Кислотно катализируемые превращения производных терпенов ряда бицикло [2.2.1]- и [3.1.1] гептана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РГ6 о

ИНСТИТУТ. БИООРГАНИЧЕСКОИ ХИМИИ АКДЕМИИ НАУК ?БЕкгоа?

На правах рукописи

УДК 547.233.07. + 599.3.6

КОВАЛЬСКАЯ Светлана Степановна

КИСЛОТНО КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕРПЕНОВ РЯДА БИЦИКЛО[2.2.1]- И [3.1.11ГЕПТАНА

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Минск - Т?9'1

} г

Работа выполнена в Институте физико-органической химии • Академии наук Беларуси

Научный руководитель:

доктор химических наук Козлов Н.Г.

Орициальнив оппоненты:

доктор химических наук, профессор Лахвич Ф.А. кандидат химических наук Пшеничный Г.В.

^едутя организация: ■

Институт химии Академии наук республики Молдова

Защита состоится 31 марта 1994 г. в часов

на заседании Специализированного ученого совета Л 006.22.01 по присуждению ученой степени доктора наук в Институте Биоорганической химии Академии наук Беларуси по адресу: 220141, г.Минск, ул.Жодинская, Б/2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института Киооргннической химии АН Беларуси.

Автореферат разослан 1994 года.

' Ученый секретарь

Специализированного совета

кандидат химических наук Литвинко Н.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Широко распространенные и постоянно воспроизводимые в природе монотерпеновые соединении, представление в основном углеводородами и кислородсодержащими соединениями, выполняют ряд важнейших биологических функций растений и являются ценным сырьем в синтезе многих биологически активных веществ. Химическая лабильность многих монотерпенои-дов, приводящая к различным перегруппировкам углеводородного скелета, позволяет получать соединения самого разнообразного строения. В то же время, за немногими исключениями, соединения этого класса не находят квалифицированного применения, что связано с отсутствием эффективных методов их превращения в практически ценные продукты. Особый интерес представляют кислотно катализируемые превращения монотерпеновых соединений, поскольку протекающие при^ этом перестройки углеводородного и. глета открывают пути селективного получения ценных труднодоступных веществ. Помимо этого, определение преимущественных направлений превращения терпеноидов в этих условиях имеет важное теоретическое значение, поскольку расширяет научные представления о механизмах химических реакций и относительной реакционной способности соединений различного строения.

' Нуклеофильное присоединение нитрилов карбоновых кислот к карбокатионам, известное под названием реакции Риттера, является чрезвычайно удобным методом изучения многоступенчат!« скелетных перегруппировок, поскольку присутствие в реакционной среде слабого нуклеофила (нитрила), с одной стороны, создает возможность химической стабилизации образующихся в ходе реакции карбокатионов; с другой стороны, наиболее лабильные и ко-роткоживущие катионы не успевают реагировать со слабым нукле-офилом, в отличив, скажем, от кислотно катализируемых перегруппировок метанольных растворов терпеноидов. что позволяет получать относительно простые смеси продуктов, а в некоторых случаях - индивидуальные соединения.

■ Целью работы является изучение превращений щхнг?вод1Шу монотерпенов ряда бицикло[2.2.1]- и 1.3.1 ЛIremw? с рдзлич«.11-ми функциональными заместителями в услоюпх кмспотпсм'о илгэпм

за, определение закономерностей протекания реакций и направлений скелетных перегруппировок, установление пространственного строения образующихся соединений и выявление у них биологической активности.

Научная новизна. В результате выполненного исследования установлено, что образование п-ментановых производных является основн' ч направлением превращений в условиях кислотного катализа производных пинана с реакционными центрами при атомах С-2 и С-3, таких, как эпокись а-пинена, 2а-окси-пинан-3-он, оксим 2а-окси-пинан-3-она, изопинокамфеол и 3-фенилпинокам$еол. Показано, что пространственное строение продуктов, образующихся в результате реакции Риттера, определяется термодинамическими 'акторами, что приводит к предпочтительному образованию изомеров с экваториальной ориентацией ациламиногруппы.

Изучение превращений в условиях реакции Риттера изофенхо-на, 5-экэо-этил-норкамфары, 3-бромизокамфанона и 3-бромкамфа-ры показало, что, за исключением последней, эти соединения реагируют с нитрилами в присутствии серной кислоты по карбонильной группе с образованием новой С-Н-связи. Реакция не сопровождается скелетными перегруппировками и приводит к образованию новой группы терпеновых производных - геминальных диамидов.

Впервые изучены превращения оксимов терпеновых бицикли-ческих кетонов, таких, как оксимы камфары, изокамфанона, изо-фенхона, пинокамфона, изогмнокамфона и цис-вербанона, под действием серной кислоты в среде алифатических нитрилов. Установлено, что названные оксимы в этих условиях селективно превращаются в труднодоступные азабициклические соединения, причем камфара и изофанхон дают бициклические Н-ациламидиш - продукты присоединения нитрилов к промежуточным карбокатионам, в то врдмя как остальные оксимы превращаются в классические продукты перегруппировки Бекмана - бициклические лактамы.

Положения, выносимые на защиту.

I. Превращения производных терпенов ряда бицикло[Я.2.1]- и [3 Л Л]гептана в условиях кислотного катализа, в том числе крикни» Риттера - способ синтеза моно- и бициклических т*рп*ноидов с различными Фумспиогаяишми заместителями.

2. Образование п-ментановых производных - основное направление превращений производных пинана с реакционными центрами при атомах С-2 к С-3. :

3. Приоритетная роль термодинамических факторов, .приводящая к предпочтительному образовании стереоизомеров с экваториальной ориентацией ацилампногруппы.

4. Подтверждение способности терпеновых кетонов ряда бицикло-[2.2:1]гептана взаимодействовать с нитрилами в условиях кислотного катализа.

5. Селективное превращение оксимов терпеновых бицшслических кетонов в азабициклические соединеш!я под действием серной кислоты в среде алифатических нитрилов.

Практическая ценность работы. На базе доступных продуктов лесохимического производства разработаны селективные стереона-праЕленные способы получения моно- и бициклических терпеноидов.

Установлено, что производные гашана с реакционными центра™ при С-2 и С-3 могут служить исходными соединениями для селективного получения труднодоступных п-ментановых производных о различными функциональными заместителями.

Показано, что терпингидрат является лучшим исходным для получения 1,8-диациламино-п-ментанов, используемых в синтезе фармацевтических препаратов, чем применяющийся в промышленности дичентен.

Установлено, что селективность превращения оксимов изо-камфанона, пинокамфона, изопинокамфона и цис-вербанона в би-циклические лактамы в условиях реакции Риттера позвс тэт использовать ее для препаративного получения названных лактамов, применяющихся р синтезе фармакологических препаратов.

Среди синтезированных соединений выявлены вещества*, проявляющие фунгицидную, гербицидную и противовирусную активности.

Апробация работы. Материалы диссертации представлялись на отраслевой конференции молодых специалистов "Молодые лесохгш-ки - научно-техническому прогрессу" (Никний Новгород, 19.33), всесоюзной конференции "Перспективы г'.^вптин химии каркасных соединений и их применение в народней хозяйство" (Сэмарэ, 1989), конференции "Естественные науки 1 здравоохранению"

(Пермь, 1989), и научно-практической конференции молодых ученых-химиков (Донецк, 1989, 1990, 1991).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 статей и 7 тезисов докладов. ,

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста, включая 21 таблицу. Работа состоит из ьнеде.ния, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Список цитируемой литературы включает 122 наименования.

I. ПРЕВРАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИНАНА С РЕАКЦИОННЫМ ЦЕНТРОМ ПРИ АТОМЕ С-2

Доступность а-шшена, являющегося одним из' основных компонентов скипидаров, получаемых из хвойных пород древесины, и богатые синтетические возможности, заложенные в этой лабильной молекуле, делают перспективным ' его использование в синтезе разнообразных продуктов. На основе а-пинена нами получен ряд соединений: эпокись а-пинена (1), терпингидрат"(2), 2а-окси-пинан-З-он (3), окс-им 2а-окси-пинан-3-она (4), изопинокамфеол' (5) и 3-фенилпинокамфеол (6), и изучены их превращения в условиях реакции Риттера и кислотного катализа.

Эпокись а-пинена (1); полученная действием на а-гошен надбензойной кислоты, представляет собой, согласно данным ЯМР спектроскопии, индивидуальный изомер с цис-ориентацией метиль-.ной и траяс-ориентацией эпоксидной груш. Взаимодействие ■ эпо-киси (1) с нитрилами в присутствии серной кислоты протекает, очевидно, через стадию образов-ния "ноклассического" карбока-тиона (7); присоединение к последнему нитрила сопровождается раскрытием четырехчленного цикла и приводит к образованию смеси цио-' и мраяс-изомеров II, II' -диацил-?г-мент-6-ен-2,8-диаминов (8) и (9) в соотношешш 1:4. Строение этих, как и всех синтезированных в ходе настоящего исследования соединений, установлено на основании данных ИК-, масс-, ЯМР 1Н и 13С спектроскопии .

Н+

(7) ОН

2)Н20

РКСИ

ннсои

И « СНо» СНоСНлОСН-э, сдн,

13, оп2и12иьп3, и6п5

Терпингидрат (2), образующийся при гидратации а-пинена, в условиях реакции Риттера взаимодействует с нитрилами с образованием смесей изомерных цис- и трояс-НДГ-диацил-п-ментан-1,8-дааминов (10) и (II) в соотношении 1:4. Взаимодействие с бис-цианэтиловнм эфиром приводит к циклическому диамиду (12). Вывода о пространственной ориентации заместителей при атоме диамидов.(10) и (II) сделаны на основании данных спектро-

Преимущественное образование тртяс-изомеров днямидов и" терпингидрата (2) хорошо согласуется с соображениями лб относительной стабильности продуктов, поскольку очевидно,- что образование изомера с экваториальной ориентацией старшего заместителя - ациламиногруппы - должно протекать предцрчтитрль»^.

Взаимодействие За-окси-пинзн-З-она (3) с ни-фн.ч^ч! в присутствии Н?Б04 сопровождается различными скелетными, перегруп-

скопки ЯМР ^С.

13,

пировками, в результате чего образуется смесь 1,8,8-триметил-2-оксабицикло[3.2.1]октан-3-она (13), карвакрола (14) и Н-ацил-8-амино-п-мент-6-ен-2-она (15). Действие на соединение (3) серной кислоты в отсутствие нуклеофила (нитрила) приводит к образованию смеси лактона (13) и карвакрола (14) в соотношении 1:1. Под действием эфирата трехфтористого бора соединение (3) селективно превращается в карвакрол. Взаимодействие 2а-ок-си-пин;! 1-3-она с нитрилами в присутствии вфирата трехфтрристск го бора дает смесь карвакрола (14).и амида (15).

Реакция протекает, очевидно, через стадию образования неклассического иона (16),'аналогичного упоминавшемуся выше катиону (7). Раскрытие четырехчленного цикла катиона (16) приводит к ;г-ментановому иону (17), который дает продукты (14) и' (15). Образование лактона (13) протекает, вероятно, через стадию миграции связи С1-С6 к атому углерода С-2 и свидетельству-

(3) он

А>0 (16)

(13)

-И

(17) I +

1)Щ}

2)НР0

(16) ГМШСОИ

й и сн3, СН2С1, СН(Шд)2(

СН2ССХ}С2Н51

С6Н5

ет о том, что превращение в п-ментановые производные .является • хотя и основным, но не единственно возможным направлением перестройки шшанового скелета в условиях кислотного катализа.

■ Оксим 2а-окси-гашан-3-она (4),. полученный оксимированием кетола (3), в условиях реакции Риттера реагирует также с раскрытием циклобутанового кольца, однвко в этом случае реакция протчкяет селективно и приводит к образованию оксимов М-ацил-8-ам1!но-п-мент-6-ен-2-онов (18). Действие разбавленной серной кислоты в отсутствие нуклеофила приводит к образованию оксимэ

8-окси-п-«ент-6-9Н-2-она (19).

И» СН3, СН2С1, СН(Ш3)2. СбНб, О^СООС^

Очевидно, неклассичвский карбокатион (20), в отличие от аналогичного ему иона (16), способен перегруппировываться только по одному.направлению - в п-ментановые производные.

• Из всего вышесказанного следует, что преимущественным направлением превращения производных пинана с реакционным центром прй атоме. С-2 в условиях реакции Риттера является образование п-ментановых производных, происходящее в результате возникновения сопряжения между катионннм центром и циклобута-новым кольцом, приводящего к раскрытию последнего. В этой связи представляло интерес изучение превращений производных пинана с реакциошШм центром при атоме С-3, удаленном от циклобу-танового кольца.

2. ПРЕВРАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИНАНА С РЕАКЦИОННЫМ ЦЕНТРОМ ПРИ АТ05.Е С-3 В УСЛОВИЯХ РЕАКЦИИ РИТТЕРА

Изогашокамфеол (5), полученный гидроборированием 'а-пиненч. представляет собой производное цис-пинана с траяо-ориентиро-ванным гидроксилом при атоме С-3. Основными продуктами взаимодействия изопннокамфеолв (5) с нитрилами в условиях реакции Риттера являются азабициклическиэ соединения (20) со ск*летом 3~азабишкло[3.3.1]нонана, а минорными компонентами реакционной смеси - п-ментановые производные - 11-эци.п-8-8мшга-я-ме«т-•1-ены (21) и траяс-П,11'-ДИ8ЦШ1-1,8-диамино-п-мйнтлн^ (ТГ).

Таким орбрэзом, в условиях реакции Риттера изочинок^мфю" (5) реагирует также с раскрытием циклобутшк'вот кол мп. чг--

2)Н20 ШСОН (П)

«неон

•ШС02

>КНСОП!

объясняется большей стабильностью неклассического карбокатиона (24) по сравненимю со вторичнш ионом (23). Азациклические продукты (21) образуются, очевидно, результате трансаннуляр-ной гетероциклизации п-ментанового интермедиата (25).

Конфигурация асимметрического центра исходного изопино-камфеола (атом С-5) в ходе взаимодействия не затрагивается, что приводит к образованию оптически активных соединений. Так, азациклическому продукту (21) приписана абсолютная конфигурация 1Б,55,8К. Вывода о пространственной ориентации заместителей при атоме С-8 этого соединения сделаны на основании данных спектроскопии ЯМР ,3С.

С целью получения производных с бицикло[3.1 .Игептановым скелетом действием фениллития на изопинокамфон (26) нами был синтезирован аналог спирта (5) с третичной гидроксильной группой у атома С-3 - 3-ф?нилпинокамфеол (6). На основании данных спектроскопии ЯМР последнему приписана структура изомера с цис-ориентацией гидроксильной и ярояс-ориентацией фенильной групп.

Установлено, что преимущественным направлением превращения &того соединения в условиях реакции Риттера является образование я-мёнтановых'производных, строения которых зар-'.'сит от условий проведения реакции. Неперегруппированный амид - П-аце-тил-3-фенил-?,6,6-триметилбицикло[3Л Л]гепт-3-иламин (27) получен при проведении реакции в мягких условиях (температура' ти* 0° ) лишь в качестве минерного компонента реакционной

смеси. На основонии данных сшжтроскошш ЯМР ^С этому соединению приписана структура изомера с цис-ориентацией фенильной

I ОН

О С6Н51,{

СбН5

(28)

СН3С0Ш

рсн3сн

ННСОСНз (31)

/2)Н20

ШСОСН,

(29)

СбН5

С6%

(27)

ННСОСНс

и ираяс-ориентацией ацетиламинной групп. Основным продуктом реакции в присутствии 2 г-эка. серной кислоты является П-аце-тил-8-амино-2-фенил~п-мент-1-ен (28). В присутствии избытка имело место образование диамида - 11,11'.-Диацвтил-1,8-ди-амино-2-фэнил-п-ментана (29). На основании данных спектроскопии ШР показано, что фенильная груша этого соединения, а также ацетиламиногруппа при атоме С-1 имеют экваториальную ориентацию.

Преимущественное образование соединений с п-ме".тановим скелетом из третичного спирта (6) свидетельствует в пользу более высокой стабильности неклассического катиона (31) по сравнению даке с бензильным ионом (30).

Из представленных данных видно, что взаимодействие всех изученных производных шшана с реакционными центрами при атомах С-2 и С-3 протекает через стадию образования неклассических карбокатионов (7, 16, 20, 24 или 31) с положительным зарядом, делокализованным между атомами С-1, С-2 и С-6; разрыв связи О1-С6 упомянутых ионов приводит :< образованию соответствующих производных п-ментана..

3.ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ КЕТОНОВ РДДЛ Б1ЩИКЛО[2.2.1]ГЕПТАНА С НИТРИЛАМИ В УСЛОВИЯХ КИСЛОТгЮГО КАТАЛИЗА

Долгое ьрн;/)1 счиг.июсь, что алициклическиб кетоны не могут служить субстратами в реакции Риттера. Лишь не давшим исследованиями было показано, что терпеновые кетоны ряда бицик-ло[2.2.1]гептанар такие, как камфара и изокамфанон реагируют с ацетонитрилом в присутствии серной кислоты с образованием ново!! группы терпеноьых производных - геминальных диамидов. С целью дальнейшего изучения этой реакции нами были изучен превращения нзофенхона (32) и 5-экзо-этил-норкамфэры (33) в тех же усломшх. Установлено, что названные кетоны также реагируют с ацетонитрилом с образованием новой С-Н-связи, что приводит к образованию геминальных диамидов (34) и (35) соответственно.

(36)

н+,сн?сн

,к=ссн3 1)снзск 2)н20

н=ссн3 1)снзсн

2)Н5

ШСОСН,

ннсосн

3

(33)

(37)

(35)

ННСОСН ШСОСНс

3

Таким образом, показано, что .способность взаимодействовать с нитрилами в условиях реакции Риттера является общим свойством кетонов ряда бицикло[2.2.1]гептана.

В связи с вышесказанным пргвставлялось интересным изучить превращения в условиях этой реакции 3-бромкамфары (38) и 3-бромизокамфанона (39), в структуре которых содержатся два потенциальных реакционных центра - карбонильная группа и атом брома. Можно было ожидать, что наличие в структуре соединений (38) и (39) такого классического реакционного центра, как СНВг, приведет к образованию амидокетонов (40) и (41) соответственно. Однако оказалось, что 3-бром;самфара (38) не реагирует с

нитрилами ни по одному из своих реакционных центров. Б случае 3-бромизокамфанона (39) реакционная способность карбонильной группы оказалась значительно выше, чем группы СНВг, и единст-

й . сн3, СН(СН3)2

венными продуктами взаимодействия этого соединения с ацето- и изобугчронитрилами являются гемпнальные диамида (43). Варьирование условий реакции (температуры и количества кислоты) не привело к получению альтернативных продуктов.

инертность карбонильной группы 3-бромкамфары в этой реакции объясняется, очевидно, с-терическими препятствиями, поскольку экзо-сторона молекулы этого соединения экранируется метальными группами, а ее эндо-сторонч - объемным эядо-замес-тителем (атомсм брома) гфи атоме С-3. Что касается инертности групп СНЕг в соединениях (33) и (39), то она является неожиданной и не может быть объяснена в рамках существующих представлений о реакционной способности алкилгалогенидов.

4. ПРЕВРАЩЕНИЯ ОГССИМОВ ТЕРПЕНОВЫХ БИЦИКЛИЧЕСКИХ КЕТОНОВ В УСЛОВИЯХ РЕАКЦИИ РИТТЕРА

Как-известно, основным направлением превращения оксимов терпеновых бициклических кетонов ряда бицикло!2.2.1]- и [3.1. Шептана в условиях кислотного катализа (перегруппировки Бекмана) является образование непредельных моноц"клических нитрилов, что связано с нестабильностью промежуточных бицикли-

чооклх. киубикитионов.

Нами впервые. изучена превращения оксимов кетонов ряда бициклов. 2.1] гептана - оксима камфары (44), Е- и г-изомеров оксима изокрмфанона (45) и (46), и оксима изофенхона (47), а также ряда бицикла[3.1.1]гептана - оксимов пинокамфона ■ (48), изопинокамфона (49) и цис-Еербанона (50) в условиях катализа концентрированной серной кислотой в среде слабых нукл&офилов -нитрилов. Таким образом, была предпринята попытка использования оксимов терпеновых бициклических кетонов в качестве субстратов в реакции Риттера.

Установлено, что основным направлением превращений названных оксимов является образование азабициклических продуктов; при этом получаются соединения двух типов - как бицикли-ческие. лактамы, продукты классический перегруппировки Бекмана, так и бициклические 11-ациламидины - продукты присоединения нитрилов к промежуточно образующимся в ходе реакции карбокатио-нам. Предпочтительность образования тех или иных продуктов т-висит только от строения исходного оксима и практически не зависит от условий проведения реакции.

Оксим камфары (44), представляющий собой, согласно данным спектроскопии ШР, индивидуальный Е-изомер, в условиях реакции Риттера взаимодействует с ацето- и изобутиронитрилом с образованием продуктов присоединения, которые представляют собой равновесные смеси таутомеров - 3-(Н-ащшшно)-1,8,8-триметил-2-азабицикло13.Г;.1]окт-2-енов (51) и 3-(Н-ацшшмино)-1,8,8-триметил-2-азабицикло[3.2.1}октанов (52). Гидролиз этих соединений водно-спиртовым раствором щелочи протекает с отщеплением" молекулы соответствущего первичного амида и приводит к образованию лактама - 1(8,8-тршетил-2-азабицикло[3.2.1)октан-3-она (53). • ,

Изменение условий реакции не привело к образованию альтернативных продуктов. Так, при катализе разбавленной серной кислотой, когда можно было ожидать конкурентного присоединения молекулы вода катионом (54) и образования, наряду с ациламиди-нами (51) и (52), лактама (53), получена смесь, содержащая только продукты (51) и (52). При повышении; температуры реакции отмечено некоторое увеличение доли непредельных нитрилов в . реакционной смеси.

(44)

H I)SCM К 2)HgO ¡—

/и*

(53) 0 ;

R » CH3, CH(CH3)2

(52)

'Оксим ближайшего структурного аналога камфары - изокамфа-нона - представляет собой смесь Е- и Z-иэомеров (45) и (46) в соотношении 24:1, согласно данным спектроскопии ПМР1 Н. Многократной кристаллизацией смеси шдолон индивидуальный В-изом р оксима (45), а также получена см"сь, обогащенная до 80£ Z-изо-мэром (46), и проведено изучение их реакционной способности в условиях реакции Рйттера. Установлено, что изомеры оксима изо-камфанона (45).и (46), в отличив 'от их аналога (44), дают с хорошим выходом классические продукты перегруппировки Бекмана - 6,6,7-трим0гал-2-азабпцикло13.2.Поктан-З-он (55) и 6,6,7-трикетил-З-азабипикло [3.2.1 Joktoh-2-oii (56) соответственно. Учитывая селективность реакции, mosho предположить, что превращения оксимов (45) и (46) в лактамы также протекает через

Í (46)

« н+да

,0Н H^.RCt

'ОН

'О

стадию обрязовпття продуктов присоединения (57) и (58) соответственно, ojuu'Ko всслчднйв подвергаются гидролизу в условиях

реакции.

Друххзй аналог, оксима камфары - оксим изофенхона (47), представляющий собой, согласно данным спектроскопии ЯМР 1Н, индивидуальный К-изомер, в условиях реакции Риттера првтерпе-вает превращения, аналогичные описанным для оксима камфары. При втом также образуются смеси таутомерных Н-ациламидвдов -(69) и (60). Гидролиз смеси последних приводит к 1,6,6-триме-тил-2-азабициклар.2.1]октан-3-ону. (61), При варьировании условий реакции, как и в случае оксима камфары, альтернативные продукты получены' не были.

Оксимы кетонов.ряда пинана - оксимы пинокамфона (48), изопинокамфона (49) и цис-вербанона (50) в условиях реакции Риттера, подобно оксимам изокамфанона, селективно превращаются в соответствующие бициклические лактамы - (63), (64) и (65). Селективность превращения оксимов с лабильным пкпановым

солетом в бицикличоскио лактпмн под действием такого "жестко-, го4 агента, как сорная кислота, также свидетельствует в пользу участия в превращэш1ях бицшшпбских продуктов' присоединения - Н-ациламидинов (68), (67) и (68).

Итак, все изученные нами оксймы терпегэвых бициклических кетонов в условиях реакции Риттера-. селективно превращаются в азабиидклические соединения, и можно считать, что использование названных оксимов в качестве субстратов в реакции Риттера представляет собой препаративный метод получэния терпеновых азабициклических соединений, синтез которых другими методами проблематичен.

5. БИОЛОГИЧЕСКАЯ AICTIIBHOCTb СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИИ

Синтезированные соединения были испытаны в ЕелНШ эпидемиологии и микробиологии на противовирусную'активность. У 19 из них'в экспериментах t;i vitro была выявлена активность в отношении различных вирусов, однако уровень активности был ниже, чем у известш с противовирусных препаратов. Подавляющее большинство. соединений оказались малотоксичными для клеточных культур У 4 соединений была выявлена активность в отношении вируса Западного Нила в экспериментах на животных. Коэффициент защиты (снижение-летальности) составил от 16.6 до 49.8 %.

15 соединений были испытаны во ВНИИХСЗР1 на фунгицидную, инсектицидную и гербицидную активности. Все•изученные соединения обладали фунгицидннм действием различной степени в отношении мицелия грибов и возбудителей болезней высших растений. В частности, амидокетон (15) (R-OgItg) на 100 % ингибировял развития мицелия Rl-zootonla Solani.

Все испытанные соединения показали слабое гербишщюе действие при обработке растений в стадии вегетации.

выводы

1. Изучены превращения монотерпеновых производных ряда бицикло[2.2Л1- и [ЗЛ.Игептана с различными функциональными заместителями в условиях кислотного катализа. Определены основные закономерности протекания изученных реакций, позволяющие вести целенаправленный синтез труднодоступных практически ценных продуктов. 1

2. Установлено, что образование п-ментановых производных-вследствие раскрытия циклобутанового кольца является основным направлением превращений в условиях кислотного катализа производных пинана с реакционными центрами при атомах С-2 и С-3, таких, как эпокись а-пинена, 2а-окси-пинан-3-он, оксим 2а-ок-си-пинан-3-она, изопинокамфе^п, 3-фенилпинокамфеол.

3. Предложены схемы превращений и установлены стереохими-ческие особешюсти протекания изученных реакций. Показано, что пространственное строение продуктов определяется термодинамическими факторами, что приводит к предпочтительному образованию изомеров с экваториальной ориентацией ациламиногруппы.

4. Впервые установлено, что способность реагировать с нитрилами в условиях кислотного катализа является общим свойством терпеновых кетонов ряда бицикло12.2.Пгептана. Реакция не сопровождается скелетными перегруппировками и приводит к Образованию новой группы терпеновых производных - геминальных диамидов.

5. Впервые изучены превращения оксимов терпеновых бицик-лических кетонов под действием серной кислоты в среде алифатических нитрилов. Показано, что при этом образуются азабицикли-ческие продукты двух типов - как бищшшческие лактамы, продукты классической перегруппировки Бекмана, так и бицикличес-кие И-ациламидины - продукты присоединения нитрилов. к промежуточным карбока'тионам. •

6. Разработан препаративный метод получения бицикличес-ких лактамов из оксимов изокамфанона, пинокэмфона, изопинокам-фша и цис-вербанона, позволяющий в одну стадию и с хорошим выходом получать лактамы, синтез которых Другими методами проблематичен. .

7. Среди синтезированных соединений выявлены вещества,

проявляющие противовирусную, фунгицидную и гербицидкую активности.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Ковальская С.С., Козлов Н.Г. Производные ряда пинана //■ Деп.ВИНИТИ. - 1988. ' .

2. Ковальская С.С., Козлов Н.Г., ШаЕырин C.B. Цис-2,7,7-Гри-кетил-3-ок',.атркцикло[4.1.1.02"43октан в реакции Риттера // КОХ. - 1989. - Т.59, И 6. - C.I356-I36I.'

3. Ковальская С.С., Козлов Н.Г., Тихонова Т.О. Стереоселек-тивныи синтез Н.Н'-диацил-п-ментан-^З-диаминов // ХПС. -

1989. - N 5. - С.64Э-655.

4. Ковальская G.G., Козлов Н.Г., Шавирин C.B. ct-Шшен в синтезе оксимов 8-П-эциламино-п-мент-8-еп-2-онов // ЖОрХ. -

1990. .- Т.26, ВЫП.9. - C.I947-I952.

5. Ковальская С.С., Козлов Н.Г., Новикова М.Г., Шавирин C.B. Превращения 2а-окси-2,6,6-трикетилбицикло[3.1.I)гептан-3-она в условиях кислотного катализа // ХПС. - 1990. -ni.

С.35-42. . •

6. Ковальская С.С., Козлов Н.Г., Калечиц Г.В. Синтез (1S, ■ 55, 8Ю-8-и-ацйлам1Ш0-2-а.чкил-414,8-триметил-3-азабицикл0-

■ 13.3.1]нон-2-енов на осноЕэ'а-шшена // ЖОрХ. - 1991. -Т.27, ВЫП.4. - С.757-762.

7. Ковальская С.С., Козлов Н.Г., Шзвырин C.B. Перегруппировка Бекмана Е-изомера оксима цчс-4,6,6-триметилбициюю-[3.I.I]гептан-2-она // ХПС. - 1991. - N I. - С.29-32.

8.. Ковальская С.С., Козлов Н.Г., Зырянов В.А. Изучение реакционной способности 3-бромкакфары и 3-бромизокамфанона в реакции Риттера // ЖОХ. - 1992. - Т.62, N 4'. - С.878-884.

9. Ковальская С.С., Козлов Н.Г., Нестеров Г.В. Кетоны ряда бицикло[2.2.13 гептана в синтезе геминальных диамидов // ХПС. - 1992. - N 2. - С.208-209. « .

10. Ковальская О.С., Козлов Н.Г. Синтез азабициклических соединений из оксимов терпеновых кетонов ряда бицикла[2.2.11-гептана // Ж>рХ. - 1992. - Т.23, N 12. - С.24ГЗ-2502.

11. Ковальская С.С., Козлов Н.Г., Калечиц Г.В. Селективное

превращение окслчов гашокакфэна и пзошшокамфона в бицик-лнческие лактачы // ХПС. - 19.3. - И 2. - С.365-369.

12. Ковальская С.С., Козлов Н.Г., Книжников В.А., Калечиц Г.В. CiiHïe и реакция Риттера цио-2,6,6-тршетил-траяс-3-фенил--бицикло[3.1.13гептан-3-ола // ЖОХ. - 1993. - Т.63.

13. Ковальская O.G., Шавырш C.B., Козлов Н.Г. Оксим 2а-окси-2,б,6-т^а,:етилбищ!КЛо[3.1Л]гептан-3-о;ш е реакции Риттера. Тегиси докладов на отраслевой конференции колодах специалистов "Молодые лесохшики - научно-техническому прогрессу". Нижний Новгород, 1963,' С.5..

14. Ковальская С.С., Тихонова Т.О., Козлов Н.Г. Стереоселек-TiiEiaii синтез II,.г' -диацял-п-ментан-1,8-диоминов. Тезисы докладов на отраслевой конференции молодых специалистов "Молодые Лесохимики - научно-техническому прогрессу". Нижний Новгород, 1988, С.9-10.

15. Ковальская С.С., Козлов Н.Г. Новый подход к синтезу 1,8,8-триметил-Я-оксабицикло[3.2.1Зоктап-2-ена. Тезисы всесоюзной конференции "Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в народном хозяйстве". Самара, I9S9, С.52.

16. Ковальская С.С., Козлов Н.Г. Региоселективный синтез биологически активных производных ряда n-ментана. Тезисы докладов кок£*ренции "Естественные науки - здравоохранению". Пермь, IKG, С.97.

17. Ковальская O.e., Зырянов В.А., Козлов Н.Г. Взаимодействие кетонов с нитрилами в условиях реакции Риттера. Тезисы докладов научно-практической конференции молодых ученых-химиков. Донецк, 1989, C.I2S.

18. Ковальская С.С., Козлов Н.Г. Перегруппировка Бекмана Е-иземера оксима верс'анока. Тезисы докладов научно-практической конференции молодах учспых-хикиков. Донецк, 1990.

19. Ковальская'С.С., Козлов Ч.Г. а-Пкнен в синтезе производ-шх 3-азаб1щикд0[3.3.1 Зноненэ. Тезисы докладов научно-

■ практической конференции молодых ученых-химиков. Донецк, 1991.

с.