Синтез и изучение реакционной способности IH-пирроло (2,3-f) изохинолина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

В В ЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Типы пирролоизохинолиновых структур

1.1. Методы синте

§)шФРоло [2>1-а] изохинолинов

1.1.1. Реакции соединений Рейсерта с o^jg - ненасыщенными соединениями

1.1.2. Реакции изохинолиниевых илидов с - не~ насыщенными соединениями

1.1.3. Реакции изохинолиниевых илидов с карбонилсо-держащими соединениями

1.1.4. Другие методы синтеза пирроло [2,1-а] изохинолинов .'.

1.2. Методы синтеза пирроло [1,2-в] изохинолинов

1.2.1. Синтез пирроло [I,2-bJ изохинолинов на основе фенантрена и его производных

1.2.2. Другие методы синтеза пирроло [1,2-в] изохинолинов

1.3. Методы синтеза ( , <}, b и с-пирролоизохинолинов . QQ

1.3.1. Реакция Бишлера-Напиральского

1.3.2. Реакция Э.Фишера

1.3.3. Другие методы синтеза пирроло [2,3-g изохинолинов

В последние годы всевозрастающее внимание уделяется конденсированным гетероциклическим соединениям, содержащим индол ьные фрагменты. Связано это с тем, что многие алкалоиды и синтетические вещества, обладающие выраженной биологической активностью и имеющие довольно широкий спектр действия, сочетают в своей структуре индольный фрагмент с различными ароматическими системами. К таким соединениям помимо хорошо изученных и широко применяемых в медицинской практике стрихнина, бруцина, эргалкалоидов относится и целый ряд бензофенантриди-новых, дибензофенантроиндолизидиновых алкалоидов и их синтетических аналогов, среди которых найдены вещества с высокой противоопухолевой и антилейкемической активностью /1-3/.

Этим и объясняется тот факт, что в течение ряда последних лет коллектив кафедры органической химии МХТИ им.Д.И.Менделеева, химфака МГУ им.М.В.Ломоносова и большой коллектив химиков ТГУ и АН ГССР ведут систематические исследования в области синтеза и всестороннего изучения различных пирролосодержащих конденсированных ароматических систем - пирролохинолинов /4-5/, пирролоиндолов /б/, пирролофенантридинов /7/ и т.д.

Несомненный интерес с рассматриваемой точки зрения представляют и пирролоизохинолины, тем более, что изохинолиновый фрагмент образует структурную основу важнейших лекарственных препаратов как природного, так и синтетического происхождения форфин, папаверин/ тубокурарин и др. /8/.

Среди производных пирроло \2., 3- (р - и пирролор ,2-в] -изохинолинов найдены соединения, обладающие нейролептической /9/, антипсихотропной /10/, противовоспалительной, антилейкемической /II / и др.активностями.

Что же касается к и ^ -пирролоизохинолинов, в которых пиррольное кольцо сочленено с бензольной частью молекулы, то следует отметить, что до последнего времени они оставались практически неизученными, что объясняется отсутствием простых и удобных методов их синтеза. Между тем, наличие в молекулах этих соединений реакционноспособных центров как в пиррольном, так и в пиридиновом ядре, делает их чрезвычайно интересными с точки зрения химии азотсодержащих гетероциклических систем и, что особенно важно, для поиска новых физиологически активных соединений.

Для проведения подобных исследований прежде всего надо было разработать препаративно удобный метод синтеза незамещенной пирролоизохинолиновой структуры.

Поэтому целью настоящей работы явилась в первую очередь разработка препаративного способа синтеза пирролоизохинолина на основе дешевого и легкодоступного сырья. Эта задача была реализована нами на базе 5-нитроизохинолина достраиванием пир-рольного кольца к бензольному ядру изохинолина по Э.Фишеру. Была изучена реакционная способность полученного таким путем IH-пирроло [2,3-cf] изохинолина на примере некоторых реакций электрофильного и нуклеофильного замещения. Синтезированы производные этого гетероцикла и изучены их биологические свойства.

выводы

1. Разработан препаративный синтез 1Н-пирроло[2,3-^] изохинолина на основе легкодоступного изохинолина через его 5-нит-ропроизводное, основанный на создании индольной системы по реакции Э.Фишера.

2. Изучена геометрическая изомерия 5-изохинолилгидразона этилового эфира пировиноградной кислоты. Установлено, что это соединение существует в виде смеси син- и анти-форм с преобладанием последней. Раздельное использование этих стереоизомеров в реакции Э.Фишера показало, что они дают сравнимые выходы пир-ролоизохинолина.

3. Изучена и обсуждена (в качественном аспекте) реакционная способность IH-пирроло[2,3-^ J изохинолина в сравнении с конденсированными аналогами индола, имеющими однотипное сочленение колец (IH-бензо С^З индолом, IH-пирроло [2,3- f] хинолином и IH-пирроло [3,2-Чхинолином) в типичных для индола реакциях элект-рофильного замещения (Манниха, Вильсмайера, азосочетания). Показано, что 1Н-пирроло[2,3-|] изохинолин наименее реакционноспособный гетероцикл в этом ряду.

4. Изучено нуклеофильное замещение 1Н-пирроло[2,3-^ изохинолина на примере реакции Чичибабина и щелочного гидроксилиро-вания. Установлено, что они однозначно протекают по б положению цикла. Лучшим растворителем для реакции-Чичибабина является ди-метиланилин. Показано, что в отличие от пирролохинолинов пирро-лоизохинолин вступает в реакцию щелочного гидроксилирования и с • хорошим выходом дает 1Н-пирроло[2,3-|]-б,7-дигидроизохинолин-б-он.

5. Проведено физико-химическое изучение IH-пирроло[2,3-^J-изохинолина (квантово-химический расчет, спектральные данные, определение рКа). Полученные результаты удовлетворительно коррелируют с его химическими свойствами. б. Синтезированы некоторые производные 1Н-пирроло[2,3--изохинолина и изучены их биологические свойства. Установлено, что соединения (14, 15, 17) обладают высокой фунгицидной активностью, а гидрохлорид соединения (25) выраженной туберкулоста-тической активностью.

1Н-пирроло[2,3-^ изохинолил-2-карбоновая кислота была использована в качестве промежуточного продукта синтеза 2,5-диа-ролоксазолов, являющихся люминофорами сине-фиолетового свечения.

1.3.4. Заключение.

В заключение следует отметить, что рассмотренные выше методы получения а- и в-пирролоизохинолинов не могут быть использованы для разработки препаративного способа синтеза пирроло-изохинолинов, содержащих в молекуле два атома азота (с-, ^ , и к-пирролоизохинолинов). По нашему мнению, в силу отмеченных ранее причин малоперспективны в этом отношении и методы, основанные на реакциях Бишлера-Напиральского и Пиктэ-Штенглера.

Для решения задачи, поставленной в нашей работе и связанной с разработкой препаративного способа получения пирроло-/-изохинолинов, теоретически наиболее приемлемыми являются реакции Померанца-Фрича и особенно - Фишера, позволяющие на основе легкодоступного исходного материала синтезировать ароматические полностью незамещенные пирролоизохинолины, что очень важно в плане дальнейших синтетических исследований в этом ряду.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Выбор оптимальной схемы синтеза.

Как уже отмечалось в обзоре литературы, а и в - пирроло-изохинолины изучены довольно подробно, разработаны общие методы их синтеза и изучена биологическая активность многочисленных их производных; тогда как данные по с, Ь , с^ , а в особенности -пирролоизохинолинам представлены лишь несколькими работами. Поэтому в продолжение проводимых на кафедре органической химии МХТИ им.Д.И.Менделеева систематических исследований по синтезу конденсированных гетероциклических структур, содержащих индольные фрагменты, в настоящей диссертационной работе мы задались целью разработать препаративный метод синтеза пирроло-^-изохинолинов на основе легкодоступного сырья, изучить их реакционную способность на примере некоторых реакций электрофильного и нуклеофильного замещения и исследовать биологические свойства полученных соединений.

Особый интерес для нас представлял синтез незамещенного пирроло-^-изохинолина, поскольку наличие алкильных или ариль-ных заместителей у реакционных центров и в других положениях молекулы пирролоизохинолина затрудняет, а подчас делает и вовсе невозможным целенаправленный синтез его производных, представляющих интерес с точки зрения поиска новых биологически активных соединений. Однако, согласно сообщению Говиндачари /53/ выход незамещенного IH-пирроло [2,3-^] изохинолина в расчете на 5-изохинолилгидразин не превышает 4-5%, а его изомер, ЗН-пирроло [3,2-^] изохинолин, к моменту начала наших исследований не был получен.

С целью разработки препаративного метода синтеза незамещенного пирроло-^-изохинолина нами были опробованы два возможных варианта построения его структуры: а/ достраивание к готовому индольному фрагменту пиридинового ядра путем конденсации 5-индолальдегида с аминоацета-лем и последующей циклизации полученного таким путем основания Шиффа (реакция Померанца-Фрича) и б/ достраивание к готовому изохинолиновому фрагменту пир-рольного ядра путем циклизации 5-изохинолилгидразонов по реакции Э.Фишера.

Как уже отмечалось в обзоре литературы реакция Померанца-Фрича, основанная на конденсации ароматических альдегидов с аминоацеталем и последующей циклизации образовавшихся оснований Шиффа под действием катализаторов кислотного характера, может быть использована для синтеза незамещенной пирролоизохи-нолиновой структуры. В случае успешного ее проведения с 5-ин-долальдегидом была бы решена задача получения ЗН-пирроло[3,2--изохинолина из доступного сырья при небольшом числе стадий. Но, поскольку, работа с индольными соединениями в условиях кислого катализа и высоких температур (условия циклизации по Померанцу-Фричу), как известно, была бы осложнена заведомым осмолением, мы выбрали в качестве исходного продукта индолин, как более устойчивое в этих условиях соединение /56/.

Чтобы исключить возможность протекания побочных процессов по атому азота, мы воспользовались довольно распространенным методом алкилирования индолина галоидными алкилами в присутствии оснований /57, 58/. Среди прочих таким путем было получено и N -бензильное производное индолина /59/. Бензильная защита удобна тем, что, с одной стороны, может быть легко введена и устойчива в условиях циклизации, и, с другой стороны, легко может быть удалена без нарушения структуры целевого продукта гидрогенолизом или щелочными металлами в жидком аммиаке /60,61/. оо

4 н zct

NaHCO,

Оф

2. 8* pocl н

О * с J

E>z

NHzCH2.CH(OCtHs)z chz-n=ch, ch(oczhs)z J n I

Bz 0

Вгснгсн(ос,н5Ъ + 0;c6>--Q£ycwH(oClH3) и 0

COOH cII 0 nhzchzch(oczhs)z + (fy г ^У^СООИ

Таким образом, ЛГ-бензилиндолин (2) был получен нами с выходом 80-85% по известной методике /59/ взаимодействием ин-долина с хлористым бензилом в присутствии бикарбоната натрия. Формулирование этого соединения в условиях реакции Вильсмайера приводит к образованию л/-бензил-5-индолинальдегида (3) также с высоким выходом. Аминоацеталь (4) получали из диэтилацеталя бромацетальдегида и фталимида калия с последующим снятием фта-лимидной защиты /62/. На первом этапе синтеза аминоацеталя при получении фталимидного производного, используя вместо ди-метилформамида, диметилсульфоксид в смеси с гексаметаполом (6:1), при незначительном повышении температуры (с 80°-100° до П0°С) удалось сократить время реакции с 50 до 10 часов без снижения выхода целевого продукта. Разложение фталимидного производного проводили кипячением суспензии последнего в 25%-ном водном растворе КОН, экстрагируя полученный аминоацеталь эфиром (выход 76%).

При добавлении небольшого избытка (10%) аминоацеталя к альдегиду (3) при комнатной температуре спустя 5-10 минут хро-матографически наблюдается образование основания Шиффа (5) в виде смеси геометрических изомеров. Однако длительное перемешивание реакционной смеси при этих условиях практически не меняет хроматографической картины. Сместить равновесие реакции в сторону образования анила не удалось также при кипячении тех же количеств исходных реагентов в сухом бензоле (толуоле) с одновременным удалением образующейся в ходе реакции воды в виде азеотропной смеси. Не привело к желаемому результату и кипячение альдегида (3) в избытке аминоацеталя в присутствии каталитических количеств или Р0С£.3 . Попытка выделить основание Шиффа оказалась неудачной из-за неустойчивости последнего. Поэтому было решено проводить реакцию Померанца-Фри-ча, минуя стадию выделения промежуточно образующегося анила. С целью выбора наиболее подходящего катализатора для циклизации технического продукта были опробованы следующие циклизу-ющие агенты: конц.серная кислота и фосфорный ангидрид, серная кислота в смеси с ледяной усусной кислотой в соотношении 1:3, этиловый эфир полифосфорной кислоты, спиртовый раствор хлористого водорода, комплекс трехфтористого бора в трифторуксусной кислоте. При использовании всех перечисленных средств, за исключением спиртового раствора хлористого водорода, наблюдалось сильное осмоление реакционной массы уже при комнатной температуре. Поэтому обработку основания Шиффа циклизующими агентами проводили при температуре 5°-10°С с постепенным ее повышением до определеного предела в каждом конкретном случае, руководствуясь при этом данными хроматографического контроля. При использовании смеси кощ.серной и ледяной уксусной кислот, конц. серной кислоты с фосфорным ангидридом, а также этилового эфиpa полифосфорной кислоты образование N-бензил-дигидро-пирро-лоизохинолина было отмечено лишь хроматографически. При использовании в качестве циклизующего агента комплекса трехфто-ристого бора с трифторуксусной кислотой были выделены дигидро-пирролоизохинолины (б) и (7) с общим выходом 2,3%. Приблизительно такой же результат был получен при циклизации основания Шиффа (5) в спиртовом растворе хлористого водорода после отгонки спирта и выдерживании оставшейся реакционной массы при температуре 120°С в течение получаса.

Причина столь низкого выхода л/ -бензил-дигидро-пирроло-изохинолинов (6,7), по-видимому, обусловлена неустойчивостью основания Шиффа в жестких условиях реакции циклизации.

Строение альдегида (3) подтверждено данными ПМР, ИК, масс-спектров и элементного анализа; дигидропирролоизохинолинов (6,7) данными IMP, УФ и масс-спектров.

В спектре ПМР альдегида (3) в ацетоне имеется характерный сигнал протона альдегидной группы (£м.д. = 9,59), отсутствует сигнал протона в положении 5; химические сдвиги сигналов прото

4 6 7 г нов Н , Н , Н , равные соответственно (о м.д. = 7,45; 7,56;

6,56) из-за дезэкранирующего влияния формильной группы смещены в слабые поля по сравнению с незамещенными индолином. В ИК спектре этого соединения наблюдается интенсивная полоса поглощения в области 1667 см"^", характерная для валентных колебаний С = О группы.

Согласно данным спектра ПМР продукт реакции циклизации представляет собой смесь изомерных дигидропирролоизохинолинов: линейного - N -бензил-2,3-дигидро-пирроло[2,3-^] изохинолина (6) и ангулярного - N -бензил-1,2-дигидро-пирроло [3,2- <f] изохинолина (7) в соотношении приблизительно 1:1,5. Это факт подтверждается наличием двух синглетов сигналов протонов бензильных СН2 групп при 3,99 м.д. и 4,19 м.д. для линейного и ангулярного изомеров соответственно, а также синглетов в ароматической части спектра (6,97 м.д. и 7,30 м.д.); указывающих на присутствие линейной структуры. Кроме того, тот факт что циклизация прошла, подтверждается и наличием слабопольных сигналов в области 7,2-8,45 м.д. и константы спин-спинового взаимодействия = 5,8 Лц, характерной для пиридинового фрагмента.

В УФ спектре продукта циклизации наблюдаются две интенсивные полосы поглощения в области 218 и 268 нм, и менее интенсивная (плечо) в области 300 нм. Эти результаты сравнимы с данными, приведенными для изохинолина /63/.

В масс-спектре продукта циклизации имеется небольшой по интенсивности пик молекулярного иона. Максимальным, пиком в масс-спектре является пик с т/е 169 (М+ - CHgBf?), наличие пиков осколочных ионов с т/е 183, 91, 77 подтверждает образование пирролоизохинолиновой структуры.

Подводя итог вышеизложенному, следует отметить, что неустойчивость основания Шиффа, сильное осмоление реакционной массы на стадии циклизации и, как следствие этого, незначительный выход целевого продукта, делают метод, основанный на реакции Померанца-Фрича, пока малоперспективным в плане синтетических исследований в ряду пирролоизохинолинов.

Для разработки препаративного способа получения IH-пирроло [2,3- изохинолина мы выбрали метод, основанный на реакции Э.Фишера, принципиальная возможность использования которого для синтеза этого гетероцикла была показана Говиндачари /53/.

Нами IH-пирроло [2,3-^] изохинолин был получен по следующей схеме:

N0Z

AIHZ

NH-NHl 8 9 0

NH-N=C-COOCzH

HN—~{COOCzHs

II

CHaCCQOCzHb0

NH-hJ-C-COOH

CHiCCOOH

CH3

15

С целью увеличения выхода целевого продукта тщательно подбирались условия проведения каждой стадии. Особое внимание было уделено реакциям циклизации и декарбоксилирования, которые представляют наибольшие экспериментальные трудности в вышеприведенной схеме.

Нитрование изохинолина (8) нитратом калия в серной кислоте протекает гладко и приводит к образованию 5-нитроизохиноли-на (9) с выходом 93% /64/. В литературе описано восстановление нитросоединений изохинолина в соответствующие амины железом и уксусной кислотой /65/, хлористым оловом и соляной кислотой /66, 67/, а также каталитическим гидрированием под давлением /68, 69, 70/. Нами для этих целей использована система гидра-зингидрат - никель Ренея. Это позволило значительно упростить операцию выделения аминопроизводного (10), которая ранее /65 -67/ заключалась в многократном извлечении амина из щелочного раствора большим количеством эфира. Выход соединения (10) в нашем случае достигает 90%. При диазотировании полученного амина и дальнейшем восстановлении соли диазония хлористым оловом в соляной кислоте по известной методике /71/ с хорошим выходом получен 5-изохинолилгидразин (II). Нами было найдено, что 5-изохинолилгидразин (II) легко реагирует не только с пирови-ноградной кислотой, как было показано Говиндачари /53/, но и с ее этиловым эфиром. Выходы образующихся при этом гидразонов (12 - 13) составили 85% и 92% соответственно. При циклизации гидразонов (12-13) в качестве циклизующих агентов были опробованы: хлористый цинк, спиртовый раствор хлористого водорода, этиловый эфир полифосфорной кислоты, смесь конц.серной и ледяной уксусной кислот. Следует отметить, что спиртовый раствор хлористого водорода не пригоден для индолизации 5-изохинолил-гидразонов. При циклизации гидразонов (12-13) под действием хлористого цинка пирролоизохинолин (16) образуется лишь в следовых количествах. Наиболее эффективным циклизующим агентом для 5-изохинолилгидразона пировиноградной кислоты (13) оказалась смесь серной и уксусной кислот, которая ранее была успешно использована при циклизации нафтил- /72/ и хинолил- /4,5/ гидразонов пировиноградной кислоты. Кипячение гидразона (13) в смеси конц.серной и ледяной уксусной кислот, взятых в соотношении 1:3, в течение 10 минут приводит к образованию 1Н-пирро-ло[2,3-^3 изохинолил-2-карбоновой кислоты (15) с количественным выходом. Гидразон (12) хорошо индолизируется этиловым эфиром полифосфорной кислоты. При этом был получен этиловый эфир 1Н-пирроло[2,3-^] изохинолил-2-карбоновой кислоты (14) с выходом 78%. Гидролиз эфира (14) при нагревании его в водном растворе щелочи протекает легко и проводит к кислоте (15). Принято считать, что при декарбоксилировании ароматических кислот для получения требуемого аниона в качестве основания лучше всего использовать хинолин, а в качестве катализатора - следы хромита меди или полухлористой меди. Кроме того, реакцию могут катализировать хлористый цинк и гидроокиси щелочных металлов (КОН, Ва(0Н)2) /73,74/. Однако, использование перечисленных средств в нашем случае не привело к желаемому результату. Декарбоксилирование кислоты (15) удалось осуществить при нагревании ее до температуры 250-290°С и выдерживании в этом интервале температур в течение 10-15 минут. 1Н-пирроло-[2,3-f] изохинолин (16) был получен с выходом 40%.

Таким образом, в результате проведенных исследований по отработке препаративного метода синтеза 1Н-пирроло[2,3-^] -изохинолина нами показано, что в отличие от имеющихся литературных данных /53/ наилучшие результаты достигаются циклизацией 5-изохинолилгидразона пировиноградной кислоты. Тщательный подбор оптимальных условий реакций для каждой стадии в отдельности и изучение влияния различных циклизующих агентов на результат циклизации позволило нам подобрать наиболее эффективный циклизующий агент, тем самым увеличить общий выход целевого продукта в расчете на 5-изохинолГидразин с 4,5% /53/ до 36% и предложить препаративный способ получения незамещенного 1Н-пирроло [2,3- изохинолина на основе доступного изохинолина.

2,3-Диметил-1Н-пирроло[2,3-<[] изохинолин (17) ранее был получен из 5-изохинолилгидразона метилэтилкетона нагреванием его при 200°С в rt-цимоле с хлористым цинком в течение 3-х часов /53/. Мы сократили стадию выделения гидразона и диметил-пирролоизохинолин (17) получили кипячением солянокислой соли 5-изохинолилгидразина с эквимолярным количеством метилэтилкетона в спирте и конц.соляной кислоте с выходом 28%.

Положение нитрогруппы в молекуле изохинолина (9) подтверждено спектром ПМР. В спектре ПМР соединения (9) в ДМСО - отсутствует сигнал протона, характерный для положения 5 незамещенного изохинолина /75/, исчезает КССВ с ним. Сдвиги сигналов I-H; 3-Н - 4-Н; 6-Н; 7-Н; 8-Н протонов, равные соответственно 9,49; 8,6 - 8,4; 8,71; 7,83; 8,28, смещены в слабые поля из-за электронного и анизотропного влияния нитрогруппы.

Строение соединений (14-17) подтверждено данными ПМР, ИК, УФ, масс-спектров и элементного анализа. Обсуждение спектральных данных приведено в разделе 2.3.1.

2.2. Геометрическая изомерия 5-изохинолилгидразонов пировиноградной кислоты и ее этилового эфира.

При исследовании выделяемых непосредственно из реакции 5-изохинолилгидразонов пировиноградной кислоты и ее этилового эфира хроматографически было установлено, что они представляют собой смесь двух стереоизомерных форм.

Наличие геометрической изомерии у арилгидразонов альдегидов и несимметричных кетонов, обусловленное фиксированным положением заместителей при двойной связи С =N , общеизвестно /76-78/. Известно также, что арилгидразоны обладают довольно высокой конфигуративной стабильностью и могут быть разделены на геометрические изомеры.

Однако, 5-изохинолилгидразон пировиноградной кислоты (13) ввиду низкой его растворимости в органических растворителях разделить на изомерные формы не удалось. В случае 5-изохинолилгидразона этилового эфира пировиноградной кислоты (12) это оказалось возможным. Последний был разделен на син- и ан-ти-изомеры препаративной хроматографией на колонке с силикаге-лем при элюировании хлороформом.

Син-изомер, дополнительно стабилизированный внутримолекулярной водородной связью, обладает, вследствие этого, лучшей растворимостью в органических растворителях и большими значениями Rj ( Rj. = 0,77 в системе бензол - этилацетат 1:4), более низкой температурой плавления (т.пл.1140-П5°С). Для антиизомера Rj. = 0,50 в той же системе и т.пл.123°-124°С. Соотношение син- и анти-форм гидразона (12) после хроматографического разделения составило 1:6 соответственно.

Отнесение гидразонов этилового эфира пировиноградной кислоты (12) к той или иной конфигурации проведено по данным ИК, УФ и ПМР спектров (см.табл.3)

NA/= С ^ СН3

С-0 0czh5

12 син-изомер 12 анти-изомер

Известно, что характеристические полосы СО и NHrpynn, участвующих в образовании водородной связи, в ИК спектрах сдвигается в область более низких частот /79-80/.

В нашем случае полоса поглощения карбонильной группы антиизомера расположена в области 1720 см-"*", в то время как в син-изомере наблюдается сдвиг этой полосы в длинноволновую часть спектра 1685 см-"'" ( д )} = 35 см""'"). Еще большее различие имеет место в случае связи J\fH : для анти-изомера ее валентные коле

1. Phillips S.D., Castle B,N. A review of the chemistry of the antitumor benzo c.phenantridine alkaloids Nitidine and Faga-ronine and related antitumor alkaloids coraline.-J. Heterocyclic Chem., 1981, vo£.18, N 2, p. 225-252.

2. Walter ova D., Ulrichova J., Preininger V., Simanek V., Len-feld J., Losovsky J. Inhibition of liver alanine aminotransferase activity by some benzophenanthridine alkaloidsJ. Med. Chem., 1981, vc£24, N 9, p. 1100-1105.

3. Wigrebe W. Phenantro-indolizidin-Alkaloide.-Pharm. Ztg., 1972, Bd. 117, N 41, S. 1509-1515.

4. Грязнов А.П. Синтетические исследования IH-пирроло \2,3- £. -и ЗН-пирролоз,2-|] хинолинов: Дисс. канд. хим. наук. -Москва, 1977.-121 с.

5. Шабунова В.П. Синтетические исследования в области IH-пирроло з ,2- Ь,. и ЗН-пирроло [2,3-1т] хинолинов: Дисс. канд. хим. наук. - Москва, 1982,-157 с.

6. Самсония Ш.А. Синтез и свойства пирролоиндолов и бисиндолов, сочлененных по бензольному кольцу: Дисс. докт. хим. наук. -Москва, 1984,-352 с.

7. Фролова Е.П., Ахвледиани Р.Н., Суворов Н.Н.Синтез инденоиндо-лов на основе 2-аминофлуорена и 2-аминофлуоренона.-ХГС., 1982, № 10, с. 1358-1362.

8. Преображенский Н.А., Генкин Э.И. Химия органических лекарственных веществ. Гетероциклические соединения и их аналоги. — М.-Л.; Госхимиздат, 1953,-592 с.

9. Пат. 4334070 (США). Cycloalkaj>,5.pyrrolo 2,5-s] isoquinolines. /BergerL., Olson G.L. sasSJE. 2.02.81*, N 250765,' опубл. 8.06.82; МКИ с 07 Д 471/04, A 61 К 31/475, НКИ 546/70/.

10. Olson G.L., Cheung H.G., Morgan K.D., Blount J.F., Todaro L., Berger L.A. Dopamine receptor model and its application pyrrolo2,3-g J isoquinoline antipsychotics.- J. Med. Chem., 1981, va£24, p. 1026-1034.

11. Gaur S.P., Juin P.O., Anand N. Synthesis of hexahydropyrrolo2.ъ. isoquinolinesanalogs of phenanthroindolizidine anticancer alkaloids .-Indian J. Chem., 1982, W.21B, p. 46-51.

12. Diels 0., Harms J. Synthesen in der hydroaromatischen Heine XXVT "Dien-Synthe sen" Stickstoffhaltiger Heteroringe. 11. fiber die aus Isochinolin und Acetylendicarbonsaureester enstehender Addukte.-Annalen., 1956, Bd. 525, S. 75-94.

13. Wiley R.H., Ь.Н. Knaheschuh. Pyrrolocolines from the diene synthesis with some pyridine bases and dimethyl acetylenedi-carboxylateJ. Org. Chem., 1955, vol. 18, p. 836-841.

14. Acheson R.M., Hole P. Addition reactions of heterocyclic compounds. Part IX. Benzoquinolizines from isoquinoline and dimethyl acetylenedicarboxylate.-J. Chem. Soc., 1962, IT 3» p. 748-752.

15. Boekelheide and Godfrey J.C. Syntheses of 7,8-benzopyrrocoline derivatives. A novel reaction of Reissert Conqpounds.-J. Am. Chem. Soc., 1955, vol. 75, p. 5679-3685.

16. Evanquelidon E.K., MeEwen W.E. Acidkatalyzed condensation of a Reissert compound with acrylnitrileJ. Org. Chem., 1966, vol. 31, p. 4110-4118.

17. McEwen W.E., Mimeо J.C., Shen Y.H., Grace Y. Capture of mun-chinone inline intermediates in acid catalyzed reactions of Reissert compounds .-Tetrahedron Letters, 1968, N 49, p. 51575161.

18. MeEwen W.E., Mineo J.C., Shen Y.H. 1,3-Dipolar addition reactions of Reissert compounds.-J. Am. Chem. Soc., 1971, vol. 93,p. 4479-4484.

19. McEwen Ш.Е., Kanitkar K.B., Hung W.M. Mechanism of Reissert salts to arylpropiolate esters .-J. Am. Chem. Soc., 1974, vol. 93, p. 4484-4491.

20. Huisgen R., Grashey R., SteingгuЪer E. Aromethin-ylide und ihre 1,3-Dipolarencycloadditionen,-Tetrahedron Letters, 1963, N 22, p. 1441-1445.

21. Linn W.J., Webston O.W., Benson R.E. Tetracyanoethylene oxide. I. Preparation and reaction with nucleophiles.-J. Am. Chem. Soc., 1965, vol. 87. p. $651-3656.

22. Henrick C.A., Ritchie E., Taylor W.O. Pyridinium ylids in synthesis . III. Synthesis of indolizidines.-Aust. J. Chem., 1967, vol. 20, p. 2467-2477.

23. Sasaki Т., Kanematzu K., Yukimoto Y. The chemistry of cyano-acetylenes. Part V. 1,3 — Dipolar cycloadditi.on reactions of cyanoacetylenes with N-ylides and H-i,mines.-J. Chem. Soc.(C), 1970, p. 481-483.

24. Kutsuma Т., Sekine Y., Fujiyama, Kobayashi Y. Studies on the reactions of heterocyclic compounds. IX. Syntheses of1,10b-dihydropyrrolo 2,1-a. isoquinolines and 2,3-dihydropyrrolo 2,1-a. isoquinolines.-Chem. Pharm. Bull., 1972, vol.20, p. 2701-2706.

25. KoBayashi Y., Kumadaki I., Sekine Y., Kutsuma T. Studies on the reactions of heterocyclic compounds. X. 1,5-Dipolar cycloaddition reaction of isoquinolinium ylides and dicyano-acetylene -Chem. Pharm. Bull., 1973, vol. 21, p. 1118-1123.

26. Kano S., Yomotzu Т., Yuasa Y., Schibuya S. A formation of pyr-rolo 2,1-a. isoquinoline derivatives by the reaction of isoquinoline N-OxLdes with ethyl propiolate.^Heterocycles,1982, vol. 19, N 11, p. 2143-2145.

27. Tominaga Y., Hidaki S., Matsuda Y., Kobayashi У., Sakimi K. Sylfonil ketenethioacetal II. Reactions of pyridinium and isoquinolinium N-ylides with phenylsulfonyl ketenethioacetal .-Yakugaku Zasshi, 1979, vol 99, N 5, p. 540-542.

28. Iwao M., Kuraishi T. New routes to the pyrrolo 2,1-aJ isoquino-line system .—Bull. Chem. Soc. (Japan), 1980, vol. 53, p.297-298.

29. Ahlbreeht H., Frohlich I., Habermalz U., Krohnke F. Zur Struktur der Alkaliprodukte aus N-phenacylisochinoliniuim -salzen,-Tetrahedron Letters, 1967, N 37, p. 3649-3652.

30. Basketter N.S., Plunkett A.O. Reaction of isoquinolinium ylides. Amine-catalysed cycloaddition of aldehydes and ketones.-J.Chem.Soc.Chem.Commun., 1973, N 5, p. 188-189.

31. Kato Т., Chiba Т., Tanaka S. Studies on ketene and its derivatives. LXXXIII. Reaction of diketene with isoquinolinium and pyridinium methylide derivatives.-J. Heterocyclic. Chem., 1976, vol. 13 , P. 461-464.

32. Sato Т., OgauS-awara H., KanumaN., Kato K., Yoshizumi E., Sakau M., Kato T. Syntheses of some nitrogen heterocycles using diketeneacetone adduct.-Heterocycles, 1983, vol. 20, N 1, p. 151.

33. Sato M., Kanuma N., Kato T. Eeaction of 2,2,6-Trimethyl-1,2-dioxin-4-one with isoquinolinium and pyridinium ylides.-Chem. Pharm. Bull., 1982, vol. 30, N 12, p. 4359-4364.

34. Kato Т., Chiba Т., Tanaka S., Sasaki T.Reaction of ethyl acetoacetate with isoquinolinium and pyridinium ylides.-Chem. Pharm. Bull., 1977, vol. 25, N 10, p. 2697-2701.

35. Kato Т., Chiba Т., Sasaki T. Eeaction of isoquinolinium Methylides with ketones.-Yakugaku Zasshi, 1979, vol. 99, N 10, p. 1051-1054.

36. Onsawa A., Abe Y., Igeta H. One-step synthesis of 3-(di-alkylamino)indolisines by the palladium-catalyzed reaction of cL "bromopyridine, propargyl alcohol, and secondary amine.-Bull.Chem.Soc. (Japan), 1980, vol. 53, p. 3273-3275.

37. Govindachari Т.Е., Pai B.E., Nagarajan K. Chemical examination of Tylophora Astmatica. Part I. J. Ohem. Soc., 1954, N 8,p. 2801-2803.

38. Govindachari Т.Е., Eagade I.S., Viswanathan N. Synthesis of 9,11,12,13,13a,14-hexahydr o-2,3,6-trimethoxydibenzоf,hj « pyrrolo[l,2-b.isoquinoline,-J. Chem.Soc. (London), 1962,1. P. 1357-1360.

39. Govindachari Т.Е., Lakshmikantham M.V., Eajadural S. Chemical examination of Tylophora Asthmatica-IV. Synthesis of Tylophorine.-Tetrahearon, 1961, vol. 14, p. 284-28?,

40. Govindachari Т.Е. , Lakshmikanthan M.V. ,Eajadurai S. Synthesis of (+)Tylophorine.-Chem. and Ind., 1960, p. 664.

41. Govindachari Т.Е. Tylophora alkaloids.-in Mauscke E.H.P. *.

42. The Alkaloids -Academic Press, New-York-London, 1967, vol. IX, p. 517-528.

43. Gerbert E.B., Moody C.I. A novel synthesis of (+)tylophorine.-Chem.Communications, 1970, N 2, p. 121.

44. Chauncy Б.В., Gellert E., Trivedi K.N. A new synthesis of phenantroindolizidine.-Aust. J. Chem., 1969, vol. 22,p. 427-429.

45. Dannhardt G., Wiegrehe W. 9,11,12,13,13a, 14-Hexahydro-diben-zof pyrrolo £1,2-h. isochinoline durch Diels-Alder-Reaction.— Arch. Pharm., 1977, Bd. ЗЮ, S. 802-810.

46. Takano S., Yuta K., Ogasawara K. A novel Synthesis of the phenantroindolizidine alkaloid ring system from phenantrene.-Heterocycles, 1976, vol. 4, N 5, p. 947-951.

47. Govindachari T.R., Lakshmikantham M.V., Nagarajan K., Pai B.R. Chemical examination of Tylophora Asthmatica-II.- Tetrahedron, 1958, vol. 4, p. 311-324.

48. Shiraiwa M., Sakamoto Т., Yamanaka H. Studies on qulnoline and isoquinoline derivatives. IX. Synthesis of pyrrolo 1,2-bJ iso-guinolines from 3-bromoisoquinoline derivatives .-Ghem. Pharm. Bull., 1983, vol. 31, N 7, p. 2275-2280.

49. Naruto S., Terada A. Buschler-Napieralski. reactions of N-(2-indolylethyl)acefamide .-Chem. Phatm. Bull., 1975, vol. 23, N 12, p. 3184-3188.

50. Органические реакции, сб. 6.-M.; Издатинлит., 1953 -с. 98-176.

51. Qovindachari T.R., Sudarganam V. Condensed pyrrolo compounds: Part III. Synthesis of 1H-pyrrole 3,2-<3 isoquinolines.1.dian J.Chem., 1967, vol. 5, N 1, p. 16-18.

52. Qovindachari T.R., Sudarsanam V. Condensed pyrrole compounds. Part IV. Synthesis of 1H-pyrrole.5,2-h]isoquinolines. -Indian J. Chem., 1971, vol. 7, N 5, p. 402-405.

53. Жунгиету Г.И., Будылин B.A., Кост A.H. Препаративная химия индола .-Кишинев; "Штиинца", 1975 .-263 с.

54. Belsfcy I., Gertner D., Zilkha A. Synthesis of some 5-tri-methylsilylindoles.- J .Org .Chem. ,1968,vo£.55, p.1548-1550.

55. Шейнкман A.K., Кост A.H. Методы получения химических реактивов и препаратов. Сб. II-M.; 1964.-е. 5.

56. Жунгиету Г.И., Будылин В.А., Кост А.Н. Препаративная химия индола -Кишинев: "Штиинца", 1975- с. 151.

57. Мак-Оми Д.Ф. Успехи орг. химии . Сб. 3,-М.; "Мир", 1966.-с. 190.

58. Хартунг В.Х., Симонов Р. Органические реакции. Сб. 7.-М.: „Издатинлит^ 1956.-с. 327-408.

59. Tischer F., Riese Н. Notiz uber eine einfache Darstellungs und Methylierungsmethode fur das Aminoacetaldehyddiathyl-acetal.-J. prakt. Chem., 1960, Bd. 12, IT 5-4, S. 177-*

60. Большаков Г.Ф., Ватаго B.C., Агрест Ф.Б. Ультрафиолетовые спектры гетероароматиче ских соединений гЛ. ;Химия,1969с. 32.

61. Le Feure C.G., Le Fevre R.J.W. The dipole moment and structures of some quinoline derivatives and the orientation of Claus and Haffmanns x-nitroisoquinoline-J. Chem. Soc.,1955, P. 1470-1475.

62. Пат. 2302903 (США). Pyridine dicarhoxylic./K. Westphal H.

63. Andersag заявл. 26.I.40;Jfc 315754; опубл. 24.11.42; НКИ 260-295.5/.

64. Claus A., Hoffmann K. Untersuchungen aus dem Laboratorium der Universitat Freiburg J.B. CXVII. Nitroderivate des Isoquinolins.-J. prakt. Chem., 1893, Bd. 47, S.232-266.

65. Kulka M. 8-Hitro-7-methoxyisoquinoline.- J.Am.Chem.Soc.,1953, vol. 75, N 14, p. 3597.

66. Bergstrom F.W., Paterson. R.E. Some derivatives of 3-methy-lisoquinolineJ. org. Chem., 1945, v<?£.10, p. 479-482.

67. Craig J., Cass W.E. Derivatives of aminoisoquinolines. -J.Am.Chem.Soc., 1942, vof.64, p. 783-784.

68. Misani P., Bogert M.T. The seareh for superion drugs for tropical diseases. II. Syntetic studies in the quinoline and phenanthroline series. Skraup and Conrad-Limpach-Khorr reaktions.-J.Org.Chem., 1945, vo^.10, p. 347-365.

69. Manske R.H.F., Kulka M. The synthesis of some isoquinolines. -Can.J.Research., 1949, vol. 27B, p. 161-167.

70. A.G. 371223 (СССР). Способ получения 4,5- или 6,7-бензиндолов./Л.Б.Шагалов, В.Н.Ераксина, Т.А.Ткаченко,Н.Н.Суворов заявл.27.5.71; № 1662568/23-4:опубл. в Б.И. 1973, № 12, с.72. С 07 27/56v73» King F.E., L Ecuyer P. Synthesis of indoleacetic acids.

71. J.Chem.Soc., 1934, p. 1901-1905.

72. ФизерЛ., Физер M. Органическая химш.-М.; "Химия",1969,т. с. 139.

73. Black P.J., Heffernan M.L. The analysis of the proton magnetic resonance spectra of heteroaromatic systems. VI. Isoquinoline .- Aust . J. Chem., 1966, vol. 19, p. 1287-1290.

74. Китаев Ю.П., Бузыкин Б.И. Гидразоны-М.; „Наука*, 1974,-с. 54.

75. Китаев Ю.П., Бузыкин Б.И., Троепольская Т.В. Строение гид-разонов-Успехи химии, 1970, т. 39, с. 961-989.

76. Abramovitch R.A., Speuser J.D. The isomeric pyruvamide phenylhydra zones.-J.Chem.Soc., 1957, N 8, p. 3767-3770.I- из

77. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических молекул .-Практическое руководство. Пер. с англ.-М.; "Мир", 1965,-216 с.

78. Преображенская М.Н., Уварова Н.В., Шейнкер Ю.Н., Суворов Н.Н. Син-анти-изомерия 3-арилгидразонов 6-метилпипериддандиона-2,3. -Докл. АН СССР, 1963, » 148, с. 1088.

79. Ramirez Р., Kurby A.F. Geometrical isomerism and absorption spectra of dinitrophenylhydrazones.-J. Amer. Chem. Soc.,1954, vol. 76, К 4, p. 1057-Ю44.

80. Полякова А.А., Хмельницкий P.А. Масо-спектрометрия в органической химии"Химия", 1972 -с. 266.

81. Parr P.G., Pariser R. On the electronic structure and electronic spectra of ethylene-like molecules.-J. Chem. Phys.,1955, vo£25, N 4, p. 711-725.

82. Pariser R., Parr P.G. A semi-empirical theory of the electronic spectra and electronic structure of complex unsaturated molecules 1,2.-J.Chem.Phys., 1955, vol. 21, N 3, p. 466-471; N 5, p. 767-776.

83. Pople I.A. Electron interaction in insaturated hydrocarbons,-Trans. Faraday Soc., 1955, vol. 49, N 12, p. 1575-1589.

84. Блик Ф.Ф. Реакция Манниха. В кн. Органические реакции -М.; Ил., 1948, Сб. 10,-с. 399-454.8.7. Tramonfini М. Advances in the chemistry of Mannich bases. -Synthesis, 1973, N 12, p. 705-775.

85. Majima R., Hoshino T. Synthetische Versuche von -Indoly-lalkylaminen.-Ber., 1925, Bd. 58, S. 2042-2046.

86. Bergmann E.D., Hoffmann E. 6-Pluoro-methoxy- and 7-methoxy--tpyptophan.-J.Chem.Soc., 1962, N 7, p. 2827-2829.

87. Русинова В.Н., Смушкевич Ю.И., Суворов Н.Н.Производные индола ХУ1. Взаимодействие -метиламинобензил)индола с KCN /Тр. МХТИ им. Д.И. Менделеева/, 1970, Вып. 66, с. 125-128.

88. Thesing J., Schulde F. . Noti^z uber die praparative Darstel-lung von Heteroauxin und Tr^tamin.-Chem. Ber., 1955, Bd.85,s. 524-327.

89. Суворов Н.Н., Федотова M.B., Огарева О.Б., Балашова Е.Г. Новый синтез 6-метокситриптамина,-ЖОХ, I960, т. 30, вып. 9, с. 3II8-3I23.

90. Hiremath S.P., Siddappa S. A convenient synthesis of amino-tryptamines analogs to serotonin .-J. Med. Chem., 19.65, voUP, p. П42-143.

91. Albright J.D., Snyder H.R. Reactions of optically active indole Mannich bases.-J.Am. Chem.Soc., 1959, vol. 81,p. 2239-2245.

92. Kinast С., Tietze L.-F. Eine neie Variante der Mannich-Reac-tion.-Angew. Chem., 1976, Bd. 88, И 8, S. 261-262.

93. Bohme H., Hartke K. Uber die Spaltung von Aminalen und1.-Dialkylamina athern mit Carbonsaurehalogeniden.~Chem. Ber., 1960, Bd. 93, S. 1305-1309.

94. Vilsmeier A., Haack A. Uber die Einwirkung von Halogenpho-sphor auf Alkylformanilide. Eine neie Methode zur Darstellung Sekundarer und tetriarer p-Alkilaminobenzaldehyde. — Ber., 1927, Bd. 60, S. 119-122.

95. Smith G.F. The formylation of indole and some reactions of 3-formylindole.- J.Chem.Soc., 1954, N 11, p. 3842-5846.

96. Каменов I., Юдин Л.Г., Будылин B.A., Кост A.H. Химия индола ХУШ. Синтез пространственно затрудненныз 3-ацилиндолов,-ХГС,1970, № 7, с. 923-926.

97. Clementi S., Linda P., Marino G. Reactivity of indoles in elec-trophilic suhstution.-J.Chem.Soc.Chem.Сommuns, 1972, N 7»p. 427-428.

98. Суворов H.H., Преображенская M.H., Уварова H.B. Производные индола ХШ. Новый метод синтеза X -метилтриптаминаS0X, 1962, т. 32, Вып. 5, с. 1567-1572.

99. Heath-Brown В., Philpott P.G. Studies in the indole series.

100. Part I. Indolylalkylamines.-J.Chem.Soc., 1965, p. 7165-7178.

101. Преображенская M.H., Орлова Л.М., Либерман С.С., Мосина Г.С.,

102. Авраменко В.Г., Сорокина Н.П., Суворов Н.Н. Синтез и изучение фармакологической активности оксикетонов индольного ряда. -Хим.фарм.журн., 1972, т. 6, № I, с. 32-38.

103. Ash A.S., Wragg W.R. Synthesis of 3-(2-aminopropyl)- and 3-(2-aminobytil)-derivatives of 5-hydroxyindole and an alternative synthesis 5-hydroxytpyptamine.-J. Chem. Soc., 1958, p. 3887-3892.

104. Young E.H. The Syntesis of 5-hydroxytryptamine (Serotonin) and related Tryptamine.-J.Chem.Soc., 1958, N 10, p. 34933496.

105. Пат. 17982/16 ( Яп.), 2-(2'-Nitrovinyl)indols. /G. Suna-gawa, M. Koremura, Z. Hattari, H. Nakao.-Заявл. 31.3.60. опубл. 13.11.625 С.A. 1963, v. 59, ref. 11430 g.

106. Binks J.H., Ridd I.H. The mechanism of the coupling of di-azonium salts with heterocyclic compounds. Pt. 2. The reaction of the neutral indole molecule.-J.Chem.Soc., 1957, H 5,p. 2398-2402.

107. Авраменко В.Г., Назина В.Д., Суворов Н.Н. Производные индола 52. 0 взаимодействии индола с хлористым феншщиазонием .-ХГС, 1970, № 8, с. 1071-1075.

108. Пожарский А.Ф., Симонов A.M. Аминирование гетероциклов по Чичибабину .-Ростов-на-Дону. Изд. Ростовск. ун-та, 1971,-133 с.

109. Пожарский А.Ф., Симонов A.M., Доронькин В.Н. Успехи в изучении реакции Чичибабина.-Усп.химии, 1978, т.'ХАУП. Вып. II, с. I933-1968.

110. Bergstron F.W. Die direkte Einfuhrung von Aminogruppen in den aromatischen und heterосусlischen Ring. II. Die Reaktion von Iso-chinonin mit Alkali- -und Erdalkali-amiden in flus-sigem Ammoniak^-Ann., Bd. 515, S. 34-42.

111. Чичибабин A.E., Опарина М.П. 0 действии натрий-амида на изохинолин .-ЖРФХ0, 1918, т. 50, с. 543-548.

112. Пожарский А.Ф., Кузьменко В.В., Симонов A.M. 0рто-димет©кси-эффект в реакции Чичибабина -ХГС, 1971, № 8, с. II05-IIII.

113. Ахвледиани Р.Н., Шабунова В.П., Морозова И.А., Володина Т.А., Суворов Н.Н. Реакция Чичибабина в ряду ангулярных пирролохи-нолинов.-ЖОРХ, 1981, №7, с. 1542-1546.

114. Понасенкова Т.Ф., Ахвледиани Р.Н., Дикополова В.В., Суворов Н.н, Пирролохинолины и пирролоизохинолины. 1У. Нуклеофильное замещение в ряду пирролоизохинолинов#-ХГС, 1984, 4, с. 495-497.

115. Чичибабин А.Е., Курсанова А.И. Получение cL -оксипроизводных хинолиновых основанийгЖРХО, 1930, т. с. I2II-I2I6.

116. Gabriel S., Colman I. ifber die Einwirkung von Hatriumalkylaten auf Phtalylglicineester und dessen Homologe,-Ber., 1900, Bd. 33, S. 980-988.1. УТВЕРЖДАЮ"

117. Ш им.С.Орджоникидзе, СССР, профессор1. Р. Г. ПОЛЯКОВ1985 г.1. ЗАКЛЮЧЕНИЕоб антимикробной активности производных 1Н-пирроло-2,3-^. изохинолина

118. Изучение антимикробной активности проводили в опытах Ln, VL't'bo методом двухкратных серийных разведений в жидких питательных средах. Активность соединений выражали в минимальных подавляющих концентрациях (МПК) в мкг/мл.

119. Антибактериальную и противогрибковую активность выяв^ ляли в бульоне Хоттингера и Сабуро, начиная с концентраци. веществ 250 мкг/мл для бактерий и 500 мкг/мл для грибов.с

120. Инокуляты бактерий составляли 2,5?10° кл/мл, инокуляты грибов 4*Юб кл/мл.

121. В качестве бактериальных культур были использованы следующие тест-штаммы:1. gtctpk^€acvau^ сшлеил, АТСС 259- 32. З-Ь'глр-Ьсхюсси^ да 291

122. ЬосивХа^ сыъЬЬ- гаоюии^ № 13124. СО& АТСС 259225. SalrnjonjMz. ty^kl № 13506. Р>ъо1еиА vuicjxvUs № I7. агЪи-с^/ъоза. АТСС 27853

123. Тест-штаммы грибковых культур, выделенных из клиники;8. JMz^ospo-'iAArri exults*9. rrui >UDph^4 ( VQJL. (^ffps-e^tb)10. CcubaLcLct оМг^асыгл,

124. Шифр : Структур- : Химичес-ная фор- : кое на-мула : званиеi Бактерии 1. Г(+) Г(-) • I i 2 • « 3 4 5 | 6 71. Грибы дер-матофиты81. Дрожжи101. HC-I0261Н-пирро- 62,5 125 125 125 >250 >250 >250 62,5 62,5 250 ло2,3-Аизохинолин2. HC-I2421. Фг |1. DH3CN:

125. Йодмети- >250 >250 >250 >250 >250 >250 >250 >500 >500 >500 лат1Н-пирро^ ло2,3-Дизохиноли-на3. HC-I027слон4. HC-I0491Н-дирро- >250 125 125 >250 >250 >250 >250 >500 >500 >500ло£,3-Яизохино-лилт2-кар-боновая кислота

126. N. Хлоргидрат >250 >250 >250 >250 >250 >250 >250 >500 >500 >5001.w 3-диметил-/V'-. аминометил-NfcHi) IH-пирроло1Н-пирр< 2,3-fjiwee~ иг,з-4Иизо-хинолин

127. J№ Шифр Структур- Химичее- 1 23 4 5 б 78 9 10 пп ная форму- кое нала звание

128. НС-1248 HN-n Гидрохло- 62,5 62,5 62,5 31,2 125 >250 500 500 >500рид 6-аминГ но IH-пир-.,

129. Nv1^ роло2,3-£/-XiM мег изохиноли-на

130. HC-I246 HN—, 3-формил- >250 >250 >250 >250 >250 >250 ^250мл) 1Н-пирро=ло2,§Ч> изохино-лин

131. HC-I250 6—хлор— >250 >-250 >250 >250 >250 >250 >250 31,2 31,2 >5001. V. 1Н-пирролов.з-яр изохинолин1. WKI-ff^

132. HC-I249 1\ 2,3-диме- >250 >250 >250 >250 >250 >250 >250 62,5 62,5 125f^Y^.1ть тил-lHи30хин0-линх) не исследовали.

133. Прим.Название бактериальных культур см.в тексте

134. Гидрохлорид 6-амино-1Н-пирроло |2,3-^.изохинолина (соединение № 5) обладает противотуберкулезной и противо-бактериальной активностью2. 6-Хлор-1Н-пирроло \Z,3-flизохинолин (соединение № 7) обладает средней активностью по отношению к грибамдерматофитам.

135. Производные IH-пирроло 2,3-Дизохинолина представляют интерес для дальнейшего изыскания в этом ряду биологически активных соединений.

136. И.о.зав.лаб.химиотерапии инфекционных заболеваний доктор мед.наук

137. Результаты испытания соединений группы I-H-пирр ол о-(2-3-f) -из о-хинолина1. Я автора1. Название1. ТСнижение пораженности,5урая ~! юитоштТ!муч.роса 1ржав. т ома та огурца2

138. H-пирр оло-(2-3-^ -из охи-нолил-2-карбоновая кислота 8421

139. Д-737 Этиловый эйир-1-Н-пирроло- (2-3-J) -изо-хинолил-2-карбоновой кислоты 86 9 6

140. Д-923 2,3-диме тил-1-Н-пиррол о-(2-3-J!)-изохинолин 90 37

141. Д-924 3-фталшлид оэ тил-1-Н-пиррол о-(2-3-J") --изохинолил-2-карбоновая кислота 96 54 . 4й

142. Эталон-фталан Трихлоргле тшшеркат о-фталиадцд 84 98 56

143. Примечание: к шит о т оке ично с т ь I балл

144. Зав.лабораторией Старший научный сотрудник Младший научный сотрудник2 балла.

145. Е.Ф.Гранин 01.П.Чаруйская Б.Б.Вялых ,3!п г.

146. НАУЧНО ПРОИЗВОДСТВЕННОЕ ОБЪЕДИНЕНИЕ1. НПО «Монокристаллреактив»310141, г. Харьков, пр. Ленина, 60 Тел- 32-23-31. Телекс 923.1. Mlотпо вопросу испытания вещества

147. Проректору по научной работе' -МХТЙ ям, Д.И.Менделеева, д.х.н. профессору Светлову Б.С,

148. Новые люминофоры перспективны как люминесцентные составляющие различных люминесцентных материалов.

149. Зам. генерального директор1. Б.Г.Дистановдрт—3172—5000