Кислотно-катализируемые перегруппировки α-амино- и α-ациламино- оксимов терпенового ряда тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Л

Агафонцев Александр Михайлович

КИСЛОТНО-КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ а-АМИНО- И а-АЦИЛАМИНО- ОКСИМОВ ТЕРПЕНОВОГО

РЯДА

/02.00.03 - органическая химия/

Автореферат диссертации на соискание ученой стпени кандидата химических наук

I

Новосибирск 2005

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук Новосибирском государственном университете

Научный руководитель:

доктор химических наук Ткачев Алексей Васильевич

Официальные оппоненты

доктор химических наук, проф.

Бархаш В.А.

кандидат химических наук Третьяков Е. В.

Ведущая организация

Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук г. Уфа

Защита состоится С&- PJ - 2006 года в 915 на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН по адресу 630090, Новосибирск, проспект ак. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан Л5 декабря 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета ТД Петрова

¿#€>6А

Актуальность темы. Широкое распространение терпенов в природе и их легкая доступность позволяют рассчитывать на них как на удобные исходные вещества в органическом синтезе. Большинство терпенов присутствует в природных источниках в виде одного из оптических изомеров, что вместе с существованием методов функционализация терпеновых углеводородов позволяет строить на их основе молекулы с определенным пространственным расположением атомов, которые могут использоваться как хиральные лиганды в реакциях асимметрического синтеза и как реагенты для определения энантиомерной чистоты. Легкая доступность ряда азотсодержащих производных терпенов и их высокая чувствительность к кислотам делают такого рода соединения удобными объектами для исследования кислотно-катализируемых превращений. Существует серьезный пробел в исследовании превращений азотсодержащих производных терпенов под действием кислотных агентов. Так, в литературе встречаются только единичные примеры исследования кислотно-катализируемых превращений азотсодержащих производных терпенов, в основном -оксимов карбонильных соединений терпенового ряда. По этим причинам изучение превращений аминооксимов терпенового ряда представляет значительный интерес.

Цель работы. Цепью настоящей работы является изучение закономерностей кислотно-катализируемых превращений ск-аминооксимов тепенового ряда, а именно: производных ряда кариофиллена, гумулена, ациклических монотерпеноидов, цембрена, а так же а-(№ациламино)-замещенных оксимов - производных монотерпенов 3-карена, о-пинена.

Научная новизна и практическая ценность. Исследованы превращения а-аминооксимов - производных ряда кариофиллена, гумулена, ациклических монотерпеноидов и цембрена, а так же а-(К-ациламино)-замещенных оксимов -производных монотерпенов 3-карена и а-пинена. Найдено, что а-аминооксимы -

производные ациклических монотерпенов, кариофиллена и цембрена в условиях кислотного катализа циклизуются через атом кислорода оксимной группы с образованием производных 5,6-дигидро-4#-1,2-оксазина. В случае а-аминоксимов -производных цембрена и кариофиллена циклизация происходит стереоселективно с образованием единственного диастереомера. Найдены условия для получения а-(К-

БИБЛИОТЕКА

ациламино)-замещенных оксимов монотерпенов 3-карена, а-пинена из соответствующих а-аминооксимов и синтезированы а-(>1-ациламино)-замещенные оксимы ряда 3-карена. Показано, что в условиях кислотного катализа а-(№ациламино)-замещенные оксимы ряда 3-карена превращаются в производные 5,6-дигидро-4#-1,3-оксазина во всех случаях, кроме производных жирных кислот. Найдено, что под действием кислот а-аминооксим ряда гумулана претерпевает скелетную перегруппировку с образованием стереоизомерных а-аминооксимов - производных 3,7-диметил-3-диметиламино-10-изопропил-бицикло[5.3.0]дец-3-ен-4-она.

Апробация работы. Отдельные части работы были доложены на Молодежных научных школах по Органической химии (Екатиренбург2002, Новосибирск 2000), Международной конференции по природным продуктами физиологически активным веществам (1СМРА8-04 Новосибирск 2004).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах машиннописного текста и состоит из введения, литературного обзора 'Реакции электрофильного присоединения карбокатионных интермедиатов к азототсодержащим нуклеофилам в присутствии кислот', обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 181 наименований. Работа содержет 3 таблиц, 80 схем, 10 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Производные кариофилланового ряда

Кариофиллен - единственный в своем роде сесеквитерпеноид по многообразию свойственных ему превращений, связанных с перестройкой углеродного скелета. Сам кариофиллен и многие его производные чрезвычайно чувствительны к действию кислых реагентов, в реакциях с которыми они претерпевают разнообразные циклизации, изомеризации и перегруппировки. Оказалось, что при действии концентрированной серной кислоты на аминооксимы кариофилланового типа 1а,б (получены из кариофиллена по реакции нитрозохлорирования с последующей обработкой амином) при комнатной температуре не только не происходит осмоления, но и образуется с высоким выходом продукты гстероциклизации 2а и 26 (Схема 1).

1а,б

НЗДСвМЦ-СНС!!

а НИ] • димвтиламиио б * 4-морфолимо

1-.Г

2а,6

Анализ спектров ЯМР соединений 2а и 26, выполненный с использованием двумерных спектров (С-Н-корреляция на прямых и дальних КССВ, гомоядерная Н-Н-корреляция, гомоядерный эффект Оверхаузера), показал, что молекулы обоих продуктов циклизации принадлежат к одному и тому же структурному типу и имеют одинаковую конфигурацию гетероатомного фрагмента 5,6-дигидро-4Я-[1,2]оксазина. Ориентация мостика определена методом ретнгеноструктурного анализа соединения 26. Строение молекулы соединения 26 показано на рисунке 1.

Образование соединений 2а и 26 в результате циклизации происходит по схеме 2, которая предполагает весьма необычное для кариофилленовых соединений течение процесса.

Рисунок 1 Строение соединения 26 согласно данным РСА.

„-он

1а,ь

Схема 2

2а»ь

Во-превых, во всех известных примерах из химии кариофилленовых соединений развитие карбокатионного центра при атоме С-8 в результате протонирования 8,13-двойной связи неизменно ведет к перестройкам углеродного скелета из-за миграции соседней связи с расширением цикпобутанового цикла. При образовании соединений 2а и

26 никаких скелетных перегруппировок не происходит, хотя циклизация происходит в чрезвычайно жестких для сесквитерпеноидов условиях - при действии концентрированной серной кислоты при комнатной температуре. Во-вторых, из-за наличия девятичленного цикла подавляющее большинство кариофиллановых соединений являются конформационно неоднородными, что затрудняет осуществление стереоселективных превращений из-за значительных барьеров конформационных переходов и реализации из-за этого конформационного контроля во многих реакциях, что приводит к образованию смеси диастереомерных продуктов. В противоположность этому при кислотно-катализируемой циклизации соединений 1а,6 образуется единственный стереоизомер, причем стереохимия его не соответствует строению наиболее стабильного конформера исходного продукта. Это обстоятельство легко объясняется схемой 3 и результатами полуэмпирических квантово-химических расчетов, из которых ясно, что относительная стабильность протонированных по аминному атому азота конформационных изомеров исходного аминооксима (структуры 4 и 5, X = НН1"!^) противоположна относительной стабильности непротонированных форм (структуры 4 и 5, Х=МЯг), причем циклизация 5-+6 по термодинамическим параметрам должна быть предпочтительней, чем циклизация 4-+3.

Схема 3

з

Метод расчета

4

5

Теплота образования, АДН° (кса1/то!)

в

3

4

0.0 0.0 6.6 4.6

5

0.4 2.5 2.1 3.9

6

Х-Ш*!^

АМ1 РМЗ АМ1 РМЗ

7.8 7.2

0.0 0.0

Циклизация аминооксима ряда гумулана

а-Аминооксим 8 гумуланового ряда синтезировали следующим образом. Сначала получали нитрозохлорид гумулена (7) под действием алкилнитрита на углеводородную фракцию гвоздичного масла, содержащую гумулен (-60%) и кариофиллен (-30%)).

Нитрозохлорид гумулена, в отличие от нитрозохлорида кариофиллеиа, является плохо растворимым соединением. Поэтому образование нитрозохлорида кариофиллеиа не мешает выделению целевого продукта который легко отделяют фильтрованием. Получений нитрозохлорид 7 обрабатывали диметиламином и получали аминооксима 8 (схема 4).

Изучение превращения соединения 8 под действием серной кислоты в хлороформе показало, что в этих условиях получаются два новых вещества, суммарный выход которых достигает 75%. Масс-спектры полученых соединений практически идентичны и содержат пик молекулярного иона, соответствующий молекулярной массе исходного соединения. В отличие от продуктов циклизации кариофиллеиа, в ИК-спектрах двух полученных веществ наблюдается полоса валентных колебаний О-Н связи. Сигнал оксимного протона наблюдается также в спектрах ЯМР 'н обоих соединений. Однако в спектрах ЯМР Н1 не обнаруживается сигналов олефиновых протонов. Таким образом, полученные соединения являются продуктами перегруппировки исходного аминооксима 8. Детальный анализ двумерных спектров ЯМР (спектры 'Н-'Н и 'Н-'3С корреляция на прямых и дальних константах спин-спинового взаимодействия 'Н-|ЭС> двух новых производных, позволил предположить, что эти соединения являются диастереомерами 9а и 96.

Рентгено-структурный анализ одного из изомеров - соединения 9а - доказал наличие в молекуле этого вещества бициклической системы (38*,7Я*)-3,7-димстил-3-диметиламино-10-изопропил-бицикло {5.3.0]дец-3-ен-4-она оксима (рисунок 2).

Схема 4

96

Рисунок 2 Строение соединения 9а по данным РСА

Для подтверждения строения второго изомера 96 мы провели следующий эксперимент. Оба соединения - 9а и 96 - при нагревании в толуоле до 110 "С дают один и тот же а/3-ненасыщенный оксим 10, в спектре ЯМР 1Н которого появляются сигналы атомов водорода при двойной связи, сопряженной с оксимом (сигналы при 5 5.20 м.д., и, 5 4.84 м.д.), сигналы изолированной СН2 группы (АВ система: 8 3.13 м.д., д., 7= 15.5 Гц, и 5 2.75 м.д. д. У = 15.5 Гц), сохраняются сигналы атомов водорода изопропильной группы (8 0.93 м.д., д., У - 6.9 Гц, 8 0.91 м.д., д., У = 6.9 Гц, 8 2.62 м.д. к.к. 3 = 6.9, 6.9) и ангулярной метальной группы (8 1.01 м.д) (схема 5).

Как и в случае реакции производных кариофиллена, реакция циклизации аминооксима 8 протекает достаточно медленно. Возможный механизм образования изомерных аминооксимов 9а и 96 показан на схеме 6.

Схема 5

10

96

| он

7

Г)

9а,6

12 а,6

Реакция начинается с протонирования аминогруппы, после чего происходит протонирование тризамещенной двойной связи, и образующийся при этом дикатион 11 после ряда перегруппировок и гидридных сдвигов дает два диастереоизомерных дикатиона 12а и 126, депротонирование которых и приводит к соединениям 9а и 96. Образование двух изомеров происходит на стадии замыкания цикла из карбокатиона 11, так как получающаяся при этом ангулярная метальная группа может занять как цис-, так и транс- положение относительно метильной группы при атоме С-7. Возможность образование двух изомеров не удивительна, так как рассматриваемые гумулановые производные относятся к классу среднециклических соединений, для которых характерно наличие нескольких устойчивых конформеров с достаточно высокими барьерами взаимопревращений. Расчет геометрии показывает, что возможно существование двух устойчивых конформеров карбокатиона 11а и 116, практически неотличимых по энергии (рисунок 3), циклизаця которых может приводить к продуктам 9а и 96 соответственно.

11а

116

ДАН) 379.7 (AMI) 379.8 (AMI)

(ккал/моль). 388.4 (РМЗ) 388.4 (РМЗ)

Рисунок 3

Стабильные конформации дикатиона 11, приводящие к пространственным изомерам соединения 9.

Производные а-(ТЧ-ациламино)-оксимов ряда карена

Перегруппировка исследовалась на примере N-ацильных производных 13а-и, полученых из аминооксима 14, который, в свою очередь, синтезировали из (+)-3-карена 15 (схема 7).

Схема 7

Циклизацию ацилированных производных 13 проводили под действием концентрированной серной кислоты в хлороформе при комнатной температуре. В случае производных жирных кислот (соединения 13в, 13г) после проведения реакции выделяется непрореагировавшее исходное соединение с выходом 85-90%, в остальных случаях выделялись однотипные продукты 16а,б,д-и с хорошими выходами, (схема 7) Анализ спеиров ЯМР *Н и |3С продуктов 16 показал, что все они принадлежат к одному и тому же структурному типу соединений - производным (£)-оксима 1-изопропил-5-метил-2-окса-4-азабицикло [3.3.1 ]нон-3-ен-6-она и отличаются друг от друга заместителем при атоме С(3)

Для установления строения простейшего представителя полученного ряда - N-ацильного производного были изучены спектры ЯМР 'н и 13С, И К, масс-спектры. В ИК

спектре продукта отсутствовали полосы колебаний связей СЮ и N-H, но сохранилась полоса колебаний О-Н оксимной группы. Из спектров ЯМР !Н видно появление изопропильной группы (8 = I.7S м.д., 1Н, секстет, J»6.8 Гц, 10-Н; б = 0.91 мл., ЗН, д,У=- 6.8 Гц, И-Нз; б = 0.89 мл, ЗН, д, У = 6.8 Гц, 12-Нз), что говорит о раскрытии трехчленного цикла. На основании величин констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) J3hh и двумерных спектров 'Н-'Н и 13С-'Н корреляции этому соединению была

Рисунок 4 приписана структура 16а, которая была подтверждена

Строение соединения 1ва по .

данным РСА данными РСА (рисунк4).

Для того, чтобы объяснить образование продуктов 16а-и, мы предложили следующую схему механизма реакции (схема 8): (1) протежирование исходные соединения 13 по четвертичному атому углерода с раскрытием циклопропанового кольца с образованием карбокатиона мета-ментанового ряда 17, (2) 1,2-гидрндный сдвиг с последующим взаимодействием карбокатионного центра с атомом кислорода амидной группы.

Схема 8

Для проверки этого механизма мы провели реакцию соединения 13а с дейтерированной серной кислотой. Анализ масс-спектра и спектров ЯМР 'Н и 13С получившегося продукта 16а-</7 показал, что в молекулу включилось 7(!) атомов дейтерия так, что полностью дейтерированной оказалась изопропильная группа. Было установлено, что реакция соединения 16а с БгвО* не приводит к включению дейтерия, и соединение 16а возвращается из реакции неизменным (схема 9).

Схема 9

о

и

Н,С----~мн

У

он

01804

0^4

13а

\6a-dj

Очевидно, что в рамках схемы 8 не ясно, каким образом дейтериевая метка включается в изопропильную группу. Мы проанализировали различные возможные варианты течения реакции, провели расчеты теплот образования вероятных промежуточных продуктов и сформулировали схему механизма реакции (Схема 10), которая не противоречит наблюдаемым превращениям.

■•К "Ян

Комментарии к схеме 10

[A] Поскольку превращение соединений 13 протекает в концентрированной серной кислоте, то сначала, вероятно, протонируется наиболее основный фрагмент - оксимный атом азота, и все дальнейшие превращения происходят на фоне протонированной оксимной группы.

[B] Прямое раскрытие циклопропана путем атаки протона (дейтерона) по атому С(6) с образованием соединения мета-ментанового ряда (18—>19—>20) не происходит, так как в противном случае дейтерий обнаруживался бы в продукте при атоме С(6), чего не наблюдается.

[С,О] Прямое раскрытие циклопропана путем атаки протона (дейтерона) по атому С(7) происходить не должно, так как в таком случае предпочтительно должно

было бы получаться соединение пара-ментанового ряда 21 (расчетная оценка теплот образования показывает, что соединение 16 должно быть стабильнее чем 22).

[ЕЛ7,в] Раскрытие циклопропана в катионе 18 происходит при атаке протона по атому С(7) и анхимерном содействии ацетамидной группы. Продукт 23, имеющий бициклическую систему бицикло[3.2.2]нонана, изомеризуется далее в производное мета-ментана 22.

[H] Дикатион 22 не находится в равновесии с соответствующими апкенами 24, так как в противном случае наблюдалось бы включение дейтерия в а- и р-положения к оксимной группе, чего на самом деле не происходит.

[I] Изомеризация 22—»25 происходит внутримолекулярно в результате 1,2-гид-ридного сдвига: только так можно объяснить отсутствие дейтериевой метки у атома С(б).

{3] Дикатион 25 не должен находиться в равновесии с соответствующими алкенами 26, так как наличие такого равновесия приводило бы к включению дейтерия в циклогексановый фрагмент продукта.

[К,ЦМ] Дикатион 25 превращается в дикатион 27 за счет 1,2-сдвига дейтерия, хотя не исключен и межмолекулярный перенос (25 27).

[Ы] Частица 27 должны находиться в равновесии с соответствующим изопропенильным производным 29: именно такое равновесие позволяет объяснить появление дейтерия в метальных группах изопроильного фрагмента.

[О] Стадия 25-+30 является более медленной, чем превращения 25 27 ♦ 26 29, и должна быть в условиях реакции необратимой.

Производные пинена

Перегруппировка исследовалась на примере Ы-ацильного производного 31, которое

получали из аминооксима 32. Соединение 31 синтезировали взаимодействием

аминооксима 32 с эквивалентным количеством ацилхлорида. Оказалось что под

действием концентрированной серной кислоты соединение 31 остается неизменным (схема 11).

Схема 11

Производные ациклических монотерпенов

Для исследования кислотно- катализируемых превращений а-аминооксимов ациклических монотерпенов были выбранны производные ряда дегндролиналоола 33а,б линалилацетата 34, гераниола 35а,б. Оказалось, что под действием концентрированной серной кислоты аминооксимы 33а,б, 34,35а,б превращаются в производные 5,6-дигидр0-4Н-[1,2]оксазнна 36а,б и 37а,б (схема 12).

Схема 12

35а,б

В спектрах ЯМР полученных продуктов наблюдаются следующие изменения по сравнению со спектрами исходных веществ: 1) исчезает сигнал атома водорода оксимной группы; 2) исчезают сигналы атомов водорода гидроксильной или ацетатной группы; 3) появляются сигналы четвертичного атома углерода, связанного с гегтероатомом (6=75-85 м.д.); 4) в случае производных ряда гераниола, появляются

сигналы соответствующие монозамещенной двойной связи (8 = 5.61 д.д., 1 Н, Н(8), J = 17.2, 10.6,5 = 5.15 д.д., I Н, Н(9), У = 17.2, 1.5, 5 = 5.01 д.д., 1 Н, Н(9), ./ = 10.6, 1.5); 5) изменяется общий вид спектров с сильным смещением всех сигналов. В ИК-спектрах продуктов отсутствуют полосы колебания оксимной и гидроксилыюй групп, а в случае соединения 34 - полосы колебания карбонильного фрагмента сложноэфирной группы. Анализ этих спектральных данных позволяет отнести соединения 36а,б 37а,б к одному структурному типу производных 5,6-дигидро-4Я-[1 Д]оксазина.

Образование продуктов Збя,б, 37а,б можно объяснить с помощью следующей схемы (схема 13). Сначала под действием кислоты протонируется атом азота аминогруппы, затем в образовавшемся катионе протонируется атом кислорода гидроксильной или ацетильной групп, вследствии чего дикатион теряет молекулу воды (или уксусной кислоты) с образованием карбокатиона алл ильного типа 38. Этот карбкатион внутримолекулярно атакуется атомом кислорода оксимной группы по третичному атому углерода, с образованием протонированной формы конечного продукта.

С другой стороны, для этой реакции не исключен и альтернативный механизм. В случае аминооксима ряда гераниола возможно происходит образование эфира серной кислоты 39 и его дальнейшее замещение по механизму (схема 14).

Схема 13

Схема 14

39

37

Для производных дегидролиналоола 33а,б схему превращения можно представить следующим образом (схема 15). Сначала протонируется атом азота аминогруппы, потом протонируется кислород гидроксильной групппы, с отщеплением молекулы воды, и образованием пропаргильного катиона 40. Этот катион виутримолекулярно атакуется атомом кислорода оксимной группы с образованием продукта 36.

Таким образом, кислотно-катализируемая перегруппировка а-аминооксимов ряда дегидролиналоола, линалолацетата, гераниола приводит к производным 5,6-дигидро-4#-[1,2]оксазина, независимо от начального положения кратной связи и гидроксильной (аиетоноильной) группы.

Для исследования кислотно-катализируемых превращений а-аминооксимов цембранового ряда нами был синтезирован а-аминооксим 41, исходя из цембрена (42) (схема 16).

Схема 15

"-Ун 33

Производные цембрена

Оказалось, что под действием концентрированной серной кислоты или трифторуксусной кислоты аминооксим 41 при 0°С превращается в соединение 43, а при выдерживании реакционной смеси в течение длительного времени или при более высокой температуре, происходит дальнейшее превращение соединения 43 в кетонитрил 44, который образуется в результате фрагментации Бекмана (схема 17).

Схема 17

В спектрах ЯМР соединения 43 многие сигналы сильно уширены, что объясняется промежуточными в шкале времени ЯМР обменными процессами (конформационными переходами). В спектрах ЯМР полученного продукта наблюдаются следующие изменения по сравнению со спектром исходного вещества: 1) исчезает сигнал атома водорода оксимной группы; 2) исчезают сигналы атомов водорода трехзамещеных двойных связей 3) появляются сигналы четвертичного атома углерода связанного с гетероатомом (5=82 м.д.); 4) изменяется общий вид спектров с сильным смещением всех

сигналов. В ИК-спектрах продуктов отсутствуют полосы колебания гидроксильных фрагментов оксимных групп. Структура соединения 43 была установление с помощью РСА (рисунок 9).

УФ-спектре есть полоса поглощения соответствующая сопряженной кетогрупле (228 нм, 6= 18400). На основании этих данных и данных масс-спектрометрии, а также того факта, что соединение 44 является продуктом деструкции соединения 43, ему приписано строение кетонитрила 44.

Образование продукта перегруппировки 43 можно объяснить следующим образом. В исходном аминооксиме сначала протонируется атом азота с образованием катиона 45. Затем происходит протонирование одной из трех двойных связей с образованием дикаггиона 46, причем протонируется та двойная связь, которая обеспечивает возникновение карбокатионного центра на максимальном удалении от протонированной аминогруппы. В катионе 46 карбониевый центр внутримолекулярно атакуется т-электронами двойной связи с замыканием цикла и образованием дикатиона 47. В катионе 47 карбокатионный центр атакуется атомом кислорода оксимной группы с образованием соединения 43 (схема 18).

В спектрах ЯМР соединения 44, в отличие от спектров ЯМР соединения 43, характеристичными являются сигналы атомов углерода нитрильной группы (5С=121.09 м.д,); карбонильной группы и сопряженной с ней двойной связи С=С (5С= 196.55 м.д., 8С= 149.05 м.д., 6С=132.87 м.д. соответственно). В ИК-спектрах продукта присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной группы (3469 сш'1), нитрильной группы (2244 см'1) и сопряженной кетогруппы (1676 см"1), в

Рисунок 9

Строение соединения 43 согласно РСА

Необходимо отметить, что соединение 43 получается стереоселективно с образованием единственного диастереомера. Это можно легко объяснить, если рассмотреть наиболее устойчивую конформацию катиона 46 (рисунок 10). Видно, что в этой конформации обеспечивается такое расположение фрагментов молекулы, которое приводит в результате циклизации к продукту 43. Необходимо отметить, что как и в случае производных кариофиллена, наиболее стабильная конформация исходного а-аминооксима 42 отличается от наиболее стабильной конформации катиона 46.

Рисунок 10.

Стабильные конформации катиона 46 и а-аминооксима 42 по данным расчетов методами АМ1,

РМЗ.

46

42

Таким образом кислотно-катализируемая перегруппировка а-аминооксима ряда цембрена приводит к производным 5,6-дигидро-4Н-[1 Д]оксазина.

Выводы

1 Исследованы превращения под действием серной кислоты а-аминооксимов -производных ряда ациклических монотерпенов (дегидролиналоола, линапилацетата, гераниола) кариофиллена, гумулена, цембрена и а-(Ы-ациламино)-замещеных оксимов ряда 3-карена и а-пинена. Показано, что во всех случаях, кроме производных пшена, происходит гетероциклизация или (и) перегруппировки углеродного скелета, с образованием новых азотсодержащих производных терпенов. Строение всех новых соединений установлено при помощи спектральных методов (ЯМР-, УФ-, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии, рентгеноструктуриого анализа).

2 Установлено, что с*-аминооксимы ряда ациклических монотерпенов, кариофиллена и цембрена циклизуются под действием кислоты по атому кислорода оксимной группы с образованием производных 5,6-дигидро-4//-1,2-оксазина. Производные кариофиллена и цембрена циклизуются стереоселективно с образованием одного энантиомера.

3 о-Аминооксим ряда гумулена под действием кислоты претерпевает перегруппировку с образованием двух сгереоизомерных производных бицикло[5.3.0]декана.

4 а-(Ы-ациламино)-замещеные оксимы ряда 3-карена под действием кислоты циклизуются по атому кислорода амидной группы с образованием производных 5,6-дигидро-4#-1,3-оксазина. Циклизация протекает стереоселективно с образованием единственного изомера.

5 Установлено, что в случае конформационно подвижных скелетов и отсутствии пространственных препятствий основной кислотно-катализируемой реакцией а-аминооксимов является гетероциклизация с участием кислорода оксимной группы. В остальных случаях происходят перегруппировки углеродного скелета, которые при

благоприятном пространственном расположении функций в перегруппированных продуктах могут сопровождаться гетероциклизацией. Кислотно-катализируемые перестройки углеродного скелета терпеновых а-аминооксимов и a-ÎN-ациламино)-замещенных оксимов, кардинально отличаются от кислотно-катализируемых перегруппировок соответствующих терпенов и их кислородсодержащих производных, что обусловлено протеканием катионоидных скелетных превращений на фоне протонированного азота оксимной или амино группы.

I

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Alexey V. Tkachev, Alexander M. Agafontsev, Tatyana V. Rybalova, Yury V. Gatilov. Unusual acid-induced cyclization of caryophyllane skeleton: X-ray structure of (15,-253^3^1f4y4,8-tetramethyl-8-morpholin-4-)rl-ll-oxa-10-aza-tricyclo[7.2.2.0%s]-tridec-9-ene // Mendeleev Communications 2000. N. 6. P. 211-213.

2. Alexander M. Agafontsev, Tatyana V. Rybalova, Yuiy V. Gatilov, Alexey V. Tkachev. Novel selective acid-catalyzed rearrangement of the carane skeleton: X-ray structure of (15AS)-l-isopropyl-3^-dinietfayi-2-oxa-4-azabieydol3J.l]non-3-en-6-one (£)-oxime II Mendeleev Communications 2002. N. 2. P. 88-89.

3. Агафонцев A.M. Ткачев A.B. Перегруппировка S-N-ацилзамещеных производных оксима каран-4-она под действием серной кислоты. И Известия Академии Наук, серия химическая. 2005, N. 8, С. 1837-1854.

4. Агафонцев А.М. Превращения о-аминооксимов терпенового ряда под действием кислот II Молодежная научная школа-конференция по органической химии: Тезисы докладов Екатеринбург 2002, С. 50.

5. Agafoncev А.М. Tkachev A.V. Acid-Indused Heterocyclisation of Cembrane, Linalool and Geraniol-Type o>-Amino Oximes // International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substance: Book of Abstracts - September 12-17, 2004, Novosibirsk, Russia: P. 48.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем печати 1 печ. лист. Тираж 100 экз.

Опечатано на ротапринте Новосибирского института органичкской химии им. H.H. Воржцова СО РАН 630090, Новосибирск 90, пр. ак. Лавреньева

JU20¿¿

89 T

Введение.

1 Реакции электрофильного присоединения карбокатионных интермедиатов к азототсодержащим нуклеофилам в присутствии кислот (Литературный обзор).

1.1 Реакция Риттера.

1.2 Реакции циклизации оксимов.

1.3 Реакциии циклизации амидов.

1.4 Реакции аминов.

1.5 Производные гидразина.

1.6 Реакции циклизации иминов.

1.7 Реакциии циклизации енаминов.

1.8 Превращения нитросоединений.

2 Кислотно-катализируемые перегруппировки а-амино- и а-ациламино-оксимов терпенового ряда {Результаты и их обсуждение).

2.1 Производные кариофилланового ряда.

2.2 Циклизация аминооксима гумулена.

2.3 Производные а-(М-ациламино)-оксимов ряда карена.

2.4 Производные пинена.

2.5 Производные ациклических монотерпенов.

2.6 Производные цембрена.

3 Экспериментальная часть.

Спектрально-аналитические методы.

Хроматографические методы.

Подготовка растворителей.

Характеристика исходных веществ.

3.1 Синтез а-замещенных оксимов.'.

3.2 Кислотно-катализируемые перегруппировки.

4 Выводы.

Широкое распространение терпенов в природе и их легкая доступность позволяют рассчитывать на них, как на удобные исходные вещества в органическом синтезе. Большинство терпенов присутствует в природных источниках в виде одного из оптических изомеров, что вместе с существованием методов функционализации терпеновых углеводородов позволяет строить на их основе молекулы с определенным пространственным расположением атомов, которые могут использоваться как хиральные лиганды в реакциях асимметрического синтеза и как реагенты для определения энантиомерной чистоты. Кроме того, все производные терпенов — и азотсодержащие производные, прежде всего -являются потенциально биологически активными веществами. Таким образом, разработка методов получения новых типов групп азотистых производных терпенов является актуальной задачей.

Легкая доступность ряда азотсодержащих производных терпенов1 и их высокая чувствительность к кислотам делают такого рода соединения удобными объектами для исследования кислотно-катализируемых превращений. Существует пробел в исследовании превращений азотсодержащих производных терпенов под действием кислотных агентов. Так, в литературе встречаются только единичные примеры исследования кислотно-катализируемых превращений азотсодержащих производных терпенов, в основном - оксимов карбонильных соединений терпенового ряда. По этим причинам изучение превращений аминооксимов терпенового ряда представляет значительный интерес.

Целью настоящей работы является изучение закономерностей кислотно-катализируемых превращений а-аминооксимов тепенового ряда. В ходе выполнения настоящей работы были исследованы превращения о;-аминооксимов - производных ряда кариофиллена, гумулена, ациклических монотерпеноидов, цембрена, а так же а-(Ы-ациламино)-замещенных оксимов монотерпенов 3-карена, а-пинена. Выбор этих субстратов обусловлен следующими причинами. Первая: данные субстраты имеют разнообразные углеродные скелеты - от линейных для производных ациклических монотерпенов, до макроциклов в случае производных цембрена, что позволяет выявить различия в реакционной способности связанные с особенностями углеродного остатка а-аминооксимов. Вторая: для всех терпенов - родоначальников рядов, и многих их кислородсодержащих производных известно множество кислотно-катализируемых перегруппировок, что позволяет ожидать новых типов превращений связаных с появлением в молекуле а-аминооксимного фрагмента. ^ ^

В результате проведенных исследований найдено, что а-аминооксимы - производные ациклических монотерпенов, кариофиллена, цембрена в условиях кислотного-катализа циклизуются через атом кислорода оксимной группы с образованием производных 5,6-дигидро-4//-1,2-оксазина. В случае а-аминоксимов - производных цембрена и кариофиллена циклизация происходит стереоселективно с образованием только одного диастереомера.

Найдены условия для получения а-(М-ациламино)-замещенных оксимов монотерпенов 3-карена, а-пинена из соответствующих а-аминооксимов, и синтезированы сс-(Н-ациламино)-замещенные оксимы ряда 3-карена - производные уксусной, бензойной, а-тиофенкарбоновой, 1-адамантан карбоновой, гептановой, нонандекановой, хлоруксусной кислот. Показано что в условиях кислотного катализа а-(7У-ациламино)-замещенные оксимы ряда 3-карена превращаются в производные 5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазина, во всех случаях, кроме производных жирных кислот (гептановой и нонандекановой), а а-(7У-ациламино)-замещенный оксим а-пинена остается в этих условиях неизменным.

Найдено, что в кислотно-катализируемых условиях оаминооксим ряда гумулеиа претерпевает скелетную перегруппировку с образованием двух стереоизомерных а-аминооксимов - производных (38*,78*)-3,7-диметил-3-диметиламино-10-изопропил-бицикло[5.3.0]дец-3-ен-4-она.

Установлено, что на направление кислотно-катализируемых превращений а-аминооксимов и а-(Лг-ациламино)-замещенных оксимов сильно влияет строение углеродного скелета и строение гетероатомной функции. Особенностью кислотно-катализируемых превращений изученных соединений является образование в качестве промежуточных частиц не монокатионов, а дикатионов, в которых один положительный заряд локализован на атоме азота аминогруппы в случае а-аминооксимов или атоме азота оксимной группы в случае а-(Л?-ациламино)-замещенных оксимов, а другой заряд на атоме углерода.

Результаты работы показывают, что кислотно-катализируемые превращения а-аминооксимов и а-(тУ-ациламино)-замещенных оксимов терпенового ряда протекают с высокой селективностью и могут использоваться как препаративные реакции для получения новых азотсодержащих производных терпенов.

Автор выражает благодарность научному руководителю д.х.н. Ткачеву Алексею Васильевичу, сотрудникам Группы рентгеноструктурного анализа НИОХ СО РАН Юрию Васильевичу Гатилову и Татьяне Васильевне Рыбаловой за проведение рентгеноструктурных экспериментов, сотрудникам Лаборатории физических методов исследования НИОХ СО РАН - за регистрацию спектров, а также всем сотрудникам Лаборатории терпеновых соединений НИОХ СО РАН - за содействие и доброжелательное отношение.

3 Выводы

1 Исследованы превращения под действием серной кислоты О!-аминооксимов - производных ряда ациклических монотерпенов (дегидролиналоола, линалилацетата, гераниола) кариофиллена, гумулена, цембрена и а-(Ы-ациламино)-замещеных оксимов ряда 3-карена и а-пинена. Показано, что во всех случаях, кроме производных пинена, происходит гетероциклизация или (и) перегруппировки углеродного скелета, с образованием новых азотсодержащих производных терпенов. Строение всех новых соединений установлено при помощи спектральных методов (ЯМР-, УФ-, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии, рентгеноструктурного анализа).

2 Установлено, что а-аминооксимы ряда ациклических монотерпенов, кариофиллена и цембрена циклизуются под действием кислоты по атому кислорода оксимной группы с образованием производных 5,6-дигидро-4Я-1,2-оксазина. Производные кариофиллена и цембрена циклизуются стереоселективно с образованием одного энантиомера.

3 а-Аминооксим ряда гумулена под действием кислоты претерпевает перегруппировку с образованием двух стереоизомерных производных бицикло[5.3.0] декана.

4 а-(К-ациламино)-замещеные оксимы ряда 3-карена под действием кислоты циклизуются по атому кислорода амидной группы с образованием производных 5,6-дигидро-4#-1,3-оксазина. Циклизация протекает стереоселективно с образованием единственного изомера.

5 Установлено, что в случае конформационно подвижных скелетов и отсутствии пространственных препятствий основной кислотно-катализируемой реакцией а-аминооксимов является гетероциклизация с участием кислорода оксимной группы. В остальных случаях происходят перегруппировки углеродного скелета, которые при благоприятном пространственном расположении функций в перегруппированных продуктах могут сопровождаться гетероциклизацией. Кислотно-катализируемые перестройки углеродного скелета терпеновых ос-аминооксимов и а-(М-ациламино)-замещенных оксимов, кардинально отличаются от кислотно-катализируемых перегруппировок соответствующих терпенов и их кислородсодержащих производных, что обусловлено протеканием катионоидных скелетных превращений на фоне протонированного азота оксимной или амино группы.

1. Ткачев А. В.Нитрозохлорирование тепеновых соединений //Российский Химический Журнал. 1998. Т. 42. Вып. 1-2. С. 42-67.

2. Ritter J.J. Minier P.P. HJ. Am. Chem. Soc. 1948. V. 27 N. 12. P. 4045-4048.

3. Ritter J.J. Kalish. J. //J. Am. Chem. Soc. 1948. V. 27. N. 12. P. 4048-4052.

4. Langnel D. A. F., Arrowsmith J., Stevens M. F. G. Antitumor imidazotetrazines. 38. New 8-substituted derivatives of the imidazo5,l-d.-l,2,3,5-tetrazines temozolomide and mitozolomide.// ARKIVOC, 2000. V. 1. N. 3. P. 421-437.

5. Lebedev M. Y., Erman M. B. Lower primary alkanols and their esters in a Ritter-type reaction with nitriles. An efficient method for obtaining N-primary-alkyl amides.// Tetrahedron Letters, 2002. V. 43. N. 8. P. 1397-1399.

6. Chang Sou-Jen., Scale up of a Ritter reaction.// Org. Process Res. Dev., 1999, V. 3. N. 3. P. 232-234.

7. Bortnick N., Mayer W., Free process for the manufacture of secondary amides and the corresponding primary amines from carbonium ion precursors and nitriles using a variation of the Ritter reaction.// U.S. Pat. Appl. Publ. US2002077505 A1 20 Jun 2002,4

8. Mundinger K., Schneider R., Production of primary amines via the Ritter reaction with amide hydrolysis and treatment of the feed acid-amine salt with ammonia or amines.// Ger. Offen. DE 19632107 A1 12 Feb 1998, pp. 6.

9. Lebedev M. Yu., Erman M.'B. Process for obtaining N-monosubstituted alkyl amides.// U.S. US 6482983 B1 19 Nov 2002, P. 13.

10. Dragan D. Process and sulfonic acid catalysts for the manufacture of N-tert-butylacrylamide via the Ritter reaction of isobutylene or tert-butanol with acrylonitrile.// Rom., RO 111932 B3 31 Mar 1997, P. 4.

11. Camail M.; Margaillan A.; Thuret S.; Vernet J. L., Synthesis of acrylamido acids and copolymerization with acrylamide. Influence of the polymer structure on drag reduction properties.// Eur. Polym. J., 1998. V. 34. N. 11. P. 1683-1688.

12. Effenberger F., Jaeger J., Synthesis of the Adrenergic Bronchodilators (R)-Terbutaline and (R)-Salbutamol from (R)-Cyanohydrins.// J. Org. Chem., 1997. V. 62. N. 12. P. 3867-3873.

13. Rhubright D. C. Process for the preparation of N-hydrocarbyl-substituted amides via the Ritter reaction using acidic clay catalysts.// Eur. Pat. Appl. EP846678 A1 10 Jun 1998, 11 P. 10.

14. Burrington J.D.; Rhubright D. C.; Ramey C. E. Process and heteropoly acid catalysts for the preparation of N-hydrocarbyl-substituted amides via the Ritter reaction of nitriles with alcohols or alkenes.// U.S. US 5712413 A 27 Jan 1998, P. 13.

15. Okuhara T. Ritter-type reactions catalyzed by H-ZSM-5 zeolites.// Zeoraito, 1996 V. 18. N. 3. P. 100-106.

16. Sampath K., Halmuthur M.; Subba R. B. V.; Anjaneyulu S.; Jagan R. E., Yadav J. S. Clay catalyzed amidation of alcohols with nitriles in dry media.// New J. Chcm., 1999. V. 23. N. 10. P. 955-956.

17. Chen Xin Okuhara. A Ritter-Type Reaction over H-ZSM-5: Synthesis of N-Isopropylacrylamide from Acrylonitrile and Isopropyl Alcohol.// Journal of Catalysis, 2002. V. 207. N. 2. P. 194-201.

18. Matsuda Hideho., Okuhara Toshio. Catalytic synthesis of N-alkylacrylamide from acrylonitrile and 1-adamantanol with a novel solid heteropoly compound.// Catal. Lett., 1998. V. 56. N. 4. P. 241-243.

19. Okuhara T., Chen Xin. Ritter-type reactions catalyzed by high-silica MFI zeolites.// Microporous andMesoporous Materials, 2001. V. 48. N. 2. P. 293-299.

20. Luzgin M. V.; Stepanov A. G., The Ritter reaction in zeolite HZSM-5. NMR observation of the intermediate N-alkylnitrilium cation formed on interaction between ButOH and MeCN.// Mendeleev Commun., 1996. V. 6. P. 238-239.

21. Thibault-Starzyk F.; Payen R., Lavalley J.-C. IR evidence of zeolitic hydroxy insertion in amide formation by the Ritter reaction.// Chem. Commun. 1996. V. 23. P. 2667-2668.

22. Stepanov A. G.; Luzgin M. V. Interaction of acetonitrile with olefins and alcohols in zeolite H-ZSM-5: in situ solid-state NMR characterization of the reaction products.// Chem. Eur. J., 1997. V.3.N. 1. P. 47-56.

23. Chen H. G., Goel O. P., Knobelsdorf J. A novel modification of the Ritter reaction using trimethylsilyl cyanide. // Tetrahedron Lett., 1996. V. 37. N. 45. P. 8129-8132

24. Klein H., Mietchen R., Reinke H., Michalik M. Organofluoro compounds and fluorination agents. Part 23. HF-supported synthesis of orthoesters and oxazolines. // J. Prakt. Chem., 1999. V. 341. N. 1. P. 41-46.

25. Jain N., Krishnamurty H. G. Application of hexakisacetonitrile iron (III) perchlorate in organic synthesis. II Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem., 1999. V. 38B. N. 7. P. 865-866.

26. Sakaguchi S., Hirabayashi Т., Ishii Y., First Ritter-type reaction of alkylbenzenes using N-hydroxyphthalimide as a key catalyst. // Chemical Communicationsom, 2002. N. 5. P. 516-517.

27. Schvveizer F., Lohse A., Otter A., Hindsgaul O., One pot conversion of ketoses into sugar b-peptides via a Ritter reaction. // Synlett, 2001. N. 10. P. 1434-1436.

28. Zupan M., Skulj P., Stavber S., Effect of cycloalkene structure on fluorination with 1-chloromethyl-4-fIuoro-l,4-diazonia2.2.2.octane bis(tetrafluoroborate) (F-TEDA). // Tetrahedron, 2001. V. 57. N. 50. P. 10027-10031.

29. Stavber S., Jereb M., Zupan M., Kinetic investigations of the reactions of hindered phenols with N-fluoro-l,4-diazoniabicyclo2.2.2.octane salt analogues. // Journal of Physical Organic Chemistry, 2002. V. 15. N. 1. P. 56-61.

30. Stavber S., Pecan T. S., Papez M., Zupan M., Ritter-type fluorofunctionalization as a new, effective method for conversion of alkenes to vicinal fluoroamides. // Chem. Commun. 1996. N. 19. P. 2247-2248.

31. Хорлин АЛ. Чижов О. С. Кочетков Н.К. Реакци Риттера камфена. //ЖОХ. 1959. Т. 27. Вып. 4. С. 1045-1050.

32. Stone С.А. Torchiana M.L. Mecklenburg K.L. Stovorski J. Peinhold D.F. Caines W.A. Arnold H. Phister K. HJ. Med. Pharm. Chem. 1962. V. 5. P. 665-690.

33. Klein G. Arlt D.Jautelat M. t/Ger. Offen. DE. 3,136,580 1983.

34. Sasaci T. Eguchi S.Oyobe T. Studies on Reactions of Isoprenoid. 1 Ml Bull. Chem. Soc. Japon 1970. V. 43. N. 4. P. 1252-1254.

35. Caram J. A. Martins M. E. Marschoff С. M. Gros E.G. I I Rev. Latinoamer. Quim. 1986. V. 17. P. 3-14.

36. Попова Jl.A. Козлов Н.Г. Кшгжников В.А. Синтез и реакции Риттера 1.5.5. триметил-2-фенилбицикло2.2.1.гептан-2-экзоола. II ЖОрХ. 1995. Т. 31. Вып. 2. С. 187-190.

37. Weniak М. The Ritter Reaction of Terpen. Part 2.I/Pol. J. Chem. 1998. V. 72. N. 6. P. 10211027

38. Welniak M. Novel rearrangement of tertiary fenchyl alcohols with sulfuric acid in acetonitrile. ¡/Polish Journal of Chemistry, 2002. V. 76. N. 1. P. 37-44.

39. Welniak M. The Ritter Reaction of Terpen. Part 1 // Pol. J. Chem. 1996. V. 70. N. 6. P. 752758.

40. Ковальская C.C. Козлов Н.Г. Шавырин C.B. Пинен в синтезе оксимов 8-М-ациламино-пара- ментен-2-она. ИЖОрХ. 1990. Т. 26. Вып. 9. С. 1947-1952.

41. Ковальская С.С. Козлов Н.Г. Кислотно-катализируемые превращенияпроизводныз терпеновряда бицикло2.2.1.- и [3.1.1.]- гептана. ИЖОрХ. 1994. Т. 30. Вып. 9. С. 13351345.

42. Козлов Н.Г. Попова JI. А. Вялимаэ Т. К. Книжников В. А. Олдекоп Ю. А. Синтез и реакции Риттера 1.7.7.-триметил-2-фенилбицикло2.2.1.гептен-2-экзо-ола. I/ЖОрХ. 1989. Т. 25. Вып. 4. С. 783-786.

43. Козлов Н.Г. Попова JI.A. Мохнач С.А. Нестеров Г.В. КнижниковВ.А. Ольдекоп Ю.А. Синтез и реакции Риттера 5.5.б-триметил-2-фенилбицикло2.2.1.гептен-2-эндо-ола. //ЖОХ. 1990. Т. 60. Вып. 1. С. 198-203.

44. Ковальская С.С. Козлов Н.Г. Конденсация ацетона с изокамфаноном и оксимом изкамфанона. Реакция Риттера продуктов конденсации.//ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 10. С. 1449-1455.

45. Ковальская С.С. Козлов Н.Г. Синтез и реакция Риттера З-метилен-5,5,6-триметилбицикло2,2,1.гептан-2-она//ЖО/?А'! 1998. Т. 34. Вып. 8. С. 1131-1135.

46. Ковальская С.С. Козлов Н.Г. Изокамфанон в синтезе бициклических основании маниха. ИЖОрХ. 1997 Т. 33 Вып.2. С.177-182.

47. Barton D.N. Magnus P.D.Yong P.N. I/Chem. Commun. 1973. N. 10. P. 331-339.

48. Rodriguez J.B. Gros E.G. Caram J.A. Marschoff С. M. Ritter reaction on terpenoid 4 //Tetrahedron Lett. 1995. V. 36. N. 43. P. 7825-7828.

49. Chinkin R.B. Chaabouni R. Laurent A. Mison P. Nast A. Synthesis of Prymary Allyl Amine // Synthesis. 1983. V. 19. N. 9. P. 685-695.

50. Banks R. E. Lawrence N. J. Besheesh M. K. Popplewell A. L. Pritchard R. G. HChcm. Commun. 1996 N. 14. P. 1629-1630

51. Козлов Н.Г. Басалаева Л.И., Синтез оксима 8^-ациламино-пара-ме1гг-6-ен-2-она.//Ж(Х¥; 1997. V. 67. N. 4. Р. 614-617.

52. Ковальская С.С. Козлов Н.Г. Зырянов В.А. Изучение реакционной способности 3-бромкамфоры и З-бромизокамфанонав условиях реакции Риттера //ЖОХ. 1992. Т. 62. Вып. 4. С. 878- 884.

53. Козлов Н.Г. Синтез N,N 1.7.7.-триметилбицикло[2.2.1.гепт-2-илен] бис ацетомида ЧЖОрХ. 1987. Т. 23. Вып. 6. С. 1334-1336.

54. Козлов Н.Г. Попова JI.A. Биба В.И. Тюткина Т.М. Коршук Э.Ф. Взаимодействие 5.5.6-триметилбицикло2.2.1.гептан-2-ола с ацетонитрилом и серной кислотой. //ЖОХ. 1988. Т. 58. Вып. И. С. 2593-2600.

55. Samaniego W.N. Baldessari A. Ponce М.А. Rodriguez J.B. Gros E.G.

56. Caram J.A. Marschoff С. M. Ritter reaction on terpenoid 3 //Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. N. 38. P. 6967-6970.

57. Sasaci T. Eguchi S. Ishii T. Studies on Reactions of Isoprenoid HJ. Org. Chem. 1970. V. 35. N. 7. P. 2257-2263.

58. Caram J.A. Martins M. E. Marschoff С. M. Cafferata L. F. R. Gros E.G. HZ. Naturforch. 1984. V. 39b. P. 972-980.

59. Ichikawa Y. // Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi. 1997. V. 55. N. 4. P. 281 -289.

60. Попова JI.A. Синтез и реакция Риттера 4-фенил-2.2.6-триметилбицикло3.1.1.гептаи-4-ола НЖОрХ. 1992. Т. 28. Вып. 4. С. 737-741.

61. Ковальская С.С., Козлов Н.Г., Нестеров Г.В. Кетоны серии бицикло2.2.1.гептана в синтезе геминальных диамидов // Химия природных соединений. 1992. Т. 2. С. 208-209.

62. Welniak М The Ritter reaction of terpenes. Part 3. Investigation of carvone and related compounds.// Pol. J. Chem., 2001. V. 75. N. 1. P. 55-62.

63. Djaidi D., Leung Ivy S. H., Bishop Roger., Craig Donald C., Scudder Marcia L. Ritter reactions. Part 14. Rearrangement of 3,3,7,7-tetramethyl-6-methylidenebicyclo3.3.1. nonan-2-oncJ/J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000. N. 13. P.2037-2042.

64. Amini R., Bishop D. C., Craig A. D., Rae and M.L. Scudder. Ritter reaction. Part 4. // J. Cem. Soc. Perkin Trans. 1. 1989. N. 3. P. 733-741.

65. Ковальская C.C., Дикусар E.A., Козлов Н.Г., Попова JI.А., Синтез и реакция Риттера 2-этиниладамантан-2-ола. ИЖОрХ. 2001. Т. 37. Вып. 9. С. 1225-1227.

66. Ковальская С.С., Козлов Н.Г., Дикусар Е.А Синтез и реакция Риттера эндо-2-этинил-1,7,7-триметил- and экзо-2-этинил-5,5,6-триметил бицикло2.2.1.пштан-2-ола. //ЖОрХ., 2000. Т. 36. Вып. 3. С. 379-385.

67. Glushkov Vladimir A., Shklyaev Yurii V. Oxiranes in the Ritter reaction: synthesis of 6,7(or 5,8)-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolines by a tandem alkylation-cyclization procedure. // Mendeleev Commun., 1998. N. 1. P. 17-18.

68. Glushkov Vladimir A., Shklyaev Yurii V., Sokol Valentina I., Sergienko Vladimir S., Davidov Victor V. Synthesis of 2,5-cyclohcxadien-4-one-spiro-3'-(2,-R-5',5'-dimethyl-r-pyrrolines) by the Ritter reaction. II Mendeleev Commun., 1998. N. 6. P. 227-228.

69. Glushkov Vladimir A., Shklyaev Yurri V., Sokol Valentina I., Sergienko Vladimir S., Davidov Victor V. Synthesis of 2,5-cyclohexadien-4-one-spiro-3'-(2'-R-5',5'-dimethyl-r-pyrrolines) by the Ritter reaction. // Mendeleev Commun., 1999. N. 4. P. 170.

70. Glushkov V. A.; Ausheva O. G.; Shklyaev Yu. V. Synthesis of 2-a!kylthio-4'-oxo-5,5-pentamethylenespiro-l-pyrroline-3,r-cyclohexadienes. // Chem. Heterocyel. Compd. 2000. V. 36. N. 5. P. 607-608.

71. Glushkov V. A.; Ausheva O. G.; Shklyaev Yu. V. Spirocyclohexadienones. 5. Synthesis of 2-R-7a-methyl-3-(spirocyclohexa-2,5-dien-4-one)perhydro-l-indolines. // Russian Chemical Bulletin. 2002. V. 51. N. 4. P. 709-711.

72. Glushkov V. A.; Karmanov V. I.; Feshina E. V.; Postanogova G. A.; Shklyaev Yu. V. Synthesis of monooximes of 3,3-dialkyl-3,4-dihydro-l-isoquinolyl aryl ketones and diketones. // Chem. Heterocycl. Compd. 2001. V. 37. N. 1. P. 103-108.

73. Van Emelen K., De Wit Т., Hoornaert G. J., Diastereoselective intramolecular Ritter reaction: generation of acis-fused hexahydro-4aII-indenol,2-b.pyridine ring system with 4a,9b-diangular substituents. // Org. Lett., 2000. V. 2. N. 20. P. 3083-3086.

74. Grig R., Hadjisoteriou M., Kenneweii P., Markandu J., Thoronton-Pett N1. Electrophile-induced cyclisation of alkenyl oxime. II J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992. N. 8. P. 13881389.

75. Grig R., Hadjisoteriou N1., Kenneweii P., Markandu J. Selenoelectrophile-induced cyclisation-reactions of alkenyl oxime.// J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993. N. 7. P. 1340-1342.

76. Adams J. P. Imine, enamine, oxime// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000. N. 1. P. 125-139.

77. Tiecco M., Testaferri L., Bagnoli L., Marini F., Santi C., Temperini A. Ring-clouscr Rection Alkenyl Ketoximes Induced Pphenilselenobromide. // Heterocyclcs 1996. V.46. P. 2679-2686.

78. Tiecco M., Testaferri L., Tingoli M., Bagnoli L., Marini F Ring-clouser Rection Alkenyl Ketoximes Induced by Persulphete Anion Oxidation of Diphenil Diselenide // J. Chem. Soc. Pcrkin Trans. 1. 1993. N. 11. P. 1989-1993.

79. Dondas II. A., Grigg R., Hadjisoteriou M., Markandu J., Thomas W. A., Kennewell P. X=Y-ZH Systems as potential 1,3-dipoles. Part 50. Phenylselenyl halide induced formation cyclic nitron from alkenyl oxime // Tetrahedron. 2000. V. 56. P. 10087-10096.

80. Dondas II. A., Grigg R., Frampthon C. S. Spiro- and bridget-ring electrophil induced oxime nitrone cycloaddition cascades // Tetrahedron Letters. 1997. V. 38. P. 5719-5722.

81. Dondas II. A., Grigg R., Thibault S. X=Y-ZH Systems as potential 1,3-dipoles. Part 52. Fused-ring forming electrophile induced oxime nitrone cycloaddition cascades.// Tetrahedron. 2001. V. 57. P. 7035-7045.

82. Dondas II. A., Grigg R., Thibault S., Thomas W. A., Thoronton-Pett M. X=Y-ZH Systems as potential 1,3-dipoles. Part 54 Stereo- and faciale-selective briget-bicyclic N-heterocyclic. // Tetrahedron. 2002. V. 58. P. 5827-5836.

83. Robim S., Rousseau G., Electrophilic Cyclization of Unsaturated Amides // Tetrahedron 1998. V. 54. P. 13681-13736.

84. Nagaka W., Takeda A. //J. Pharm. Soc. Jpn. 1952. V. 72. P. 1566-1571.

85. Tiley J. W., Clader J. W., Wirkus M., Blount J. F. Metebolitic of Cibenzoline. Synthesis of Hydroxylated l.l.-Diphenil-2-imidasolyl Cyclopropane. // J. Org. Chem. 1985. V. 50. P. 2220.

86. Sigava V. I., Konshin M. E.//Chem. Heterocyclic. Compounds 1984 V. 20. P. 625-634.

87. Sigava V. I., Konshin M. E // Chem. Heterocyclic. Compounds 1989 V. 25. P. 196-202.

88. Hino T., Uehara H., Takashima M., Kawate K., Seki H., Hara R., Kuramochi T., Nakagava M. //Chem. Pharm. Bull. 1990. V 38. P. 2632-2640.

89. Bonjoch J., Catena J., Vails M. HJ. Org. Chem. 1996. V. 61. P. 7106-7111.

90. Kozikowski A. P., Scripko J. Eficient Cuopling Reaction of/3-Acedoamido Radikals with Electro Dificient Alkenes. //Tetrahedron Lett. 1983. V. 24. P. 2050-2052.

91. Wilson S. R., Sawicki RA. Stereochemestry? Conformational Analysis and Transanular cyclisation nine-member ring aza-olefins. HJ. Org. Chem. 1979. V. 44. P. 330-338.

92. Wilson S. R., Sawicki R.A. Transanular Cyclisation of 1-aza-cycloocten HJ. Org. Chem. 1979. V. 44. P. 287-294.

93. Chou S. P., Chiu H. C., Hung C. C. Syntheses 6-substituted tetrahydropyridinones. // Tetrahedron Letters. 2003 V. 44. P. 4653-4655.

94. Wilson S. R., Sawicki R.A. Iodolisidine. Synthesis by Transanular Cyclisation. HJ. Heterocyclic Chem. 1982. V. 19. P. 81.

95. Knapp S., Levorse A. T. Sysnthesis and Reactions Iodolactames. HJ. Org. Chem. 1988. V. 53. P. 4006-4011.

96. Knapp S., Levorse A. T., Potenza J. A. Sysnthesis and Reactions Iodolactames II II J. Org. Chem. 1988. V. 53. P. 4773-4781.

97. Takahata IL, Wang E. C., Ikuro K., Yamazaki T., Momozi T. Iodocyclisation of isotiourea.// Heterocyclic. 1992. V. 34. P. 435-442.

98. Jacquelini C. S., MacKay W., MacKay D., B. Diastereoselective isothiourea iodocyclization for manzacidin synthesis // Tetrahedron Lett. 2003 V. 44. P. 2881-2883.

99. Takahata IL, Takamatsu T., Yamazaki T. A Facite Synthesis of N-protected Statine and its Analogue via Stereoselectiv Iodolactamization. H J. Org. Chem. 1990. V. 55. P. 3947-3953.

100. Cossy J., Tresnard L., Belotti D., Pardo D., G. The iodocyclization of unsaturated dihydroxysulfonamide derivatives. N- versus O-cyclization// Tetrahedron Lett. 2001 V. 42. P. 251-254.

101. Tshimutsu A., Terao K., Uemura S. Intramolecular Amidoseleniation of N- Alkenyl Amides. // J. Org. Chem. 1986. V. 81. P. 1724-1731.

102. Tiecco M., Tesaferril., Tingoli M., Bartoli D., Balducci R. Asymétrie syntheses toiamide selenides// J. Org. Chem. 1990 V. 55. P. 429-435.

103. Jones A.D., Knight D. W., Redferu A.C., Gilmor Y. Selenocyclisations of Homoallylic Sulfonamides: A Highly Stereoselective Route to both eis- and trans-2,5-Dihydropyrroles //Tetrahedron Letters 1999. V. 40. P. 3267.

104. Cooper M. A., Ward A. D. Novel phenilseleniun-indused cyclisation . 11Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. P. 5965-5967.

105. Cooper M. A., Ward A. D. Selenocyclisation Novel Routh to pyrrolidine. //Tetrahedron Lett. 1992. V. 323. P. 5999-6001.

106. Terao K., Tshimutsu A., Uemura S. Intramolecular Amidoseleniation of N- Alkenyl Imidatae toN-heterocycles. II J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1. 1986. N. 7. P. 1837-1844.

107. Shabany IL, Spilling C. D. Substituent Effects in the Reaction of Allyl Trichloroacetimidates with N-Halosuccinimides: Cyclization Vs Aza-Claisen Rearrangement // Tetrahedron Letters. 1998. V. 39. P. 1465-1468.

108. Tshimutsu A., Terao K., Uemura S. H J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1986. N. 3. P. 530-532.

109. Izumi T., Sugano M., Konno T. Synthesis Indôl via selenicyclisarion. // J. Heterocyclic Chem. 1992 V. 29. P. 899-905.

110. Brugier Delphine, Outurquin Francis, Paulmier Claude. Studies on the reactivity of N-(3-thienyl)carbamates. H J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001. N. 1. P. 37-43.

111. Chung S. К., Jeong Т. H., Kang D. H. A diastereoselectiv phenilseleniun-indused lactamisations olefinik amides// Tetrahedron Asymmetry. 1997 V. 8. P. 5-9.

112. Chung S. K., Jeong Т. H., Kang D. H. Novel asimetric diastereoselectiv phenilseleniun-indused lactamisations olefinik amides // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998 N. 3. P. 526-531.

113. Sudau A., Nubbenmeyer U. HAngew. Chem. Int. Ed. 1998. V. 37. P. 1140.

114. Diederich M., Nubbenmeyer U. I ¡Chem. Eur. J. 1996. V. 2. P. 2894.

115. Chang S. K., Jeong Т. H., Kang D. H. Novel asymmetric phenylselenium-induced lactamizations of olefinic amides: stereoselective routes to a- and /З-amino acids II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998. N. 5 P. 969-976.

116. Takada H., Nishibayashi Y., Uemura S. The use chiral diferrocenyl diselenide for highli selective seleno cyclisations И J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999.N. 8. P. 1511-1516.

117. T.G. Back, S. Nan, B.P. Dyck Asymmetric Electrophilic Methoxyselenenylations and Cyclizations with 3-Camphorseleno Derivatives //Tetrahedron, 1999 V. 55. P. 3191-3208.

118. Tiecco M., Testeferri L., Santi C., Tomasini C., Marini F., Bangoli L., Temperini A. Asymmetric synthesis of thioamido selenides. A simple synthetic route to enantiopure thiazolines // Tetrahedron: Asymmetry 2002. V. 13. P. 429-435.

119. Fragale J., Neuburger M., Wirth T. New and efficient selenium reagent for steroselectiv selenocyclisations// Chem. Commun. 1998. P. 1867-1868.

120. Paulmier C., Lerouge P., Chappel S. IIMagn. Res. Chem., 1987 V. 25. P. 955-959.

121. Berthe В., Outurquin F., Paulmier C. Synthesys azetidines by electrophilic selenium-induced cyclisation gomoallyl amines/// Tetrahedron Letters 1997. V. 38. P. 1393-1394.

122. Pannecoucke X., Outurquin F., Paulmier. C. Synthesis of azetidine and pyrrolidine derivatives through selenium-induced cyclization of secondary homoallylamines And 77Se NMR study. // Eur. J. Org. Chem., N. 6. P. 995-1006.

123. Outurquin F., Pannecoucke X., Berthe В., Paulmier C. Stereocontrolled synthesis of 1,2-dialkyl-4-halopyrrolidines through PhSeX-induced cyclization of secondary homoallylamines. //Eu. J. Org. Chem., N. 6. P. 1007-1014.

124. Pichon M., Figadere B. Syntheses 2,5-disubstituted pirrolidines// Tetrahedron: Asymmetry 1996. N. 7. P. 927-964.

125. Wada M., Aiura H., Akiba К. II Heterocycles 1987. V. 26. P. 929-934.

126. Gonzalez J., Carroll F. I. Bromine promoted cyclisation olefinic a-aminonitrile// Tetrahedron Letters 1996. V. 37. P. 8655-8658.

127. Tiecco M.,Topics in Current Chemestry. Springer: Heidelberg, 2000 P. 7-54.

128. Tiecco M., Testefari L., Tingoli M., Santi C. New synteses isoxazolidines for seleno-iduced cyclisation O-allyl hydroxylamines / // Tetrahedron Lett. 1995 V. 36. P. 163-166.

129. Gavill G.W.K. Ford D.L. Syntesis pyridine alkaloid. И Australian J. Chem. 1969. N. 13. P. 100-105.

130. Хя Ок Ким., Толстяков Г. А. Шумов И. П. Насонова А. М. Тритерпенойды синтез тритерпеновых шщолов. НЖОрХ. 1969. Т. 5. С. 1987-1991.

131. Zyczynska-Baloniak I. Matuszelewska Н. Szuseicka J. IIRocz. Chem. 1974. V. 48. N 9. P. 1483-1491.

132. Yasue M. Sakakibara J. Kaiya T. I/Yakugaku Zasshi. 1974. V. 94. N 4. P. 461-465.

133. Buu-Hoi N. P. Jacguignon P. Carcinogenetic Nitrogen Copaunds/. Part 18. И J. Chem. Soc. 1956. V.25.N6. P. 1515-1518.

134. Ирисметов M. П. Толстиков Г. А. Горяев M. И. //Синтетические продукты из канифоли и скипидара. Горький, 1970. С. 244-251.

135. Burchak O.N. Chibiryaev A.M. Tkachev. A.V. Terpenic methyl ketones derived from limonene, (+)-3-carene, and a-pinene in Fischer's indole synthesis. 11 Heterocyclic Commun. 2000, V.6.N. l.P. 73-80.

136. Buu-Hoi N. P. Jacquignon P. Beranger S. II Bull. Soc. Chim. Fr. 1968. N. 6. P. 2244-2253.

137. Tiecco M, Testaferri L, Marini F. Alkenyl Nitrones Cyclizations Induced by Phenylselenenyl Bromide. A Convenient Synthetic Route to 1,2-Oxazines // Tetrahedron 1996. V. 52. P. 11841-11847.

138. Ternon Michael, Outurquin Francis, Paulmier Claude. Synthesis of pyrazolidine, 1-pyrazoline, 2-pyrazoline derivatives by selenium-induced cyclization of homoallylhydrazines. // Tetrahedron, 2001. V. 57. N. 52. P. 10259-10270.

139. Tiecco M, Testaferri L, Marini F, Santi C, Bangoli L, Temperini A. Phenylselenenyl sulfate induced cyclization of allylhydrazines. Synthesis of pyrazole derivatives // Tetrahedron 1997. V. 53. P. 10591-10596.

140. Крон A.A. Черкаев Г.В. Новое напровление циклизации №(2.2.5.9-тетраметил-3.4.8-декатириен) фениламина. II ЖОрХ. 1995. Т. 31. Вып. 12. С. 1870-1871.

141. Крон А.А. Черкаев Г.В. Сташ А.И. Циклизация аналогов терпеноидов 9, Циклизацияаналогов 2.2.5.9.-тетраметил-3.4.8-декатиена. // ЖОрХ. 1996. Т. 32. Вып. 1. С. 65-70.

142. Colombi L. Bassahaard A. Schinz Н. Seidel С. F. HHelv. Chem. Acta. 1951. V. 34. P. 26652673.

143. Stevens С. V, Peristeropoulou M, De Kimpe N. Synthesis of 2,5-difunctionalised-3,3-dimethylpiperidines via u-halogenated imines. // Tetrahedron, 2001 V. 57(37). P. 7865-7870.

144. Huang Qinhua, Hunter Jack A, Larock Richard C. Synthesis of Isoquinolines and Naphthyridines by Electrophilic Ring Closure of Iminoalkynes. HOrg. Lett., 2001. V. 3. N. 19. P. 2973-2976.

145. Huang Qinhua, Hunter Jack A, Larock Richard C. Synthesis of Substituted Isoquinolines by

146. Electrophilic Cyclization of Iminoalkynes. I ¡Journal of Organic Chemistry, 2002 V. 67. N. 10. P. 3437-3444.

147. Yamada S. Shibasaki M. Terashima S. A new biogenetic-type asymmetric cyclisation synthesis of optically active ocyclocytral and trans- a-damascone. //Tetrahedron Lett. 1973. V. 29. N. 5. P 381-384.

148. Yamada S. Shibasaki M. Terashima S. A new biogenetic-type cyclisation of cytral to a-cyclocytral via enamine. //Tetrahedron Lett. 1973. Y. 12. N. 5. P. 377-380.

149. Крон А.А. Черкаев Г.В. Федотова З.М. Циклизация аналогов тепеноидов 8. Электорофильная циклизация 2.5.5-триметил-7- нитрогептена//ЖОрХ. 1995. Т. 31. Вып. 2. С. 204-206.

150. Ranganatan S. Raman Н. The mechanism of the bromnitrocamphane -anhidrobromenitrocamphane rearegement. // Tetrahedron Lett. 1969. V. 43. N. 18 .P. 37473750.

151. Ranganatan S. Raman H. Fascinating problems in reactions mechanism. 6// Tetrahedron. 1974. V. 30. N. 5. P. 63-72.

152. Ranganatan S. Goel A. Singh В. B. On the Mechanism of the unusual Transformatin of w-nitrocamphene to 7.7.-dimethyltetracyclo2.2.1.02'6.heptane-l-carboxylic acid. // Tetrahedron. Lett. 1968. V. 29. P. 3299-3302.

153. Бетел Д. Голд В. Карбониевые ионы. -Москва. Мир, 1970 С. 180-185.

154. Бархат В. А. Неклассические кабокатионы Новосибирск, 1984

155. Petukhov P.A. Tkachev A.V. Synthesis of Terpenic a-Amino Ketones //Mend. Commun. 1996. V. 2. P. 64-67.

156. Ткачев А.В.Химия производных кариофиллена.// ХПС, 1987. Т. 24. Вып. 4. С. 475499.

157. Collado I.G. Hanson J.R. Macias-Sanchez A.J. Chemestry of caryophyllane///Nat. Prod. Rep. 1998. V. 15. N. 2. P. 187-204.

158. Горяев M. Плива И. Методы исследования эфирных масел. Алма-Ата. Издательство АН Казахской ССР. 1962. С. 207-208.

159. Chibiryaev А. М., Popov S. A., Tkachev А. V. New Ryrazole- Isoxazole-and N-aculpyrazoline Derivatives with the Pinane Carbom Frame //Mend. Commun. 1996. N. 1. P. 18-20.

160. Shirahawa H. Osawa E. Matsumoto T. Conformation of gumulen.//J. Am. Chem. Soc. 1980. V. 102. N. 9. P. 3208-3213.

161. Агафонцев A.M. Ткачев А.В. Перегруппировка 3-№ацилзамещеных производных оксима каран-4-она под действием серной кислоты. // Изв. АН, сер. хим. 2005, N .8, сс.

162. Markova Y. V., Tkachev A. V., Nitrosochlorination of Acyclic Monoterpenoids //Mendeleev Commun. 2000. N. 4. P. 146-148.

163. Tkachev A. V., Vorobjev A. V. Nitrosochlorination of Cembrene //Mendeleev Commum. 2000 V 11N. 3. P. 109-112.

164. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, Москва. Химия. 1968. С. 231-237.