Новые методы синтеза функциональных производных полиэдрических гидридов бора тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А. Н. НЕСМЕЯНОВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

СИВАЕВ ИГОРЬ БОРИСОВИЧ

НОВЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПОЛИЭДРИЧЕСКИХ ГИДРИДОВ БОРА

02.00.08 - химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени доктора химических наук

2 2 МАЙ 2014

Москва - 2014

005548969

005548969

Работа выполнена в Лаборатории алюминий- и борорганических соединений' Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН)

Официальные оппоненты: доктор химических наук, член-корреспондент РАН Стороженко Павел Аркадьевич ГНЦ РФ ФГУП "Государственный ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт химии и технологии элементоорганических соединений"

доктор химических наук, профессор Пасынский Александр Анатольевич Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова Российской академии наук

доктор химических наук, профессор Вацадзе Сергей Зурабовнч Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Химический факультет

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук

Защита диссертации состоится 19 июня 2014 г. в 11 часов 00 мин. на заседании диссертационного совета Д 002.250.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук по адресу: 119991, г. Москва, ул. Вавилова, д. 28

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН. Автореферат разослан 2~&преля 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 002.250.01

кандидат химических наук В. А Ольшевская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Синтез полиэдрических гидридов бора (боранов, карборанов, металлакарборанов) в 60-х годах прошлого века явился одним из ключевых моментов в развитии химии, который во многом послужил сближению неорганической, элементоорганической и органической химии. Изучение этих соединений существенно расширило современные представления о строении молекул и природе химических связей и привело к введению понятия трехмерной ароматичности, которое в настоящее время успешно используется для описания строения полиэдрических гидридов бора, кластеров переходных металлов, фуллеренов и их производных. Помимо большого теоретического интереса, было обнаружено, что ряд производных полиэдрических гидридов бора обладает практически важными свойствами, которые открывают возможность их применения в таких различных областях, как синтез новых лекарственных препаратов, получение термостойких полимеров и покрытий, переработка радиоактивных отходов, создание новых источников тока и материалов для оптоэлектроники, катализ, и др. Это ставит новые задачи перед синтетической химией борных соединений и диктует необходимость разработки новых методов направленного синтеза различных производных полиэдрических боранов, карборанов и металлакарборанов.

Вместе с тем, несмотря на большой прогресс, достигнутый за 50 лет в химии полиэдрических гидридов бора, подавляющее большинство публикаций в этой области связано с икосаэдрическими карборанами СгВюНю, наличие в остове которых двух СН групп, обладающих кислым характером, позволяет использовать для работы с ними богатый синтетический арсенал органической химии. Что же касается анионных полиэдрических гидридов бора, синтетическая работа с которыми часто осложняется сложностью выделения и очистки полученных продуктов, то в литературе в настоящее время описаны, главным образом, первичные реакции замещения в этих системах, тогда как дальнейшая функционализация полученных производных изучена, за некоторыми исключениями, крайне недостаточно.

Целью данной работы являлась разработка новых эффективных методов синтеза функциональных производных полиэдрических гидридов бора, которые могут быть использованы для получения борсодержащих биологически активных молекул и новых материалов.

Объектами исследования в данной работе являются 1,2-дикарба-кпозо-додекаборан (орто-карборан) 1,2-С2ВюН12, 7,8-дикарба-ниЭо-ундекаборатный

анион (нидо-карборан) Р^-СгВсДп]", /слозо-додекаборатный анион [В12Н12]2", клозо-декаборатный анион [ВюНю]2" и 1,1',2,2'-тетракарба-3-кобальта-кшш<?-бис-(додекаборат) анион (бис(дикарболлид) кобальта) [3,3'-Со(1,2-С2В9Нц)2] (Рис.1).

[1,2-С2В10Н12]

[7,8-С2В9И12]

[3,3'-Со(1,2-С2В9Н„)2Г

О ВН

О сн

[ВпВД2

|Н10Н10р-

Рис. 1. Полиэдрические гидриды бора, являвшиеся объектом исследования.

Научная новизна. Разработан ряд новых эффективных методов синтеза функциональных производных полиэдрических гидридов бора, базирующихся на модификации первичного заместителя в борановом (карборановом) остове. Эти методы включают !.) раскрытие циклических оксониевых производных анионных гидридов бора различными нуклеофилами - синтетическими эквивалентами функциональных групп, приводящее к получению производных, в которых функциональная группа отделена от борного остова гибким мостиком из 5-6 атомов, гидрофильность/липофильность которого зависит от типа исходного циклического эфира; 2.) синтез функциональных производных клозо-додека-боратного и кяозо-декаборатного анионов через образование оснований Шиффа с последующим их восстановлением до монобензиламинопроизводных; 3.) синтез новых функциональных производных карборанов алкилированием 1-меркапто-ершо-карборана с последующей трансформацией клозо-карборана в нидо-карборан; 4.) синтез новых функциональных производных заряд-компенсироваиных нидо-карборанов путем алкилирования экзо-полиэдрических заместителей, связанных с атомом бора.

С использованием разработанных методов получен ряд новых производных полиэдрических гидридов бора с различными концевыми функциональными

группами (-СООН, -1МН2, -СН(ЫН2)СООН, -N3. -ОСН), которые могут быть использованы для присоединения к биомолекулам и для создания новых материалов.

Разработаны препаративные методы синтеза циклических оксониевых производных клозо-додекаборатного аниона, 7,8-дикарба-«и<Эо-ундекаборатного аниона и бис(дикарболлид) кобальта, являющиеся исходными соединениями для получения ряда их функциональных производных.

Обнаружена новая реакция С-Н борирования аренов с участием квази-бориниевого катиона, образующегося при раскрытии мостика в иодониевым производном бис(дикарболлид) кобальта [ц-8,8,-1-3,3'-Со(1,2-С2В9Ни)2]> которая приводит к образованию соответствующих арилпроизводпых, и установлены основные закономерности ее протекания.

На примере кобальт бис(дикарболлидного) аниона по методу Гутманна-Бекетта определена Льюисовская кислотность реакционного интермедиата, образующегося при отрыве гидридного атома водорода в реакциях, протекающих по механизму электрофильно-инициируемого нуклеофильного замещения (ЕШБ).

На основе анализа спектральных данных соединений, как полученных в данной работе, так и описаииых в литературе, был определен относительный донорный эффект наиболее устойчивых анионных гидридов бора, который уменьшается в ряду 2-[ВюН,0]2" > [В12Н12]2" ~ 12-[СВцН,2Г ~ 10-[7,8-С2В9Н12]- > 8-[3,3'-Со(1,2-С2В9Н„)2]" > 1-[В10Н,„]2-.

Практическая значимость. Результаты, полученные в ходе выполнения данной работы, нашли широкое практическое применение. Как предложенный нами подход к функционализации полиэдрических гидридов через раскрытие их циклических оксониевых производных, так и разработанные нами препаративные методы их синтеза активно используются различными исследовательскими группами для получения борсодержащих дендримеров, Сахаров, нуклеозидов, порфиринов и фталоцианинов.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на ведущих международных конференциях по проблематике работы, включая Международные конференции по химии бора 1МЕВ(Ж(Ж (Дарэм, 1999; Москва, 2002; Илайя-де-Аро, 2008; Ниагара-Фоле, 2011), Европейские конференции по химии бора ШЯОВОШЖ (Динард, 2001; Прухонице-около-Праги, 2004; Бремен, 2007; Эдинбург, 2010; Радзиевице, 2013), Международные конгрессы по нейтронозахватной терапии ЮЧСТ (Лос-Анжелес, 1998; Эссен, 2002;

Флоренция, 2008; Буэнос-Айрес, 2010; Цукуба, 2012), Международные конференции по металлоорганической химии ICOMC (Корфу, 2002; Лиссабон, 2012), Европейские конференции по металлоорганической химии EUCOMC (Тулуза, 2011; Сент-Андрус, 2013), Международные Чугаевские конференции по координационной химии (Ростов-на-Дону, 2001; Киев, 2003; Кишинев, 2005; Суздаль, 2011) и ряд других.

Публикации. Основное содержание диссертационной работы изложено в 32 статьях и 8 обзорах, опубликованных в ведущих зарубежных и отечественных рецензируемых научных журналах, 7 статьях в сборниках докладов и 28 сборниках тезисов международных и российских конференций и 3 главах в книгах Organometallic Chemistry Research Perspectives (Nova Publishers, 2007) и Boron Science: New Technologies and Applications, (CRC Press, 2011). Многие публикации имеют высокие индексы цитирования.

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в постановке задач и целей исследования, обсуждении и обобщении всех полученных результатов, при этом формулировка научных положений и выводов, которые выносятся на защиту, принадлежат лично автору настоящей работы. Все выводы работы базируются на данных, полученных автором лично или при его непосредственном участии (в том числе студентами и аспирантами под его руководством) и в сотрудничестве с коллегами по Лаборатории алюминий- и борорганических соединений ИНЭОС РАН. Ряд работ, касающихся синтеза и исследования борсодержащих биомолекул, был выполнен совместно с Л. О. Кононовым и Л. М. Лихошерстовым (ИОХ РАН), А. Ф. Мироновым и М. А. Грином (МИТХТ), А. В. Феофановым (ИБХ РАН), С. Шёбергом и В. Толмачевым (Университет г. Уппсала, Швеция) и их сотрудниками. Основные статьи по теме работы подготовлены автором лично (40 из 50) или при его непосредственном участии. По тематике представленной работы под руководством автора были подготовлены и защищены 2 диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 257 страницах и состоит из введения, шести глав, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (319 наименований). Номера глав и шифры соединений в автореферате соответствуют тексту диссертации.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Общая характеристика методов функционализации полиэдрических гидридов бора.

В первой главе диссертации кратко рассмотрены описанные в литературе основные подходы к получения функциональных производных наиболее устойчивых и доступных полиэдрических гидридов бора, включая 1,2-, 1,7- и 1,12-дикарба-клозо-додекабораны (орто-, мета- и нара-карбораны) СгВщНп, карба-клозо-додекаборат аннон [СВцН|2]', клозо-додекаборат анион [В1211|2]2", 7,8-дикарба-нмдо-уидекаборат анион (нм<)о-карборан) [7,8-С2В9Н12]", 1,1',2,2'-тетракарба-З-кобальта-колшо-бис(додекаборат) анион (бис(дикарболлид) кобальта) [3,3'-Со(1,2-С2В9Нп)2Г, 1-карба-кяозо-декаборат анион [1-СВ9Нм]~ и клозо-декаборат анион [В10Н]0]2".

Глава 2. Функционализация через атом азота (основания Шиффа и

бензплампно производные).

Во второй главе приведены известные в литературе данные по функционализации аминопроизводных клозо-додекаборатного и клозо-декаборатного анионов и предложен новый подход к их функционализации через образование оснований Шиффа с последующим их восстановлением до монобензиламинопроизводных.

Аминопроизводное клозо-додекаборат аниона может быть получено с высоким выходом реакцией материнского аниона [В^Н^]2" с гидроксиламин-О-сульфоновой кислотой и является одним из самых легкодоступных его производных. При этом сильный электронодонорный эффект клозо-додекаборатного фрагмента приводит к стабилизации протонированной формы амина - внутримолекулярной аммониевой соли [В^НцМНз]". Взаимодействие последней с галогеналканами в присутствии оснований приводит, как правило, к смесям алкиламинопроизводных с различной степенью замещения, причем максимальная степень замещения определяется стерическими свойствами алкильного заместителя. Таким образом, актуальной задачей является синтез функциональных монозамещенных аминопроизводных клозо-додекаборат аниона.

Для решения этой задачи нами была использована реакция [В^НцМУ с альдегидами с последующим восстановлением образующихся оснований Шиффа [В !2Н| ,N11=011111" До соответствующих моноалкиламинопроизводных клозо-додекаборат аниона [В^НцИНгСНгК]'. Реакцию (Ви^ОЕВиНпЫНз] с альдегидами проводили в метаноле в присутствии небольшого количества гидроксида натрия,

необходимого для частичного депротонироваиия аммониевого атома азота. При добавлении гидроксида натрия цвет раствора становился желтым, а после его перемешивания при комнатной температуре в течение 20-120 минут происходило выпадение желтого осадка соответствующих оснований Шиффа 1-14 (Схема 1).

Соединения с электронакцепторными заместителями в ароматическом кольце (-С1, -Вг, -СИ) неустойчивы в растворе и претерпевают медленное разложение до амина и соответствующих альдегидов. Спектры ЯМР 'И (ДМСО-о?6) полученных оснований Шиффа содержат дублеты, отвечающие Ы-Н и С-И атомам водорода имино группы при 10.7-12.6 и 8.0-9.5 м.д., соответственно, с константой спин-спинового взаимодействия /нн ~ 19 Гц, что свидетельствует о трансконфигурации заместителя в растворе. В твердом состоянии транс-конфигурация имино группы была обнаружена при рентгеноструктурном анализе кристаллов (Ви4М)[В,2Н„КН=СНС6Н4-4-ЫМе2]хСНСЬ и (Ви4М)[В ^Н,, N11=01 1Сс11,-2-ОМе

Восстановление оснований Шиффа [В,2Н| 1МП=СНАг]' 3 экв. ЫаВН,, в смеси вода-изопропанол (1:3) при комнатной температуре в течение 4-6 часов приводит к соответствующим бензиламинам [В ] ,Н■ ^112С112Аг]" 15-19 (Схема 2).

И = С6Н5 (1), С6Н4-2-ОМе (2),

С6Н4-4-ОМе (3), С6Н4-4-8Ме (4), С6Н4-4-КМе2 (5), СбН4-4-ЫНСОМе (6), С6Н4-4-СК (7), С6Н4-4-Вг (8), С6Н4-4-С1 (9), С6Н3-3,4-0СН20 (10), 1-С10Н7(11), 2-С10Н7(12), СН=СН-Мс (13), СН=СН-РЬ (14)

Схема 1

п-

л-

X

КаВН4

X

X = Н (15), 2-ОМе (16), 4-ЫНСОАс (17), 4-СЫ (18), 3,4-0СН20 (19)

Для получения бензилам инопроизводных, содержащих в ароматическом кольце различные функциональные группы, которые могут быть использованы для связывания с биологически активными молекулами, были использованы различные реакции трансформации функциональных групп. Так, щелочной гидролиз ацетамида 17 и нитрила 18 приводит к амину Р12НпНН2СН2С6Н4-4-ЫН2] (20) и кислоте [В|2НпЫН2СН2СбН4-4-СО(ЖГ (21), соответственно. Реакция амина 20 с тиофосгеном в хлористом метилене приводит к образованию соответствующего изотиоцианата [В,2Н, |ЫН2СН2С6Н4-4-НС8]" (22) (Схема 3).

Схема 3

Полученное изотиоцианатное производное Ка[В12Нц>]Н2СН2С6Н4-4->ГС8] 0<Га|22]) было использовано в качестве носителя радиогалогенной метки для получения изотопно-меченных моноклональных антител для радионуклидной диагностики и терапии.

Для получения оснований Шиффа и бензиламинопроизводных клозо-декаборатного аниона был разработан новый препаративный способ получения его экваториально-замещенного аминопроизводного, основанный на кислотно-катализируемой реакции материнского аниона [ВюНю]2" с ацетонитрилом и последующим гидролизом образующегося нитрилиевого производного сначала до амида 23, а затем до амина [2-В10НуЫН3]" (Схема 4).

| н2о

т

•МНз

ОН"

23

Схема 4

Согласно данным рентгеноструктурного анализа (Ви4Ы)[2-В10Н9МН2СОСН3] в кристалле амид 23 находится в О-протонированной таутомерной форме с 2-конфигурацисй заместителя, в которой NN протон и ОН группа занимают трансположение относительно двойной связи. По данным спектроскопии 'Н и ИВ ЯМР, в растворе имеется равновесие между ЛЧфотонированной и О-протонированной формами ацетамида (Схема 5).

В итоге щелочной гидролиз амида 23 приводит к 2-аминопроизводному оозо-декаборатного аниона [2-В10Н9МН3]" с суммарным выходом 85 %.

Синтез оснований Шиффа на основе изомерных аминопроизводных [1-В10Н9КНз]" и [2-В loH9NHз]" проводили по той же методике, что и синтез оснований Шиффа на основе клозо-додекаборатного аниона взаимодействием соответствующих тетрабутиламмониевых солей с ароматическими альдегидами в метаноле (Схема 6).

Схема 5

й = Н, 2-ОМе (24), 4-ШСОМе (25)

н

Я = Н (28), 2-ОМе (29), 4-ШСОМе (30) Схема 6

Сравнение спектров ЯМР !Н (ДМСО-<4) 1- и 2-замещенных изомеров показывает, что сигналы Л-// и С-Н атомов водорода азометиновой группы в экваториально замещенных основаниях Шиффа [2-ВК|П.^1ЬС1 ГЛг]" (11.5-12.1 и 8.0-8.4 м.д., соответственно) смещаются в сильное поле по сравнению с аналогичными сигналами в аксиально замещенных основаниях Шиффа [1-В1оНд№1=СНАг]" (12.9-13.9 и 9.0-9.5 м.д., соответственно), что свидетельствует о более сильном электронодонорном эффекте 2-югозо-декаборатной группы по сравнению с 1-клозо-декаборатной.

Восстановление оснований Шиффа [1- и 2-В,0Н9КН=СНАгГ тетрагидро-боратом натрия в смеси вода-метанол (4:1) при комнатной температуре в течение 30-60 минут приводит к соответствующим бензиламинам [1- и 2-В10Н9КН2СН2Аг]" (Схема 7).

Я = Н, 2-ОМе (26), 4-ЫНСОМе (27)

Схема 7

В спектрах ЯМР 'Н (ДМСО-с?с) продуктов реакции исчезают сигналы азометиновой группы -ЫН=СН- и появляются сигналы, отвечающие бензильной и аминогруппам -1\'Н2-СН2-. При этом, как и в спектрах оснований Шиффа, сигналы бензильной и аминогрупп экваториально замещенных бензиламинов (3.5-3.6 и 5.96.2 м.д., соответственно) претерпевают сильное смещение в сильное поле по сравнению с аксиально-замещенными производными (4.3-4.5 и 7.8-8.0 м.д., соответственно), что также может быть объяснено более сильным электроно-донорным эффектом 2-декаборатной группы.

Глава 3. Функционализация через атом кислорода (алкокси-производные).

В третьей главе рассмотрены известные в литературе данные по получению гидроксипроизводных клозо-додекаборатного и клозо-декаборатного анионов и их дальнейшей модификации, а также описано их алкилирование с образованием соответствующих алкоксипроизводных.

В литературе описано несколько достаточно эффективных способов получения гидроксипроизводного клозо-додекаборатного аниона |В12НцОН]2",

12

поэтому задачей данной главы было нахождение мягких условий его алкилирования, позволяющих введение различных функциональных групп. Нами обнаружено, что реакция (ВщЬГЬР^НпОН] с различными алкил иодидами и бромидами в присутствии карбоната калия в ацетоне при 40-45 °С приводит к образованию соответствующих алкоксипроизводных 34-40 (Схема 8).

Я = С2Н5, СН(СН3)2 (34), (СН2)15СН3 (35),

СН2СН=СН2 (36), СН2С6Н5,СН2С6Н4-4-СК (37), СН2С6Н4-4-]М02 (38), СН2СН2С6Н4-4-Ш2 (39), СН2СН2Ы(СО)2С6Н4 (40)

Схема 8

Реакция фталимида 40 с гидразин гидратом в кипящем этаноле приводит к соответствующему 2-аминоэтоксипроизводному 31 (Схема 9).

40

41

Схема 9

В отличие от гидроксипроизводпого клозо-додекаборатного аниона, для которого имеется несколько препаративных способов его получения, описанные в литературе способы получения экваториально замещенного гидроксипроизводного кяого-декаборатного аниона [2-В10Н9ОН]2~ нуждаются в оптимизации, а синтез аксиально замещенного производного [1-ВюН9ОН]2" не известен.

Для получения экваториально замещенного производного нами была использована реакция ктюзо-декаборатного аниона с гидрохлоридом А-метил-

13

пирролидона при 60-80 °С с последующим щелочным гидролизом образующегося интермедиата. Нагревание (Ви4М)[2-В1оН9ОСКМе(СН2)3| в растворе КОН в этаноле при 60 °С привело к образованию осадка нерастворимой в этаноле калиевой соли К2[2-В,оН9ОН] с выходом 81 % (Схема 10).

Для получения аксиально замещенного гидроксипроизводного клозо-декаборатного аниона [1-ВюН9ОН]2" нами был разработан метод, основанный на нуклеофильном замещении диазогруппы при кипячении водного щелочного раствора диазониевого производного (Е^ЬТН)! 1-ВК|Н0М21 в течение 72 часов, что дало требуемый продукт 42, выделенный в виде трифенилбензилфосфониевой соли с выходом 82 % (Схема 11).

С2Н5СОО№

Замещение диазониевой группы гидроксильной приводит к резкому изменению картины спектра ЯМР "В (Рис. 2). Сигнал замещённого атома бора смещается в слабое поле на 37.4 м.д., в то время как сигнал противолежащего незамещённого атома бора смещается в сильное поле на -36.6 м.д., что свидетельствует о наличии сильного электронного взаимодействия между апикальными вершинами в клозо-декаборагном остове.

[1-В10Н91Ч2]'

Рис. 2. Схематическое сравнение спектров ЯМР "В [1-В10Н9ОН]2" и [1-ВюН9К2]".

Реакция трифенилбензилфосфониевых солей 1- и 2-гидроксипроизводных кяозо-декаборатного аниона с алкилбромидами в присутствии КОН в диметил-сульфоксиде приводит к соответствующим алкоксипроизводным, которые после отгонки растворителя осаждали из воды в виде тетрафенилфосфониевых солей (Схема 12).

ОН

ЛВг

КОН ДМСО

И = С2Н5 (43), н-С3Н7 (44), н-С4Н9 (45) СН2СН2СН(СН3)2 (46)

К.ОН ДМСО

Я = С2Н3 (47), Н-С3Н7 (48), н-С4Щ (49) СН2СН2СН(СН3)2 (50)

Как и в случае оснований Шиффа и бензиламинопроизводных клозо-декаборатного аниона, в спектрах ЯМР 'И (ДМСО-с4) сигналы протонов метиленовых групп связанных с атомом кислорода в экваториально-замещенных алкоксипроизводных смещены в сильное поле по сравнению с аксиально-замещенными алкоксипроизводными (3.80 и 3.01 м.д. для [l-B10H9OEt]2" и [2-B1(JH9OEtf, соответственно), что является очередным свидетельством более сильного электронодонорного эффекта 2-ююзо-декаборатной группы по сравнению с 1-клозо-декаборатной.

Глава 4. Функционалнзация через раскрытие циклических оксониевых

производных.

В четвертой главе рассмотрены известные в литературе и разработанные авторами способы синтеза циклических оксониевых производных полиэдрических гидридов бора, а также описано их использование для синтеза различных функциональных производных, представляющее собой удобную альтернативу реакциям алкшшрования гидроксипроизводных.

Как упоминалось выше, полиэдрические гидриды бора представляют собой трехмерные ароматические системы. Поэтому одним из основных механизмов, по которым протекают реакции замещения в этих системах, является механизм ароматического замещения. Вместе с тем, гидридный характер атома водорода в полиэдрических гидридах бора позволяет реализацию иного сценария, при котором от квази-арениевого иона (интермедиата Уэланда), образующегося при атаке электрофильного агента Е+, происходит не отрыв протона (-Н+), а одновременное отщепление как электрофильной частицы, так и гидридного атома водорода (-ЕН). При этом на атоме бора образуется электрофильный центр В* (квази-бориниевый катион), который затем атакуется нуклеофильной частицей. Такой механизм носит название "электрофилыю-индуцируемое нуклеофилыюе замещение" (EINS). В качестве простейшей электрофильной частицы может выступать протон при этом в ходе реакции наблюдается выделение водорода. В некоторых случаях роль электрофильного агента может также выполнять кислота Льюиса (LA), выступающая в качестве абстрактора гидрид-иона с образованием квази-бориниевого катиона и LAH". В отсутствие сильных нуклеофилов в качестве частицы, атакующей электрофильный центр, может выступать молекула растворителя, например циклического эфира, что приводит к образованию циклических оксониевых производных (Схема 13).

н+

н

г+

н

ЬА

~Н— ЬА

-ЬАН"

1

Схема 13

В органической химии тетрафторбораты триалкилоксония широко используются в качестве высокоэффективных алкилирующих агентов. Несмотря на большую устойчивость оксониевых производных полиэдрических гидридов бора вследствие сильного электронодонорного эффекта борного остова, при взаимодействии с нуклеофилами они также могут выступать в качестве алкилирующих агентов. При этом наибольший интерес представляют циклические оксониевые производные, в которых разрыв связи С-0 приводит не к полному отрыву алкила, а к соединениям, в которых борный кластер связан с фрагментом, привносимым атакующим нуклеофилом через гибкий 5-6 атомный мостик (спейсер), образующийся при раскрытии циклического эфира. Такая конструкция является очень перспективной для синтеза борсодержащих биологически активных молекул, поскольку длина спейсера достаточна для того, чтобы нивелировать стерическое и электронное влияние борного кластера на биологически активную часть молекулы. Кроме того, гидрофильность/липофильность спейсера может регулироваться выбором циклического эфира - раскрытие 1,4-диоксанового цикла приводит к соединениям с гидрофильным диэтиленгликолевым снейсером, а раскрытие тетрагидрофуранового и тетрагидропиранового циклов - к соединениям с липофильным спенсером.

При этом возможны две стратегии синтеза борсодержащих биологически активных молекул: 1.) раскрытие оксониевого цикла синтетическими эквивалентами различных функциональных групп с последующей привязкой полученных функциональных производных к биомолекулам с использованием стандартных методов биоорганической химии; 2.) прямое раскрытие оксониевого цикла нуклеофильными центрами природных или модифицированных биомолекул.

Поэтому актуальной задачей являются разработка эффективных методов синтеза циклических оксониевых производных полиэдрических гидридов бора и

изучение реакций их раскрытия различными нуклеофилами для получения бор-содержащих био молекул.

С этой целью нами были разработаны эффективные препаративные методы получения 1,4-диоксановых производных кяозо-додекаборатного аниона [В12Н120(СН2СН2)20]\ бис(дикарболлид) кобальта [8-0(СН2СН2)20-3,3'-Со(1,2-С2В9Н10)(Г,2'-С2В9Н„)] и нидо-карборана [Ю-0(СН2СН2)20-7,8-С2В9Н„]. Для получения 1,4-диоксониевого производного клозо-додекаборатного аниона была использована реакция его тетрабутиламмониевой соли (Ви41Я)2[В12Н12] с хлористым водородом в 1,4-диоксане в присутствии тетрафторбората натрия, приводящая к (Ви4Ы)[В12Н120(СН2СН2)20] с выходом 83 % (Схема 14).

Схема 14

В случае бис(дикарболлид) кобальта была использована реакция Сз[3,3'-Со(1,2-С2В9Н1])2] с эфиратом трехфтористого бора в 1,4-диоксане, что позволило существенно упростить процедуру выделения целевого продукта и поднять его выход до 94 % (Схема 15).

1,4-диоксан

ШУОБ^

Схема 15

Для синтеза 1,4-диоксанового производного 7,8-дикарба-нидо-ундека-боратного аниона была использована реакция К[7,8-С2В9Н12] с Ь^С12 в смеси 1,4-диоксана и бензола, приводящая к [10-О(СН2СН2)2О-7,8-С2В9Ни] с выходом 97 %. Аналогичный подход был использован для получения тетрагидропиранового производного [10-(СН2)50-7,8-С2В9Н1,] (51), полученного с выходом 85 % (Схема 16).

■нП-

о

тетрагидропиран

НёС12

51

Схема 16

Методы синтеза различных экваториально замещенных циклических оксониевых производных клозо-декаборатного аниона бьши разработаны в ИОНХ РАН. Следует отметить, что образование циклических оксониевых производных по механизму электрофильно-индуцируемого нуклеофильного замещения приводит исключительно к экваториально замещенным продуктам. Поэтому для получения аксиально-замещенных оксониевых производных нами был использован другой подход, основанный на нуклеофильном замещении диазо-группы в диазониевом производном [ЬВюН^Ыг]"- Кипячение раствора (Ви)Я)[1-В1(,Н9М21 в 1,4-диоксане в течение 3 часов привело к (Ви4К)[ 1 -В|0Н<Д)(СН2СН2)2О1 (52) (Схема 17).

Как и в случаях оснований Шиффа, бензиламино- и алкокси-производных клозо-декаборатного аниона, в спектре ЯМР 'Н (ацетон-^) аксиально замещенного изомера |1-В|0119О(СН2СН2)2О] сигналы метиленовых групп диоксанового кольца (5.08 и 4.26 м.д.) смещены в слабое поле по сравнению со спектром экваториально-замещенного изомера [2-ВюН90(СН2СН2)20;Г (4.21 и 3.79 м.д.), что является подтверждением большего донорного эффекта 2-клозо-декаборатной группы.

Изучение взаимодействия циклических оксониевых производных полиэдрических гидридов бора с нуклеофилами различной природы показало, что они являются удобными исходными соединениями для синтеза самого широкого

1,4-диоксан

кипячение

52

Схема 17

круга производных. Реакции тетрагидрофуранового производного клозо-додека-боратного аниона (Bu4N)[B12HuO(CH2),,] с метилатом и гидроксидом натрия приводят к образованию соответствующих метокси- (53) и гидрокси- (54) производных. Особый интерес представляют раскрытие цикла при взаимодействии с синтетическими эквивалентами различных функциональных групп: реакции с фталимидом (аминогруппа), цианидом (карбоксильная группа), 2-лигий-1,3-дитианом (альдегидная группа) и диэтилацетамвдомалонатом (синтетический эквивалент глицина) приводит к соответствующим производным 55-58 (Схема 18).

CHS2(CH2)3 (57), C(COOEt)2NHCOMe (58) Схема 18

Последующие реакции трансформации функциональных групп в полученных производных позволяют получить производные с функциональными группами (-NH2, -СООН, -CH(NH2)COOH), которые могут быть использованы для связывания с различными биомолекулами (Схема 19).

Схема 19

Кислота 60 была использована для получения коньюгатов кпозо-додекаборатного аниона с TV-глицил лактозамином и 2-аминоэтш! лактозидом

20

(совместно с Лабораторией химии углеводов Института органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской Академии наук) (Рис. 3).

Рис. 3. Коныогаты Сахаров с югозо-додекаборат анионом.

В последнее время всс более широкое использование для модификации биомолекул находят Си(1)-катализируемые реакции 1+3 диполярного цикло-присоединения азидов с ацетиленами («клик-реакции»). Поэтому отдельный интерес представляет синтез производных с концевыми ацетиленовыми и азидными группами. Производные клозо-додекаборатного аниона с азидной [В|2Н110(СН2)4Кз]2" (62) и [В|2Нн(ОСН2СН2)2Н3]2" (63) и ацетиленовой [В12Нп(0СН2СН2)20(СН2)„С=СН]2" (п = 1 (64), п = 2 (65)) группами были получены взаимодействием циклических оксониевых производных с азид-ионом и алкоголятами ацетиленовых спиртов, соответственно (Схема 20).

Взаимодействием тетрагидрофуранового производного клозо-додекаборат аниона с литиевыми производными opino-, мета- и пара-карборанов были получены соединения, в которых два разных борных кластера связаны между собой гибким спейсером. Эти соединения содержат удвоенное количество атомов бора, что делает их перспективными для использования в синтезе препаратов для бор-нейтронозахватной терапии рака. При этом клозо-додекаборатный фрагмент обеспечивает водорастворимость молекулы, а карборановый фрагмент может быть использован для дальнейшей функцион&чизации и связывания с биомолекулами (Схема 21).

R = Н 66, Ме 67

Схема 21

В отличие от клозо-додскаборатного аниона реакции раскрытия циклических оксониевых производных клозо-декаборатного аниона [В10Ню]2" изучены в гораздо меньшей степени. Вместе с тем производные клозо-декаборатного аниона привлекают внимание в качестве носителей радиогалогенной метки для радионуклидной диагностики и терапии рака вследствие его высокой реакционной способности в реакциях галогенирования. Поэтому большой интерес представляет синтез функциональных производных аниона [ВюНщ]2", которые могут быть использованы для связывания с различными биомолекулами. Мы использовали реакции раскрытия циклических оксониевых производных клозо-декаборатного аниона для сингеза борсодержащих карбоиовых кислот.

Взаимодействие 1,4-диоксанового [2-ВюН90(СН2СН2)20]" и тетрагидрофуранового [2-ВшН90(СН2)4Г производных с метиловыми эфирами гидроксибензойных кислот в присутствии К2СОз приводит к раскрытию цикла с образованием эфиров 70-75, кислотный гидролиз которых приводит к соответствующим кислотам 76-79 (Схема 22).

НОСйН4СООМе

к2со3

НОС0Н4СООМе

К,СО,

СООМе

мета- 78 пара- 79

I соон

Схема 22

В ходе работы было обнаружено протонирование связанного с борным остовом атома кислорода с образованием О-протонированных форм 2-алкоксипроизводных кяозо-декаборатного аниона (Рис.4), что было подтверждено данными спектроскопии ЯМР 'Н в растворе и данными элементного анализа выделенных соединений.

п-

1

■соон

Рис. 4. Протежированные формы 2-алкоксизамещенных производных.

Помимо ароматических кислот нами был получен ряд алифатических кислот на основе клозо-де кабо рат но го аниона. Так, по аналогии с югозо-додекаборатным анионом, реакцией (ВщЫ^-В^ТТоСХСНг)^ с цианидом натрия был получен нитрил 80, кислотный гидролиз которого привел к соответствующей кислоте (Ви4Ы)[2-

Известно, что проникновение различных веществ через биологические мембраны во многом зависит от их заряда. Поэтому представляет интерес синтез функциональных производных, в которых общий заряд системы меньше, чем в исходных полиэдрических гидридах бора. Одним из возможных путей понижения заряда производных полиэдрических гидридов бора является внедрение в спейсер атома азота, который может протонироваться с образованием внутримолекулярной соли, что приводит к понижению суммарного заряда системы. С этой целью нами была предпринят синтез кислот раскрытием циклических оксоииевых производных клозо-декаборатного аниона аминогруппой этиловых эфиров аминоуксусной и у-аминомасляной кислот. Полученные раскрытием оксониевого цикла сложные

В10Н9О(СН2)4СООН] (81) (Схема 23).

Схема 23

эфиры были подвергнуты кислотному гидролизу, который привел к требуемым кислотам [2-В10Н9(ОСН2СН2)2ЫН2(СН3)„СООН]" (п = 1, 3) (Схема 24).

Схема 24

Описанный выше метод раскрытия циклических оксониевых производных клозо-декаборатного аниона был использован для синтеза борсодержащих производных аминокислот. В качестве содержащего аминокислоту нуклеофила использовали использовали тирозин с защищенными амино и карбоксильной группами и свободной гидрокси группой - этиловым эфир Д'-трифторацетил-!-тирозина. Его взаимодействием с (Ви4М)[2-В10Н.,О(СН2)4] и (Ви4М)[2-В10Н9-0(СН2СН2)20] в ацетонитриле в присутствии карбоната калия были получены защищенные производные тирозина 88 и 89, кислотный гидролиз которых приводит к соответствующим О-алкилированным тирозинам [2-В10Н9О(СН2)4О-СйН4СП2С1Т(ЫН3)СООН]2 (90) и [2-ВшН9(ОСН2СН2)2ОС6114СП2СМ(К'Н3)СООН|2-(91), выделенным в виде тстрафенилфосфониевых солей (Схема 25).

Схема 25

Аналогичным образом, нуклеофнльное раскрытие цикла в 1,4-диоксановм производном бис(дикарболлид) кобальта было использовано для синтеза его различных функциональных производных. Производные бис(дикарболлид) кобальта с терминальной амино и аминокислотной группами были получены взаимодействием 1,4-диоксанового производного [8-0(СН2СН2)20-3,3'-Со(1,2-С2В9Н10)(1\2'-С2В9Н„)] с нуклеофилами, являющимися синтетическими эквивалентами соответствующих функциональных групп - фталимидом калия и диэтилацетамидомалонатом калия. Кипячение фталимидного производного 92 с гидразин гидратом в этаноле приводит к соответствующему амину 94, а кислотный гидролиз с декарбоксилированием диэтиламиномалоната 93 приводит к аминокислоте 95 (Схема 26).

Схема 26

Раскрытие 1,4-диоксанового производного цианид-ионом приводит к образованию нитрила 96, щелочной гидролиз которого приводит к отщеплению акрилонитрила и укорочению боковой цепи с образованием спирта [8-НОСН2СН2О-3,3'-Со(1,2-С2В,Н,0)(Г,2,-С2В9Ни)]- (97) (Схема 27). Эта реакция может использоваться для синтеза производных с укороченным спейсером между борным остовом и функциональной группой.

Схема 27

Для синтеза кислоты на основе бис(дикарболлид) кобальта была использована реакция 1,4-диоксанового производного с и«/?а-гидроксибензойной кислотой в присутствии карбоната калия (Схема 28).

п-нослсоон

к2со3

соон

98

Схема 28

Кислота 98 была использована для получения коньюгата бис(дикарболлид) кобальта с циклоимидом бактериохлорина р (совместно с Кафедрой химии и технологии биологически активных соединений Московского государственного университета тонких химических технологий им. М.В.Ломоносова) (Рис.5).

МеО(

Рис. 5. Коньюгат бис(дикарболлид) кобальта с бактериохлорином р.

Аналогичный подход был использован для получения производных тирозина на основе бис(дикарболлид) кобальта. Реакция 1,4-диоксанового производного с этиловым эфиром Л''-трифторацетил-1-тирозина дала защищенную аминокислоту 99, однако удобные условия для снятия защиты не были найдены. Использование в качестве исходного (45)-3-т/>ет-бутоксикарбонил-4-(4-гидроксибензил)-5-окса-золидинона приводит к соединению 100, которое было успешно гидролизовано до соотвег-ствующего О-алкилироваиого тирозина 101 с суммарным выходом 81 % (Схема 29).

к2со3

Схема 29

Аналогичная реакция с этиловым эфиром Л'-Вос-£-серина приводит к защищенной аминокислоте 102 с выходом 18 % (Схема 30).

СООЕ1

■>шсоср:

1. ИаОН

2. на

соон

Взаимодействием 1,4-диоксанового производного бис(дикарболлид) кобальта с пиридином, триэтиламином и а,ш-диаминоалканами были получены соответствующие аммониевые производные. 103-107 (Схема 31).

L = Ру (103), NEt3 (104), H2NCH2CH2NH2 (IOS),

H2N(CH2CH2)2NH2 (106). H2N(CH2CH2)3NH2 (107)

Схема 31

Раскрытие 1,4-диоксанового производного аминами было использовано для получения ряда борсодержащих коньюгатов хлорина ей, демонстрирующих быстрое и эффективное проникновение в клетки аденокарциномы легких человека А549 и способные доставлять более 109 атомов бора на клетку опухоли, что делает их перспективными мультифункциональными агентами для бор-нейтроно-захватной терапии, фотодинамической терапии и флуоресцентной диагностики рака совместно с Кафедрой химия и технологии биологически активных соединений МИТХТ им. М.В.Ломоносова и Лабораторией оптической микроскопии и спектроскопии молекул Института биоорганической химии Российской Академии наук) (Рис.6).

Рис. 6. Коньюгаты бис(дикарболлид) кобальта с хлорином е6.

Одной из областей использования производных бис(дикарболлид) кобальта является переработка высокоактивных отходов, образующихся при радиохимической переработке облученного ядерного топлива. Поэтому представляло интерес получение производных с заместителями, содержащими фрагменты олигоэтиленгликольной цепи, которые способны участвовать в координации щелочных и щелочноземельных металлов. Реакцией 1,4-диоксанового производного с алкоголятами КО(СН2С1 ¡20)„№1 (п = 0. 1; Я = Ме, были получены соответствующие производные 108-111 (Схема 32).

ОСН2СН2ОМе (110), ОСН2СН2ОЕ1 (111)

Схема 32

Ряд функциональных производных был получен раскрытием циклических оксониевых производных 7,8-дикарба-нкдо-ундекаборатного аниона (нидо-карборана). Раскрытием тетрагидрофуранового и 1,4-диоксанового производных

гидроксибензойными кислотами в присутствии карбоната калия получены соответствующие кислоты 112-117 (Схема 33).

Схема 33

В связи с растущим интересом к использованию производных нидо-карборана в качестве носителей радиогалогенной метки для радиоизотопной диагностики и терапии нами были изучены реакции иодирования и бромирования полученных кислот. Следует отметить, что галогенирование симметрично замещенных производных нидо-карборанов [10-RO-7,8-C2B9Hii]~ представляет особый интерес, поскольку в отличие от обычно использующихся С-замещенных производных нидо-карборана, их галогенирование не приводит к образованию смеси изомеров положения. Мы нашли, что реакция с 1 экв. иода в кислом метаноле при О °С приводит к образованию моноиодпроизводных 118 и 119, а использование избытка галогена приводит к соответствующим дииод- и дибром-нроизводным 120-123 (Схема 34).

R = (CH2)4OC6H4-4-COOH (118) X = I, R = (СН2)4ОС6Н4-4-СООН (120) (СН2СН20)2С6Н4-4-С00Н (119) (СН2СН20)2С6Н4-4-С00Н (121)

X = Br, R = (СН2)4ОС6Н4-4-СООН (122) (СН2СН20)2С6Н4-4-С00Н (123)

Взаимодействием тетрагидрофуранового [10-(СН2)4О-7,8-С2В9Ни] и 1,4-диоксанового [10-0(СН2СН2)20-7,8-С2ВчНп] производных нидо-карборана с азидом натрия получены соответствующие азиды 124 и 125 (Схема 35).

Схема 35

Отдельный интерес представляет реакция 1,4-диоксанового производного с диметилсульфидом: обработка образующегося при раскрытии оксониевого цикла сульфониевого производного 126 трет-бутилатом калия приводит к укорочению боковой цепи с образованием спирта 127, который может быть использован для синтеза производных с меньшей длиной спейсера между борным остовом и концевой функциональной группой (Схема 36).

Схема 36

Различные производные бис(дикарболлид) кобальта используются и активно изучаются как компоненты экстракционных смесей для утилизации высокоактивных отходов, образующихся при радиохимической переработке облученного ядерного топлива. Поэтому нам было интересно синтезировать поданды на основе производных 7,8-дикарба-ныдо-ундекаборатного аниона, которые могут быть использованы для сборки краун-6 эфиров на основе бис(дикарболлидов) переходных металлов согласно следующей ретро-синтетической схеме (Схема 37).

Схема 37

С этой целыо нами были изучены реакции 1,4-диоксанового производного 7,8-дикарба-ниЭо-ундекаборатного аниона [10-0(СП;>СП2)20-7,8-С2В.)Н|с рядом О,О'- и S,S'-динуклеофилов. Так, его реакция с пирокатехином в присутствии карбоната калия привела к соответствующему поданду 128 с выходом 98 % (Схема

Аналогичные реакции с резорцином и гидрохиноном приводят к соответствующим дизамещенным продуктам 129 и 130 с умеренным (< 50 %) выходом, а в последнем случае был также выделен продукт монозамещения 131 (Схема 39). Предполагается, что высокий выход поданда в случае реакции с пирокатехином может быть обусловлен тем платным эффектом иона калия, в то время как его отсутствие в случае резорцина и гидрохинона приводит к снижению выхода продуктов дизамещения.

37).

128

Схема 38

Реакция [10-0(СН2СН2)20-7,8-С2В9Нп] с этиленгликолем в аналогичных условиях приводит к образованию продукта монозамещения 132 с умеренным выходом (Схема 40).

Аналогичный подход был использован для получения подандов, содержащих в цепи атомы серы. Для этого были использованы соответствующие Э, 8' - д ияу клео филы. Так, реакции 1,4-диоксанового производного [10-0(СН2СН2)20-7,8-С2В<)Н| ,1 с 1,2-димеркаптоэтаном и 1,2-димеркаптобензолом в

ацетонитриле в присутствии карбоната калия приводят к соответствующим подандам 133 и 134 с выходами, близким к количественному (Схема 41).

-СН2СН2- 133 -о-С6Н4- 134

Схема 41

Еще одна пара подандов 135 и 136 была получена с использованием в качестве связующего элемента 1,2-дигидрокси- и 1,2-димеркапто-ор/ио-карборанов (Схема 42).

X = О 135 Х = 5 136

Схема 42

Для получения поданда, соответствующего эфиру краун-5, 1,4-диоксановое производное 7,8-дикарба-мидо-ундекаборатного аниона раскрывали тиомочевиной с образованием изотиурониевой соли 137, которую затем гидролизовали до тиола 138. Реакция последнего с [Ю-СКСНаСНУгО^в-СгВдНц] в присутствии карбоната калия привела к поданду 139 (Схема 43).

КзСО;

Л

139

Схема 43

Поданды 134 и 139 были использованы для сборки тиакраун-эфиров на основе бисСдикарболлид) кобальта. Кипячение раствора безводного хлорида кобальта, поданда и /прега-бутилата калия в 1,2-диметоксиэтане привело с умеренным выходом к соответствующим производным бис(дикарболлид) кобальта 140 и 141 (Схема 44).

СоСЬ

/-ВиОК ОМЕ

Схема 44

Глава 5. Реакции ароматического С-Н борировании. Кислотность

Льюиса квази-бориниевых катионов.

Ключевым интермедиатом реакций замещения, протекающих по механизму электрофильно-индуцируемого нуклеофилыгого замещения, является квази-бориниевый катион В\ образующийся при отрыве гидрида от атома бора. Для его генерации обычно используются различные кислоты Брёнстеда и Льюиса, что обычно приводит к образованию побочных продуктов реакции. Поэтому для изучения реакционной способности квази-бориниевых катионов необходимо использование условий (реагентов), которые обеспечивают их мягкую генерацию и препятствуют образованию побочных продуктов. В качестве примера системы, способной к мягкой генерации квази-бориниевого катиона, нами было выбрано описанное в литературе мостиковое иодониевое производное бис(дикарболлид) кобальта [8,8'-ц-1-3,3'-Со(1,2-С2В9Н1о)2]. Известно, что оно может реагировать с основаниями Льюиса с образованием соответствующих заряд-компенсированных производных [8-Ь-8'-1-3,3'-Со(1,2-С2В9Ню)2]- Предполагается, что генерация квази-бориниевого катиона происходит при обратимом раскрытии иодониевого мостика. Таким образом, иодониевое производное бис(дикарболлид) кобальта можно рассматривать как систему с «законсервированным» квази-бориниевым катионом (Схема 45).

Схема 45

Нами были исследованы реакции иодониевого производного [8,8'-ц-1-3,3'-Со(1,2-С2В9Н|а)2| с различными основаниями Льюиса в ароматических растворителях. Взаимодействие иодониевого производного с «классическими» основаниями Льюиса (пиридином, морфолином) в бензоле приводит к образованию соответствующих заряд-компенсированных производных (Схема 46).

Ь = МС5Н5 Н(СП2С1Ь)20 (142)

Схема 46

Иначе протекает взаимодействие с пространственно-затрудненными основаниями Льюиса. Как известно, взаимодействие пространственно-затрудненных кислот и оснований Льюиса, в которых образование классического комплекса кислота-основание невозможно из-за стерических препятствий, способно приводить к активации различных малых молекул. Мы обнаружили, что [8,8'-ц.-1-3,3'-Со(1,2-С2В9Нн|)2] при комнатной температуре не реагирует с такими пространственно-затрудненными основаниями, как 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, 2,6-ди(тре/л-бутил)-4-метилпиридин и трифенилфосфин, однако уже кратковременное нагревание в течение 20 минут приводит к С-Н борированию молекулы бензола с образованием соответствующего фенилпроизводного [8-РЬ-8'-1-3,3'-Со(1,2-С2В9Ню)2]\ строение которого было установлено спектроскопией ЯМР и подтверждено данными структурного анализа (Схема 47).

ОВМР = 2,6-ди(т-бутил)-4-метилпиридин Схема 47

Роль пространственно-затрудненных оснований Льюиса в этом процессе до конца не ясна, но можно предположить, что они способны стабилизировать квази-

бориниевый катион, образующийся при раскрытии иодониевого мостика, и представляющий собой сильную кислоту Льюиса. Интересно, что при использовании в качестве растворителя толуола реакция С-Н борирования протекает при нагревании даже в отсутствие основания Льюиса, приводя к смеси толилпроизводных. В случае еще более активированной ароматики, такой как орто- и мета-ксилолы, реакция С-Н борирования протекает медленно (5-6 дней) уже при комнатной температуре, а нагревание до 80 °С приводит к ее завершению в течение 1 часа. В обоих случаях реакция приводит к образованию единственного продукта 143 и 144, соответственно, т.е. замещение в ароматическом кольце протекает в положения наиболее удаленные от заместителей. В случае же пара-ксилола, в котором положение атаки электрофила затруднено метальной группой, для протекания реакции необходимо наличие основания Льюиса -трифенилфосфина (Схема 48).

Еще больший интерес представляет взаимодействие с активированным, но еще более затрудненным мезитиленом. Как и следовало ожидать, в отсутствие нагревания и оснований Лыоиса никаких следов реакции не наблюдается. В присутствии основания Льюиса направление реакции зависит от выбора основания. Так, в присутствии 2,2,6,6-тетраметилпиперидина происходит С-Н борирование мезитилена с образованием арилпроизводного 146, а в присутствии менее нуклео-

I

Схема 48

фильного, но и менее стерически затрудненного трифенилфосфина основным продуктом реакции является трифенилфосфониевое производное 147 (Схема 49).

147

146

Схема 49

Помимо активированных ароматических соединений квази-бориниевый катион, образующийся при раскрытии иодониевого мостика в [8,8'-ц-1-3,3'-Со(1,2-С2В()Н,о)2], может реагировать с галогеналканами с разрывом связи С-Х. Так, взаимодействие иодониевого производного с хлороформом и 1,2-дибромэтаном медленно протекает уже при комнатной температуре и приводит к образованию соответствующих смешанных дигалогенпроизводных [8-Х-8М-3,3'-Со(1,2-С2В9Н10)2]~ (X = С1 (148), Вг (149)) (Схема 50).

148

Схема 50

149

Принимая во внимание высокую реакционную способность квази-бориниевого катиона, образующегося при раскрытии иодониевого мостика в [8,8'-ц-1-3,3'-Co(l,2-C2B<;Hio)2]. представляло интерес оценить его свойства как кислоты Льюиса по шкале Гутманна-Бекетта и сравнить ее с имеющимися в литературе данными для других кислот Льюиса. С этой целью взаимодействием иодониевого производного с трифенилфосфиноксидом и триэтилфосфиноксидом были получены производные 150 и 151 (Схема 51).

41

Схема 51

Параметром, определяющим силу кислоты Льюиса по методу Гутманна-Бекетта, является "акцепторное число" (AN), которое пропорционально изменению химического сдвига в спектре ЯМР 31Р при комплексообразовании EtjPO с кислотой Льюиса. Для соединения 150 акцепторное число AN =112, что означает, что кислотность рассматриваемого квази-боринисвый катион превышает кислотность Et3Sf и он является одной из самых сильных известных кислот Льюиса.

Помимо этого было интересно провести сравнительную оценку различных полиэдрических гидридов бора с точки зрения электронного влияния борного остова на экзо-полиэдрический заместитель. Выше нами на основании анализа спектральных данных различных производных неоднократно отмечался более сильный электронодонорный эффект 2-ю7азо-декаборатной группы по сравнению с 1-клозо-декаборатной. В развитие этого подхода нами были проанализированы полученные нами и имеющиеся в литературе спектральные данные для клозо-додекаборатного, /слозо-декаборатного, карба-югозо-додекаборатного и 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного анионов, а также бис(дикарболлид) кобальта. При сравнении рассматривались химические сдвиги а-атомов водорода в спектрах ЯМР 'Н производных со следующими заместителями -OBu, -0(СН2СН2)20, -NH=CHPh, -NH2CH2Ph, -SMe2. Обнаружено, что во всех рядах наблюдается закономерное изменение спектральных данных, согласующееся с уменьшением донорных свойств борного остова в ряду 2-[ВюНю]2" > [B12H(2j2" ~ 12-[СВцН|2Г ~ 10-[7,8-С2В9Н12]" > 8-[3,3'-Со(1,2-С2В,Нп)2]" > l-[B10HI0f (Рис. 7).

е в о вн э сн Допорные свойства

Рис. 7. Допорные свойства различных полиэдрических гидридов бора.

Глава 6. Другие способы функционализации карборанов.

В шестой главе рассмотрены новые способы синтеза функциональных производных карборанов, отличные от раскрытия циклических оксониевых производных. Несмотря на большой прогресс, достигнутый в химии карборанов, разработка новых методов синтеза их функциональных производных продолжает оставаться актуальной задачей. Одними из приоритетных направлений здесь являются получение монозамещенных производных и разработка мягких методов введения заместителя.

Для этого нами было предложено введение заместителей алкилированием 1-меркапто-ор/яо-карборана, что позволяет решить одновременно обе эти задачи: селективное введение меркаптогруппы позволяет избежать дизамещения, а ее намного большая, по сравнению с СН группой карборана, кислотность позволяет использовать для ее модификации широкий круг алкилирующих реагентов, в том числе содержащих карбонильные, нитрильные и другие группы. Для проведения синтезов мы использовали триэтиламмониевую соль 1-меркапто-орто-карборана, которая более устойчива при хранении по сравнению с самим 1-меркапто-орто-карбораном, который медленно окисляется на воздухе.

Для получения карборан-содержащих кислот триэтиламмониевую соль алкилировали этиловыми эфирами и нитрилами со-бромалкановых кислот. Кислотный гидролиз полученных эфиров и нитрилов привел к карборановым кислотам 1-НООС(СН2)п8-1,2-С2В1оНц (п = 1-4) (156-159), которые затем трансформировали в соответствующие нидо-карбораны [7-НООС(СН2)„8-7,8-С2В9Н„Г (п = К4) (160-163) (Схема 52).

Е13№Г

Вг(СН2)„СООЕ|

п = 2 (154), 4 (155)

5(СН2)„СООЕ1

п = 1 (152), 3 (153)

5(СН2)„СООН

ЭН~)-

п = 1 (156), 2 (157), 3 (158), 4 (159)

Схема 52

8(СН2)„СООН

п = 1 (160), 2 (161), 3 (162), 4 (163)

Аналогичный подход был использован для получения аминопроизводных карборана. Реакция триэтиламмониевой соли меркаптокарборана с ш-бром-алкилфталимидами дает соответствующие фталимидные производные клозо-карборана 164-166, обработка которых гидразин гидратом в этаноле приводит к удалению защитной групп с одновременной деградацией карборанового остова до нндо-формы с образованием водорстворимых протонированных аминов [7-НзК(СН2)п8-7,8-С2В9Нц]" (п = 2, 3) (167, 168) (Схема 53). При обработке водных растворов 167 и 168 хлоридом триметиламмония происходит депротонирование с выпадением солей (Ме3МН)[7-Н2Ы(СН2)„8-7,8-С2В9Н„] (167а, 168а).

.Б" &3№Г

Вг(СН2ЦСО)2С6Н4

8(СН2),

о

,Я(СН2)„МН3

п = 1 (164), 2 (165), 3(166)

Схема 53

п = 2 (167), 3 (168)

Для синтеза карборанилазида 1-Ы3(СН2)28-1,2-С2В10Н„ (173) триэтил-аммониевую соль 1-меркапто-орто-карборана обрабатывали 2-тетрагидро-пиранильным эфиром 2-бромэтана, затем эфир 169 гидролизовали до соответствующего спирта 1 -НО(СН2)23-1,2-С2В 1(|Н,, (170), реакция которого с азидом натрия и трифенилфосфином в смеси СС14 с диметилформамидом дала требуемый азид 173. Для получения 1-К3(СН2)38-1,2-С2В10Ни (174) использовали реакцию триэтиламмониевой соли с Вг(СН2)3С1 с образованием хлорида 171, который затем конвентировали в иодид 172 и азид 174 (Схема 54).

Схема 54

Конверсию полученных клозо-карборанилазидов в водорастворимые нидо-карборанилазиды [7-N3(CH2)„S-7,8-C2B9Hi,]" (п = 2 (175), 3 (176)) осуществляли кипячением с формиатом аммония в метаноле. Предполагается, что легкость деградации карборанового остова в данном случае связана с донированием электронной плотности от атома серы на LUMO орбиталь карборанового ядра (Схема 55).

L___.S(CH2)nN71

п = 2 (175), 3(176) Схема 55

Аналогичный подход был использован также для синтеза аминокислот на основе карборана. Алкилирование триэтиламмониевой соли меркаптокарборана (о-бромалкилдиэтилацетамидомалонатами приводит к производным 177-179, последующий кислотный гидролиз которых сопровождается частичным декарбоксилированием и приводит к соответствующим карбораниламинокислотам 1-НООССН(ЫН2)(СН2)п8-1,2-С2В10Нн (п = 4-6) (180-182), которые обработкой фторидом цезия были переведены в соответствующие нш)о-аминокислоты 183-185 (Схема 56).

S(CH2)nN3

HCOONH/

,S- Et3NH4

COOEl SiCHJj-i-NHCOMe ¿OOEt

n = 4(177), 5 (178), 6 (179)

.S(CH2)„CHCOOH

lW,+Cl" F

.S(CH2)„CHCOOH NH,

n = 4(183), 5(184), 6(185)

и = 4 (180), 5 (181), 6 (182)

Схема 56

Другой подход к получению функциональных производных на основе нидо-карборана заключается в наращивании боковой цепи на первичный заместитель, связанный с атомом бора открытой грани. В качестве первичного заместителя может использоваться метилтиогруппа, алкилирование которой не требует присутствия основания, что позволяет использовать широкий круг алкилирующих агентов. 9-Метилтио производное нидо-карборана [9-Ме8-7,8-С2В(,НиГ может быть получено частичным деметилированием легкодоступного диметилсульфониевого производного [9-Me2S-7,8-C2B9Hn]. Его алкилирование приводит к заряд-компенсированным производным [9-R(Me)S-7,8-C2B.)H||] (R = Et, Pr, Bu) (186-188). Аллильное 189 и пропаргилыюе 190 производные были получены реакцией с аллил- и пропаргилхлоридом, соответственно. Винильное производное [9-H2C=CH(Me)S-7,8-C2B,Hii] 192 получили алкилированием [9-MeS-7,8-C2B<>Hn]' 1,2-дибромэтаном с последующим элиминированием НВг при обработке К2С03 (Схема 57).

RX

i(Me)CH2CH2Br K2COj

R = Et (186), Pr (187), Bu (188), СН2СН=СН2 (189), CH2GCH (190)

H

Другой подход был использован для синтеза положительно заряженных производных ни<)о-карбораиа. Сначала реакцией нмдс-карборана с тетраметил-этилендиамином в присутствии солей меди(11) получали заряд-компенсированное производное с диметиламино группой на конце боковой цепи 194, которую затем алкшгаровали аллилхлоридом и пропаргилбромццом, в результате чего были получены водорастворимые аллильное 195 и пропаргильное 196 производные (схема 58).

СН2С=СН (196)

Схема 58

Таким образом, разработанные в рамках данной работы подходы могут быть использованы для анионных, нейтральных и катионных функциональных производных нидо-карборана.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны новые эффективные методы синтеза функциональных производных полиэдрических гидридов бора, базирующиеся на модификации первичного заместителя в карборановом (борановом) остове.

2. Предложен новый метод модификации аминопроизводных клозо-додекаборатного и клозо-декаборатного анионов, основанный на получении их азометиновых производных и их дальнейшей конверсии в монобензиламино производные, который был успешно использован для синтеза их функциональных производных.

3. Разработан новый подход к синтезу функциональных производных орто-карборана, основанный на алкилировании его меркаптопроизводного, который был успешно использован для получения ряда кислот, аминов, азидов и аминокислот.

4. Предложен новый подход к синтезу функциональных производных нидо-карборана, основанный на модификации связанных с карборановым остовом сульфониевых и аммониевых заместителей.

5. Изучены реакции алкилирования гидроксипроизводных клозо-декаборатного и клозо-додекаборатного анионов и показана возможность их использования для синтеза функциональных производных.

6. Разработан новый подход к синтезу широкого круга функциональных производных (карбоновых кислот, аминов, азидов, аминокислот) анионных полиэдрических гидридов бора, основанный на раскрытии их циклических оксониевых производных и приводящий к внедрению 5-6 атомного спейсера между борным остовом и концевой функциональной группой.

7. Разработаны препаративные методы синтеза циклических оксониевых производных клозо-додекаборатного аниона, 7,8-дикарба-ни<)о-ундека-боратного аниона и бис(дикарболлид) кобальта, являющиеся исходными соединениями для получения их функциональных производных.

8. Предложены способы укорочения боковой цепи образующейся при раскрытии циклических оксониевых производных полиэдрических гидридов бора.

9. Впервые получены аксиально-замещенные производные кяозо-декаборат аниона со связью бор-кислород, на примере которых продемонстрировано наличие сильного электронного взаимодействия между противолежащими вершинами в борном остове.

10. Обнаружена реакция С-Н борирования аренов мостиковым иодониевым производным бис(дикарболлид) кобальта [|1-8,8'-1-3,3'-Со(1,2-С2В9Ни)2], приводящая к образованию соответствующих арилпроизводных и установлены основные закономерности ее протекания.

И. На примере кобальт бис(дикарболлидного) аниона по методу Гутманна-Бекетта определена Льюисовская кислотность квази-бориниевого катиона (реакционного интермедиата, образующегося при отрыве гидридного атома водорода от атома бора, в реакциях, протекающих по механизму электрофильно инициируемого нуклеофильного замещения) и установлено, что он является одной из самых сильных известных кислот Льюиса.

12. На основе анализа спектральных данных соединений, как полученных в данной работе, так и описанных в литературе, была определен относительный донорный эффект наиболее устойчивых анионных гидридов бора, который уменьшается в ряду 2-[ВюНю]2" > [В12Н12]2" ~ 12-[СВцН]2]' ~ 10-[7,8-С2В9Н12]- > 8-[3,3'-Со(1,2-С2В9Ни)2у > 1-[В10Н10]2-.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях

Главы в книгах

1. I. В. Sivaev, V. I. Bregadze, S. Sjoberg. Synthesis of O-bonded derivatives of closo-dodecaborate anion. [B12HC2B10] double cage boron compounds - a new approach to synthesis of BNCT agents. Contemporary Boron Chemistry (Eds. M. Davidson, A.K. Hughes, T.B. Marder, K. Wade), Cambridge: The Royal Society of Chemistry, 2000, pp.135-138.

2. V. I. Bregadze, I. B. Sivaev, A. B. Bruskin, S. Sjoberg, V. V. Nesterov, M Yu. Antipin. Synthesis of Schiff bases and monoalkylamino derivatives of c/oso-dodccaborate(2-) anion. Contemporary Boron Chemistry (Eds. MDavidson, A.K.Hughes, T.B.Marder, K.Wade), Cambridge: The Royal Society of Chemistry, 2000, pp.162-166.

3. I. B. Sivaev, A. B. Bruskin, V. V. Nesterov, M. Yu. Antipin, V. I. Bregadze, S. Sjoberg. Synthesis of Schiff bases and monoalkylamino derivatives on the base of amino-closo-dodecaborate(2-) anion [BnHuNHj]'. Frontiers in Neutron Capture Therapy, Vol.2 (Eds. M.F. Hawthorne, K. Shelly, RJ. Wiersema), N.Y.: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2001, pp.779-783.

4. V. Bregadze, I. Sivaev, S. Sjoberg. Synthesis of functional derivatives of cobalt bis(l,2-dicarbollide) anion for BNCT. Research and Development in Neutron Capture Therapy (Eds. W. Sauerwein, R. Moss, A. Wittig), Bologna: Monduzzi Editore S.p.A., 2002, pp.13-17.

5. I. Sivaev, V. Bregadze, S. Sjoberg. Synthesis of functional derivatives of anionic boron hydrides for BNCT. Research and Development in Neutron Capture Therapy (Eds. W. Sauerwein, R. Moss, A. Wittig), Bologna: Monduzzi Editore S.p.A., 2002, pp. 19-23.

6. V. Tolmachev, A. Bruskin, A. Orlova, M. Persson, K. J. Winberg, I. Sivaev, M. Nestor, H. Lundqvist, S. Sjoberg. Radiohalogenated polyhedral borate anions for the use in targeted oncological radionuclide therapy: Review of the latest developments. Boron Chemistry at the Beginning of the 21th Century (Ed. Yu. Bubnov), Moscow: Editorial URSS, 2003, pp.338-342.

7. I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Polyhedral boron hydrides in use: Current status and perspectives. Organometallic Chemistry Research Perspectives (Ed. R.P. Irwin), Nova Publishers, 2007, pp. 1-59.

8. I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Cyclic oxonium derivatives as efficient synthetic tool for modification of polyhedral boron hydrides. Boron Science: New Technologies and Applications (Ed. N.S. Hosmane), CRC Press, 2011, pp.623-638.

9. V. 1. Bregadze, I. B. Sivaev. Polyhedral boron compounds for BNCT. Boron Science: New Technologies and Applications (Ed. N.S. Hosmane), CRC Press, 2011, pp. 181-207.

10. V. I. Bregadze, I. B. Sivaev, I. D. Kosenko, I. A. Lobanova, Z. A. Starikova, I. A. Godovikov. Quasi-borinium cation based on cobalt bis(dicarbollide): Its Lewis acidity and C-H and C-X bond activation. Advances in Organometallic Chemistry and Catalysis. (Ed. A.J.L. Pombeiro), John Wiley & Sons, 2014, pp.73-79.

Обзоры

1.1. В. Sivaev, V. I. Bregadze. Chemistry of cobalt bis(dicarbollides). A review. Collect. Czech. Chem. Commun., 1999, 64, 783-805.

2.1. B. Sivaev, V. I. Bregadze, S. Sjflberg. Chemistry of c/aso-dodecaborate anion [BuHi2]2": A Review. Collect. Czech. Chem. Commun., 2002, 67, 679-727.

3. В. И. Брегадзе, С. В. Тимофеев, И. Б. Сиваев, И. А. Лобанова. Реакции замещения при атомах бора в металлакарборанах. Усп. химии, 2004, 73,470-491.

4. И. Б. Сиваев, В. И. Брегадзе. Бор-нейтронозахватная терапия рака. Химический аспект. Росс. хим. ж., 2004,48(4), 109-125.

5. A. A. Semioshkin, I. В. Sivaev, V. I. Bregadze. Cyclic oxonium derivatives of polyhedral boron hydrides and their synthetic applications. Dalton Trans., 2008,977-992.

6.1. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Polyhedral boranes for medical applications: Current status and perspectives. Eur. J. Inorg. Chem., 2009,1433-1450.

7.1. B. Sivaev, A V. Prikaznov, D. Naoufal. Fifty years of the closo-decaborate anion chemistry, Collect. Czech. Chem. Commun., 2010, 75, 1149-1199.

8. I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Lewis acidity of boron compounds, Coord. Chem. Rev., 2014, DOI: 10.1016/j.ccr.2013,10.017

Экспериментальные статьи

1. 1. В. Sivaev, S. Sj6berg, V. I. Bregadze, D. Gabel. Synthesis of alkoxy derivatives of dodecahydro-c/aso-dodecaborate anion [Bi2H|2]2'. Tetrahedron Lett., 1999,40,3451-3454.

2. I. B. Sivaev, A. B. Bruskin, V. V. Nesterov, M. Yu. Antipin, V. I. Bregadze, S. SjOberg. Synthesis of Schiff bases derived from the ammoniaundecahydro-c/oio-dodecaborate(l-) anion, [Bi2H,iNH=CHR]\ and their reduction into monosubstituted amines [Bi2HiiNH2CH2R]~: A new route to water soluble agents for BNCT. Inorg. Chem., 1999, 38, 5887-5893.

3. I. B. Sivaev, A. A. Semioshkin, B. Brellochs, S. SjOberg, V. 1. Bregadze. Synthesis of oxonium derivatives of the dodecahydro-c/ojo-dodecaborate anion [Bi2Hi2]2". Tetra-methylene oxonium derivative of [BnHu]2" as a convenient precursor for the synthesis of functional compounds for boron neutron capture therapy. Polyhedron, 2000, 19,627-632.

4.1. B. Sivaev, Z. A. Starikova, S. Sjeberg, V. I. Bregadze. Synthesis of functional derivatives of [3,3'-Co(1,2-C2B9Hii)2]" anion. J. Organomet. Chem., 2002,649, 1-8.

5. I. B. Sivaev, N. A. Votinova, V. I. Bragin, Z. A. Starikova, L. V. Goeva, V. I. Bregadze, S. SjOberg. Synthesis and derivatization of the 2-amino-c/ojo-decaborate anion [2-B10H9NH3]'. J. Organomet. Chem., 2002,657,163-170.

6. F. Teixidor, J. Pedrajas, I. Rojo, С. Vifias, R. Kivekas, R. Sillanpga, I. Sivaev, V. Bregadze, S. SjOberg. Chameleonic capacity of [3,3'-Co(1,2-C2B9Hii)2]" in coordination. Generation of the highly uncommon S(thioether)-Na bond. Organometallics, 2003,22,3414-3423.

7.1. B. Sivaev, S. Sjaberg, V. I. Bregadze. [C2Bio]-[Bi2] double cage boron compounds - a new approach to the synthesis of water-soluble boron-rich compounds for BNCT. J. Organomet. Chem., 2003, 680, 106-110.

8. A. Bruskin, I. Sivaev, M. Persson, H. Lundqvist, J. Carlsson, S. SjOberg, V. Tolmachev. Radiobromination of monoclonal antibody using potassium [76Br] (4-isothiocyanatobenzyl-

50

ammonio)-bromo-decahydro-c/aso-dodecaborate (Bromo-DABI). Nucl. Chem. Biol., 2004, 31, 205-211.

9. И. Б. Сиваев, В. И. Брагин, В. И. Брегадзе, Н. А. Вотинова, С. Шеберг. Синтез оснований Шиффа и бепзштаминопроизводных на основе аниона [I-B10H9NH3]". Изв. Акад. наук. Сер. хим., 2004, 2004-2007.

10. V. I. Bragin, I. В. Sivaev, V. I. Bregadze, N. A. Votinova. Synthesis of the l-hydroxy-c/oso-decaborate anion [I-B10H9OH]2". J. Organomet. Chem., 2005,690,2847-2849.

11. А. В. Орлова, H. H. Кондаков, А. И. Зинин, Б. Г. Кимель, JI. О. Кононов, И. Б. Сиваев, В. И. Брегадзе. Унифицированный подход к синтезу коньюгатов полиэдрических соединений бора с углеводами - потенциальных агентов бор-нейтронозахватной терапии рака. Биоорган, химия, 2006,32,632-642.

12. А. V. Orlova, N. N. Kondakov, В. G. Kimel, L. О. Kononov, Е. G. Kononova, I. В. Sivaev, V. I. Bregadze. Synthesis of novel derivatives of c/oso-dodecaborate anion with azido group at the terminal position of the spaccr. Appl. Organomet. Chem., 2007,21,98-100.

13. M. Yu. Stogniy, E. N. Abramova, I. A. Lobanova, I. B. Sivaev, V. I. Bragin, P. V. Petrovskii, V. N. Tsupreva, О. V. Sorokina, V. I. Bregadze. Synthesis of functional derivatives of 7,8-dicarba-w/do-undecaborate anion by ring-opening of its cyclic oxonium derivatives. Collect. Czech Chem. Commun., 2007, 72, 1676-1688.

14. A. V. Prikaznov, V. I. Bragin, M. N. Davydova, I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Synthesis of alkoxy derivatives of decahydro-c/aso-decaborate anion. Collect. Czech. Chem. Commun., 2007, 72, 1689-1696.

15. I. B. Sivaev, N. Yu. Kulikova, E. A. Nizhnik, M. V. Vichuzhanin, Z. A. Starikova, A. A. Semioshkin, V. I. Bregadze. Practical synthesis of 1,4-dioxane derivative of the closo-dodecaborate anion and its ring opening with acetylenic alkoxides. J. Organomet. Chem., 2008, 693,519-525.

16. M. А. Грин, P. А. Титеев, О. M. Бакиева, Д. И. Бригтал, И. А. Лобанова, И. Б. Сиваев, В. И. Брегадзе, А. Ф. Миронов. Новый борсодержащий конъюгат на основе циклоимнда бактериохлоринар. Изв. Акад. наук, Сер. хим., 2008,2188-2190.

17. М. Yu. Stogniy, I. В. Sivaev, P. V. Petrovskii, V. I. Bregadze. Synthesis of monosubstituted functional derivatives of carboranes from l-mcrcapto-orifto-carborane: l-HOOC(CH2)nS-l,2-C2B10Hii and [7-HOOC(CH2)„S-7,8-C2B9Hu]- (n = 1-4). Da/ton Trans., 2010, 39,1817-1822.

18. V. I. Bregadze, I. D. Kosenko, I. A. Lobanova, Z. A. Starikova, I. A. Godovikov, 1. B. Sivaev. C-H bond activation of arenes by [8,8'-ц-1-3,3'-Со(1,2-С2В9Ню)2] in the presence of sterically hindered Lewis bases. Organometallics, 2010,29,5366-5372.

19. И. А. Лобанова, M. Я. Берзина, И. Б. Сиваев, П. В. Петровский, В. И. Брегадзе. Новый подход к синтезу аминокислот на основе бис(дикарболлид)кобальта. Изв. Акад. наук Сер. хим., 2010,2246-2252.

20. А. V. Prikaznov, А. V. Shmal'ko, 1. В. Sivaev, P. V. Petrovskii, V. I. Bragin, А. V. Kisin, V. I. Bregadze. Synthesis of carboxylic acids based on the c/oso-decaborate anion. Polyhedron, 2011,30,494-501.

21. M. A. Grin, R. A. Titeev, D. I. Brittal, О. V. Ulybina, A. G. Tsiprovskiy, M. Ya. Berzina, I. A. Lobanova, 1. B. Sivaev, V. 1. Bregadze, A. F. Mironov. New conjugates of cobalt bis(dicarbollide) with chlorophyll a derivatives. Mendeleev Commun., 2011, 21, 84-86.

22. И. Д. Косепко, И. А. Лобанова, И. Б. Сиваев, П. В. Петровский, В. И. Брегадзе. Синтез гетерозамещенных производных бис(1,2-дикарболлид)кобальта. Изв. Акад. наук, Сер. ли«., 2011, 2308-2311.

23. А. В. Приказнов, Ю. Н. Ласькова, А. А. Семиошкин, И. Б. Сиваев, А. В. Кисин, В. И. Брегадзе. Синтез борсодержащих производных тирозина на основе клозо-декаборатного и клозо-додекаборатного анионов. Изв. Акад. наук, Сер. хим., 2011,2501-2505.

24. М. Ю. Стогний, И. Б. Сиваев, П. В. Петровский, В. И. Брегадзе. Галогенирование производных 7,8-дикарба-нидо-ундекаборагаого аниона [10-RO-7,8-C2B9Hn]\ Ж. общ. химии, 2012,82,95-98.

25. 1. D. Kosenko, I. A. Lobanova, 1. A. Godovikov, Z. A. Starikova, I. В. Sivaev, V. I. Bregadze. Mild С-Н activation of activated aromatics with [8,8'-ц-1-3,3'-Со(1,2-С2В9Ню)2]: Just mix them. J. Organomet. Chem., 2012, 721-722,70-77.

26. M. Ю. Стогний, Г. С. Казаков, И. Б. Сиваев, В.И. Брегадзе. Синтез подандов с нидо-карборанильными группами как основы для сборки краун-эфиров с внедренным металлакарборановым фрагментом. Изв. Акад. наук. Сер. хим., 2013,699-704.

27. М. Yu. Stogniy, М. V. Zakharova, I. В. Sivaev, I. A. Godovikov, A. O. Chizov, V. I. Bregadze. Synthesis of new carboranc-based amino acids. Polyhedron, 2013, 55,117-120.

28. M. Yu. Stogniy, I. B. Sivaev, I. A. Godovikov, Z. A. Starikova, V. I. Bregadze, S. Qi. Synthesis of new ю-amino- and ш-azidoalkyl carboranes. New J. Chem., 2013,37, 3865-3868.

29. I. B. Sivaev, A. V. Prikaznov, S. A. Anufriev. On relative electronic effects of polyhedral boron hydrides. J. Organomet. Chem., 2013, 747,254-256.

30. M. Ю. Стогний, И. Б. Сиваев, Ю. Б. Малышева, В. И. Брегадзе. Синтез тетрагидропиранового оксониевого производного 7,8-дикарба-ныс)о-ундскаборат-ного аниона [10-C5HioO-7,8-C2B9Hii]. Вестник НГГУ им. Н.И. Лобачевского, 2013, 4(1), 115117.

31. М. V. Zakharova, I. В. Sivaev, S. A Anufriev, S. V. Timofeev, К. Yu. Suponitsky, I. A. Godovikov, V. I. Bregadze. A new approach to the synthesis of junctional derivatives of nido-carborane: Alkylation of [9-MeS-mrfo-7,8-C2B<,Hn]". Dalton Trans., 2014,43,5044-5053.

32. S. V. Timofeev, О. B. Zhidkova, E. A. Prikaznova, I. B. Sivaev, A. Semioshkin, I. A. Godovikov, Z. A. Starikova, V. I. Bregadze. Direct synthesis of mdo-carborane derivatives with pendant functional groups by copper-promoted reactions with dimethylalkylamines, J. Organomet. Chem., 2014, 757, 21-27.

Тезисы докладов на научных конференциях

1. И. Б. Сиваев, В. И. Брегадзе, С. Шеберг. Синтез водорастворимых карборанов с большим содержанием бора. VlIBcepocc. конф. метаялоорган. хим. Москва, 1999, с.246.

2. И. Б. Сиваев, С. Шеберг, В. И. Брегадзе. Синтез функциональных производных кобальт бис(1,2-дикарболлид) аниона для бор-нейтронозахватной терапии. Межд. конф.

"Металлоорганические соединения - материалы будущего тысячелетия". Нижний Новгород, 2000, с.142.

3. И. Б. Сиваев, 3. А. Старикова, С. Шеберг, В. И. Брегадае. Синтез функциональных производных бие(1,2-дикарболлид)кобальта(Ш) [сотто-3,3'-Со(1,2-С2В9Ни)гУ. ХХМежд. Чугаееская конф. коорд. хим. Ростов-на-Дону, 2001, с.526.

4.1. В. Sivaev, Z. A. Starifcova, S. SjOberg, V. I. Bregadze. Synthesis of functional derivatives of the [3,3'-Со(1,2-С2ВэН1,)2Г anion. IIEur. Conf. Boron Chem. Dinard, 2001,030.

5. I. B. Sivaev, N. A. Votinova, V. I. Bragin, V. I. Bregadze, S. SjOberg. Synthesis and derivatization of the 2-amino-c/oio-decaborate anion [2-B10H9NH3]". II Eur. Conf. Boron Chem. Dinard, 2001, P48.

6. V. I. Bregadze, I. B. Sivaev. Boron compounds in neutron capture therapy for cancer. Int. Conf. "New Approaches in Coordination and Organometalic Chemistry. Look from 2I-th Century ". Nizhnii Novgorod, 2002, p. 11.

7. I. B. Sivaev, S. SjOberg, V. I. Bregadze. Synthesis of functional derivatives of cobalt bis(l,2-Dicarbollide) anion. XXInt. Conf. Organomet. Chem. Corfu, 2002, p.304.

8. V. Bragin, I. Sivaev, N. Votinova, V. Bregadze, S. Sjoberg. Synthesis of fiinctionalized Schiff bases and benzylamines derived from the c/oio-decaborate anion [ВюНщ]2". XI Int. Conf. Boron Chem. Moscow, 2002, p.84.

9. И. Б. Сиваев, В. И. Брегадае, В. Н. Кулаков. Перспективы медицинского применения полиэдрических гидридов бора (от карборанов до металлакарборанов). XXI Межд. Чугаееская конф. коорд. хим. Киев, 2003, с. 123-125.

10. В. И. Брагин, И. Б. Сиваев, II, А. Вотинова, В. И. Брегадае, С. Шеберг. Синтез функциональных производных к/гозо-декаборатного аниона [ВюНю]2". XXI Межд. Чугаееская конф. коорд. хим. Киев, 2003, с.208-209.

11. V. I. Bragin, I. В. Sivaev, N. A. Votinova, P. V. Petrovskii, V. I. Bregadze. New reactions of the [I-B10H5N2]" anion. Ill Eur. Conf. Boron Chem. Pruhonice-by-Prague, 2004, P6.

12. И. Б. Сиваев, И. А. Лобанова, С. В. Тимофеев, А. А. Семиошкин, В. И. Брегадае. Реакции замещения в кластерных гидридах бора (механизмы и селективность). XXII Межд. Чугаееская конф. коорд. хим. Кишинев, 2005, с.188-191.

13. И. Б. Сиваев, В. И. Брегадае. Замещение в полиэдрических гидридах бора -органическая химия в применении к неорганическим объектам. Межд. конф. орган, хим. "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности". Санкт-Петербург, 2006, с.130-132.

14. А. V. Prikaznov, V. I. Bragin, М. N. Davydova, I. В. Sivaev, V. I. Bregadze. Synthesis of alkoxy derivatives of c/oso-decaborate anion [ВюНю]2'. IV Eur. Conf. Boron Chem. Bremen, 2007, p. 114.

15. M. Yu. Stogniy, E. A. Abramova, О. V. Sorokina, I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Synthesis of functional derivatives of 7,8-dicarba-n«fo-undecaborate anion. ¡V Eur. Conf. Boron Chem. Bremen, 2007,p.l58.

16. A. V. Prikaznov, I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Synthesis of boron containing acids based on decahydro-c/oio-decaborate Anion, XIIIInt. Meet. Boron Chem. Platja-d'Aro, 2008, P095.

17. M. Yu. Stogniy, I. В. Sivaev, V. I. Bregadze. Synthesis of new functional derivatives of 7,8-dicarba-nii/o-undecaborate anion, XIII Int. Meet. Boron Chemistry. Platja-d'Aro, 2008, P106.

18. M. Я. Берзина, И. А. Лобанова, И. Б. Сиваев, В. И. Брегадзе, М. А. Грин, Д. Габель. Новые функциональные производные бис(дикарболлид)-кобальта. Всерос. конф. «Итоги и перспективы химии элементоорганических соединений», посвященной 110-летию со дня рождения академика А.Н.Несмеянова. Москва, 2009, с.85.

19.1. В. Sivaev, I. D. Kosenko, I. A. Lobanova, V. I. Bregadze. Functionalization of polyhedral boron hydrides via boron-centered cations: Arene C-H activation, V Eur. Conf. Boron Chem. Edinburg, 2010, p. 15.

20. V. I. Bregadze, A. A. Semioshkin, I. B. Sivaev. Synthesis of conjugates of polyhedral boron compounds with tumor-seeking molecules for neutron capture therapy, XIV Int. Congress Neutron Capture Therapy, Buenos Aires, 2010, p.52.

21. В. И. Брегадзе, И. Б. Сиваев, А. А. Семиошкин. Синтез конъюгатов полиэдрических соединений бора с биомолекулами для нейтронозахватной терапии рака, XXV Межд. Чугаевская конф. корд. хим. Суздаль, 2011, с.422.

22. V. Bregadze, I. Lobanova, I. Sivaev. Conjugates of cobalt bis(dicarbollide) with biomolecules for boron neutron capture therapy, XIX Conf. Organomet. Chem. (EuCOMC). Toulouse, 2011, OC40.

23. M. Yu. Stogniy, I. B. Sivaev, M. V. Zakharova, V. I. Bregadze. Synthesis of monosubstituted functional derivatives of ort/io-carborane on the base of 1-mercapto-ortAo-carborane, XIV Int. Conf. Boron Chemistry. Niagara Falls, 2011, F130.

24. И. Б. Сиваев, M. В. Захарова, M. IO. Стогний, В. И. Брегадзе. Синтез карборан-содержащих кислот и аминокислот функционализация через атом серы, Симп. «Синтетическая, теоретическая, биологическая и прикладная химия элементо-органических соединений», Санкт Петербург, 2011, с.47.

25. Ju. Laskova, A.Semioshkin, A. Prikaznov, I. Sivaev, V. Bregadze. An effective approach to tyrosine derivatives of polyhedral boron compounds, XV Int. Congr. Neutron Capture Therapy, Tsukuba, 2012.

26.1. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Boron hydride clusters as analogues of the transition metals in activation of organic molecules. Int. Conf. "Frontiers in Organometalic Chemistry (FOC-2012) ", Saint Petersburg, 2012, p. 122.

27.1. B. Sivaev, M. V. Zakharova, S. V. Timofeev, V. I. Bregadze. New approach to synthesis of functional derivatives of nido-carborane: Alkylation of [9-MeS-7,8-C2B9Hn]". VI Eur. Conf. Boron Chem. Radziejowice, 2013, p. 59.

28. M. Yu. Stogniy, G. S. Kazakov, I. B. Sivaev, V. I. Bregadze. Synthesis of crown ethers on the base of transition metal bis(dicarbollides). XX Conf. Organomet. Chem. (EuCOMC). St. Andrews, 2013, p. 206.

Подписано в печать:

16.04.2014

Заказ № 9957 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А. Н. НЕСМЕЯНОВА

РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

0^2014^10^3

СИВАЕВ ИГОРЬ БОРИСОВИЧ

НОВЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПОЛИЭДРИЧЕСКИХ ГИДРИДОВ БОРА

02.00.08 - химия элементоорганических соединений

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва - 2014

\

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение. 3 Глава 1. Общая характеристика методов функционализации

полиэдрических гидридов бора. 5 Глава 2. Функционализация через атом азота

(основания Шиффа и бензиламино производные). 30 Глава 3. Функционализация через атом кислорода

(алкоксипроизводные). 46 Глава 4. Функционализация через раскрытие

циклических оксониевых производных 54 Глава 5. Реакции ароматического С-Н борирования.

Кислотность Льюиса квази-бориниевых катионов. 93

Глава 6. Другие способы функционализации карборанов. 110

Выводы. 121

Экспериментальная часть. 123

Литература. 226

ВВЕДЕНИЕ

Синтез полиэдрических гидридов бора (боранов, карборанов и металлакарборанов) в 60-х годах прошлого века явился одним из ключевых моментов в развитии химии, который во многом послужил сближению неорганической, элементоорганической и органической химии [1]. Изучение свойств этих соединений существенно расширило современные представления о строении молекул и природе химических связей и привело к введению понятия трехмерной ароматичности, которое в настоящее время успешно используется для описания строения полиэдрических гидридов бора, кластеров переходных металлов, фуллеренов и их производных [2,3]. Помимо большого теоретического интереса, который представляют полиэдрические гидриды бора, было обнаружено что ряд их производных обладает практически важными свойствами, которые открывают возможность их применения в таких различных областях, как синтез новых лекарственных препаратов [4-12], получение термостойких полимеров и покрытий [13], переработка радиоактивных отходов [14,15], создание новых источников тока [16] и материалов для оптоэлектроники [17], катализ [18,19], и другие [20,21]. Это ставит новые задачи перед синтетической химией борных соединений и диктует необходимость разработки новых методов направленного синтеза различных производных полиэдрических боранов, карборанов и металлакарборанов.

Несмотря на большой прогресс, достигнутый за 50 лет в химии полиэдрических гидридов бора, подавляющее большинство исследований в этой области связано с икосаэдрическими карборанами СгВюН^, наличие в остове которых двух СН групп, обладающих кислым характером, позволяет использовать для работы с ними богатый синтетический арсенал органической химии. Что же касается анионных полиэдрических гидридов бора, синтетическая работа с которыми часто осложняется сложностью выделения и очистки полученных продуктов, то в литературе до настоящего времени были описаны, главным

образом, первичные реакции замещения в этих системах, тогда возможности их дальнейшей функционализации изучены, как правило, крайне недостаточно.

Данная диссертационная работа посвящена разработке новых эффективных методов синтеза различных функциональных производных полиэдрических гидридов бора, которые могут быть использованы получения борсодержащих биологически активных молекул и новых материалов, и представляет собой итог исследований, проводившихся автором в течение последних 15 лет в Лаборатории алюминий- и борорганических соединений Института элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова.

Автор выражает искреннюю благодарность всем тем, кто внес свой вклад в выполнение и обсуждение различных частей данной работы, и без кого она никогда не обрела бы настоящую форму, - в первую очередь заведующему Лабораторией алюминий- и борорганических соединений, где была выполнена эта работа, В. И. Брегадзе за постоянный интерес и поддержку, своим бывшим и настоящим студентам и аспирантам В. И. Брагину, А. В. Приказнову, М. Ю. Стогний, А. В. Шмалько, М. В. Захаровой, С. А. Ануфриеву - за проделанную большую синтетическую работу и постоянные вопросы, которые всегда являлись отличным стимулом для дальнейших исследований, своим соавторам и коллегам по ЛАБОС А. А. Семиошкину, И. А. Лобановой, С. В. Тимофееву, И. Д. Косенко - за постоянный интерес и активную помощь, как в проведении ряда исследований, так и при обсуждении их результатов, другим сотрудникам ЛАБОС - С. А. Глазуну, О. Б. Жидковой, А. В. Ильиновой, Ю. Н. Ласьковой, Л. С. Подвысоцкой и Л. А. Чекулаевой - за постоянную готовность помочь и замечательную творческую атмосферу в лаборатории. Кроме того, автор выражает огромную благодарность своим соавторам из других организаций, которые внесли большой вклад в выполнение различных частей данной работы, - А. В. Орловой и Л. О. Кононову (ИОХ РАН), М. А. Грину и А. Ф. Миронову (МИТХТ), А. В. Феофанову (ИБХ РАН), С. Шёбергу и В. Толмачеву (Университет г. Уппсала).

Глава 1. Общая характеристика методов функционализации полиэдрических гидридов бора

Практическое использование производных полиэдрических гидридов бора, помимо их специфических свойств, связано с доступностью и устойчивостью исходных борных кластеров. В то время как доступность во многом определяется потребностью в конкретных соединениях, что приводит к увеличению масштабов синтеза и, при необходимости, к разработке новых методов их получения, низкая устойчивость ряда борных полиэдров обычно является критическим факгоррм, ограничивающим их применение. На Рис. 1 приведены основные типы наиболее устойчивых и доступных полиэдрических гидридов бора.

[ВюН10]2

[1-СВ9Н10Г

[ВпН12]

2-

[СВ„Н12]-

и-с2в10н12

1,7-С2ВмН12

1,12-С2В10Н12

[7,8-С2В9Н12]-

[33'-М(1,2-С2В9Ни)2]-О ВН

в сн О Ге>Со

Рис. 1. Основные типы полиэдрических гидридов бора.

Методы функционализации полиэдрических гидридов бора, несмотря на ряд общих черт, во многом зависят от свойств конкретной бороводородной системы. Целью данной главы является анализ основных подходов к синтезу функциональных производных полиэдрических гидридов бора представленных на

Рис. 1, за исключением новых подходов, являющихся предметом настоящей работы, которые будут рассмотрены в следующих главах.

орто-Карборан. Самым известным и наиболее изученным из полиэдрических гидридов бора является 1,2-дикарба-клозо-додекаборан (ор/тю-карборан), представляющий собой почти правильный икосаэдр с двенадцатью вершинами, десять из которых заняты атомами бора и две атомами углерода [22]. Молекула ор/ло-карборана обладает двумя плоскостями симметрии, одна из которых проходит через связь углерод-углерод, а вторая перпендикулярна этой связи. Устойчивость икосаэдрического остова является следствием делокализации 26 электронов с образованием трехмерной ароматической структуры [2,3]. Электронная плотность в молекуле орто-карборана распределена неравномерно, что приводит к различным электронным эффектам карборанильной группы как заместителя в зависимости от положения замещения в карборановом остове. Так, 1-орлю-карборанильная группа обладает сильным электроноакцепторным эффектом (а,- = 0.38), тогда как 9-орто-карборанильная группа, замещенная по атому бора противолежащему атому углерода, обладает сильным электроно-донорным эффектом (а,- = -0.23) [23,24]. Электронные эффекты карборанильной группы необходимо учитывать при использовании производных с функциональными группами, связанными с карборановым остовом как непосредственно, так и через короткий (метиленовый) или ароматический спейсер.

Связанные с атомами углерода атомы водорода орто-карборана обладают кислым характером (рКа « 23) и замещаются на металл при действии металлирующих агентов, таких как н-бутиллитий, реактивы Гриньяра и амиды щелочных металлов. Функционализация СН связи через реакции металлирования является наиболее востребованным подходом к синтезу различных органических и элементоорганических производных карборана [22,24] (Схема 1).

Описано также несколько примеров СН-функционализации ор/ло-карборана без образования металлопроизводных: алкилирование [25] и цианоэтилирование [26-28] в присутствии гидроксид-иона, а также взаимодействие с альдегидами в присутствии фторид-иона [29] (Схема 2).

ОН

Одной из проблем, возникающих в синтезах на основе монолитиевого производного орто-карборана, является его диспропорционирование на дилитиевое производное и исходный орто-карборан, при этом соотношение образующихся продуктов зависит от растворителя и температуры [22,30] (Схема 3).

Li

Схема 3

Таким образом, реакции металлирования орто-карборана с последующей обработкой электрофильными агентами часто приводят к образованию смеси моно- и дизамещенных производных (Схема 4).

Схема 4

Одним из путей решения этой проблемы является защита одного из атомов углерода с помощью легко удаляемого объемного заместителя. Так, при обработке дилитиевого производного карборана трет-бутилдиметилсилил хлоридом из-за стерических затруднений происходит замещение только одного атома лития. Последующая обработка монолитийкарборана электрофильными

реагентами и снятие силильной защиты фторид ионом приводят к соответствующим монозамещенным производным [31] (Схема 5).

С(СН3)з СНз—м— сн3

С(СНз)з СНз—в!—СНз

Схема 5

Принципиально иным подходом к получению функциональных производных орто-карборана является взаимодействие комплексов декаборана б.Э-ВюН^г (и = МеСЫ, ИзЫ, П23) с монозамещенными ацетиленами. При этом реакции часто проводят без выделения промежуточного комплекса. Выходы реакций варьируются в широких пределах (10-70 %) в зависимости от природы ацетилена (Схема 6). Следует отметить, что данный метод неприменим для ацетиленов, содержащих гидроксильные, карбоксильные и другие кислые группы, которые могут реагировать с декаборановым остовом, а также для ацетиленов, содержащих заместители, которые могут восстанавливаться при взаимодействии с декабораном (нитро группы, формильные группы, азометиновые фрагменты). Для того чтобы избежать протекания побочных реакций, приводящих к снижению выхода целевого продукта, обычно используют различные защитные группы - для спиртов и кислот обычно применяют сложноэфирную и триметилсилильную защиту, для аминов - амидную, для альдегидов - диацетальную и т. д. [22]. В

ряде случаев хорошие результаты дает использование в качестве растворителя ионных жидкостей [32].

ВщН

10п14

-н.

6,9-В10Н12Ь2

НСееСЯ -Н.

Схема б

Классическим методом модификации карборанов по атомам бора является Рс1-катализируемое кросс-сочетание иодпроизводных карборанов с реактивами Гриньяра и цинкорганическими реагентами [22,33-40]. Использование цинкорганических реагентов, в отличие от магнийорганических, не приводит к металлированию СН-групп карборана и позволяет вводить в молекулу заместители с функциональными группами. 9-иодпроизводное карборана может быть получено электрофильным иодированием орто-карборана, которое приводит к замещению при наиболее удаленных от атомов углерода атомах бора [41-43] (Схема 7).

А1С13

ьиу^х (игпХ)

[Рй]

И. = алкил, арил

Схема 7

Окисление 9-алкил-орто-карборанов оксидом хрома(\/1) приводит к получению орто-карборан-9-ил карбоновой кислоты [44,45], которая, в свою очередь, может быть легко трансформирована в соответствующие нитрил [45] и изоцианат [46] (Схема 8).

Схема 8

Окисление Э-винил-орто-карборана РЫ(ОАс)2 в присутствии 0б04 приводит к орто-карборан-9-илуксусной кислоте, а гидроборирование с последующим мягким окислением ЫаВОз приводит к 2-(орто-карборан-9-ил)этанолу [47] (Схема 9).

РЫ(ОАс)2

соон

0в04

он

Схема 9

В свою очередь, окисление 9-аллил-орто-карборана перманганатом калия приводит к получению орто-карборан-9-ил уксусной кислоты [47] (Схема 10).

КМпСЪ

СООН

Схема 10

Еще одним примером модификации орто-карборана по атому бора является его гидросульфирование при реакции с серой в присутствии АЮ1з- При этом образуется смесь 9-меркапто и 9,12-димеркаптопроизводных [48,49] (Схема 11).

Схема 11

Другой способ получения 9-меркаптопроизводного заключается в обработке орто-карборана 82С12 в присутствии АЮ13 с последующим восстановлением образующегося дисульфида цинком в смеси соляной и уксусной кислот [50,51] (Схема 12).

Схема 12

Недавно предложен более удобный способ получения 9-меркаптопроизводного через Рс!-кататализируемое кросс-сочетание 9-иод-орто-карборана с триизопропилсилан-тиолом с последующим снятием силильной защиты обработкой соляной кислотой [52] (Схема 13).

'Рг^БН

Рс1(РРЬз)4

i к3ро4

нс1

■вБРРгз

Схема 13

Необычным примером функционализации орто-карборана является синтез его 3-амино-производного при восстановлении исходного карборана металлическим натрием в жидком аммиаке с последующим окислением образующегося дианиона перманганатом калия [53-56] (Схема 14).

№

1. мн3

2. КМпО

'4

Схема 14

Химические свойства 3-амино-орто-карборана аналогичны свойствам анилинов [53-57] - он легко алкилируется и ацилируется, вступает в реакции конденсации с ароматическими изоцианатами и альдегидами с образованием соответствующих мочевин и оснований Шиффа. При обработке фосгеном 3-амино-ор/770-карборан легко трансформируется в соответствующий изоцианат. Взаимодействие формильного производного 3-амино-орто-карборана с дегидратирующими агентами (оксихлоридом фосфора или реактивом Бургесса) приводит к соответствующему изонитрилу, который при 200-220 °С перегруппировывается в 3-нитрил-орто-карборан. Диазотирование 3-амино-орто-карборана с последующим пиролизом диазопроизводного дает 3-гидрокси-орто-карборан. Аналогичный подход был использован для получения 3-галоген-орто-карборанов (Схема 15).

Другим, более общим, подходом к введению заместителей в положение 3 орто-карборана является внедрение борного фрагмента в открытую пентагональную грань нидо-карборана. Этот подход наиболее часто используется для синтеза 3-галоген-орто-карборанов [58-61] и дальнейшей их модификации [52,60,62] (Схема 16).

Другим вариантом такого подхода является непосредственное внедрение в открытую пентагональную грань нидо-карборана атома бора с арильными, алкильными или алкокси заместителями [58,63-66] (Схема 17).

мета- и пара-Карбораны. 1,7-дикарба-к/7озо-додекаборан (мета-карборан) и 1,12-дикарба-клозо-додекаборан (пара-карборан) являются структурными изомерами орто-карборана. мета-Карборан образуется при термической изомеризации орто-карборана при 400-500 °С. Дальнейшее нагревание до 600700 °С приводит к частичной изомеризации мета-карборана в лара-карборан [67] (Схема 18).

Схема 18

Для получения функциональных производных мета- и пара-карборанов могут быть использованы синтетические методы, описанные для орто-карборана. Основными их отличиями являются значительно меньшая кислотность СН групп (рКа « 28 для мета- и рКа я зо для пара-изомеров), что приводит к их меньшей реакционной способности в реакциях металлирования [22], и повышенная устойчивость карборанового остова по отношению к нуклеофилам, что позволяет существенно расширить круг реакций кросс-сочетания с участием их иодпроизводных [22,52,62,68-73].

7,8-Дикарба-ншЭо-ундекаборат-анион. Под действием сильных нуклео-филов орто-карборан подвергается частичной деструкции до анионной нидо-формы (7,8-дикарба-яшЭо-ундекаборатного аниона ^.в-СгВдН^") за счет отрыва одной борной вершины от клозо-карборанового остова. Клозо-^нидо трансформация остова часто используется для придания водорастворимости различным производным карборана, а также для получения дикарболлильных лигандов и металлокарборанов на их основе. Для деградации клозо-карборановой структуры чаще всего используется спиртовой раствор гидроксида калия или гидроксида натрия в спирте. В случае производных с чувствительными к щелочной обработке заместителями в качестве деборирующих агентов также используют пиперидин и фторид-ион [74] (Схема 19).

Основным способом получения функциональных производных нидо-карборана является деградация соответствующих клозо- карборановых производных. Альтернативные подходы, основанные на введении заместителя в незамещенный нидо-карборан по разным причинам не получили должного развития. Потеря клозо-структуры приводит к резкому снижению кислотности СН групп в нидо-карборане, что препятствует его дальнейшей функционализации через атом углерода. Из реакций замещения по атомам бора лучше всего изучено электрофильное галогенирование, приводящее к замещению в положениях 9 и 11 борного остова (Схема 20). В качестве галогенирующих агентов могут использоваться соответствующие галогены или Л/-галогенсукцинимиды [75-78].

И

клозо-1,2-СгВ юН ]2

нидо-[1,8-С2В9Н12]"

Схема 19

Следует отметить, что именно с легкостью введения галогенной метки в остов нидо-карборана связан растущий интерес к использованию производных нидо-карборана в качестве препаратов для радиоизотопной диагностики.

�