Синтез функциональных производных 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИМ. А.Н.НЕСМЕЯНОВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

СТОГНИИ МАРИНА ЮРЬЕВНА

СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 7,8-ДИКАРБА-ни<Эо-УНДЕКАБОРАТНОГО АНИОНА

02.00.08 - Химия элемеитоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

31 ОКТ 2013

005536504

Москва - 2013

005536504

Работа выполнена в Лаборатории алюминий- и борорганических соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН).

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН), г.Москва.

Защита диссертации состоится 19 ноября 2013 г. в 11 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.250.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук по адресу: 119334, Москва, ул. Вавилова, д. 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН.

Научный руководитель:

Сиваев Игорь Борисович

кандидат химических наук, старший научный сотрудник (ИНЭОС РАН, г. Москва)

Официальные оппоненты: Чижевский Игорь Тимофеевич

доктор химических наук, профессор (Лаборатория металлокарборанов переходных металлов ИНЭОС РАН)

Вацадзе Сергей Зурабович

доктор химических наук, профессор

(Химический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова)

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 002.250.01 кандидат химических наук

Ольшевская В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

С момента открытия полиэдрических гидридов бора химия этих соединений развивалась очень стремительно, поскольку они считались подходящими компонентами для создания ракетного топлива. Однако, из-за множества технических проблем и высокой стоимости, уже к 60-м годам эпоха «борного» топлива подошла к своему завершению. В настоящее время, основной интерес к полиэдрическим гидридам бора связан с медициной, и в центре его лежит бор-нейтронозахватная терапия рака1.

Бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) представляет собой одно из перспективных направлений в лечении злокачественных опухолей, таких как меланома, глиома и, в особенности, мультиформная глиобластома, которые устойчивы практически ко всем ныне используемым методам лечения рака. Этот тип радиационной терапии основан на селективном накоплении нерадиоактивного изотопа 10В в раковой опухоли и последующем облучении его потоком низкоэнергетических тепловых и субтепловых нейтронов. По сравнению с элементами, входящими в состав живой материи (Н, С, О, N и др.) бор имеет намного большее сечение захвата тепловых нейтронов и поэтому поглощает их в первую очередь. Кроме того, использование борных кластеров, содержащих десять или более атомов бора в молекуле "увеличивает" на порядок сечение нейтронного захвата. В результате, в раковой клетке происходит реакция захвата тепловых нейтронов атомами бора (схема 1).

' I.B.Sivaev, V.I.Bregadze. Polyhedral Boranes for Medical Applications: Current Status and Perspectives. Microreview. Eur. J. Inorg. Chem., 2009, p.1433.

I 4Не +7П +2.79 МэВ

10В + 'п -[ИВ]

' 94%* 4Не + 71л+2.31МэВ +7(0.48 МэВ) Схема 1

Образующееся при этом возбужденное ядро [' 'В] расщепляется на а-частицы и ядра 71л, обладающие высоким коэффициентом линейной передачи энергии, что приводит к поражению именно той клетки, которая содержала ядро бора. Таким образом, если обеспечить селективное накопление 10В в раковой клетке по сравнению со здоровыми клетками, будет возможно осуществить избирательное поражение только злокачественных тканей. Одной из первостепенных задач в этом направлении является синтез соединений, удовлетворяющих основным требованиям, предъявляемым к фармпрепаратам для БНЗТ:

а) способность к селективному накоплению в раковой опухоли;

б) концентрация изотопа |0В должна достигать не менее 20-35 мкг/г опухоли, чтобы сделать вклад фонового облучения приемлемо малым;

в) водорастворимость;

г) низкая токсичность.

Исходя из данных требований, можно сделать вывод, что к наиболее

подходящими для нейтронозахватной терапии рака относятся соединения

полиэдрических гидридов бора, в том числе, карбораны, содержащие десять

атомов бора и способные присоединять к своему остову необходимые

функциональные группы. Проблема селективного накопления в опухоли в этом

случае может быть решена за счет внедрения карборанового остова в

биомолекулы, обладающие избирательностью к раковым тканям (белки, антитела,

порфирины, фталцианины и др.), посредством таких групп, как НН2, -N3, -СООН,

-ЫСЭ и др. Возможность введения в карбораны радионуклидной метки

значительно упрощает контроль за распределением лекарства в организме и его

2

накоплением в опухоли, позволяет выбирать оптимальное врем лечения и дозы облучения.

Кроме того, наблюдается интерес к карборанам и их комплексам с металлами как к веществам, на основе которых можно получать жидкие кристаллы, полупроводники, высокотемпературные полимеры, ионные жидкости, новые катализаторы для органического синтеза, а также использовать их для экстракции радионуклидов из ядерных отходов2.

Целью настоящей работы является разработка эффективных методов получения замещенных производных карборанов с заданными функциональными группами; синтез набора карборан-содержащих кислот, аминокислот, аминов и азидов со спенсерами различной длины, и разной степенью гидрофильности/гидрофобности между карборановым кластером и функциональной группой; исследование возможности введения галогенной метки в остов функционализированных карборановых производных; получение нидо-карборановых подандов, являющихся перспективными для синтеза краун-эфиров на основе металлокарборанов.

Научная новизна и практическая ценность

В ходе выполнения работы разработано два новых метода синтеза монозамещенных функциональных производных 7,8-дикарба-;шс)о-ундекаборатного аниона.

Первый метод заключался во введении бокового заместителя через атом серы в остов 1,2-дикарба-югозо-додекаборана, что дало возможность избежать дизамещенных продуктов реакции. Полученные соединения были конвертированы из оозо-формы в анионную нш)о-форму действием фторида цезия как мягкого основания, позволяющего сохранить боковой заместитель.

2 I.B.Sivaev, V.I.Bregadze. Polyhedral Boron Hydrides in Use: Current Status and Perspectives. In: Organometallic Chemistry Research Perspectives, Irwon R.P., Ed., Nova Science Publishers, 2007, p.l.

Таким образом, были синтезированы ряды кислот, аминокислот, аминов и азидов на основе клозо- и нг/с)о-карборанов с заместителем, связанным с карборановым ядром через атом серы.

Второй метод заключался в получении оксониевых производных 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона, которые легко раскрываются под действием различных нуклеофилов и, таким образом, представляют собой хорошие прекурсоры для синтеза функциональных производных мидо-карборана. Так, взаимодействием 7,8-дикарба-нм0о-ундекаборатного аниона с хлоридом ртути (II) в среде диоксана, тетрагидрофурана и лирана были получены зарядкомпенсированные диоксановое, тетрагидрофурановое и пирановое оксониевые производные нидо-карборана [10-0(CH2CH2)20-7,8-C2B9Hii], [10-C4H80-7,8-C2B9Hii] и [10-C5HioO-7,8-C2B9Hii] соответственно. Было изучено взаимодействие диоксанового и тетрагидрофуранового производных 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона с гидроксибензойными кислотами и получена серия О-замещенных карбоновых кислот нидо-карборана.

Изучено галогенироваиие 10-алкоксипроизводных иидо-карборана. Получены моно- и дигалогенпроизводные 7,8-дикарба-нмдо-ундекаборатного аниона.

Разработанные методы позволяет получать соединения, меченные радиоактивным йодом, которые потенциально могут быть использованы для бор-нейтронозахватной терапии рака.

Также было изучено взаимодействия диоксанового производного 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона с рядом О,(У- и Э^'-динуклеофилов. В результате были синтезированы поданды, являющиеся прекурсорами для получения краун- и тиакраун-эфиров нидо-карборана. Показано, что на основе данных подандов возможен синтез краун-эфиров со встроенным кобальт бис(дикарболлидным) фрагментом.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на IV Европейской конференции по химии бора EUROBORON IV

4

(Бремен, 2007), X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007), XVII Украинской конференции по неорганической химии (Львов, 2008), XIII Международной конференции по химии бора IMEBORON XIII (Платья Д'Аро,

2008), V Молодежной конференции по бор-нейтронозахватной терапии (Майнц,

2009), X Международной конференции по неорганической химии FIGIPAS (Палермо, 2009), ХП Молодежной конференции по органической химии (Суздаль, 2009), Всероссийской научной молодежной школе-конференции «Химия под знаком «Сигма»» (Омск, 2010), XIV Международной конференции по химии бора IMEBORON XIV (Торонто, 2011), II Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012), Всероссийской конференции «Актуальные вопросы химической технологии и защиты окружающей среды» (Новочебоксарск, 2012), XX Европейской конференции по элементоорганической химии EuCheMS (Сант-Андрус, 2013), VI Европейской конференции по химии бора EUROBORON VI (Радзоевица, 2013).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 19 научных работ (в том числе: б статей в научных журналах, рекомендованных ВАК, 13 тезисов в сборниках докладов научных конференций).

Гранты и программы. Диссертационное исследование выполнено в Лаборатории алюминий- и борорганических соединений ИНЭОС РАН при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 08-03-00463, № 08-03-91951, № 08-03-92216, № 10-03-00698, № 10-0391331, № 10-03-92657, № 12-03-00772, № 12-03-91165, № 12-03-91375, № 12-0392696, № 12-03-31245_МОЛ_А_2012/2013).

Структура работы. Диссертация состоит из оглавления, введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка используемой литературы. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 121 схему, 23 рисунка и 2 таблицы. Библиография содержит 162 литературные ссылки.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Литературный обзор

В литературном обзоре подробно рассмотрены основные методы функционализации 1,2-дикарба-/слозо-додекаборана и их использование для синтеза карбоксильных кислот, аминов, азидов и аминокислот клозо-каборана. Описаны области использования данных соединений.

Обсуждение результатов

Синтез функциональных производные 7,8-дикарба-нг«)о-ундекаборатного аниона со связью углерод-сера

1,2-Дикарба-югозо-додекаборан представляет собой трехмерную ароматическую систему с двумя кислыми протонами при атомах углерода, что позволяет проводить различные реакции замещения и вводить в его остов необходимые функциональные группы. В то же время, два равноценных реакционных центра при атомах углерода являются, как правило, причиной получения смеси моно- и дизамещенных производных. Существует ряд специальных методов синтеза монопроизводных о-карборапа. Один из них заключается в селективном замещении одного из атомов водорода меркапто-группой с ее последующим алкилированием. Именно этот метод был нами выбран в качестве основного для получения монозамещенных производных клозо- и яидо-карборанов.

Монотиол 1-SH-1,2-C2BioHu получали двумя разными способами: 1) реакцией о-карборана с гидридом натрия и серой в диметоксиэтане3; 2)

3 Plesek, S.Hermanek. Syntheses and Properties of Substituted Icosahedral Carborane Thiols. Collect. Czech. Chem. Comm., 1981, V.46, p.687.

взаимодействием о-карборана с бутиллитием в соотношении 1:1 в диметоксиэтане с последующим добавлением серы 4.

Было обнаружено, что при хранении происходит частичное окисление меркапто-о-карборана. Чтобы это предотвратить, была осуществлена конверсия меркапто-о-карборана в его триэтиламмониевую соль (схема 2). Полученная триэтиламмониевая соль 1 устойчива при хранении и является удобным исходным соединением для синтеза функциональных производных о-карборана.

Схема 2

Синтез карбоновых кислот 7,8-дикарба-ни<)б1-ундекаборатного аниона

Для синтеза карбоновых кислот на основе клозо- и нидо-карборанов было изучено взаимодействие триэтиламмониевой соли меркапто-о-карборана 1 с рядом со-галогенпроизводных сложных эфиров и нитрилов с различной длиной углеродной цепи. Так, взаимодействием 1 с этиловым эфиром бромуксусной кислоты был получен соответствующий эфир (о-карборан-1-илтио)уксусной кислоты 2, который далее был гидролизован до (о-карбораи-1-илтио)уксусной кислоты 3. Для получения данной кислоты на основе 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона была проведена трансформация клозо-карборанового

4 С.Viiias, R.Benakki, F.Teixidor, J.Casabo. Dimethoxyethane as a Solvent for the Synthesis of C-Monosubstituted o-Carborane Derivatives. Inorg. Chem., 1995, V.34, p.3844.

остова в //идо-форму. В качестве мягкого основания для вскрытия карборанового ядра выбрали фторид цезия, в результате чего была выделена имдо-кислота 4 (схема 3).

ВГСН2СООЕ1 С2Н5ОН, I

Н,0,1"

сн3соон, Н2504

2 (65%)

5СЯ2СООН1С*+

4 (97%)

3 (82%)

С2Н5ОН

Схема 3

Для синтеза карбоксильного производного 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона с двумя метиленовыми группами между атомом серы и функциональной группой были разработаны два пути синтеза. Первый путь заключался во взаимодействии 1 с нитрилом 3-бромпропановой кислоты, а второй в реакции 1 с этиловым эфиром 3-бромпропановой кислоты. Полученные нитрил 5 и сложный эфир 7 были гидролизованы до кислоты 6, которую далее конвертировали в анионную форму с использованием фторида цезия до нидо-кислоты 9 (схема 4).

Схема 4

Аналогичным образом был проведен синтез карбоксильных производных нидо-карборана с тремя и четырьмя метиленовыми группами. Для этого

использовались реакции 1 с этиловым эфиром 4-бромбутановой кислоты и нитрилом 5-бромпентановой кислоты, соответственно (схема 5).

8(СН2)„С001|С5+

п=3, Х=СООЕ1 10(57%) п=3 11(84%) п=3 12(89%)

п=4, Х=СК 13 (64%) п=4 14 (71%) н=4 15 (88%)

Вг(СН2)„Х С2Н5ОН. I *

И;0, 1 СНзСООН,'

н2«>4

С 5 Г, t

С2Н5ОН

Схема 5

Синтез аминов 7,8-дикарба-нн<)о-ундекаборатного аниона

Для синтеза монозамещенных амино-производных 7,8-дикарба-«ис)о-ундекаборатного аниона были проведены реакции 1 с различными со-бромалкилфталимидами, что привело к получению соединений 16-18. Снятие фталимидиой защиты моногидратом гидразина в одну стадию привело к получению аминоалкил-ниЭо-карборанов 19 и 20. При необходимости дополнительная очистка веществ проводилось их переосаждением из водного раствора триметиламином (продукты 19а и 20а соответственно) (схема б).

п=1 16(64%) 11=2 17(68%) П-З 18(91%)

п=2 19 (97%) п=2 19а (95%)

п=3 2« (96%) п=3 20а (97%)

®

1ШМс3

с2н5он

Схема 6

Для соединения 20 был проведен рентгеноструктурный анализ, подтвердивший предложенную структуру (рис 1).

Рис. 1 Кристаллическая молекулярная структура

7-Ш3СН2СН2СН28-7,8-С2В9Ни (20)

Реакция 18 в изопропаноле с тетрагидроборатом натрия, привела к получению о-(гидроксиметил)бензоильного производного 21 с низким выходом (схема 7).

Схема 7

Синтез азидов 7,8-дикарба-ни<)о-ундекаборатного аниона

Для синтеза азидов на основе клозо- и нидо-карборанов были проведены две цепочки реакций. Первая цепочка заключалась во взаимодействии 1 с 2-(2-

бромэтокси)тетрагидропираном, что привело к получению соответствующего тетрагидропиранового производного 22, которое было обработано п-толуолсульфоновой кислотой до соответствующего спирта 23. При взаимодействии спирта 23 с азидом натрия и трифенилфосфином был получен азид клазо-карборана 24. Вторая цепочка реакций, также приведшая к получению азидного производного клозо-карборана, заключалась во взаимодействие 1 с 1-бром-3-хлорпропаном, что привело к 1-(3-хлорпропил)-тиа-1,2-клозо-карборану 26. Обменной реакцией с ЫаЬ2Н20 в ацетоне из соединения 26 было получено соответствующее иодпроизводное 27, которое под действием азида натрия было конвертировано в азидопроизводное 28 (схема 8).

Схема 8

Конверсия клозо-формы карборана в нийо-форму проводилось под действием формиата аммония, что позволяет предотвратить деградацию карборанового ядра и получить водорастворимые продукты (схема 9). Мы предполагаем, что легкость деградации карборанового остова связана с донированием электронной плотности от атома серы на ШМО орбиталь карборанового ядра.

11=2 25 (43%) п=3 29 (47%)

Схема 9

Синтез аминокислот 7,8-дикарба-/шдо-ундекаборатного аниона

Для синтеза аминокислот на основе клозо- и //идо-карборанов, взаимодействием 1 с ю-бромпроизводными диэтилацетамидомалоната3 были получены монозамещенные ацетомидомалонатные производные меркапто-о-карборана 30-32, которые далее были гидролизованы до соответствующих аминокилот 33-35 (схема 10).

С(0)Ме

Ш

I

ЕЮОС— С<СН2)„Вг

СООЕ1 С2Н5ОН, I

11=4,5,6

Схема 10

24, 28

hco2nh4

С(0)Н NH

S(CH2)nC-COOEt COOEt

СН3СООН, НС1, Н20, t

n=4 30 (68%) n=5 31 (90%) n=6 32 (50%)

S(CH2)nCH-COOH NH3+C] "

Конверсия клозо-формы карборана в его анионную ни^о-форму проводилась под действием фторида цезия (схема 11).

5 Е.Е. Aboujaoude, P. Savignac, J. Bensoam. Syntheses D'acides w-ainino-œ-carboxy-alkylphsphoniques, Phosphorus and Sulphur, 1987, 34, p. 93.

н

8(СН2)4СН-СООН ¡чн3©

33, 34, 35

С,Н5ОН, I

СяК

п=4 36 (90%) п=5 37 (89%) п=6 38 (83%)

Схема 11

Таким образом, нами предложен метод синтеза функциональных водорастворимых производных о-карборана, основывающийся на введении через атом серы требуемой функциональной группы в гидрофобный 1,2-дикарба-клозо-додекаборан, с последующим переведением его в нидо-форму. Получен ряд карборан-содержащих кислот, аминов, азидов и аминокислот с различной длиной спейсера между карборановым ядром и функциональной группой.

Другой подход к синтезу функциональных производных 7,8-дикарба-нмдо-ундекаборатного аниона заключается в присоединении боковых заместителей уже непосредственно к мидо-карборану. Поэтому первым этапом в этом методе является перевод незамещенного клазо-карборана в 7,8-дикарба-ни<Зо-ундекаборатный анион (схема 12).

Синтез функциональных производных 7,8-дикарба-/шдо-ундекаборатного аниона со связью бор-кислород

Схема 12

Известно, что нидо-карборан в присутствии кислот Льюиса и Бренстеда способен присоединять к себе слабые нуклеофилы, в том числе молекулы циклических эфиров, образуя оксониевые зарядкомпенсированные соединения. Так, реакция нидо-карборана с тетрагидрофураном в бензоле в присутствие сулемы, приводит к продукту замещения атома водорода в десятом положении карборанового остова6 (схема 13).

Схема 13

Нами были проведены аналогичные реакции 7,8-дикарба-«идо-ундекаборатного аниона с диоксаном и тетрагидропираном в присутствии хлорида ртути (II) в среде бензола, что привело к образованию диоксанового 40 и тетрагидропиранового 41 оксониевых производных /шйо-карборана (схема 14).

7-СНг 41 (85%)

Схема 14

6 Л.И.Захаркин, В.Н.Калинин, Г.Г.Жигарева. Окисление сулемой анионов дикарбадодекагидронидоундекабората в тетрагидрофуране и пиридине. Изв. АН СССР, Сер.хим., 1979, с. 2376.

Циклические оксониевые производные полиэдрических гидридов бора хорошо вступают в реакции с нуклеофилами; ттри этом происходит раскрытие цикла'. В нашей работе было исследовано взаимодействие диоксанового и тетрагидрофуранового производных нидо-карборана с гидроксибензойными кислотами.

Так, реакция диоксанового производного нидо-карборана с метиловым эфиром я-гидроксибензойной кислоты привела к раскрытию диоксанового цикла и получению в одну стадию соединения 42 (схема 15).

СООСПз

0 40 он .

К2С03

42 (51%)

Схема 15

Оказалось, что при использовании незащищенных гидроксибензойных кислот реакции раскрытия диоксанового цикла идут не менее селективно, чем в случае синтеза соединения 42. Для тетрагидрофуранового производного нидо-карборана были проведены реакции нуклеофильного раскрытия с тем же набором О-нуклеофилов (схема 16).

7 A.A.. Semioshkin, I.B. Sivaev and V.V. Bregadze. Cyclic oxonium derivatives of polyhedral boron hydrides and their synthetic applications. Dalton Trans., 2008, p.977-992.

Схема 1 б

Раскрытием оксониевых производных нидо-карборана, нами в одну стадию был получен ряд функциональных производных 7,8-дикарба-ншЗо-ундекаборатного аниона с карбоксильной группой.

Галогенирование производных 7,8-дикарба-ни<)о-упдскаборатного

аниона

В литературе отсутствуют сведения о галогенировании производных нидо-карборана, содержащих заместители в положении 10 борного остова, несмотря на то, что такие соединения представляет особый интерес для их использования в медицине. Поэтому мы решили изучить реакции иодирования и бромирования производных 7,8-дикарба-нмдо-ундекаборатного аниона, полученных раскрытием оксониевых циклов.

Сначала была исследована возможность введения одного или двух атомов йода в остов полученных соединений. Для введения одной йодной метки раствор

42 в спирте обрабатывали раствором одного эквивалента йода. Во избежание быстрого окисления карборанового остова, реакционную смесь подкисляли небольшим количеством трифторуксусной кислоты, а саму реакцию проводили при 0°С. Это позволило получить монойод-производное ?гадо-карборана 49. Аналогичным образом была проведена реакция моноиодирования соединения 48 (схема 17).

42,48

COOR

X=0,R=C'H3 49(63%) X=-,R=K SO (69%)

Схема 17

Дийод- и дибром-соединения были получены реакцией диоксанового и тетрагидрофуранового производных «идо-карборана с избытком йода и брома, соответственно, в присутствии трифторуксусной кислоты и при 0°С (схема 18).

Схема 18

соои г

Z= X=I 51 (71%)

Z=0,X=I 52 (66%)

Z=-,X=Br 53 (76%)

Zr-O, X=Br 54 (67%)

Все полученные соединения 51-54 хорошо растворимых в воде, однако, в отличие от описанных ранее галогенпроизводных 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона, они оказались малоустойчивыми при хранении и медленно окисляются на воздухе при комнатной температуре.

2=- ил» О

Xz(!13S.)

CHjOH, H-Х=1 ог Вг

Синтез подандов и краун-эфиров методом раскрытия диоксанового производного нг/до-карборана динуклеофилами

Было исследовано взаимодействия диоксанового производного нидо-карборана с О,(У- и З^'-динуклеофилами. Продукты данных реакций представляют собой поданды, т.е. ациклические аналоги краун-эфиров. Ретросинтетическая схема синтеза подандов на основе нидо-карборана и краун-эфиров на основе металлакарборанов представлена на схеме 19.

+

X)

пг

Схема 19

Так, в ацетонитриле, в присутствии десятикратного избытка карбоната калия, была проведена реакция 40 с пирокатехином, приведшая к получению дизамещенного продукта 55 (схема 20).

он

40 (2 экв) + [ГТ[

он

к2со3

СН3С1*), t

~2К

55 (98%)

Схема 20

Реакция диоксанового производного 40 с резорцином в аналогичных условиях также привела к получению дизамещенного продукта 56 (схема 21).

Реакция 40 с гидрохином привела к получению смеси продуктов моно- и дизамещения (схема 22).

Схема 22

Реакция 40 с 1,2-этиленгликолем дала два основных продукта. Первым оказался продукт монораскрытия диоксанового кольца 59, а вторым - формиатное производное тдо-карборана 60 (схема 23). Продукт дизамещения получить не удалось.

н<ж:п,)2он

н

.оссн&ок! к'

н

о

+

снзсч, (

59 (55%)

60 (15%)

Схема 23

Образование формиатного эфира было также зафиксировано при проведении «холостой» реакции - при продувании С02 через кипящий раствор 40 в ацетонитриле в присутствии К2С03. Механизм образования формиатного эфира в настоящий момент до конца не ясен и требует отдельного изучения.

Реакция 40 с 1,2-димеркаптоэтаном, 1,2-димеркапто-клозо-карбораном и 1,2-димеркаптобензолом привела к единственным продуктам дизамещения (схема

24).

40 (2 экв) +

ня ян

н

63 (97%)

62 (95%)

Схема 24

Известно, что 7,8-дикарба-«идо-ундекаборатный анион (нмдо-карборан) и его производные вступают в реакцию с солями кобальта, давая соответствующие

соединения бис(дикарболлид) кобальта8. Исходя из этого, нами был взят поданд 63 и осуществлена реакция сборки бис(дикарболлид) кобальта на его основе, в результате чего получен карборансодержащий тиакраун-эфир 64 (схема 25).

64 (30%)

Схема 25

Разработанный метод может быть использован для синтеза новых карборансодержащих краун-эфиров со встроенным кобальт бис(дикарболлидным) фрагментом.

8 M.F. Hawthorne, D.C. Young, T.D. Andrews, D.V. Howe, R.L. Pilling, A.D. Pitts, M. Reintjes, L.F. Warren, P.A. Wegner. 7>Dicarbollyl Derivatives of the Transition Metals. Metallocene Analogs, J. Am. Chem.. Soc., 1968, 90, 879.

Выводы

1. Разработан метод синтеза функциональных производных 1,2-дикарба-клозо-додекаборана с введением заместителя через атом серы с последующей их конверсией в анионную иидо-форму (7,8-дикарба-ни<Эо-ундекаборат) действием фторида цезия как мягкого основания, позволяющего сохранить боковой заместитель.

2. На основе разработанного метода получен ряд новых кислот, аминокислот, аминов и азидов на основе клозо- и нидо-карборанов с заместителем, связанным с карборановым ядром через атом серы.

3. Взаимодействием 7,8-дикарба-нмдо-ундекаборатного аниона с хлоридом ртути (П) в среде диоксана и тетрагидропирана получены зарядкомпенсированные циклические оксониевые производные нидо-карборана [10-0(СН2СН2)20-7,8-С2В9Н„] и [10-CsH,oO-7,8-C2B9Hn].

4. Изучено взаимодействие циклических оксониевых производных 7,8-дикарба-нндо-ундекаборатного аниона с гидроксибензойными кислотами и получен ряд О-замещенных производных 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона с концевой карбоксильной группой.

5. Изучено взаимодействие полученных 10-алкокси производных нидо-карборана с бромом и иодом и найдены условия приводящие к образованию соответствующих моно- и дигалогенпроизводных.

6. Изучено взаимодействия диоксанового производного 7,8-дикарба-ннс)о-ундекаборатного аниона с рядом О- и S-динуклеофилов. В результате были синтезированы поданды, являющиеся прекурсорами для получения краун- и тиакраун-эфиров на основе бис(дикарболлидов) переходных металлов.

Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

1. M.Yu. Stogniy, E.N. Abramova, I.A. Lobanova, I.B. Sivaev, V.I. Bragin, P.V. Petrovskii, V.N. Tsupreva, O.V. Sorokina, V.I. Bregadze. Synthesis of Functional Derivatives of 7,8-Dicarba-nido-undecaborate Anion by Ring-Opening of Its Cyclic Oxonium Derivatives. Collect. Czech. Chem. Commim., 2007, V.72, №.12, p.1676-1688.

2. M.Yu. Stogniy, I.B. Sivaev, P.V. Petrovskiy, V.I. Bregadze. Synthesis of Monosubstituted Functional Derivatives of Carboranes From 1-Mercapto-ort/io-Carborane: 1-HOOC(CH2)„S-1,2-C2BI0H,i and [7-HOOC(CH2)„S-7,8-C2B9Hi,]- (« = 1^). Dalton Trans., 2010, V.39, №.7, p.1817-1822.

3. M.IO. Стогний, И.Б. Сиваев, П.В. Петровский, В.И. Брегадзе. Галогенирование производных 7,8-дикарба-пидо-ундекаборатного аниона [10-RO-7,8-C2B9Hn]\ Ж. общ. хим., 2012, т.82, №.1, с.95-98.

4. M.Yu. Stogniy, M.V. Zakharova, I.B. Sivaev, I.A. Godovikov, A.O. Chizov, V.I. Bregadze. Synthesis of New Carborane-Based Amino Acids. Polyhedron, 2013, V.55, p. 117-120.

5. М.Ю. Стогний, Г.С. Казаков, И.Б. Сиваев, В.И. Брегадзе. Синтез подандов с нидо-карборанильпыми группами как основы для сборки краун-эфиров с внедренным металлокарбораповым фрагментом. Изв. АНСер.хим., 2013, №.3, с.699-704.

6. M.Yu. Stogniy, I.B. Sivaev, I.A. Godovikov, Z.A. Starikova, V.I. Bregadze and S. Qi. Synthesis of New co-Amino- and ш-AzidoaIkyl Carboranes. New J. Chem., 2013, DOI: 10.1039/C3NJ00677H.

7. M.Yu. Stogniy, E.N. Abramova, O.V. Sorokina, I.B. Sivaev, V.I. Bregadze. Synthesis of Functional Derivatives of 7,8-Dicarba-«Wo-undecaborate Anion. Abstracts of IV European Conference on Boron Chemistry EUROBORON IV, Bremen, September 2007, p. 158.

8. М.Ю. Стогний, E.H. Абрамова, И.Б. Сиваев, В.И. Брегадзе, О.В. Сорокина. Разработка методов синтеза новых функциональных производных 7,8-дтсарба-нидо-ундекаборатного аниона. Тезисы докладов X молодежной конференции по органической химии, Уфа, декабрь 2007, с.59.

9. М.Ю. Стогний, И.Б. Сиваев, Е.Н. Абрамова, О.В. Сорокина, В.И. Брегадзе. Синтез новых функциональных производных 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона [7,8-СгВэНп]". Тезисы докладов XVII Украинской конференции по неорганической химии, Львов, сентябрь 2008, с.101.

10. M.Yu. Stogniy, I.B. Sivaev, V.I. Bregadze. Synthesis of New Functional Derivatives of T^-Dicarba-w/i/o-undecaborate Anion. Abstracts of XIII International Conference on Boron Chemistry IMEBORONXIII, Platja D'Aro, September 2008, P106.

11. M.Yu. Stogniy, I.B. Sivaev, V.I. Bregadze. Synthesis and Radiohalogenation of Functional Derivatives of 7,8-Dicarba-mWo-imdecaborate Anion. Abstracts of V Young Researchers BNCTMeeting, Mainz, September-October 2009.

12. M.Yu. Stogniy, I.B. Sivaev, V.I. Bregadze. New Approach to Synthesis of Functional Carborane Ligands. Abstracts of the X International Meeting in Inorganic Chemistry, Palermo, June-July 2009, PO 167.

13. М.Ю. Стогний, И.Б. Сиваев, В.И. Брегадзе. Синтез новых функциональных производных 7,8-дикарба-ни<)о-ундекаборатного аниона. Тезисы докладов XII молодежной конференции по органической химии, Суздаль, декабрь 2009, с.161-163.

14. М.Ю. Стогний, И.Б. Сиваев, М.В. Захарова, В.И. Брегадзе. Синтез функциональных производных 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона Тезисы докладов Всероссийской научной молодежной школы-конференции «Химия под знаком «Сигма»», Омск, май 2010, с.200-201.

15. M.Yu. Stogniy, I.B. Sivaev, M.V. Zakharova, V.I. Bregadze. Synthesis of Monosubstituted Functional Derivatives of orfAo-Carborane on the Base of 1-Mercapto-orrto-carborane. Abstracts of XIV International Conference on Boron Chemistry IMEBORON XIV, Toronto, September 2011, p.163.

16. М.Ю. Стогний, Г.С. Казаков, И.Б. Сиваев, В.И. Брегадзе. Синтез прекурсоров краун-эфиров на основе производных 7,8-дикарба-нмдо-упдекаборатного аниона. Тезисы докладов II Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, апрель 2012, с.79.

17. М.Ю. Стогний, Г.С. Казаков, И.Б. Сиваев, В.И. Брегадзе. Синтез подандов на основе 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона. Тезисы докладов Всероссийской конференции «Актуальные вопросы химической технологии и защиты окружающей среды», Новочебоксарск, октябрь 2012, с.189.

18. M.Yu. Stogniy, G.S. Kazakov, I.B. Sivaev, V.I. Bregadze, Synthesis of Crown Ethers on the Base of Transition Metal Bis(dicarbollides). Abstracts of the XX European Conference on Organometallic Chemistry EuCheMS XX, Scotland, June-July 2013, p.206.

19. M.Yu. Stogniy, G.S. Kazakov, I.B. Sivaev, V.I. Bregadze, Synthesis of Crown Ethers on the Base of Transition Metal Bis(dicarbollides). Abstracts of VI European Conference on Boron Chemistry EUROBORON VI, Poland, September 2013, p.l55.

Подписано в печать:

09.10.2013

Заказ № 8852 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А.Н. НЕСМЕЯНОВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

04201363564

стогний

Марина Юрьевна

СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 7,8-ДИКАРБА-яш)о-УНДЕКАБОРАТНОГО АНИОНА

02.00.08 - Химия элементоорганических соединений

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: к.х.н. И.Б. Сиваев

Москва 2013

Оглавление

Введение.........................................................................................................................................3

1. Литературный обзор..................................................................................................................5

1.1 орто-Карборан: получение и свойства...........................................................................5

1.2 Общие методы получения соединений на основе орто-карборана...............................7

1.2.1 Реакции замещения в орто-карборане по атому углерода......................................7

1.2.2 Реакции замещения в орто-карборане по атому бора............................................11

1.3 Синтез функциональных производных орто-карборана..............................................15

1.3.1 Синтез кислот на основе орто-карборана...............................................................16

1.3.2 Синтез азидов и аминов на основе орото-карборана...............................................20

1.3.3 Синтез аминокислот на основе орто-карборана.....................................................26

1.4 Области использования полиэдрических гидридов бора..............................................31

2. Обсуждение результатов.........................................................................................................35

2.1 Синтез функциональных производных 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона со связью углерод-сера................................................................................................................35

2.1.1 Карбоновые кислоты на основе 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона.......37

2.1.2 Амины и азиды на основе 7,8-дикарба-ныдо-ундекаборатного аниона................49

2.1.3 Аминокислоты на основе 7,8-дикарба-нмдо-ундекаборатного аниона.................59

2.2 Синтез производных 7,8-дикарба-нмдо-ундекаборатного аниона со связью бор-кислород ...................................................................................................................................64

2.2.1 Карбоновые кислоты на основе 7,8-дикарба-нидо-ундекаборатного аниона......70

2.2.2 Галогенирование производных 7,8-дикарба-нмдо-ундекаборатного аниона.......75

2.2.3 Синтез подандов и краун-эфиров методом раскрытия диоксанового производного нидо-карборана динуклеофилами..............................................................82

Выводы.........................................................................................................................................93

3. Экспериментальная часть.......................................................................................................94

Список литературы....................................................................................................................123

Введение

Время, в котором мы живем, характеризуется непрерывным и стремительным развитием науки и техники во всех их проявлениях. Старым открытиям находятся новые применения, идет беспрерывное усовершенствование уже имеющихся технологий. В этом развитии важную роль занимает поиск новых материалов, способных обеспечить требуемые для дальнейшего прогресса качества и свойства. Полиэдрические гидриды бора, как сравнительно новый и необычный класс веществ, лежащий на стыке органической и неорганической химий, привлекают к себе все большее внимание со стороны ученых. Основной теоретический интерес к химии этих соединений вызван необычным типом химической связи и их трехмерной ароматичностью. Ароматической природой полиэдрических гидридов бора обусловлены многие свойства, отличающие их от большинства гидридов бора и борорганических соединений: высокая термостойкость, кинетическая стабильность боранового кластера, ярко выраженная тенденция к реакциям замещения.

Замена одного или более атомов бора в полиэдрическом кластере на атомы других элементов, наряду с сохранением свойств, характерных для всего класса полиэдрических гидридов бора, приводит к появлению ряда специфических особенностей. Так, получение карборановой системы, т.е. включение в борный кластер двух атомов углерода приводит к некоторым коренным изменениям:

1) вследствие кислого характера СН протонов появляется возможность замещения атома водорода на различные функциональные группы с использованием стандартных методов органического синтеза;

2) включение двух дополнительных электронов атомов углерода в общую ароматическую систему приводит к электронейтральности карборановой системы, что существенно облегчает выделение и очистку конечных продуктов;

3) появляется возможность удаления одной борной вершины и получения нидо-карборановой системы, которая может являться основой для синтеза металлокарборанов.

В связи с этим, карбораны являются весьма перспективными соединениями для получения на их основе новых веществ и материалов с заданными свойствами.

Одной из наиболее перспективных областей применения карборанов является медицина и, в первую очередь, бор-нейтронозахватная терапия рака (БНЗТ). Актуальность и целесообразность развития БНЗТ обусловлена тем, что она ориентирована на лечение таких видов злокачественных опухолей, которые практически не поддаются никаким другим методам лечения, как, например, опухоли головного мозга. Другим направлением

использования карборанов и их производных в медицине является радионуклидная диагностика и терапия. Поэтому в последнее время особенное значение приобретает разработка новых методов синтеза функциональных производных карборанов, способных связываться с различными биологически активными молекулами, обеспечивающими селективную доставку препарата для БНЗТ к клеткам опухоли.

Образование амидных и сложноэфирных связей, а также популярные в последнее время методы «клик»-химии, являются одними из наиболее часто используемых способов модификации биологически активных молекул. Целью данной работы стала разработка методов функционализации карборановой системы и создание библиотеки карборан-содержащих кислот, азидов, аминов и аминокислот со спейсерами различной длины и различной степенью гидрофильности/гидрофобности между карборановым кластером и функциональной группой. Также в работе были исследованы новые области использования карборанов, например, в качестве основы для синтеза краун-эфиров с включенным бис(дикарболлидным) фрагментом.

Автор выражает особую признательность Сиваеву Игорю Борисовичу за неоценимую помощь и поддержку в выполнении данной работы. Также автор благодарит всех, кто принимал в работе непосредственное участие и надеется, что она займет достойное место в развитии химии полиэдрических гидридов бора.

1. Литературный обзор 1.1 орто-Карборан: получение и свойства

Возникший в 1950-х годах интерес к бороводородам как к перспективным соединениям для создания нового типа ракетных и авиационных топлив, привел к открытию нового класса соединений - полиэдрических гидридов бора. Это событие ознаменовало создание новой главы в химии элементоорганических соединений и явилось одним из наиболее важных открытий 20-го века в области химии [1].

Синтез 1,2-дикарба-клозо-додекаборана (орто-карборана) взаимодействием декаборана ВюНн с ацетиленом в присутствии оснований Льюиса (диалкилсульфиды, ацетонитрил, >},1Ы-диметиланилин и пр.) (схема 1) был впервые описан в 1963 году независимо несколькими группами исследователей в США и СССР [2-4].

2Ь

вюн]4 -в^н^ьг + нс=сн

-н2

Схема 1

орто-Карборан представляет собой стабильную трехмерную ароматическую структуру. Это почти правильный икосаэдр с двенадцатью вершинами, десять из которых заняты атомами бора и две атомами углерода. Молекула обладает двумя плоскостями симметрии, одна из которых проходит через связь углерод-углерод, а вторая перпендикулярна этой связи.

Электронная плотность в орто-карборане распределена неравномерно. Атомы углерода несут положительный заряд, а водород в СН группе имеет кислый характер (рКа ~ 23). Это дает возможность получения целого ряда различных производных о-карборана через функционализацию СН связи [5, глава 9].

Одним из важнейших факторов, обуславливающих химические свойства о-карборана, является высокая степень делокализации электронов, связывающих атомы бора и углерода. Единая замкнутая электронная система приводит к стабилизации молекулы и является причиной ее высокой химической устойчивости. Только при температуре 400-500°С орто-карборан изомеризуется в .ие/иа-карборан, который при

дальнейшем повышении температуры до 600-700°С частично изомеризуется в пара-карборан [5, с.377] (схема 2).

Схема 2

Под действием сильных нуклеофилов о-карборан подвергается частичной деструкции /сяозо-карборанового остова за счет отрыва одной борной вершины до анионной /шб>о-формы (7,8-дикарба-нмдо-ундекаборатного аниона) (схема 3). Для деградации оозо-карборановой структуры чаще всего используется раствор гидроксида калия или натрия в спирте [6,7].

Схема 3

Следует заметить, что возможность использования спиртового раствора щелочи в основном ограничивается лишь незамещенным /с/гшо-карбораном или его производными, не содержащими функциональных групп, чувствительных к щелочной обработке. Более мягким способом вскрытия 1,2-дикарба-кугозо-додекаборана является использование фторид-иона [8-10]. Этот метод позволяет проводить «мягкое» вскрытие производных клозо-карборана с самыми различными функциональными группами, не затрагивая при этом боковой заместитель.

1.2 Общие методы получения соединений на основе орто-карборана 1.2.1 Реакции замещения в орто-карборане по атому углерода

Реакции замещения водорода в СН-группах о-карборана практически всегда начинаются с реакций металлирования. Одной из наиболее известных реакций металлирования является взаимодействие о-карборана с н-бутиллитием [11] (схема 4).

Схема 5

При этом, монолитиевое производное о-карборана в растворе диспропорционирует на дилитиевое производное и исходный о-карборан [5, с.377, 12] (Схема 5). Соотношение образующихся продуктов зависит от растворителя и температуры.

и

Меньшее распространение получили реакции металлирования о-карборана с помощью амидов щелочных металлов в жидком аммиаке или тетрагидрофуране. Для этой цели возможно использование амидов лития, натрия, калия и кальция. Описано также получение С-металлических соединений с алкилмагнийгалогенидами в эфирных растворителях [5, с.378-380].

Таким обраром, реакции металлирования о-карборана с последующей обработкой получаемой смеси различными электрофильными агентами часто приводят к образованию смеси моно- и дизамещенных о-карборановых производных (схема 6).

Схема 6

Получение смеси моно- и дизамещенных продуктов алкилирования о-карборана приводит к снижению выхода целевого продукта. В связи с этим, актуальным является поиск селективных способов получения монозамещенных о-карборана.

На сегодняшний день имеется несколько путей направленного синтеза монозамещенных производных. Одним из методов является взаимодействие комплексов декаборана B10H12L2 с монозамещенными ацетиленами [13], приводящее к соответствующим моно-С-замещенным карборановым производным (схема 7).

Такие реакции могут быть осуществлены с алкил-, алкенил-, карбэтокси-, арилацетиленами, со сложными и простыми эфирами ацетиленовых спиртов, эфирами ацетиленкарбоновых кислот [5, с.301-302]. Выходы при этом составляют от 20 до 70%. Ацетилены с заместителями, содержащими кислый атом водорода (спирты, амины, карбоновые кислоты и др.), расщепляют декаборановый скелет, что приводит к резкому уменьшению выхода целевого продукта, а часто вообще не удается выделить карборановое производное. В таких случаях используют защиту химически активных функциональных групп - для спиртов и кислот обычно применяют сложноэфирную и триметилсилильную защиту, для аминов - амидную, для альдегидов - диацетальную и т.д.

Принципиально отличным от предыдущего методом получения монозамещенных о-карборановых производных является металлирование орто-карборана с использованием защитных групп. Так, авторы работы [14] описывают возможность использования в качестве защитной группы объемной /ирет-бутилдиметилсилильной группы. Снятие защиты осуществляется обработкой раствором тетрабутиламмоний фторида в тетрагидрофуране (схема 8).

С(СН3)3 С(СН3)3

NBu4F ТНР

и

Схема 8

В работе [15] описано получение монозамещенных карборанов при проведении реакции в диметоксиэтане. Так, взаимодействие о-карборана с бутиллитием в соотношении 1:1 в диметоксиэтане дает преимущественно 1-1л-1,2-С2ВюНц. Дальнейшая реакция с электрофильными реагентами приводит к монозамещеным о-карборанам. Образование монозамещенных продуктов в данной реакции объясняется хелатным сольватированием лития 1,2-диметоксиэтаном. В результате формируется объемный заместитель при одном из атомов углерода, что препятствует замещению при соседнем атоме углерода (схема 9). К сожалению, эта реакция происходит с высокой степенью селективности главным образом при использовании серы и фосфора в качестве электрофила.

Следует отметить, что в литературе достаточно широко описаны различные способы получения меркаптопроизводных карборана [16], однако известно лишь несколько способов получения монотиол-о-карборана. Так, в работе [17] описано получение

монозамещенного меркапто-о-карборана путем взаимодействия литиевых, натриевых и

Другой метод получения 1-8Н-1,2-С2ВюНц заключается во взаимодействии о-карборана с н-бутиллитием и серой в диметоксиэтане [15] (схема 11).

Еще один удобный способ получения исключительно монотиола был разработан авторами работы [18]. Было установлено, что взаимодействие о-карборана с серой и гидридом натрия в диметоксиэтане, приводит к образованию мономеркапто-о-карборана (схема 12). В отсутствие серы о-карборан с гидридом натрия не реагирует.

Я И

Схема 12

Поскольку 1-карборантиолат является более слабым нуклеофилом по сравнению с литий-производным карборана, мономеркаптокарборан представляет собой потенциально удобный прекурсор для получения функциональных производных клозо-карборана. Так, в работе [19] описывается алкилирование мономеркапто-о-карборана этилбромидом после депротонирования меркапто группы гидроксидом калия (схема 13).

1)КОН

2) ЕШг

с2н5()н]

Схема 13

В работе [20] описан альтернативный метод прямого присоединения о-карборана к карбонильным соединениям, таким как альдегиды, в присутствии фторида тетрабутиламмония (ТБАФ) (схема 14). Таким образом, исключается стадия металлирования о-карборана и образования дизамещенных продуктов. Недостатком данного метода является введение лишнего реакционного центра (гидрокси-группы) в целевой продукт.

ОН

+ ЯСНО

ТБАФ ТГФ

Схема 14

1.2.2 Реакции замещения в орто-карборане по атому бора

По сравнению с реакциями по атому углерода, реакции замещения по атому бора в о-карборане ограничены. Это, в основном, реакции электрофильного замещения: галогенирование, меркурирование, таллирование, сульфирование и некоторые другие [5, глава 7, 9; 21].

Наиболее изученным классом реакций замещения по атому бора являются реакции галогенирования: хлорирование, бромирование и иодирование в присутствии таких катализаторов как А1С1з, А1Вгз, РеС1з или сильных кислот. При этом, первыми замещаются атомы В(9,12), затем В(8,10) и только в последнюю очередь В(4,5,7,11) [5, с.398] (схема 15). Это объясняется тем, что с увеличением расстояния от атомов углерода отрицательный заряд на группе ВН увеличивается.

Схема 15

В-галогенпроизводные о-карборана хорошо вступают в реакции кросс-сочетания, катализируемые переходными металлами. Так, реакцией 9-1-о-карборана с реактивами Гриньяра в присутсвии палладиевого или никелевого катализатора получены различные

Схема 16

К прямым методам получения В-замещенных производных о-карборана относятся реакции о-карборана с алкилгалогенидами в присутствии А1С1з, дающие продукты замещения В-алкил. Таким способом можно ввести до восьми заместителей по атомам бора [29, 30] (схема 17). Порядок замещения атомов бора при алкилировании такой же как для реакций галогенирования [31]:

1,2-Н2С2В,ОН10 + ЯХ АЮз > 1,2-Н2С2В,оН,О.„Кп

И = Ме, Е^ /-Рг Х=С1, Вг, I

Схема 17

К важному классу реакций замещения при атомах бора в о-карборане относится меркурирование. Так, реакция 1,2-С2ВюН12С эквивалентым количеством ^[0С(0)СР3]2 в трифторуксусной кислоте с хорошим выходом приводит к получению 1,2-С2ВюНц-9-^0С(0)СЕз [21, 32-35]. Данное соединение является хорошим прекурсором для синтеза других производных о-карборана с заместителем при атоме бора. Например, обработка 1,2-С2ВюНп-9-^0С(0)СЕз хлоридом натрия приводит к получению 1,2-С2ВюНп-9-Н{5С1

(схема 18). Используя избыток трифторацетата ртути можно вводить до 5 заместителей при атомах бора [33].

Н§[С0С(0)СР3]2 -

СР3С(0)0Н

Г3С-С(0)0Нё

Схема 18

Реакцией о-карборана с серой в присутствии А1С1з с высоким выходом были получены 9-меркапто- и 9,12-димеркаптопроизводные [36, 37] (схема 19).

Схема 19

Взаимодействие орто-карборана с БгСЬ или Б�