Синтез спиропирролинов на основе реакции Риттера

Стряпунина, Ольга Геннадьевна

Синтез спиропирролинов на основе реакции Риттера тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Стряпунина, Ольга Геннадьевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Пермь МЕСТО ЗАЩИТЫ

2005 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез спиропирролинов на основе реакции Риттера»

Автореферат диссертации на тему "Синтез спиропирролинов на основе реакции Риттера"

На правах рукописи

СТРЯПУНИНА ОЛЬГА ГЕННАДЬЕВНА

) СИНТЕЗ СПИРОПИРРОЛИНОВ

НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ РИТТЕРА

02.00.03-0рганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Пермь-2005

Работа выполнена в лаборатории синтеза активных реагентов Института технической химии УрО РАН, г. Пермь.

Научный руководитель: доктор химических наук

Шкляев Юрий Владимирович

доктор химических наук, профессор Масливец Андрей Николаевич

доктор химических наук, профессор Коншин Михаил Ефимович

Уральский государственный технический университет - УПИ (г. Екатеринбург)

2005 г. в часов на заседании диссертационного Совета Д 004.016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Ленина, 13а. Факс: (342)2126237, e-mail: cheminst@mpm.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Автореферат разослан ноября 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета, ^

к.х.н. ^ Внутских Ж.А.

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Защита состоится " (jacaifsi

гшцо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Химия гетероциклических соединений является одной из крупнейших областей органической химии. Сегодня практическая значимость гетероциклических систем не вызывает сомнений. Они находят все большее применение в химической промышленности, в производстве красителей, полимеров, физиологически активных веществ (лекарственных препаратов, стимуляторов роста растений) и т.д.

Объектами исследования данной работы являются спиропирролины, частично гидрированные производные индола и фенетиламиды. Интерес к химии этих соединений продиктован, прежде всего, широкими синтетическими возможностями для синтеза соединений различных классов, а также их способностью проявлять различные виды фармакологической активности.

В то же время, несмотря на большое количество публикаций по использованию данных соединений в фармакологии, число простых по исполнению способов получения этих соединений весьма ограничено.

В связи с вышесказанным поиск новых удобных методов синтеза этих систем является актуальной задачей синтетической органической химии.

Цель работы состояла в разработке простых и удобных методов синтеза спиропирролинов и пергидроиндолинов, а также в исследовании биологической активности полученных соединений.

Научная новизна.

1. Показано, что алкоксисодержащие ароматические соединения со свободным пара-положением при взаимодействии с окисью изобутилена (или изомасляным альдегидом) и нитрилами в концентрированной серной кислоте образуют азотсодержащие гетероциклы - производные спиропирролина

2. Разработан новый метод синтеза частично гидрированных производных индола.

3. Показано, что мета-метиланизол и 3,5-диметиланизол подвергаются "двойной" гетероциклизации при р льдегидом

и нитрилами, причем вторичная атака направляется на экзометиленовую группу первоначально образовавшегося спирогетероцикла.

4. Разработан новый подход к синтезу потенциально биологически активных соединений - производных малонамовой кислоты и фенэтиламидов.

Практическая значимость. Разработаны простые и удобные методы получения спиропирролинов, частично гидрированных индолов и фенэтиламидов, среди которых найдены соединения с высокой противовоспалительной, анальгетической и нейропротекторной активностью.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Молодежной научной конференции по органической химии (Екатеринбург 1999, 2000, 2002; Новосибирск 2001; Звенигород 2000; Иркутск 2000); XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань 1999); 3-ем Всероссийском симпозиуме по органической химии "Стратегия и тактика органического синтеза" (Ярославль 2001); Всероссийской научной конференции по проблемам математики, физики, химии (Москва, 2001); II Международной конференции молодых ученых "Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры" (С.-Пб., 1999); Международной конференции "Химия азотсодержащих гетероциклов" (Харьков, 2000); 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000); Четвертом Всероссийском симпозиуме по органической химии "Органическая химия-упадок или возрождение?" (Москва, 2003); Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004) и на итоговых конференциях и семинарах Института технической химии Уральского отделения РАН (1999-2001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 статей, 18 тезисов докладов на научных конференциях, получен 1 патент.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора (глава I), теоретической части (глава II), в которой обсуждаются результаты исследований, экспериментальной части (глава III), фармакологической части (глава IV), в которой обсуждаются результаты исследований биологической активности синтезированных соединений, выводов и списка цитированной литературы (145 ссылок). Диссертация изложена на 143 страницах текста, содержит 19 таблиц, 3 рисунка.

Линеарный синтез спиропирролинов Синтез и диенон-фенольная перегруппировка 1-Я-3,3-диалкил-2-азасп иро/4.5¡дека-1,6,9~триен-8-онов. Реакция Риттера, первоначально использовавшаяся для синтеза амидов из нитрилов и непредельных соединений (или соответствующих спиртов), в последние годы все чаще используется для синтеза разнообразных гетероциклов. Ключевой интермедиат данной реакции - нитрилиевый ион -может стабилизироваться или за счет присоединения воды (классический путь), или за счет атаки на ароматическое кольцо, что приводит к получению гетероциклов различного строения. Возможные пути стабилизации нитрилиевого катиона представлены на схеме:

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

При изучении возможностей данной реакции оказалось, что, в зависимости от положения заместителя в ароматическом ядре и от концентрации применяемой кислоты (в нашем случае - НгЗОД реакция Риттера может идти по трем направлениям. Ранее было установлено, что при X = Н в 98% серной кислоте вследствие орто-аташ (путь а) образуются 3,4-дигидроизохинолины, но уменьшение концентрации Н^Од до 80% приводит к нуклеофильной атаке воды на нитрилиевый катион с выделением амидов - продуктов нормальной реакции Риттера (путь Ь). Было показано, что при X = ОМе реакция протекает весьма своеобразно: нитрилиевый ион стабилизируется путем млсо-атаки (путь с) с образованием 1-11-3,3-диметил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов. Подобные спиросоединения постулировались ранее как интермедиаты в реакциях получения метоксизамещенных изохинолинов, но как таковые выделены не были. Интермедиаты спиропирролиновой структуры могут стабилизироваться путем 1,2-сдвига до 3,4-дигидроизохинолинов либо претерпевать диенон-фенольнуга перегруппировку до замешенных и-гидроксиамидов.

В качестве источников карбокатионов нами использованы полученные магнийорганическим синтезом 2-метил-1 -(и-метоксифенил)пропан-1 -ол и а-циклогексил-л-метокси-бензиловый спирт. На основании проведенных квантово-химических расчетов предложена следующая схема образования спиропирролинов: очевидно, 2-метил-1-(и-метоксифенил)пропан-1-ол в условиях реакции присоединяет протон и дает катион I1, /ире/я-бутильного типа. Взаимодействие его с молекулой нитрила Я'СИ приводит сначала к ион-дипольному комплексу I2, затем к нитрилиевому катиону I3. Последний в результате электрофильной иисо-атаки ароматического кольца внутримолекулярно циклизуется и дает интермедиат А1, формируя спиросистему. Далее следуют присоединение воды к атому углерода С(8) и депротонирование. Отщепление метанола от нейтрального интермедиата А2 и приводит к спирану.

5-16

Я=Ме, я'-вМе (I); Я=Ме, я'=5Вп (2), Я-(СН2)5, я'=8Ме (3); 2Я=(СН2)5, я'-БВп (4); Я=Ме, Я'^Ме (5); Я=Ме, и'^Вп (6), 2Я=(СН2)5, Я'=8Ме (7);Я=Ме, я'-СНгСОзй (8); Я-Ме, я'-РИ (9); 2Я-(СН2)5, я'=СН2С02В (10),2Я=(СН2)5, к'=РИ (11); гя^СНг)* я'-Вп, (12), 2Я=(СН2)3, Я'=СН2С1 (13), Я=Ме, я'=СН2С1 (14); Я=(СН2),. яЧсНг^О (15), Я-Ме, яЧСН^а (16)

Следует отметить, что из данной реакции удается выделить только спираны с серосодержащими заместителями. Установлено, что в условиях реакции спиропирролины с Я1- РЬ, СНгСОгН^ Вп, СН2С1, (СНг)гС1 уже при выделении претерпевают диенон-фенольную перегруппировку и переходят в соответствующие амиды 9-16. Спираны с серосодержащими заместителями оказываются более устойчивы к гидролизу, по-видимому, за счет положительного мезомерного эффекта атома серы. Диенон-фенольную перегруппировку спиранов 1, 2 удается провести нагреванием их водно-спиртовых растворов с 10%-ной серной кислотой; при этом гладко образуются соответствующие амиды 5, 6. Поскольку и-гидроксизамещенные амиды типа 5 -16 могут быть нормальными продуктами реакции Ритгера, мы получили метоксизамещенное соединение из фенэтиламида 9 и

обработали его 98% серной кислотой с последующим разбавлением водой и экстракцией толуолом, имитируя условия выделения амидов 5-16:

Ме Ме

Ме. М«

РН Н*

■МеО—С Ч-' МН-/ "ХГ НО

17 °

Ме. Ме

га

Ч=/ , - О

■ч

Исходное соединение 17, идентифицированное по данным ТСХ, температуре плавления и ИК-спектру, было регенерировано с выходом 73%. Таким образом, расщепления л-метоксигруппы в результате кислотного гидролиза в среде Н2804 не происходит. Проведение реакции карбинола с нитрилами в 90% и 70% серной кислоте также приводит к я-гидроксизамещенным амидам типа 516. Данные опыты, на наш взгляд, подтверждают вывод об образовании соединений 5-16 исключительно через спираны и их диенон-фенольную перегруппировку.

Синтез и диенон-фенольная перегруппировка 2-К-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)пергидро-1-индолинов.

Известно много способов получения производных индола, в то время как количество синтетических методов для построения системы пергидроиндолов ограничено. Как следует из вышеприведенного, при соответствующем подборе радикалов можно получить производные полигидроиндола.

Действительно, реакцией Риттера из 2-метил-1-(и-

этоксифенил)циклогексанола и ряда нитрилов в одну стадию были синтезированы пергидроиндолины 18-21 :

Ф>

Ме

ГУ/^ое. - ГУ/Л-

м 4=7

Ме

0Е1

ОВ

Мё М£

С (ЗаА 7аЛМ8-20 (ЗаХ. 7а5>1И-20

Я-вМе (18); Я-БВп (19); Я'РЬ (20); К-СНгС02В (21)

Как показано на схеме, бензильный карбокатион А находится в равновесии с карбокатионом В, который и взаимодействует с нитрилом, образуя нитрилиевый ион С. Ключевой стадией синтеза также является ипсо-атака в нитрилиевом ионе С, приводящая в результате к целевым пергидроиндолинам

18 - 21, спиросочлененным по атому С(3). Соединение 21 имеет структуру енамина - г-изомер, что обусловлено наличием в боковой цепи при атоме С(1) электронодонорного заместителя, способного к образованию прочной внутримолекулярной водородной связи (ВМВС) (здесь и далее продукты, полученные при помощи цианоуксусного эфира, имеют строение с экзометиленовой связью).

Следует отметить, что пергидроиндолины с Я=Ме, СН2С1 при выделении претерпевают диенон-фенольную перегруппировку с образованием амидов 22, 23:

суо-

Ме

RCN.lT

НзО

Мг

Л«Ме(И),К=СН2С1(23)

Трехкомпонентный синтез спиропирролинов.

Синтез 1-И-3,3-диметип-2-азаспиро[4.5/дека-1,6,9-триен-8-онов.

Большим прорывом стал разработанный в Институте технической химии УрО РАН трехкомпонентный синтез 3,4-дигидроизохинолинов из замещенных аренов, окиси изобутилена и нитрилов в кислой среде (условиях реакции Ритгера). Распространение данного метода на реакцию анизола (1,3-диметоксибензола или 1,3,5-триметоксибензола) с окисью изобутилена и метилтиоцианатом приводит к получению замещенных 1-метилтио-3,3-диметил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов 1,24, 25.

,—/ Ме. Ме ^

меонО"

«в. IV]

М(М

У/ %

Ме Ме

МевШ

Я' БМе

Я-и'-Н (1); Я=ОМе, я'-Н (24); И=Я'=ОМе (28)

Образование спиросоединений в данном случае можно объяснить тем, что положительный мезомерный эффект метокси-группы в пара- и в орто-положениях ароматического ядра благоприятствует иисо-атаке на ключевой стадии реакции. В случае 1,3-диметоксибензола образуется неразделимая смесь изомеров (3:1). Региоспецифичность реакции объясняется стерическими препятствиями, создаваемыми метокси-группой при атаке в орто-положение, что приводит только к образованию соединения 24а (Я=ОМе, И|=Н).

Нами установлено, что кроме окиси изобутилена роль двухуглеродного синтона для построения фрагмента пирролинового цикла может с успехом выполнять алифатический альдегид, имеющий разветвление у а-атома углерода, в частности, изомасляный альдегид. Процесс можно рассматривать как комбинацию известных реакций Байера и Риттера с заключительной внутримолекулярной ипсо-атакой в промежуточном нитрилиевом ионе С и образованием системы азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-она:

ов

Как видно из схемы, такой ход реакции становится возможным вследствие равновесия между карбениевыми ионами А и В. Вероятно, в силу большей скорости реакции нитрила с промежуточным карбокатионом В, чем анизола с катионом А, продукт реакции Байера - 1,1-бис-(и-анизил)-2-метилпропан - не выделен.

Данным способом были получены спираны 1 (выход 34%) и 2 (выход 12%), а также недоступные ранее спираны 26 и 27 с выходами 10 и 30%.

Кроме синтеза спиропирролинов трехкомпонентный синтез может быть использован и для полученения фенетиламидов:

сно

Я-ОМе, Я'=СН2С02В (28)

Синтез 8-(а-Циано-а-метоксикарбонил-метилиден)-1-а-карбметоксиметилиден-6,10-диметокси-3,3-диметил-2-азаспиро[4.5]дека-

6,9-диена.

Неожиданный продукт был получен трехкомпонентным синтезом 1,3,5-триметоксибензола, изомасляного альдегида и цианоуксусного эфира. В ЯМР 'Н спектрах соединения 29 наблюдается двойной набор сигналов этоксикарбонильной группы. Масс-спектр соединения 29 дает пик молекулярного иона 416, что позволяет приписать ему следующую структуру:

ОМе

Мео-^Ч . М'

\=/ сно

ОМе

Ме

2ТМССН2С02Е1

Н2504

. Т

ОМе СН2С02а

ОМе

ОВ

Обычно конденсация проходит через резонансно-стабилизированный карбокатион типа В, перехват которого О-нуклеофилом (молекулой воды) приводит к образованию спироциклогексадиенона типа 27, но в данном случае перехват карбокатиона В осуществляется С-нуклеофилом (второй молекулой

эфира циануксусной кислоты) с образованием спирана 29, причем продукт выделяется как при эквимольном соотношении реагентов (выход 11.2 %), так и при соотношении 1:1:2 (выход 24%). Альтернативным путем получения соединения 29 могла бы быть конденсация Кнёвенагеля, однако взаимодействие спирана 27 и циануксусного эфира в классических условиях этой реакции к успеху не привело. Попытки проведения трехкомпонентного синтеза анизола, изомасляного альдегида и цианоуксусного эфира в соотношении 1:1:2 привели к выделению только спирана 27.

Каскадная гетероциклизация м-метиланизолов, изомасляного альдегида и

нитрилов.

Установлено, что взаимодействие 3,5-диметиланизола (или 3 метил-анизола), изомасляного альдегида и цианоуксусного эфира в присутствии концентрированной серной кислоты дает продукт с двойным набором сигналов групп СН2С02Е1 и СН2Ме2 в ЯМР 'Н спектрах. Расшифровка масс-спектров показала, что две молекулы изомасляного альдегида и цианоуксусного эфира конденсируются с одной молекулой арена. Тот же эффект наблюдается и при замене цианоуксусного эфира на метилтиоцианат:

Как видно из схемы, промежуточный нитрилиевый ион А стабилизируется

путем «лео-атаки, однако, в отличие от анизола, образует промежуточное соединение В с эюо-метиленовой группой, которое вновь подвергается электрофильной атаке второй молекулой протонированной формы изомасляного альдегида с последующей стабилизацией интермедиата С путем формирования пятичленного пирролидинового кольца. Следует отметить, что даже в случае эквимольных количеств реагентов происходит только каскадная гетероциклизация, что говорит о преимуществе подобного процесса перед другими возможными путями стабилизации интермедиата В. Соединения 30 и 31 существуют в форме енамина с ВМВС между группами ЫН и С=0 в обоих пирролидиновых ядрах. Структура соединения 32 подтверждена методом РСА.

Общий вид молекулы соединения 32 представлен на рисунке:

Синтез производных фенэтиламндов.

Синтез гидразидов М-[2-(п-гидроксифенил)-1,1-диалкилэтшшалонамовой

кислоты.

Известно, что производные малонамовой кислоты обладают противосудорожным, противовоспалительным и туберкулостатическим действием. Представлял интерес синтез новых соединений этого ряда и исследование их фармакологических свойств. Нами найден простой и удобный подход к соединениям ряда эфиров, амидов и гидразидов малонамовой

кислоты, основанный на реакции Риттера Так, путем гидразинолиза № замещенных эфиров малонамовой кислоты 8 и 10 (упоминаемых ранее) гидразин-гидратом в среде этанола были получены соответствующие гидразиды 33, 34, последующее взаимодействие которых с ароматическими альдегидами приводит к соединениям 35 - 52:

я я и я

нсн(3-^НС(0)СН2С02С2Н5 '^Н<'Н;0> НО—^ -^НСдаКН^да^НМНг

Я-Ме (8), 2Я=(СН2), (10) Я=Ме (33), 2Я={СН2)5 (34)

Я Я

НО—^ ^-^МНС(0)СН2С(0)ЫНЫ=СНАг

35-52

Я-Ме, Аг- 4-РС6Н4 (35), Я-Ме, Аг= 4-С1С6Н4 (36); Я-Ме, Аг= 4-ВгСбШ (37); Я=Ме, Аг«4-МеОС6Н4 (38); Я=Ме, Аг=4-Ы02С6Н4 (39); Я=Ме, Аг-3,4-(МеО)2С6Нз (40); Я=Ме, А1=4-ОН-3,5-(г-Ви)2СбН) (41). Я=Ме, А1-2'-МгохупарЬ1Ьу! (42), Я-Ме. Аг-2-Иту1 (43), Я-Ме, Аг-3-ругИу| (44), Я-(СН2)5, Аг=4-РС6Н4 (45). Я=(СН2)5. Аг-4-ССбН, (46), Я-(СН2)5, Аг-4-ВгС6Н4 (47), Я=(СН2)5, Аг=4-МеОС6Н, (48), К=(П12)5, Аг=4-Ы02С6Н4 (49); Я"(СНг)5, Аг=3,4-(МеО)2С6Н3 (50), Я«(СН,)5, А1=2'-Иус1гох>71арНАу1(51); Я=(СН2)5, А1=3-ругйу1 (52)

Как следует из данных ЯМР 'Н, соединения 35 - 52 существуют в виде смесей 2 и Е-изомеров с соотношением от 1:1 до 1:3.

Синтез №[2-(п-гидроксифенш1)-1,1-диалкилэтил-а-диалкиламиноацетамидов. Доступность синтеза соединений ряда замещенных амидов и гидразидов диалкиламино - и ариламиноуксусных кислот, которые, так же как и производные малонамовой кислоты, проявляют высокую фармакологическую активность, способствовала продолжению работы в данном направлении. Полученные ранее продукты диенон-фенольной перегруппировки 13 и 14 были введены в реакцию аминирования с вторичными алифатическими аминами, а также с такими гетероциклами, как морфолин, Ы-фенилпиперазин, Ы-метилпиперазин и пирролидин:

Я И

Я Я

НО

Я=Ме (13), 2Я=(СН2)5 (14)

СН2С1

-нет

53-61

К=Ме, к'=Я2=Е1 (53); 2Я=(СН2);. (54); Я=Ме. Ы1*^2= тофЬо1у1 (55);

К=Ме, к'я2=(СН2)5 (56); 2К=И'=И2=(СН2)5 (57); И=Ме. ^ УиЧ-те1Ну1р!|кгаапу1(58);

ЫЯ^=^р|1епу1р1регаяпу1 (59). 2R=(CH2)5,NR1R2=N-pheI^lp^)erazinyI(60), 2Я=(СН2)5, (?У=(СН2)4 (61)

Биологическая активность синтезированных соединений.

Проведены исследования противовоспалительной активности (на модели каррагенинового отека), аналы-етической активности (на модели "горячей пластинки" и "уксусных корчей"), противогипоксической активности (на модели "баночной" гипоксии), острой токсичности, двигательной и исследовательской акшвности (в тесте "открытое поле") ряда спиропирролинов, фенэтиламидов, пергидроиндолинов, а также производных малонамовой кислоты и замещенных диалкиламиноацетамидов. Наиболее активное соединение 36 также было исследовано на гастротоксичностъ и терапевтическое действие на развившееся воспаление в динамике (на модели формалинового отека).

В результате проведенных исследований можно отметить, что данные группы соединений оказались биологически активными, среди них выявлены потенциальные лекарственные препараты, обладающие уникальным набором фармакологических свойств:

1. Соединение 36 - потенциальный нестероидный противовоспалительный препарат с анальгетической активностью, малой токсичностью и отсутствием гастротоксичности;

2. Соединение 18 - потенциальный антигипоксант - нейропротектор, не влияющий на психоэмоциональные характеристики животных, но обладающий выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью.

Исследования биологической активности синтезированных соединений

проведены Аникиной Л.В и Вихаревым Ю.Б (ИТХ УрО РАН).

Выводы

1. Показано, что анизол и мета-замещенные анизолы в условиях реакции Риттера образуют 1-замещенные 3,3-диалкил-2-азаспиро[4,5]дека-1,б,9-триен-8-оны.

2. Разработан способ получения 2-11-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)-пергидро-1 -индолинов.

3. Установлено, что трехкомпонентный синтез с участием изомасляного альдегида, нитрилов и 3-метил (или 3,5-диметил)анизола приводит к продуктам "двойной" гетероциклизации - 8-(2'-К-5',5'-диметил-пирролин-1 -илиден-3')-1 -Я-б-метокси-З,3,10-триметил-(или 3,3 ,-диметил)-2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триенам.

4. Разработан эффективный подход к синтезу потенциально биологически активных соединений - производных малонамовой кислоты и диалкиламиноацетамидов.

5. В результате изучения биологической активности ряда синтезированных соединений выявлены потенциальные лекарственные препараты, обладающие уникальным набором фармакологических свойств.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Аушева (Стряпунина) О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Синтез 2,5-циклогексадиен-4-он-спиро-3'-( 1 '-гидрокси-2-К-5',5'-диалкилпирролинов). // Молодежная научная школа по органической химии. Тез. докл. конф.-Екатеринбург, 1999. С. 45.

2. Аушева (Стряпунина) О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Ипсо-атака в синтезе 3,4- дигидроизохинолинов по Риттеру: получение 2,5-циклогексадиен-4-он-спиро-3'-(2'-К-5',5'-диалкил-1 '-пирролинов). // Енамины в органическом синтезе. Тез. докл. конф.-Пермь, 1999. С. 4

3. Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Аушева (Стряпунина) О.Г., Нифонтов Ю.В. Новые данные по синтезу 3,4-дигидроизохинолинов. // В кн.: Енамины в органическом синтезе: [Сб. науч. тр.]. Изд-во УрО РАН.-Екатеринбург, 2001. С. 120-131.

4. Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Нифонтов Ю.В., Аушева (Стряпунина) О.Г. Синтез и химические свойства 1-функционально замещенных производных 3,4- дигидроизохинолинов. // В кн.: Азотистые гетероциклы и алкалоиды. -М.: Иридиум-Пресс.-2001. Т.1 С. 593-597.

5. Шкляев Ю.В., Горбунов A.A., Нифонтов Ю.В., Глушков В.А., Аушева (Стряпунина) О.Г. Пути стабилизации нитрилиевых ионов. //Всероссийская научная конференция по проблемам математики, физики, химии. Тез. докл. конф.-Москва, 2001. С. 151.

6. Аушева (Стряпунина) О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Синтез 2,5-циклогексадиен-4-он-спиро-З '-(2 '-алкилтио-5 ',5 '-диалкил-1 -пирролинов). // Тез. докл. XX Всероссийской конференции по химии и технологии серы. Казань, 1999. С. 74.

7. Аушева (Стряпунина) О.Г, Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Синтез 2,5-циклогексадиен-4-он-спиро-3'-(2'-11-5',5'-диалкил-Г-пирролинов). // II Международная конференция молодых ученых "Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры". Тез. докл. конф.-С.-Пб., 1999. С. 47.

8. Аушева (Стряпунина) О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Трехкомпанентный синтез 1 -(а)-хлоралкил)-6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов в "одной колбе" и их восстановительная циклизация. // Молодежная научная школа по органической химии. Тез. докл. конф.-Екатеринбург, 2000. С. 278.

9. Глушков В.А., Аушева (Стряпунина) О.Г., Шкляев Ю.В. Синтез 2-алкилтио-4'-оксо-5,5-пентаметиленспиро-[1-пирролин-3,Г-циклогексадиенов]. // ХГС., 2000. № 5. С. 693-694.

10. Аушева (Стряпунина) О.Г., Глушков В. А., Шкляев Ю.В. Восстановительная циклизация 1-(£о-хлоралкил)-6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов. // Школа молодых ученых "Органическая химия в XX веке". Тез. докл. конф.-Звенигород, 2000. С. 7.

11. Аушева (Стряпунина) О.Г., Глушков В.А., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 4*. Синтез и диенон-фенольная перегруппировка 1-И-3,3-диалкил-2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триен-8-онов. // Изв. АН. Сер. Хим., 2001. № 9. С. 1571-1579.

12. Аушева (Стряпунина) О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Синтез 2,5-циклогексадиен-4-он-спиро-З '-(2'-метилтио-5 ',5 '-диметил-1 '-пирролинов) трехкомпанентной конденсацией метоксизамещенных бензолов, окиси изобутилена и мегилтиоцианата. // Молодежная научная конференция по органической химии "Байкальские чтения 2000". Тез. докл. конф.-Иркутск, 2000. С. 17.

13. Аушева (Стряпунина) О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Синтез 2,5-циклогексадиен-4-он-спиро-3'-(2'-11-5',5'-диметил-1 '-пирролинов) и их превращения. // Международная конференция "Химия азотсодержащих гетероциклов". Тез. докл. конф.-Харьков, 2000. С. 189.

14. Аушева (Стряпунина) О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Ориентационные эффекты заместителей в трехкомпанентной конденсации (ди-, три-) метоксибензолов, оксиранов и нитрилов. // 1-ая Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста. Тез. докл. конф.-Суздаль, 2000. С. 150.

15. Глушков В.А., Аушева (Стряпунина) О.Г., Постаногова Г.А., Шкляев Ю.В. Трехкомионентный синтез замещенных 2-метилтио-4'-оксо-5,5-диметилспиро-( 1 -пирролин-3,1 -циклогексадиенов) спироциклизацией метоксизамещенных бензолов, // ХГС., 2000. № 11. С. 1559-1560.

16. Глушков В.А., Аушева (Стряпунина) О.Г., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 6*. Трехкомпонентный синтез 1-R-

3,3-диметил-2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триен-8-онов. //Изв.АН. Сер. Хим., 2002. № 5. С. 822-824.

17. Аушева (Стряпунина) О.Г., Глушков В. А., Шкляев Ю.В. Трехкомпонентный синтез 2-Я-4'-оксо-5,5-диметилспиро-(1-пирролин-3,Г-циклогексадиенов). // Молодежная научная школа-конференция "Актуальные проблемы органической химии". Тез. докл. конф.-Новосибирск, 2001. С. 53.

18. Глушков В.А., Аушева (Стряпунина) О.Г., Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., Шкляев Ю.В., Сафин В.А., Эфиры и гидразоны М-[2-(и-гидроксифенил)-1,1-диалкилэтил]-малонамовой кислоты: синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность. //Хим.-фарм. журн., 2001. Т. 35. № 7. С. 12-16.

19. Глушков В.А., Аушева (Стряпунина) О.Г., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В. Электрофильная спироциклизация анизола, двууглеродных синтонов и нитрилов. // Третий Всероссийский симпозиум по органической химии "Стратегия и тактика органического синтеза" Тез. докл. конф -Ярославль, 2001. С. 38.

20. Глушков В.А., Аушева (Стряпунина) О.Г., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 5*. Синтез 2-Я-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)-пергидро-1-индолинов. // Изв.АН. Сер. Хим., 2002. № 4. С. 654-656.

21. Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Нифонтов Ю.В., Аушева (Стряпунина) О.Г. Синтез и перегруппировка 1-К-3,3,7-триметил-2-азаспиро[4,5]дска-1,6,9-триен-8-онов. // ЖОрХ., 2002. Т. 38. вып. 9. С. 1437-1438.

22. Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Аушева (Стряпунина) О.Г. 2-Карбэтоксиметилиден-4'-оксо-5,5-диметилспиро-(пирролидин-3,Г-циклогексадиен). // В кн.: Азотистые гетероциклы и алкалоиды. ~ М.: Иридиум-Пресс.-2001. Т.2 С. 369.

23. Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Аушева (Стряпунина) О.Г. 2-Метилтио-4'-оксо-5,5-диметилспиро-(пирролидин-3,Г-циклогексадиен). // В кн.:

Азотистые гетероциклы и алкалоиды. - М.: Иридиум-Пресс.-2001. Т.2 С. 382.

24. Аушева (Стряпунина) О.Г., Глушков В.А., Аникина JI.B., Вихарев Ю.Б., Шкляев Ю.В., Сафин В.А. и-Гидроксифенилэтиламиды диалкиламиноуксусных кислот. // V молодежная школа-конференция по органической химии. Тез. докл. конф.-Нкатеринбург, 2002. С. 71.

25. Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Аушева (Стряпунина) О .Г., Нифонтов Ю.В., Горбунов A.A., Шуров С.Н. Реакция Риттера в синтезе азотсодержащих гетероциклов: синтез 3,4-дигидроизохинолинов, гексагидро-фенантридинов и спиропирролинов. // В сб.: Региональный конкурс РФФИ-Урал, аннотированные отчеты.-Пермь, 2002. С. 76-78.

26. Вихарев Ю.Б., ., Аникина JI.B., Устинова О.Ю., Глушков В.А., Стряпунина О.Г., Колла В.Э. Изучение биологической активности производных гидразида малонамовой кислоты. // Фундаментальные проблемы фармакологии. Сб. тез. 2-го съезда Российского научного общества фармакологов. 2003. Ч. I. С.310.

27. Глушков В.А., Стряпунина О.Г., Шкляев Ю.В., Аникина JI.B., Вихарев Ю.Б., Толстиков А.Г. Синтез и противовоспалительная активность N-[2-(«-гидроксифенил)-1,1 -диалкилэтил]-а-диалкиламиноацетамидов. // Хим.-фарм. журн., 2004. Т. 38. № 2. С. 29-31.

28. Стряпунина О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В., Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., Сафин В.А. 2-Я-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)-пергидроиндолины-1. // Патент РФ., № 2217420., от 15.07.2002.

29. Ельцов М.А., Стряпунина О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Электрофильные домино-конденсации в синтезе азотсодержащих гетероциклов. // Четвертый Всероссийский симпозиум по органической химии "Органическая химия-упадок или возрождение?" Тез. докл. конф.-Москва, 2003. С. 37.

30. Shklyaev Y.V., Glushkov V.A., Nifontov Y.V., Stryapunina O.G., Firgang S.I., Sokol V.l., Sergienko V.S. Unusual cascade heterocyclization of substituted m-xylenes, isobutyraldehyde and nitriles. // Mendeleev Commun., 2003. P. 80-82.

31. Стряпунина О.Г., Вихарев Ю.Б., ., Аникина JI.B., Глушков В.А., Шкляев Ю.В., Толстиков А.Г., Колла В.Э. Синтез и биологическая активность гомологов гидроксифенциклидина. // Хим.-фарм. журн., 2005. Т. 39. № 3. С. 18-20.

32. Стряпунина О.Г., Вихарев Ю.Б., ., Аникина Л.В., Глушков В.А., Шкляев Ю.В., Горбунов А.А, Толстиков А.Г. Биологическая активность спироциклогексадиенопергидроиндолинов. И Международная научно-техническая конференция "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений". Тез. докл. конф.-Самара, 2004. С. 276.

33. Стряпунина О.Г., Ельцов М.А., Глушков В.А., Шкляев Ю.В., Толстиков А.Г. Синтез 1-замещенных 3,3-диметил-2-азасниро[4.5]дека-6,9-диен-8-онов. // Международная научно-техническая конференция "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений". Тез. докл. конф.-Самара, 2004. С. 275

Лицензия ПД-11-0002

Подписано в печать 23.11.2005. Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1,38 Набор компьютерный. Бумага ВХИ. Формат 90X60/16. Заказ № 1588/2005

Отпечатано на ризографе в отделе Электронных издательских систем ОЦНИТ ПГТУ 614000, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, к.113, т.(3422) 198-033

# 24404

РНБ Русский фонд

2006-4 26537

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Стряпунина, Ольга Геннадьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. МЕТОДЫ СИНТЕЗА СПИРОЦИКЛОГЕКСАДИЕНОНОВ. (Обзор литературы)

1.1 Синтез карбоспиросоединений.

1.2 Синтез кислородсодержащих спиросоединений.

1.3 Синтез азот-и кислородсодержащих спиросоединений.

1.4 Синтез азотсодержащих спиросоединений.

ГЛАВА II. МЕТОДЫ СИНТЕЗА СПИРОПИРРОЛИНОВ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ РИТТЕРА.

2.1 Линеарный синтез спиропирролинов.

2.1.1. Синтез и диенон-фенольная перегруппировка 1-К-3,3-Диалкил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов.

2.1.2. Синтез и диенон-фенольная перегруппировка 2-К-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5 -диен-4-он)пергидро-1 -индолинов.

2.2. Трехкомпонентный синтез спиропирролинов.

2.2.1. Синтез 1-К-3,3-диметил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов.

2.2.2. Синтез 8-(а-Циано-а-метоксикарбонил-метилиден)-1-а-карбметоксиметилиден-6,10-диметокси-3,3-диметил-2-азаспиро[4.5]дека-6,9-диена.

2.2.3 Каскадная гетероциклизация замещенных м-анизолов, изомасляного альдегида и нитрилов.

2.3. Синтез производных фенэтиламидов

2.3.1. Синтез гидразидов М-[2-(п-гидроксифенил)-1,1-диалкилэтил]малонамовой кислоты.

2.3.2. Синтез К-[2-(п-гидроксифенил)-1,1-диалкилэтил]-а-диалкиламиноацетамидов.

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА IV БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ

СОЕДИНЕНИЙ

ВЫВОДЫ

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез спиропирролинов на основе реакции Риттера"

Анализ литературы показал, что, несмотря на большое количество публикаций по использованию данных соединений в фармакологии, число простых по исполнению способов получения этих соединений весьма ограничено.

Научная новизна.

2. Разработан новый метод синтеза частично гидрированных производных индола.

3. Показано, что мета-метиланизол и 3,5-диметиланизол подвергаются "двойной" гетероциклизации при реакции с изомасляным альдегидом и нитрилами, причем вторичная атака направляется на экзометиленовую группу первоначально образовавшегося спирогетероцикла.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Молодежной научной конференции по органической химии (Екатеринбург 1999, 2000, 2002; Новосибирск 2001; Звенигород 2000; Иркутск 2000); XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань 1999); 3-ем Всероссийском симпозиуме по органической химии "Стратегия и тактика органического синтеза" (Ярославль 2001); Всероссийской научной конференции по проблемам математики, физики, химии и методам преподавания естественно-научных дисциплин (Москва, 2001); II Международной конференции молодых ученых "Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры" (С.-Пб., 1999); Международной конференции "Химия азотсодержащих гетероциклов" (Харьков, 2000); 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000); Четвертом Всероссийском симпозиуме по органической химии "Органическая химия-упадок или возрождение?" (Москва, 2003); Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004) и на итоговых конференциях и семинарах Института технической химии Уральского отделения РАН (19992001).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы (145 ссылок).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Показано, что анизол и мета-замещенные анизолы в условиях реакции Риттера образуют 1-замещенные 3,3-диалкил-2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триен-8-оны.

2. Разработан способ получения 2-11-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)-пергидро-1 -индолинов.

3. Установлено, что трехкомпонентный синтез с участием изомасляного альдегида, нитрилов и 3-метил (или 3,5-диметил)анизола приводит к продуктам "двойной" гетероциклизации - 8-(2'-К-5',5'-диметил-пирролин-1 -илиден-3')-1 -К-6-метокси-3,3,10-триметил-(или 3,3,-диметил)-2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триенам.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Стряпунина, Ольга Геннадьевна, Пермь

1. Gilbert В., Gilbert М.Е.А., De Oliveira M.M., Ribeiro О., Wenkert E., Wickberg В., Hollstein U., Rapoport H. The aporphine and isoquinolinedienone alkaloids of Ocotea glaziovii. II J. Am. Chem. Soc. -1964. Vol. 86. - № 4. - P.694-696.

2. Battersby A.R., Brown Т.Н., Clements J.H. Syntheses along biosynthetic pathways. Part I. Synthesis of (+)Isothebaine. // J. Chem. Soc. 1965. -P.4550-4556.

3. Kametani Т., Saton F., Yagi H., Fukumoto K. The syntheses of homoproaporphines by phenolic oxidative coupling. II. Separation of two• isomeric dienones of homoproaporphines. // J.Org.Chem. 1968. - Vol. 33. -№ 2. - P.690-694.

4. Kotani E., Kitazawa M., Tobinaga S. A new synthesis of the alkaloid (±)-cryptopleurine via anodic oxidation. // Tetrahedron. 1974. - Vol. 30. - № 17. - P.3027-3030.

5. McClure J.D. Synthesis of spiroundecatrienones from 2,6-di-t-butyiquinone methide and butadienes. // J.Org.Chem.-1962.-vol. 27.-№ 7.-p.2365-2368.

6. Sheppard W.A. Fluoroalkylquinonemethides. // J.Org.Chem. 1962. - Vol. 33.- №8. -P.3297-3306.

7. Roper J.M., Everly C.R. Direct synthesis of spiro5.5.undeca-l,4,7-trienones from phenols via a quinone methide intermediate. // J.Org.Chem. 1988. -Vol. 53. - P.2639-2642.

8. Palmquist U., Nilsson A., Parker V.D., Ronlan A. Anodic oxidation of phenolic compounds. 4. Scope and mechanism of the anodic intramolecular coupling of phenolic diarylalkanes. // J. Am. Chem. Soc. 1976. - Vol. 98. -№ 9. - P.2571-2580.

9. Shwartz M.A., Bernard F.R., Vishnuvajjala B. Intramolecular oxidative coupling. III. Two-electron oxidation with thallium(III) trifluoroacetate. // J. Am. Chem. Soc. 1973. - Vol. 95. - № 2. - P. 612-613.

10. Shwartz M.A., Bernard F.R., Holton RA., Scott S.W., Vishnuvajjala B. Intramolecular oxidative coupling of diphenolic, monophenolic and nonephenolic substrates. // J. Am. Chem. Soc. 1977. - Vol. 99. - № 8. - P. 2571-2578.

11. Rama Krishna K.V., Sujatha K., Kapil R.S. Phenolic oxidative coupling with hypervalent organo iodine compound (diacetoxyiodo)benzene. // Tetrahedron Lett. 1990. - Vol. 31. - № 9. - P. 1351-1352.

12. Starnes W.H., Jr. Novel dimeric products from 10-methyleneanthrone. // J.Org.Chem. 1970. - Vol. 35. - № 6. - P.1974-1978.

13. Woolhouse A.D. 1,3-Dipolar cycloaddition to a 1,4-quinone methide: 2,6-di-t-butyl-4-methylenecyclohexa-2,5-dienone. // Aust. J. Chem. 1977. - Vol.30. - P.1145-1152.

14. Winstein S., Baird R. The formation of dienones through Ar!-participation. // J. Am. Chem. Soc. 1957. - Vol. 79. - № 3. - p. 756-757.

15. Kende A.S., Koch K. Intramolecular radical cyclization of phenolic nitronates: facile synthesis of annelated tropone and tropolone derivatives. // Tetrahedron Lett. 1986. - Vol. 27. - № 50. - P.6051-6054.

16. Kende A.S., Koch K., Smith C.A. Intramolecular radical cyclization of phenolic enolates. // J. Am. Chem. Soc. 1988. - Vol. 110. - № 7. - P.2210-2218.

17. Citterio A., Sebastiano R., Maronati A., Santi R., Bergamini F. 1,5 vs. 1,6 Intramolecular homolytic aromatic substitution by vinyl radicals. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994. - P.1517-1518.

18. Takemoto Y., Kuraoka S., Ohra T., Yonetoku Y., Iwata C. Total synthesis of (-)-solavetivone using enantioselective copper-catalysed conjugate addition of Me3Al to a cyclohexa-2,5-dienone intermediate. // Chem. Commun. 1996. -P.1655-1656.

19. Beames D.J., Mander L.N. Studies on intramolecular alkylation. IV. The preparation of spirodienones from phenolic diazoketones. // Aust. J. Chem. -1974. -27. -P.1257-1268.

20. Swenton J., Bradin D., Gates B. // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56. - P.6156

21. Fivush A.M., Strunk S.R. A unique and convenient one-step preparation of spiro4.5.deka-6.9-diene-2.8-dione. // Synth. Commun., 1996. - Vol. 28. - № 8. - P.1623-1627.

22. Титце JI., Айхер Т. Препаративная органическая химия.-М.: Мир, -1999. -С.304-305.

23. Haack R.A., Beck K.R. Synthesis of substituted spiro4.5.deca-3,6,9-triene-2,8-diones: an expeditious route to the spiro[4.5]decane terpene skeleton. // Tetrahedron Lett. 1989. - Vol. 30. - P.1605-1608.

24. Gajewski R.P. Substituted spiro4.5.deca-3,6,9-triene-2,8-diones from electrofilic reactions of nitrilium ions. // Tetrahedron Lett. 1976. - Vol. 17. -№ 46. - P.4125-4128.

25. Nagao Y, Lee W.S., Jeong I.-Y., Shiro M. New intramolecular spiro-endo-mode ring closure of allenyl (methoxy-substituted phenyl)alkyl ketones. // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - № 16. - P.2799-2802.

26. Hashmi A.S.K., Schwarz L., Bolte M. Mercury(II)-catalyzed synthesis of spiro4,5.decatrienediones in the presense of water. // Tetrahedron Lett. -1998. Vol. 39. - P.8969-8972.

27. Morrow G.W., Chen Y., Swenton J.S. Intramolecular cyclization of 2'-olefinic side-chains on anodically oxidized 4-phenylphenols. the effect of olefin substituents on carbon-carbon bond formation. // Tetrahedron. 1991. -Vol. 47. - № 4/5. - P.655-664.

28. Morrow G.W., Swenton J.S. Spiro-annulated cyclohexa-2,5-dienones via electrooxidation of p-aryl phenols. A novel mode of anodic carbon-carbon bond formation. // Tetrahedron Lett. 1987. - Vol. 28. - № 45. - P.5445-5448.

29. Wulferding A., Jankowski J.H., Hoffman M.R. Selected transformations of 6-cyclopropylidene-5-oxaspiro2.3.hexan-4-one, a highly strained tricyclic p-lactone. // Chem. Ber. 1994. - Vol. 127 - № 7. p.1275-1281

30. Engler T.A., Agrios K., Reddy J.P., Iyengar R. Contrasting reactivity in Lewis acid-promoted reactions of thio-and silyl-allenes with 1,4-benzoquinones. // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - № 3. - P.327-330.

31. Yang D., Wong M.-K., Yan Z. Regioselective intramolecular oxidation of phenols and anisoles by dioxiranes generated in situ. // J.Org. Chem. 2000 -Vol. 65. -№ 13. -P.4179-4184.

32. Callinan A., Chen Y., Morrow G.W., Swenton J.S. Spiro-annulated 2,5-cyclohexadienones via oxidation of 2'-alkenyl-/?-phenyl phenols with iodobenzene diacetate. // Tetrahedron Lett. 1990. - Vol. 31. - № 32. -P.4551-4552.

33. Forrester A.R., Thomson R.H., Woo-S.-O. Intramolecular cyclisation of phenolic oximes. Part II. Cyclisation with brominating agents // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1975. - P.2348-2353.

34. Corey E.J., Haefele L.F. Oxidative cleavage of amides. A method for selective chemical degradation of peptides. // J. Am. Chem. Soc. 1959. -Vol. 81. - № 9. - P.2225-2228.

35. Schmir G.L., Cohen L.A., Witkop B. The oxidative cleavage of tyrosyl-peptide bonds. I. Cleavage of dipeptides and some properties of the resulting spirodienone-lactones. // J. Am. Chem. Soc. 1959. - Vol. 81. - № 9. -P.2228-2233.

36. Scott A.I., Dodson P.A., McCapra F., Meyers M.B. Electrooxidation of tyrosyl derivatives: a model for coumarin biosynthesis. // J. Am. Chem. Soc. -1963. Vol. 85. - № 22. - P.3702-3705.

37. Matsuura T., Nishinaga A., Matsuo K., Omura K., Oishi Y. Photosensitized oxidation of 3,5-dihalogenophloretic acids. // J.Org. Chem. 1967 - Vol. 32. -№ 11.- P.3457-3461.

38. Noda H., Niwa M., Yamamura S. Biomimetic oxidation of methyl 3,5-dibromo-4-hydroxyphenylpyruvate oxime and related phenols. // Tetrahedron Lett. 1981. - Vol. 22. - № 34. - P.3247-3248.

39. Hara H., Inoue T., Nakamura H., Endoh M., Hoshino O. A novel feature in phenyliodine diacetate oxidation. // Tetrahedron Lett. 1992. - Vol. 33. - № 43. - P.6491-6494.

40. McKillop A., McLaren L., Taylor J.K., Watson R.J., Lewis N. Synthetic studies towards Aranorosin. // Synlett. 1992. - P.201-203.

41. Ley S.V., Thomas A.W., Finch H. Polymer-suppoted hypervalent iodine reagents in 'clean' organic synthesis with potential application in combinatorial chemistry. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1999. - P.669-671.

42. Iwasaki H., Cohen L.A., Witkop B. The cleavage of tyrosyl-peptide bonds by electrolytic oxidation. // J. Am. Chem. Soc. 1963. - Vol. 85. - № 22. -P.3701-3702.

43. Davies J.S., Hassall C.H., Schofield J.A. The biosynthesis of phenols. Part VI. Model studies relating to the conversion of tyrosine into homogentisic acid. //J. Chem. Soc. 1964. - P.3126-3132.

44. Abramovitch R.A., Hawi A., Rodrigues A.R., Trombetta T.R. Remote intramolecular functionalization of arylnitrenium ions. Ipso-substitution and spiro-lactone formation. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986. - P.283-284.

45. Coutts I.G.C., Edwards M., Musto D.R., Richards D.J. Spirodienones IV. The synthesis of N-sulphonylcyclohexadienimines and related dienones. // Tetrahedron Lett.- 1980. Vol. 21. - № 52. - P.5055-5056.

46. Володькин A.A., Малышева Р.Д., Ершов B.B. Окисление 4-замещенных 2,6-ди-трет.бутилфенолов кислородом в щелочной среде. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1982. - № 7. - С. 1594-1597.

47. Hey D.H., Leonard J.A., Rees C.W. Internuclear cyclisation. Part XVIII. Abnormal cyclisations: synthesis and chemistry of phthalan-l-spiro-1'cyclohexadiene-3,4'-dione. // J. Chem. Soc. 1963. - P.5251-5262.

48. Hey D.H., Leonard J.A., Moynehan T.M., Rees C.W. Internuclear cyclisation. Part XVI. Abnormal reactions of diazonium salts from N-alkyl-2-amino-2'- and-4'-methoxybenzanilides. A new dienone-phenol rearrangement. //J. Chem. Soc. 1961. - P.232-238.

49. Hey D.H., Leonard J.A., Rees C.W. Internuclear cyclisation. Part XIX. Intramolecular oxidative coupling of 4'-hydroxybiphenyl-2-carboxylic acid. // J. Chem. Soc. 1963. - P.5263-5265.

50. Barton D.H.R., Scott A.I. The constitutions of geodin and erdin. // J. Chem. Soc. 1958.-P.1767-1772.

51. Day A.C., Nabney J., Scott A.I. Oxidative pairing of phenolic radicals. Part I. The total synthesis of griseofulvin. // J. Chem. Soc. 1961. - P.4067-4074.

52. Davidson T.A., Scott A.I. Oxidative pairing of phenolic radicals. Part II. The synthesis of picrolichenic acid. // J. Chem. Soc. 1961. - P.4075-4078.

53. Curtis R.F., Hassall C.H., Jones D.W., Williams T.W. The biosynthesis of phenols. Part II. Asterric acid, a metabolic product of Aspergillus terreus Thom. // J. Chem. Soc. 1960. - P.4838-4842.

54. Hassall C.H, Lewis J.R. The biosynthesis of phenols. Part III. Oxidative coupling leading to geodoxin and related compounds. // J. Chem. Soc. 1961. - P.2312-2315.

55. Deffieux D, Fabre I, Courseille C, Quideau S. Electrochemically-induced spirolactonization of a-(methoxyphenoxy)alkanoic acids into quinone ketals. // J.Org. Chem. 2002 - Vol. 67. - № 13. - P.4458-4465.

56. Cimino G, De Rosa S, De Stefano S, Self R, Sodano G. The bromo-compounds of the true sponge verongia aerophoba. // Tetrahedron Lett. -1983. Vol. 24. - № 29. - P.3029-3032.

57. Moody K, Thomson R.H, Fattorusso E, Minale L, Sodano G. Aerothionin and homoaerothionin: two tetrabromo spirocyclohexadienylisoxazoles from Verongia Sponges. //J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. 1972. - P. 18-24.

58. Forrester A.R, Thomson R.H, Woo-S.-O. Intramolecular cyclisation of phenolic oximes with manganese(III) tris(acetylacetonate) // J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1994. - P.604-605.

59. Forrester A.R, Thomson R.H, Woo-S.-O. Intramolecular cyclisation of phenolic oximes. Part I. Cyclisation with manganese(III) tris(acetylacetonate) //J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. 1975. - P.2341-2348.

60. Forrester A.R, Thomson R.H, Woo-S.-O. A synthesis of cis-cis-aerothionin. // Liebigs Ann. Chem. 1978. - P.66-73.

61. Nishiyama S, Yamamura S. Total synthesis of bastadine. // Tetrahedron Lett. 1982. - Vol. 23. - № 12. - P.1281-1284.

62. Nishiyama S, Yamamura S. Total synthesis of (±)Aerothionin and (±)Homoaerothionine. // Tetrahedron Lett. 1983. - Vol. 24. - № 32. - P.3351-3352.

63. Ka?an M., Koyuncu D., McKillor A. Intramolecular oxidative cyclization of l-(4-hydroxyaryl)-2-ketoximes 4-HOArCH2C(=NOH)R with pheniliodine(III) bis(trifluoroacetate). // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1993. - P. 1771-1776.

64. Murakata M., Tamura M., Hoshino O. Asymmetric oxidative cyclization of o-phenolic oxime-esters: first synthesis of enantiomerically enriched spiroisoxazoline methyl esters.// J. Org. Chem. 1997. - Vol.62. - № 13. - P. 4428-4433.

65. Murakata M., Yamada K., Hoshino O. Studies on synthesis of araplysillins via oxidative cyclisation of o-phenolic oxime-acid derivatives using phenyliodonium diacetate. // Heterocycles. 1998. - Vol.47. - № 2. - P.921-931.

66. Hirotani S., Kaji E. A facile synthesis of spiroisoxazolines: intramolecular cyclization of 3-aryl-2-nitroacrylates promoted by titanium tetrachloride.// Tetrahedron. 1999. - Vol.55. - P.4255-4270.

67. Glover S.A., Goosen A., McCleland C.W., Schoonraad J.L. N-alkoxy-N-acylnitrenium ions in intramolecular aromatic addition reactions. // Tetrahedron. 1987. - Vol. 43. - № 11. - P.2577-2592

68. Glover S.A., Rowbottom C.A., Scott A.P., Schoonraad J.L. Alkoxynitrenium ion cyclisations: evidence for different mechanisms in the formation of benzoxazines and benzoxazepines. // Tetrahedron. 1990. - Vol. 46. - № 20. - P.7247-7262.

69. Perry N.B., Blunt J.W., Munro M.H.G. Cytotoxic pigments from New Zealand sponges of the genus Latrunculia : discorhabdins A, B, and C. // Tetrahedron. 1988. - Vol. 44. - № 6. - P. 1727-1734.

70. Copp B.R., Fulton K.F., Perry N.B., Blunt J.W., Munro M.H.G. Natural and synthetic derivatives of discorhabdin C, a cytotoxic pigment from the New Zealand sponges Latrunculia cf. bocagei. // J.Org.Chem. 1994. - Vol. 59. -№ 26. - P.8233-8238.

71. Kublak G.G., Confalone P.N. The preparation of the aza-spirobicyclic system of discorhabdin C via intramolecular phenolate alkylation. // Tetrahedron Lett. 1990. - Vol. 31. - № 27. - P.3845-3848.

72. Kita Y., Yakura T., Tohma H., Inagaki M., Hatanaka K. Total synthesis of discohrabdin C : a general formaton from O-silylated phenol derivatives using a hypervalent iodine reagent. // J. Am. Chem. Soc. 1992. - Vol. 114. - № 6. -P.2175-2180.

73. Kita Y., Tohma H., Harayama Y., Hashizume M., Iwata M., Egi M. Synthetic studies on the sulfur-cross-linked core of antitumor marine alkaloid, discorhabdins: total synthesis of discorhabdin A. II Chem. Commun. 2002. -Vol. 41. - № 2. - P.348-350.

74. Ley S.V., Schucht O., Thomas A.W., Murray P.J. Synhesis of the alkaloids (±)-oxomaritidine and (±)-epimaritidine using an orchestrated multi-step sequence of polymer supported reagents. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1999.-P.1251-1252.

75. Livinghouse T. C. Acylnitrilium ion initiated cyclizations in heterocycle synthesis. // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. - P.9947-9978.

76. Clemente D.-T., Prabhakar S., Lobo A.M., Marcelo-Curto M.J. A new synthesis of Quinoline derivatives. // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. -P.2043-2046.

77. Prata J.V.,Clemente D.-T., Prabhakar S., Lobo A.M., Mourato I., Branco P.S. Intramolecular addition of acyldiazenecarboxylates onto double bonds in the synthesis of heterocycles. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2002. -P.513-528.

78. Miyazawa E., Sakamoto T., Kikugawa Y. Synthesis of spirodienones by intramolecular ipso-cyclization of iV-methoxy-(4-halogenophenyl)amides using hydroxy(tosyloxy)iodo.benzene in trifluoroethanol. // J.Org. Chem. -2003. Vol. 68. - № 13. - P.5429-5432.

79. Wardrop D.J., Basak A. TV-methoxy-TV-acylnitrenium ions: application to the formal synthesis of (-)-TAN1251A. // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. № 7. -P.1053-1056.

80. Wardrop D.J., Zhang W. TV-methoxy-TV-acylnitrenium ions: application to the formal synthesis of (±)-Desmethylamino FR901483. // Org. Lett. 2001. -Vol. 3.-№ 15. - P.2353-2356.

81. Ousmer M., Braun N.A., Bavoux C., Perrin M., Ciufolini M.A. Total synthesis of tricyclic azaspirane derivatives of tyrosine: FR901483 and TAN1251C. //J. Am. Chem. Soc. 2001. - Vol. 123. - № 31. - P.7534-7538.

82. Canesi S., Belmont P., Bouchu D., Rousset L., Ciufolini M.A. Efficient oxidative spirocyclization of phenolic sulfonamides. // Tetrahedron Lett. -2002. Vol. 43. - P.5193-5195.

83. Mori S., Uchiyama K., Hayashi Y., Narasaka K., Nakamura E. SN2 substitution on sp nitrogen of protonated oxime. // Chem. Lett. 1998. -P.lll-112.

84. Толкунов С.В., Хижан А.И., Шишкина С.В., Шишкин О.В., Дуленко В.И. Аномальная реакция Бекмана в ряду оксимов 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолинов в полифосфорной кислоте. // ХГС. 2004. - № 1. - С.64-70.

85. Baker R.W., Kyasnoor R.V., Sargent M.V. Chirality transfer from a biphenyl axis to a spiro centre and its reverse: sequential self-immonation. // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - P.3475-3478.

86. Hey D.H., Leonard J.A., Moynehan T.M., Rees C.W. Internuclear cyclisation. Part XX. Synthesis of spiro-dienones through benzyne intermediates. // J. Chem. Soc. 1963. - P.5266-5270.

87. Hey D.H., Jones G.H., Perkins M.J. Internuclear cyclisation. Part XXIX. Oxidation of some N-methylbiphenyl-2-carboxamides with persulphate. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1972. - P. 118-124.

88. Hey D.H., Jones G.H., Perkins M.J. Internuclear cyclisation. Part XXVII. Further studies on the aromatisation of spirocyclohexadienyl dimers. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1972. - P.105-113.

89. Pigge F.C, Coniglio J.J., Rath N.P. Functionalized spiro- and fused-ring heterocycles via oxidative demetalation of cyclohexadienyl rythenium complexes. //J.Org. Chem. 2004. - Vol. 69. - № 4. - P. 1161-1168.

90. Amii H., Kondo S., Uneyama K. Novel intramolecular rearrangement of 3-bromo-3,3-difluoroalanine Schiff bases via radical ipso- substitution at the aromatic ring. // Chem. Commun. 1998. - P.1845-1846.

91. Boivin J., Yousfi M., Zard S.Z. Spirolactams by a novel ipso-cyclisation and loss of aromaticity. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - № 34. - P.5985-5988.

92. Rishton G.M., Schwartz M.A. Acid-catalized cyclization of aromatic diazoacetamides: synthesis of spirodienone lactams, isoquinolinones and benzazepinones. // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29. - № 22. - P.2643-2646.

93. Doi S., Shirai N., Sato Y. Abnormal products in the Bischler-Napieralski isoquinoline synthesis. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997. - P.2217-2221.

94. Gavin J.P., Waigh R.D. The cyclisation of benzylaminonitriles. Part 7. Regiospecific formation of methoxy-substituted isoquinolin-4-ones using methylthio activating groups. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1990. -P.503-508.

95. Ho T-L., Chein R-J. Intervention of phenonium ion in Ritter reactions. // J.Org. Chem. 2004. - Vol. 69. - № 2. - P.591-592.

96. Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Аушева О.Г., Нифонтов Ю.В. Новые данные по синтезу 3,4-дигидроизохинолинов. // В кн.: Енамины в органическом синтезе: Сб. науч. тр.. Изд-во УрО РАН.-Екатеринбург, 2001. С. 120-131.

97. Шкляев B.C., Александров Б.Б., Леготкина Г.И., Вахрин М.И., Гаврилов М.С., Михайловский А.Г. Синтез енаминов, производных 3,4-дигидроизохинолинов. // ХГС. 1983. - С.1560.

98. Ritter J.J., Minieri P.P. A new reaction of nitrilles. Amides from alkenes and mononitriles. // J. Am. Chem. Soc. 1948. - Vol. 70. - P.4045.

99. Glushkov B.A., Shklyaev Yu.V., Sokol V.I. Synthesis of 2,5-cyclohexadien-4-one-spiro-3'-(2'-R-5,5'-dimethyl-rpyrrolines) by the Ritter reaction. // Mendeleev Commun.-1998. P.227.

100. Ogawa M., Takaoka Y., Ohhata A. 3,4-Dihydroisoquinoline derivative compound and a pharmaceutical agent comprising it as active ingredient. // Patent USP. № US 6.956.033 B2. - 18.10.2005.

101. Dewar M.J.S., Zoeblisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. // J. Am. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107. - P.3902.

102. Гаврилов M.C., Александров Б.Б., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. // Вторая Региональная конференция "Енамины в органическом синтезе ". Пермь,-1991.-С.31.

103. Глушков В.А., Аушева (Стряпунина) О.Г., Шкляев Ю.В. Синтез 2-алкилтио-4 '-оксо-5,5 -пентаметиленспиро- 1 -пирролин-3,1 циклогексадиенов. // ХГС., 2000. № 5. С. 693-694. Аушева (Стряпунина) О.Г., Глушков В.А., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В.

104. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 4*. Синтез и диенон-фенольная перегруппировка 1^-3,3-диалкил-2-азаспиро4,5.дека-1,6,9-триен-8-онов. //Изв. АН. Сер. Хим., 2001. № 9. С. 1571-1579.

105. Сокол В.И., Сергиенко B.C., Глушков В.А., Шкляев Ю.В., Давыдов

106. B.В. Кристаллическая структура 2,5-циклогексадиен-4-он-спиро-3'-(2'-метилтио-5,5'-диметил-Г-пирролина). // Кристаллография. 2001. - Т. 46. - № 2. - С.250-253.

107. Броун Р.Т., Джоули Дж.А. // В кн.: "Общая органическая химия." пер. с англ. под ред. Кочеткова Н.К. Изд-во "Химия", Москва. - 1985. - 81. C.488.

108. Трофимов Б.А., Михалева А.И. N-винилпирролы. // Изд-во "Наука", -Новосибирск. 1984. - 260 с.

109. Кухарев Б.Ф., Станкевич В.К, Кухарева В.А. // "Химия, биохимия, и фармакология производных индола". Тез. докл. конф.-Тбилиси. 1986. -С.89.

110. Glushkov V.A., Shklyaev Y.V. Oxiranes in the Ritter reaction: synthesis of 6,7-(or 5,8-)dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolines by a tandem alkylation -cyclization procedure. // Mendeleev Commun.-1998. P.17-18.

111. Глушков В.А., Аушева (Стряпунина) О.Г., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 6*. Трехкомпонентный синтез 1-11-3,3-диметил-2-азаспиро4,5.дека-1,6,9-триен-8-онов. // Изв.АН. Сер. Хим., 2002. № 5. С. 822-824.

112. Шкляев B.C., Александров Б.Б., Вахрин М.И., Гаврилов М.С., Михайловский А.Г. Синтез и ацилирование третичных енаминов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. //ХГС. 1988. - С.939.

113. Вацуро К.В., Мищенко Г.А. // В кн.: "Именные реакции в органической химии." пер. Изд-во "Химия", Москва. - 1976. - С.215.

114. Shklyaev Y.V., Glushkov V.A., Nifontov Y.V., Stryapunina O.G., Firgang S.I., Sokol V.l., Sergienko V.S. Unusual cascade heterocyclization ofsubstituted m-xylenes, isobutyraldehyde and nitriles. // Mendeleev Commun., 2003. P. 80-82.

115. Толстяков Г.А., Борисова Е.Я., Черкашин М.И., Комаров В.М., Арзамасцев Е.В. Синтез и реакционная способность N-замещенных аминоамидов, антиаритмическая и местноанестезирующая активность. // Успехи Химии. 1991.-60 (4). - С.852-880

116. Безуглый П.А., Рахимова М.В., Георгиянц В.А. Гидразиды бензиламида малоновой кислоты новая группа потенциальных антиконсультантов. // Деп. в УкрНИИПТИ 21.08.90.

117. Безуглый П.А., Рахимова М.В., Георгиянц В.А. // Фармац.ж. (Укр.). -1998. №1. - С.78-81.

118. Jolly y.S., Singhal V.// J. Indian Chem. Soc. 1981.-58 (7). - P.39-40.

119. Глушков В.А., Марданова Л.Г., Шаврина Т.В.// Хим-Фарм. Журн. -1995.-29 (10).-С.12-13.

120. Глушков В.А., Стряпунина О.Г., Шкляев Ю.В., Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., Толстиков А.Г. Синтез и противовоспалительная активность N-2-(и-гидроксифенил)-1,1-диалкилэтил.-а-диалкиламиноацетамидов. // Хим.-фарм. журн., 2004. Т. 38. № 2. С. 29-31.

121. Winter С.A., Risley Е.А., Nuss G.W. Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs. // Proc. Soc. Exp. Biol. (N.Y.) 1962. - 111(3). - P.544-547.

122. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. // Хим.-фарм. журнал. 1985. - №1. С.33-39.

123. Салямон JI.C. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. // Изд-во "Медгиз", Ленинград - 1958. - С. 11-13.

124. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. // Фармакол. и токсикол. 1978. - № 4. - С.497-502.

125. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. И В Сб: "Токсикология новых промышеленных химических веществ" (выпуск 13). Изд-во "Медицина", Москва. - 1973. - С.47-51.

126. Eddi N.B., Leimbach D. Studies of anastetics // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1953.- 107(3).-P.385 393.

127. Koster R., Anderson M., De Beer E.J. Acetic acid for analgetic screening // Fed. Proc. 1959. - 18(1). - P.412.

128. Bossier I.R., Simon P., Zwölf I.M. L'utilisation d'une reaction particulière de la souris (methode de la planche a trous) pour l'etude des medicaments psichotropes //Therapie. 1964. - 19(3). - P.571-583.

129. Рощина Л.Ф., Островская Р.У. Влияние пирацетама на устойчивость организма к гипоксии. // Фармакол. и токсикол., 1981. - № 2. - С.210-213.

130. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. // Изд-во "Медицинская литература", Ленинград. -1963.

131. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. (Издание официальное). Фармакологический комитет МЗ СССР. 1982.1431. БЛАГОДАРНОСТЬ.