Исследования в области карбонильных производных изохинолина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ООЗОВТО12

На правах рукописи

Полыгадова Наталья Николаевна

ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ КАРБОНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА

02.00.03. - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Пермь 2006

003067012

Работа выполнена на кафедре органической химии Пермской государственной фармацевтической академии.

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, кандидат химических наук, доцент Михайловский Александр Георгиевич

Консультант по медицинской части: доктор медицинских наук, профессор Сыропятов Борис Яковлевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Залесов Владимир Васильевич

доктор химических наук, профессор Шестопалов Анатолий Михайлович

Ведущая организация: Пермская государственная

сельскохозяйственная академия

Защита состоится «27» февраля 2007 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.189.04 в Пермском государственном университете по адресу: 614990, г.Пермь, ГСП, ул. Букирева, 15, ПермГУ, в зале заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета.

Автореферат разослан «/^>> января 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета А У *И.В.Петухов

Актуальность работы. Карбонильные производные изохинолина являются перспективными синтонами и представляют интерес в химии алкалоидов и их синтетических аналогов. Наличие в структуре изучаемых соединений одной или нескольких карбонильных групп и других реакционноспособных фрагментов представляет широкие возможности для синтетической органической химии, в частности, для получения конденсированных систем.

В литературе известны реакционноспособные енамины, а также ди- и трикарбонильные производные пирроло[2,1-а]изохинолина. Для последних изучались в основном реакции циклоприсоединения по двойной связи, продуктами которых являются аналоги зритринановых алкалоидов. Реакции этих соединений с нуклеофильными реагентами были до настоящего времени изучены недостаточно.

Производные изохинолина являются важной группой природных и биологически активных соединений. Многие из них обладают разнообразным фармакологическим действием. Поэтому актуальным является целенаправленный синтез новых соединений для широкого фармакологического скрининга.

Цель работы. Синтез ранее неизвестных карбонильных производных изохинолина, изучение связи между реакционной способностью и структурой енаминокарбонильных производных изохинолина, изучение их полезных свойств.

Научная новизна работы. Впервые осуществлен синтез широкого ряда новых 1-алкил-производных 3,4-дигидроизохинолина и их бензо^аннелированных аналогов, 1-пиридил-производных, кетонов, сложных эфиров и амидов, производных 3,4-дигидроизохинолина, а также 1-алкил-, сложных эфиров и амидов, производных 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина.

Показана возможность апкилирования еяаминоамидов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина по атому углерода енаминового фрагмента, в реакции азосочетания выявлена связь между структурой исходного реагента и строением продукта реакции.

Впервые осуществлен синтез конденсированных систем - производных изохинолина в реакциях сложных эфиров и амидов, производных 3,4-дигидроизохинолина с акрилоилхлоридом, хинонами, фенацилбромидом.

Обнаружено, что реакции производных 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина с большинством азотсодержащих нуклеофилов (аммиаком, алифатическими, ароматическими, гетероциклическими аминами, эфирами аминокислот, диаминами, гидразином) идет с раскрытием диоксопирролинового цикла, с тиосемикарбазидом, гидразидами кислот и с углеродсодержащими нуклеофилами реакция идет без раскрытия цикла по кетонному карбонилу пиррольного цикла. Предложен синтез новых конденсированных систем бензо[£]хиноксалино[2,3-Ь]индолизина.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза ранее неизвестных производных изохинолина, замещенных по положению 1. Предложены пути конструирования более сложных структур, в которых изохинолиновый цикл аннелирован с ядром пиррола, пиридина или индола.

Изучены связь строения с действием на артериальное давление в рядах 1-алкил-3,4-дигидроизохинолина и их бензо[1!]аннелированных аналогов и связь строения с влиянием на гемостаз солей сложных эфиров и амидов, производных 3,4-дигидроизохинолина.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 работ, в том числе 9 в центральной печати и 5 в сборниках, 11 тезисов докладов.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на межвузовской научно-практической конференции "Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы" (Пермь, 2003, 2004, 2005), молодежных научных школах по органической химии (Екатеринбург, 2004, Казань, 2005) и международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" (Черноголовка-Москва, 2006).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 268 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения, выводов, списка литературы из 269 наименований, 25 схем и 29 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Синтез и свойства карбонильных производных изохинолина.

В главе приводятся обобщенные литературные данные по способам синтеза, строению и химическим превращениям карбонильных производных изохинолина.

Глава 2. Синтез и реакционная способность енаминокарбонильных производных изохинолина.

В главе представлены результаты собственных исследований по методам синтеза, строению и взаимодействию с элекгрофильными и нуклеофильными реагентами енаминокарбонильных производных изохинолина, в том числе производных 5,5-ддаюи1>23-дасш>23А6ае1раг^

2.1. Синтез карбонильных производных изохинолина.

Реакции с построением ядра изохинолина циклоконденсацией Риттера.

Синтез производных ряда 1-алкил-3,4-дигидроизохинолина и их бензо-аннелированных аналогов осуществлен с использованием циклоконденсации Риттера. Целью данного синтеза является исследование возможностей реакции Риттера в получении производных изохинолина.

Исследования показали, что при взаимодействии карбинола 1 с алкилцианидами образуются производные 1-алкил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина 2-7. Взаимодействие соответствующих алкилцианидов с карбинолом 8 приводит к бензо[!]изохинолинам 9-12 (схема 1).

С целью получения енаминоэфиров и енаминоамидов, производных 6,7-метилендиоксиизохинолина, имеющих сии/ю-циклогексильные радикалы в положении 3, был осуществлен синтез, включающий циклоконденсацию карбинолов 13,14 с соответствующими нитрилами. Продуктами реакции являются

основания 15 - 23, которые имеют структуру енамина. При протонировании (солеобразовании) форма енамина переходит в иминоформу.

Схема 1

Я=Ме(2,9), Е1(3,10), п-Рг(4,11), ¡-Рг(5,12), п-Ви(6), циклогексил(7); II1-К'=Н,Н(17Д9,21,22), С)СН20(15,16,18,20,23); 1Г=ОЕг(15), М(СН2)4(16), М(СН2)3(17,18), Ы(СН2)б(19,20), Н-морфолил(21), МНС6Н2(Ме)3-2,4,6(22,23)

Соединения, содержащие в своей структуре одновременно изохинолиновый и пиридиновый циклы, мало известны в литературе. Сочетание в одной молекуле двух гетероциклических систем открывает новые возможности в области химических и фармакологических исследований.

Получение производных 3,4-дигидроизохинолина, содержащих в положении 1 остаток 2-пиридона, осуществляется с помощью реакции взаимодействия карбинолов общей формулы 1, 24 - 26 с З-циано-2-пиридонами в присутствии концентрированной серной кислоты с образованием производных 1-(2-пиридон-3-ил)-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина 27 - 32 (схема 2). Реакция тех же карбинолов с З-циано-2-хлорпиридинами протекает с сохранением остатка галогена и образованием соединений 33 - 35. Использование в качестве карбинольной составляющей 2-метил-3-(1-нафтил)-пропанола-2 приводит к соответствующим производным бензо[Дизохинолина (соединение 36). Азомегиновая группа в изохинолиновом цикле легко восстанавливается ЫА1Н4, например, при гидрировании азометина 28 образуется соединение 37.

Схема 2

33-35

Я-МеО(32), Щ27-31Х ^ЦСН^ЗО), (СН^З^б), Ме+Ме(27,2829,32й34£7); 113=Н(27,33), Ме(28-32^4,35); 1141(33), ОН(29), Ме(27^8^<и1^34^5)

Реакции ацилирования третичных енаминов рада 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина хлорангидридами ароматических кислот

2,3,3-Триметил-1-метилиден-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин 38 образует с хлорангидридами ароматических кислот третичные енаминокетоны 39 - 47 (схема 3).

Схема 3

Ме АгС(0)С1 Ме МаОН

39-47

Аг=ОД(-Ме-о(39), О№-Ме-п<40), С«НгВг-р(41), СА-Оо^ ОДгМеО-р(43), ОДНМеО),-3,4(44), ОД^еОЬ-З,4,5(45), С&у<а)г2,<Ш Фдап-2(47)

С целью идентификации полученных продуктов и для фармакологических исследований получены их гидрохлориды и гидройодиды. При солеобразовании форма енамина переходит в имино-форму.

ПМР спектры кетонов 42,45, полученных в виде оснований, содержат синглеты винильных протонов в области 5,2 и 5,1 м.д. Расчет химического сдвига винильного протона в случае енаминокетонов 42,45 дает для Е-изомера значение 5,05 м.д., а для 2-изомера - 5,40 м.д. Сопоставление расчетных данных с экспериментальными свидетельствует в пользу Е-конфигурации, что может быть объяснено взаимным отталкиванием фенильного и изохинолинового циклов.

Получение производных 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина реакцией енаминов изохинолинового ряда с оксалилхлоридом

Исследования показали, что в реакцию енаминов изохинолинового ряда с оксалилхлоридом вступают как основания, в молекуле которых структура енамина уже фиксирована, так и соединения, находящиеся в иминоформе. В первом случае в реакцию с оксалилхлоридом вступают енаминокарбонильные соединения 48 - 53 и их бензоИаннелированные аналоги 54 - 57 с образованием производных 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина 58 - 67(схема 4).

Схема 4

И2 Н2

^=пирролидил-1(58,64), К-морфолил(59,66), М(СН2)6(60,67), пиперидил-1 (61,65), ОСгН5(62,63), Ме(69), Е1(68,70), п-Рг(71); Я2-Кг=2Е1(58-60), (СН2)4(61-63), 2Ме(64-71)

Имино-форма характерна для производных 1-алкилизохинолина, алкильный остаток в структуре которых, в отличие от карбонильных или других акцепторных групп, не способствует стабилизации формы енамина. Несмотря на это, соединение 4 реагирует с оксалилхлоридом с образованием конденсированного пирролдиона 68. Аналогично реагируют 4-алкил-2,2-диметил-1,2-дагидро-бегоо[1]изохинолины 10 -12, при этом образуются вещества 69 - 71 (схема 4).

2.2. Свойства енаминокарбонипьных производных изохиполина

Реакции по Р-углеродиому атому: алкилирование и азосочетание еиамииокарбонильных производных изохинолина

Целью нашей работы является исследование реакции алкилирования вторичных енаминоамидов, производных изохинолина. Исследования показали, что в реакциях метилирования и этилирования амидов 72 - 74 образуются соли 75 - 79, которые при обработке аммиаком дают соответствующие основания, например, основание 80 (схема 5).

Образование азосоединений в реакции азосочетания производных изохинолина можно ожидать из енаминокарбонипьных соединений, имеющих в своей структуре только один атом водорода при Р-углероде енаминной группы (енаминоамиды и енаминокетоны).

Нами было исследовано строение продуктов реакции азосочетания в зависимости от структур исходных енаминокарбонильных производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и солей диазония.

При азосочеггании енаминоамида 73 с солями диазония образуются азосоединения 81,82, находящиеся в растворе в таутомерном равновесии с гидразо-формой.

Известно, что амиды типа 80 существуют в имино-форме. Однако при азосочетании с хлоридом п-ншрофенилдиазония названный амид реагирует как енамин с образованием азосоединения 83. Необходимо отметить, что в данном случае продукт реакции азосочетания удалось выделить только для п-нитро-замещенной соли диазония. При попытке использования в качестве диазосоставляющей менее активных электрофилов, таких как хлориды фенил- и п-толил-диазония, продукт азосочетания получен не был.

При сочетании солей диазония с енаминокетоном 84 образуются азосоединения 85,86, образования гидразо-формы в этом случае не наблюдалось. Стабильность азо-формы здесь можно объяснить более сильным электроноакцепторным влиянием кетонной группы по сравнению с амидной. В случае, если азосоставляющей является третичный енаминокетон, также образуются азосоединения (87,88), находящиеся в растворе в виде смеси двух л-диастереомеров (г- и Е-).

72-74 И3

СНЭ

гт

73 Г ^

54,62%

ДуЕ 1

80

АГЫ2С1

N1^ О

I <>•> 57% Аг 83

85,86 61-53% 87,88 63,64%

К1-Я'=0СН20(72,75), Н,Н(73,76,77,80), 2СН30(74,78,79); К2-К2=(СН2)5 (72,75), 2СН3(73,76,77,80), (СН2)4(74,78,79); Я3=К(СН2)6(72,75), Ы-морфолил (73,76,77,80), К-пиперидил (74,78,79); И4=СН3(75,76,78,80), С2Н3(77,79); заместитель в Аг=р-Ме(81), р-М02(82,83,86,88), р-Ас(85,87)

Синтез конденсированных систем

Рекции акрилоилхлорида с циклическими енаминами до настоящего времени малоизвестны. Продолжая наши исследования в области реакционной способности енаминов, производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, мы обнаружили, что енаминокарбонильные соединения 89,90 при кипячении в бензоле с

акрилоилхлоридом в присутствии триэтиламина образуют кетоны 91,92 (схема 6). В случае использования в качестве исходных соединений бензо[капеллированных енаминоамидов образуются тетрациклические кетоны 93 - 95.

Схема 6

93-95

К'=ВО(9Ц кснжсгдех №морфолиг<?4), МЩ95-НС1); Я2-КЦ2МеО(9% НД91) Амвды 91-95 представляют собой желтые кристаллические вещества, образующие гигроскопичные водорастворимые гидрохлориды, что подтверждает основный характер атома азота, т.е. факт аципирования по атому углерода, а не по атому азота изохинолинового цикла. Соединения 93 - 95 и им подобные можно рассматривать в качестве аналогов азахризена, являющихся потенциальными синтонами и лекарственными веществами.

Нами были исследованы возможности синтеза конденсированных систем действием п-бензохинона и 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона.

Схема 7

Исследования реакции енаминов 54,55 с п-бензохиноном показали, что структура её продуктов зависит от строения исходных енаминов. Во всех случаях при смешении реагентов вначале наблюдалось характерное для донорно-акцепторных комплексов темное окрашивание. Дальнейшее взаимодействие реагентов идет двумя путями: простое присоединение по Михаэлю и реакция Неницеску. Оказалось, что реакция п-бензохинона с енаминами 54,55 идет по первому пути, при этом образуются двухатомные фенолы 96,97 (схема 7). В то же время взаимодействие с основанием дротаверина (но-шпы) 98 привело к образованию конденсированного производного 5-гидроксииндола 99, т.е. нормальному продукту реакции Неницеску. Трудность образования индольного цикла в случае амидов 54,55 может быть объяснена стерическими затруднениями со стороны метильных групп в положении 2.

При смешении п-бензохинона с енаминами 73,89,90 наблюдали лишь потемнение раствора с образованием почти черных осадков комплексов, продукты реакции препаративно выделены не были.

Все исследуемые енамины (54,55,98,73,89,90 и им подобные) при смешении

с 2,3-дихлор-1,4-нафтохиноном в бензоле также дают темно-окрашенные донорно-акцегггорные комплексы.

Исследования показали, что, меняя условия реакции с 2,3-дихлор-1,4-нафтохиноном, можно получить не только комплексы, но и конденсированные продукты. При использовании в качестве исходных веществ соединений 73,89,90 в присутствии триэтиламина главными продуктами реакции оказались соответствующие конденсированные хиноны 100 - 102, образование которых наблюдалось при кипячении в бензоле (схема 8).

Схема 8

73,89,90

Я" =МеО (90,100), Н(73,89,101,102); Я1 =

(90,100), \> (73,101), ОЕ1(89,Ю2).

62,70%

103(п=1), 104(п=2)

105

27%

Если в качестве исходных соединений использовать бензо[1]анеллированные енамины, то в тех же условиях образуются гексациклические хиноны 103,104. Соединение 38а в присутствии триэтиламина конденсированных хинонов не образует, однако в его отсутствие соответствующий конденсированный продукт удается получить при температуре 20 °С в бензоле.

Таким образом, аннелирование действием 2,3-дихпор-1,4-нафтохинона может быть осуществлено как в случае веществ, в которых структура енамина уже фиксирована (вещества 73^9,90) так и с соединениями («юметиновой» структуры (38а).

Исследования показали, что реакция енаминов 73,89,90 с п-бромфенацил-бромидом (реакция Чичибабина) легко протекает при кипячении в спирте в присутствии ИагСОз, при этом образуются соединения 106 - 108. При использовании в качестве исходного енамина основания дротаверина (но-шпы) 98 продуктом реакции является соединение 109 (схема 9).

Схема 9

73,89,90

+ ВгСН2С(0)РЬ-Вг-р

РЬВг-р

106-108

РгЛ1=МеО,

О

О

/~л

(90,106); Н. N 0(73,107), Н,ЕЮ(89,108)

57-67%

ЕЮ.

РЬВг-р

ЕЮ

68%

109

Ме^ .Ме

РЬВг-р

110-112

= (110), ^О (111), ЕЮ (112)

Енаминоамиды и енаминоэфиры ряда бензо[(]изохинолина, аналогичные по строению соединениям 73,89,90, образуют в этой реакции соответствующие тетрациклические производные 110-112.

2.3. Реакционная способность производных 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолшш Реакции производных 2,3-диоксо-пирроло[2,1-а]изохинолина с 1Ч-нуклеофилами

Аммиак и алифатические амины

Исследования показали, что соединения 113 - 119 легко реагируют с аммиаком, метиламином и этиламином. Реакция осуществляется путем пропускания газообразного аммиака или аминов через раствор соответствующего карбонильного соединения в бензоле при 20°С, в случае труднорачтворимых амидов - при 60 °С. Продуктами реакции являются кетоамиды 120 -130 (схема 10).

Схема 10

ЫН,

Ш-Д3

О

116-119

Я'=МеО(Ш), Н(120,121>,

ЯЧСТЩШ,130),

77-95% 123-130

(СТЩ120,122-129); К3=Н(Щ125,130)

Ме(124,126,128), Щ127.129); Х=(СЩ, п=1(125-127Х2(128,129), 0(123Д24); Х= 0(130)

Эфиры аминокислот и диамины

Производные изохинолина, имеющие в своей структуре остаток аминокислоты, малоизвестны. Соединения 113,115 при температуре 20°С легко раскрывают цикл под действием эфиров аминокислот с образованием енаминокетоамидов 131 - 133. 1-Морфолинокарбонил-2,3-диоксо-пирроло[2,1-а]изохинолин в аналогичных условиях образует эфир 134 (схема 11).

Исследования реакции производных 2,Э-диоксо-пирроло[2,1-а]изохинолина с диаминами показали, что при простом смешении соединения 113 с этилендиамином или пентаметилендиамином при 20°С в 2-пропаноле образуются бисамиды 135,136 (схема И).

Схема 11

|| Т /I Ме . Я2 П рМе

У_Г 1ЧН2СНС0211 ---Т 61"67% I

113,115 О 131-133 НСС(0)С(0)ШСНС02К3

131: Р'"Н,Я1»НЛ,=ЕЬ 132. Р1=МеОЛ2=Н.Р3=Е(, 133 ^НД^ВпД^Ме. 134Я'=Н

В реакции с о-фенилендиамином полученные ранее диоксопирролины 69 — 71 при кипячении в ледяной уксусной кислоте образуют конденсированные хиноксалины 137 —140. Аналогично получено производное дротаверина 141.

Гидроксиламин, гидразин и его производные

Исследования показали, что при кратковременном нагревании растворов веществ 113,115 в 2-пропаноле с избытком гидроксиламина образуются гидроксамовые кислоты 142,143. Аналогичное взаимодействие с гидроксиламином производного бензоЭДизохинолина приводит к соединению 144. При использовании в качестве нуклеофилов тиосемикарбазида, а также гидразидов бензойной, никотиновой и изоникотиновой кислот раскрытия диоксопирролинового цикла не происходит и образуются имины 145 - 148.

Диоксопирролины 149,150, содержащие в положении 1 карбэтокси-группу, образуют в реакции с гидразином при раскрытии пиррольного цикла производное пергидропиридазина 151, а в реакции с гидроксиламином - производное пергидро-1,2-оксазина 152(схема 12).

Схема 12

Ароматические и вторичные алифатические амины

Исследования показали, что при простом кипячении соединений 113,114 в спирте или бензоле с ароматическими аминами реакция не идет (контроль ТСХ). В то же время при нагревании в ледяной уксусной кислоте, т.е. в условиях кислотного катализа, происходит раскрытие диоксопирролинового цикла с образованием Ы-арил-енаминокетоамидов 154 - 160 (схема 13). При этом условия проведения реакции зависят от природы заместителя в ароматическом ядре: в случае менее реакционноспособных нитроанилинов (соединения 157,158,160) требуется кипячение, во всех остальных случаях оптимальный выход достигается при температуре 60 - 70 °С. Азотсодержащие гетероароматические амины, такие как а и у-аминопиридины, 2-аминотиазол реагируют с соединением 113 аналогично с раскрытием цикла, но при простом кипячении в спирте или бензоле в отсутствие уксусной кислоты с образованием амидов 161 - 163. Вероятно, основный гетероатом азота в цикле сам оказывает каталитическое действие.

Исследования реакций соединений 113,153 со вторичными алифатическими аминами (пирролидин, пиперидин, морфолин) показали, что они протекают столь же гладко, как и с аммиаком и первичными алифатическими аминами с образованием енаминокетоамидов 164 - 167. Соединения 166,167 (соответственно X = СНг и О) были получены ранее встречным синтезом из енаминокетоэфира 168. Наличие енаминокарбонильного фрагмента в структуре веществ 164 - 167 подтверждается реакцией аннелирования пирролдионового цикла с помощью оксалилхпорида (соединение 169).

Схема 13

Я1=Н

113(R1=H, R2,R2=2Me) IMÍR^H.R^R^ÍCHjW

153(R2=Me,R1= C(0)t/ />)

HN

154-163

47-72%

СГ "OMe ° N ,x 169

168 164-167 W 47-52%

Я1=морфолинокарбонил(165), H(164,166,167); R2+R2=(CH2)4(159,160), 2CH3(154-158,161-167); R3=C6Hj(154,159), />-Ме-С6Н4(155), р-МеО-СбН4(156), p-N02-C6H4(157,160), m-N02-C6H4(158), 2-пиридил(161), 4-пиридил(162), 2-тиазолил(163); Х=0(165,167), СН2(166), 0(164)

Реакции производных 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина с С-нуклеофилами

В реакции Кневенагеля в качестве метиленовой компоненты были использованы малонодинитрил и эфир цианоуксусной кислоты.

Исследования показали, что реакция идет успешно при использовании в качестве катализатора ацетата пиперидиния (модификация Коупа). Так, при кипячении 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина 113 в бензоле с перечисленными метиленовыми компонентами в присутствии катализатора образуются продукты конденсации по кетонному карбонилу 170,171 (схема 14).

В реакции магнийорганического синтеза соединения 113 с метилмагниййодидом образуется карбинол 172.

113

МССН2СМ

Ме мссн2со2в

N. /О _-

СН3Мд!

Схема 14

л

'С(СМ).

170

38%

X

171

^(СКОСО-З

36%

-он

172 СН3 28%

Глава 3. Экспериментальная часть.

В третьей главе приведены методики синтеза.

Приложение. Некоторые аспекты практического применения синтезированных соединений.

Фармакологические исследования осуществлены на кафедре физиологии Пермской государственной фармацевтической академии под руководством профессора Сыропятова БЛ. и на кафедре фармакологии под руководством профессора Юшкова В.В.

В ходе изучения связи строения с действием на артериальное давление в рядах 1-апкил-3,4-дигидроизохинолина и их бензо[{]аннелированных аналогов установлена следующая закономерность: для 1-алкил-6,7-диметокси-изохинолинов характерна гипотензивная активность, а для аналогичных бензо-аннелированных структур - наоборот, гипертензивное действие.

Влияние на гемостаз изучено в рядах солей сложных эфиров и амидов, 1-пиридил- производных изохинолина и конденсированных хиноксалинов. Наиболее выраженный гемостатический эффект проявляет гидройодид соединения 21, антикоагулянтное действие проявляют гидрохлориды соединений 20,36,141

Выводы.

1. Разработан метод синтеза производных 1-алкил-3,4-дигидроизохинолина циклоконденсацией Ритгера с использованием карбинолов, содержащих активированное ароматическое ядро.

2. Также реакцией Ритгера впервые получены производные 1-(2'-пиридон-3'-ил)-3,4-дигидроизохинолина и 1-(2'-хлор-3'-пиридил)-3,4-дигидроизохинолина.

3. Предложены методы получения новых карбонильных синтонов путем ацилирования третичных енаминов - производных изохинолина по Шотген-

Бауману, а также ацилированием разнообразных по структуре вторичных енаминов оксал ил хлоридом.

4. Обнаружено, что реакция алкилирования енаминоамидов - производных изохинолина низшими апкилйодидами протекает по р-углеродному атому енаминового фрагмента.

5. Найдено, что в реакции азосочеггания енаминоамидов и енаминокетонов-производных изохинолина образуются продукты, существующие, в зависимости от структуры енаминокарбонильного соединения, в форме азосоединения или в виде смеси азо- гидразо-таутомеров.

6. Установлено, что енамины - производные 3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина могут образовывать конденсированные системы:

а) в реакции с акрилоилхлоридом с образованием производных пиридо[2,1-

а)изохинолина, а также азахризены;

б) по реакции Чичибабина - пирроло[2,1-а]изохинолины;

в) в реакции с 2,3-дихлор-1,4-нафтохиноном получены азотсодержащие гетероциклические хиноны, производные бензо[§]нафто[2,3-Ь]индолизин-8,13-диона и нафгго[1,2^]нафто[2,3-Ь]индолизин-10,15-диона;

г) в реакции с п-бензохиноном реакция Неницеску имеет место в случае отсутствия в 3 положении изохинолинового цикла алкильных радикалов. При наличии последних наблюдается обычное присоединение по Михаэлю,

7. Впервые показано, что производные 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина в реакциях с большинством азотсодержащих нуклеофильных реагентов проявляют себя в качестве ацилирующих агентов, реагирующих с расщеплением лактамной связи. Установлена необычная реакционная способность производные 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина:

a) в реакции с активными Ы-нуклеофилами (гидроксиламин, гидразин, аммиак, алифатические, азотсодержащие гетероароматические амины, алифатические диамины, зфиры аминокислот) происходит раскрытие диоксопирролинового цикла с образованием енаминокетоамидов, гидроксамовых кислот и подобных им соединений.

б) реакции с менее активными нуклеофилами (ароматические амины) требуют катализа в среде уксусной кислоты. В реакции с о-фенилендиамином происходит образование конденсированной системы нафто[1,2^]хиноксалино[2,3-

b]индолизина.

в) в случае реакций с гидразидами кислот, тиосемикарбазидом раскрытия пирролдионового цикла не наблюдалось.

8. Обнаружено, что реакция 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина с углеродсодержащими нуклеофильными реагентами идет по кетонному карбонилу диоксопирролинового цикла (конденсация Коупа, реакция с реактивом Гриньяра).

9. Получено 128 ранее неописанных в литературе соединений. У ряда 1-алкил-3,4-дигидроизохинолина и их бензо^аннелированных аналогов определено влияние на артериальное давление, у солей сложных эфиров и амидов, 1-пиридил-производных 3,4-дигидроизохинолина, конденсированных хиноксалинов - влияние на гемостаз. Результаты скрининга показывают, что исследования в данной области перспективны.

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. Михайловский А.Г., Полыгалова H.H., Турова Т.С., Лобашова Г. А., Вахрин М.И. Реакция 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с аммиаком и алифатическими аминами// Химия гетероцикл. соедин.-2004.-№ 9.-С.1357-1361.

2. Полыгалова H.H., Михайловский А.Г. Синтез эфиров аминокислот -производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина // Химия гетероцикл. соедин.-2004.-№

9.-С.1403-1404.

3. Полыгалова H.H., Михайловский А.Г., Гейн B.JI., Вахрин М.И. Реакция енаминов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с 2,3-дихлор-1,4-нафтохиноном // Химия гетероцикл. соедин.-2005.-№ 2.-С.291-292.

4. Полыгалова H.H., Михайловский А.Г. Реакция 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с ароматическими и вторичными алифатическими аминами // Химия гетероцикл. соедин.-2005.-№ 9.-С.1378-1382.

5. Полыгалова H.H., Михайловский А.Г. Реакция 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с активными N-нуклеофилами // Химия гетероцикл. соедин.-2005.-№9.-С.1383-1387.

6. Полыгалова H.H., Михайловский А.Г., Лиманский Е.С., Сыропятов Б _Я., Вахрин М.И. Синтез производных 1-алкил-3,4-дигидроизохинолина и их влияние на артериальное давление // Хим.-фарм. журн.-200б.-Т.40.-№ 3.-С.15-17.

7. Полыгалова H.H., Михайловский А.Г. Реакция енаминоамидов ряда 1,2,3,4-тетрагидробензо[;Е]-изохинолина с акрилоилхлоридом // Химия гетероцикл. соедин.-2006.-№ 7.-С. 1108.

8. Полыгалова H.H., Михайловский А.Г., Вахрин М.И. Реакция азосочетания енаминокарбонильных производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с солями диазония // Химия гетероцикл. соедин.-2006.-№ 9.-С.1382-1387.

9. Полыгалова H.H., Михайловский А.Г., Вахрин М.И. Реакция енаминов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с хинонами // Химия гетероцикл. соедин.-2006.-№

10.-С.1565-1570.

10. Михайловский А.Г., Полыгалова H.H., Сыропятов Б .Я., Вахрин М.И., Лобашова ГА., Турова Т.С. Синтезы и поиск новых лекарственных веществ в ряду конденсированных производных изохинолина // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр.- Пятигорск,- 2004,-Вып. 59.-С.200-202.

11. Полыгалова H.H., Михайловский А.Г., Вахрин М.И. Исследование реакций производных 2,3-диоксо-пирроло[2,1-а]изохинолина с N-нуклеофилами // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Сб. научных трудов.-Саратов,-2004.-С.227-228.

12. Полыгалова H.H., Сыропятов Б.Я., Лиманский Е.С., Михайловский А.Г., Вахрин М.И. Синтез новых азометинов ряда изохинолина и исследование их влияния на артериальное давление // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов (Пятигорская государственная фармацевтическая академия) Вып.60.-Пятигорск.-2005.-С.412-413.

13. Полыгалова H.H., Лиманский Е.С., Сыропятов Б.Я., Михайловский А.Г. Синтез производных 1-алкил-3,4-дигидроизохинолина и их влияние на артериальное давление и свертываемость крови // Актуальные проблемы современной науки: Тр. 1-го Международного форума (6-й Международной конференции молодых ученых

и студентов). Медицинские науки. Ч. 30: Фармакология (Самарский государственный технический университет) Самара.-2005.-С.23-25.

14. Полыгапова H.H., Михайловский А.Г., Вахрин М.И. Реакции третичных енаминов, производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы. Материалы межвузовской научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава "ВУЗы и регион", Пермь, 2003.-С.62-63.

15. Полыгалова H.H., Лобашова Г.А., Турова Т.С.. Реакция 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с аммиаком и алифатическими аминами // VII Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Тез. докл.-Екатеринбург.-2004.-С.73.

16. Полыгалова H.H., Сыропятов Б .Я., Михайловский А.Г. и др. Фармакологический скрининг новых карбонильных производных изохинолина // XI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тез. докл.:М.-2004.-С.565.

17. Лобашова Г.А., Турова Т.С., Полыгалова H.H., Михайловский А.Г., Ярыгина Т.И. Синтез и свойства конденсированных изохинолинов Н 70-я юбилейная итоговая Республиканская научная конференция студентов и молодых ученых с международным участием "Вопросы теоретической и практической медицины": материалы конференции.-Уфа -2005.-С.46-47.

18. Полыгалова H.H., Юшкова ТА., Юшков В.В., Михайловский А.Г., Вахрин М.И., Степанова У.В., Львова Ю.В. Синтез карбонильных производных пирроло[2,1-а]изохинолина и их влияние на центральную нервную систему // Университетская наука: взгляд в будущее. Сб. трудов юбилейной научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ, Курск.-2005.-Т.2.-С.260-261.

19. Полыгалова H.H., Михайловский А.Г. Синтез и свойства новых полициклических производных изохинолина // VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Тез. докл.-Казань.-2005.-С.235.

20. Полыгалова H.H., Михайловский А.Г. Исследование реакции 2,3-диоксо-пирроло[2,1-а]изохинолинов с активными N-нуклеофилами II VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Тез. докл.-Казань.-2005.-С. 236.

21. Полыгалова H.H., Михайловский А.Г., Юшков В.В., Львова Ю.В., Степанова У.В., Турова Т.С., Лобашова Г.А. Исследование влияния производных пирроло[2,1-а]изохинолина на ЦНС И XIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва.-2006.-С.32-33.

22. Полыгалова H.H., Михайловский А.Г., Вахрин М.И. Синтез азосоединений, производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина // IV Всеукраинская конф. молодых ученых и студентов по актуальным проблемам химии.-Днепропетровск, Днепропетр. ун-т.-2006.-С.34.

23. Mikhailovskii AG., Polygalova N.N., Vakhrin M.I. Search for new condensed isoquinolines // Scientific Advances in Chemistry: Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving Forces. 7th International ISTC SAC seminar. Plenary Lectures and Proceeding of the Conference.-Ekaterinburg.-2004.-P.237-238.

24. Polygalova N.N., Mikhailovskii A.G., Vakhrin M.I. Carbonyl derivatives of condensed isoquinolines: Synthesis and reactivity // The Chemistry and Biological Activity of Synthetic and Natural Compounds: Nitrogen-Containing Heterocycles, Vol. 1, ICSPF, Moscow.-2006.-P.402-405.

25. Polygalova N.N., Mikhailovskii A.G., Limanskii E.S., Syropyatov B.Ya., Ismailova N.G., Vakhrin M.I. New isoquinolines with cardiovascular activity II The Chemistry and Biological Activity of Synthetic and Natural Compounds: Nitrogen-Containing Heterocycles, Vol.2, ICSPF, Moscow.-2006.-P.199.

Подписано в печать 12.01.2007 Формат 60*90/16 Набор компьютерный Бумага ВХИ Тираж 100 экз Усл.печ. л. 1,5 Заказ № 6/2007.

Отпечатано на ризографе в типографии ГОУ ВПО ПГФА 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46, тел./факс. 8-901-266-59-37