Синтез азотсодержащих гетероциклов по реакции Риттера. Влияние природы нитрила тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Харитонова Анастасия Владимировна

СИНТЕЗ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ ПО РЕАКЦИИ РИТТЕРА. ВЛИЯНИЕ ПРИРОДЫ НИТРИЛА

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

з о СЕН ?0Ю

Пермь 2010

004609524

Работа выполнена в лаборатории синтеза активных реагентов Института технической химии УрО РАН, г. Пермь.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Шкляев Юрий Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Сосновских Вячеслав Яковлевич, Уральский государственный университет, г. Екатеринбург

доктор химических наук, профессор Гейн Владимир Леонидович, Пермская государственная фармацевтическая академия

Ведущая организация:

Российский университет дружбы народов, г. Москва

Защита состоится 8 октября 2010 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Академика Королева, 3. Факс (342) 237-82-72, e-mail: itch-uro-ran@yandex.ru С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Автореферат разослан 8 сентября 2010 г.

Автореферат размещён на сайте ИТХ УрО РАН www.itch.perm.ru 8 сентября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Горбунов А.А.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. На сегодняшний день реакция Риттера является мощным инструментом для получения амидов карбоновых кислот и различных гетероциклических соединений. Особенный интерес исследователей привлекает получение азотсодержащих гетероциклов что, в первую очередь, связано с их высокой биологической активностью. Ранее были выяснены основные условия образования гетероциклических систем, как в двухкомпо-нентных, так и в трехкомпонентных реакциях. Прежде всего, было показано, что в реакции можно использовать различные а-разветвленные алифатические альдегиды, включая 2-этилгексаналь и циклогексилкарбальдегид. Большое количество работ было посвящено изучению аренов, вводимых в данную реакцию, и было установлено, что состав образующихся продуктов зависит от природы арена и положения заместителей в нем. Нитрилы относятся к наименее требовательной части трехкомпонентных и двухкомпонентных реакций. В то же время отсутствуют работы напрямую связанные с изучением природы нитрильного компонента в этих реакциях. Конденсации были осуществлены с использованием ограниченного ряда нитрилов: алифатических нитрилов (аце-тонитрил, цианоуксусный эфир, цианацетамид, метилтиоцианат) или некоторых ароматических (а-замещенные бензилцианиды). Таким образом, изучение влияния природы нитрила, вводимого в трехкомпонентную реакцию, на направление реакции и характер образующихся продуктов является актуальным.

Целью работы является изучение влияния природы нитрила на направление и ход реакции трехкомпонентного взаимодействия с активированными аренами и а-разветвленными альдегидами с акцентом на получение 1-арил(гетарил)заме-щенных производных образующихся азотсодержащих гетероциклов.

Научная новизна.

1. Показано, что использование циангидринов альдегидов в условиях трехкомпонентного синтеза приводит к получению смеси 1-бензоил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина и енольной формы 1-бензоил-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

2. Установлено, что замещенные 3,3-диметил-1-(пиридин-2-илметил)-3,4-дигидроизохинолины, 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)ме-тил- и 2-(2,4-дигидро-1Н-спиро[циклогексил-Г',3-изохинолин]-1-илиден)метил)-бензотиазолы в отличие от 1-бензил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов и замещенных 1 -(1 Н-бензоимидазол-2-ил)метил-3,3 -диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохи-

нолинов и 1-(1Н-бензоимидазол-2-ил)метил-4Н-спиро[циклогексил-Г',3-изохино-линов] не подвергаются окислению до соответствующих кетонов в ходе реакции.

3. Показано, что при наличии донорного заместителя в л/е/иа-положении бензилцианида, трехкомпонентное взаимодействие с ареном и а-разветвлен-ным альдегидом приводит к получению систем замещенных 1,5,6,12Ь-тетрагидродибензо[с1,^-индол-4,8- и -2,8-дионов и 5,6-дигидродибензо[(1,^ индол-4,8-(ЗН, 12ЬН)-дионов.

4. Показано, что положение двойной связи в циклогексеновом фрагменте в (3' ',4",5 "-триметоксифенил)-8-(5 '-метил-2'-метоки)-3,3,9-триметил-2-аза-спиро[4.5]дека-9-ен-6-оне зависит от количества донорных заместителей в бензонитрильном фрагменте.

Практическая значимость работы заключается в разработке простых в реализации и базирующихся на доступных соединениях эффективных методов синтеза новых производных 1-арил- и арил(гетерил)замещенных 3,4-дигидро-изохинолина, спиранов и продуктов их диенон-фенольной перегруппировки -производных М-(1-(4-гидроксибензил)циклогексил- и 1Ч-( 1 -(4-гидроксифенил)-2-метилпропан-2-ил)-ацетамидов соответствующих карбоновых кислот, а также неоспирановых систем - неоспироенонов и неоспиродиенонов.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждались на Всероссийской конференции «Енамины в органическом синтезе» (г. Пермь 2007), Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (г. Пермь 2008), Х-Х1 молодежных научных школах-конференциях по органической химии (г. Уфа 2007, г, Екатеринбург 2008).

Публикации. Результаты диссертационной работы опубликованы в 4 статьях и 5 тезисах докладов на Всероссийских и Международных конференциях.

Работа выполнена в соответствии с темой «Новые пути и методы линеарной и каскадной гетероциклизации аренов», номер госрегистрации 01.2.00701071.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитированной литературы (147 ссылок). Диссертация изложена на 212 страницах текста, содержит 1 рисунок, 36 таблиц, 90 схем.

В первой главе приводится обзор литературы по методам синтеза гетероциклических систем по реакции Риттера.

Вторая глава посвящена изучению влияния природы нитрила на протекание реакции Риттера.

В третьей главе приведена экспериментальная часть.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

СИНТЕЗ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ ПО РЕАКЦИИ РИТТЕРА. ВЛИЯНИЕ ПРИРОДЫ НИТРИЛА

Нитрил миндальной кислоты в синтезе производных 3,4-дигидроизохинолина

Производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина широко распространены в природе и обладают высокой фармакологической активностью. В природе существует несколько путей биосинтеза бензо[с]пиридинового гетероцикла, но в подавляющем большинстве случаев он образуется в результате реакции Пик-те-Шпенглера. С целью разработки новых подходов к получению производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и расширения реактивной базы их получения нами предпринята попытка синтеза указанных соединений за счет трех-компонентного взаимодействия нитрила миндальной кислоты, изомасляного альдегида и активированных аренов.

Можно было предполагать, что результатом взаимодействия нитрила миндальной кислоты, изомасляного альдегида и вератрола будет 1-бензоил-

3.3-диметил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (1а), образующийся за счет наличия имин-енаминной таутомерии в интермедиате А и перехода гидроксильной группы при двойной связи в кетонную (схема 1). При использовании свежеприготовленного нитрила миндальной кислоты образуется эквимолекулярная смесь 6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Я)-илиден-(фенил)-метанола (1) и 1-бензоил-3,3-диметил-6,7-диметокси-

3.4-дигидроизохинолина (2). Вероятно, продукт (2) является результатом окисления промежуточного 1-(а-гидроксибензил)-3,3-диалкил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина А в условиях реакции.

Квантово-химический расчет, произведенный по методу AMI пакет Ну-perChem 8.0 показал, что енольная форма соединения (1) устойчивее кетонной формы (la) (AHf(i)= -99.21 ккал/моль, AHf(ia)= -122.95 ккал/моль).

Как показало исследование при использовании коммерчески доступного нитрила миндальной кислоты (Lancaster), трехкомпонентный синтез приводит к получению несимметричных производных дифенилацетонитрила CJ),E (а-к), а в реакционной смеси 1-бензоил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолины обнаруживаются лишь в следовых количествах (схема 2).

н2504(конц.)

"И

Ме н +

о^с

но^^сы

Рй

1 (20%) Схема 2

он

ЛН,= -99 ккап/моль 2(19%)

А (а-к), следы

В (а-к), следы

С (а-к)

О (а-к)

Е (а-к)

Я,=ОМе, Я2=Ме, Я3=Я4=Н (а); Я'^ОМе, Я2=Н, Я3=Я4=Ме (Ь); Я'=ОМе, Я2=Я3^Н, Я4=Ме (с); я'=ОМе, Я2=Вг, Я3=Я4=Н (с!); Я'=ОМе, Я2=Н, Я3=Я4=Ме (е); Я'=ОМе, Я2=Я3=Н, Я4=Вг ф; Я!=ОМе, Я2=Я3=Н, Я1=О Ме, Я2=Я3=Н, Я4=С1 (И); Я'=Я4=ОМе, Я2=Я3=Н (¡); Я'=Я4=Н,

Я2=Я3=Ме 0), Я'=Я4=Ме, Я/=Я3=Н(к).

По данным хромато-масс-спектров, в полученных смесях наблюдалось одновременное присутствие нескольких изомеров диарилацетонитрила (а-к), которые из реакционной массы не выделялись (схема 2), и их образование установлено только на основании данных хромато-масс-спектрометрии.

Анализируя полученные результаты, можно отметить, что, наряду с атакой нитрила миндальной кислоты карбениевым ионом А', образованным изо-масляным альдегидом и активированным ареном, в условиях реакции может протекать образование карбкатиона и из самого нитрила миндальной кислоты (схема 3), причем, учитывая наличие при карбкатионном центре электроноак-цепторной нитрильной группы, реакционная способность катиона В будет выше, чем катиона А, содержащего донорный заместитель.

Схема 3

г

MeCV «• HiSO<(«o„,) X

■V—" ju * —-

°4^CN н* Nt4p

ph С

Учитывая ранее установленные факты применения схемы двухкомпо-нентного синтеза, где выходы целевых продуктов постоянны и достаточно высоки, имело смысл оценить выход желаемых 1-бензоил-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов в реакции Ритгера. Как показало исследование, ди-метоксизамещенные карбинолы вступают в реакцию Риттера с нитрилом миндальной кислоты (Lancaster), с образованием только 1-бензоил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов (3,4) (схема 4).

При введении в двухкомпонентный синтез карбинолов с циклическими заместителями из реакционной массы были выделены 1-бензоил-3,3-циклоалкил-3,4-дигидроизохинолины (5,7), а также азометины ряда 3,4-дигидроизохинолина без заместителя в положении С(1) - 3,3-циклоалкил-3,4-дигидроизохинолины (6,8) (схема 5). Образование последних можно объяснить существованием равновесия между манделонитрилом и исходными для него бензальдегидом и синильной кислотой в условиях реакции.

СГ РИ

Р!1= ОМе, Р2= Н (3); Я1= Н, Н2= ОМе (4) 3 (42%), 4 (37%)

Схема 5

- _ /~ЮН2).

НО^СМ НгК^конц.)

(СН2)„

-(СН2)„

О" >11

5 (16%), 7 (10%) 6 (25%), а (22.5%)

5, 6 п=1 ; 7, В п=2

НО^ -СЫ

| РИ—сно + нем

РИ

Гетероциклические нитрилы, 2-(Бензтиазол-2-ил)ацетонитрил и 2-(бензимидазол-2-ил)ацетонитрил

Ранее нами отмечалось, что нитрилы относятся к наименее требовательной части как трехкомпонентных, так и линеарных реакций получения производных 3,4-дигидроизохинолина по Риттеру. В реакцию вступают как алифатические (ацетонитрил, цианоуксусный эфир), в том числе стерически затрудненные, так и бензонитрил. В то же время примеров участия гетероциклических производных практически нет.

В ходе исследования было установлено, что в результате взаимодействия нитрила бензимидазолилуксусной кислоты как с диметилбензилкарбинолом, так и в трехкомпонентном варианте при взаимодействии с различными аренами и изомасляным альдегидом (либо циклогексилкарбальдегидом) образуются 1 -бензоимидазол-2'-ил-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин)кетоны (13-16), (схема 6). Не окисленную форму соединений (9-12), удалось получить только при немедленном переводе свободных оснований в гидрохлориды.

13-16(42-64%)

Т>\

9-12(23-38%) \=/

К=К'=Ме, К2=К3=Н (9,13); К=Я'=Ме, К2=К3=ОМе (10,14); Я+к'^СН^з, Я2=Я3=ОМе (11,15); Я+Я'=(СН^5, Я2=Я3=Ме (12,16)

В то же время аналогичный синтез с нитрилом бензотиазолилуксусной кислоты (схема 7) приводит к получению 2-(3,3-даалкил-3,4-дигидроизохино-лин)бензотиазолов (17-23), устойчивых к окислению.

Схема 7

Ме

N0____

и О

Н^О^конц.)

б

17 - 23 (36-64%)

Я=Я'=Ме, Я2=Я3=Я4=Я5=Н (17); Я=Я'=Ме, Я2=Я5=Н, Я3=Я4=ОМе (18); Я=Я'=Ме, Я2=Я5=ОМе, Я3=Я4=Н (19); Я+Я'^СН^, Я2=Я5=ОМе, Я3=Я4=Н (20); Я+Я'=(СН2)5, Я2=Я5=Ме, Я3=Я4=Н (21); Я+Я'^СН^, Я2=Я5=Н, Я3=Я4=ОМе (22); Я+Я'^СН^, Я2=Я5=Н, Я3=Я4=Ме (23)

Анализ данных ЯМР 'Н спектров показал, что соединения (17-23) находятся в форме енамина. Об этом свидетельствует четкий сигнал одного протона N11 в области 6 9.94-10.60 м.д. Данные ИК спектроскопии также согласуются с этим, демонстрируя уширенную полосу поглощения валентных колебаний N11 в области 2800-3300 см"1. Эксперименты показали, что, несмотря на ена-минную форму соединений (17-23), их окисления на воздухе не происходит.

Те же закономерности наблюдаются для трехкомпонентного синтеза с участием анизола (3,4-димегиланизола), изомасляного альдегида и 2-(бензо-тиазол-2-ил)ацетонитрила, либо 2-(бензимидазол-2-ил)ацетонитрила, что приводит к получению спиранов (24, 26), окисленных по а-метиленовой группе только в случае бензимидазолильного фрагмента (25,27).

Схема 8

25 (41%)

Не приводит к изменению устойчивости бензтиазолильных производных (28, 29) к окислению и взаимодействие 2-(бензтиазол-2-ил)ацетонитрила, па-ра-метиланизола и изомасляного альдегида (циклогексилкарбальдегида) (схема 9). На основании данных ЯМР 'Н мы сделали вывод о том, что в полученных продуктах происходит миграция двойной связи из положения С(9) в положение С(7) в циклогексеноновом фрагменте молекул.

Аналогичные реакции с нитрилом бензоимидазолилуксусной кислоты и изомасляным альдегидом (циклогексилкарбальдегидом) протекают с образованием продуктов (30, 31)(схема 10).

Я+Я!=(СН2)5 (28); Я=Я'=СН3 (29)

28, 29 (19-27%)

1

И

Схема 10

И250<(комиг)

30, 31 (18-21%)

Я+Я'=(СН2)5 (30); Я=Я'=СН3 (31)

Гетероциклические нитрилы. 2-(Пиридин-2-ил)ацетонитрил и 2-цианопиридин

Модельная реакция диметилбензилкарбинола с 2-цианопиридином или нитрилом пиридин-2-карбоновой кислоты, а также трехкомпонентное взаимодействие этих нитрилов с диметоксибензолами и изомасляным альдегидом легко приводит к получению 1-замещенных-3,3-диметил-3,4-дигидроизохино-линов (32-37) (схема 11).

Реакция 2-цианопиридина или 2-(пиридин-2-ил)ацетонитрила с анизолом и изомасляным альдегидом (схема 12) приводит к получению исключительно иара-гидроксифениламидов (38,39) за счет диенон-фенольной перегруппировки промежуточных спиросоединений.

При использовании 1-метоксинафталина, изомасляного альдегида и указанных нитрилов были выделены все три возможных продукта реакции (40-45), причем основным продуктом являлись спираны (40, 43) (схема 13). Следует отме-

тить, что образование изохинолинов (41, 45) наблюдалось впервые. Структура всех продуктов реакции была подтверждена данными масс-спектров, ЯМР 'Н, 13С, ИК спектров.

Схема 11

(СНг)„

1. HJSOtfcmH.)

2. HCl (газ.)

(СН2)„

32-37 (54-86%)

R,=R2=R3=R4 =Н (32 п=0, 37 п=1); R'=R4=H, R2=R3=OMe (33 п=0, 36 п=1); R'=R"=OMe, R2=R3=H (34 п=0, 35 п=1)

н*,нр

Схема 12

H2SO4 (конц.)

Ме

AV\

ъ.

ГХ)

ЗВп=0, 39 п=1 (48-63%)

Таким образом, карбениевый ион, образующийся в ходе реакции, в результате ипсо-атаки дает спироциклическую систему, которая или стабилизируется с присоединением ОН-группы и выбросом молекулы метанола, или претерпевает 1,2-сигматропный сдвиг с формированием структуры 3,4-дигидробензоВДизохинолина, или подвергается диенон-фенольной перегруппировке с образованием амидов.

Как и следовало ожидать, в трехкомпонентной реакции 2-цианопиридина с и-метиланизолом и изомасляным альдегидом легко протекает реакция спиро-гетероциклизации-алкилирования. Было выделено два продукта, в масс-спектрах которых присутствовали пики молекулярных ионов (m/z) 388, но с отличающимся друг от друга ионным распадом и интенсивностью (схема 14).

42 (26%), 44 (24%)

41(12%), 45(7%)

Схема 14

-0~ме

I! 1

НгвСЫконц.) 'Л

У

о

НгО/н*

Ме Ме 0Мб 6 Ме ОМе \^Ме

т Ме ОМе 1 ^ \

"И и _ Ме 'г П Ме \ Ч

JmHiaFl1.Br ц 46, (20%) ей

нш с'^у—<-Ме

- О Ме Ме о

ОМе ОМе Гр^Чч^ ОМе

Ме 1 II. ю1 ^ +

V Г3 (5*мТ ¡Г ^ - Щ (гЦ

_ Ме _ Ме Ме

¿Н9,нюв=5-9, ¿Н9.Н1ОЬ=2-9 ГЦ 47, (27%) 1гапз

„ш

1 и 106

Строение соединений (46) и (47) подтверждено данными ЯМР 'Н и С спектров, отнесение сигналов в которых сделано с помощью двумерных гете-роядерных экспериментов 'Н - 13С НБОС и НМВС. Относительная конфигурация изомеров была определена с помощью ЯЭО по данным эксперимента 20 'Н-'Н ИОЕБУ. Анализ вицинальных констант спин-спинового взаимодеиствия протонов при С(9) и С(10) позволил сделать вывод о предпочтительной кон-формации молекул двух изомеров в смысле аксиальной или экваториальной ориентации метальной группы при С(9) (схема 15). Величина константы ^н9 н10а=11.8 Гц в г/ис-изомере (46) свидетельствует о аксиально-аксиальном расположении взаимодействующих протонов, следовательно, метильная группа при С(9) в этом изомере занимает псевдоэкваториальную позицию. В транс-изомере (47) соответствующие константы равны 3^н9,нюа=5.9 Гц, 3^н9,июь=2.9 Гц и соответствуют экваториально-аксиальному и экваториально-экваториальному взаимодействию, откуда следует, что протон Н(9) занимает псевдоэкваториальную позицию, а метильная группа — псевдоаксиальную.

Аналогично протекает взаимодействие 2-(пиридин-2-ил)ацетонитрила с и-метиланизолом и изомасляным альдегидом, что приводит к получению продуктов (48, 49) (схема 15).

Схема 15

На основании совокупных данных масс-спектроскопии, спектров ЯМР 'Н, |3С и ИК, мы заключили, что в полученных соединениях происходит частичная изомеризация двойной связи. Расположение двойной связи около атома С(9) в ЯМР 'Н спектре соединения (48) следует из наличия синглета метальной группы при С(9) с интенсивностью три протона при 8 1.73 м.д., а также

сигнала мультиплета бензильного протона при С(8); протоны связанные с атомом углерода С(7) проявляются в спектре в виде двух дублет дублетов; дублет, соответствующий протону у атома С(10), проявляется при 5 5.66 м.д. и J=1.2 Гц.

В спектре ЯМР 'Н соединения (49) положение двойной связи у атома С(7) характеризует дублет метальной группы при С(9), проявляющийся в сильном поле при ô 0.88 м.д., J=6.9 Гц. Однопротонный сигнал мультиплета, при С(9) лежит в области ô 3.76 м.д. Сигнал протона в циклогексадиеноновом фрагменте при С(7) лежит в слабом поле в виде дублета при 5 6.17 м.д., J=2.4 Гц. В сильном поле наблюдаются характерные сигналы двух дублет дублетов, соответствующие двум протонам при С(10).

Соединения (48, 49) существуют в енаминной форме, об этом свидетельствует наличие полосы поглощения NH при 3325-3356 см"1 в ИК спектре. Кроме того, в ЯМР *Н спектре присутствует синглет при 5 4.95-5.29 м.д., соответствующий винильному протону карбэтокси-группы.

Замещенные фенилацетонитрилы

Задачей данной части исследования стало изучение возможности построения тетрациклических систем с использованием ароматических нитрилов, содержащих как различное количество донорных групп, так и различное положение их в молекуле нитрила. С этой целью нами были проведены реакции с орто-, мета-, «а^а-метилфенилацетонитрилами и орто-, мета-, пара-метоксифенилацетонитрилами.

Как показало исследование, трехкомпонентный синтез с участием анизола, орто- и ий/?я-замещенных фенилацетонитрилов и циклогексилкарбальде-гида с приводит к получению замещенных о- или «-гидроксибензилацета-мидов (50-53), выход которых (52-83%) (схема 16).

Трехкомпонентное взаимодействие анизола с дге/яд-толилацетонигрилом или 3-метоксифенилацетонитрилом, где донорные заместители находятся в .меота-положении, приводит к образованию тетрациклических систем (54, 55) (схема 17).

Строение неоспиранов (54, 55) подтверждено данными ЯМР 'Н и 13С спектроскопии.

Реакции с o-, п-, л<-замещенными фенилацетонитрилами были проведены и с изомасляным альдегидом, однако выходы полученных соединений (56-62) были существенно ниже (9-22%), чем при взаимодействии тех же нитрилов с циклогексилкарбальдегидом (схема 18).

50-53 (52-83%)

Я'=О Ме, Я2=Н(50); Я'=Н, Я2=ОМе (51); Я!=Ме,

Яг=Н (52); Я'=Н, Я2=Мс (53)

Схема 17

О-

♦

^-сно

Н2804(конц.)

Н*. Н20 -

54 (68%), 55 (63%)

Я=ОМе (54); Я=Ме (55)

О

+

>"с

Ме. Н2304(конц.)

-СНО

Ме

56-60 (9-15%)

61,62(18-22%)

Я'=0Ме, Я2=113=Н (56); К'=Я2=Н, К3=0Ме (57); 11'=Ме, К2=Я3=Н (58);

11'=К2=Н, Я3=Ме (59); К.'=К3=Н, Ы2=Ме (60); Б12=Ме (61-НС1); 112=0Ме (62)

Таким образом, использование в реакции Ритгера нитрилов, имеющих донорные заместители в л/е/иа-положении, позволяет осуществить внутримолекулярную атаку с образованием тетрациклических систем, родственных природным неоспиранам.

Схема 19

♦

и

НгБСИюнц) -

Ме Н

+

(!

МеО

Н\ Н20

МеО

ОМе ОМе

63 (11%) 64 (24%), 65 (48%)

Я^Н (63,64); Я=ОМе (65)

При трехкомпонентной конденсации анизола, изомасляного альдегида и 3,4-диметоксифенилацетонитрила в концентрированной серной кислоте образуется соединение (63) (схема 19). Согласно схеме 19 реакция протекает сле-

дующим образом: первоначально формирующийся спиро-ст-комплекс А внут-римолекулярно атакует атом С(6) диметоксифенильного фрагмента с образованием енолового эфира В, гидролиз которого в ходе реакции приводит к не-оспирану (63). Неоспиран (63) в форме свободного основания неустойчив и легко окисляется кислородом воздуха ко атому С(8), с образованием тетра-циклической системы (64).

По аналогичной схеме походит реакция Ритгера с анизолом, изомасля-ным альдегидом и 3,4,5-триметоксифенилацетонитрилом. Единственным изолируемым продуктом в этом случае является 6,6-диметил-9,10,11-триметокси-1,5,6,12Ь-тетрагидродибензо[с1,!]-индол-2,8-дион (65).

Строение неоспирана (64) однозначно было установлено методом РСА

Аналогично протекает трехкомпонентная конденсация и-метиланизола, изомасляного альдегида и 3,4-диметоксифенилацетонитрила и, как и в реакции с анизолом, происходит образование неоспирановой системы (67), которая в форме свободного основания неустойчива я легко окисляется по атому С(8) до неоспирана (68) (схема 20).

Хотя стереохимия соединений (63-68) остается не изученной, ЯМР 'Н спектры данных соединений содержат один набор сигналов, что указывает на то, что был выделен один из возможных диастереомеров. Необходимо отме- , тить, что в хромато-масс-спектрах реакционных смесей, в случае соединений 1 (63, 64) наблюдались лишь единичные пики с массами, соответствующими ' неоспирановым системам. В варианте соединений (67, 68) в хромато-масс-спектрах реакционных смесей наблюдались основные пики, с массами (m/z) 339 и 353 соответственно, и минорные пики (менее 5%) с такими же молекулярными массами.

(рис.1).

.04

Me

(64)

Рис. 1. Молекулярная структура соединения (64)

-о-

"И

Ме МеО.

МеО

,0 Н^О^конц.) -

Н

хх.

Н*,НзО -

-МеОН

Таким образом, предложенный в данной работе метод позволяет получать полифункциональные производные неоспиранов, причем в ходе реакции образуются четыре новых ковалентных связи.

К тем же результатам приводит и трехкомпонентная конденсация 3-метиланизола с 3,4-диметоксифенилацетонитрилом и а-разветвленными альдегидами (соединения 69, 70) (схема 21).

Схема 21

н*, Н20 - МеОН

Я=К'=СН3 (69), Я+К'=(СН1)Ь (70)

При проведении трехкомпонентного синтеза с 3,4-диметиланизолом, изомасляным альдегидом и 3,4-диметоксифенилацетонитрилом наряду с соединением (72) удалось выделить промежуточную тетрациклическую систему (71), в которой метокси-группа не подверглась гидролизу (схема 22), что подтверждает предлагаемую схему реакции.

Таким образом, можно заключить, что неоспираны легко образуются в трехкомпонентной реакции Риттера в среде концентрированной серной кислоты при взаимодействии анизола (либо п- или л(-метиланизола), изомасляного альдегида и л/е/иа-активированных фенилацетонитрилов.

МеО оме Ме0" 0Ме

71 (12%) 72 (40%)

Ранее было показано, что бензонитрилы реагируют с анизолом и изомас-ляным альдегидом с образованием исключительно спиранов. Замена анизола на яйрт-метиланизол также не привела к образованию тетрациклической системы и в результате были получены продукты реакции каскадной орто-гетероспироциклизации (схема 23). Гидролиз винилового эфира в ходе реакции и частичная изомеризация двойной связи приводят к образованию смеси двух соединений (74, 75), которые были успешно разделены методом колоночной хроматографии.

Схема 23

У— Ме

Ме

Н2504 (конц.)

74 (35%)

75(17%)

Интересно, что миграция двойной связи в циклогексеновом фрагменте зависит от количества донорных заместителей в бензонитриле. Так, при взаимодействии и-метиланизола с 3,4,5-триметоксибензонитрилом и изомасляным

альдегидом образуется соединение (76) с положением двойной связи у атома С(9) (схема 23), как в соединении (75), о чем свидетельствует отсутствие характерного дублета метильной группы у атома С(9) и мультиплета, соответствующего протону Н(9) в спектре ЯМР *Н.

Схема 24

76 (63%)

Биологическая активность некоторых синтезированных соединений

Я1 = Я2 = Я3 = Я4 = Н (32 п=0, 33 п=1);

Я1 = Я4 = н, Я2 = Я3 = ОСН3 (34 п=0, 35 п=1);

И1 = Я4 = ОСН3 , Я2 = Я3 = Н (36 п=0, 37 п=1)

* 2 НС1

и4 „(Н2С).

32-37

Таблица 1

Анальгетическая активность соединений на модели «горячей пластинки»

Соединение Время наступления оборонительного рефлекса, с

Исходное Через 1 час

32 9,92±0,64 11,50±1,18

33 12,10±0,75 10,60±1,26

34 11,10±0,40 12,50±1,26

35 8,60±0,51 10,40±2,62

36 10,70±0,97 15,50±2,22

37 10,08±0,68 10,67±1,15

Анальгин, 93 иг/кг 11,40±1,29 19,80±0,79*

Контроль 11,58±0,71 14,00±1,37

* - р<0,05 по отношению к контролю.

Анализируя данные таблицы 1, можно сделать вывод, что соединения (32-37) не обладают центральной анальгетической активностью.

Таблица 2

Влияние производных 3,4-дигидроизохинолина на двигательную, исследовательскую и анксиолитическую активность мышей в тесте «открытое поле» и «приподнятый крестообразный лабиринт»

Соединение Количество пересеченных квадратов Количество исследованных отверстий Время нахождения в открытых рукавах лабиринта, с

32 24,67±7,02* 9,0Ш,81 58,5(ШЗ,66*

33 22,20±2,48* 9,60±2,73 125,20±22,99*

34 17,20±7,14* 4,80±3,06* 47,60±9,82*

35 12,80±1,36* 6,2(Ш,46* 90,80±33,66*

36 34,80±5,31* 17,80±2,18 52,20±5,49*

37 30,50±5,23* 4,17±1,25* 124,50± 16,40*

Диазепам, 5 мг/кг 19,20±7,22* 4,40±2,29* 121,80±25,13*

Контроль 51,00±4,41 13,13±1,38 2б,80±2,95

* - р<0,05 по отношению к контролю.

Как видно из таблицы 2, для всех исследованных соединений (32-37) характерно угнетающее влияние на двигательную активность мышей и анксио-литический эффект. Для соединений (34, 35), содержащих метокси-группы, вне зависимости от положения метокси-групп, характерно угнетающее влияние на исследовательское поведение мышей. В ходе эксперимента установлено, что соединение (34) оказывает дополнительный видимый эффект: через 10 минут после введения вещества, мыши становятся вялыми, неактивными, лежат в физиологической позе. Однако никаких признаков отравления не наблюдалось: отсутствовали судороги и боковая поза, не было проблем с дыханием и сердцебиением, мыши хорошо держались вниз головой на решетке. Соединение (34) рекомендовано для проведения дополнительных исследований на гипотензивный эффект.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что использование циангидринов альдегидов в условиях трехкомпонентного синтеза приводит к получению смеси 1-бензоил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина и енольной формы 1-бензоил-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

2. Установлено, что замещенные 3,3-диметил-1-(пиридин-2-илметил)-3,4-дигидроизохинолины, 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-илиден) метил- и 2-(2,4-дигидро- 1Н-спиро[циклогексил-1 ",3-изохинолин]-1 -илиден) метил)бензотиазолы в отличие от 1-бензил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохино-линов и замещенных 1-(1Н-бензоимидазол-2-ил)метил-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и 1 -(1 Н-бензоимидазол-2-ил)метил-4Н-спиро[цикло-гексил-1",3-изохинолинов] не подвергаются окислению до соответствующих кетонов в ходе реакции.

3. Показано, что при наличии донорного заместителя в л<е/иа-положении бензилцианида, трехкомпонентное взаимодействие с ареном и а-разветвленным альдегидом приводит к получению систем замещенных 1,5,6,12Ь-тетрагидроди-бензо[(1,1]-индол-4,8- и -2,8-дионов и 5,6-дигидродибензо[(1,1]индол-4,8-(ЗН, 12ЬН)-дионов.

4. Показано, что положение двойной связи в циклогексеновом фрагменте в (3 ",4 ",5' '-триметоксифенил)-8-(5 '-метил-2 '-метоки)-3,3,9-триметил-2-аза-спиро[4.5]дека-9-ен-6-оне зависит от количества донорных заместителей в бензонитрильном фрагменте.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

Статьи:

1. Харитонова А.В., Шкляев Ю.В. Манделонитрил в синтезе производных 3,4-дигидроизохинолина // В сб.: «Техническая химия. От теории к практике». - Пермь. - 2008. - С. 399-404.

2. Шкляев Ю.В., Ельцов М.А., Харитонова А.В. Нитрил пиридил-2-уксусной кислоты в реакции Ритгера // В сб.: «Техническая химия. От теории к практике». - Пермь. - 2008. - С. 394-398.

3. Шкляев Ю.В., Ельцов М.А., Рожкова Ю.С., Харитонова А.В., Майорова О.А. Неоспироеноны. Синтез 1,6,6-триметил-10,11-диметокси-5,6,8,12Ь-тетрагидродибензо[с1,^индол-4(ЗН)-она и 6,6-диметил-10,11 -диметокси-1,5,6112Ь-тетрагидродибензо[(1,{]индол-2(8Н)-она // Изв. АН. Сер.хим. -2010.-№ б.-С. 1222-1227.

4. Харитонова А.В., Горбунов А.А., Шкляев Ю.В. Нитрил миндальной кислоты в синтезе частично гидрированных производных изохинолина // Журнал прикладной химии. - 2010. - № 9.

Тезисы докладов:

1. Шкляев Ю.В., Ельцов М.А., Харитонова А.В. Синтез 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов по реакции Ритгера // Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. - Москва. - 2007. - Т. 5. - С. 236.

2. Харитонова А.В., Шкляев Ю.В. Бензтиазолил-2-ацетонитрил и бензи-мидазолил-2-ацетонитрил в трехкомпонентном и линеарном синтезах // Тезисы докладов XI Молодежной конференции по органической химии. - Екатеринбург. - 2008. - С. 92.

3. Shklyaev Y.V., Rozhkova Y.S., Vshivkova T.S., Stryapunina O.G., Glush-kov V.A., Kharitonova A.V. Synthesis of partly Hydrogenated Heterocycles: 3,4-Dihydroisoquinolines, Spíropyrrolines, Polyhydroindols // IV Internacional Conference on Multi-Component Reaction and Related Chemistry. - 2009. - Екатеринбург.-S. 19.

4. Харитонова A.B., Шкляев Ю.В., Рожкова Ю.С. Синтез спирановых систем на основе пара-метиланизола и 1-метоксинафталина // Всероссийская конференция по органической химии. - Москва. - 2009. - С. 467.

5. Шкляев Ю.В., Харитонова А.В., Перевозчиков JI.A. Пиридинацетонит-рил и пиридинкарбонитрил в синтезе лигандов для комплексообразования // Всероссийская конференция по органической химии. - Москва. - 2009. - С. 469.

ВЫРАЖАЮ ИСКРЕННЮЮ ПРИЗНАТЕЛЬНОСТЬ

Слепухину П. А. (Институт органического синтеза им. Постовского И. Я. УрО РАН, г. Екатеринбург) за проведение рентгеноструктурного анализа.

Сотрудникам лаборатории спектральных методов исследования Института органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург к.х.н., зав. лабораторией Кодессу М. И,. Ежиковой М. А. за определение относительной конфигурации изомеров предоставленных соединений с помощью ЯЭО.

Сотрудникам лаборатории асимметрического синтеза и биологически активных соединений Института технической химии УрО РАН к.б.н., н.с. Аникиной Л. В. и к.б.н., н.с. Вихареву Ю. Б. за проведение биологических испытаний некоторых синтезированных соединений.

Сотрудникам лаборатории синтеза активных реагентов Института технической химии УрО РАН к.х.н., с.н.с. Горбунову А. А. за регистрацию хромато-масс-спектров, а также м.н.с. Майоровой О. А. за регистрацию ЯМР спектров полученных соединений.

К.х.н., с.н.с. Карманову В. И. (Институт технической химии УрО РАН) за регистрацию ИК спектров синтезированных соединений.

Отдельная благодарность сотрудникам и коллегам лаборатории синтеза активных реагентов Института технической химии УрО РАН за оказанную помощь и поддержку.

Харитонова Анастасия Владимировна

СИНТЕЗ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ ПО РЕАКЦИИ РИТТЕРА. ВЛИЯНИЕ ПРИРОДЫ НИТРИЛА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Подписано в печать 03.09.2010. Формат 90x60/16. Бумага офсетная. Печать на ризографе. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 130 экз. Заказ № 110.

Отпечатано в типографии ИД "Пресстайм". Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105.

Введение.;.

Глава 1. Реакция Риттера в синтезе гетероциклических систем (литературный обзор).

1.1. Реакция Риттера.

1.1.1. Механизм реакции.

1.1.2. Условия реакции.

1.1.3. Предшественники карбкатионов и нитрилы в реакции Риттера.

1.2. Пятичленные гетероциклические системы.

1.2.1. Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом.

1.2.2. Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами.

1.3. Шестичленные и другие гетероциклы с двумя и более гетероатомами.

1.4. Каркасные системы и терпены.

1.5. Изохинолины.

1.6. Спиросоединения.

Глава 2. Синтез азотсодержащих гетероциклов по реакции Риттера. Влияние природы нитрила.

2.1. Нитрил миндальной кислоты в синтезе 3,4-дигидроизохинолинов.

2.2. Гетероциклические нитрилы. 2-(Бензтиазол-2-ил)ацетонитрил и 2-(бензимидазол-2-ил)ацетонитрил.

2.3. Гетероциклические нитрилы. 2-(Пиридин-2-ил)ацетонитрил и 2-цианопиридин.

2.4. Замещенные фенилацетонитрилы.

Биологическая активность некоторых синтезированных соединений.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Актуальность исследования. На сегодняшний день реакция Риттера является мощным инструментом для получения амидов карбоновых кислот и различных гетероциклических соединений. Особенный интерес исследователей привлекает получение азотсодержащих гетероциклов что, в первую очередь, связано с их высокой биологической активностью. Ранее были выяснены основные условия образования гетероциклических систем, как в двухкомпонентных, так и в трехкомпонентных реакциях. Прежде всего, было показано, что в реакции можно использовать различные а-разветвленные алифатические альдегиды, включая 2-этилгексаналь и циклогексилкарбальдегид. Большое количество работ было посвящено изучению аренов, вводимых в данную реакцию, и было установлено, что состав образующихся продуктов зависит от природы арена и положения заместителей в нем. Нитрилы относятся к наименее требовательной части трехкомпонентных и двухкомпонентных реакций. В то же время отсутствуют работы напрямую связанные с изучением природы нитрильного компонента в этих реакциях. Конденсации были осуществлены с использованием ограниченного ряда нитрилов: алифатических нитрилов (ацетонитрил, цианоуксусный эфир, цианацетамид, метилтиоцианат) или некоторых ароматических (а-замещенные бензилцианиды). Таким образом, изучение влияния природы нитрила, вводимого в трехкомпонентную реакцию, на направление реакции и характер образующихся продуктов является актуальным.

Целью работы является изучение влияния природы нитрила на направление и ход реакции трехкомпонентного взаимодействия с активированными аренами и а-разветвленными альдегидами с акцентом на получение 1 -арил(гетарил)замещенных производных образующихся азотсодержащих гетероциклов.

Научная новизна.

1. Показано, что использование циангидринов альдегидов в условиях трехкомпонентного синтеза приводит к получению смеси 1-бензоил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина и енольной формы . 1-бензоил-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

2. Установлено, что замещенные 3,3-диметил-1-(пиридин-2-илметил)-3,4-дигидроизохинолины, 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-илиден)метил- и 2-(2,4-дигидро-1 Н-спиро[цикл огексил-1 ",3 -изохинолин] -1 илиден)метил)бензотиазолы в отличие от 1-бензил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов и замещенных 1-(1Н-бензоимидазол-2-ил)метил-3,3-Диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и 1-(1Н-бензоимидазол-2-ил)метил-4Нспиро[циклогексил-1",3-изохинолинов] не подвергаются окислению до соответствующих кетонов в ходе реакции.

3. Показано, что при наличии донорного заместителя в л/ета-положепии бензилцианида, трехкомпонентное взаимодействие с ареном и а-разветвленным альдегидом приводит к получению систем замещенных 1,5,6,12Ь-тетрагидродибензо[с1,!]-индол-4,8- и -2,8-дионов и 5,6-дигидродибензо[с1,£]индол-4,8-(ЗН, 12ЬН)-дионов.

4. Показано, что положение двойной связи в циклогексеновом фрагменте в (3 ",4 ",5' '-триметоксифенил)-8-(5 '-метил-2 '-метоки)-3,3,9-триметил-2-азаспиро[4.5]дека-9-ен-6-оне зависит от количества донорных заместителей в бензонитрильном фрагменте.

Практическая значимость работы заключается в разработке простых в реализации и базирующихся на доступных соединениях эффективных методов синтеза новых производных 1-арил- и арил(гетерил)замещенных 3,4-дигидроизохинолина, спиранов и продуктов их диенон-фенольной перегруппировки — производных М-(1-(4-гидроксибензил)циклогексил- и М-(1-(4-гидроксифенил)-2-метилпропан-2-ил)-ацетамидов соответствующих карбоновых кислот, а также неоспирановых систем - неоспироенонов и неоспиродиенонов.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждались на Всероссийской конференции «Енамины в органическом синтезе» (г. Пермь 2007), Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (г. Пермь 2008), Х-Х1 молодежных научных школах-конференциях по органической химии (г. Уфа 2007, г. Екатеринбург 2008).

Публикации. Результаты диссертационной работы опубликованы в 4 статьях и 5 тезисах докладов на Всероссийских и Международных конференциях.

Работа выполнена в соответствии с темой «Новые пути и методы линеарной и каскадной гетероциклизации аренов», номер госрегистрации 01.2.00701071.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитированной литературы (147 ссылок). Диссертация изложена на 212 страницах текста, содержит 1 рисунок, 36 таблиц, 90 схем.

Выводы

1. Показано, что использование циангидринов альдегидов в условиях трехкомпонентного синтеза приводит к получению смеси 1-бензоил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина и енольной формы 1-бензоил-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

2. Установлено, что замещенные 3,3-диметил-1-(пиридин-2-илметил)-3,4-дигидроизохинолины, 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)метил- и 2-(2,4-дигидро-1 Н-спиро[циклогексил-1 ",3-изохинолин]-1 -илиден)метил)бензотиазолы в отличие от 1-бензил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов и замещенных 1-(1Н-бензоимидазол-2-ил)метил-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и 1 -(1 Н-бензоимидазол-2-ил)метил-4Н-спиро[циклогексил-Г',3-изохинолинов] не подвергаются окислению до соответствующих кетонов в ходе реакции.

3. Показано, что при наличии донорного заместителя в мета-попожешт. бензилцианида, трехкомпонентное взаимодействие с ареном и а-разветвленным альдегидом приводит к получению систем замещенных 1,5,6,12Ь-тетрагидродибензо[ё,£]-индол-4,8- и -2,8-дионов и 5,6-дигидродибензо[ё,^индол-4,8-(ЗН,12ЬН)-дионов.

4. Показано, что положение двойной связи в циклогексеновом фрагменте в (3 ",4' ',5' '-триметоксифенил)-8-(5 '-метил-2 '-метоки)-3,3,9-триметил-2-азаспиро[4.5]дека-9-ен-6-оне зависит от количества донорных заместителей в бензонитрильном фрагменте.

1. Ritter J.J., Minieri P.P. A new reaction of nitriles. I. Amides from alkenes and mononitriles // J. Am. Chem. Soc. 1948. - Vol. 70. - № 12. - P. 4045-4048.

2. Зильберман E.H. Реакции нитрилов. — M.: Химия, 1972. — С. 251-283.

3. Okuhara Т., Chen X. Ritter-type reactions catalyzed by high-silica MFI zeolites // Microporous and Mesoporus Materials. 2001. - Vol. 48. - № 1. - P. 293-299.

4. Карташов B.P., Малкова K.B., Архипова A.B., Соколова Т.Н. Гетерополикислоты новые катализаторы реакций Риттера // ЖОрХ. -2006. - Т. 42. - Вып. 7. - С. 986-988.

5. Карташов В.Р., Малкова К.В., Архипова А.В., Соколова Т.Н. Получение N-замещенных амидов в реакции Риттера с использованием гетерополикислот в качестве катализаторов // Известия академии Наук. 2006. - №. 2. - С. 374-376.

6. Okuhara Т., Chen X., Matsuda Н. Catalytic synthesis of N-alkylacrylamide from acrylonitrile and alcohol with solid acids // Applied Catalysis A: General. 2000. - Vol. 200. - № 1. - P. 109-116.

7. Ritter J.J., Murphy F.X. N-Acyl-P-phenethylamines, and a New Isoquinoline Synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1952. - Vol. 74. -№ 3. -P. 763-765.

8. Meyers A.I., Ritter J.J. Nitriles in nuclear heterocyclic synthesis. II // J. Org. Chem. 1958.-Vol. 23. -№ 12.-P. 1918-1922.

9. Shome M., Smith P.W., Southam R.M., Oxford A.W. The Ritter reaction in the synthesis of orto-fused nitrogen-containing heterocycles // Tetrahedron Letters. -1980. Vol. 21. - Issue 30. - P. 2927-2930.

10. Huang J., Shi M. Bronsted acid TfOH-mediated reactions of methylenecyclopropanes with nitriles // Synlett. 2004. - № 13. - P. 2343-2346.

11. Concellon J.M., Riego E., Suarez J.R., Garcia-Grana S., Rosario Diaz M. Synthesis of enantiopure imidazolines through a Ritter reaction of 2-(l-aminoalkyl)aziridines with nitriles // Org. Lett. 2004. - Vol. 6. - № 24. - P. 4499-4501.

12. Gandhi S., Bisai A., Prasad B.A.B., Singh V.K. Studies on the reaction of Aziridines with Nitriles and Carbonyls: Synthesis of Imidazolines and Oxazolidines // J. Org. Chem. 2007. - Vol. 72. - № 6. - P. 2133-2142.

13. Rao S.K., Reddy D.S., Pal M., Mukkanti K., Iqbal J. Synthesis of y-N-acylamino-p-keto esters and ethyl 5-oxazoleacetates via Ritter reaction and hydration of y-hydroxy-a,(3-alkynoic esters // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - № 26. - P. 4385-4388.

14. Jiménez Blanco J.L., Sylla B., Mellet C.O., García Fernández J.M. Synthesis of a- and /7-Glycosyl Isothiocyanates via Oxazoline Intermediates // J. Org. Chem. -2007. Vol. 72. - № 12. - P. 4547-4550.

15. Blanco J.J.L., Rubio E.M., Mellet C.O., Garcia Fernandez J.M. Synthesis of sugar oxazolines by intramolecular Ritter-like reaction of D-fructose precursors // Synlett. 2004. - № 12. - P. 2230-2232.

16. Feske B.D., Kaluzna I.A., Stewart J.D. Enantiodivergent, boicatalytic routes to both Taxol side chain antipodes // J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70. - № 23. - P. 9654-9657.

17. Gordon D.M., Danishefsky S.J. Ritter-like Reaction of 1,2-anhydropyranose derivatives // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56. - № 11. - P. 3713-3715.

18. Yarovaya O.I., Korchagina D.V., Salomatina O.V., Polovinka M.P., Barkhash V.A. Synthesis of heterocyclic compounds in acid-catalysed reactions of citral epoxides // Mendeleev Commun. 2003. - Vol. 13. - Issue 1. — P. 27-28.

19. Toshimitsu A., Hirosawa C., Tamao K. Retention of configuration in the Rittertype substitution reaction of chiral p-arylthio alcohols through the anchimeric assistance of the arylthio group // Tetrahedron. 1994. - Vol. 50. - № 30. - P. 8997-9004.

20. Easgate M.D., Fox D.J., Morley T.J., Warren S. Sulfer mediated Ritter reactions: the synthesis of cyclic amides // Synthesis. 2002. - № 17. - P. 2124-2128.

21. Davies I.W., Senanayake C.H., Larsen R.D., Verhoeven T.R., Reider P.J. Application of a Ritter-type reaction to the synthesis of chiral indane-derived C2-symmetric bis(oxazolines) // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - № 6. - P. 813-814.

22. West F.G., Koch D.J. Novel bicyclic oxazolines via nitrile capture of photochemically generated oxyallyl zwitter ions // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993. - Iss. 22. - P. 1681-1682.

23. Epstein O.L., Rovis T.A Sakurai-Prins-Ritter sequence for the three-component diastereoselective synthesis of 4-amino tetrahydropyrans // J. Am. Chem. Soc. -2006.-Vol. 128. -№51. -P. 16480-1648.

24. Bhanu Prasad B.A., Bisai A., Singh V.K. 2-Aryl-N-tosylazetidines as formal 1,4-dipoles for 4+2. cycloaddition reaction with nitriles: an easy access to tetrahydropyrimidine derivatives // Org. Lett. 2004. - Vol. 6. - № 26. - P. 4829-4831.

25. Bhanu Prasad B.A., Pandey G., Singh V.K. Synthesis of substituted imidazolines via 3+2.-cycloaddition of aziridines with nitriles // Tetrahedron Lett. 2004. -Vol. 45.-Issue 6.-P. 1137-1141.

26. Ryan R.J., Julia S. Application de la reaction de Ritter en serie steroid-III. Overture d'epoxy-4,5p cholestanes par l'acetonitrile. Conformation du groupe amide // Tetrahedron. 1973. - Vol. 29. - Issue 22. - P. 3649-3654.

27. Schneider G., Hackler L. Ritter-reaction on steroids. Ring expansion of steroid oxetans into dihydrooxazines // Tetrahedron. 1985. - Vol. 41. - № 16. - P. 3377-3386.

28. Sedlak M., Tauer K. One-step synthesis of new anionic gemini surface active azoinitiators // Synlett. 2004. - № 2. - P. 299-300.

29. Basavaiah D., Satyanarayana T. A novel, tandem construction of C-N and C-C bonds: facile and one-pot transformation of the Baylis-Hillman adducts into 2-benzazepines // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 2004. -Iss. 1. - P. 32-33.

30. Thakur K.D., Vankar Y.D. Synthesis of 2H-l,3-benzotiazine derivatives via modified Ritter reaction // Synthesis. 1983. - № 3. - P. 223-225.

31. Duckner J.W., Gunter M.J. The Ritter reaction of 4-Methylpent-3-enonitrile // Australian Journal of Chemistry. 1968. - Vol. 21. - № 11. - P. 2809-2811.

32. Sasaki Т., Eguchi S., Ishii T. Studies on reaction of Isoprenoids. IX. The Ritter reaction of 5,5-dimethyl-l-vinylbicyclo2.1.1.hexane // J. Org. Chem. 1970. -Vol. 35. - № 7. - P. 2257-2263.

33. Kabore I.Z., Khuong-Huu Q., Pancrazi A. Reactivite de type "structure sandwich" d'alcohols allyliques steroidiques en presence de N3H/BF3-OEt2; comparasion avec la reaction de Ritter // Tetrahedron. 1978. - Vol. 34. - Issue 18.-P. 2815-2819.

34. Samaniego W.N., Baldessari A., Ponce M.A., Rodriguez J. B. Ritter reaction on Terpenoids. III. Stereospecific preparation of bicyclic 3.3.1. substituted piperidines // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. - № 38. - P. 6967-6970.

35. Rodriguez J.B., Gros E.G., Caram J.A., Marschoff C.M. Ritter reaction on terpenoids. IV. Remarkable tendency to produce 3-aza-bicyclo3.3.1.non-2-en systems from mono and sesquiterpenes // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. -№43.-P. 7825-7828.

36. Bishop R., Hawkins S.C., Ibana I.C. Ritter reaction. 3. A simple entry into the 3-azatricyclo5.3.1.04'9.undecan system // J. Org. Chem. 1988. - Vol. 53. - № 2. -P. 427-430.

37. Lin Q., Ball G.E., Bishop R. Ritter reaction. XII. Reappraisal of the reactivity of methyl Schiff bases with dimethyl acetylendicarboxylate // Tetrahedron. 1997. -Vol. 53.-№31.-P. 10899-10910.

38. Pich K.C., Bishop R., Craig D.C., Scudder M.L. Ritter Reactions. IX. Transannular addition of nitriles to the 5H-dibenzoa,d.cycloheptene ring system //Aust. J. Chem. 1994. - Vol. 47. -№ 5. - P. 837-851.

39. Pich K.C., Bishop R., Craig D.C., Scudder M.L. Ritter Reactions. VIII. Inclusion compounds formed between N-(5H-dibenzoa,d.cycloheptyl)acetamides and dioxan // J. Inc. Phenom. 1994. - Vol. 18. - № 2. - P. 149-160.

40. Djaidi D., Bishop R., Craig D.C., Scudder M.L. Ritter reaction. X. Structure of a new multicyclic amide-benzene inclusion compound // Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry. 1994. - Vol. 20. - № 4. - P. 363-372.

41. Ho T.-L., Chein R.-J. Intervention of phenonium ion in Ritter reactions // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69. - № 2. - P. 591-592.

42. Полыгалова H.H., Михайловский А.Г., Удодов B.B., Михалев А.И., Вахрин М.И. Синтез производных 3,3-диалкил-1-(3-пиридил)-3,4-дигидроизохинолина // Химия гетероциклических соединений. 2007. - № 8.-С. 1208-1212.

43. Churruca F., SanMartin R., Carril M., Urtiaga M.K., Solans X., Tellitu I., Dominguez E. Direct, two-step synthetic pathway to novel dibenzoa,cjphenanthridines // J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70. - № 8. - P. 3178-3187.

44. Lijser H.J.P., Arnold D.R. Radical ions in photochemistry. 44. The Photo-NOCAS reaction with acetonitrile as the nucleophile // J. Org. Chem. 1997. -Vol. 62. - № 24. - P. 8432-8438.

45. Бровченко В.Г., Шибаева Н.В., Пыщев А.И., Кузнецов Е.В. Синтез алкалоида диоксилина и других 6,7-диметоксиизохинолинов в условиях модифицированной реакции Риттера // ХГС. — 1992. № 3. - С. 363-368.

46. Kitamura Т., Kobayashi S., Taniguchi Н. Isoqinoline derivatives from the Rittertype reaction of vinyl cations // Chemistry Letters. 1984. - Vol.13. - № 8. - P. 1351-1354.

47. Glushkov V.A., Shklyaev Yu.V. Oxiranes in the Ritter reaction: synthesis of 6,7 (or 5,8)-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolines by a thandem alkylation-cyclization procedure // Mendeleev Commun. 1998. - № 1. - P. 17-18.

48. Глушков B.A., Стряпунина О.Г., Долженко A.B., Сыропятов Я.Б., Шкляев Ю.В. Синтез, антиагрегационная и гипотензивная активность бензоаннелированных азабициклот.я. С.алканов // Химко-фармацевтич. журнал. 2009. - № 5. - Т. 43. - С. 14-17.

49. Глушков В.А., Арапов К.А., Минова О.Н., Исмайлова Б.Я., Сыропятов Я.Б., Шкляев Ю.В. Синтез, антикоагулянтная активность 1-арилтетрагидроизохинолинов // Химко-фармацевтич. журнал. 2006. - № 7. -Т. 40.-С. 18-20.

50. Шкляев Ю.В., Нифонтов Ю.В. Трехкомпонентный синтез производных 3,4-дигидроизохинолина // Изв. АН. Сер. хим. 2002. - № 5. - С. 780-784.

51. Shklyaev Yu.V., Yeltsov М.А., Rozkova Yu.S., Tolstikov A.G., Dembitsky V.M. A new approach to synthesis of 3,3-dialkyl-3,4-dihydroisoquinoline derivatives // J. Heteroatom Chemistry. 2004. - Vol. 15. - № 7. - P. 486-493.

52. Шкляев Ю.В., Гилев М.Ю., Толстиков А.Г. Новые данные по синтезу 3,4-дигидроизохинолинов реакцией Риттера // Бутлеровские сообщения. 2005. -Т. 7.-№4.-С. 40-42.

53. Глушков В.А., Рожкова Ю.С., Вахрин М.И., Шкляев Ю.В. Синтез l-R-3,3-диалкил-3,4-дигидро-6,7-этилендиоксиизохинолинов // ХГС. 2005. - № 8. -С. 1198-1203.

54. Шкляев Ю.В., Нифонтов Ю.В., Исмагилов P.P., Абдрахманов И.Б., Толстиков А.Г // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. - № 6. - С. 67-70.

55. Shklyaev Yu.V., Gorbunov A.A., Rozkova Yu.S., Vshivkova T.S., Valzhenin V.V., Tolstikov A.G., Dembitsky V.M. Direct heterocyclization of benzocrown ethers // J. Heteroatom Chemistry. 2005. - Vol. 16. - № 3. - P. 192-195.

56. Шкляев B.C., Александров Б.Б., Вахрин М.И., Леготкина Г.И., Вахрин М.И., Гаврилов М.С., Михайловский А.Г. Синтез енаминов производных 3,4-дигидроизохинолина // ХГС. - 1983. - № 11. - С. 1560.

57. Нифонтов Ю.В. Реакция Риттера в синтезе частично гидрированных производных изохинолина, фенантридина и спиропироллина: Дис. . канд. хим. наук. Пермь, 2001. 156 с.

58. Александров Б.Б., Дормидонтов М.Ю., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Синтез производных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов с функциональными заместителями в положении 1 // ХГС. 1991. - № 5. - С. 657-659.

59. Александров Б.Б., Дормидонтов М.Ю., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Новый синтон ряда 3,4-дигидроизохинолинов // ХГС. 1990. - № 7. - С. 995.

60. Глушков В.А., Карманов В.И., Фешина Е.В., Постаногова Г.А., Шкляев Ю.В. Синтез монооксимов (3,3-диалкил-3,4-дигидроихохинолил-1)арилкетонов и -дикетонов // ХГС. 2001. - № 1. - С. 108-113.

61. Глушков В.А., Карманов В.И., Шкляев Ю.В. Синтез замещенных бис(3,3-диалкил-3,4-дигидро-1-ихохинолил)метанов // Изв. АН. Сер. хим. 2002. -№7.-С. 1204-1207.

62. Глушков В.А., Карманов В.И., Шкляев Ю.В. Симметричные и несимметричные замещенные би-1,1'-(3,4-дигидроихохинолины) // ХГС. -2005.-№4. С. 558-563.

63. Александров Б.Б., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Синтез 4-К-2,2-диметил-1,2-дигидробензо^изохинолинов и производных (2,2-диметил-1,2-дигидробензо-изохинолилиден-4-)уксусной кислоты // ХГС. — 1992. — № 3. — С. 375-376.

64. Шкляев Ю.В., Нифонтов Ю.В. Синтез производных 3,4-дигидробензо-ЭДизохинолина // ХГС. 2003. - № 2. - С. 212-215.

65. Шкляев Ю.В., Нифонтов Ю.В. Простой синтез 6-замещенных 4а-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридинов и -9,10-бензофенантри-динов // ХГС. 2003. - № 2. - С. 212-215.

66. Shklyaev Yu.V., Ismagilov R.R., Rozkova Yu.S., Fatykhov A.A., Abdrakhmanov I.B., Tolstikov A.G., Dembitsky V.M. Nitrogen heterocyclics from trimethylbenzenes // J. Heteroatom Chemistry. 2004. - Vol. 15. - № 6. - P. 471-476.

67. Ausheva O.G., Glushkov V.A., Shurov S.N., Shklyaev Yu.V. Spirocyclohexadienones 4. Synthesis and dienon-phenolic rearrangment of 1-R-3,3-dialkyl-2-azaspiro4.5.deca-l,6,9-trien-8-ones // Russ. Chem. Bull. 2001. -Vol. 50.-№9.-P. 1648-1656.

68. Glushkov V.A., Ausheva O.G., Shklyaev Yu.V. Spirocyclohexadienons 5. Synthesis of 2-R-7a-methyl-3-(spirocyclohexa-2,5-dien-4-one)perhydro-l-indolines // Russ. Chem. Bull. 2001. - Vol. 50. - № 9. - P. 709-711.

69. Глушков В.А., Аушева О.Г., Шкляев Ю.В. Синтез 2-алкшггио-4'-оксо-5,5-пентаметиленспиро1-пирролин-3,Г-циклогексадиенов. // ХГС. 2000. - № 5. - С. 693-708.

70. Глушков В.А., Ветошкина Д.В., Колташев Д.В., Майорова O.A., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. VII. 1-К-3,3-диметил-2-азаспиро5.5.ундека-1,7,10-триен-9-оны // ЖОрХ. — 2006. — Т. 42. Вып. 8. -С.1153-1158.

71. Рожкова Ю.С. Синтез частично гидрированных изохинолинов, спиропирролинов и индолов по реакции Риттера: Дисс. . канд. хим. наук. Пермь, 2006.-161 с.

72. Глушков В.А., Шуров С.Н., Аушева О.Г., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 6. Трехкомпонентный синтез 1-R-3,3-диметил-2-азаспиро4.5.дека-1,6,9-триен-8-онов // Изв. АН. Сер. хим. -2002.-№5.-С. 822-824.

73. Нифонтов Ю.В., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 7. Трехкомпонентная конденсация 1- или 2-метоксинафталинов с изомасляным альдегидом и нитрилами // Изв. АН. Сер. хим. 2003 - № 2. -С. 418-421.

74. Шкляев Ю.В., Ельцов М.А., Майорова O.A. Трехкомпонентная конденсация монометоксиаренов, изомасляного альдегида и бензилцианидов // ЖОрХ. -2008. Т. 44. - Вып. 9. - С. 1343-1347.

75. Шкляев Ю.В., Ельцов М.А., Толстиков А.Г. Взаимодействие активированных аренов с фенилацетонитрилом // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2004. - Т. 5. - № 2. - С. 61.

76. Глушков В.А., Аушева О.Г., Постаногова Г.А., Шкляев Ю.В. Трехкомпонентный синтез замещенных 2-метилтио-4'-оксо-5,5-диметилспиро(пирролин-3,Г-циклогексадиенов) спироциклизацией метоксизамещенных бензолов II ХГС. 2000. - № 11. — С. 1559-1560.

77. Нифонтов Ю.В., Глушков В.А., Аушева О.Г., Шкляев Ю.В. Синтез и перегруппировка 1-К-3,3,7-триметил-2-азаспиро4.5.дека-1,6,9-триен-8-онов // ЖОрХ. 2002. - Т. 38. - Вып. 9. - С. 1437-1438.

78. Шкляев Ю.В., Нифонтов Ю.В., Шашков А.С., Фиргант С.И. Синтез 1-замещенных (К,8)-3,3,9-триметил-8-(5-метил-2-метоксифенил)-2-азаспиро-5.5.дека-1,7диен-6-онов // Изв. АН. Сер. хим. 2002. - № 12. - С. 20752078.

79. Shklyaev Yu.V., Glushkov V.A., Nifontov Yu.A., Stryapunina O.G., Firgang S.I., Sokol V.I., Sergienko V.S. Unusual cascade heterocyclization of substituted иг-xylenes, isobutyralaldehide and nitriles // Mendeleev.Commun. 2003. — № 2 — P. 80-82.

80. Рожкова Ю.С., Шкляев Ю.В. Двойная гетероциклизация с участием мезителена // Бутлеровские сообщения. 2006. - Т. 8 - № 2. - С. 65-66.

81. Гаврилов М.С. Синтез и свойства вторичных енаминокарбонильных соединений ряда 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина: Дис. . канд. хим. наук. Пермь, 1986. 170 с.

82. Михайловский А.Г. Синтез и биологическая активность производных изохинолина и фенантридина: Дис. . докт. фарм. наук. Пермь, 1998. 301 с.

83. Ельцов М.Ю. Трехкомпонентное взаимодействие активированных аренов с изомасляным альдегидом и замещенными бензилцианидами: Дис. . канд. хим. наук. Пермь, 2005. 145 с.

84. Александров Б.Б., Гаврилов М.С., Вахрин М.И., Шкляев B.C. // ХГС. -1985.-№6.-С. 794.

85. Семенов А.А. Очерк химии природных соединений. Новосибирск: Наука, 2000. 665 с.

86. Shamma М., Moniot J.L. Isoquinoline Alkaloids Research. N.-Y., 1978. - 426 P

87. Kathawala F.G., Coppola G.M., Schuster H.F. The Chemistry of Heterocyclic Compounds: A Series Of Monographs. Isoquinolines. Part 3. 1995. - Vol.38. -№ 2. - 568 p.

88. Cox E.D., Cook J.M. The Pictet-Spengler condensation: a new direction for an old reaction // Chem. Rev. 1995. - Vol. 95. - № 6. - P. 1797-1842.

89. Homeyer A.H., Splitter J.S. Preparation of certain diarylacetonitriles // US Pat. 2443246. 1948. - Vol. 42. - P. 7338.

90. Михайловский А.Г., Александров Б.Б., Вахрин М.И. Синтез азометинов изохинолинового ряда // ХГС. 1992. - № 8. - С. 1144.

91. Горбунов A.A., Дормидонтов A.A., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Взаимодействие 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с дикарбрновыми кислотами, p-дикарбонильными соединениями и их аналогами // ХГС. 1992. -№12 - С.651-654.

92. Александров Б.Б., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Взаимодействие 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с реактивом Гриньяра // Металлоорганическая химия. 1991. - Т. 4. - № 1 - С. 193-195.

93. Давыдов В.В., Сокол В.И., Балебанова Е.В., Графова Т.Л., Шкляев Ю.В., Порай-Кошиц М.А., Зайцев Б.Е. Синтез и строение комплекса хлорида кобальта с бис-(3,3-диметил-3,4-дигидро-изохинолил-1)-метаном // Изв. РАН. Сер.хим. 1994. - № 8 - С.1507-1508.

94. Сокол В.И., Давыдов В.В., Т. JL, Елехина Н.А., Шкляев Ю.В., Сергиенко В. С. // Журнал неорганической химии. 2001. - Т. 46. - №1 - С.77-78.

95. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. М.: ИЛ, 1961. - Т. 5. -225 с.

96. Forlani L., Boga С., Vecchio Е., Padovani М. Spontaneous oxidation of bis(heteroaryl)methanes and bis(heteroaryl)carbinols to ketones // Arkivoc. -2003.-XV.-P. 75-91.

97. Гордон А., Форд P. Спутник химика: справочник. M.: Мир, 1976. - 541 с.

98. Джоуль Дж.П., Миллс К. Химия гетероциклических соединений: учебник. -М.: Мир.-2004.-728 с.

99. Органическая химия: учебник для вузов. Кн. 2: Специальный курс. / Н.А. Тюкавкина, С.Э. Зурабян, В.Л. Белобородов. М.: Дрофа, 2008. - 608 с.

100. Gilman Н., Gainer G.C. Some substituted isoquinolines // J. Am. Chem. Soc. -1947. Vol. 69. - № 8. - P. 1946-1948.

101. Mashimo K., Tanaka M. Jpn. Patent 6.808.277. 1968. Chem. Abstr. - Vol. 69. -1968.-P. 106573.

102. Sugasawa S., Fuji T. Proc. Jpn. Acad. 1954. - Vol 30. - P. 877.

103. Hite G., Grollman A.P., Rosen S. Potential inhibitors of protein biosynthesis // J. Med. Chem. 1971. - Vol. 14. -№ 9. - P. 885-887.

104. Thomae K., Demande Fr. 2,009.808. 1970. Chem. Abstr. - Vol. 73. - 1970. -P. 77075.

105. Engel W., Seeger E., Teufel H., Machleidt H. Isochinoline. II. 3,3-Dialkylsubstituierte, 3,4-dihydro-isochinoline aus alkyl-aryl-cyclopropanen // Chemische Berichte. 1971. - Vol.104. - P. 248-258.

106. Seeger E., Engel W., Teufel H., Machleidt H. Synthese 3,3-dialkysubstituierter 3,4-dihydro- und 1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline // Chemische Berichte. 1970. -Vol.103.-P. 1674-1691.

107. Thomae K., Demande Fr. 2,002,366. 1969. Chem. Abstr. - Vol.72. - 1970. -P. 66846.

108. Thomae K., Br. Patent 1,174,385. 1969. Chem. Absrr. - Vol. 72. - 1970. - P. 66845.

109. Глушков В. А., Аушева О.Г., Шуров C.H., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны Сообщение 4. Синтез и диенон-фенольная перегруппировка 1^-3,3-диалкил-2азаспиро4.5.дека-1,6,9-триен-8-онов // Изв. АН. Сер.хим. -2001. -№9. С. 1571-1579.

110. Pingaew R., Ruchirawat S. Application of the hypervalent iodine reagent to the synthesise of some pentasubstituted aporphine alkaloids // Synlett. 2007. -№15.-P. 2363-2366.

111. Kupchan S.M., Liepa A.J., Kameswaran V., Bryan R.F. Novel nonphenol oxidative coupling // J. Am. Chem. Soc. 1973. - Vol. 95. - № 20. - P. 6861. 1683.

112. Huang W.-J-, Singh O.V., Chen C.-H., Lee S.-S. Synthesis of (±)-glaucine and (±)-neospirodienone via one-pot Bischler-Napieralski reaction and oxidative coupling by a hypervalent iodine reagent // Helvetica Chimica Acta. 2004. — Vol. 87.-P. 167-174.

113. Bentley K.W., Lewis J.W., Taylor J.B. Reduction of thebaine with mixed hydride reducing agents // Journal of the Chemical Society (C). 1969. - P. 1945-1946.

114. Stuart K.L, Chambers C., Byfield D. Morphinandienone alkaloids from Croton flavens L // Journal of the Chemical Society (C). 1969. -P. 1681-1684.

115. Battersby A.R., Bhatnager A.K., Hackett P., Thonber C.W., Staunton J. Synthesis along biosynthetic pathways. Part 2. Synthesis of protostephanine // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1981. - 2002-2009.

116. Kupchan S.M., Kim C-K. The synthesis and chemistry of elusive spirodienone alkaloid precursors //J. Org. Chem. 1976. - Vol. 41. -№ 19. - P. 3210-3212.

117. Kupchan S.M., Dhingra O.P., Kim C-K., Kameswaran V. Intramolecular nonphenol oxidative coupling of phenethylisoquinolines // J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43. - № 12. - P. 2521-2529.

118. Hamamoto H., Shiozaki Y., Nambu H., Hata K., Tohma H., Kita Y. The efficient synthesis of morphinandienone alkaloids by using a combination of hypervalent iodine (III) reagent and heteropoly acid // Chem. Eur. J. 2004. - № 10.-P. 4977-4982.

119. Hamamoto H., Shiozaki Y., Hata K., Tohma H., Kita Y. A novel and concise synthesis of spirodienone alkaloids using hypervalent iodine (III) reagents // Chem. Pharm. Bull. 2004. - Vol. 52. - № 10. - P. 1231-1234.

120. Klünenberg H., Schäffer С., Schaffer H.-J. A remarkable influence of the electrolyte in anodic cyclization of 1-benzyltetrahydroisoquinolins to neospirodienones or morphinandienones // Tetrahedron Letters. 1982. - Vol. 23. - Issue 44. - P. 4581-4584.

121. Глушков B.A. Синтез замещенных 3,4-дигидроизохинолинов ициклогексадиенон-спиро-пирролинов трехкомпонентной конденсацией210аренов Сг-синтонов и нитрилов: Дис. . докт. хим. наук. Пермь, 2006. — 375 с.

122. Беленький JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта 2-е изд. Л.: Медицинская литература, 1963.

123. Eddy N.B., Leimbach D. // Pharmacol J. Exp. Ther. 1953. - Vol. 107. № 3. -P. 385-393.

124. Bossier I.R., Simon P., Zwolf I.M. // Therapie. 1964. - Vol. 19. - № 3. - P. 571-583.

125. Лапин И.П., Мирзаев C.M. Бюл. эксперим. биол. и мед. 1996. - №3. - Р. 355-356.

126. Выражаю искреннюю признательность

127. Слепухину П. А. (Институт органического синтеза им. Постовского И. Я. УрО РАН, г. Екатеринбург) за проведение рентгеноструктурного анализа.

128. Сотрудникам лаборатории асимметрического синтеза и биологически активных соединений Института технической химии УрО РАН к.б.н., н.с. Аникиной Л. В. и к.б.н., н.с. Вихареву Ю. Б. за проведение биологических испытаний некоторых синтезированных соединений.

129. Сотрудникам лаборатории синтеза активных реагентов ■ Института технической химии УрО РАН к.х.н., с.н.с. Горбунову А. А. за регистрацию хромато-масс-спектров, а также м.н.с. Майоровой О. А. за регистрацию ЯМР спектров полученных соединений.

130. К.х.н., с.н.с. Карманову В. И. (Институт технической химии УрО РАН) за регистрацию ИК спектров синтезированных соединений.

131. Отдельная благодарность сотрудникам и коллегам лаборатории синтеза активных реагентов Института технической химии УрО РАН за оказанную помощь и поддержку.