Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе природных аллилбензолов по реакции Риттера

Смоляк, Андрей Алексеевич

Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе природных аллилбензолов по реакции Риттера тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Смоляк, Андрей Алексеевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Пермь МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе природных аллилбензолов по реакции Риттера»

Автореферат диссертации на тему "Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе природных аллилбензолов по реакции Риттера"

На правах рукописи

005013925

СМОЛЯК АНДРЕЙ АЛЕКСЕЕВИЧ

СИНТЕЗ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ ПРИРОДНЫХ АЛЛИЛБЕНЗОЛОВ ПО РЕАКЦИИ РИТТЕРА

02.00.03 - Органическая химия

1 5 мдр 2012

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Пермь-2012

ОМс/

005013925

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте технической химии Уральского отделения Российской академии наук.

Научный руководитель: Шкляев Юрий Владимирович

доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Гейн Владимир Леонидович

доктор химических наук, профессор зав. кафедрой ПГФА

Аксенов Александр Викторович

доктор химических наук, профессор зав. кафедрой Ставропольского государственного университета Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина, г. Екатеринбург

Зашита диссертации состоится 30 марта 2012 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте технической химии Уральского отделения Российской академии наук по адресу: 614013, г.Пермь, ул. Академика Королёва, 3. Тел. (342) 237-82-89, факс (342) 237-82-62, e-mail: dissovet.016@itch.perm.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН

Отзывы просим направлять по адресу ИТХ УрО РАН в диссертационный совет Д 004.016.01.

Автореферат разослан 29.02.2012 г.

Автореферат размещен на сайте Министерства образования и науки РФ и на сайте ИТХ УрО РАН www.itch.perm.ru29.02.2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, Кандидат химических наук

Горбунов А.А.

Актуальность работы. Производные изохинолина - второй по распространенности в природе (после индольпых) класс алкалоидов. Как они сами, так и их синтетические аналоги проявляют различные виды биологической активности - антиагрегантную, спазмолитическую, противомикробную, ганглиоблокирующую и т.п.

Обычно производные изохинолина выделяют из растительного сырья, однако хорошо развиты и синтетические методы их получения. Существует ряд монографий, посвященных классическим реакциям Бишлера-Напиральского, Померанца-Фрича, Пикте-Шпенглера, а также более новым методам синтеза данных систем - реакциям Риттера, Лярока, Катрицкого, Пархама, Хека - однако все эти реакции позволяют получать или 3,4-дигидроизохинолины, или 3,3-диалкилзамещенные 3,4-дигидроизохинолины. Вместе с тем в природе существуют 3-метилизохинолины, как полностью ароматические, так и частично гидрированные, обладающие рядом фармакологически важных свойств. Так, алкалоиды семейства бострикоидина являются противотуберкулезными и противомикробными препаратами, алкалоид дионкофилин С обладает сильным антималярийным действием, его изомер дионкофилин В проявляет фунгистатическую активность. Высоким анти-Н1У-действием обладает димер дионкофилина С - алкалоид джозимин С. Анализ литературных данных показал, что систематических исследований по синтезу 3-метилзамещенных изохинолинов не проводилось, хотя имеется ряд работ по синтезу 3-метил-3,4-дигидроизохинолинов на основе аллилбензолов, содержащих электронодонорные группы, по реакции Риттера. Все это делает задачу разработки метода синтеза 3-метил-3,4-дигидроизохинолинов достаточно актуальной.

Работа выполнена в соответствии с планом работ ИТХ УрО РАН (номер госрегистрации 01201000533), при финансовой поддержке грантов РФФИ 10-03-00138а и 07-03-0001а, а также программы Президиума РАН по теме «Разработка методов синтеза гетероциклических соединений с заданными биологическими и физико-химическими свойствами (2009-2011)».

Цель работы: разработка метода синтеза 3-метил-3,4-дигидроизохинолинов на основе химических трансформаций природных аллилбензолов - метилового эфира эвгенола, эвгенола, изоэвгенола, эстрагола, апиола и миристицина - в условиях реакции Риттера.

Научная новизна и практическая значимость:

Показано, что реакция эвгенола и его метилового эфира с нитрилами приводит к получению аналогов природных алкалоидов изосальсолина и сальсолидина, в том числе функционализированных по метальной группе в положении 1.

Доказано, что реакция эстрагола с нитрилами протекает через образование ипсо-а-комплекса (за исключением ацетонитрила), что позволило получить

неописанный ранее неоспиран - 10,11-диметокси-6-метил-1,5,6,12Ь-тетраги дро ди бензо [¿?,/)и ндол-2,8 - дио н.

Установлено, что принцип самосборки молекулы при взаимодействии эстрагола с нитрилом антраниловой кислоты приводит к получению новой гетероциклической системы - 2-метил-2,3,7а,8-тетрагидропирроло[3,2-/] акридин-6(7//)-она.

Показано, что гетероциклизация по Риттеру миристицина и ряда нитрилов определяется в основном электронными и конформационными факторами и приводит к образованию смеси 5-замещенных 4-метокси-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-£]изохинолинов и 9-замещенных 4-метокси-7-метил-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-/г]изохинолинов в соотношении 5:1.

Разработан простой в реализации и основанный на использовании возобновляемого сырья метод получения 1-замещенных 3-метил-3,4-дигидроизохинолинов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы на тему «синтез производных изохинолина» (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов и списка литературы. Работа изложена на 120 страницах содержит 22 таблицы и 3 рисунка. Список литературы включает 142 наименования работ отечественных и зарубежных авторов.

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Анализ литературных данных показывает, что применение аллилбензолов для синтеза 3-метил-3,4-дигидроизохинолинов изучено весьма слабо. В то же время известно, что в растениях встречается довольно представительный набор аллилбензолов, содержащих в ароматическом ядре электронодонорные группы -эвгенол и его метиловый эфир, эстрагол, миристицин, апиол и диллапиол, сафрол, а также некоторые другие.

2.1. Метиловый эфир эвгенола и эвгенол в синтезе 1-замещенных 3-метил-3,4-дигидроизохинолинов

Еще Риттером было показано, что метиловый эфир эвгенола 1 при взаимодействии с бензонитрилими в концентрированной серной кислоте дает 1-арил-3-метил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолины. Однако,

удовлетворительный выход (53%) был достигнут только для вератронитрила, нитрил анисовой кислоты дает 15% изохинолина, а 3,4-диэтоксибензонитрил дает менее 1% целевого продукта.

При проведении реакции МЭ эвгенола и нитрилов в среде концентрированной серной кислоты был получен ряд 3-метил-3,4-дигидроизохинолинов 2-5 (схема 1).

МеО. МеО'

СН2СООЕ1 (2): СН2СОМН2 (3); Ме (4): вМе (5) СООЕ1 (2). СООМН2 (3)

2,46%: 3, 85%

4, 41; 5, 80%

Согласно схеме 1 карбокатион А, образующийся при протонировании метилового эфира эвгенола 1, подвергается нуклеофильной атаке нитрила с образованием нитрилиевого иона В, который переходит в карбиммониевый катион С, с последующей внутримолекулярной циклизацией и образованием изохинолина.

Строение изохинолинов 2-5 подтверждается данными масс-, ИК-, ЯМР 'Н и 13С-спектров. Так, в спектрах ЯМР *Н соединений 2-5 присутствуют дублет метальной группы С*СН3 при 1.31-1.44 м.д., два дублета дублетов метиленовой группы С4Н2 при 2.42-3.16 м.д., мультиплет Н3 при 3.58-4.14 м.д., два синглета метоксигрупп при 3.76-4.01 м.д. В ароматической части спектров находятся два синглета протонов Н5 при 6.60-6.73 м.д. и Н8 6.88-7.10 м.д.. Соединения 2 и 3 находятся в енаминной форме, что подтверждается наличием в ЯМР 'Н спектрах синглетов винильных протонов при 5.04 м.д. и 4.96 м.д. соответственно, и уширенных синглетов, соответствующих МН-группе при 8.88 м.д. и 9.47 м.д. На основании литературных данных мы предполагаем, что соединения 2 и 3 существуют 2-форме.

При хромато-масс-спектрометрии соединения 2 было установлено, что в условиях эксперимента (температура в испарителе 290°С) происходит термолиз эфира 2 и регистрируется пик только 1,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина 4, пик эфира 2 отсутствует. Такая же картина наблюдается и в случае амида 3, который, аналогично наблюдавшемуся ранее превращению замещенных амидов, при температуре испарителя хроматографа выше 100°С диссоциирует на соединение 4 и изоциановую кислоту (схема 2).

Схема 2

МеО.

МеО'

МеО.

МеО'

жсо

сомн.

При использовании в качестве нитрильной компоненты 3,4-диметоксифенилацетонитрила соединение 6а (схема 3) выделить не удалось, поскольку оно, как и в случае других 1-бензил-3,4-дигидроизохинолинов, при выделении легко окисляется на воздухе до кетона 6.

Схема 3

В спектре ЯМР 'Н соединения 6 отсутствует сигнал протонов бензильной группы, в спектре ЯМР 13С присутствует сигнал карбонильного атома углерода при 192.5 м.д., в ИК-спектре соединения 6 наблюдается полоса поглощения колебаний карбонила при 1662 см"1. Характерной особенностью соединения 6 является легкое дегидрирование до ароматического изохинолина: в хромато-масс-спектре наблюдаются пики 3,4-дигидропроизводного и ароматического изохинолина в соотношении примерно 1:2, хотя ЯМР 'И спектры свидетельствуют об образовании исключительно 3,4-дигидроизохинолинов.

Наряду с концентрированной серной кислотой реакции были проведены также в метансульфо- и трифторметансульфокислотах. В таблице 1 представлены выходы изохинолинов 2-6, полученных в разных условиях.

Таблица 1. Выходы 3,4-дигидроизохинолинов 2-6 в различных кислотах.

изохинолин Выход, %

Н2304 Ме803Н СР3803Н

2 22 29 75

3 46 - -

4 32 41 -

5 61 68 80

6 38 51 60

Как видно из данных табл. 1, наибольший выход изохинолинов 2-6 достигается при проведении реакций в трифторметансульфокислоте.

Как известно, синтез 1-11-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов возможен не только взаимодействием соответствующих карбинолов с нитрилами в среде концентрированной серной кислоты, но и путем трехкомпонентной конденсации активированного арена, окиси изобутилена и нитрилов в условиях кислотного катализа. Поскольку характер карбокатиона А (схема 1), возникающего при протонировании метилового эфира эвгенола, должен совпадать с таковым же при использовании окиси пропилена в трехкомпонентном синтезе, мы ввели в серную кислоту смесь вератрола 7, окиси пропилена и цианоуксусного эфира. При данном взаимодействии соединение 2 образуется с низким выходом, а в качестве основного продукта образуется ди(3,4-диметоксифенил)пропан 8 (схема 4).

Как известно, формирование системы 3,4-дигидроизохинолина в условиях реакции Риттера возможно и при наличии в исходном арене свободного фенольного гидроксила. В условиях, указанных для метилового эфира эвгенола, мы провели реакции нитрилов с эвгенолом 9 (схема 5) и изоэвгенолом 15.

Р= СН2СОМН2(1(>); СН2СООЕ1 (11); Ме(12); вМе(13); 3,4-(ОМе)2С6Н3СН2 (14)

Установлено, что взаимодействие эвгенола 9 с рядом нитрилов в среде концентрированной серной кислоты сопровождается сильным осмолением и приводит к низким выходам 1-11-7-гидрокси-6-метокси-3-метил-3,4-дигидроизохинолинов 10-14 (см. табл. 2). К снижению выхода, возможно также приводит сульфирование исходного фенола. Проведение реакции эвгенола и нитрилов с использованием метансульфо- или трифторметансульфокислот в качестве катализатора позволило получить изохинолины 10-14 с высоким выходом (табл. 2), причем наилучшим катализатором явилась трифторметансульфокислота.

Таблица 2. Выходы 3,4-дигидроизохинолинов 10-14 в различных кислотах.

изохинолин Выход, %

Н2804 МеБОзН СР3803Н

10 11 34 59

11 46 - -

12 8 26 66

13 15 66 -

14 14 31 51

Строение изохинолинов 10-14 подтверждается данными масс-, ИК-, ЯМР 'Н и 13С-спектров. Так, в спектрах ЯМР *Н соединений 10-14 присутствуют дублет метальной группы С3СН3 при 1.27-1.57 м.д., два дублета дублетов метиленовой группы С*Н2 при 2.71-3.15 м.д., мультиплет Н3 при 3.51-4.15 м.д., синглет метоксигруппы при 3.87-4.00 м.д.. В ароматической части спектров находятся два синглета протонов Н5 при 6.62-7.29 м.д. и Н8 6.83-7.64 м.д. Сигнал протонов ОН-группы проявляется в интервале от 5.80 до 9.84 м.д.

Соединение 10, аналогично 3, находится в енаминной форме, что подтверждается наличием в ЯМР 'Н спектре синглета винильного протона при 4.99 м.д. и уширенного синглета ЫН-группы при 9.39 м.д.

Мы предполагали, что выходы продуктов из эвгенола 9 и изоэвгенола 15 будут существенно различаться. Взаимодействие изоэвгенола 15 с рядом нитрилов в концентрированной серной, метансульфо- и трифторметансульфокислотах реакция сопровождалось сильным осмолением и выделить целевые продукты не удалось. Данный результат можно объяснить различной природой карбокатионов, генерируемых из эвгенола и изоэвгенола на первой стадии реакции. При протонировании эвгенола предпочтительно образуется карбокатион с зарядом в /?-положении, который, согласно квантово-химическому расчету, выполненному полуэмпирическим методом АМ1, стабильнее у-карбокатиона на 17 ккал/моль. Это соответствует равновесному соотношению1 [!\у 1:1.5-ю"1 . При протонировании изоэвгенола предпочтительно образуется а-карбокатион, который стабильнее /?-карбокатиона на 21 ккал/моль, что соответствует равновесному соотношению «:/? 1:2-10"19. В первом случае к конечному продукту приводит реакция нитрила с /?-карбокатионом, находящимся в большом избытке по сравнению с у-карбокатионом. Во втором случае реакционноспособный ^-карбокатион присутствует в ничтожно малом количестве, и, скорее всего, не успевает дать заметное количество продукта за время проведения синтеза (схема 6).

1 К^ехрІ-ДЄ/т^ехрІ-ДН/КТ)

НО'

н+

МеО.

НО

Н/= 138 ккал/моль

МеО.

но

Н/ = 155 ккал/моль

МеО

но

н+

МеО.

НО

Н^ = 114 ккал/моль

НО

Нг 138 ккал/моль

Таким образом, нами была показана принципиальная возможность получения 1-Л-3-метил-3,4-дигидроизохинолинов из метилового эфира эвгенола и эвгенола по реакции Риттера. Оптимизированы условия проведения реакции и установлено, что наилучшим катализатором является трифторметансульфокислота.

2.2. Эстрагол в синтезе азотсодержащих соединений

Ранее было показано, что взаимодействие 2-метил-1-(п-метоксифенил)пропан-1-ола либо а-циклогексил-п-метокси-бензилового спирта с нитрилами в концентрированной серной кислоте приводит к 1-11-3,3-диалкил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онам. Исходя из этого, можно было с большой долей уверенности предположить для эстрагола (4-метоксиаллилбензола) в реакции с нитрилами образование спиросоединений.

Действительно, взаимодействие эстрагола 16 и метилтиоцианата в среде концентрированной серной кислоты приводит с выходом 24% к получению соединения, которому на основании масс-, ЯМР 'Н и ,3С- спектров и данных элементного анализа приписана структура 3-метил-1-(метилсульфанил)-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-она 17. При взаимодействии эстрагола с метилтиоцианатом при катализе трифторметансульфокислотой выход спирана 17 увеличивается до 80% (схема 7).

МеО'

SMe

В спектре ЯМР 'н соединения 17 наблюдаются дублет метальной группы при 1.43 м.д., дублет дублетов группы С4Н2 при 1.90 и 2.44 м.д., синглет группы 8Ме при 2.40 м.д., мультиплет Н3 при 4.37 м.д., а также АВ-система протонов Н7, Н и Н6, Н10 с двумя сильно разнесенными дублетами при 6.34 и 6.73 м.д. соответственно. В спектре ЯМР 13С присутствует сигнал спиро-атома С при 61.44 м.д. и сигнал карбонильного атома углерода при 185.0 м.д.

При проведении аналогичных реакций с замещенными бензонитрилами единственными изолируемыми продуктами были бензамиды - результат гидролиза нитрилов а в случае ацетонитрила - неидентифицируемые продукты.

При использовании 2 эквивалентов трифторметансульфокислоты и нагревании в среде хлористого метилена в течение 1 часа, для ацетонитрила был получен продукт классической реакции Риттера - Ы-[1-(4-метоксифенил)-пропил-2-]ацетамид 18, тогда как для бензилцианида - продукт диенон-фенольной перегруппировки 19 (схема 8).

Схема 8

CF3S03H

CFJSOjH

NHCOCHiPh

' ° R=Us (18); CH2Ph (1S)

Строение соединения 18 доказано с помощью методов масс-, ИК-, ЯМР 'Н и 13С - спектров. В масс-спектре соединения 18 наблюдается пик молекулярного иона с m/z 207 и интенсивностью 0.8 %. В ЯМР 'Н спектре соединения 18 наблюдается дублет метальной группы при 1.07 м.д., синглет метальной группы в СН3СО при 1.90 м.д., два дублета метиленовой группы при 2.60 и 2.75 м.д., синглет метоксигруппы при 3.75 м.д, мультиплет группы СН при 4.17 м.д., а также дублеты ароматических протонов при 6.82 и 7.06 м.д., интегральная интенсивность которых равна 4 протонам. В спектре ЯМР 13С наблюдается сигнал карбонильного атома углерода при 169.3 м.д

В спектре ЯМР'Н соединения 19 наблюдается дублет метальной группы при 1.03 м.д., дублет дублетов СН2 при 2.60 м.д., синглет группы СН2 при 3.39 м.д., мультиплет группы СН при 3.88 м.д., два дублета протонов фенольного кольца при 6.7 м.д. и 7.0 м.д., мультиплет фенила при 7.25 м.д., уширенный дублет NH при

7.97 м.д. и синглет ОН-группы при 9.21 м.д. В спектре ЯМР С наблюдается сигнал карбонильного атома углерода при 169.2 м.д.

Известно, что трехкомпонентная конденсация анизола, изомасляного альдегида и 3,4-диметоксифенилацетонитрила в среде концентрированной серной кислоты приводит к образованию неоспиранов. При проведении реакции эстрагола с 3,4-диметоксифенилацетонитрилом при катализе трифторметансульфокислотой было получено соединение, которому на основании ЯМР 'Н, 13С, ИК- спектров и данных элементного анализа приписана структура 10,11-диметокси-6-метил-1,5,6,12Ь-тетрагидродибензо[с1,Г]индол-2,8-диона 21. Реакция, вероятно, протекает по типичному для подобных взаимодействий пути - в результате взаимодействия карбокатиона с нитрилом образуется нитрилиевый ион А, циклизующийся по ««соположению ароматического кольца с образованием 0-комплекса В, который внутримолекулярно алкилирует активированное бензольное кольцо с образованием неоспирана 20. Последний при выделении на воздухе окисляется с образованием 10,11-диметокси-6-метил-1,5,6,12Ь-тетрагидродибензо-[<1,1]индол-2,8-диона 21 (схема 9).

Схема 9

-CN

МеО'

Хромато-масс-спектр (ХМС) реакционной смеси показывает наличие двух пиков с m/z 325 (интенсивность 100%), отвечающих неоспирановой системе, в соотношении 1:1. При колоночной хроматографии удалось выделить смесь двух диастереомеров с общим выходом 65%. В ЯМР 'Н спектре смеси соединений 21а,b наблюдается двойной набор сигналов, с соотношением интегральных интенсивностей 1:1.5. Так, в спектре ЯМР *Н наблюдаются дублеты метальных групп Сб-Ме при 1.44 (изомер 21а) и 1.57м.д.(изомер 21Ь), и квартеты С5Н2 при 2.09(а), 2.71(b), 2.98(Ь) и З.ЗЗ(а) м.д. уш. с. при 3.65 м.д. С12ЬН атома, синглеты метоксильных групп при 3.92(а) и 3.95(Ь) м.д., и два мультиплета С6Н при 4.42(а), 4.72(Ь) м.д. Дублеты винильных протонов наблюдаются при 5.86 и 6.61 м.д., дублеты ароматических протонов находятся при 6.76 и 7.64 м.д. При

перекристаллизации из этанола удалось выделить один из диастереомеров и охарактеризовать его методом РСА (рис.1). Он является (4'8*,611*,12Ь8*)-10,11-диметокси-6-метил-1,5,6,12Ь-тетрагидродибензо-[с1,1]индол-2,8-дионом.

Рисунок 1. Строение молекулы неоспирана 21 по данным РСА.

Исходя из общих соображений можно предположить, что система циклогексадиенона 17 способна выступать в качестве электрофила в реакциях типа реакции Михаэля. Многочисленные попытки использовать сопряженный енон 17 в реакциях с аммиаком, первичными и вторичными аминами к успеху не привели. Поскольку внутримолекулярные реакции всегда протекают легче, чем межмолекулярные, мы предприняли попытку проведения реакции эстрагола с нитрилом антраниловой кислоты.

Проведение реакции эстрагола 16 и 2-аминобензонитрила с 1 эквивалентом трифторметансульфокислоты в среде хлористого метилена при кипячении в течение 1 часа привело к образованию только соответствующей соли 2-аминобензонитрила. Добавление в реакционную смесь сразу двух эквивалентов кислоты и кипячение в течение 1 часа в хлористом метилене позволило получить соединение 23 (схема 10). В ХМС реакционной смеси регистрируются два пика с практически одинаковыми масс - спектрами с наибольшим m/z 252 (интенсивность 100%) в соотношении 4:1, по видимому , отвечающие двум диастереомерам, с общим выходом 85% (ХМС). Мажорный диастереомер, 23а, удалось выделить методом колоночной хроматографии в чистом виде и охарактеризовать. Выход 23а составил 33%.

На основании ИК-,масс-, ЯМР 'Н и |3С спектров соединению 23а было приписано строение 2-метил-2,3,7а,8-тетрагидропирроло[3,2-1]акридин-6(7Н)-она, являющегося новой гетероциклической системой.

си

.NN2 СР3503Н

2 экв

23 а,Ь

МеО

Вероятно, на первом этапе по стандартной для подобных случаев схеме образуется 1 -(2-аминофенил)-3-метил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-он 22, находящийся в реакционной массе в виде соли. В дальнейшем, при нейтрализации, происходит внутримолекулярная реакция Михаэля с образованием акридина 23. В кристаллическом виде соединение 23а удалось получить в виде салицилата.

В ЯМР 'Н спектре соединения 23а наблюдается дублет метильной группы при 1.42 м.д., дублет дублетов С Нг при 1.83 м.д., мультиплет С'Н при 2.84 м.д., уширенный сигнал ЫН при 3.43 м.д., синглет С7аН при 3.91 м.д., мультиплет группы С2Н при 4.39 м.д., дублет С5Н при 5.98 м.д., мультиплет Н4, Н)0, Н" при 6.68 м.д., мультиплет Н9, Н12 при 6.91 м.д..

Окончательно строение соединения 23а доказано РСА салицилата (рис. 2).

Таким образом, нами из эстрагола по реакции Риттера были получены открытоцепные амиды и неоспиран, а также синтезировано соединение, относящееся к новой гетероциклической системе - пирроло[3,2-1]акридину.

Рисунок 2. Строение салицилата 23а по данным РСА

2.3. Синтез 3-метил- 3,4-дигидроизохинолинов на основе апиола и миристицина

Данные по устойчивости метилендиоксибензолов в гетероциклизациях типа реакции Риттера противоречивы. Так, в работе [Janin, Y.L. et al, J. Chem.Soc., Perkin. Trans. 1, 2002, p. 529] показано, что сафрол при взаимодействии с нитрилом 3,4,5-триметоксибензойной кислоты в 48% HBF4 дает соответствующий 3,4-дигидроизохинолин с выходом 17%, тогда как в серной кислоте образуются неидентифицируемые продукты. В то же время взаимодействие циклогексил-(3,4-диоксиметилен)бензилкарбинола с 3-цианокумарином в среде концентрированной серной кислоты приводит к получению 1-замещенных 3,4-дигидроизохинолинов с высоким выходом [А. Г. Михайловский, М. И. Вахрин, ХГС, 2004,1198]. В связи с этим представлялось целесообразным изучить поведение в условиях реакции Риттера одного из компонентов эфирного масла зонтичных - апиола (5-аллил-4,7-диметоксибензо [d] [ 1,3]диоксола) 24.

Взаимодействие апиола 24 и нитрилов в концентрированной серной кислоте сопровождается сильным осмолением реакционной массы. По данным ХМС в реакционной смеси присутствует неидентифицируемые продукты и пик соединений, молекулярная масса которых соответствовала 5-11-4,9-диметокси-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5^]изохинолинам, выделить которые не удалось.

Проведение реакции с использованием метансульфокислоты в качестве катализатора позволило синтезировать искомые 3,4-дигидроизохинолины 25-31 (схема 12).

В спектрах ЯМР !Н соединений 25-31 наблюдаются дублет С7Н3 при 1.291.43 м.д., два дублета дублетов С8Н2 при 1.99-2-67 и при 2.80-3.03 м.д., мультиплет С7Н при 3.20-4.03 м.д., два синглета метоксильных групп при 3.34-3.94 м.д., два дублета метилендиоксигруппы при 5.97-6.08 м.д..

Схема 12

ОМе

4-ВгСбН4"(287СбН5 (МИ^адМЗО): СН2СООЕ1 (J1);

ОМе R 25-30, 22-40%

В спектре ЯМР 'Н соединения 27 отсутствует сигнал протонов СН2 бензильной группы при С5. В спектре ЯМР 13С наблюдается сигнал карбонильного атома углерода при 169.3 м.д. В ИК-спектре наблюдается полоса 1689 см", характерная для колебаний кетонного карбонила. Очевидно, при выделении свободного основания метиленовое звено окисляется кислородом воздуха, как было описано ранее.

Соединение 31 находится в енаминной форме, что подтверждается наличием в ЯМР 'Н спектре синглета винильного протона при 5.56 м.д. и уширенного синглета, соответствующего МН-группе при 9.13 м.д.

Интересная особенность наблюдается при использовании в качестве нитрильной компоненты метилтиоцианата (схема 13). После реакции, колоночной хроматографией реакционной смеси было выделено два продукта - 5-метилсульфанилпроизводное 3,4-дигидроизохинолина 32 и соединение 33.

На основании данных спектров ЯМР 'Н и 'Н-'Н (ИОЕБУ) было установлено, что соединение 33 является продуктом спирогетероциклизации - 7-гидрокси-6,9-диметокси-3-метил-1-метилсульфанил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-оном в виде смеси двух диастереомеров.

В спектре ЯМР 'Н соединения 33 наблюдаются дублеты С СНз при 1.41 м.д. (изомер а) и 1.44 м.д. (изомер Ь), синглет группы ЭСНз при 2.40м.д., два дублета дублетов С4Н2 при 1.81 и 2.69 м.д. (а) и мультиплет при 2.27 м.д. (Ь), мультиплеты С3Н групп при 4.42 м.д. (а) и 4.35 м.д. (Ь), по 2 синглета метоксигрупп при 3.71 и 4.08 м.д. (а) и 3.69 и 4.15 м.д. (Ь), два синглета Н10 при 5.44 м.д. (а) и 5.36 м.д. (Ь), уширенные синглеты ОН-групп при 6.09 м.д. ИК - спектр соединения 33 содержит полосу поглощения при 3341 см"1, характерную для ОН-группы.

В спектре ЯМР 'Н-'Н (ШЕБУ) соединения 33 помимо кросс-пиков, обусловленных спин-спиновым взаимодействием ближних атомов, наблюдаются также кросс-пики, проявляющиеся за счет дальнего спин-спинового взаимодействия: С3Н3/СбОМе (4.42/4.08), С4НА/С6ОМе (1.81/4.08), С4НВ/С10Н (2.69/5.36) (изомер а); С3Н/С10Н (4.35/5.44), С4Нв/С10Н (2.27/5.44) (изомер Ь).

Корелляции Г\ЮЕ8У в спектре Корелляции КОЕЭУ в спектре

соединения 33 (изомер а) соединения 33 (изомер Ь)

Следует отметить, что спиран 33 является основным продуктом реакции вне зависимости от количества и природы катализатора (табл. 3).

Таблица 3. Выходы соединений 32 и 33 при разных условиях

Продукт 1 экв Ме803Н, 6 ч нагревания в хлф 20 экв Ме503Н, 0.5 ч нагревания в хлф 1 экв БзЗОзН, 0.5 ч нагревания в хлф

Изохинолин 32 3% 20% 24%

Спиран 33 10% 50% 38%

МеО

Л ^__

ёме о" ¿ме

ОМе ОМе

33, 38%

В продолжение исследований было изучено взаимодействие одного из компонентов мускатного ореха - миристицина (6-аллил-4-метоксибензо[с1][ 1,3]дноксола) 34 с рядом нитрилов в условиях реакции Риттера. Поскольку ранее показано, что трифторметансульфокислота является лучшим катализатором, синтез был проведен только в присутствии трифторметансульфокислоты. Установлено, что при нагревании в среде хлористого метилена миристицина с рядом нитрилов и 2 эквивалентами трифторметансульфокислоты образуются 5-замещенные 4-метокси-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-§]изохинолины 35а, 36а, 37а и 9-замещенные 4-метокси-7-метил-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-Ь]изохинолины 35Ь, 36Ь, 37Ь в соотношении 5:1 (по данным ХМС), которые были разделены методом колоночной хроматографии (схема 14).

R= p-PhBr{35a,b), p-PhNO;(36a,b), SMe<37a,i>)

35a. 54% 36a. 55% 37a, 10%

35b, 11% 36b. 20% 37b, 2%

Выполненный с помощью полу эмпирического метода AMI расчет карбокатионов А показывает, что местом с наибольшей электронной плотностью является 5-й атом углерода, который в то же время находится на более близком расстоянии от электрофильного центра. Таким образом, более высокие выходы 5-замещенных изохинолинов можно объяснить сочетанием электронного и стерического факторов.

В спектрах ЯМР 'Н соединений 35, 36 наблюдаются дублет С7Нз при 1.441.47 м.д., два дублета дублетов С Н2 при 2.41-2-51 м.д. и 2.62-3.16 м.д., мультиплет С7Н при 3.50-3.72 м.д., два дублета метилендиоксигруппы при 5.78-5.97 м.д. В соединениях 35Ь и 36Ь метоксигруппы находятся при 3.96 и 3.97 м.д. соответственно. Для соединений 35а и 36а характерно смещение сигналов метоксигрупп в более сильное поле примерно на 0,5 м.д., к 3.54 и 3.52 м.д. соответственно, что можно объяснить геометрией молекул, поскольку протоны метоксигруппы лежат над (под) плоскостью кольца арильного заместителя и находятся в экранирующей области индуцированного им магнитного поля (рис. 3).

^ \

Рисунок 3. Компьютерная модель соединений 35а и 36а (расчет по методу AMI).

Что касается соединений 37а,Ь, то их. спектры ЯМР 'Н практически одинаковые. Установить местоположение метоксигруппы оказалось возможным благодаря спектру NOESY.

В спектре NOESY соединения 37а наблюдаются стандартные контакты С7Н3 с С8Н2, также н'ин'с С8Н2 и 5-SCH3 с С8Н2, но нет контакта 5-SCH3 с 4-ОСН3, что свидетельствует о выходе 5-SCH3 группы из плоскости бензольного кольца, но не

является доказательством структуры. В спектре изомерного соединения 37Ь кроме аналогичных стандартных контактов есть контакт 5-Н с 4-ОСН3, что однозначно подтверждает структуру 37Ь.

Корелляции МОЕБУ в спектре соединения 38а

Корелляции МЗЕЗУ в спектре соединения 38Ь

2.68 оме

37а

1.93

Синтезированные соединения представляют интерес с точки зрения их биологической активности. Соединения 25-33 и 35-37 были исследованы на антитубулиновое действие, однако существенной активности не проявили.

Таким образом, нами была показана принципиальная возможность и разработана методика получения 3,4-дигидроизохинолинов из метилендиоксибензолов по реакции Риттера. Установлено, что использование миристщина в реакции Риттера приводит к получению региоизомерных продуктов.

ВЫВОДЫ

1. Гетероциклизация по Риттеру изученных природных аллилбензолов, содержащих более одного донорного заместителя, приводит к образованию производных 1-замещенных 3-метил-3,4-дигидроизохинолинов.

2. При использовании эстрагола в реакции Риттера с рядом нитрилов образуются соответствующие амиды >Ц1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил) карбоновых кислот, а при его взаимодействии с 3,4-диметоксифенилацетонитрилом образуется тетрациклическая система -10,11 -диметокси-6-метил-1,5,6,12Ь-тетрагидродибензо [(1,1]индол-2,8-дион.

3. Реакция эстрагола с нитрилом антраниловой кислоты приводит к образованию новой гетероциклической системы - 2-метил-2,3,7а,8-тетрагидропирроло[3,2-1]акридин-6(7Н)-она.

4. Региоселективность гетероциклизации по Риттеру миристицина и ряда нитрилов определяется в основном электронными и конформационными факторами и приводит к образованию 5-замещенных 4-метокси-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5^]изохинолинов и 9-замещенных 4-метокси-7-метил-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-Ь]изохинолинов в соотношении 5:1.

5. Трифторметансульфокислота является оптимальным катализатором для проведения реакции Риттера с изученными аллилбензолами.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Шкляев Ю.В., Смоляк A.A., Горбунов A.A. Метиловый эфир эвгенола и эвгенол в синтезе 3-метилзамещенных производных 3,4-дигидроизохинолина // Журнал органической химии. - 2011. - Т.47. - № 2. - С.247-252.

2. Шкляев Ю.В., Смоляк A.A., Горбунов A.A. Синтез 3-метилзамещенных производных 3,4-дигидроизохинолина // Материалы I Международной конференции «Техническая химия: от теории к практике». - Пермь. -2008. - Т.1. - С.360-364.

3. Шкляев Ю.В., Смоляк A.A. Синтез 3-метил-3,4-дигидроизохинолинов на основе апиола // Материалы II Международной конференции «Техническая химия: от теории к практике». - Пермь.-2010. - Т.1.- С.444-447.

4. Смоляк A.A., Шкляев Ю.В., Конюшкин Л.Д., Фирганг С.И. Синтез 3-метил-3,4-дигидроизохинолинов на основе миристицина // Материалы школы-конференции молодых ученых, посвященной 80-летию химического факультета ПГНИУ «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии». - Пермь. - 2011.- С.86.

5. Смоляк A.A., Коновалова В.В., Шкляев Ю.В., Масливец А.Н. Взаимодействие некоторых диоксогетероциклов с производными 3,4-дигидроизосальсолина // Материалы школы-конференции молодых ученых, посвященной 80-летию химического факультета ПГНИУ «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» - Пермь. - 2011. - С.87.

Автор выражает глубокую благодарность О.А.Майоровой за снятие спектров ЯМР, К.Х.Н. А.А.Горбунову за проведение хромато-масс-спектрометрии, к.х.н. Е.В.Байгачевой за выполнение элементного анализа, к.х.н. П.А.Слепухину (ИОС им. И.Я.Постовского УрО РАН) за рентгеноструктурный анализ соединений, к.х.н. С.И.Фиргангу и к.х.н. Л.Д.Конюшкину (ИОХ им. Н.Д.Зелинского РАН) за предоставление образцов апиола и миристицина.

Подписано в печать 28.02.2012. Формат 60 х 90/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 640/2012.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии издательства Пермского национального исследовательского политехнического университета. Адрес: 614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, к. 113. Тел.(342)219-80-33.

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Смоляк, Андрей Алексеевич, Пермь

61 12-2/361

ИНСТИТУТ ТЕХНИЧЕСКОЙ химии УРАЛЬСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи СМОЛЯК АНДРЕЙ АЛЕКСЕЕВИЧ

СИНТЕЗ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ ПРИРОДНЫХ АЛЛИЛБЕНЗОЛОВ ПО РЕАКЦИИ РИТТЕРА

(02.00.03-органическая химия)

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук профессор Ю.В. Шкляев

Пермь 2012

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ........................................................................................................2

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................3

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА..................................6

Реакция Бишлера-Напиральского.......................................................................6

Метод Пикте-Шпенглера...................................................................................12

Метод Померанца-Фрича..................................................................................18

Другие методы синтеза изохинолинов.............................................................20

Реакция Риттера..................................................................................................25

Изохинолины...................................................................................................26

Трехкомпонентный синтез.............................................................................30

Спиросоединения............................................................................................32

Глава 2. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 3,4-ДИГИДР0И30ХИН0ЛИНА И СПИРОПИРРОЛИНА...........................................................................................40

2.1 Метиловый эфир эвгенола и эвгенол в синтезе производных 1-г-З-метил-3,4-дигидроизохинолина.........................................................................40

2.2 Эстрагол в синтезе азотсодержащих соединений..................................57

2.3 Синтез 3-метил- 3,4-дигидроизохинолинов на основе апиола и миристицина.......................................................................................................69

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..................................................88

ВЫВОДЫ.............................................................................................................103

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................................104

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Производные изохинолина - второй по распространенности в природе (после индольных) класс алкалоидов. Как они сами, так и их синтетические аналоги проявляют различные виды биологической активности - антиагрегантную, спазмолитическую, противомикробную, ганглиоблокирующую и т.п.

Обычно производные изохинолина выделяют из растительного сырья, однако хорошо развиты и синтетические методы их получения. Существует ряд монографий, посвященных классическим реакциям Бишлера-Напиральского, Померанца-Фрича, Пикте-Шпенглера, а также более новым методам синтеза данных систем - реакциям Риттера, Лярока, Катрицкого, Пархама, Хека - однако все эти реакции позволяют получать или 3,4-дигидроизохинолины, или 3,3-диалкилзамещенные 3,4-дигидроизохинолины. Вместе с тем в природе существуют 3-метилизохинолины, как полностью ароматические, так и частично гидрированные, обладающие рядом фармакологически важных свойств. Так, алкалоиды семейства бострикоидина являются противотуберкулезными и противомикробными препаратами, алкалоид дионкофилин С обладает сильным антималярийным действием, его изомер дионкофилин В проявляет фунгистатическую активность. Высоким анти-Н1У-действием обладает димер дионкофилина С -алкалоид джозимин С. Анализ литературных данных показал, что систематических исследований по синтезу 3-метилзамещенных изохинолинов не проводилось, хотя имеется ряд работ по синтезу 3-метил-3,4-дигидроизохинолинов на основе аллилбензолов, содержащих электронодонорные группы, по реакции Риттера. Все это делает задачу разработки метода синтеза 3-метил-3,4-дигидроизохинолинов достаточно актуальной.

Работа выполнена в соответствии с планом работ ИТХ УрО РАН (номер госрегистрации 01201000533), при финансовой поддержке грантов

РФФИ 10-03-00138а и 07-03-ООО 1а, а также программы Президиума РАН по теме «Разработка методов синтеза гетероциклических соединений с заданными биологическими и физико-химическими свойствами (20092011)».

Научная новизна и практическая значимость:

Доказано, что реакция эстрагола с нитрилами протекает через образование гшсоа-комплекса (за исключением ацетонитрила), что позволило получить неописанный ранее неоспиран - 10,11-диметокси-6-метил-1,5,6,12Ь-тетрагидродибензо[4/]индол-2,8-дион.

Показано, что гетероциклизация по Риттеру миристицина и ряда нитрилов определяется в основном электронными и конформационными факторами и приводит к образованию смеси 5-замещенных 4-метокси-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[<5-^]изохинолинов и 9-замещенных 4-метокси-7-метил-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-/г]изохинолинов в соотношении 5:1.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА

(литературный обзор) Классическими подходами к синтезу изохинолинового ядра считаются реакции Бишлера-Напиральского, приводящие к получению 3,4-дигидроизохинолинов, Пикте-Шпенглера, дающие 1,2,3,4-

тетрагидроизохинолины, и Померанца-Фрича, в первоначальном варианте приводящая к ароматическим изохинолинам. В последние годы разработаны новые подходы к синтезу изохинолинового ядра, одним из самых перспективных из которых представляется реакция Риттера, приводящая к получению 3,4-дигидроизохинолинов.

Целью настоящего обзора является объединение литературных данных существующих методов формирования как самого изохинолинового ядра, так и 3-замещенных изохинолинов на его основе. Реакция Бишлера-Напиральского

Широко используемый синтез Бишлера-Напиральского [1,2], впервые описанный в 1893 г [3], заключается в циклизации (3-фенэтиламидов I под действием водоотнимающих агентов, как правило, кислого характера. Обязательным условием ранних синтезов по этому методу является отсутствие в ароматическом кольце акцепторных заместителей (схема 1).

Схема 1

К1= 5-Ме, 6-ОМе, 6-ОВп, ,5-С1, 7-С1, 5,6-(ОМе)2, 6,7-(ОМе)2, 6,7-(01Рг)2, 6,7-0СН20 И2= Н, Ме, РИ; К3= Н, Ме, Вп; К4= Ме, РИ, Рг, Ви, Су, СН2С1, агу1, Вп

Как правило,в качестве циклизующего агента используют хлорокись

фосфора, поскольку в этом случае удается добиться гомогенности среды.

Несколько менее удачным является использование Р2О5 , поскольку в ходе

реакции образуется густая вязкая масса, затрудняющая перемешивание

реагентов. Проведение реакции в гомофазе наблюдается также и при использовании полифосфорного эфира, особенно его раствора в хлороформе [4]. К более новым методам относится использование ангидрида трифторметансульфокислоты и 4-(диметиламино)пиридина [5].

Механизм реакции, основанный на кинетических измерениях, насколько нам известно, не доказан, однако представляется весьма вероятной общепринятая схема реакции, основанная на образовании электрофильного хлориминиевого иона [6] или соотвествующего эфира фосфорной кислоты V (в случае Р2О5 или полифосфорной кислоты и ее эфиров) [4] (схема 2) с последущей атакой на свободное ортоположение в арене. Авторами [7] предложен механизм реакции Бишлера-Напиральского через образование нитрилиевого иона.

Схема 2

ПМр

ОМе

МеС

C02Et

ОМе C02Et 55%

ОМе

Следует учитывать, что возможна не только орто-атака, но также и ипсо-атака с последующим 1,2-сигматропным сдвигом [8], что может привести к образованию изомерных изохинолинов VIII и IX (схема 3).

Основные закономерности реакции хорошо известны - изохинолины образуются с низким выходом или не образуются совсем при наличии в ароматическом ядре акцепторных групп, однако это научились обходить повышением электрофильности нитрилиевого иона за счет тозилирования или мезилирования атома азота в фенэтиламиде, что позволяет получить изохинолин даже при наличии нитро-группы в ароматическом кольце.

Наличие одной метокси-группы в орто- или пара-положении фенэтиламида также препятствует циклизации, хотя метокси-группа в мета-положении позволяет получать 6-метокси-3,4-дигидроизохинолины с хорошим выходом. Это не касается метальной группы, наличие которой в любом положении арена не пряпятствует циклизации [9] (схема 5).

Время от времени появляются сообщения об использовании новых конденсирующих агентов - ангидридов трифторуксусной и трифторметансульфоновой кислот [10], трифенилфосфин/четыреххлористый углерод [11], трибромид бора, [12]. МегМ-СбН^^гО [13]. Возможно использование ионной жидкости 1-бутил-З-

метилимидазолиумгексафторфосфата ([Ьт1т]РР6), Ш7 [14].

Классическое замыкание кольца 3,4-дигидроизохинолина в производные дротаверина происходит и при наличии атомов галогена в положениях 2 и 5 ароматического кольца [15], что говорит о не слишком высоких стерических требованиях в данной реакции (схема 6).

Схема 6

На1 На1

При проведении реакции Бишлера-Напиральского может наблюдаться образование смеси продуктов. Например, при циклизации З-метокси-5-бромфенэтиламида орто-бензилбензойной кислоты XIV образуются оба возможных изомера XV и XVI [16] (схема 7).

МеО

Т^ (С ОВп

I N I Вг

XIV

XVI

При наличии асимметрического атома углерода в будущем положении 3 изохинолинового кольца получаются преимущественно цис-изомеры [17,18] (схема 8).

Схема 8

МеО.

""""С02Ме 1ЧН

МеО.

""""С02Ме ЫН

ОМе

XVI!

ОМе

XVIII

"ОМе ...... ^ ОМе

В качестве хиральной направляющей группы широко используется (8) или (11)-фенэтиламин XIX, например, в синтезе предшественника (±)-(8)-куларина XX [19,20](схема 9).

Схема 9

Вг Вг

МеО'

"Т [С^

ОН к

1) РОС!^

2) МаВН4

МеО

XIX

ОМе

Метод Бишлера-Напиральского позволяет сохранить хиральность в фенэтиламидах в том случае, если хиральный атом не участвует в образовании нитрилиевого иона, например, при синтезе аналогов

панкратистатина [21] или алкалоидов Schulzeines В я С, выделенных из морской губки Penares schulzei XXII [22](схема 10).

Схема 10

BnOv ^ ^ ВпОч

С02Ме

POCI,

NHCBz

XXI

Заслуживает внимания получение природного алкалоида - мицеламина В XXIV из оптически активного Ы-ацетил-1 -метил * -2-(3' ,5' -диметоксифенил)этиламина XXIII был получен 1,3*(11)-диметил-6,8-диметокси-3,4-дигидроизохинолин XXIV [23] (схема 11).

Схема 11

МеО

POCI,

Т <

ОМе XXIII

ОМе XXIV

Кроме того, можно синтезировать изохинолины XXVI или 3,4-дигидроизохинолины из оксимов соответствующей природы, используя перегруппировку Бекмана. В результате этой перегруппировки оксимы XXV превращаются в >Т-ацил-/?-фенэтил амины [24-26] (схема 12).

Схема 12

1. pcl5, о°с

2- р2О5 .

XXV

XXVI, 41-65%

R1= Н, 6-Ме, 7-Ме, 6-CI, 7-CI, 6-ОМе, 7-ОМе, 6,7-0СН20

Модификация, введенная Пикте и Гамсом [27-34], позволяет непосредственно получить ароматический изохинолин XXVIII, хотя исходные субстраты не всегда доступны. Присутствие гидрокси (или метокси) группы в будущем изохинолине С4 подразумевает, что после замыкания цикла происходит отщепление воды (или метанола) и образуется ароматическая молекула В этом случае применяются ацил- или ароилпроизводные 2-гидрокси- или 2-метоксифенилэтиламина XXVII (схема 13).

Схема 13

\ / РОС13, ?н

Метод Пикте-Шпенглера

Метод, приводящий к получению 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов XXX, описан в 1911 г [35] и заключается во взаимодействии фенэтиламина XXIX с алифатическим или ароматическим альдегидом при катализе кислотой (подробно рассмотрен в обзоре [36])(схема 14).

Схема 14

Я1=7-ОН, 6,7-ОН2, 6,7,8-(ОН)з, 5-, 6-ОМе, 6,7-(ОМе)2, 6,7-ОСН20 Я2=Н, Ме, СС13, Вп, СН=СНРИ, агу!

В случае использования фенэтиламинов, содержащих две и более

электронодонорные группы (ОН, ОМе) XXXI, реакция может быть

проведена в «физиологических» условиях, т.е. при комнатной температуре и рН~6 [37](схема15).

Схема 15

МеСНО, Н20 но рН 5

1ЧН2 -Вг

XXXI XXXII, 83%

Аэробное окисление 2-(3.4-дигидроксифени)этиламина (допамина) XXXIII в присутствии ионов железа при рН 7.0 приводит к 1,2,3,4-тетрагидроизохинлин-6,7-диолу XXXIV, формальдегид образуется из допамина [38] (схема 16).

Схема 16 НО. ^ ^ НО.

" Г\

Н202

N4,

СН,0 но

но'

Г\ —[сн2|^н] чгмн2

Иногда реакцию проводят в две стадии - сначала получают имин XXXVI, который затем циклизуют в изохинолин XXXVII [39,40] (схема 17).

Схема 17

МеО

АгСНО.ЕЮН Ме0

Ива!

N4,

XXXV

24% ац НС1 МеО

МеО

XXXVI, 98%

Аг=3,4-(ЕЮ)2С6Н3

МеО'

XXXVII, 81%

Атака иминиевого иона направляется преимущественно (а иногда нацело) в пара-положение к наиболее электронодонорному заместителю.

В некоторых случаях используют основный катализ вместо кислотного. Так, Ы-метил-2-(3-гидроксифенил)этиламин XXXVIII при реакции с бензальдегидом дает 2-метил-1 -фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ол с выходом 49% при использовании соляной кислоты, а при проведении реакции в пиридине выход достигает 69% [41,42]. Следует заметить, что этот тип реакции весьма ограничен по исходным фенэтиламинам - реакция идет только для мета-гидроксипроизводных [43,44], однако она пригодна и для получения 1,1-дизамещенных изохинолинов XXXIX при использовании кетонов вместо альдегидов [44] (схема 18).

Схема 18

Т* Я*

XXXVIII XXXIX

Реакция №(фенилсульфонил)-2-арилэтиламинов ХЬ с этил хлор(метилсульфанил) ацетатом в присутствии кислот Льюиса дает соответствующий изохинолин ХЫ наряду с продуктами алкилирования по Фриделю-Крафтсу ХЫ1 [45-47](схема 19).

Схема 19

С1

Использование трифторметансульфокислоты позволяет проводить реакцию Пикте-Шпенглера и в случае неактивированного ароматического кольца [48](схема 19).

TfOH 120-150°С

Nhb

XI—III

XLIV, 69-94%

К=Н, ¡Рг, РЬ, 4-То1, 4-СЮ4Н6 Новый подход к синтезу 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1Ч-оксида - мощного препарата против септическогои травматического шока ХЬУН предложен авторами в работе [49] (схема 20).

Схема 20

Na/Naphtalene

XLVII

NapWO,

XLVI, 86%

Поскольку образование иминиевого иона в реакции Пикте-Шпенглера не затрагивает соседнего с аминогруппой атома углерода, становится возможным стереоселективный синтез 3-замещенных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов LUI [50-57](схема 21).

nh5

Схема 21

МеСНО, 6 M H2S04 70-82%

XLVIII

XLIX

Ar=3,4-(MeO)2C6H3; R=6-OMe, 6,7-(OMe)2i 5,6-(OMe)2 Из (К)-3-(2-(бензиламино)пропил)-5-метоксифенола L через реакцию Пикте-шпенглера был получен алклоид - дионкофилин В LUI [58] (схема 22)

Схема 22

МеС

ОМе

HINL

'Вп

сн3сно, ¡ргон, Н20, F3CSO3H

-1

92%

ОМе

LII

ОМе

Хиральная индукция наблюдается также для 1Ч-(-)-8-фенилментиловых эфиров фенэтиламидов [59] и пара-толилсульфиниламинов ЫУ [60] (схема 23).

Схема 23

МеС\

МеО

LIV

,4-То!

ЯСНО, ВР3, -78 °С

МеО

4-То1

МеО.

МеО'

4-То1

(113)-1.\/ ОСНОВНОЙ

(18)-1-\Л минорный

Рг, ¡Рг, ¡Ви, (СН2)4Ме, Вп

Аналогичные по сути превращения использованы при получении ЬУШ и ЫХ аналогов эризотрамидина - одного из эритринановых алкалоидов [61] (схема 24).

Схема 24

ОМе

МеО.

и/и

МеО

их

Метод Померанца-Фрича

Метод Померанца-Фрича состоит в конденсации ароматического альдегида ЬХ с аминоацеталем ЬХ1 под действием сильных кислот [62-65]. Ограничения метода Померанца-Фрича в основном те же, что и для ранее рассмотренных методов: необходимость электронодонорных заместителей в ароматическом кольце, необходимость использования сильных кислот, реакция идет только для альдегидов, но не кетонов [66-70]. Активирующая группа, если она одна, должна находиться в мета-положении относительно альдегидной (схема 25).

Схема 25

1-Х

1.Х1

оя2

гл

[_ХИ

(4= Н, 6-Ме, 8-Ме, 8-С1, 7,8-С12, 5-ОН, 7-ОН, 7-ОМе, 8-ОМе, 6,7-ОСН20; Ме, Е1

Для конденсации могут использоваться также кислоты Льюиса -трифторид бора [71], трифторид бора/уксусная кислота/ангидрид трифторуксусной кислоты [72], концентрированная серная кислота с

добавкой Р2О5 [73] и полифосфорная кислота - наилучший агент для синтеза 8-замещенных изохинолинов ЬХУ [74](схема 26).

Схема 26 ОВ -О*

РРА, 100°С

МеО'

ОМе

ЬХУ, 36%

Строго говоря, реакция Пикте-Шпенглера с ароматическими альдегидами идет с низкими выходами только из-за плохого образования имина. Учитывая это, Шлиттер и Мюллер [75,76] изменили схему взаимодействия, не затрагивая принцип образования связи С4-арен (схема 27).

Схема 27

ХЮ

Н2804

гГ-^Ч

Его.

хо

МеО"

О'

МеО'

LXVII 1_Х\/1И [-XIX, 15-80%

Н, Ме

В синтезе 3-замещенных изохинолинов из 2,2-диалкокси-Ы-бензил-1Ч-тозилэтиламинов может образовываться смесь 3-метил-1,2-дигидроизохинолина ЬХХ1 и 3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ола ЬХХИ [77] (схема 29).

он

Ц(Х 1-ХХ1 ьххп

Циклизация (бензиламино)ацетатов ЬХХШ с горячей концентрированной кислотой приводит к получению 2,3-д�