приведенным ранее в литературе.

Синтез оснований Шиффа и разделение салициловых альдегидов Для разделения энантиомеров хиральных салициловых альдегидов могут быть использованы диастереомерные основания Шиффа. Исходя из рацемических соединений (22) и (23) с использованием энантиомерно чистого (/?)-(+)-1-фенилэтиламина с количественным выходом получены основания Шиффа (24) и (25). По данным спектроскопии ЯМР 'Н и газо-жидкостной хроматографии имины (24) и (25) представляют собой пары диастереомеров - (24') и (24"), (25') и (25") в соотношение 1:1.

Н Н РЬ Н РЬ

рац-22, Я = Н рац-23, Я = Ме

24" 25"

Условии: г. (Д)-(+)-1-фенилэтиламин, к. Кристаллизация (пентан). Различная растворимость диастереомеров в пентане позволила разделить их методом дробной кристаллизации и получить диастереомерно обогащенные имины. Диастереомерную чистоту в ходе разделения оснований Шиффа определяли с

Соединение Абсолютная конфигурация Выход, % Диастереомерная чистота, %

(24') (15,2/г,4Д,18К) 32 74

(24") (1й,25,4.5,18«) 31 98

(25') 34 9В

(25") (1Я,25,45,19«) 36 91

Из каждой пары иминов для одного из диастереомеров (24') и (25") получены монокристаллы, для которых выполнен РСА (рис. 5). Относительно двойной связи С=Ы оба диастереомера (24') и (25") представлены Я-изомерами. В молекулах реализуется внутримолекулярная водородная связь между атомом азота иминогруппы и атомом водорода гидроксилыюй группы. Оба соединения кристаллизуются в хиралыюй пространственной группе Р2/2у2/. Абсолютная конфигурация соединений (24') и (25") установлена на основании данных об относительной конфигурации, определенной методом РСА, и исходя из предположения, что в ходе реакции образования имина конфигурация исходного (Л)-1-фенилэтиламина осталась неизменной. Это позволяет приписать всем хиральным центрам следующую конфигурацию: (15,2Л,4Я,18Д) для соединения (24') и (1Л,2£4£19Д) для имина (25").

Рис. 5. Молекулярные структуры соединений (24') и (25"). Таким образом, в соединениях (24') и (25") терпеновый фрагмент имеет противоположную конфигурацию. Для иминов (24") и (25') конфигурация хиральных

Кислотный гидролиз каждого из иминов (на схеме выше приведен только один пример) позволил получить энантиомерно обогащенные салициловые альдегиды (22'), (22") и (23'), (23"). Энантиомерную чистоту последних определяли с использованием метода аналитической ВЭЖХ на колонках СЫга1се1 01-Н для энантиомеров соединения (22) и СЫга1рак АР для энантиомеров соединения (23).

Соединение Абсолютная конфигурация Выход, % Мо" Энантиомерная чистота, %

(22') (15,2Й,4Л) 96 +55.1 (с = 0.5, СНСЬ) 72

(22") (1Л,25,45) 97 -87.6 (с = 0.6, СНСЬ) 98

(23') (15,2Я,4Я) 97 +40.9 (с = 0.6, СНС1,) 96

(23") (1Д,25,45) 98 -41.0 (с = 0.6, СНСЬ) 92

Таким образом, осуществлено разделение на энантиомеры салициловых альдегидов, содержащих изоборнильный заместитель, с использованием (К)-1 -фснилэтиламина без привлечения метода препаративной ВЭЖХ и применения дорогих хиральных реагентов.

Синтез терпенофенол-хлориновых конъюгатов Производные хлорофилла являются действующими веществами ряда противоопухолевых препаратов и могут бьггь использованы в терапии вирусных заболеваний. Терпенофенольные соединения, со своей стороны, известны как физиологически активные вещества с широким спектром активности. Для соединений, содержащих фрагменты молекул биологически активных соединений, можно ожидать усиление уже известной активности, а также появление новой. Причем биологическая активность может зависеть не только от того, какие фрагменты объединены в конъюгат, но и от того, каким образом осуществлено связывание этих фрагментов. Так, введение терпенового фрагмента на периферию хлоринового цикла может повышать способность порфиринов к взаимодействию с мембранами клеток, что позволит увеличить их эффективность как фотосенсибилизаторов.

В настоящей работе синтезированы терпенофенол-хлориновые конъюгаты, фрагменты которых соединены сложноэфирной или амидной связью.

Феофорбид а (26) и гидроксиметильное производное сряга-изоборнилфенола (20) были использованы для синтеза конъюгата (27), в котором порфириновый и терпенофенольный фрагменты соединены сложноэфирной связью в положении 17'.

Активирование сложноэфирной группы феофорбида а (26) проводили действием тионилхлорида (in situ образуется соответствующий хлорангидрид (26'), который затем реагирует с (20)).

В спектре ЯМР 'н полученного соединения (27) наблюдаются сигналы протонов, соответствующие как хлориновому, так и терпенофенолыюму фрагментам. Отсутствие сигнала протона спиртовой гидроксильной группы (при 2.44 м.д.) и наличие сигнала протона фенольного гидроксила (при 7.7 м.д.) позволяет заключить, что в реакцию вступила именно спиртовая гидроксильная группа. В спектре ЯМР 'Н (27) происходит удвоение сигналов протонов хлоринового и терпенофенольного фрагментов, химический сдвиг которых в наибольшей степени зависит от природы заместителя в положении 17 хлоринового цикла (С(20')Н, Ме-13(4)' и Ме-18(1)' групп в хлориновом макроцикле). Аналогичное удвоение сигналов наблюдается для ряда протонов терпенофенольного фрагмента (группы С(17)Н2, Ме(10) и ОН). Перечисленные выше спектральные особенности объясняются тем, что полученный конъюгат (27) представляет собой смесь диастереомеров.

Можно отметить, что фенольная гидроксильная группа конъюгата (27), по всей видимости, участвует в образовании водородной связи. Об этом свидетельствует существенное смещение сингала протона ОН-группы в слабое поле в ЯМР 'Н спектре по сравнению с тем же сигналом в спектре исходного спирта (20).

При взаимодействии метилфеофорбида а (28) с вторичным амином (16) произошло амидирование группы 13(2)'-С02Ме соединения (28), а не стерически более доступной сложноэфирной группы пропионатного заместителя в положении 17'. Это подтверждается данными спектроскопии ЯМР 'Н: в спектре продукта (29) отсутствует сигнал, соответствующий протонам группы 13(2)'-С02Ме.

МеО

'б

28, R' = Me, R2 = СН=СН2 30, R1 = СНО, R2 = СН=СН2 32, R1 = Me, R2 = СНО

29,50% (6ч) 31,28% (24ч) 33,42% (12ч)

Сдвиг сигнала протона в положении 13(2)' в слабое поле служит аргументом в пользу протекания реакции с участием сложноэфирной группы в положении 13(2)'. Большую реакционную способность 13(2)'-С02Ме-группы можно объяснить ее активированием за счет образования водородной связи с гидроксильной группой в енольной форме (рис. б).

Рис. 6.

Из литературы известно, что при взаимодействии метилфеофорбида а и его аналогов с аминами помимо амидирования сложноэфирной группы в положении 13(2) возможно также размыкание экзоцикла с образованием соответствующих 13-амидов хлорина е6. Размыкание экзоцикла проходит при действии избытка амина (алкиламины, пиперидин, морфолин) за 1-2 часа в относительно мягких условиях (в хлороформе или ТГФ при комнатной температуре). В нашем случае даже существенное увеличение времени проведения реакции (до 48 ч) и использование дополнительных количеств амина (16) (пятикратный избыток) в условиях синтеза соединения (29) не приводит к размыканию экзоцикла. Поскольку эта реакция представляет собой нуклеофильное замещение при карбонильном атоме углерода, объемные заместители при атоме азота в амине (16) создают стерические препятствия для взаимодействия компонентов. Кроме того, недостаточно большой частичный положительный заряд на карбонильном атоме углерода в положении 13(1)' метилфеофорбида а (28) также может препятствовать протеканию этой реакции.

Введение в макроцикл электроноакцепторной альдегидной группы могло бы привести к существенному увеличению реакционной способности экзоцикла в реакции с аминами. Поэтому для получения аналогов хлорина е6 с терпенофенольным фрагментом было исследовано взаимодействие аминопроизводного (16) с метилфеофорбидом Ь (30) и метилфеофорбидом с1 (32). Как и в случае реакции (28)—>(29) при кипячении в толуоле происходит только образование соответствующих 13'-амидов (31) и (33), аналогичных соединению (29) без размыкания экзоцикла.

Реакционная способность сложноэфирной группы экзоцикла аналогов метилфеофорбида а (30, 32) в реакции амидирования ниже, чем у самого метилфеофорбида а (28). Уменьшение препаративного выхода, вероятно, связано с

большей склонностью формильных аналогов метилфеофорбида а (30, 32) к осмолению.

Как и в случае сложноэфирного конъюгата (27), соединения (29, 31, 33) представлены смесями диастереомеров. Удвоение сигналов протонов ОН-группы в спектрах ЯМР *Н конъюгатов (29,31, 33) подтверждает наличие этих диастереомеров.

Исследование специфической активности аминомегильных производных на основе г-изоборнил^-метнлфенола

В рамках федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» по государственному контракту № 02.522.11.2003 от 27 апреля 2007 г. (шифр «2007-02-2.2-04-02-001») проведены исследования 2-диметиламинометил-б-изоборнил-4-метилфенола (5) на противовирусную активность. Эффективность соединения (5) по подавлению образования специфического гемагглютинина вируса гриппа Н5Ш сравнима или превосходит по своему действию применяемые в медицинской практике лекарственные средства (арбидол, ремантадин, тамифлю).

Эксперименты по изучению гемореологической активности гидрохлорида 2-дибутиламинометил-6-изоборнил-4-метилфенола ((8)-НС1) проводили на крысах. В качестве препарата сравнения использовали пентоксифиллин. Испытания проведены в НИИ фармакологии Томского НЦ СО РАМН. Полученные результаты свидетельствуют о выраженном гемореологическом и антиагрегантном эффекте ((8)-НС1) при низкой токсичности (1ЛЭ5о>5400 мг/кг) и влиянии на мозговой кровоток. По данным свойствам синтезированный гидрохлорид (8)-НС1 не уступает препарату сравнения.

Исследования противовоспалительной активности, проведенные в Институте технической химии УрО РАН на тесте острого формалинового воспаления на мышах, показали противовоспалительный эффект 2-морфолинометил-6-изоборнил-4-метилфенола (12).

Выводы

1. По реакции Манниха впервые синтезирован ряд третичных аминомегильных производных на основе орто-изоборнилфенолов. Показано, что использование в конденсации диэтиламина, ди-н-бутиламина, ди-н-гексиламина, ди-н-октиламина, морфолина и пиперидина приводит к третичным аминам с изоборнилкрезольным заместителем с выходами 91-98%.

2. Установлено, что наиболее эффективным способом получения н-бутиламинометильного производного 2-изоборнил-4-метилфенола является реакция переаминирования 2-диэтиламинометил-6-изоборнил-4-метилфенола.

3. Установлено, что формилирование изоборнилфенолов параформом с использованием в качестве катализатора монтмориллонита КЗБ в присутствии является оптимальным способом получения салициловых альдегидов с изоборнильным заместителем.

4. Впервые синтезированы конъюгаты, содержащие в молекуле терпенофенольный и порфириновый фрагменты, связанные при помощи амидной и сложноэфирной связей, представляющие интерес для проведения физиологических испытаний.

5. Предложена новая, более экономичная методика препаративного разделения на энантиомеры салициловых альдегидов, содержащих изоборнильный заместитель с энантиомерной чистотой 72-98%. Впервые получены энантиомеры 2-гидрокси-

3-изоборнилбензальдегида. Полученные соединения представляют интерес для их использования в качестве прекурсоров хиральных лигандов.

6. Выявлены противовирусная активность 2-диметиламинометил-6-изоборнил-

4-метилфенола, гемореологические свойства гидрохлорида 2-дибутиламинометил-б-изоборнил-4-метилфенола, показан противовоспалительный эффект 2-морфолино-метил-б-изоборнил-4-метилфенола. По данным свойствам аминометильные производные не уступают препаратам сравнения.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях: Статьи:

1. Чукичева И.Ю. Синтез новых производных ор/яо-гооборнилфенола / И.Ю. Чукичева, Е.В. Буравлёв, Л.В. Спирихин, A.B. Чураков, A.B. Кучин // Изв. АН. Сер. хим. - 2006. -№10.-С.1754-1757.

2. Buravlev E.V. Synthesis of the conjugate of ort/io-isobornylphenol with pheophorbide (a) / E.V. Buravlev, I.Yu. Chukicheva, D.V. Belykh, A.V. Kutchin // Mendeleev Commun. - 2006. - Vol. 16. - No.6. - P. 316-317.

3. Buravlev E.V. Simple synthesis of a terpenophenol-chlorin conjugate with an amide bond / E.V. Buravlev, I.Yu. Chukicheva, D.V. Belykh, A.V. Kutchin // Chemistry of Natural Compounds. - 2007. - Vol.43. -No.6. - P.678-681.

4. Buravlev E.V. Synthesis of isobornylphenols containing heterocyclic and benzylic fragments / E.V. Buravlev, I.Yu. Chukicheva, A.V. Kuchin // Chemistry of Natural Compounds. - 2008. - Vol.44. - No.4. - P.455-457.

5. Буравлёв E.B. Новые третичные аминометилфенолы с изоборнильным заместителем / Е.В. Буравлёв, И.Ю. Чукичева, К.Ю. Супоницкий, A.B. Кучин // ЖОХ. -2008,-№7.-С. 1177-1183.

Тезисы докладов:

1. Буравлёв Е.В. Некоторые трансформации орото-изоборнилфенола/ Е.В. Буравлёв, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин // III Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ». - Тез. докл. - Саратов. - 2004. - С.78-79.

2. Буравлёв Е.В. Синтез орто-изоборниламинофенолов / Е.В. Буравлёв, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин // VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии. - Тез. докл. - Казань. - 2005. - С.53.

3. Буравлёв Е.В. Потенциальные физиологически активные вещества -аминотерпенофенолы и пренилированные фенолы / Е.В. Буравлёв, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин // V Всероссийский научный семинар и молодежная научная школа «Химия и медицина». - Тез. докл. - Уфа. - 2005. - С.22-23.

4. Буравлёв Е.В. Синтез терпенофенол-хлориновых конъюгатов. / Е.В. Буравлёв, И.Ю. Чукичева, Д.В. Белых И IV Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ». - Тез. докл. - Сыктывкар. - 2006. - С.43.

5. Буравлёв Е.В. Терпенофенолы и их аминопроизводные - новые перспективные антиоксиданты / Е.В. Буравлёв, И.Ю. Чукичева, И.В. Тимушева, A.B. Кучин //

IV Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ». - Тез. докл. - Сыктывкар. - 2006. - С.44.

6. Чукичева И.Ю. Каталитический способ синтеза терпенофенольных антиоксидантов / И.Ю. Чукичева, Е.В. Буравлёв, И.В. Тимушева, A.A. Королева, A.B. Кучин // IV Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ». - Тез. докл. - Сыктывкар. - 2006. - С.215.

7. Буравлёв Е.В. Синтез и исследование терпенофенолов и их аминопроизводных / Е.В. Буравлёв, И.Ю. Чукичева, И.В. Тимушева, A.B. Кучин // II Международная конференция «Химия, структура и функция биомолекул». - Тез. докл. - Минск. -2006.-PR-151.

8. Чукичева И.Ю. Синтез и исследование антиоксидантов с изоборнильным заместителем / И.Ю. Чукичева, Е.В. Буравлёв, И.В. Тимушева, A.B. Кучин // VII Международная конференция «Биоантиоксидант». - Тез. докл. - 2006. - С.276-277.

9. Буравлёв Е.В. Синтез аминопроизводных терпенофенолов и исследование их физиологической активности / Е.В. Буравлёв, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин // IX Молодежная научная школа-конференция по органической химии. - Тез. докл. -Москва,-2006.-С.93.

10. Буравлёв Е.В. Синтез вторичного основания Манниха на основе 4-метил-2-изоборнилфенола и его взаимодействие с метилфеофорбидом (а) / Е.В. Буравлёв, И.Ю. Чукичева, Д.В. Белых, A.B. Кучин // Всероссийская научная конференция «Природные макроциклические соединения и их синтетические аналоги». - Тез. докл.

- Сыктывкар. - 2006. - С.26.

11. Дворникова И.А. Синтез новых хиральных 1,2-диаминов и дииминов на основе а-пинена / И.А. Дворникова, Е.В. Буравлёв, JI.JI. Фролова, A.B. Кучин // II Международная научная конференция «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений». - Тез. докл. - Алматы. - 2007. - С. 183.

12. Буравлёв Е.В. Синтез производных терпенофенолов / Е.В. Буравлёв, O.A. Шумова //1 Всероссийская молодежная научная конференция «Молодежь и наука на Севере».

- Матер, докл. - Сыктывкар. - 2008. - Том I. - С.68.

13. Буравлёв Е.В. Моделирование перспективных физиологически активных соединений на основе терпенофенолов / Е.В. Буравлёв, A.B. Кучин // XIII Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». - Тез. докл. - Казань. - 2008. - С. 168.

14. Буравлёв Е.В. Синтез и исследование производных изоборнилфенолов / Е.В. Буравлёв, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин // V Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ». - Тез. докл. - Уфа. - 2008. - С.27.

15. Буравлёв Е.В. Разделение рацемического салицилового альдегида на основе терпенофенола / Е.В. Буравлёв, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин // XI Молодежная научная школа-конференция по органической химии. - Тез. докл. - Екатеринбург. - 2008. - С.46.

16. Буравлёв Е.В. Синтез третичных амидов на основе изоборнилкрезола / Е.В. Буравлёв, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин // III Международная конференция «Химия, структура и функция биомолекул». - Тез. докл. - Минск. - 2008. - С.53.

17. Buravlev E.V. Examples of multicomponent reactions of terpenophenols / E.V. Buravlev, I.Yu. Chukicheva, A.V. Kutchin II 2nd International IUP AC Conference on Green Chemistry (IUPAC ICGC-2008). - Abstracts. - Moscow-St.Petersburg. - 2008. - P.62.

Соискатель ..f- - Е.В. Буравлёв

7'-

Лицензия № 0047 от 10.01.1999. Заказ № 2. Тираж 110 экз. Издательство Коми НЦ УрО РАН. 167982, ГСП, г. Сыктывкар, ул. Первомайская, 48.

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

2.1. Синтез салициловых спиртов и альдегидов.

2.1.1. Гидроксиметилирование фенолов.

2.1.2. Формилирование фенолов.

2.2 Синтез оснований Шиффа и Манниха.

2.2.1. Синтез салицилальдиминов.

2.2.2. Аминоалкильные производные фенолов.

2.3. Функциональные производные терпенофенолов.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1. Объект исследования и выбор направления для функционализации.

3.2. Синтез третичных аминометильных производных ор/яо-изоборнилфенолов.

3.3. Синтез изоборнилфенолов, содержащих асимметрические гетероциклические и бензильные фрагменты.

3.4. Синтез вторичного аминометильного производного 2-изоборнил-4-метилфенола.

3.5. Синтез третичных амидометильных производных на основе 2-изоборнил-4-метил фенола.

3.6. Гидроксиметилирование ор/яо-изоборнилфенола.

3.7. Синтез пиридиниевой соли орто-изоборнилфенола.

3.8. Формилирование изоборнилфенолов.

3.9. Синтез оснований Шиффа и разделение салициловых альдегидов.

3.10. Синтез терпенофенол-хлориновых конъюгатов.

3.11. Исследование специфической активности аминометильных производных на основе изоборнилкрезола.Л.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.:.

4.1. Синтез третичных аминометильных производных терпенофенолов с использованием Л^Л^Л^'-тетраметилметандиамина.

4.2. Синтез третичных аминометильных производных с использованием простых вторичных аминов.

4.3. Синтез изоборнилфенолов, содержащих асимметрические гетероциклические и бензильные фрагменты.

4.4. Синтез вторичного аминометильного производного 2-изоборнил-4-метил фенола.

4.5. Синтез третичных амидных производных, содержащих фрагмент ормо-изоборнилкрезола.

4.6. Синтез гидроксиметильного производного орто-изоборнилфенола.

4.7. Синтез пиридиниевой соли на основе орто-изоборнилфенола.

4.8. Введение аминометильной группы в молекулу изоборнилфенола.

4.9. Формилирование изоборнилфенолов.

4.10. Синтез оснований Шиффа.

4.11. Получение энантиомерно обогащенных салициловых альдегидов с изоборнильным фрагментом.

4.12. Синтез терпенофенол-хлориновых конъюгатов.

ВЫВОДЫ.

Пространственно-затрудненные фенолы являются наиболее представительным и популярным классом антиоксидантов, использующимся в решении задач прикладного и теоретического характера. Замещенные фенолы находят применение как технические продукты: например, в качестве ускорителя отверждения эпоксидных смол, исходного реагента для синтеза стабилизаторов и присадок к полимерным материалам и нефтепродуктам, компонентов для получения металлокомплексных соединений. С другой стороны, важным свойством фенолов по отношению к живым организмам является их способность нейтрализовать свободные радикалы и уменьшать повреждающее действие последних.

Терпенофенолы - фенолы, имеющие в боковой цепи терпеновый фрагмент нередко встречаются в природе и являются биологически активными веществами с i низкой токсичностью и разнообразным спектром свойств по отношению к живым организмам.

Ранее в лаборатории лесохимии Института химии Коми НЦ УрО РАН был выполнен цикл исследований по синтезу терпенофенолов, в частности разработан метод, позволяющий селективно получать изоборнилфенолы из соответствующих фенолов и бициклического природного терпеноида камфена. Продолжением работ по теме лаборатории является введение дополнительных функциональных групп в молекулу терпенофенолов, что является перспективным с точки зрения применения синтезируемых соединений в медицине, а также позволяет расширить возможности использования новых производных в органическом синтезе.

Поскольку реакция алкилирования фенолов камфеном протекает с образованием рацемических продуктов, разработка методов получения энантиомерно обогащенных терпенофенолов имеет немаловажное значение для их дальнейшего применения в фармацевтической промышленности и в асимметрическом синтезе. Для получения энантиомерно обогащенных терпенофенолов применимы два пути: проведение энантиоселективных реакций и разделение рацематов. Функционализация терпенофенольных соединений может быть использована при реализации второго варианта.

Целью работы является синтез функциональных производных на основе орто-изоборнилфенолов (введение гидроксиметильной, формильной групп, аминометильных- и амидометильных фрагментов, создание терпенофенол-хлориновых конъюгатов) и разработка способа разделения на энантиомеры замещенных салициловых альдегидов, содержащих изоборнильный фрагмент.

Научная новизна работы заключается в синтезе ряда новых аминометилфенолов на основе о/лио-изоборнилфенолов с использованием реакции Манниха и методом переаминирования. Установлено, что оптимальным способом получения салициловых альдегидов с изоборнильным терпеновым заместителем является формилирование с использованием системы монтмориллонит KSF/HCHO/Et3N. Осуществлена модификация о/лио-изоборнилфенолов путем введения гидроксиметильной, амидометильной групп к ароматическому остову молекулы. Впервые синтезированы конъюгаты, содержащие в молекуле терпенофенольный и порфириновый фрагменты, соединенные за счет образования амидной и сложноэфирной связей. Осуществлено препаративное разделение энантиомеров салициловых альдегидов, содержащих изоборнильный заместитель. Впервые получены энантиомеры 2-гидрокси-З-изоборнилбензальдегида. Из всех синтезированных соединений двадцать девять являются новыми, не описанными ранее в литературе; их строение установлено с помощью методов ИК, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии, элементного анализа и рентгеноструктурных исследований.

Практическая значимость заключается в разработке метода препаративного разделения замещенных салициловых альдегидов, содержащих терпеновый фрагмент, который имеет преимущества перед известными методами, использующими дорогостоящие реагенты для разделения и/или препаративные колонки для высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Показано, что синтезированные аминометильные производные являются перспективными соединениями для создания лекарственных препаратов различного действия. По данным исследований, проведенных в НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, гидрохлорид 2-дибутиламинометил-6-изоборнил-4-метилфенола проявляет гемореологические свойства, по своей выраженности не уступающие препарату сравнения - пентоксифиллину. Исследования 2-диметиламинометил-6-изоборнил-4-метилфенола и 2-морфолинометил-6-изоборнил-4-метилфенола показали противовирусную и противовоспалительную активности соответственно.

По материалам диссертационной работы опубликовано 5 статей в рецензируемых журналах и 17 тезисов докладов научных конференций.

Работа выполнена в соответствии с планами Института химии Коми НЦ УрО РАН в рамках научного направления 4.2. «Синтез и изучение новых веществ, разработка материалов и наноматериалов с заданными свойствами и функциями (полимеров и полимерных материалов, композитов, сплавов, керамик, продуктов биологического и медицинского назначения, оптических, сверхпроводящих, магнитных материалов и особо чистых веществ)» как раздел комплексной темы лаборатории лесохимии «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез хиральных функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов для получения новых материалов и физиологически активных веществ» № гос. per. 0120.0 604259. Работа поддержана грантом Президента Российской Федерации по государственной поддержке ведущих научных школ Российской Федерации: «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов» (НШ-1206.2006.3; НШ-4028.2008.3) и грантами РФФИ № 05-03-33005 «Синтез новых оптически активных полифункционалыгых терпеноидов», № 06-03-08168 «Разработка каталитических путей синтеза терпенофенольных антиоксидантов», № 07-03-01132 «Спектральное и химическое изучение алкилирования фенолов линейными и циклическими терпеноидами и получение оптически активных производных».

Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории лесохимии ИХ КомиНЦ УрО РАН, особенно И.Ю. Чукичевой и Д.В. Белых за научные консультации и постоянный интерес к работе, Е.У. Ипатовой, Е.Н. Зайнуллиной -за съемку ИК и ЯМР спектров. Кроме того, автор выражает искреннюю признательность сотрудникам дружественных институтов (ИНЭОС РАН, ИОНХ РАН, ИОС УрО РАН, ИОХ УНЦ РАН): З.А. Стариковой, К.Ю. Супоницкому, Ф.М. Долгушину, А.В. Чуракову - за выполнение рентгеноструктурных исследований, М.И. Кодессу, Л.В. Спирихину - за съемку спектров ЯМР и помощь в установлении структур, С.Е. Любимову - за определение энантиомерной чистоты разделенных альдегидов методом ВЭЖХ, а также В.В. Гришко (Институт технической химии УрО РАН) и М.Б. Плотникову (НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН) - за исследование фармакологических свойств аминометильных производных 2-изоборнил-4-метилфенола.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Терпенофенолы являются исходными соединениями в синтезе антиоксидантов, биологически активных веществ и практически важных соединений.

С точки зрения функционализации терпенофенолов интерес могут представлять их аминометильные, иминометильные, гидроксиметильные, формильные производные. Соединения этого типа получают с использованием реакции электрофильного замещения. В качестве субстратов используются в основном незамещенные или алкилфенолы. Поскольку терпенофенолы имеют ряд особенностей в реакционной способности (изомеризация терпенового фрагмента, рацемизация терпенофенолов), далеко не все методы, пригодные в случае алкилфенолов, могут быть использованы для модификации терпенофенольных соединений.

С целью выбора наиболее подходящих методов внедрения аминометильной, иминометильиой, гидроксиметильной, формильной групп в настоящем литературном обзоре собраны сведения о существующих методах внедрения этих групп в молекулу фенола. Помимо этого, приведены методы модификации терпенофенолов, известные к настоящему времени.

ВЫВОДЫ

1. По реакции Манниха впервые синтезирован ряд третичных аминометильных производных на основе ор/яо-изоборнилфенолов. Показано, что использование в конденсации диэтиламина, ди-н-бутиламина, ди-к-гексиламина, ди-н-октиламина, морфолина и пиперидина приводит к третичным аминам с изоборнилкрезольным заместителем с выходами 91-98%.

2. Установлено, что наиболее эффективным способом получения н-бутиламинометильного производного 2-изоборнил-4-метилфенола является реакции переаминирования 2-диэтиламинометил-6-изоборнил-4-метилфенола.

3. Установлено, что формилирование изоборнилфенолов параформом с использованием в качестве катализатора монтмориллонита KSF в присутствии Et3N является оптимальным способом получения салициловых альдегидов с изоборнильным заместителем.

4. Впервые синтезированы конъюгаты, содержащие в молекуле терпенофенольный и порфириновый фрагменты, связанные при помощи амидной и сложноэфирной связей, представляющие интерес для проведения физиологических испытаний.

5. Предложена новая, более экономичная методика препаративного разделения на энантиомеры салициловых альдегидов, содержащих изоборнильный заместитель с энантиомерной чистотой 72-98%, Впервые получены энантиомеры 2-гидрокси-З-изоборнилбензальдегида. Полученные соединения представляют интерес для их использования в качестве прекурсоров хиральных лигандов.

6. Выявлены противовирусная активность 2-диметиламинометил-6-изоборнил-4-метилфенола, гемореологические свойства гидрохлорида 2-дибутиламинометил-6-изоборнил-4-метилфенола, показан противовоспалительный эффект 2-морфолинометил-6-изоборнил-4-метилфенола. По данным свойствам аминометильные производные не уступают препаратам сравнения.

1. 3. Гауптман, Ю. Грефе, X. Ремане. Органическая химия. М. Химия. -1979.-832 С.

2. Hsiu-Rong Chang, Scott К. Larsen, Peter D. W. Boyd, Cortlandt G. Pierpont, David N. Hendrickson. Valence trapping in mixed-valence MnHMnin complexes of a macrocyclic binucleating ligand. // J. Am. Chem. Soc. -1988. -Vol.110. -P.4565-4576.

3. Geon-Joong Kim, Ji-Hoon Shin. The synthesis of new chiral salen complexes immobilized on MCM-41 by grafting and their catalytic activity in the asymmetric borohydride reduction of ketones. // Catalysis Letters. -1999. -Vol.63. -P.205-212.

4. Wayne C. Muench, Thad S. Hormel, Pamela M. Kirchhoff, Lanny A. Robbins. Process for the production of hydroxybenzyl alcohols. Patent US 4205188. -1980.

5. M. Л. Белянин, В. Д. Филимонов, Е. А. Краснов. Эффективный метод синтеза салициловых спиртов. // Журн. прикл. химии. -2001. -Т.7. -Вып.1. -С.100-102.

6. Н. Е. Сидорина, В. А. Осянин. Синтез некоторых адамантилзамещенных 2-гидроксибензиловых спиртов и 12Н-бензимидазо2,1 -В. [ 1,3]бензоксазинов на их основе. // Изв. вузов. Сер. хим. и хим. технол. -2006. -Т.49. -Вып.7. -С.91-93.

7. Joel Le Ludec. Preparation of or//?o-hydroxybenzyl alcohols. Patent US 4291178. -1981.

8. Robert Perrin, Roger Fugier. Process for the preparation of the or/Zzo-hydroxybenzyl alcohols. Patent US 4460799. -1984.

9. Zvi Rappoport (Editor). The chemistry of phenols. John Wiley & Sons Ltd. -2003. -1694 P.

10. К. В. Вацуро, Г. Л. Мищенко. Именные реакции в органической химии. М. Химия. -1976. -528 С.

11. Г. Д. Харлампович, Ю. В. Чуркин. Фенолы. М. Химия. -1974. -376 С.

12. Giovanni Casiraghi, Giuseppe Casnati, Giuseppe Puglia, Giovanni Sartori. Selective reactions between phenols and formaldehyde. A superior synthesis of salicyl alcohols. // Synthesis. -1980. -No.2. -P. 124-125.

13. Thomas Laue, Andreas Plagens. Named organic reactions. Second edition. John Wiley & Sons Ltd. -2005. -320 P.

14. A. Hassner, C. Stumer. Organic synthesis based on name reactions and unnamed reactions. Elsevier Science Ltd. -1994. -452 P.

15. Jie Jack Li. Name reactions. A collection of detailed reaction mechanisms. Third Explained Edition. Springer-Verlag Berlin Heidelberg. -2006. -652 P.

16. Hans Wynberg. The Reimer-Tiemann reaction. // Chem. Rev. -1960. -Vol.60. -P. 169-184.

17. A. Thoer, G. Denis, M. Delmas, A. Gaset. The Reimer-Tiemann reaction in slightly hydrated solid-liquid medium: a new method for synthesis of formyl and diformyl phenols. // Synth. Commun. -1988. -Vol.18. -P.2095-2101.

18. John C. Cochran, Margaret G. Melville. The Reimer-Tiemann reaction, enhanced by ultrasound. // Synth. Commun. -1990. -Vol.20. -P.609-616.

19. A. I. Vogel. Vogel's textbook of practical organic chemistry. Fifth Edition (revised by Brian S. Furniss et al). Longman Group UK Ltd. -1989. -1514 P.

20. Lloyd N. Ferguson. The synthesis of aromatic aldehydes. // Chem. Rev. -1946. -Vol.38. -P.227-254.

21. И. С. Белостоцкая, H. JI. Комиссарова, Т. И. Прокофьева, Л. Н. Курковская, В. Б. Вольева. Новые возможности реакции Даффа. // Журн. орган, химии. -2005. -Т.41.-Вып.5.-С.718-721.

22. А. И. Кочнев, И. И. Олейник, И. В. Олейник, С. С. Иванчев, Г. А. Толстиков. Синтез салициловых альдегидов, содержащих объемные заместители в положениях 3 и 5. // Изв. АН. Сер. хим. -2007. -№6. -С.1084-1088.

23. Oscar Garcia, Ernesto Nocolas, Fernando Albericio. o-Formylation of electron-rich phenols with dichloromethyl methyl ether and TiCl4. // Tetrahedron Lett. -2003. -Vol.44.-P.4961-4963.

24. Giovanni Casiraghi, Giuseppe Casnati, Mara Cornia, Andrea Pochini, Giuseppe Puglia, Giovanni Sartori, Rocco Ungaro. Selective reactions using metal phenoxides. Part 1. Reaction with formaldehyde. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1978. -P.318-321.

25. Rei X. Wang, Xiao Z. You, J. Qing, Eric A. Mintz, Xiu R. Bu. A modified synthesis of o-hydroxyaiyl aldehydes. // Synth. Commun. -1994. -Vol.24. -P. 1757-1760.

26. Robert Aldred, Robert Johnston, Daniel Levin, James Neilan. Magnesium-mediated or/Zzo-specific formylation and formaldoximation of phenols. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1994. -P. 1823-1831.

27. Общая органическая химия. Под ред. Д. Бартона, В. Д. Оллиса. Т.2. Кислородсодержащие соединения. Под ред. Дж. Ф. Стоддарта. Пер. с англ. под ред. Н. К. Кочеткова и А. И. Усова. М. Химия. -1982. -856 С.

28. Paul G. Gassman, David R. Amick. The ortho-alkylation of phenols. // Tetrahedron Lett. -1974. -Vol.38. -P.889-892.

29. Paul G. Gassman, David R. Amick. The selective ortho-formylation of phenols. // Tetrahedron Lett. -1974. -Vol.38. -P.3463-3466.

30. Г. А. Толстиков, В. H. Воронцова, JI. А. Туктарова, Ф. Б. Гершанов. Способ получения ароматических оксиальдегидов. // Пат. док. 829613. -заявл. 21.11.1978.-опубл. 15.05.1981.

31. D. J. Zwanenburg, W. А. P. Reynen. An improved synthesis of salicylaldehydes. No influence of steric hindrance. // Synthesis. -1976.-P.624-625.

32. Giovanni Casiraghi, Giuseppe Casnati, Giuseppe Puglia, Giovanni Sartori, Giuliana Terenghi. Selective reactions between phenols and formaldehyde. A novel route to salicylaldehydes. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1980. -P.1862-1865.

33. Nini U. Hofslokken, Lars Skattebol. Convenient method for the ortho-formylation of phenols. // Acta Chem. Scand. -1999. -Vol.53. -P.258-262.

34. Trond Vidar Hansen, Lars Skattebol. A high yielding one-pot method for preparation of salen ligands. // Tetrahedron Lett. -2005. -Vol.46. -P.3829-3830.

35. Hany F. Anwar, Lars Skattebol, Jan Skramstad, Trond Vidar Hansen. One-pot synthesis of ort/zo-hydroxycinnamate esters. // Tetrahedron Lett. -2005. -Vol.46. -P.5285-5287.

36. Joel Le Ludec. Process for the preparation of hydroxybenzaldehydes. Patent US 4026950. -1977.

37. Helene LeFranc. Preparation of hydroxybenzaldehydes. Patent US 5811559. -1998.

38. Wayne C. Muench, Glen O. Strand, Thrad S. Hormel. Catalyst activation in oxidation process. Patent US 4190605. -1980.

39. A. H. Башкиров, И. В. Выгодская, М. М. Грожан, В. В. Камзолкин, Ю. А. Лапицкий, Е. Г. Покровская. Способ получения ароматических окси- и алкоксиальдегидов. //Пат. док. 325829. -заявл. 04.06.1970. -опубл. 30.09.1981.

40. В. А. Экель, Е. К. Нечипоренко, М. Я. Фиошин, В. Д. Безуглый. Способ получения салицилового альдегида. // Пат. док. 245035. -заявл. 13.03.1968. -опубл. 30.09.1969.

41. Willi Kantlehner. New methods for the preparation of aromatic aldehydes. // Eur. J. Org. Chem. -2003. -P. 2530-2546.

42. Georg Ziegler, Erwin Haug, Wolfgang Frey, Willi Kantlehner. Orthoamides, LVII. Can Aromatic Aldehydes be Prepared from Aryl Formates via the Fries Rearrangement? (In German) // Z. Naturforsch. Teil B. -2001. -Vol.56b. -No.ll. -P.l 178-1187.

43. Syoji Morimura, Hideo Horiuchi, Keisuke Murayama. Vilsmeier reaction of phenols. I. Synthesis of aryl formates. // Bull. Chem. Soc. Japan. -1977. -Vol.50. -P.2189-2190.

44. Vishwakarma Singh, Mini Porinchu, Punitha Vedantham, Pramod K. Sahu. Synthesis of 9-spiroepoxy-era/o-tricyclo5.2.2.0.undeca-4,10-dien-8-one. // Org. Synth. -2005. -Vol.81.-P. 171.

45. H. D. Dakin. Catechol. // Org. Synth. -1941. -Coll.Vol.1. -P. 149.

46. Albert W. Burgstahler, Leonard R. Worden. Coumarone. // Org. Synth. -1973. -Coll.Vol.5.-P.251.

47. E. C. Horning, M. G. Horning, and D. A. Dimmig. 3-Carbethoxycoumarin. // Org. Synth. -1955. -Coll.Vol.3. -P. 165.

48. Общая органическая химия. Под ред. Д. Бартона, У. Д. Оллиса. Т.З. Азотсодержащие соединения. Под ред. И. О. Сазарленда. Пер. с англ. под ред. Н. К. Кочеткова и JI. В. Бакиновского. М. Химия. -1982. -736 С.

49. Химическая энциклопедия: В 5 т.: т.5. Гл. ред. Н. С. Зефиров. М. Большая Российская энцикл. -1999. -783 С.

50. Francis A. Carey, Richard J. Sundberg. Advanced organic chemistry. Fifth Edition. Part A: Structure and mechanism. Springer. -2007. -1199 P.

51. Pier Giorgio Gozzi. Metal-salen Schiff base complexes in catalysis: practical aspects. // Chem. Soc. Rev. -2004. -Vol.33. -P.410-421.

52. Albrecht Berkessel, Matthias R. Vennemann, Johann Lex. Synthesis and configurational assignment of chiral salicylic aldehydes: Novel building blocks for asymmetric catalysis. // Eur. J. Org. Chem. -2002. -P.2800-2807.

53. Konstantin P. Bryliakov, Evgenii P. Talsi. Asymmetric oxidation of sulfides with H202 catalyzed by titanium complexes with aminoalcohol derived Schiff bases. // Journal of Molecular Catalysis A: Chemical. -2007. -Vol.264. -P.280-287.

54. Mehmet £olak, Nadir Demirel. Enantioselective nitroaldol (Henry) reaction catalyzed by chiral Schiff-base ligand. // Tetrahedron: Asymmetry. -2008. -Vol.19. -P.635-639.

55. Jieping Zhu, Hugues Bienayme (Editors). Multicomponent reactions. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim. -2005. -468 P.

56. Maurilio Tramontini. Advances in the chemistry of Mannich bases. // Synthesis. -1973. -No. 12. -P.703-775.

57. Maurilio Tramontini, Luigi Angiolini. Further advances in the chemistry of Mannich bases. //Tetrahedron. -1990. -Vol.46. -No.6. -P.1791-1837.

58. Maurilio Tramontini, Luigi Angiolini. Mannich bases: chemistry and uses. CRC Press. -1994. -289 P.

59. Ki-Whan Chi, Yoon Soo Ahn, Kwang Taeg Shim, Tae Ho Park, Jeong Soo Ahn. One-pot synthesis of Mannich base using hydroxy aromatic rings and secondary amines. // Bull. Korean Chem. Soc. -1999. -Vol.20. -No.8. -P.973-976.

60. Ya-Mei Guo. Miao Du, Xian-He Bu. Synthesis, characterization and crystal structure of a phenol-functionalized diazamesocyclic derivative with unexpected configuration. //J. Mol. Struct. -2003. -Vol.646. -P.191-196.

61. J. H. Hodgkin, R. J. Allan. Cyclopolymerization. XIII. Cyclopolymerization of diallylaminomethylphenols. // J. Macromol. Sci, Part A. -1977. -Vol.11. -P.937-956.

62. Upjohn Co. Preparation of Mannich Base Phenols. Patent GB 1188897. -1970.

63. Hermann Arold. Preparation of o-dialkylaminomethylphenols. Patent US 4212822. -1980.

64. Gerd Leston. Process for alkylating phenolic compounds to produce ortho- or para-monoalkylated phenols or 2,4- or 2,6-dialkylated phenols. Patent US 4475001. -1984.

65. Б. И. Пантух, В. Д. Сурков, И. Ю. Логутов. Способ получения 2,6-ди-трет-бутил-4-метил-фенола (Агидола-1). // Пат. док. RU2137749C1. -заявл.0809.1997. -опубл. 20.09.1999.

66. Н. А. Ниязов, В. П. Тимофеев, В. Д. Сурков, Н. В. Любимов. Способ получения 2-(Аг,Лг-диметиламинометил)фенола. // Пат. док. RU2144529C1. -заявл.1803.1998. -опубл. 20.01.2000.

67. В. Д. Сурков, Н. В. Любимов, Н. А. Ниязов, В. П. Тимофеев. Способ получения смеси фенольных оснований Манниха. // Пат. док. RU2146666C1. -заявл. 18.03.1998. -опубл. 20.03.2000.

68. Robin A. Fairhurst, Harry Heaney, George Papageorgiou, Robert F. Wilkins. The effect of sulphur dioxide on the Mannich reactions of phenols. // Tetrahedron Lett. -1988. -Vol.29. -P.5801-5804.

69. Harry Heaney, George Papageorgiou, Robert F. Wilkins. The activation of aminals and amino 1 ethers by sulphur dioxide and their reactions with electron rich aromatic compounds. //Tetrahedron. -1997. -Vol.53. -P.l3361-13372.

70. Andrea Pochini, Giuseppe Puglia, Rocco Ungaro. Selective synthesis of phenolic Mannich bases under solid-liquid phase transfer conditions. // Synthesis. -1983. -No. 11, -P.906-907.

71. Mohammad M. Mojtahedi, Ali Sharifi, Farshid Mohsenzadeh, Mohammad R. Saidi. Microware-assisted aminomethylation of electron-rich compounds under solvent-free conditions. // Synth. Commun. -2000. -Vol.30. -P.69-72.

72. N. L. Komissarova, I. S. Belostotskaya, О. V. Shubina, V. V. Ershov, V. N. Voznesenskii, 1.1. Chervin. Anomalous Duff reaction with 2,4-di-/er/-butylphenol. // Russ. Chem. Bull. -1988. -Vol.37. -No.9. -P. 1966.

73. D. J. Maddalena, G. M. Snowdon, J. G. Wilson. Structure-distribution studies on some 99mTc-o-hydroxybenzyliminodiacetic acid complexes. // Nuclear Medicine and Biology. -1988. -Vol.15. -P.319-325.

74. Der-Ren Hwang, Biing-Jiun Uang. A modified Mannich-type reaction catalyzed by VO(acac)2. // Organic Letters. -2002. -Vol.4. -No.3. -P.463-466.

75. Augusto Rivera, Gloria Ines Gallo, Ma. Elena. Gayon, Pedro Joseph-Nathan. A novel Mannich type reaction using aminals in alkaline medium. // Synth. Commun. -1993. -Vol.23".-P.2921-2929.

76. Augusto Rivera, Rodolfo Quevedo, Miguel A. Navarro, Mauricio Maldonado. Efficient tetrahydrosalen synthesis from Mannich bases. // Synth. Commun. -2004. -Vol.34. -P.2479-2485.

77. Edit Y. Tshuva, Natalie Gendeziuk, Moshe Kol. Single-step synthesis of salans and substituted salans by Mannich condensation. // Tetrahedron Lett. -2001. -Vol.42. -P.6405-6407.

78. Edit Y. Tshuva, Israel Goldberg, Moshe Kol. Isospecific living polymerization of 1-hexene by a readily available nonmetallocene C2-symmetrical zirconium catalyst. // J. Am. Chem. Soc. -2000. -Vol.122. -P. 10706-10707.

79. Jeong Soo Ahn, Dong Gon Hahm, Harry Heaney, Robert F. Wilkins. Condensation of halophenols with primary amines and formaldehyde in aprotic solvent. // Bull. Korean Chem. Soc. -1994. -Vol.15. -No.4. -P.329-330.

80. W. J. Burke, J. L. Bishop, E. L. Mortensen Glennie, W. N. Bauer, Jr. A new aminolkylation reaction. Condensation of phenols with dihydro-l,3-aroxazines. // J. Org. Chem. -1965. -Vol.30. -P.3423-3427.

81. W. J. Burke. 3,4-dihydro-l,3,2H-benzoxazines. Reaction of ^-substituted phenols with Д jV-dimethylolamines. //J. Am. Chem. Soc. -1949. -Vol.71. -P.609-912.

82. William J. Burke, Wilmonte A. Nasutavicus, Carl Weatherbee. Synthesis and study of Mannich bases from 2-naphtol and primary amines. // J. Org. Chem. -1964. -Vol.29. -P.407-410.

83. Subbarayan Velusamy, Tharmalingam Punniyamurthy. Copper(II)-catalyzed oxidation of alcohols to carbonyl compounds with hydrogen peroxide. // Eur. J. Org. Chem. -2003. -P.3913-3915.

84. Jaume Balsells, Patrick J. Carroll, Patrick J. Walsh. Achiral tetrohydrosalen ligands for the synthesis of C2-symmetric titanium complexes: A structure and diastereoselectivity study. // Inorg. Chem. -2001. -Vol.40. -P.5568-5574.

85. Arnd Bottcher, Horst Elias, Lutz Mtiller, Helmut Paulus. Oxygen activation on nickel(II)tetrahydrosalen complexes with formation of nickel(II)dihydrosalen complexes. // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. -1992. -Vol.31. -P.623-625.

86. R. Klement, F. Stock, H. Elias, H. Paulus, P. Pelikan, M. Valko, M. Mazur. Copper (II) complexes with derivatives of salen and tetrahydrosalen: a spectroscopic, electrochemical and structural study. // Polyhedron. -1999. -Vol.18. -P.3617-3628.

87. Delbert D. Reynolds, Bernard C. Cossar. 1,3,5-Trisubstituted hexanydrotriazines as Mannich reagents. II. Preparation of p-secondary aminomethylphenols. // J. Heteroc. Chem. -1971. -Vol.8. -P.605-610.

88. Judith Blass, M. B. Vicaigne. No. 524. Preparation et etude d'une base de Mannich cristallisee obtenue par action du formol sur un melange de threonine et de dimethyl-2,4-phenol. // Bull. Soc. Chim. Fr. -1966. -No. 10. -P.3120-3121.

89. Ч. К. Расулов, JI. Б. Зейналова, Ф. А. Набиев, Р. К. Бабаева, Б. М. Алиев. Синтез метилциклогекеилфенольных оснований Манниха. // Азербайджанский химический журнал. -2001. -№1. -С.58-59.

90. А. М. Кулиев, С. А. Сардарова, Ф. Н. Мамедов, Р. С. Халилов. Способ получения аминометилпроизводного бис-фенола. // Пат. док. 284994. -заявл. 03.06.1969. -опубл. 29.10.1970.

91. El-Sayed М. Afsah, Anthony Н. Jackson. Synthesis and reactions of vV-indol-3-ylmethylalkylamines and related compounds. // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. -1984. -P. 1929-1932.

92. Эдвард Джетро Грэгои (младший), Эверегг Мэйнард Шульц. Способ получения производных 2-аминометилфенола. // Пат. док. 518123. -заявл. 28.02.1974.-опубл. 15.06.1976.

93. Н. Mohrle, Chr. Miller. Konformative einflusse bei der dehydrierung von phenol-Mammichbasen. //Monatsh. Chem. -1974. -Vol.105. -P.l 151-1163.

94. Ali Sharifi, Moj'taba Mirzaei, M. Reza Naimi-Jamal. Solvent-free aminoalkylation of phenols and indoles assisted by microware irradiation. // Monatsh. Chem. -2001. -Vol.132. -P.875-880.

95. M. Betti. P-naphthol phenylaminomcthane. // Org. Synth. -1941. -Coll.Vol.l. -P.381.

96. J. P. Phillips, R. W. Keown, Quintus Fernando. The reaction of anils with 8-quinolinol. //J. Org. Chem. -1954. -Vol.19. -P.907-909.

97. J. P. Phillips, E. M. Barrall. Betti reaction of some phenols. // J. Org. Chem. -1956. -Vol.21. -P.692-694.

98. Cosimo Cardellicchio, Giuseppe Ciccarella, Francesco Naso, Emanuela Schingaro, Fernando Scordari. The Betti base: absolute configuration and routes to a family of related chiral nonracemic bases. // Tetrahedron: Asymmetry. -1998. -Vol.9. -P.3667-3675.

99. Yanmei Dong, Rui Li, Jun Lu, Xuenong Xu, Xinyan Wang, Yuefei Hu. An efficient kinetic resolution of racemic Betti base based on an enantioselective N,O-deketalization. // J. Org. Chem. -2005. -Vol.70. -No.21. -P.8617-8620.

100. E. I. Elueze, S. L. Croft, D. C. Warhurst. Activity of pyronaridine and mepacrine against twelve strains of Plasmodium falciparum in vitro. И Journal of Antimicrobial Chemotherapy. -2006. -Vol.37. -P.511-518.

101. Sanjay Kumar, Mithu Guha, Vinay Choubey, Pallab Maity, Uday Bandyopadhyay. Antimalarial drugs inhibiting hemozoin (P-hematin) formation: a mechanistic update. // Life Sciences. -2007. -Vol.80. -P.813-828.

102. Jean-Claude Kizirian. Chiral tertiary diamines in asymmetric synthesis. // Chem. Rev. -2008. -Vol.108. -P.140-205.

103. Fabienne Fache, Emmanuelle Schulz, M. Lorraine Tommasino, Marc Lemaire. // Chem. Rev. -2000. -Vol.100. -No.6. -P.2159-2231.

104. Eric N. Jacobsen, Andreas Pfalts, Hisashi Yamamoto (Editors). Comprehensive asymmetric catalysis I-III. Springer. -2000. -1483 P.

105. Jean Mardiguian. Terpenophenols. Patent US 4067899. -1978.

106. Jean Mardiguian. Terpenophenols. Patent US 4112000. -1978.

107. Richard I. Duclos Jr., Dai Lu, Jianxin Guo, Alexandras Makriyannis. Synthesis and characterization of 2-substituted bornane pharmacophores for novel cannabinergic ligands. // Tetrahedron Lett. -2008. -Vol.49. -P.5587-5589.

108. Dai Lu, Jianxin Guo, Richard I. Duclos, Jr., Anna L. Bowman, Alexandras Markiyannis. Bornyl- and isobornyl-A8-tetrahydrocannabinols: A novel class of cannabinergic ligands. // J. Med. Chem. -2008. -Vol.51. -P.6393-6399.

109. Cecilia Olsson, Annika Friberg, Torbjorn Frejd. Bicyclic diols and related derivatives as catalysts for the asymmetric diethylzinc addition to benzaldehyde. // Tetrahedron: Asymmetry. -2008. -Vol.19. -P.1476-1483.

110. Г. В. Лазурьевский, Л. А. Николаева. Каннабиноиды. Штиница. Кишинев. -1972. -68 С.

111. Е. V. Kuzakov, Е. N. Shmidt. Synthesis of terpenophenols via direct alkylation of phenols by terpenes. // Chemistry of Natural Compounds. -2000. -Vol.36. -No.3. -P .245-257.

112. А. А. Семенов. Очерк химии природных соединений. Новосибирск. Наука. -2000. -664 С.

113. М. Cirri, P. Mura, P. Corvi Mora. Liquid spray formulations of xibornol by using self-microemulsifyng drug delivery systems. // Int. J. Pharm, -2007. -Vol.30. -P.84-91.

114. И. Ю. Чукичева, А. В. Кучин. Природные и синтетические терпенофенолы. // Росс. Хим. Журн. -2004. -Т.48. -№3. -С.21-37.

115. Г. А. Рудаков. Химия и технология камфары. 2-е изд. М. Лесная промышленность. -1976. -208 С.

116. Л. А. Хейфиц, В. М. Дашунин. Душистые вещества и другие продукты для парфюмерии. М. Химия. -1994. -256 С.

117. Eberhard Breitmaier. Terpenes. WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. -2006. -214 P.

118. Leland J. Kitchen. Terpene phenols and phenol ethers. // J. Am. Chem. Soc. -1948. -Vol.70.-P.3608-3610.

119. Leland J. Kitchen. Rearrangement of terpenyl aryl ethers. Patent US 2537647. -1951.

120. Г. И. Молдованская, Л. А. Хейфиц, А. В. Кохманский, В. Н. Белов. Исследование в области терпенофенолов. 14. Изоборнилфенолы и продукты их превращения. // Журн. общ. химии. -1963. -Т.ЗЗ. -Вып.10. -С.3392-3398.

121. Л. А. Хейфиц, Г. И. Молдованская, Л. М. Шулов. Исследование в области терпенофенолов. 10. Строение терпенового остатка в терпенофенолах, полученных из камфена. // Журн. орган, химии. -1965. -Т.1. -Вып.6. -С.1057-1063.

122. Л. А. Хейфиц, Л. М. Шулов. Исследование в области терпенофенолов. 11. Строение терпенового остатка в терпенофенолах, полученных из о-, и п-крезолов и камфена. // Журн. орган, химии. -1965. Т.1. -Вып.6. -С.1063-1067.

123. Л. А. Хейфиц, И. С. Аульченко. Терпенофенолы их применение в синтезе душистых веществ. // Химия и технология душистых веществ и эфирных масел. Труды ВНИИСНДВ. -1968. -Bbin.VIII. -С.142-190.

124. R. Haseltine, Е. Huang, К. Ranganayakulu, Т. S. Sorensen. The observable thirtyfold degenerate camphenehydro cation. A stereospecific exo-3,2-methyl shift and endo-6,2(exo 6,l)-hydride shift. // Can. J. Chem. -1975. -Vol.53. -P.1056-1066.

125. К. Наканиси. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. Практическое руководство. Пер. с англ. под ред. А. А. Мальцева. М. Мир. -1965.-208 С.

126. Э. Преч, Ф. Бюльман, К. Аффольтер. Определение строения органических соединений. М. Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний. -2006. -438 С.

127. А. П. Орехов. Химия алкалоидов. 2-е изд. М. Изд-во АН СССР. -1955.-868 С.

128. Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфилда. T.IV. Пер. с англ. под ред. Ю. К. Юрьева. М. Изд-во иностранной литературы. -1955. -359 С.

129. В. М. Потапов. Стереохимия. 2-е изд. М. Химия. -1988. -464 С.

130. JL Титце, Т. Айхер. Препаративная органическая химия. Реакции и синтезы в практикуме орагнической химии научно-исследовательской лаборатории. Пер с нем. под ред. Ю. Е. Алексеева. М. Мир. -2004. -704 С.

131. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в орагнической химии. Пер. с третьего нем. издания под ред. Н. Н. Суворова. М. Химия. -1968. -944 С.

132. Lifu Ma, David Dolphin. Nucleophilic reaction of l,8-diazabicyclo5.4.0.undec-7-ene and l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene with methyl pheophorbide a. Unexpected products. // Tetrahedron. -1996. -Vol.52. -P.849-860.

133. А. Ф. Миронов. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов. // Росс. хим. журн. -1998. -T.XLII. -№5. -С.23-26.

134. A. F. Mironov. Second generation photosensitisers based on natural chlorins and bacteriochlorins. // SPIE Proceedings CIS Selected Papers "Laser use in oncology". -1996. -Vol.2728. -P. 150-164.

135. Paul A. Ellsworth, Carlyle B. Storm. Methyl 10-epipheophorbide a: an unusual epimeric stability relative to chlorophyll a or a'. II J. Org. Chem. -1978. -Vol.43. -P.281-283.

136. G. R. Seely. The structure and chemistry of functional groups. // The chlorophylls. L. P. Vernon, G. R. Seely (Editors). Academic Press. New York. -1966. -P.67-109.

137. Byron C. Robinson, Avinash Phadke, Ward Small. Chlorin photosensitizing agents for use in photodynamic therapy. Patent WO 03028629. -2003.

138. M. В. Малыиакова, Д. В. Белых, А. В. Кучин. Синтез хлоринов с удаленной винильной группой. // Химия природ, соедин. -2007. -№2. -С. 163-166.

139. Dmitrii V. Belykh, Lyudmila P. Karmanova, Leonid V. Spirikhin, Aleksandr V. Kutchin. Synthesis of chlorin e6 amide derivatives. // Mendeleev Commun. -2002. -Vol. 12. -P.77-78. ■

140. Д. В. Белых, Jl. П. Карманова, Л. В. Спирихин, А. В. Кучин. Синтез амидных производных хлорина еб. // Журн. орган, химии. -2007. -Т.43. -Вып.1. -С.120-128.

141. Albert Weller, Robert Livingston. The reaction of chlorophyll in amines. // J. Am. Chem. Soc. -1954. -Vol.76. -P. 1575-1578.

142. F. C. Pennington, N. B. Boettcher, J. J. Katz. Ring V reactions of chlorophylls and pheophytins with amines. // Bioorg. Chem. -1974. -Vol.3. -P.204-212.

143. А. А. Лурье. Хроматографические материалы. M. Химия. -1978. -440 С.

144. А. Гордон, Р. Форд. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография. Пер. с англ. М. Мир. -1976. -541С.

145. Г. В. Лазурьевский, И. В. Терентьева, А. А. Шамшурин. Практические работы по химии природных соединений. М. Высшая школа. -1966. -185 С.

146. Mary D. Menachery, Gregory L. Lavanier, Mark L. Wetherly, Helene Guinaudeau, Maurice Shamma. Simple isoquinoline alkaloids. // J. Nat. Prod. -1986. -Vol.49. -P.745.

147. Порфирины: структура, свойства, синтез. Под ред. Н. С. Ениколопяна. М. Наука.-1985.-334С.

148. Л. А. Тулаева, Д. В. Белых, Н. М. Яковлева, И. А. Селькова, А. В. Рочева, А. В. Кучин. Синтез и исследование производных хлорофилла, содержащих свободную карбоксильную группу. // Изв. вузов. Сер. хим. и хим. технол. -2006. -Т.49. -Вып.4. -С.82-87.

149. Hitoshi Tamiaki, Mitsuru Kouraba. Synthesis of chlorophyll-a homologs by Wittig and Knoevenagel reactions with methyl pyropheophorbide-J. // Tetrahedron. -1997. -Vol.53. -No.31. -P.10677-10688.

150. Д. В. Белых. Выделение производных хлорофилла из растительного сырья и синтез амидов хлорина е6. Дисс. . канд. хим. наук. Сыктывкар. -2001.

151. SMART and SAINT, Release 5.0. Area detector control and integration software. Bruker AXS, Analytical X-ray instruments, Madison, Wisconsin, USA. -1998.

152. G. M. Sheldrick. SADABS: A program for exploiting the redundancy of area-detector X-ray data. Gottingen, Germany. University of Gottingen. -1999.

153. APEX2 software package. Madison, Wisconsin, USA, Bruker AXS Inc. -2005.

154. G. M. Sheldrick. SHELXTL, Version 5.10. Program for solution and refinement of crystal structure. Madison, Wisconsin, USA, Bruker AXS Inc. -1998.

155. K. Harms, XCAD4. Program for the bp-correction of Nonius CAD4 data. Marburg. Germany. -1997.

156. G. M. Sheldrick. Phase annealing in SHELX-90: direct methods for larger structures. // Acta, crystallogr. Sect. A. -1990. -Vol.46. -P.467.

157. G. M. Sheldrick. SHELXL-97. Program for the refinement of crystal structures. Gottingen, Germany. University of Gottingen. -1997.