Синтез частично гидрированных изохинолинов, спиропирролинов и индолов по реакции Риттера тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Рожкова, Юлия Сергеевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Пермь
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2006
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
РОЖКОВА ЮЛИЯ СЕРГЕЕВНА
СИНТЕЗ ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫХ ИЗОХИНОЛИНОВ, СПИРОПИРРОЛИНОВ И ИНДОЛОВ ПО РЕАКЦИИ РИТГЕРА
Специальность 02.00.03 - органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Пермь - 2006
Работа выполнена в лаборатории синтеза активных реагентов Института технической химии УрО РАН, г. Пермь.
Научный руководитель:
Официальные оппоненты:
доктор химических наук Шкляев Юрнй Владимирович доктор химических наук Абашев Георгий Георгиевич доктор химических наук, профессор Маслнвец Андрей Николаевич
Ведущая организация:
Институт органического синтеза им. И.Я, Постовского УрО РАН, г. Екатеринбург
у/Г
Зашита состоится 27 декабря 2006г. в Ю часов на заседании диссертационного совета Д 004,016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614013, г.Пермь, ул. Академика Королева, 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института технической химии УрО РАН.
Отзывы просим направлять по адресу: 614013, гЛермь, ул. Академика Королева, 3. Институт технической химии УрО РАН. Диссертационный совет.
Факс (342)237-82-62, е-ша!1:сЬеш1п51@трт.ги
Автореферат разослан « » ноября 2006 г.
Ученый секретарь ур
диссертационного совета, Внутских Ж.А.
кандидат химических наук V '
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Важнейшей задачей современной органической химии является разработка эффективных малостадийных методов синтеза разнообразных гетероциклических систем. Одним из -таких методов является реакция Риттера, которая приводит к построению связи С-Ы, что открывает путь к получению таких гетеродиклов как изохинолины и спиропирролины, обладающих практически полезными свойствами, в частности, ярко выраженной биологической активностью. Кроме того, подобные системы открывают путь к синтезу различных классов органических соединений.
Исследованию синтеза изохинслиновых и спирропиролиновых систем методом Риттера, как в двух- так и в трехкомпонентном вариантах, посвящено много работ. Однако, нет полной ясности в механизме реакции и не всегда можно предсказать направление внутримолекулярной циклизации нитршшевого иона в зависимости от природы и положения заместителей в аренах и ароматической части карбинолов, что является необходимым этапом в понимании механизма реакции Риттера и возможности ее использования для синтеза соединений с заданной структурой, и соответственно, с заданными свойствами. Это свидетельствует об актуальности проведения исследований в данном направлении.
Цель работы состояла в исследовании поведения 1,2,3- и 1,2,4-триметилбе нзолов и соответствующих карбинолов в условиях реакции Риттера, в направленном синтезе замещенных 2-азасп про [4.5 ] - дека-1,7,9-триеи-б- онов и пол и гидроиндолов, изучении влияния заместителей в ио/ад-замещенных алкоксибензолах на направление реакции каскадной орто-гетеро спироциклизации.
Научная новизна. Выполнены исследования реакции Риттера в двух- и трехкомпонентном вариантах с участием 2-метил-1-арилпропанолов-2 и 1,2,3-н 1,2,4-триметилбешолов, соответственно. Синтезирован ряд замешенных 2-азаспиро[4.5]-дека-1,7,9-триен-6-онов. Показана возможность целенаправленного синтеза реакцией Риттера биологически активных спиропроизвод-ных полйгидроиндола из соответствующих карбинолов.
Показан подход к синтезу 5-меткл-№[1-(2'-гидрокси-4',5'-димегилфе-нил)-1,2-циклогексшьпропил-2]-, 5-метил-Ы-[2-метил-1-(2'-гидрохси-4',5'-диметилфенил)-пропил-2]- и Б-мети л-М-[2-мети л- 1 -(2 *-ги дрокси-5 '-метил-3'-метоксифенил)-пропил-2]-тиокарбаматов через полученные спиросоеди-нения. Исследовано влияние заместителей в мяро-галогензамещенных алкоксибензолах на возможность протекания реакции каскадной ортоо-гетерос-пироциклизации. Взаимодействие лдро-галогензамеще иного алкоксибензола, а-разветвленного альдегида и нитрила в среде конц. Н^БО* приводит к образованию смеси 1-11-замещенных 3,3-диал ки л-9-галоген-8-( 5'-галогеи-2 '-алкокс ифенил)-2-азаспиро [4,5]дека-1,9-диен-б-о нов. В полученных соединениях не происходит миграции двойной связи из положения 9 в положение 7 в циклогексеноновом фрагменте молекул, что наблюдалось ранее в реакциях каскадной ор/яо-гетероспироциклизации с участием иоря-метиланизола.
Таким образом, миграция двойной связи зависит от природы заместителя в пара-положении к алкоксн группе в исходном арене.
При проведении реакции Риттера с участием карбинолов ряда 2-мегап-I -фенилпропанола-1 в присутствии активированного арена, происходит межмолекулярный перенос карбинольного фрагмента на более активный арен.
Практическая значимость. Разработаны, простые в реализации и основанные на доступных исходных соединениях, эффективные метода синтеза новых 3,4-дигндроизохи нолинов, замещенных 2-азасп иро[4.5]-дека-1,7,9-триеп-б-онов и полигидроиндолов, проявляющих биологическую активность.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на итоговых конференциях Института Технической химии {г. Пермь, 2003-2005г.п), международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения али циклических соединений» (Самара, 2004), VII*VIII молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург 2004, Казань 2005), международных конференциях по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Москва, 2005, Черноголовка 2006), Всероссийской конференции 'Техническая химия. Достижения и перспективы " (Пермь, 2006).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 8 статей и тезисы 6 докладов.
Работа выполнена в соответствии с темой «Прямая гетероцнклизация функционально незамещенных аренов», номер госрегистрации 01.2.00 314772 и гранту РФФИ Урал 04-03-96045 «Прямая и каскадные гетероциклизации функционально незамещенных аренов: миграция алкильных групп и скелетные перегруппировки в синтезе изохинолинов и спиропродуктов».
Структура и объём диссертации. Работа изложена на 161 странице машинописного текста, включает 36 таблиц и состоит из введения, четырех глав, выводов и списка цитированной литературы (144 наименования).
В первой главе приведен литературный обзор, посвященный реакции Риттера. Вторая глава представляет результаты проведенных исследований. В третьей главе приведены результаты биологических испытаний синтезированных соединений. Четвертая глава - экспериментальная часть.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Регнонзомерня в реакции Риттера. Синтез 1-К-замещенных 33^,6,8-, 3,3,5,6,7- и 3,3,6,7,8-1тггаметил-3,4-лигндронзохннолинов.
Выло показано, что треххомпонентный синтез с участием 1,2,3-тримстилбснзола, изомасляного альдегида и циануксусного эфира (ЦУЭ) или реакция 2-метил-1-(2,3,4-триметилфенил)пропанола-1 с ЦУЭ приводит к
выделению смеси соединений 1 и 2 в соотношении 5:1 согласно данным ЯМР 'Н спектра.
> = «а% НзЭО,: * • нго, Ма^со,
Образование I и 2 в данном случае можно объяснить тем, что реакция протекает через спироинтермедпат А, который может перегруппировываться по двум направлениям.
Аналогично протекает взаимодействие 1,2,3-триметил бензол а или 2-метил-1 -(2,3,4-триметилфеш1л)пропанола-1 с МеЭСЫ в среде конц. серной кислоты.
Установлено, что в результате реакции 1,2,4-триметилбензола (пеевдокумола), изомасляного альдегида и циануксусного эфира образуется смесь трех продуктов в соотношении 1:5:1 (по интегральной интенсивности сигналов в спектре ЯМР 'Н), которым было приписано строение этилового эфира 3,3,5,6,8-пентамети л-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1-уксусной кислоты 3, и изомерных ему эфиров 3,3,5,6,7-пентаметил- 1 и 3,3,6,7,8-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1 -уксусной кислоты 2 с общим выходом 65%. Колоночной хроматографией выделили чистое соединение 1 с выходом 52% и соединение 2 (б%). Такие же результаты наблюдаются и в случае синтеза через 2-метил-Н2,4,5-триметилфен ил)проп ано л-1.
СНО + МС'ТООЕ! 11
ме Мг-**^
м* он
Ж"
Ме
мС^сооа
СООЕ1
С0ОЕ1
I: Т: г • 1: £: 1 I • 68% Кг50„: В - Нг0, КагСОз
00Е1
Объяснить подобный результат можно тем, что взаимодействие протекает через стадию образования спнроинтермедиата В, что должно приводить к изохииолинам 3 и 4, с преобладанием продукта 4, однако вследствие перегруппировки Лкобсеяа, для которой характерна миграция алкильного заместителя из орто-положен ия по отношению к электроноакцепторной группе в ка/лз-положение к ней, в изохииолине 4, протонированном в условиях реакции, происходит миграция Ме-группы от С-8 к С-6 или от С-5 к С-8 изохииолинового ядра, в результате чего образуются продукты 1 и 2. При сокращении времени реакции до 2 минут удается выделить продукт 4, однако выход его не превышает 10%.
СООЕ1
СООЕ(
3:1 .-2-1:5:1
СООЁ1
СООЕ1
Таким образом, образование изохииолииов во всяком случае, трналкилзамешенных в ароматическом ядре, протекает через стадию ипсо-атаки с образованием промежуточного спироинтермедиата, и стабилизация
сигма-комплекса происходит за счет сигматропного сдвига с формированием изохинолиновых систем.
2. Получение сопряженных спироциклогексадненонов.
2.1, Синтез замешенных 2-азаспиро[4.5]-дек:а-1,7,9-триен-6-оноп.
В зависимости от природы заместителя и его положения в ароматическом ядре, реакция Риттера, как в варианте трехкомпонентного синтеза, так и в случае линеарного синтеза с использованием карбинолов, может протекать в двух направлениях —с образованием 1 -К-замещенных 3,4-дигидроизохииолинов, в результате предполагаемой внутримолекулярной сртио-атаки нитрилневого иона на бензольное кольцо, или же, например, в случае метокси заместителей в бензольном кольце, нитрнлневый ион может стабилизироваться путем иисоатаки, в результате чего образуются спирановые системы и протекают реакции каскадной гетероспироциклизации. Основным фактором, влияющим на направление внутримолекулярной атаки нитрилиевого иона, является величина зарядов на атомах углерода в орто- и иисо-положеннях аренов.
Как было показано ранее, реакция Риттера, в случае нисо-атаки нитрилиевого иона, может приводить к образованию несопряженных замещенных 2-азаспиро[4.5]дека-1,б,9-триен-8-онов 5. Данные о получении замещенных 2-азаспиро[4.5]дека-1,7,9-трнен-б-онов б реакцией Риттера отсутствуют.
М« 9 ,__I
N
м
а в
Одним из возможных путей получения сопряженных диеновых систем 6 является трехкомпонентное взаимодействие иара-метиланизола, нзомасляного альдегида и нитрила. Однако ранее было показано, что в этом случае протекает реакция каскадной ордто-гетероспироциклизации, приводящая к образованию ЬЯ-замещенных (Я,Б)-Ъ,2,9-триметил-8-{5 метил-2 '-метоке ифен ил-2 -)-2-азаспиро[4,5]дека-1,7-диен-б-онов 7а, Ь, с.
90% НгЙОч -^ЧРГ^^Г к
II ^ «О К * 8Ме<»); СН2ОООЕ1(Ь); Ме(е)
7*,Ь,с
Механизм этой реакции заключается в следующем. Первоначально происходит протонирование нзомасляного альдегида, который затем атакует
идра-метиланнзол, с образованием карбениевого нона А, после чего протекает нуклеофильное присоединение нитрила к карбкатиону А, с образованием нитрилиевого карбкатиона В. Затем происходит атака нитрилиевым карбкатионом бензольного кольца в ыясо-положенне, что связано с ориентирующим действием метокси-группы. В первом варианте, образовавшийся сигма-комплекс С, который можно рассматривать как цнхлогексадиенильный карбокатион, вступает в реакцию электрофильного замещения с еще одной молекулой пара-м етнланнзола, что приводит к образованию соединения В. Последующий гидролиз винилового эфира и изомеризация двойной связи приводят к образованию соединений 7. Другой механизм заключается в том, что сигма-комплекс С стабилизируется в результате выброса протона, переходя в соединение 8, которое в свою очередь, протонируется в условиях реакции и вступает реакцию с еще одной молекулой /адра-метиланизола. Последующая миграция двойной связи приводит к продукту 7.
ОМс ф
м»
6 • 1НГ & -
При проведении реакции каскадной орто-гетеросгшроциклизатш в условиях трехкомпонентного синтеза, при любых соотношениях реагентов, выделить соединение 8 не удалось. Двух компонентное взаимодействие 2-метил-1-(5-метил-2-метоксифенил)пропанола-1 с метилтиоцианатом приводит к 3,3,9-триметил-1 -метилтио-2-азасп нро[4.5] дека-1,7,9-триен-б-ону 9.
MeSCN
I - 98% H2SO; H - H2O. NajCOj
9.30%
Реакция 2-мет1т-1-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)пропанола-1 с метилроданом приводит к выделению смеси открытоцепного продукта диенон-феколъной перегруппировки 10 и спирана 11, выделенной после обработки сухим HCl, в соотношении 2:1, с общим выходом 45%. В случае циануксусного эфира наблюдалось образование продукта только д не нон-фенольнон перегруппировки 12.
RCN
I - 98% HjSOj ; * » HjO. Na2COä
(f^Ma^Me Bu'
vF
10, 12
R-SMef/O, 11), CHjOOetfiy
Представляло интерес изучить реакцию 3,4-диметиланизола с метилтиоцианатом и изомасляным альдегидом. В этом случае атака арена протонированной формой нзомасляного альдегида должна протекать региоселективно в ортискположение к метокси-группе (С6), так как сказывается согласованное влияние стерических и электронных факторов.
Значения зарядов на орто- и unco- атомах углерода показывают, что внутримолекулярная атака нитрилиевого иона А должна идти в unco-положение, в результате чего будет образовываться спирал. Синтез подобного спирана можно проводить в трехкомпонентном варианте, так как его взаимодействие с еще одной молекулой арена (аналогично трехкомпонентному синтезу с /ю/вд-метиланизалом) невозможно из-за того, что положение С8 заблокировано мети л ьн ой группой.
В результате реакции, с выходом 32% был выделен 3,3,&,9-тетраметнл-1 -метилтио-2-азаспиро [4,5] дека-1,7,9-триен-6-он 13. К этому же продукту приводит взаимодействие 2-мети л-1 -(4,5-ди метн л-2-метоксифенил)пропена-1 с MeSCN. Если в качестве нитрильной компоненты использовать циануксус-ный эфир, то образуется продукт диенон-фенольной перегруппировки эти-
ловый эфир N[1,1 -диметил-2-{2 '-гндро кси-45 '-днметилфенмл)этил] мало' намовой кислоты 14.
Подобные синтезы открывают путь к модифицированию метилового эфира эстрона, включающего фрагмент 3,4-диметнланизо ла.
Трехкомпоиентный синтез с участием 4-мети л вератрол а, вместо ожидаемого I -Я-замещенного 3,3-диал кнл-5,6-дим етокси-8-м етил-3,4-дигидроизохинолнна приводит к спиропродуктам 15-17. Первоначально, атака протоиированной формой иэомасляного альдегида или циклогексанкарбапьдегида 4-метилвератрола происходит в орто-положение к менее стерически загруженной метоксн-группе.
Образовавшийся иитрилиевый ион внутримолекулярно циклизуется в ипсо-п оложение, что приводит к образованию спиропродуктов 15-17. В данном случае был получен представительный ряд спиропирролинов.
Мв
9Ме ^
Хр) * ♦ П ,.«
Мв
I - 98% НгБО< : Л - НгО. ЫагС03
Р, Р11 ■ Мв, ЭМе 115,41%); ЭМв («, 58%); Мв, СНзСООЕ! {17, ЭЗК)
Необходимо отметить, что соединение 17 существует в енаминной форме, о чем свидетельствует сигнал в ЯМР 'Н при 8 8.39 мл. (ушх, 1Н), относящийся к протону ЫН-группы и синглет, соответствующий винильному протону карбэтокси группы (8 3.82).
2.3. Синтез 4'-К-заше1цеиных 7а(5'-лиметнл-2-метнлтноспиро[За,4,5,6, 7,7а-гексагндро-1Н-нндол-3,1'-цикл огекса-3',5'-диен)- и 4'-К-з а мешенных 7а,5*-диметил-2-метилтноспиро[За,4,5,б,7,7а-гексагндро-1Н-индол-3,1г-циклогекса-5'-ен]-2*-онов.
При проведении реакции между 2-метил-1-(5-метил-2-
метоксифенил)циклогексанолом-1 и метилтиоцианатом в среде
концентрированной серной кислоты в результате гетероспиро циклизации образуется политдрои ндол 18.
МеВСМ
Мв
13,35%
Аналогичная реакция Ритгера с участием 2-м етил-1 -{4,5-д иметил-1 -метокси фен ил)циклогексанола-1 с МеЗСМ приводит к спиропродукту 19.
мвазм
СК-
ш
«.31%
Интересно, что в этих реакциях реализован пол ход как к синтезу спнросоединений, так и к таким гетероциклам как полигидроиндолы.
Реакция с участием 2-метил-1 -(5-метил-2-метоксифе-нил)циклогексанода-1 и нитрила в присутствии кара-метил анизола приводит к протеканию каскадной о^то-гетероспироцнклизации, в результате чего удается выделить соединения, которым на основании спектральных исследований, была приписана структура 20-22.
кем
29-22
I - 88% Нг$0«, СНгС1г : ¡1 ■ Нг0, ЫвгСО,
я • м» <го, 25%>. бмв(2(, за%>. снгсооЕ1 (гг, «%)
Особенностью данной реакции является то, что не происходит миграции двойной связи в циклогексеноновом фрагменте молекулы, как это наблюдалось ранее для соединений 7а, Ь, с. Возможно, это связано с тем, что реакция проводится в СН3О3. При наличии в молекуле большого
углеводородного остатка, образующаяся в ходе реакции соль азотсодержащего гетероцикла находится не в кислом, а в органическом слое. Учитывая высокую липофильность подобных систем, можно предположить, что после протекания реакции гетероциклизации и алкилирования, соединения 20-22 экстрагируются в дихлорметан, вследствие чего протонирование и изомеризация двойной связи становятся возможными лишь на границе раздела фаз.
Аналогичный результат наблюдается и при использовании 3,4,5-триметоксибешоннтрила в качестве нитрильной компоненты при проведении реакции трехкомпонентного синтеза.
3, Исследование реакций каскадной ор/пе-гетероспироциклизации. Синтез 1-К-за мешенных 9-галоген-3,3-дш1ЛК11л-8-(5'-галоген-2'-а л коксиф ен и л)-2-азас пи ро [4,5 ] аека -1,9-д не н-б-о н ов.
На этом этапе работы проводились исследования влияния заместителей в коря-замещенных апкоксибензолах на возможность протекания реакции каскадной орото-гетероспироциклизации. В качестве объектов исследования были выбраны пара-галогензамещенные алкоксиареиы.
Взаимодействие ийгря-галогензаме [ценного алкоксибензола, изомасляного альдегида и MeSCN в среде кокц. НзЗО.» приводит к образованию 9- галоге н-3,3-диметн л-1 -мети лтно- 8-( 5галоген-2'-ал кокс и фе-нил)-2-азаспиро[4,5]дека-1,9-диен-б-онов 24-26.
23,63%
I - Э8% HjSOj, сн3аг ;!1 « НгО. Ka2COj
Ma
В масс-спектрах продуктов 24-26 присутствуют малоинтенсивные пики молекулярных ионов m/z 501, 397 и 365, что соответствует молекулярным массам соединений. На основании данных ЯМР °С и 'Н спектров сделали
вывод о том, что в полученных соединениях не происходит миграции двойной связи из положения 9 в положение 7 в циклогексе ко новом фрагменте молекул, в отличие от аналогичной реакции каскадной орто-гетероспироциклизации с л оря-мети л анизол ом. Возможно, изомеризации двойной связи в данных соединениях в условиях реакции не происходит из-за того, что карбхатион А стабилизируется за счет положительного мезомерного эффекта, проявляемого атомом галогена.
Результатом трех компонентного взаимодействия пара-галогеналкоксиарена, изомасляного альдегида и циануксусного эфира в среде конц. Н^О* является образование этиловых эфиров (9-галоген-8-(5'-галоген-2 '-алкоксифенил)-3,3 -д иметил-2-азасп иро[4,5 ]д ека-1,9-дие н-6-он)-ил иден-1 уксусной кислоты 27-29.
Соединения 27-29 существуют в енаминной форме, о чем свидетельствует наличие полосы поглощения ЫН при 3330-3325 см'1 в ИК-спектре. Кроме того, в ЯМР 'Н спектрах присутствует синглет (5 4.50), соответствующий винильному протону карбэтоксигруппы.
71*
м/ н
+ НС^СООЕ!
I« 98% : и - НгО. ЫагС03 (0, На1 ■ ЕЬ Вт <27,35%); Ы», С1 (29,27%); М«. Р (79,17%)
Так как нуклеофильность кольца ия/ха-галогеналкоксиаренов снижена, то протекание реакции каскадной орто-гетероспироциклизацин сопровождается образованием продукта взаимодействия нитрила и протонированной формы изомасляного альдегида — бис-амидоа.
Ма .О Ме ЫНСОИ
м/ Н Мё ЫНСОР*
Р > ЭМе; СНгСООВ
Взаимодействие пара-галогензамещенного анизола, циклогексанкар-бальдегида и метилродана (циануксусного эфира) в среде конц. НгБС^ так же приводит к образованию 1 -Я-замещенных 9-гапоген-8-(5'-галоген-2'-меток-сифенил)-3-циклогексил-2-азаспиро[4,5]дека-1,9-диен-6-онов 30-34.
СИ
RCN ±
I« HjS04 :il - H20. NajCOj 30-34
R, Hal -SMe.Bt (30,35%): SMe.Cl (31, 23%); SM».F (ЭЗ, 40%);
CHjCOOEt. Br (33. 33%); CHjCOOEt, Ct (.34.25%)
В том случае, когда в качестве нитрила использовали ацетонитрил, удалось выделить с низкими выходами лишь N-[2-Merwi-1 -(5 '-галоген-2 *-метокс и фен н л)]пропи ла цетамиды 3$, 36.
or'
Ф • X • - +
Hal
Я1, Hal »El Br 3S; М». CI 3S
Для пара-нитроанизола не удалось выделить каких-либо продуктов каскадной срюо-гетероспиро циклизации из реакционной смеси, так как нитро-труппл значительно дезактивирует бензольное кольцо. Единственным продуктом являлся биоамид.
Me .о
м *
RCN
ii
I ■ 98% HzS04 :П • H20, Ka2COj R - SMe; CHjCOOEl
4, Межмолскулярный перенос карбннольного фрагмента в реакции Рнттера.
Синтез соединений 7а, Ь, с можно осуществить не только трехкомпо-нентной конденсацией, но и взаимодействием 2-метил-1-{5-метил-2-метокси-фенил)пропанола-1 с нитрилом в присутствии иора-метнланизола.
оме он 9Мв
&ГТ' - * 6
А . АЛ .
Мв
В « 5Ме{а); СНгСООЕЦЬ); Ме(с) I ■ 98% НгаО« - НгО, МагС03
7а, Ь, с
Возникла идея введения различных ароматических соединений в реакцию каскадной ортио-гетероспироци кл изации вместо молекулы пара-метиланизола. Разработка данного метода позволила бы, например, вводить в спирогетероцикл фрагменты бензо-краунэфиров.
Модельная реакция взаимодействия 2-метил-1-{5-меткл-2-метохсифе-нил)пронанола-1, МеБСИ и вератрола приводит не к ожидаемому продукту алкнлирования, а к образованию смеси соединений 37 и 7а в соотношении 2:1, константы которых совпали с литературными данными.
+ мвзсм + [I А
^^омв и7
I =■ 98% Н;504 - Н20, Ма2С03
ГСОР- •
¿ме
ЗТ - 7л
К аналогичному результату привело взаимодействие 2-метил-1 <5-метил 2-метоксифенил)пропанола-1 с цнануксусным эфиром и вератролом. Единственным выделенным продуктом является этиловый эфир 3,3-днме-тнл-б,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1-уксусной кислоты 38.
оме он
мС^соое!
ос:
юои
I - 98% Н250<: И = НгО. МагС03 Эв. 39%
При проведении реакции с карбинолом, цнануксусным эфиром и анизолом образуется 4-гидроксифенэтиламид малонамовой кислоты 39.
ОМ* ОН
+ ЫС^^СООЕ! + У
Ме
Л. JУ&ilГm
I - 08« Нг504; И ■ НгО. МагС03
39,22%
Однако нормальные продукты каскадной о/шо-гетероспироциклизации удалось выделить в случае с пара-хлор и пл/>а-броманнзолами. Выходы продуктов 40, 41 составили 20-30%. Но как при реакции с метилроданом, так и с циануксусным эфиром образуются продукты 7а и 7Ь, соответственно.
оме он
0Г
Ме
нсы
Нэ1
I - 88% На80< - Н20, МагСО] '"" 40.41
Я, К1,На« - 5Ме. Ме, О (40): СН2СООЕ1. Е1. Вг («)
7», 7Ь
Таким образом, в вышерассмотреиных реакциях наблюдается межмолекулярная перегруппировка, то есть перенос карбинольного фрагмента с исходного 2-метил-1-(5-метил-2-метоксифеннл)пропанола-1 на присутствующие активированные арены: анизол, вератрол, пара-хлор- и «аря-броманизолы. Возможно, перенос карбинольного фрагмента происходит на стадии образования карбениего иона. Для доказательства этого предположения была проведена реакция между 2-метил-1 -(5-метил-2-метоксифенил)пропанолом-1 и 1,2-диметоксибензолом в кони. Нг$04 без добавления нитрила, что привело к получению, с выходом порядка 25%, соответствующего 9,10-динзопролилантрацена 42.
ЭО
Было установлено, что межмолекулярный перенос карбинольного фрагмента на более активный арен является общим для карбинолов ряда 2-метил-1-феннлпропанола-1.
Показано, что взаимодействие 2-метил-1-(2-метилфенил)пропанола-1, мегилродана и вератрола приводит к образованию основного продукта -3,3,5-триметил-1-метилтио-1,2,3,4-тетрагидроизохннолину 43а, который был выделен в виде производного - 3,3,5-триметил-1,2,3,4-тетрагадроизохино-лона 43Ь, в ЯМР 'Н спектре которого наблюдались примесные сигналы, соот-
ветствующие 3,3-диметил-б,7-диметокс и-1,2,3-тетрагидроизохннолону 44Ь (-5%).
Ме ОН
МвО^^^ , МеС
Мв
1Х>
+ МеБСЫ
Ц
^ССГ-.
¿Мв
*3г
I - 93% НгвО, :11 = НгО, Ь4агСО}
{
Ма<
М<
44Ь ' *ЗЬ, 66%
Трехкомпонентный синтез с участием 2-метил-1-(2-метилфенил)пропанола-1, вератрола и циануксусного эфира приводит К образованию смеси двух изохинолинов - этиловых эфиров 3,3,5-триметил- и 3,3-диметил-6,7-диметоксн-1,2,3,4-тетраги дроизохинолилнден-1 -укусусной кислоты 45а, 46Ь. Эти продукты были выделены в виде смеси 1-метил производных.
¿V оо • •
к
46* СООЕ1
I • 98% Н2304 ;11 • Н20. Ка2С03
45Ь, 00%
При взаимодействии 2-метил-1-феиилпропанола-1, вератрола и МеБСИ наблюдается образование только 1-метилтио-3,3-диметил-3,4*дигидроизохино-лина, тогда как реакция 2-метил-1 -фенилпропанола-1, циануксусного эфира и вератрола приводит к получению смеси продуктов - этиловых эфиров 3,3-димети л-б,7-д името кси- и 3,3-диметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолилиден-1-укусусной кислоты 47, 48.
ОХ*
_ ^РПЛП ^ЛЛ
I - 98% НЗ5С>4 > ■ НгО, МагСОз
-СООЕ1
Таким образом, протекание рассматриваемой реакции зависит от наличия и типа заместителя в о/тоо-положении к карбинольному фрагменту и нуклеофильностн нитрила,
5. Свойства тнолактаммых эфнров.
Ранее было показано, что тиолактамные эфиры 3,4-дигидроизохиноли-нов при нагревании в ледяной уксусной кислоте с каталитическими добавками воды и АсОИа дают с хорошими выходами 3,4-дигидроизохинолоны. Представляло интерес проверить, возможен ли перевод полученных спнро-продуктов, содержащих тиогруппу в соответствующие 7,8-Я-замещенные 3,3-димети л-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-трнен-б,8-дноны I и 4'-11-замещен-ные 7а,5'-днметил-2-метилтиоспиро[За,4,5,б,7,7а-гексап1дро-1Н-ипдол-3,2'-циклогегса-3 ',5 *-диен] -2, 2'-дионы II,
^ се?:
• Н1 - Н, Мв: Яа = Н, ОМв "
Во всех реакциях наблюдалось только раскрытие спиранового цикла с образованием 5-метил-М-[1-{2*-гидрокси-4',5'-днметилфенил)-1,2-циклогек-сил-пропил-2]-, 5-метил-К-[2-метил-1-(2'-гвдрокси-4',5'-диметилфенил)-пропил-2]-и Б-мети л-К-[2-метил-1 -(2'-гидрокси-5 '-метнл-3 '-метокс и ф ен и л)-пропил-2]-тиокарбам атов 49-51.
и, «
Р<\ Ж? » Мв. Н (4». 90«); Н. ОМв {». Й1%)
1а 51, в 5%
I ■ АеОН. ЫазСОэ Н20 (I)
Интересно отметить, что в 1 -метилтио-(7?,^-3,3,9-триметил-8-(Г- ме-токсн-4'-метилфенил-2')-2-азаспиро[415]дека-1,7-диен-б-оне 7а не происходит нуклеофильного замещения метилтио группы при длительном кипячении из реакционной смеси выделяют лишь исходное соединение.
SMe
Подобная реакция с 9-галоген-3,3-диметил-1-метилтио-8-(5'-галоген-2*-метоксифенил)-2-азаспиро[4,5]дека-1,9-диен-6-онами 24-26 приводит к образованию своеобразных систем - 3,3-диметнл-9-галоген-8-(5'-галоген-2'-алкокснфени л)-2-азаспиро [4,5] дека-1 -ей-1,6 ,9-трионов 52-54.
I «АсОН, NajCOj, НгО
S1-S4
R, Hal - Et. Bf (52, Зе%); Me, CI (53, 30%); Ma, F (5*. 25%)
В данном случае наблюдается не только снятие тиолактамной группы, но и нуклеофильное замещение Br у випильного атома углерода. Возможно, образуется ацетокс и-производное, которое затем гидролизуется, давая продукты 52-54.
Выводы
1. Показано, что реакция Риттера с участием 1,2,3- или 1,2,4-триметилбензолов с изомасляным альдегидом и циануксусным эфиром (метилтиоцианатом) или соответствующих 1 -арил-2-метилпропан-2-олов с нитрилами приводит к образованию смеси изомерных продуктов, что объясняется протеканием реакции через образование и раскрытие спиранового интермедиата, с последующей перегруппировкой Якобсена.
2. Разработана методика синтеза ряда замещенных 2-азаспиро[4.5]дека-1,7,9-триен-6-онов реакцией Риттера.
3. Реакциями Риттера и каскадной орто-гетероспироцнклизации получены ранее неописанные спиропроизводные полигидроиндолов.
4. Установлено, что взаимодействие мдрд-галогеизамещенного алкоксибеизола, а-разветвленного альдегида и нитрила в среде H^SO^m,) приводит к образованию l-R-замещенных 9-галоген-3,3-диалкил-8-(5-галоген-2'-алкоксифенил)-2-азаспиро[4,5]дека-1,9-диен-б-онов. Пара-нитроанизол не вступает в реакцию каскадной ормогетероспироциклизации,
5. Миграция двойной связи в продуктах каскадной орто-гетероспироциклизации из положения 9 в положение 7 зависит в от природы заместителя в пара-и оложеиии и к алкоксигруппе.
6. При проведении Ритгера с участием карбинолов ряда 2-метил-1 фенилпропанола-1 в присутствии активированного арена происходит межмолекулярный перенос карбинольного фрагмента на более активный арен. Данная реакция является обшей для карбинолов ряда 2-метил-1 фенилггропанола-1 и зависит от наличия и типа заместителя в орто-положении к карбинольному фрагменту и нуклеофильности нитрила.
7. Показан подход к синтезу S-метнл-N-fl-(2'-гидрокси-45'-диметил-фенил}-1,2-циклогексил-пропил-2]-, 5-метил-Ы-[2-метил-1-{2'-гндрокси-4\5'-димегилфенил)-пропил-2]- и 5-метилгМ-[2-метил-1 -(2 '-гидрокси-5 метил-3'-метоксифенил)-пропил-2]-тиокарбаматов гидролизом полученных с n иросоедн нений.
Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих
публикациях:
1. Ю.В. Шкляев, P.P. Исмагилов, Ю.С.Рожкова, A.A. Фатыхов, И.Б.Абдарэхманов, А.Г. Толстяков. Региоизомерия в реакции Риттера. Сообщение 1. Синтез 3,3,5,6,7-, 3,3,6,7,8-, 3,3,5,7,8- и 3,3,5,6,8 - пентаметил-3,4- дигидроизохинолннов из 1,2,3- и 1,2,4-трнметилбензолов. Н Известия Академии Наук. Серия Химическая.-2004. №4, С. 869-873.
2. Yu.V.Shklyaev, M.A.Yeltsov, Yu.S.Rozkova, A.G.Tolstikov and V.M.Dembitsfcy. A new approach to synthesis of 3,3-dial ky 1-3,4-dihydroisoqunoline Derivatives. // J. Heteroatom Chemistiy. — 2004. — Vol. 15. №7. - P. 486-493.
3. Yu.V.Shklyaev, R.R. Ismagilov, Yu.S.Rozkova, A.A. Fatykhov, I.B. Abdarakmanov, A.G.Tolstikov and V.M.Dembitsky. Nitrogen Heterocycles from trimethylbenezenes. // J. Heteroatom Chemistry. - 2004. - Vol. 15. № 6. - P. 471-476.
4. Шкляев Ю.В., Рожкова Ю.С., Перевозчиков Л.А., Толстяков А.Г. Синтез (R,S)-\-замещенных-3,9-диметил-З,4-тетраметилен-8-( 1 '-метокем-4'-метилфенил-2')-2-азаспиро[4,5]дека-1,9-диен*б-онов и (R,S)-1 -карбэтоксиметилилид ен-3,9-димети л-3,4-тетраметиле it- 8-(1 *-метоксн-4 '-метилфенил-2')-2-азаспиро[4,5]дека-1,9-диен-б-онов К В кн.: «Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов» Изд-во "IBS Press", Москва 2004. Т. 3. С. 584-585.
5. В.А.Глушков, Ю.С.Рожкова, М.И.Вахрин, Ю.В.Шкляев. Синтез l-R-3,3-диалкил-3,4-дигидро-б,7-этилендиоксиизохинолинов. // ХГС. — 2005. № 8. — С. 1198-1203.
6. Шкляев Ю.В., Рожкова Ю.С., Толстиков А.Г. 3,3,9-триметил-1-мети лтно-2-азас п иро[4,5 ] дека-1,7,9-триен-б-о н и 3,9-диметил-З ,4» тетраметилен-1 -метилтио-2-2азаспиро[4,5]дека-1,7,9-триен-6-он. // В кн.; «Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотсодержащие гетероциклы». Изд-во "IBS Press", - Москва.
2006. Т. 2. С. 437.
7. Шкляев Ю.В., Глушков B.C., Стряпунина О.Г., Рожкова Ю.С., Ельцов М.А. Деароматизация метокси- и метнлзам е щен н ых аренов как новый метод синтеза спирогетероциклов. // В кн.: «Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотсодержащие гетеро циклы». Изд-во "IBS Press", Москва 2006 Т. 1. С. 490-498.
8. Рожкова Ю.С., Шкляев Ю.В. Переалкилирование в реакции Риттера И В кн: "Техническая химия. Достижения и перспективы". Пермь 2006 С. 181-184.
9. Шкляев Ю.В., Рожкова Ю.С., Толстиков А.Г. Синтез (Ä„$M-R-замещенных 3,3-диметнл-9,4'-дибром-8-(Г-метохсифенил-2*)-2-азаспиро[4,5]дека-1,7-диен-6-онов // Тезисы докладов международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» — Самара. 2004, С. 273.
Ю.Шкляев Ю.В., Рожкова Ю.С., Перевозчиков Л.А., Толстиков А.Г. Синтез региоизомерных 1-замещенных 3,9-диметил-З,4-тетраметилен-8-(Г-метокси-4'-метилфенил-2*)-2-азаспиро[4,5 ] дека-1,7-д и ен и 1,9-диен-б-онов // Тезисы докладов международной научно-технической конференции «Перспективы развитая химии и практического применения алициклических соединений» - Самара. 2004. С. 274,
11.Шкляев Ю.В., Рожкова Ю.С. Каскадная орто-гетерос п про циклизация 1 -(4'-метил-2'-метоксифенил)-2-метилциклогексанола в условиях реакции Риттера // Тезисы докладов VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Екатеринбург. 2004, С. 114.
12.Рожкова Ю.С., Гилев М.Ю., Толстиков А.Г, Шкляев Ю.В. Каскадная гетероциклизация мезителена// Тезисы докладов международной конференции по химии гетероциклических соединений. — Москва. 2005. С. 280.
13. Рожкова ГО. С., Кочнов Р.В., Шкляев Ю.В. Каскадная орто-гетероспироциклизация нара-гапогензамещенных алкоксиаренов. // Тезисы докладов VIII Молодежной научной щколе-конференции по органической химии.-Казань. 2005. С.239.
14.Рожкова Ю.С., Толстиков А.Г,, Шкляев Ю.В. Синтез 3-R-12-R-I-метипти о-3,9-димети л-3,4-тетраметилен-8-( 1'-мето кси-4'-м етилфенил-2 * )-2-азаспиро[4,5]дека-1,9-диен-6-она и синтез 3-S-12-R-1-метилтио-3,9-димети л-3,4-тетраметилен-8-( Г-метокси-4'-метилфенил-2')-2-азаспнро[4,5]дека-1,9-диен-6-она // Тезисы докладов международной конференции по химии гетероциклических соединений. — Москва. 2005. С. 365.
Подписано в печать 21.11.2006. Бумага ВХИ. Формат 60X90/16. Набор компьютерный. Тираж 100 экз. Усл.печ. л. 1,4. Заказ№ 121 к/2006.
Отпечатано в типографии ИД "Пресс-тайм" Адрес: 614025, г.Пермь, ул. Героев Хасана, 105
Введение
Глава 1. Реакция Риттера (обзор литературы).
1.1. Реакция Риттера в синтезе К-замещенных алкиламидов.
1.2. Стереохимические особенности реакции Риттера.
1.3. Реакции протекающие по типу реакции Риттера.
1.4. Модификация природных соединений реакцией Риттера.
1.5. Каркасные системы и терпены в реакции Риттера.
1.6. Направленный синтез гетероциклических систем методом Риттера.
Глава 2. Синтез частично гидрированных изохинолинов, спиропирролинов и индолов по реакции Риттера.
2.1. Региоизомерия в реакции Риттера. Синтез l-R-замещенных 3,3,5,6,8
3,3,6,7,8- и 3,3,6,7,8-пентаметил 3,4-дигидроизохинолинов.
2.2. Синтез сопряженных спироциклогексадиенонов.
2.2.1. Синтез замещенных 2-азаспиро[4.5]дека-1,7,9-триен-6-онов.
2.2.2. Синтез 4'-К-замещенных 7а,5'-диметил-2-метилтиоспиро[За,4,5,6, 7,7а-гексагидро-1Н-индол-ЗД '-циклогекса-3',5'-диен]~ и 4'-R-замещенных 7а,5 '-диметил-2-метилтиоспиро[За,4,5,6,7,7а-гексагидро-Ш-индол-ЗД '-циклогекса-5'-ен]-2'-онов.
2.3. Исследование реакций каскадной орто-спирогетероциклизации. Синтез 1 -К-замещенных-3,3-диалкил-9-галоген-8-(5 '-галоген-2'-метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дека-1,9-диен-6-онов.
2.4. Межмолекулярный перенос карбинольного фрагмента в реакции Риттера.
2.5. Свойства тиолактимных эфиров.
Глава 3. Биологическая активность синтезированных соединений.
3.1. Оценка аналитической активности и острой токсичности производных индола.
3.2. Влияние соединений, проявивших анальгетическую активность, на поведенческие характеристики животных.
Глава 4. Экспериментальная часть
Выводы
Актуальность исследования. Важнейшей задачей современной органической химии является разработка эффективных малостадийных методов синтеза разнообразных гетероциклических систем. Одним из таких методов является реакция Риттера, которая приводит к построению связи С-1\[, что открывает путь к получению таких гетероциклов как изохинолины и спиропирролины, обладающих практически полезными свойствами, в частности, ярко выраженной биологической активностью. Кроме того, подобные системы открывают путь к синтезу различных классов органических соединений.
Исследованию синтеза изохинолиновых и спиропирролиновых систем методом Риттера, как в двух- так и в трехкомпонентном вариантах, посвящено много работ. Однако нет полной ясности в механизме реакции и не всегда можно предсказать направление внутримолекулярной циклизации нитрилиевого иона в зависимости от природы и положения заместителей в аренах и ароматической части карбинолов, что является необходимым этапом в понимании механизма реакции Риттера и возможности ее использования для синтеза соединений с заданной структурой, и, соответственно, с заданными свойствами. Это свидетельствует об актуальности проведения исследований в данном направлении.
Цель работы состояла в исследовании поведения 1,2,3- и 1,2,4-триметилбензолов и соответствующих карбинолов в условиях реакции Риттера, в направленном синтезе замещенных 2-азаспиро[4.5]дека-1,7,9-триен-6-онов и полигидроиндолов, изучении влияния заместителей в лара-замещенных алкоксибензолах на направление реакции каскадной орто-гетероспироциклизации.
Научная новизна. Выполнены исследования реакции Риттера в двух- и трехкомпонентном вариантах с участием 2-метил-1-арилпропанолов-2 и 1,2,3-и 1,2,4-триметилбензолов, соответственно. Синтезирован ряд замещенных 2-азаспиро[4.5]дека-1,7,9-триен-6-онов. Показана возможность целенаправленного синтеза реакцией Риттера биологически активных спиропроизводных полигидроиндола из соответствующих карбинолов.
Показан подход к синтезу 8-метил-М~[1 -(2'-гидрокси-4',5'-диметилфе-нил)-1,2-циклогексил-пропил-2]-, 8-метил-К-[2-метил-1-(2'-гидрокси-4',5'-диметилфенил)-пропил-2]- и 8-метил-М-[2-метил-1-(2'-гидрокси-5'-метил-3'-метоксифенил)-пропил-2]тиокарбаматов через полученные спиросоединения. Исследовано влияние заместителей в ла/?д-галогензамещенных ал-коксибензолах на возможность протекания реакции каскадной орто-гетероспироциклизации. Взаимодействие шра-галогензамещенного алкоксибензола, а-разветвленного альдегида и нитрила в среде конц. Н^ЗС^ приводит к образованию смеси 1 -Я-замещенных 3,3-диалкил-9-галоген-8-(5'-галоген-2'-алкоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дека-1,9-диен-6-онов. В полученных соединениях не происходит миграции двойной связи из положения 9 в положение 7 в циклогексеноновом фрагменте молекул, что наблюдалось ранее в реакциях каскадной орио-гетероспироциклизации с участием и^а-метиланизола. Таким образом, миграция двойной связи зависит от природы заместителя в шра-положении к алкокси-группе в исходном арене.
При проведении реакции Риттера с участием карбинолов ряда 2-мети л-1-фенилпропанола-1 в присутствии активированного арена, происходит межмолекулярный перенос карбинольного фрагмента на более активный арен.
Практическая значимость. Разработаны, простые в реализации и основанные на доступных исходных соединениях, эффективные методы синтеза новых 3,4-дигидроизохинолинов, замещенных 2-азаспиро[4.5]дека-1,7,9-триен-6-онов и полигидроиндолов, проявляющих биологическую активность.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на итоговых конференциях Института Технической химии (г. Пермь, 2003-2005г.г.), международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициюшческих соединений» (Самара, 2004), У11-У111 молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург 2004, Казань 2005), международных конференциях по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Москва, 2005, Черноголовка 2006), Всероссийской конференции "Техническая химия. Достижения и перспективы " (Пермь, 2006).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 8 статей и тезисы 6 докладов.
Работа выполнена в соответствии с темой «Прямая гетероциклизация функционально незамещенных аренов», номер госрегистрации 01.2.00 314772 при поддержке гранта РФФИ Урал 04-03-96045 «Прямая и каскадные гетероциклизации функционально незамещенных аренов: миграция алкильных групп и скелетные перегруппировки в синтезе изохинолинов и спиропродуктов».
Структура и объём диссертации. Работа изложена на 161 странице машинописного текста, включает 36 таблиц и состоит из введения, четырех глав, выводов и списка цитированной литературы (144 наименования).
Выводы
1. Показано, что реакция Риттера с участием 1,2,3- или 1,2,4-триметилбензолов с изомасляным альдегидом и циануксусным эфиром (метилтиоцианатом) или соответствующих 1 -арил-2-метилпропан-2-олов с нитрилами приводит к образованию смеси изомерных продуктов, что объясняется протеканием реакции через образование и раскрытие спиранового интермедиата, с последующей перегруппировкой Якобсена.
2. Разработана методика синтеза ряда замещенных 2-азаспиро[4.5]дека-1,7,9-триен-6-онов реакцией Риттера.
3. Реакциями Риттера и каскадной <эр>то-гетероспироциклизации получены ранее неописанные спиропроизводные полигидроиндолов.
4. Установлено, что взаимодействие иора-галогензамещенного алкоксибензола, а-разветвленного альдегида и нитрила в среде Н2ЗО4(К0ИЦ) приводит к образованию 1-Я-замещенных 9-галоген-3,3-диалкил-8-(5'-галоген-2,-алкоксифенил)-2-азаспиро[4,5]дека-1,9-диен-6-онов. Пара-нитроанизол не вступает в реакцию каскадной орто-гетероспироциклизации.
5. Миграция двойной связи в продуктах каскадной орто-гетероспироциклизации из положения 9 в положение 7 зависит в от природы заместителя в шря-положениии к алкокси-группе.
6. При проведении Риттера с участием карбинолов ряда 2-метил-1 фенилпропанола-1 в присутствии активированного арена происходит межмолекулярный перенос карбинольного фрагмента на более активный арен. Данная реакция является общей для карбинолов ряда 2-метил-1 фенилпропанола-1 и зависит от наличия и типа заместителя в орто-положении к карбинольному фрагменту и нуклеофильности нитрила.
7. Показан подход к синтезу 8-метил-К-[1-(2'-гидрокси-4',5'-диметил-фенил)-1,2-циклогексил-пропил-2]-,8-метил-М-[2-метил-1-(2'-гидрокси-4',5'-диметилфенил)-пропил-2]- и 8-метил-1Ч~[2-метил-1 -(2'-гидрокси-5 '-метил-3 ' метоксифенил)-пропил-2]тиокарбаматов гидролизом полученных спиросоединений.
144
1. Ritter J.J., Minieri P.P. A New Reaction of Nitriles. I. Amides from Alkenes and Mononitriles. // J. Am. Chem. Soc. 1948. - Vol. - 70. - № 12. - P. 40454048.
2. Зильберман E.H. Реакции нитрилов. M.: Химия, 1972. С. 251-283.
3. Wohl R.A. Stereochemistry and Mechanism of the Ritter Reaction of Bromohydrins to Give l-Amino-2-bromoalkanes and Ring Closure to give 2-Oxazolines. // J. Org. Chem. 1973. - Vol. 38. - № 18. - P. 3099-3101.
4. Bishop R. Ritter-type reaction. Comprehensive Organic Synthesis. Pergamon: Oxford. 1991. - Vol. 6. - Ch. 1.9. - P. 261-300.
5. Okuhara Т., Chen X., Matsuda H. Catalytic synthesis of N-allcylacrylamide from acrylonitrile and alcohol with solid acids. // Applied Catalysis A: General. -2000.-Vol. 200.-P. 109-116.
6. Okuhara Т., Chen X. Ritter-type reactions catalyzed by high-silica MFI zeolites. // Microporous and Mesoporus Materials. 2001. - Vol. 48. - P. 293299.
7. Карташов B.P., Малкова K.B., Архипова A.B., Соколова Т.Н. Гетерополикислоты новые катализаторы реакций Риттера. // ЖОрХ. -2006. - Т. 42. - Вып. 7. - С. 986-988.
8. Карташов В.Р., Малкова К.В., Архипова А.В., Соколова Т.Н. Получение N-замещенных амидов в реакции Риттера с использованием гетерополикислот в качестве катализаторов. // Известия академии Наук. -2006.-№.2.-С. 374-376.
9. Sampath Kumar Н.М., Subba Reddy B.V., Anjaneyulu S., Jagan Reddy E., Yadav J.S. Clay catalysed amidation of alcohols with nitriles in dry media. // New J. Chem. 1999. - Vol. 23. - P. 955-956.
10. Garcia Martinez A., Martinez Alvarez R., Teso Vilar E., Garcia Fraile., Hanack M., Subramanin L.R. An Improved Modification of Ritter Reaction. // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 1397-1399.
11. Vedejs E, Engler E.A, Mullins M.J. Reactive triflate alkylating agents. // J. Org. Chem. 1977.-Vol. 42.-№ 19.-P. 3109-3113.
12. Top S, Jaouen G. N-Alkylation of Nitriles with Tricarbonylchromium Complexes of Benzyl and Related Alcohols as Synthetic Intermediates. Further Development of the Ritter Reactions. // Chem. Comm. 1979. - Iss. 5. - P. 224-225.
13. Top S, Jaouen G. N-alkylation of nitriles using chromium tricarbonyl complexes of benzyl alcohols and its derivatives: new perspectives for the Ritter reaction. // J. Org. Chem. 1981. - Vol. 46. - P. 78-82.
14. Gullickson G.C, Lewis D.E. Synthesis of N-benzhydrylamides from nitriles by Ritter reaction in formic acid. // Synthesis. 2003. - № 5. - P. 681-684.
15. Chen H.G, Goel P.O., Kesten S, Knobelsdorf J. A novel modification of the Ritter reaction using trimethylsilyl cyanide. // Tetrahedron Lett. 1996. -Vol. 37.-№45.-P. 8129-8132.
16. Tongco E.C., Surya Prakash G.K., Olah G.A. One flask preparation of" trifluoromethylated amides from ketones and trifluoromethyltrimethylsilane via, Ritter reaction with nitriles. // Synlett. 1997. - Iss. 10. - P. 1193-1195.
17. Chen W., Huang X., Zhou H. A novel one-pot stereoselective synthesis of" N-(E)-homocinnamyl. amides. // Synthesis. 2004. - № 10. - P. 1573-1576.
18. Tauer K., Sedlak M. One-Step Synthesis of New Anionic Gemini Surface Active Azoinitiators. // Synlett. 2004. - P. 299-300.
19. Vankar Y.D., Rao T.C. Reaction of sulfoxides with nitriles in presense of" trifluoroacetic anhydride and trifluoroacetic acid a case of Ritter reaction on Pummerer intermediate. // Tetrahedron. 1985. - Vol. 41. - № 16. - P. 3405— 3410.
20. Ибатулин У.Г., Мухаметова Д.Я., Макаева P.M., Сафаров М.Г. Синтез и превращения 4-акрилоиламино-4-метилтетрагидропирана. // ХГС. — 1985,-№4.-С. 461-462.
21. Соколова Т.Д., Черкаев Г.В., Бойко И.П., Московкин А.С. Синтез замещенных 4-ацетиламино-4-фенилпиперидинов из соответствующих 4-пиперидолов в условиях реакции Риттера. // ХГС. 1997. - № 6. - С. 776780.
22. Johansen S.K., Korno H.T., Lundt I. Synthesis of carbasugars from aldonolactones: Ritter-type epoxide opening in the synthesis of polyhydroxylated aminocyclopentanes. // Synthesis. 1999. - № 1. - P. 171177.
23. Nakano S., Igarashi Y., Nohira H. Lipase-mediated kinetic of cis-1,2-indandiol and the Ritter reaction of its mono-acetate. // Tetrahedron: Asymmetry. 2001. - Vol. 12. - P. 59-62.
24. Feske B.D., Kaluzna I.A., Stewart J.D. Enantiodivergent, boicatalytic routes to both Taxol side chain antipodes. // J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70. - P. 9654-9657.
25. Davies I.W., Senanayake C.H., Larsen R.D., Verhoeven T.R., Reider P.J. Application of a Ritter-type reaction to the synthesis of chiral indane-derived C2-symmetric bis(oxazolines). // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - № 6. -P. 813-814.
26. Toshimitsu A., Hirosawa C., Tamao K. Retention of configuration in the Ritter-type substitutuion reaction of chiral (3-arylthio alcohols through the anchimeric assistance of the arylthio group. // Tetrahedron. 1994. - Vol. 50. -№ 30. - P. 8997-9004.
27. European Patent 0617037A1. Enantioselective synthesis of thieno(2,3-b)thiopyran-7,7-dioxide compounds // P., Mathre D.J., Blacklock T.J. filing 17.03.94., pub. 28.09.94.
28. Gonvic D., Lallemand M., Tillequin F., Martens T. A new efficient electrochemical ring opening of 7-oxanorbornen systems via a modified Ritter reaction: direct approach to bicyclic valienamine analogues // Tetrahedron Lett. 2001.-V. 42.- P. 5175-5177.
29. Elothm.ani D., Tho Do Q., Simonet J., Le Guillanton G. Anodic oxidation of di-tert-butyl disulfide: a facile method for the preparation of N-tert-butylamides. // J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1993. - Iss. 8. - P. 715-717.
30. Darbeau R.W., White E.H., Nunez N., Coit B., Daigle M. Reaction of Essentially Free Benzyl Cations with Acetonitrile; Synthesis of Ethanimidic Carboxylic Anhydrides and Unsymmetrical Diacylamines. // J. Org. Chem. -2000.-Vol. 65.-P. 1115-1120.
31. Sakaguchi S., Hirabayashi T., Isii Y. First Ritter-type reaction of alkylbenzenes using N-hydroxyphtalimide as a key catalyst. // Chem. Commun. -2002.-Iss.5.-P. 516-517.
32. Chambers R.D., Kenwright A.M., Parsons M., Sandford G., Moilliet J.S. Elemental fluorine. Part 14. Electrophilic fluorination and nitrogen functionalisation of hydrocarbons. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2002. -Iss. 9.-P. 2190-2197.
33. De Lijser H. J. P., Arnold D.R. Radical ions in photochemistry. 44. The Photo-NOCAS reaction with acetonitrile as the nucleophile. // J. Org. Chem. -1997. Vol. 62. - P. 8432-8438.
34. West F.G., Koch D.J. Novel bicyclic oxazolines via nitrile capture of photochemically generated oxyallyl zwitter ions. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993. - Iss.22. - P. 1681-1682.
35. Gordon D.M., Danishefsky S.J. Ritter-like Reaction of 1,2-Anhydropyranose Derivatives. // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56. - P. 37133715.
36. Reichman U., Hollenberg D.H., Chu C.K., Watanabe K.A., Fox J.J. Nucleosides. 98. Direct Introduction of an Acetamido Group into the Sugar Moiety of Nucleoside Epoxides. // J.Org. Chem. 1976. - Vol. 41. - № 11. - P. 2042-2043.
37. Penner M., Taylor D., Desautels K.M., Schweizer F. Access to Unnatural Glycosyl Amino Acid Building Blocks via a One-Pot Ritter Reaction. // Synlett. -2005.-№2.- P. 212-216.
38. Ryan R.J., Julia S. Application de la reaction de Ritter en serie steroid-III. Overture d'epoxy-4,5 ß cholestanes par l'acetonitrile. Conformation du groupe amide. // Tetrahedron. 1973. - Vol. 29. - P. 3649-3654.
39. Pinto R.M.A., Salvadore J.A.R., Le Roux C. Ritter reaction mediated by bismuth(III) salts: one-step conversion of epoxides into vz'c-acylamino-hydroxy compounds. // Synlett. 2006. - № 13. - P. 2047-2050.
40. Ducker J.W., Lazer S.C. The Ritter reaction of the isomeric 3ß-acetoxy-5,6a-epoxycholestanes. // Aust. J. Chem. 1970. - Vol. 23. - № 12. - P. 25352537.
41. Schneider G., Hackler L. Ritter-reaction on steroids. Ring expansion of steroid oxetans into dihydrooxazines. // Tetrahedron. 1985. - Vol. 41. - № 16. - P. 3377-3386.
42. Sasaki Т., Eguchi S., Ishii T. Studies on reaction of Isoprenoids. IX. The Ritter reaction of 5,5-dimethyl-l-vinylbicyclo2.1.1.hexane. // J. Org. Chem. -1970. Vol. 35. - № 7. - P. 2257-2263.
43. Kabore I.Z., Khuong-Huu Q., Pancrazi. Reactivite de type "structure sandwich" d'alcohols allyliques steroidiques en presence de N3H/BF3-OEt2; Comparasion avec la reaction de Ritter. // Tetrahedron. 1978. - Vol. 34. - P. 2815-2819.
44. Delpech В., Khuong-Huu Q. Convenient Two-step Synthesis of Substituted I-Azaadamantanes from a-Pinene. // J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43. - № 25. -P. 4898-4900.
45. Rodriguez J.B., Gros E.G., Caram J.A., Marschoff С. M. Ritter reaction on terpenoids. IV. Remarkable tendency to produce 3-aza-bicyclo3.3.1.non-2-en systems from mono and sesquiterpenes. // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. -№43.-P. 7825-7828.
46. Козлов Н.Г. СинтезК,№-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1.гепт-2-илен]бисацетамида. // ЖОрХ. 1986. - Т. XXIII. - Вып. 6. - С. 1334-1335.
47. Козлов Н.Г., Попова JI.A., Биба В.И., Поткина Т.Н., Коршук Э.Ф. Взаимодействие 5,5,6-триметилбицикло2.2.1.гептан-2-она с ацетонитрилом и серной кислотой и спектры ЯМР продуктов реакции. // ЖОХ. 1988.-Т. 58.-Вып. 11.-С. 2593-2599.
48. Koval'skaia S.S., Kozlov N.G., Nesterov G.V. Ketons of the bicyclo2.2.1.heptane series in the synthesis of geminal diamides. // Chemistry of Natural Compounds. 1992,-Vol. 28.-№2.-P. 178-179.
49. Ковальская C.C., Козлов Н.Г., Зырянов В.А. Изучение реакционной способности 3-бромкамфары и 3-бромизокамфанона в условиях реакции Риттера. // ЖОХ. 1992. - Т. 62. - Вып. 4. - С. 878-883.
50. Ковальская С.С., Козлов Н.Г. Синтез азабициклических соединений из оксимов терпеновых кетонов ряда бицикло2.2.1.гептана. // ЖОрХ. 1992. - Т. 28. - Вып. 12. - С. 2496-2502.
51. Ковальская С.С., Козлов Н.Г. Кислотно-катализируемые превращения производных тепенов ряда бицикло2.2.1.- и -[3.1.1]гептана. // ЖОрХ. -1994. Т. 30. - Вып. 9 - С. 1335-1340.
52. Ковальская С.С., Козлов Н.Г. Стерические препятствия как движущая сила скелетных перегруппировок фенхона и его оксима в реакции Риттера. // ЖОрХ. 2003. - Т. 39. - № 2. - С. 1641-1646.
53. Popova L.A., Kozlov N.G. Nucleofilic addition of nitriled to tertiary monocyclic terpenes alcohols. // Chemistry of Natural Compounds. 1987. -Vol. 23.-№2.-P. 196-200.
54. Kozlov N.G., Popova L.A., Vyalimyae Т.К., Nesterov G.V., Knizhnikov V.O., Ol'dekop Yu.K. Izocamphanon in synthesis of 3-alkyl- and 6-alkyl-substituted camphor derivatives. // Chemistry of Natural Compounds. 1989. -Vol. 24.-№6.-P. 686-690.
55. Koval'skaia S.S., Kozlov N.G., Tickonova T.S. Stereoselective synthesis of N,N-diacyl-p-menthane-l,8-diamines. // Chemistry of Natural Compounds. -1990. Vol. 25. - № 5. - P. 552-557.
56. Ковальская C.C., Козлов Н.Г., Дикусар E.A. Синтез и реакция Риттера 2-э//()о-этинил-1,7,7-триметил- и 2-экзо-этинил-5,5,6-триметилбицикло2.2.1.гептан-2-олов. // ЖОрХ. 2000. - Т. 36. - Вып. 36. -С. 399-405.
57. Ковальская С.С., Козлов Н.Г., Дикусар Е.А. Превращения 2-(фенилэтинил)изоборнеола в условиях кислотного катализа. // ЖОрХ. -2005. Т. 41. - № 6. - С. 853-858.
58. Яровая О.И., Корчагина Д.В., Рыбалова Т.В., Гатилов Ю.В., Половинка М.П., Бархаш В.А. Взаимодействия кариофиллена, изокариофиллена и их эпоксипроизводных с ацетонитрилом в условиях реакции Риттера. // ЖОрХ. 2004. - Т. 40. - № 11. - С. 1641-1646.
59. Bishop R., Hawkins S.C., Ibana I.C. Ritter reaction 3. A simple entry into the 3-azatricyclo5.3.1.04'9.undecan system. // J. Org. Chem. 1988. - Vol. 53. -P. 427-430.
60. Lin Q., Ball G.E., Bishop R. Ritter reaction. XII. Reappraisal of the reactivity of methyl Schiff bases with dimethyl acetylendicarboxylate. // Tetrahedron. 1997. - Vol. 53. - №. 31. - P. 10899-10910.
61. Pich K.C., Bishop R., Craig D.C., Scudder M.L. Ritter Reactions. IX. Transannular Addition of Nitriles to the 5H-Dibenzoa,d.cycloheptene Ring System. // Aust. J. Chem. 1994. - Vol. 47. - № 5. - P. 837-851.
62. Pich K.C., Bishop R., Craig D.C., Scudder M.L. Ritter Reactions. VIII. Inclusion compounds formed between N-(5H-dibenzoa,d.cycloheptyl)acetamides and dioxan. // J. Inc. Phenom. 1994. -Vol. 18.-P. 149-160.
63. Djaidi D., Bishop R., Craig D.C., Scudder M.L. Ritter reaction. X. Structure of a new multicyclic amide-benzene inclusion compound. // J. Inc. Phenom. -1995.-Vol. 20.-P. 363-372.
64. Djaidi D., Leung I.S.H., Bishop R., Craig D.C., Scudder M.L. Ritter reaction. Part 14. Rearrangement of 3,3,6,7-tetramethyl-6-methylidenebicyclo3.3.1.nonan-2-one. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -2000. P. 2037-2042.
65. Ковальская С.С., Дикусар Е.А., Козлов Н.Г., Попова JI.A. Синтез и реакция Риттера 2-этиниладамантан-2-ола. // ЖОрХ. 2001. - Т. 37. - № 9. -С. 1292-1295.
66. Ковальская С.С., Козлов Н.Г., Дикусар Е.А. Превращения в условиях кислотного катализа 2-(3-гидрокси-3 -метил- 1-бутинил)адамантан-2-ола. // ЖОрХ. 2004. - Т. 40. - № 5. - С. 701-708.
67. Козлов Н.Г., Попова JI.A., Книжников В.А., Ольдекоп Ю.А. Реакция Риттера 2-метиладамантан-2-ола. // ЖОрХ. 1987. - Т. 57. - Вып. 1. - С. 171-174.
68. Concellon J. М., Riego Е., Suarez J.R., Garcia-Grana S., Rosario Diaz M. Synthesis of Enantiopure Imidazolines through a Ritter reaction of 2-(l-Aminoalkyl)aziridines with Nitriles. // Org. Lett. 2004. - Vol. 6. - № 24. - P. 4499-4501.
69. Bhanu Prasad B.A., Bisai A., Singh V.K. 2-Aryl-N-tosylazetidines as formal 1,4-dipoles for 4+2. cycloaddition reaction with nitriles: an easy access to tetrahydropyrimidine derivatives. // Org. lett. 2004. - Vol. 6. - № 26. - P. 4829-4831.
70. Bhanu Prasad B.A., Pandey G., Singh V.K. Synthesis of substituted imidazolines via 3+2.-cycloaddition of aziridines with nitriles. // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - P. 1137-1141.
71. Thakur K.D., Vanlcar Y.D. Synthesis of 2H-l,3-benzotiazine derivatives via modified Ritter reaction. // Synthesis. 1983. - P. 223-225.
72. Meyers A.I., Ritter J.J. Nitriles in nuclear heterocyclic synthesis. II. // J. Org. Chem. 1958. - Vol. 23. - № 12. - P. 1918-1922.
73. Shome M., Smith P.W., Southam R.M. The Ritter reaction in the synthesis of orto-fused nitrogen-containing heterocycles. // Tetrahedron Lett. 1980. -Vol.21.-P. 2927-2930.
74. Easgate M. D, Fox D. J, Morley T.J, Warren S. Sulfer mediated Ritter reactions: the synthesis of cyclic amides. // Synthesis. 2002. - № 17. - P. 2124-2128.
75. Ducker J.W, Gunter M.J. The Ritter reaction of 4-methylpent-3-enonitrile. // Aust. J. Chem. 1968. - Vol.21. - P. 2809-2811.
76. Huang J, Shi M. Bronsted acid ТЮН-mediated reactions of methylenecyclopropanes with nitriles. // Synlett. 2004. - № 13. - P. 2343— 2346.
77. Kost A.N, Chernyshova N.B, Yudin L.G, Terenin V.I. Chemistry of indol. XLIV. Fonnation of cyclic amides from nitriles of the indol and indolenine series. // Chemistry of heterocyclic compounds. 1975. - Vol. 11. -№ ll.-P. 1283-1287.
78. Basavaiah D, Satyanarayana T. A novel, tandem construction of C-N ancl C-C bonds: facile and one-pot transformation of the Baylis-Hillman adducts into 2-benzazepines. // J. Chem. Soc, Chem. Conimun. 2004. - Iss. 1. - P. 32-33.
79. Бровченко В.Г, Шибаева H.B, Пыщев А.И, Кузнецов Е.В. Синтез алкалоида диоксилина и других 6,7-диметоксиизохинолинов в условиях модифицированной реакции Риттера. // ХГС. 1992. - № 3. - С. 363-368.
80. Kitamura Т, Kobayashi S, Taniguchi Н. Isoqinoline derivatives from the Ritter-type reaction of vinyl cations. // Chemi. Lett. 1984. - P. 1351-1354.
81. Lora-Tamayo M, Madronero R, Munoz G.G. Die anwendung der nitriliumsaize bei der synthesis heterocyclischer. Verbindungen I. Derrivate des 3,4-dihydroisochinolines. // Chem. Ber. 1960. - Vol. 93. - № 2. - S. 289 -297.
82. Ho T, Chein R. Intervention of Phenonium Ion in Ritter Reactions. // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69. - P. 591-592.
83. Шкляев B.C., Александров Б.Б., Вахрин М.И., Леготкина Г.И., Вахрин М.И., Гаврилов М.С., Михайловский А.Г. Синтез енаминов производных 3,4-дигидроизохинолина // ХГС. - 1983. - № 11. - С. 1560.
84. Нифонтов Ю.В. Реакция Риттера в синтезе частично гидрированных производных изохинолина, фенантридина и спиропироллина: Дисс.канд. хим. наук.: 02.00.03. Защищена 14.12.2001. Пермь. 2001. 156 с. Библиогр.: 223.
85. Александров Б.Б., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Синтез 4-R-2,2-диметил-1,2-дигидробензо£.изохинолинов и производных (2,2-диметил1.2-дигидробензо-изохинолилиден-4) уксусной кислоты. // ХГС. 1992. -№3,-С. 375-376.
86. Ausheva O.G, Glushkov V.A, Shurov S.N, Shklyaev Yu.V. Spirocyclohexadienones 4. Synthesis and dienon-phenolic rearrangment of 1-R3.3-dialkyl-2-azaspiro4.5.deca-l,6,9-trien-8-ones. // Russ. Chem. Bull. 2001. -Vol. 50,-№9.-P. 1648-1656.
87. Glushkov V.A, Ausheva O.G, Shklyaev Yu.V. Spirocyclohexadienons 5. Synthesis of 2-R-7a-methyl-3-(spirocyclohexa-2,5-dien-4-one)perhydro-1 -indolines. // Russ. Chem. Bull. 2001. - Vol. 50. - № 9. - P. 709-711.
88. Glushkov V.A, Shklyaev Yu.V. Oxiranes in the Ritter reaction: synthesis of 6,7 (or 5,8)-dimethoxy-3,4-dihydroisoqumolines by a thandem alkylation-cyclization procedure. // Mendeleev Commun. 1998. - № 1. - P. 17-18.
89. Шкляев Ю.В, Нифонтов Ю.В. Трехкомпонентный синтез производных 3,4-дигидроизохинолина. // Изв. АН. Сер. хим. 2002. - № 5. -С. 780-784.
90. Shldyaev Yu.V., Nifontov Yu. V., Shashlcov A.S., Firgang S.I. Synthesis of 1 -substituted (R,S)-8-(2-methoxy-5-methylphenyl)-3,3,9-trimethyl-2-azaspiro4,5.deca-l,7-dien-6-ones. // Russ. Chem. Bull., Internal Edit. Vol. 51.-№ 12.-P. 2234-2237.
91. Shldyaev Yu.V., Glushkov V.A, Nifontov Yu.A, Stryapunina O.G., Firgang S.I., Sokol V.I., Sergienko V.S. Unusual cascade heterocyclization of substituted m-xylenes, isobutyralaldehide and nitriles. // Mendeleev.Commun. -2003.-№ 2-P. 80-82.
92. Ш.Глуппсов B.A., Рожкова Ю.С., Вахрин М.И., Шкляев Ю.В. Синтез 1-R-3,3-диaлкил-3,4-дигидpo-6,7-этилeндиoкcиизoxинoлинoв. // ХГС. -2005,-№8.-С. 1198-1203.
93. Doi S., Shirai N., Sato Y. Abnormal products in the Bischler-Napieralski isoquinoline synthesis. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997. - P. 22172221.
94. Fodor G.,Nagubandi S.,Correlation of the von Braun, Ritter, Bishler-Naperalski, Beckman and Shmidt Reactions via Nitrilium Salts Intermediates. // Tetrahedron. 1980. - Vol. 36. - P. 1279-1300.
95. Шкляев Ю.В., Нифонтов Ю.В. Пути стабилизации нитрилиевых ионов. В кн.: Перспективы развития естественных наук в высшей школе: труды межд. науч. конф. Т.1. Органическая химия. Биологически активные вещества. Пермь. 2001. - С. 67-70.
96. Аушева О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 6. Синтез 1^-3,3-диметил-2-азаспиро4.5.дека-1,6,9-триен-8-онов. // Изв. АН. Сер. хим. 2002. - № 5. - С. 822-824.
97. Коптюг В.А. Изомеризация ароматических соединений. Н.: Сибирское отд. АН СССР 1963. -С. 21- 49.
98. Марч Дж. Органическая химия. Реакции, механизмы и структуры. Т.2. М.: Мир. 1988. - С. 381-383.
99. Yu.V. Shklyaev, M.A.Yeltsov, Yu.S.Rozkova, A.G.Tolstikov and V.M.Dembitsky. A new approach to synthesis of 3,3-dialkyl-3,4-dihydroisoqunoline Derivatives. // J. Heteroatom Chemistry. 2004. - Vol. 15. - № 7. - P. 486-493.
100. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко B.M. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. 1978. - № 4. - С. 497-502.
101. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // В Сб. «Токсикология новых промышленных химических веществ» (выпуск 13). Москва: Медицина. -1973. - С.47-51.
102. Eddy N.B., Leirnbach D.I. Studies of anesthetics. // J. Pharm. and Exp.Ther. 1953. - 107. - P. 385-393.
103. Bossier I.R., Simon P., Zwolf I.M. L'utilisation d'une reaction particuliere de la souris (methode de la planche a trous) pour Г etude des medicaments psichotropes // Therapie. 1964. - Vol. 19. - № 3. - P. 571-583.
104. Koster R., Anderson M., De Beer E.J. Acetic acid for analgetic screening. //Fed. Proc. 1959.-Vol. 18.-№ 1.-P.412.161
