Синтез гетероциклических соединений на основе ω-(азол-1-ил)алкановых кислот и их производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Чурилов, Игорь Сергеевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На нравах рукописи.
□0345080Ь
Чурилов Игорь Сергеевич
Синтез гетероциклических соединений на основе су-(азол-1-ил)алкановых кислот и их производных
02.00.03-0рганическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва 2008
3 0 о::Пссв
003450805
Рабша выполнена r Российском химико-технологическом университете имени Д.И. Менделеева на кафедре химии и технологии органического синтеза
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:
кандидат химических наук Попков Сергей Владимирович
ОФИЦИАЛЬНЫЕ 011П0НЕНТЫ:
профессор, доктор химических наук Буянов Владимир Никитович
старший научный сотрудник, кандидат химических наук Заварзин Игорь Викторович
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:
Всероссийский научно-исследовательский институт химических средств защиты растении
Защита диссертации состоится 2008 г. в ш шсов на
заседании Диссертационного совета Д 212.204.04 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Российском химико-технологическом университете имени Д.И. Менделеева по адресу: 125047, Москва, А-47, Миусская пл., д. 9.
С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ имени Д.И. Менделеева.
Автореферат разослан «'
¿j/cm.
.2008 года.
Ученый секретарь диссертационного совета к.х.н.
Кухаренко A.B.
Общая характеристика работы.
Направленный синтез новых бигетероциклических соединений на основе <у-(азол-1-ил)алкановых кислот и их производных позволяет после исследования биологической активности рядов полученных соединений создать новые перспективные агрохимические и лекарственные препараты.
Актуальность проблемы: В последнее время в медицине остро стоит проблема заболеваний сердечно-сосудистой системы. В обеспечении постоянства внуфеиней среды организма (гомсостаза) наряду с другими системами, важную роль играет система свёртывания крови. Для подавления повышенной агрегации тромбоцитов применяют антиагрегационные препараты. Их действие основано на блокировании таких ферментов каскада арахидоновой кислоты, как циклооксигеназа и тромбоксаисиитаза, что приводит к ингибированию биосинтеза тромбоксана. Подобные ферменты относятся к семейству цитохром 14-50 монооксигсназ, играющих важную роль в биосинтезе простаноидов. Многие антиагреганты содержат на прошвоположных концах молекулы азотсодержащий гетсроцикл и карбоксильную группу. Проведённые квантово-химические расчёты показали, что наибольшей активностью обладают соединения, в которых расстояние между агомом К3 имидазольного никла и атомом кислорода карбоксильной 1рупиы составляет 1,00-1,15 нм. При создании ашширегантов нового поколения в молекулу соединений вводят дополнительный гетероциклический фрагмент, располагающийся между фармакофорными группами, как, например, в случае высокоэффективных ингибиторов тромбоксансинтазы дазмагрела и раматробана.
С другой стороны, среди представителен разнообразных классов азотсодержащих гетероциклических соединений: триазолов, бензимидазолов, тиадиазолов и др. найдены высокоактивные рострегуляториые препараты, влияющие на фиторегуляцию уже в наномолярных концентрациях. В большинстве случаев это связано с их способностью ингибировать различные Р450 монооксигсназы и влиять на биосинтез и биодеградацию гормонов - регуляторов роста растений: гиббереллинов, брассиностероидов, абсцизовой кислоты. В практике сельскою хозяйства широкое применение получили ретарданты из группы производных 1,2,4-трназола - униконазол и паклобутразол, одновременно проявляющие высокую фунготоксичность. Наряду с этим, производные 1,2,4-триазола, имидазола и бензимидазола используют в качестве системных фунгицидов широкого систра действия с малыми нормами расхода препарата. Таким образом, поиск высокоактивных регуляторов роста растений и фунгицидов в ряду 1-замещенных азолов является актуальной задачей для химиков и биологов.
Цель работы: Целью данной работы является синтез новых бигетероциклических соединений на основе ы-(азол-1-ил)алкановых кислот:
2-[й)-(азол-1-ил)алкил]бензимидазолов> 5-[<у-(азол-1 -ил)алкнл]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов, 5-(азол-1-ил)метил-1,3,4-оксадиазол-2-аминов, 5-[й)-(азол-1-ил)алкил]-1,2,4-триазол-З-тнонов, 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]ниридазинов, а также производных на их основе: ш-{2-[а'-(азол-1-ил)алкил]бепзимидазол-1-ил}алкановых кислот, 1Ч-аршг-5-[м-(азол-1 -ил)алкил|- 1,3,4-тиадиа:юл-2-ил} мочевин, эфирон й>-{|5-(й>-(азол-1-ил)алкил)1,2,4-гриазол-3-нл]сульфанил}ал(шиоиых кислот.
Научная новизна и практическая ценность работы:
В ходе работы были отработаны и улучшены известные методы синтеза <а-(азол-1-ил)алкановых кислот и их производных: офиров, гадразидов, о)-(азол-1-ил)алканонитрилов.
Разработан эффективный способ получения 2-|'су-(азол-1-ил)-алкил]бснзимидазолов и 5-[«-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадпазол-2-ашшов па основе а>-(азод-1-ил)алкановых кислот и го-(азол-1-ил)алканоннтрилов. Показано преимущество использования в качестве исходных соединений «-(азол-1-ил)-алканонитрилов.
Изучена реакция алкшшрования 2-[о>(азол-1-ил)алкил]бснзимидазолоп в условиях варьирования температуры, растворителя, межфазных катализаторов. Получен ряд новых ш-{2-[а)-(азол-1-ил)алкил]беизимидазол-1-ил}алкаиовых кислот.
Исследовано взаимодействие 5-[со-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов с различными алкшшрующими агентами. Впервые синтезированы и охарактеризованы Н-арил-Н'-{5-[«-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}мочеви-ны, а также два М-5-{[ю-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-4-нитробензамида.
Через промежуточную стадию получения М|-ацилированных-Ы4-заме1Цённых тиосемикарбазидов синтезированы широкие ряды ранее неизвестных соединений:
- 5-[м-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов и их производных;
- 5-|и-(азол-1 -ил)алкил [-1,2,4-триазол-З-тионов и их производных;
- 5-{азол-1-ил)мстил-1,3,4-оксадиазол-2-амииов,
испытания на рострегуляторную активность которых выявили широкий спектр их воздействия на растения.
Квантово-химические расчеты соединений с полной оптимизацией геометрии молекул полузмпсричсским методом АМ 1 позволили выявить структуры с необходимой дистанцией между фармакофорными фрагментами, обуславливающие их антиагрегационные свойства.
Публикации: По материалам диссертации опубликовано: 2 статьи, 3 тезисов в сборниках докладов научных конференций и подана одна заявка на патент.
Апробация работы: По материалам диссертации представлено 3 доклада на научных конференциях.
Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на_страницах и
состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Список цитируемой литературы состоит из_наименований.
Основное содержание работы.
1. Синтез исходных соединений 1.1 Синтез со-(азол-1-илУллкяновых кислот
На основе анализа литературных данных по способам получения го-(азол-]-ил)алкановых кислот нами были опробованы методы с использованием различных алкилирущих агентов (Схема 1).
Схема 1.
НС1 хОН С»,СО...
"'ОТ ^ —й^" 1Г
о 5 о
3 6,я (95, 80%) Зб.в {86, 59%)
1П1Ц /V -.ОН
Т 3"геч
К,СО, СН,СЯ Л II
о^си,
2и (67-73%1
:гМ,ОНа, С.Н.ОН Ал ^^ О СИ,
д
4* в (94 68%)
1)СгМ,СЖ» С,Н4ОН
нс1 II
—— -но •
М,0 Аг ОН
а {£6, 59%)
Н,0 Аг
>СГ°д
3) НС! и,о
. . о
еа г (37-54-К)
где здесь и далее: кг\ а - имидазол-1-ил (1т), б - 1,2,4-триазол-1-ил (Тг7), в -бензимидазол-1-ил (В/лт). 1.2 Синтез гидпазидов ш-(азол-1-нл)алкаиовых кислот и со-(азол-1-ил)-
алканонитрилов
Синтез гидразидов ш-(азол-1-ил)алкаиовых кисло г и а>-(азол-1-ил)-алканошприлов мы осуществляли согласно Схеме 2.
Схема 2.
II с,и «.о и
о ■ *
2а-в,44.ц,6»в ва-в, 9«-а. Юа-в
(55 90%)
✓ (С Н5)л.
^(СН,)^
;,со. CH.CN
см
11».в. 131-е (26-72%) Д6У ^-^.сн
У X 12Я.в (17, «0%)
С,М1ОИ 12 6 (984)
где для соединений 2, 8,11: п-1; 4, 9: п-2; 6,10,13: п=3.
2. Получение 2-|т-(,ачол-1-ил')алкил|6еизимидалолоп и <а-{2-|ю-(азол-1-ил)-алкил1бензимида:и>л-1-ил)алкановых кислот
2-|<о-(Азол-1-ил)алкил]бензимидазолы были получены конденсацией ш-(азол-1-ил)алкановых кислот с о-феиилепдиамином с использованием полифосфорной кислоты (РРА) в качестве растворителя и катализатора (Схема 3).
Схема 3.
^-«-'Н,)» о»
За-в, 5а-в, 7а-|
Аг С N 11а-в
ирг*, i 170-1804'
(С",!
12а-в, 13а-в, 14а-в
где для соединений 3,12: п=1; 5,13: п=2; 7,14: п=3.
Выход продуктов составил 52-79%. Па примере (азол-1-ил)ацетошприлов (11а-в) нами были получены три 2-(азол-1-ил)метилбензимидазола (12а-в) в аналогичных условиях с выходом 46-73%. Стоит отметить, что предпочтительней использовать в качестве исходных соединений а>-(азол-1-ил)алканонитрилы, получаемые в одну стадию, в отличие от двухстадишюй схемы синтеза м-(азол-1-ил)алкановых кислот.
Далее 2-[су-(азол-1-ил)алкил]бензимидазолы подвергали алкшшровапию по аналогии с получением <ы-(азол-1-ил)алкановых кислот (Схема 4).
Схема 4.
(| Т -чСИ,)»
\
16а-о, 16а.6 \
12а->, 13«-в, 14а-
К2СО,, СН,СЫ (Д-18-К-6)
СгН,ОН, ДВУ
1) С Н,0 N а. СН,ОН
сг°
3) НС1
Сс;
- Сс;
о
где для соединений 12,15: п=1; 13,16: п=2; 14: п=3. Эфиры бензимидазол-1-илуксусных кислот (15а-в, 16а,б) получали, алкилируя соответствующие бензимидазолы этилхлорацегатом в ацетонитриле в присутствии карбоната калия. При п=1 характер взаимодействия был схожим с получением (азол-
1-ил)уксусиых кислот (За-в). Выход эфиров 15а-в составил 27-72%. Проведение алкнлирования в присутствии катализатора межфазного переноса - дибснзо-18-краун-6 позволило увеличить выход эфиров до 68-74%, а также значительно сократить время взаимодействия с 3 часов до 30 минут. При увеличении числа метилеиовых групп между двумя азольными фрагмешами возникли значительные осложнения, что, вероятно, связано со стеричеекими затруднениями. Так, нам удалось получить два эфира па основе 2-[2-(имидазол-1-ил)этнл]бепзимидазола и
2-[2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил]бензимидазола с выходом 50 и 67% соответственно. В случае остальных 2-[«-(азол-1-ил)адкил]бензимидазолов с п=2, 3 мы пытались варьирован, условия реакции. Использование более высококипящих растворителей (ДМФА, бутанол), более мощного основания (;ирет?г-бутилат калия), повышение реакционной способности исходных субстратов за счёт превращения в триметилсшшльные производные их взаимодействием с 1Ч,0-£шс-(тримстш1-силилацы амидом), наконец, увеличение времени взаимодействия до 20 часов не привело пас к желаемому результату. Во всех случаях но данным ТСХ образовывались следовые количества продуктов алкилиропания, выделить которые из реакционных смесей нам не удалось,
Алкилнровапие 2-(бснзимидазол-1-ил)метилбензимидазода этилакрилагом (в соотношении 1:1,3) в этаноле при катализе 5%-пым (мольн.) количеством ДНУ в течение 20 часов привело к получению этилового эфира 3-[2-(бснзимидазол-1-ил)-метилбснзимидазол-1-ил]прониоповой кислоты с выходом 35%.
4-|2-( 1,2,4-Триазол-1-ил)метилбензимидазол-1-ил|бутановая кислота была получена взаимодействием 2-[(1,2,4-триазол-1-ил)мсшл]бензимидазолата натрия с у-бутиролактоном в течение 1 часа при нагревании до температуры 180°С. Дальнейшее подкислсние расчётным количеством соляной кислоты привело к целевой кислоте 186 с выходом 58%.
В ИК-спектрах 2-[(м-(азол-1-ил)алкил]бснзимидазолов (12, 13, 14) полоса поглощения связи N-11 наблюдается при 3388-3438 см'1. В 'н ЯМР-снекграх для соединений с п=1 метиленовая группа наблюдается в диапазоне 5.30-5.80 м.д. в виде синглета. Для 2-[со-(азол-1-ил)алкил]бспзимидазолов и со-{2-[«-(азол-1-ил)-алкил]бснзимидазол-1-ил}алкановых кислот с п=2,3 метиленовая труппа, связанная с азотом, наблюдается в диапазоне 4.09-4.77 м.д. в виде триплета (13=7.4), метиленовая группа, связанная с С2 бензимидазольного кольца смещена в область сильного поля и наблюдается в диапазоне 2.78-3.38 м.д. в виде триплета (1"'—7.4). Центральная метиленовая фуппа (п=3) проявляется в диапазоне 2.24-2.32 в виде триплета (.Г=7.4).
Все полученные эфиры подвергали гидролизу в присутствии кислот но Схеме
1 1 Л\ \ I «2ИС1 1
С/АауЛ^с,, па. 0Аспг>Ан С^'уАн
15а-в, 16а,б, 17в 19'а-в, 20'а,б, 21'в 19а-в, 20а,б, 21в
где для соединений 15,19', 19:п=1, ш=1; 16,20', 20: п=2, ш=1; 17,21', 21: п=1,т=2.
Выход дигидрохлоридов составил 61-95%, свободных кислот - 51-81%. В ИК-снектрах су-{2-[(»-(азол-1-ил)алкил]бензимидазол-1-ил}алкановых кислот полоса поглощения О-Н наблюдается при 3632-3792 см"!, полоса поглощения С=0 наблюдается при 1716-1766 см"1.
3. Получение 5-|си-(азол-1-ил')алкил|-1,3,4-тиадиазол-2-аминов
5-[й)-(Азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-амины были получены
циклокондепсапией &>-(азол-1-ил)алкановых кислот и <и-(азол-1-ил)алканонитрилов с тиоссмкарбазидом в кислотах по Схеме 6.
Схема 6.
М
О
За-в, 5а-в, 7а-а
2) МН,ОН
11а-в, 12 .!Н, 13а-в
2) 15% ИаОН N.
/М—N
22а-в, 23а-в, 24а-в
где для соединений 2,11,22: п=1; 5,12,23: п=2; 7,13,24: п~3.
Вначале взаимодействие проводили в серной кислоте при 70-90°С в течение 3 часов. После подщелачивания 15%-ным гидроксидом натрия были получены 5-[(бензимидазол-1-ил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (22в) и 5-[3-(бензимидазол-1-ил)пропил]-1,3,4-тиадиазол-2-амин (24в) с выходом 22 и 46% соответственно. С голь низкий выход можно объяснить окислительной способностью серной кислоты. Замена серной кислоты па полифосфорную кислоту позволила получить соединения 22в и 24в с выходом 35 и 77% соответственно. Поэтому все дальнейшие тиадиазолы были получены конденсацией в нолифосфорной кислоте. Те же тиадиазоламипы получали циклизацией <а-(азол-1-ил)алканонитрилов с тиоссмкарбазидом (Таблица 1).
Соединение 11 Аг Выход, % Выход, %
(через кислоты) (через нитрилы)
И2804 РРА
22а 1 1т 52 40
226 1 Тгг 45 68
22в 1 Ват 22 35 41
23а 2 1т 31 -
236 2 ТГ7. 62 64
23в 2 В/нп 63 45
24а 3 1т 38 25
246 3 Тг/. 38 48
24в 3 Вгш 46 77 49
Стоит отмстить, что при использовании в качестве исходных субстратов си-(1,2,4-триазол-1-ил)алканонитрилов нам удалось повысить выход целевых тиадиазоламинов.
В ИК-спсктрах 5-[ш-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов (22-24) полоса поглощения ЫН^ наблюдается при 1550-1562 см"1. В 'Н ЯМР-снектрах аминогруппа наблюдается в диапазоне 6.90-7.30 м.д. в виде синглета. Для соединений с п=1 метиленовая группа наблюдается в диапазоне 5.40-5.70 м.д. в виде синглсга. При увеличении п метиленовая группа, связанная с азотом, наблюдается в диапазоне 4.30-4.60 м.д. в виде триплета (13=7.4) для п=2, 4.02-4.34 м.д. в виде триплета (13=7.4) для п=3, в то время как метиленовая группа, связанная с С5 тиадиазольного кольца наблюдается в диапазоне 3.35-3.40 м.д. в виде триплета (.(3=7.4) для п=2 и 2.73-2.81 м.д. в виде триплета у3=7.4) для п=3. Центральная метиленовая группа (п"=3) проявляется в диапазоне 1.98-2.20 в виде мультиплета.
4. Синтез №замец1сннь1х-Р|)'-(5-[с«-(азол-1-ил)алк:нл[--1,3,4-тиадиазол-2-ил}мочевии
Ы-Замещённые-М'-{5-| щ-(азол-1 -ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} мочевины были получены взаимодействием 5-[ш-(азод-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов с замещёнными арилизоциаиатами (Схема 7). При выборе арилизоцианатов мы руководствовались расстоянием между фармакофориыми фрагментами в молекуле конечной мочевины, определенным с помощью программы «Иурег СИеп: 7.1». Расчет был проведён с целью определения потенциально возможного проявления получаемыми соединениями антиагрегационной активности.
ЩСН: сГЛ н н
N—N М-Н й
22а-в, 23а-в, 24а-в п=125 аа, ав, аг, 6а, бе, бг, ва, вв, вг
п=2' 26 6а, бв, бг, вв, вг
п=3 27 ав, аг, ад, ае, аж, ба, бв, бг, бе, бж, вв, вг, ед, вж
, где первая буква означает Аг- а - имидазол-1-ил, б - 1,2,4-триазол-1-ил, в - бензимидазол-1-ил,
вторая буква означает И- а - СНз, в - 4-Вг-С6Н4, г - 4-С1-СаН4, д - 4-Р-С6Н„, в - г-СООЕКуч,,, ж - 3-СООМе-С,Н4
В случае хлорфенил- и бромфенилмочсвин выход составляет 63-99%. В остальных случаях взаимодействие осуществляли при катализе триэтиламином, нри этом выход снижается и составляет 36-85%. Такое снижение выхода в некоторых случаях (27ае, бе, бж) объясняется значительными потерями на стадии выделения, поскольку технические продукты перскристаллизовывают из системы ДМФА :С21 ЬО! 1= 1:1.
В ИК-спектрах соединений 25-27 полоса поглощения N11 наблюдается при 3310-3376 см'1, в то время, как полоса Амид I наблюдается при 1652-1693 см'1, а полоса Амид И - при 1534-1556 см"'. Во всех случаях (кроме Я=СНз) в 'н ЯМР-спектрах сигнал одной N11 группы уреидного фрагмента, являющейся более кислой (Н^Аг-ИН-СО-), обменивается с водой 0М80-(1б, а другой наблюдается в области слабого ноля (9.10-9.53 м.д.) в виде синглета. В случае К=С1 сигнал метальной группы наблюдается в диапазоне 2.60-2.80 м.д. в виде дублета (13=7.4).
5. Получение 5-|^-(азол-1-ил)алкил1-1,2,4-тпиазол-3-1ионов
Первоначально 5-[&>-(азол-1-ил)алкил]-1,2,4-триазол-3-тионы мы получали циклоконденсацией эфиров со-(азол-1-ил)алкановых кислот с тиосемкарбазидом в метаноле при катализе метилатом натрия (Схема 8.1):
Схема 8.1.
ы н
,, м ми СН,0№ ^ЬГ _
П У СН3ОН Т-60°С Аг
о ь н
2а-в, 4б,в, Бв ЗОа-в
После подкисления уксусной кислотой удаётся выделить (азол-1-ил)метил-1,2,4-триазол-З-тионы с выходом 13-40%. Ужесточение условий реакции (Р=3,5-4 атм., Т-130-140°С) на примере 5-(тгадазол-]-ил)метил-1,2,4-тршол-3-тиона (30а) приводит к снижению выхода с 13 до 10%.
Далее меркаитотриазолы были получены через промежуточную стадию образования иминоэфиров в щелочных условиях из ш-(азол-1-ил)алканонитрилов по Схеме 8.2:
В первом случае иминоэфиры, полученные при взаимодействии (1,2,4-триазол-1-ил)- и (бепзимидазол-1-ил)ацетоннтрилов в присутствии 10% (мольп.) метилата натрия и метаноле при комнатной температуре в течение 4 часов, без выделения вводили в реакцию цшслоконденсации с тиосемикарбазидом при кипячении в течение 3 часов. Однако по данным 'н ЯМР-спектроскопии нами были выделены ациклические продукты (296,в) - амидразоны с выходом 77 и 64%. Вероятно температура процесса оказалась недостаточной для циклокоиденсации. Поэтому далее соединения 296,в были подвергнуты циклизации при кипячении в присутствии водной щелочи. Целевые продукты (306,в) выделены с выходом 68 и 77%.
При смене растворителя на бутанол в присутствии бугилата натрия с выходом 49-60% нам удалось выделить только (азол-1-ил)метид-1,2,4-триазод-3-тиоиы (30а-в). При увеличении количества метиленовых групп (п=2, 3) исходный тиосемикарбазид не подвергался превращению и был выделен в неизменённом виде. Увеличение времени протекания процесса не приводило к желаемому результату. Вероятно, в случае 3-(азол-1-ил)пропио- и 4-(азол-1-ил)бутиронитрилов с увеличением числа метиленовых групп ослабевает элсктроноакцепторный индуктивный эффект азольного фрагмента, что негативно сказывается не реакционной способности нитрильной группы. Действительно, квант ово-химичсский расчёт с полной оптимизации молекул нитрилов (11а, 12а, 13а) методом ab initio с помощью программы «HyperChem 7.1» показал снижение частичного положительного заряда на атоме углерода нитрильной группы с увеличением числа метиленовых групп.
Стоит также отметить, что соединения ЗОа-в преимущественно существуют в тиониой форме, что объясняет отсутствие в ИК-сиектрах полос поглощения, соответствующих Sll-ipyiine (2550-2600 см"1) и присутствие полос поглощения связи C=S (1130-1150 см"'). Однако сигнал N4H протона триазольного кольца в 'Н ЯМР-спсктрах также не наблюдается из-за его обмена с протонами воды d6-DMSO, в то
время как сигнал протона в соединениях 30б,в наблюдается в виде уширенного синглета в диапазоне 13.38-13.55 м.д..
6. Получение 1Ч'-ацилипованных-1Ч4-замещенных тиосемикарбазндов и синтез
на их основе
С целью получения широкого ряда ближайших аналогов 5-[еи-(азол-1-ил)-алкил1-1,3,4-тиадиазол-2-аминов и 5-[&>-(азол-1-ил)алкил]-1,2,4-триазол-3-тиоиов мы также использовали метод, основанный на циклизации в различных условиях Ы'-ацилироваш1ЫХ-Ы4-замещенных тиосемикарбазидов, которые были получены нами ранее взаимодействием различных алкил- и арилтиоизоцианатов с гидразидами ш-(азол-1-ил)алкановых кислот (Схема 9.1).
Схема 9.1.
р
АГ МН, +RNCS -- Аг "V ^(Г
II 2 1, Д || Н Н
О О
8а-в, 9а-в, 10а-в п=1; 31 аа> а6_ аи ак ба_ 66> 6и, бк, ва, вб, ви, вк
п=2. 32 аа, 6а, бз, ва п-3:33 аа, ба, 66, би, бк, ва
, где первая буква означаета - имидазол-1-ил, б - 1,2,4-триазол-1-ил, в - бензимидазол-1-ил, вторая буква означает а - СН3, б - С6Н5, з - 4-СР3-С6Н4, и - СН2С6Н4, к - С10Н,
Время взаимодействия в кипящем этаноле возрастает с 1-1,5 часов (при п=1) до 3,5-4 часов (при п=3). Это можно объяснить снижением активации гидразидной группы по мере удаления азолыгого фрагмента от реакционного центра. Выход при этом составил от 65 до 98% (при п=1), от 56 до 79% (при п=2), от 52 до 79% (при п=3).
Далее полученные тиосемикарбазиды подвергали циклизации, как в кислых, так и в щелочных условиях.
б. 1 Циклизация в кислых условиях
Н-(Замещснные)-й)-(азол-1-ил)алкил-1,3,4-тиадиазол-2-амины мы получали циклизацией двумя способами по Схеме 9.2:
Схема 9.2.
| 1)РРА,Т=170-180°С
3 с, ^
V ^- ^ ^ Г н
ЦНН ^ М—N
о н ЯП I
/(СН2)П
Аг
Способ II
п=1. 31 ба, 66, би, бк * П=1- 34ба 3466, би, бк
п=2 32 аа п=2:35аа
п=3 33 аа, ба, бб, би, бк, ва п=3:366а 3666, би, бк
Циклизация тиосемикарбазидов (31ба, 32аа, ЗЗба) в полифосфорной кислоте в течение 2 часов при температуре 170-180°С привела нас к получению соединений 34ба, 35аа, 366а с выходом от 44 до 69%. Во втором случае конденсация в серной кислоте при комнатной температуре в течение 20 минут позволила получить соединения 3466, би, бк и 3666, би, бк с выходом 57-98%. Следовательно, второй способ с использованием в качестве конденсирующего агента серной кислоты является более предпочтительным.
6.2 Циклизация в щелочных условиях №(Замещсш1ые)-й1-(азол-1 -ил)алкил-1,2,4-триазол-З-тионы мы получали циклизацией в присутствии эквимолярного количества гидроксида натрия по Схеме 9.3:
Схема 9.3.
I
V Н И 2, НС. * Ы
О
н
п=1. 31 ба, бб, би, бк п=1: 37 ба, бб, би, бк
п=2:32 аа, ба, бз, ва п=2. 38 аа, ба, бз, ва
п=3.33 аа, ба, бб, би, бк, ва п=3 39 аа, ба, бб, би, бк, ва
Циклизация при кипячении в течение 3 часов приводит к получению ряда триазолтнонов (37,38,39) с выходом от 52 до 98%.
В ШС-спектрах также наблюдается отсутствие полосы поглощения 8П-группы, что подверждает существование соединений в 'тонной форме. В 'Н ЯМР-спектрах соединений 37, 38, 39 сигнал, соответствующий N^11 протону триазольною фрагмента наблюдается в области слабого ноля в диапазоне 13.50-13.82 м.д.
Далее с целью получения эфиров с«-{[5-(ои-(азол-1-ил)алкил)-1,2,4-триазол-3-ил]сульфанил}алкановых кислот полученные гионотриазолы подвергали алкилированию эфирами го-галогеналкановых кислот по Схеме 9.4. Выбор исходных субстратов обусловлен предварительным расчётом расстояния между
фармакофорными фрагментами в молекуле конечных эфиров, удовлетворяющего условиям проявления соединениями аптиагрегационной активности.
Схема 9.4.
Аг V [ II ендаен, Агх 1 // (сн2)т о сн,
о N — N
ЗОа-в, 396а. ва 40а-в (п=1, т-3). 41аа, 6а (п=3 т»1)
где Х= С1, Вг; Я= Н, СН3.
Реакцию проводили в ацетоне в присутствии карбоната калия при кипячении в течение 6 часов. Таким образом, было получено пять целевых эфиров 40а-в, 41аа, ба с выходом от 60 до 95%.
7. Получение 1У-замещёиных 5-(азол-1-ил)метил-1,3,4-оксадиазол-2-аминов
Для получения 5-(азол-1-ил)мешл-1,3,4-оксадиазол-2-амипов первоначально нами было опробовано два способа согласно Схеме 10 с использованием в качестве исходных соединений ранее синтезированных ^-ацилированных-К'-замещенных тиосемикарбазидов:
Схема 10.
. К1,, №ОН
а*' >г ^
Н..Л.
с,н„он
1)СН31, СН3СМ
N—N
2) К0Н Способ 1:43аа, ба, 66, ва, вб, вк
31аа, аб, аи, ак, ба, бб, би, бк, ва, вб, ви, вк Способ II: 43вк
, где первая буква означает а - имидазол-1-ил, б - 1,2,4-триазол-1-ил, в - 6ензимидазол-1-ил, вторая букса означает а - СН3, б - С6Н5, и - СН2С6Н„, к - С,0Н,
В первом случае ацилированные тиосемикарбазиды (31) подвергали окислительной циклоконденсации при взаимодействии с раствором калий трийодила и I идроксида натрия. В этих условиях выход оксадиазолов составил от 52 до 79%. Однако в ряде случаев по данным хроматомасс-спектрометрии мы наблюдали образование смеси оксадиазолов с соответствующими тиадиазолами. В качестве альтернативного, на примере соединения 43вк, был опробован способ, по которому первоначально в результате алкилирования метилйодидом получали 8-метилизотиоссмикарбазид (в ИК-сиектре поглощение связи С-Э наблюдается при 620 см"1), который подвергали циклизации в растворе гадроксида калия. Выход составил 71%. При получении Ы-бензильных аналогов подобным методом нами были выделены исходные тиосемикарбазиды. Поэтому на следующем этапе 5-(азол-
1-ил)мстил-1,3,4-оксадназол-2-амины мы получали из соответствующих ссмикарбазидов но Схеме 11:
Схема 11.
о н
т^ n1), + ймсо -- д,^^ ^ы-^м'' -- а; и // и
о
8а-в 42аа, ал, ан, бв, 6л, 6м, Он ев, вл, вм, вн 43ав, ал, ан, 6а, 6л, 6м, бн, ев, вл, вм, вм
выход 79-95% выход 54-94%
, где первая буква означает Аг а - имидэзол-1-ил, 6 - 1,2,4-триазол-1-ил, в - 6енэимидазол-1-ил, вторая буква означает Г* в - 4-Вг С6Н„ л - З ЫОг-СчН41 м - 3-СООЕЛ-СьН«, и - 4-СООЕ1-СвН,
Полученные взаимодействием гидразидов 8а-п с изоцианатами семикарбазиды
42 подвергали циклизации в серной кислоте при комнатной температуре в течение 20 минут. Подщелачивание раствором аммиака привело к получению оксадиазолов
43 с выходом от 54 до 94%. Таким образом, ацилировапие азол-1-илацетгидразидов изоцианатами с последующей циклизацией в серной кислоте является предпоч ппельным.
8. Получение 1,2,4-трназоло[4,3-Ь|пиридазинов
Основным способом получения подобных аннелироваиныч структур, упомянутом в литературе, является конденсация гидразидов соответствующих кислот с 3,6-дихлорпиридазииом или его монозамещённым аналогом. На примере соединений 8а,б мы пытались получить 3-(1,2,4-триазол-1-ил)мегил-6-хлор-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазин:
Схема 12.
Взаимодействие гидразидов 8а,б с дихлорпиридазииом как в кипящей уксусной кислоте, так и в диоксане, и в бутаноле, приводило к продуктам диенронорционироваиия исходных гидразидов. Были получены и выделены симметричные N1 ,Ы2-бис(азол-1 -илацет)гидразиды 43а,б.
Для получения близких аналогов было проведено нуклеофильное замещение одного из атомов хлора в молекуле 3,6-дихлорпиридазина на азол. С выходом 40-
62% были выделены 3-(азол-1-ил)-6-хлорпиридазины, в которых второй атом хлора был замещён на 2.2,2-'грифторэтоксигруппу, а также карбоксимстилсульфанильную группу. Таким образом, был получен ряд линейных структур, содержащих два фармакофориых фрагмента на расстоянии, необходимом для проявления антиагрегациошюй активности, содержащих в центре молекулы пиридазиновый фрагмент.
9. Результаты биологических испытаний 9.1 Испытания на фупгицпднуго активность in vitro
Ряд соединений: 2-[си-(азод-1-ил)алкил1бензимидазолы, ш-{2-[й)-(азол-1-ил)-алкил]-бснзимидазол- 1-ил}алкаиовые кислоты, 5-[ш-(азол- 1-ил)алкил]-1,3,4-тиа-диазол-2-амины, ^арил-Ы'-{5-[ш-(азол-1-ил)агпсш1]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}мочс-вины, »1-ацилирова1шые-К4-замещенные тиосемикарбазиды, 5-[й>-(азол-1 -ил)алкил]-1,2,4-триазол-З-тионы, Н|-ацилиро1т1шые-Ы4-замс1цс1шые семикарбазиды, 5-(азол-1-ил)мегид-1,3,4-оксадиазол-2-амины был испытан на фунгицидную активность в лаборатории биологических испытаний кафедры ХТОС по разработанной ВНИИХСЗР во методике. Испытания производились in vitro на шести грибах-патогеиах: Sclerotinia sclerotiorum - возбудителе белых гнилей, Fuzarium oxysporwn, Fuzarium moniliforme - возбудителей фузариозов, Rhizoctonia solani - возбудителе ризоктониоза, Bipolaris sorociniana - возбудителе корневых гнилей и Venturia inaequalis - возбудителе парши яблонь. Испытанные соединения проявили умеренную фунгитоксичность по сравнению с эталоном триааимефоном. Наибольшую фунготоксичность проявляют соединения Ы-(4-хлорфенил)-N -{5-[2-(бензимидазол-1-ил)этил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил}мочевина (26вг) и ]М-(4-бромфени ji)-N - {5 -[3 -(бензимидазол-1 -ил)пропил J-1,3,4-тиадиазол-2-ил} -мочевина (27вд), а также 1Я-фенил-5-бензимидазол-1-илметил-1,3,4-оксадиазол-2-амин (43вб), который превосходит по активности триадимифон в отношении Rhizoctonia solani и Venturia inaequalis,
9.2 Испытания на пострегуляторпую активность
Ряд соединений: 2-[ю-(азол-1-ил)алкил1бензимидазолы, й)-{2-[<у-(азол-1-ил)-алкил |-бензимидазол-1 -ил }алкановыс кисло га, 5-|с>-(азол-1 -ил)алкил]-1,3,4-тиа-диазол-2-амины, К-арил-Ы'-{5-|ш-(азол-1-ил)алкил|-!,3,4-тиадиазол-2-1гл} мочевины, Ы|-ацилированные-Ы4-замсщенные тиосемикарбазиды, 5-[«-(азол-1-ил)алкил1-1,2,4-триазол-З-тионы, 5-(азол-1-ил)метил-1,3,4-оксадиазол-2-амины был испытан на рострегуляторпую активность in vitro на кафедре сельскохозяйственной биотехнологии Российского государственного аграрного университета - МСХА им. К.А. Тимирязева доц., к.б.н. O.IO. Мироновой.
Испытания проводились на проростках огурца сорта «Электрон» и «Зозуля» в течение 8 дней. Наиболее перспективными с точки зрения проявления гербицидной активности являются 5-(имидазол-1-ил)метил-1,3,4-тиадиазол-2-амин (22а) и 5-[2-(бензимидазол-1-ил)этил]-1,3,4-тиадиазол-2-амиц (23в), причём соединение 23в в концентрации 1 мг/л подавляет прорастание, как проростка, гак и корня огурца более, чем па 70%. В качестве ростсшмулятора самым активным является К4-метил-5-13-(1,2,4-триазол-1-ил)проти]-1,2,4-триазол-3-тион (39ба), который в концентрации 0,1 мг/л но активности превосходит эталон - амбиол, стимулируя рост гнпокотиля на 72% (амбиол — 56%), корня - на 117% (амбиол - 88%). В качестве ретарданта самым выдающимся является 1^4-бензил-5-(1,2,4-триазол-1-ил)метил-1,2,4-триазол-З-тион (37би), который в концентрации 0,01 мг/л подавляет прорастание гипокотиля на 32% и стимулирует рост корня на 125%. Для более полного выявления влияния препаратов на рост растений необходимо проведение полевых испытании.
ВЫВОДЫ
1. Оптимизирован препаративный способ получения 2-|со-(азол-1-нл)-алкил]бензимидазолов на основе со-(азол-1-ил)ал каповых кислот и со-(азол-1-ил)-алканонитрилов. Показано преимущество использования нитрилов в качестве исходных соединений.
2. Изучено взаимодействие 2-[со-(азол-1-нл)алкил]бснзимидазолов с различными алкилирующими агентами при варьировании условий реакции. Получен ряд новых ш-{2-[гк-(азол-1-ил)ш1кил]бензимидазол-1-ил}алкановых кислот, показано преимущество использования катализаторов межфазного переноса.
3. Оптимизирован способ получения 5-[«-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов конденсацией соответствующих кислот и нитрилов с тиосемикарбазидом в полифосфорной кислоте. Получен широкий ряд N-арил-Ы'-{5-го-[(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}мочев!ш, а также два Ы-5-{[<и-(азол-1 -ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} -4-нитробензамида.
4. Изучена реакция циклокондснсации эфиров со-(азол-1-ил)алкановых кислот и и-(азол-1-ил)алканопитрилов с тиосемикарбазидом в щелочных условиях. Выявлено влияние индуктивного эффекта азолыюго фрагмента на реакционную способность еложноэфирной и нитрильной групп. Разработан новый эффективный способ получения 5-(азол-1-ил)метил-1,2,4-триазол-3-тионов из азол-1-илацето-нитрилов.
5. Исследованы альтернашвные способы циклокондснсации в различных условиях Ы'-ащ1Лированных-Ы4-замсщённых тиосемикарбазидов, приводящие к получению широких рядов ранее неизвестных соединений:
- К-арил-5-[св-(азол-1-ил)алкил|-1,3,4-тиадиазол-2-аминов;
- 4-арил-5-[«-(азол-]-ил)алкил]-1,2,4-триазол-3-тионов;
- N-apmi-5-(a3cwi-1 -ил)ме гил-1,3,4-оксадиазол-2-амипов.
6. Изучение биологических свойств полученных соединений показало, что
а) при испытаниях на фуигицидную активность in vitro на шести грибах фитопатогенах выявлена их умеренная фунготоксичность.
б) при испытаниях на рострегуляторную активность выявлены перспективные соединения: 5-(имидазол-1-ил)метил-1,3,4-тиадиазол-2-амин (22а) и 5-[2-(бенз-имидазол-1-ил)этил]-1,3,4-тиадиазол-2-амин (23в), обладающие устойчивой ростипгибирующей активностью во всём диапазоне исследуемых концентраций, Ы4-метил-5-[3-(1,2,4-триазол-1-ил)иропил]-1,2,4-триазол-3-тион (39ба), являющийся ростстимулятором, по активности превосходящим эталон - амбиол, а также Н4-бснзил-5-(1,2,4-триазол-1-ил)метнл-1,2,4-триазол-3-тион (37би), превосходящий но ретардантной активности паклобутразол.
Основное содержание исследования опубликовано в работах.
1. Чурилов И.С. Разработка метода синтеза и рострегуляторная активность 5-[®-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов. / И.С. Чурилов, C.B. Попков, A.A. Гришина, IÎ.B. Чембарова, 0.10. Миронова// Хим. промышленность сегодня. - 2008. -№8, стр. 31-35.
2. Чурилов И.С. Синтез 2-|(<г>-азол-1-ил)алкшг]бензимидазолов на основе а>-(азол-1-ил)алкановых кислот и их производных./ И.С. Чурилов, C.B. Попков, Ю.Н. Черненко// Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн. - 2008. - Т. 51, № 9, стр. 115-119.
3. Чурилов И.С. Синтез потенциальных иммуномодуляторов 2-азолилалкибензимидазолов на основе азолилалкановых кислот. /И.С.Чурнлов, C.B. Попков //Успехи в химии и химической технологии: сб. научп. тр.- 2006. - Т. 20, №7(65).-С. 80-83.
4. Черненко Ю.Н. Синтез |2-(азолилалкил)бензимидазол-1-ил]алкановых кислот на основе 2-азолилалкилбензимидазолов с потенциальной атиагрегационной и иммуномодуляторной активностью. /Ю.Н. Черненко, И.С.Чурнлов, C.B. Попков //Успехи в химии и химической технологии: сб. научи, тр.- 2007. - Т. 21, №7(75). -С. 7-9.
5. Чурилов И.С. Синтез 5-азолилалкил-1,3,4-тиадиазол-2-аминов и 5-азолилалкил-1,2,4-триазол-3-тиолов и их производных па основе азолилалкановых кислот. / И.С.Чурнлов, C.B. Попков, A.A. Гришина, Е.В. Чембарова //Успехи в химии и химической технологии: сб. научп. тр.- 2007. - Т. 211, №7(75). -С. 14-18.
6. Заявка № 200811951705 РФ, МКИ7 C07D 235/04. [2-(Лзол-1-ил)-алкилбеизимидазол-1-ил]алкаиовые кислоты и их эфиры, способ их получения (варианты) и рострегуляторная композиция на их основе./ Попков C.B., Чурилов И.С., Черненко IO.II., Миронова О.Ю. — Заявл. 19.05.2008.
к исполнению 08/10/2008 Исполнено 08/10/2008
Заказ №3283 Тираж 120 экз.
ООО «CMCА» ИНН 7725533680 Москва, 2й Кожевнический пер, 12 +7 (495) 255-7060 www cherrypie.ru
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1 Синтез исходных соединений
1.1.1 Получение ш-(азол-1 -ил)алкановых кислот
1.1.2 Получение гидразидов ш-(азол-1 -ил)алкановых кислот
1.1.3 Получение со-(азол-1 -ил)алканонитрилов
1.2 Синтез 2-замещённых бензимидазолов
1.3 Синтез 5-замещённых 1,3,4-тиадиазол-2-аминов 22 1.3.1 Получение ацилпроизводных 5-замещённых 1,3,4-тиадиазол-2-аминов
1.4 Синтез 5-замещённых 1,2,4-триазол-З-тионов 29 1.4.1 Получение алкилпроизводных 5-замещённых 1,2,4-триазол-З-тиолов
1.5 Синтез 5-замещённых 1,3,4-оксадиазол-2-аминов
1.6 Синтез 6-(азол-1-ил)-3-хлорпиридазинов
1.7 Синтез 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазинов
1.8 Биологическая активность
1.8.1 Биологическая активность 2-замещённых бензимидазолов
1.8.2 Биологическая активность 5-замещённых 1,3,4-тиадиазол-2-аминов и их производных
1.8.3 Биологическая активность 5-замещённых 1,2,4-триазол-З-тиолов и их производных
1.8.4 Биологическая активность 5-замещённых 1,3,4-оксадиазол-2-аминов и их производных
1.8.5 Биологическая активность 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазинов
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1 Синтез исходных соединений
2.1.1 Получение ш-(азол-1-ил)алкановых кислот
2.1.2 Получение гидразидов со-(азол-1 -ил)алкановых кислот
2.1.3 Получение со-(азол-1-ил)алканонитрилов
2.2 Синтез 2-[со-(азол-1-ил)алкил]бензимидазолов и со-{2-[ш-(азол-1-ил)-алкил]-бензимидазол-1-ил}алкановых кислот
2.3 Синтез 5-[ш-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов
2.4 Изучение взаимодействия 5-[со-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов с различными ацилирующими агентами
2.4.1 Получение К-{5-[со-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-бензолсульфамидов
2.4.2 Получение К-замещённьтх-№-{5-[си-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-мочевин
2.4.3 Получение К-{5-[со-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-4-нитро-бензамидов
2.5 Синтез 5-[ш-(азол-1-ил)алкил]-1,2,4-триазол-3-тионов
2.6 Получение Ы'-ацилированных-^-замещепных тиосемикарбазидов и синтез на их основе
2.6.1 Циклизация в кислых условиях
2.6.2 Циклизация в щелочных условиях
2.7 Получение эфиров си-{[5-[си-(азол-1-ил)алкил]-1,2,4-триазол-3-ил]-сульфанил} алкановых кислот
2.8 Изучение альтернативных методов получения N-замещённых 5-(азол-1-ил)-метил-1,3,4-оксадиазол-2-аминов
2.9 Получение 6-(азол-1-ил)-3-замещённых пиридазинов
2.10 Получение 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазинов
2.11 Результаты биологических испытаний
2.11.1 Испытания на фунгицидную активность
2.11.2 Испытания на рострегуляторную активность
2.11.3 Испытания на иммуномодуляторную активность
2.11.4 Расчёт геометрических параметров структур с потенциальной антиагрегационной активностью
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Синтез исходных соединений
3.1.1 Получение ш-(азол-1-ил)алкановых кислот
3.1.2 Получение гидразидов си-(азол-1-ил)алкановых кислот
3.1.3 Получение ш-(азол-1-ил)алканонитрилов
3.2 Синтез 2-[су-(азол-1-ил)алкил]бензимидазолов и си-{2-[й>-(азол-1-ил)-алкил]бензимидазол-1-ил}алкановых кислот
3.3 Синтез 5-[ш-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов
3.4 Синтез производных 5-[<и-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ам'инов
3.4.1 Получение К-замещённых-К'-{5-[ш-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} -мочевин
3.4.2 Получение К-{5-[си-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-4-нитро-бензамидов
3.5 Синтез 5-[ш-(азол-1-ил)алкил]-1,2,4-триазол-3-тионов
3.6 Получение Ы'-ацилированных-Ы4-замеще1гных тиосемикарбазидов и синтез на их основе 161"
3.6.1 Синтез N-замещённых-5-[со-(азол-1 -ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов
3.6.2 Синтез N4-замещённъ1х-5-[со-(азол-1-ил)алкил]-1,2,4-триазол-З-тионов
3.7 Получение эфиров £У-{[5-(<и-(азол-1-ил)алкил)-1,2,4-триазол-3-ил]-сульфанил} ал кановых кислот
3.8 Получение N-замещённых 5-(азол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-аминов
3.9 Получение 6-(азол-1-ил)-3-замещённых пиридазинов
ВЫВОДЫ
В последние десятилетия XX века актуальной проблемой научно-исследовательского сектора фармацевтической индустрии стала генерация принципиально новых подходов к вопросу создания оригинальных лекарственных веществ. Это привело к активному использованию в процессах поиска и создания новых лекарственных средств разработок в области биотехнологии, генной инженерии, усовершенствованной методологии фармацевтического органического синтеза.
В фармацевтической индустрии существуют два основных направления разработок - усовершенствование существующих и создание новых лекарственных средств. На первом этапе эта задача реализуется путем синтеза значительного количества различных соединений и их первичного скрининга. Это очень трудоемкий процесс, поскольку в настоящее время соотношение между количеством соединений, синтезированных в лабораторных условиях с первичным изучением их фармакологических свойств, и количеством соединений, которые становятся лекарственными средствами и поступают на фармацевтический рынок, составляет 1:10000. Однако, очевидно, что возможность испытать все новые соединения на всевозможные виды биологической активности пока остаётся малореальной. На помощь химикам и биологам приходит компьютерная техника, которая позволяет сегодня вместо испытания в эксперименте синтезированных веществ провести определение их биоактивности путём машинного анализа. Такой подход может быть основан на кластерном анализе большого массива уже известных лекарственных веществ, сгруппированных по их структуре или по видам проявляемой ими биоактивности. Другим типом машинного анализа может служить моделирование на ЭВМ механизма взаимодействия лекарственного вещества с биорецептором или иных эмпирических связей лекарства с биомишенями. Сегодня стратегия и тактика создания новейших лекарственных препаратов и биологически активных веществ опираются на несколько основополагающих принципов. Во-первых, это принцип химического модифицирования структуры известных синтетических и природных лекарственных веществ. Этот приём является умозрительным, интуитивным. С его помощью, исходя из аналогии двух структур, биоактивность известного вещества как бы переносят на новое соединение, ожидая при этом, что биоактивность последнего окажется большей. Во-вторых, химиками широко используется принцип введения фармакофорной группы известного лекарственного вещества в молекулу нового вещества. С другой стороны, принцип молекулярного моделирования в сочетании с рентгеноструктурным анализом позволяет установить стереохимические особенности молекулы лекарственного вещества и биорецептора, конфигурацию их хиральных центров, измерить расстояния между отдельными атомами, группами атомов или между зарядами в случае цвитгер-ионных структур лекарства и биорецепторного участка его захвата. Получаемые таким образом данные позволяют более целенаправленно проводить синтезы биоактивных молекул с заданными на молекулярном уровне параметрами. Стратегия пролекарств также учитывается при создании лекарственных веществ. Лекарственный препарат после введения в организм сразу же подвергается атаке ферментными системами, защищающими организм от чужеродных веществ (ксенобиотиков). Лекарственное вещество, таким образом, биодеградируется с образованием различных производных, называемых метаболитами. В ряде случаев установлено, что не само лекарственное вещество (его в этом случае называют пролекарством), а именно его метаболит оказывает лечебный эффект. Поэтому тщательное изучение метаболизма лекарственных веществ, синтез и биотестирование его метаболитов могут привести к созданию новых лекарственных веществ. Концепция антиметаболитов базируется на создании синтетического лекарственного вещества, структурно близкого к какому-либо естественному (эндогенному) метаболиту организма человека. Задача такого синтетического вещества, называемого антиметаболитом, состоит в подмене метаболита в естественных биореакциях. Наконец, не стоит забывать и о методологии комбинаторной химии, стратегия которой основана на недавней разработке нескольких революционных химических и биологических методов параллельного синтеза и испытания большого числа соединений [1].
В данной работе мы исследовали методы получения различных бигетероциклических соединений: бензимидазолов, 1,3,4-тиадиазол-2-аминов, 1,2,4-триазол-З-тионов, 1,3,4-оксадиазол-2-аминов, а также ряда их производных на основе <и-(азол-1-ил)алкановых кислот, их эфиров, гидразидов и нитрилов. При этом нашей задачей также являлось исследование полученных соединений на предмет проявления ими фунгицидной, иммуномодуляторной и рострегуляторной активности, а также создания потенциальных антиагрегационных препаратов. В нашей работе мы опирались на некоторые из указанных принципов, а именно принцип химического модифицирования структуры, принцип введения фармакофорной группы, а также принцип молекулярного моделирования.
В последнее время возрастает доля заболеваний, связанных с дисфункцией иммунной системы - главного барьера для микроорганизмов, токсинов и чужеродных клеток. В медицинской практике при иммунодефицитах, хронических инфекционных заболеваниях используются лекарственные вещества -иммуностимуляторы. Одним из широко применяемых лекарственных средств, обладающих иммуностимулирующей активностью, является бендазол® I -2-бензилбензимидазола гидрохлорид, который оказывает миотропное спазмолитическое, сосудорасширяющее, адаптогенное, иммуностимулирующее и гипотензивное действие [2]. Способность повышать неспецифическую резистентность организма, свойственная бендазолу, обнаруживается и у других , производных бензимидазола. Высокую иммуностимулирующую активность проявляет эстгшулоцел II (3-(бензимидазол-2-ил)пропионовая кислота) [3]:
В связи с этим представляет интерес синтез бензимидазолов, содержащих во втором положении дополнительный азольный фрагмент, а также 2-[ш-(азол-1-ил)-алкил]замещённых ш-(бензимидазол-1-ил)алкановых кислот.
С другой стороны, среди представителей разнообразных классов азотсодержащих гетероциклических соединений: триазолов, бензимидазолов, тиадиазолов и др. найдены высокоактивные рострегуляторные препараты, влияющие на фиторегуляцию уже в наномолярных концентрациях. Первоначально ингибиторы триазольного типа были выбраны как эффективные фунгициды ввиду их способности блокировать биосинтез стероидов благодаря ингибированию м цитохром Р450 монооксигеназ [4]. В дальнейшем было установлено, что фунгицид униконазол III ингибирует также биосинтез такого гормона, как гиббереллиновая кислота, а последующее исследование подобных триазольных соединений выявило их способность ингибировать биосинтез брассиностероидов и катаболизм абсцизовой кислоты, являющихся гормонами роста растений. В практике сельского хозяйства широкое применение получил ретардант из группы производных 1,2,4-триазола — паклобутразол IV [5]:
В то же время, подавляющее большинство применяемых в сельском хозяйстве 1-замещённых 1,2,4-триазолов используют в качестве системных фунгицидов широкого спектра действия. Таким образом, поиск высокоэффективных регуляторов роста растений и фунгицидов в ряду 1-замещённых 1,2,4-триазолов является весьма актуальной задачей.
Стоит отметить, что ряд производных 1,3,4-тиадиазолов также нашёл применение в сельском хозяйстве в качестве гербицидов сплошного действия, например, тиазафлурон V и бутидазол VI:
Ещё одной достаточно острой проблемой, как общемирового значения, так и актуальной для стран СНГ, является возрастающий уровень заболеваний туберкулёзом. Ежегодно активным туберкулёзом заболевает около 8 миллионов человек, около 3 миллионов заболевших погибает. Известно, что гидразиды гетероциклических и ароматических карбоновых кислот проявляют высокую противотуберкулёзную активность. Однако, ввиду высокой токсичности этих соединений, практическое применение нашли продукты их трансформации. В
CI hi
IV v
VI частности, выявлена высокая антимикобактериальная активность 1,3,4-окса-диазолов VII [6].
VII VIII
R= Alk, С6Н4СО, СН2С6Н4
Описана противотуберкулёзная активность производного широко 2 используемого препарата изониозида - 2-(4-пиридил)-А -1,3,4-оксадиазолона-5 VIII
7].
Проблема заболеваний сердечно-сосудистой системы, наряду с онкологическими заболеваниями, является основной причиной смертности. В обеспечении постоянства внутренней среды организма, или гомеостаза, наряду с другими системами, важная роль отводится системе свёртывания крови. Для подавления повышенной агрегации тромбоцитов применяют антиагрегационные препараты. Их действие основано на ингибировании ферментов каскада арахидоновой кислоты, осуществляющих биосинтез тромбоксана: циклооксигеназы и тромбоксансинтазы [8]. Подобные ферменты относятся к семейству Р450 цитохромов, играющих важную роль в биосинтезе стероидов. Многие антиагреганты содержат на противоположных концах молекулы азотсодержащий гетероцикл и карбоксильную группу. Проведённые квантово-химические расчёты показали, что наибольшей активностью обладают соединения, в которых расстояние между N3 имидазольного цикла и атомом кислорода карбоксильной группы составляет 1,00-1,15 нм. При создании антиагрегантов нового поколения в молекулу соединений вводят дополнительный гетероциклический фрагмент, располагающийся между фармакофорными группами, как в случае высокоэффективных ингибиторов тромбоксансинтазы дазмагрела IX и рамотрабана X [9]: о
II н
F S—N
N===/ N к> N О кЛ
IX он о
II X
В литературе также упоминается о проявлении имидазол-1-ил-пиридазинонами XI достаточно высокой антиагрегационной активности [10]:
Прежде чем приступить к синтезу соединений с потенциальной антиагрегационной активностью нами был проведён квантово-химический расчёт структур, содержащих на терминальных концах молекул фармакофорные группы: азольный цикл и карбоксильный фрагмент или его разнообразные изостерные аналоги. Между ними располагались такие гетероциклические системы, как бензимидазольный, 1,3,4-тиадиазольный, 1,3,4-оксадиазольный, 1,2,4-триазольный и пиридазиновый циклы.
Таким образом, основной целью данной работы является синтез новых бигетероциклических соединений на основе су-(азол-1-ил)алкановых кислот: 2-[со-(азол-1-ил)алкил]бензимидазолов XII, 5-[<у-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов XIII, 5-(азол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-аминов XIII, 5-[ш-(азол-1-ил)-алкил]-1,2,4-триазол-3-тионов XIV, 3-(азол-1-ил)-6-замещённых пиридазинов XV, а также производных, полученных их алкилированием или ацилированием: (У-{2-[(У-(азол-1-ил)алкил]бензимидазол-1-ил}-алкановых кислот XVI, эфиров £у-{[5-(<о-(азол-1-ил)алкил)-1,2,4-триазол-3-ил]сульфанил}алкановых кислот XVII, К-арил-К'-{5-[бо-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}мочевин XVIII, а также исследование их биологической активности:
XI
R=H, R=CH3 Н
N—N N=N H
XIV XV
N—N П ORj
XVI XVII XVIII где Az - имидазол-1-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, бензимидазол-1-ил; n, m = 1-3, X = S, O; R = H, CH3, CH2C6H5, C6H5, 4-BrC6H4, 4-CF3C6H4, 3-N02C6H4, 3-EtOOCC6H4, 4-EtOOCC6H4, C,0H7; Rj - OCH2CF3, SCH2COOEt, SCH2COOH; R2 - H, C2H5; R3 = CH3, 4-FC6H4, 4-С1С6Н4, 4-BrC6H4,2-EtOOCC6H4, 3-MeOOCC6H4.
Биологические испытания ряда синтезированных нами соединений показали наличие рострегуляторных свойств, умеренной фунготоксичности, а также их умеренное иммуномодулирующее действие. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного методам получения и биологическим свойствам азотсодержащих бигетероциклических соединений, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка используемой литературы.
выводы
1. Оптимизирован препаративный способ получения 2-[«-(азол-1-ил)-алкил]бензимидазолов на основе «у-(азол-1-ил)алкановых кислот и £У-(азол-1-ил)-алканонитрилов. Показано преимущество использования нитрилов в качестве исходных соединений.
2. Изучено взаимодействие 2-[(У-(азол-1-ил)алкил]бензимидазолов с различными алкилирующими агентами при варьировании условий реакции. Получен ряд новых (у-{2-[ш-(азол-1-ил)алкил]бензимидазол-1-ил}алкановых кислот, показано преимущество использования катализаторов межфазного переноса.
3. Оптимизирован способ получения 5-[(У-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов конденсацией соответствующих кислот и нитрилов с тиосемикарбазидом в полифосфорной кислоте. Получен широкий ряд N-арил
-со-[(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} мочевин, а также два К-5-{[ш-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-4-нитробензамида.
4. Изучена реакция циклоконденсации эфиров бо-(азол-1-ил)алкановых кислот и £У-(азол-1-ил)алканонитрилов с тиосемикарбазидом в щелочных условиях. Выявлено влияние индуктивного эффекта азольного фрагмента на реакционную способность сложноэфирной и нитрильной групп. Разработан новый эффективный способ получения 5-(азол-1-ил)метил-1,2,4-триазол-3-тионов из (азол-1-ил)ацето-нитрилов.
5. Исследованы альтернативные способы циклоконденсации в различных условиях ^-ацилированных-^-замещённых тиосемикарбазидов, приводящие к получению широких рядов ранее неизвестных соединений:
- Т<Г-арил-5-[£у-(азол-1 -ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов;
- 4-арил-5-[су-(азол-1-ил)алкил]-1,2,4-триазол-3-тионов;
- ]\Г-арил-5-(азол-1-ил)метил-1,3,4-оксадиазол-2-аминов.
6. Изучение биологических свойств полученных соединений показало, что а) при испытаниях на фунгицидную активность in vitro на шести грибах фитопатогенах выявлена их умеренная фунготоксичность. б) при испытаниях на рострегуляторную активность выявлены перспективные соединения: 5-(имидазол-1-ил)метил-1,3,4-тиадиазол-2-амин (22а) и
5-[2-(бензимидазол-1-ил)этил]-1,3,4-тиадиазол-2-амин (23в), обладающие устойчивой ростингибирующей активностью во всём диапазоне исследуемых концентраций, К4-метил-5-[3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-1,2,4-триазол-3-тион (39ба), являющийся ростстимулятором, по активности превосходящим эталон -амбиол, а также Ы4-бензил-5-(1,2,4-триазол-1-ил)метил-1,2,4-триазол-3-тион (37би), превосходящий по ретардантной активности паклобутразол.
1. Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ. /
2. Солатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. // М.: Химия -2001. С. 13-18.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей./ Машковский М.Д // 14- изд., М.:Новая волна 2004,-т. 1,2.-540с., 608с.
4. Сибиряк С.В. Иммунотропная активность производных азолов и их конденсированных гетероциклических систем (обзор)./ Сибиряк С.В., Сорокин Ю.В., Садыков Р.Ф., Дианов В.М.//Хим.-фарм. журн.-1990.-№11.-С.19-24.
5. Kaschani F. Small molecule approaches in plants./ Kaschani F., Hoorn R.// Cur. Opin. in Chem. Biol.-2007.-№ll.-P.88-98.
6. Мельников H.H. Пестициды. Химия, технология и применение./ Мельников Н.Н.//М.: Химия.-1987.-712с.
7. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. / Эльдерфильд Р.// В 8 т., пер. с англ. М.:Иностранная литература.-1961.-Т.7.-499с.
8. Dogne J.-M. New Trends in Thromboxane and Prostacyclin Modulators./ Dogne J.-M., Leval X., Delarge J., David J.-L., Masereel B.//Curr. Med. Chem.-2000.-Vol.7, №5.-P.609-628.
9. Кочергин П.М. Исследования в ряду имидазола. Синтез производных бензимидазолил-1-уксусной кислоты./ Кочергин П.М., Палей P.M., Черняк С.А.//Хим. гетероцикл. соед.-1993.-№ 5.- С.656-658.
10. Irving Н Some potential chelating agents derived from benziminazole./ Irving H., Weber 0.//J. Chem. Soc.-1959.-P.2296-2298.
11. Ainsworth C. Isomeric and nuclear-substituted P-aminoethyl-l,2,4-triazoles./ Ainsworth C., Jones R.G.//J. Am. Chem. Soc.-1955.-Vol.77.-P.621-624.
12. Upadhaya RK. Synthesis and studies on biologically active mono and biheterocycles./ UpadhayaRK., Srivastava S.D.//lndian J. Pharm. Sc.-1995.-Vol 57, №1.-P.12-18.17 • •
13. Sunjic V. Study of preparation and properties of imidazolium betaines./ Sunjic
14. V., Fajdiga Т., Slamnik M.//Croat. Chem. Acta.-1970.-Vol.42, №3.-P.397-409.18
15. Rahman M.F. Michael addition of imidazoles with acrylonitrile & acrylic acid./ Rahman M.F., Neelakantan P., Thyagarajan G.//Indian J. Chem.-1975.-Vol.53, № 13.-P.531-532.
16. Jones J.B. Carcinogenicity of lactones. Alkylation of analogues of DNA guanine groups such as imidazole, N-methylimidazole, and guanosine by a,p-unsaturated asids./ Jones J.B., Young J.M. //Canad. J. Chem.-1970.-Vol.48.-P.1566-1572.20 •
17. J.-H. Pyrrole as a dienophile in intramolecular inverse electron demand Diels-Alder reactions with 1,2,4-triazines./ Li J.-H., Snyder J.K.//J. Org. Chem.-1993.-Vol.58, №2.-P.516-519.
18. Neipp C.E. Dienophiliciti of imidazole in inverse electron demand Diels-Alder reactions; Intramolecular reactions with 1,2,4-triazines./ Neipp C.E., Ranslow P.B., Wan Z., Snyder J.K.//Tetrahedron Lett.-1997.-Vol.38, № 43.-P.7499-7502.
19. Шевченко O.K. Взаимодействие имидазола и его 2-алкилпроизводных с у-бутиролактоном./ Шевченко O.K., Аюпова А.Т., Галустьян Г.Г.//Хим. гетероцикл. соед.-1992.-№11.-С.1491-1493.
20. Попков C.B. Синтез, строение и фунгицидная активность замещенных N -фенилалкилиден-2-(азол-1-ил)ацетгидразидов./ Попков С.В., Алексеенко A.JL, Тихомиров Д.С.//Хим. и хим. технология.-2007.-Т.50, вып.6.-С.98-101.
21. Vlaovic D. Modified procedure for preparation of 5-nitro-2-furyl-methylenediacetat and its use in the synthesis of some novel (5-nitro-2-furil)-azomethines. VIA 5-nitro-furaldehyde./ Vlaovic D., Milic B.L.//J. Chem. Res. (M.).-1989.-No 9.-P.1201-1209.
22. Demirayak §. Synthesis and antimicrobiological activities of some 3-arylamino-52-(substituted 1 imidazolyl)ethyl.-l,2,3-triazole derivatives./ Demirayak Benkli K., Guven K.//Eur. J. Med. Chem.-2000.-No.35.-P.1037-1040.
23. Патент США US 4614534, МКИ A01N43/56. 5-Amino-4-heterocyclil-1-phenylpyrazoles. / Stetter J., Gehring R., Lindig M. Заявл. 11.02.85, - опуб. 30.09.86.// Chem. Abstr., 1986,104, 186405e.
24. Японский патент JP 11035563, М1СИ C07D249/08. Produktion of azol-l-yl-alkil nitrile. / Tamashima H. Заявл. 19.07.97, - опуб. 09.02.99.// ChemAbstrs., 1999, 130, 153656w.
25. Европейский патент ЕР 0034116, МКИ А61КЗ1/415. Substituted N-(3-phenoxy-2-hydroxypropil)benzimidazole-l-alkanamines. / Diamond J., Wohl R. -Заявл. 10.02.1981, опуб. 19.08.1981.// Chem. Abstr., 1991, 111, 18556c.
26. Эфрос JI.C. Амфотерный характер бензимидазольных производных и их таутомерные превращения./ Эфрос JI.C., Порай-Кошиц Б.А. // Журн. общ. хим-1952.-Т.23, № 4.-С.697-705.
27. Тимохин Б.В. Некаталитическое присоединение 1,2,4-триазола к нуклеофильным и электрофильным агентам./ Тимохин Б.В., Голубин А.И., Высоцкая О.В. // Хим. гетероцикл. соед.-2002.-№ 8.-С. 1122-1126.
28. Rahman M.F. Michael addition of imidazoles with acrilonitrile and acrylic acid. / Rahman M.F., Neelakantan P., Thyagarajan G.I I J.Indian.Chem.-1975-Vol.l3, №5-P.531-532.
29. Geibel J. Model compounds for R-State Hemoglobins. / Geibel J., Cannon J., Campbel D. and Traylor T.G.// J.Am.Chem.Soc.-1978-Vol.l00, №11.-P.3575-3585.
30. Horvath A. Hofmann-Type Elimination in the Efficient yV-Alkilation of Azoles: Imidazole and Benzimidazole./Horvath A.// Synthesis.-1994, №9.-P.102-106.
31. Патент США US 4320134, МКИ C07D233/56. Inhibition of tromboxane synthetase with 1-substituted imidazole compounds. / Iizuka K., Akahane K., Kamijo Y., Momose D. Заявл. 21.02.79, - опуб.16.03.82. // Chem. Abstr., 1982, 92, 58777z.
32. Phillips A. The formation of 2-substituted benziminazoles./ Phillips A.//J. Chem. Soc.-1928.-P.2393-2399.38
33. Порай-Кошиц Б.А. Исследование в области производных бензимидазола./ Порай-Кошиц Б.А., Гинзбург О.В., Эфрос Л.С.//Журн. общ. хим.-1947.-Т.17, Вып. 10.-С. 1768-1773.
34. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. / Эльдерфильд Р.// В 8 т., пер. с англ. М.:Иностранная литература.-1961.- Т. 5.-602с.
35. Hein D.W. The use of polyphosphoric acid in the synthesis of 2-aryl- and 2-aIkylsubstituted benzimidazoles, benzoxazoles and benzothiazoles./ Hein D.W., Alheim R.J., Leavitt JJ.//J. Am. Chem. Soc.-1957.-Vol.79.-P.427-429.
36. Yu H. Mikrowave-assisted synthesis of aryl and heteroaryl derivatives of benzimidazole./ Yu H., Kawanishi H., Koshima H.//Heterocycles.-2003.-Vol.60,№6.-P.1457-1460.
37. Пожарский А.Ф. Практические работы по химии гетероциклов/ Пожарский А.Ф., Анисимова В.А., Цупак Е.Б.//Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского ун-та, 1988.-С.78-83.
38. Гершунс A.JI. 2-(2"-бензимидазолил)-хинолин и 2-(2'-бензимидазолил)-4-фенилхинолин./ Гершунс A.JI., Бризицкая А.Н.//Методы получения химических реактивов и препаратов.-М.:Химия.-1969.-Вып.18.-С.36-37.
39. Nagawade R.R. Синтез производных бензимидазола в присутствии ZrOCl2./ Nagawade R.R., Shinde D.BV/Журн. орг. хим.-2006.-Т.42, Вып.З.-С.465-466.
40. Walia J.S. A novel heterocyclization method. Synthesis of some benzimidazoles and benzoxazoles./ Walia J.S., Walia P.S., Heindl L.A., Zbylot P.//J. Chem. Soc., Chem. Comm.-1972.- №2.-P.108-109.
41. Grenda V.J. Novel preparation of benzimidazoles from N-arylamidines. New synthesis of thiabendazole./ Grenda V.J., Jones R.E., Gal G., Sletzinger M.//J. Org. Chem.-1965.-Vol.30,№l.-P .259-261.
42. Jerchel D. Zttr darstellung der benzimidazole./ Jerchel D., Fisher H., Kracht M.// Liebigs Ann. chem.-1952.-B.575.-S.162-173.
43. Патент США U.S. 2,497,825, МКИ C07D285/135. Method of making 2-amino-5-substituted-1,3,4-thiadiazole./ G.W. Steahly.-Заявл,- 28.06.1946.,-опубл.-14.02.1950. // Chem. Abstr., 1950, 44, 5919b.
44. Kress T.J.A convenient and general synthesis of 2-amino-l,3,4-thiadiazoles. Dehydration of acylthiosemicarbazides with methanesulfonic asid./ Kress T.J., Constantino S.M. //J. Heterocycl. Chem.-1980.-Vol.17, №5.-P.607-608.
45. Hoggarth E. Compounds related to thiosemicarbazide. Part II. 1-Benzoyl-thiosemicarbazides./ Hoggarth E. //J.Chem.Soc.-1949.- №5.-P. 1163-1167.
46. Potts К.Т. 1,2,4-Triazoles. Derivatives of the s-triazolo 3,4-b.[l,3,4]thiadiazole ring system./ Potts K.T., Huseby R.M.//J.Org.Chem.-1966.-Vol.31, №11.-P.3528-3531.
47. Патент ФРГ 1,067,440. МКИ C07d. Verfahren zur herstellung von 2-amino-l,3,4-thiodiazolen./H. Weidinger, J. Кгапг.-Заявл.-22.10.1959.,-опубл.-7.04.1960. // Chem. Abstr., 1962, 56, 2457h.so *y
48. Kubota S. Synthesis of 4-acyl-2-(acylamino)-A -1,3,4-thiadiazolines and 4-acyl-2-amino-A -1,3,4-thiadiazolines by acylation of thiosemicarbazones./ Kubota S., Ueda Y., Fujikane K., Toyooka K., Shibuya M. // J. Org. Chem.-1980.-Vol.45, №8.-P.1473-1477.
49. Hemmerich P. 1,3,4-Thiadiazoles from thiosemicarbazones via1. N4,S-diacetylthiosemicarbazones./ Hemmerich P., Prijs В., Erlenmeyer H.//Theilheimer.-1960.-Vol. 14.-P.314.
50. Gavande N.G. Synthesis of some thiazolylthiosemicarbazides, triazoles, oxadiazoles, thiadiazoles & their microbial activity./ Gavande N.G., Shingare M.S. // J. Indian Chem.-1987.-VoI. 26B, № 4.-P.387-389.
51. Habib N.S. Synthesis of benzimidazole derivatives as potential antimicrobialagents. / Habib N.S.// И Farmaco.-1989.-Vol.44, № 12.-P.1225-1232.62
52. Рубцов M.B. Синтетические химико-фармацевтические препараты (справочник). / Рубцов М.В., Байчиков А.Г.// М.: Медицина.-1971.-329с.63
53. Kurihara Т. Synthesis of 2(or 2,5-di)-substituted 1,3,4-thiadiazole derivatives./ Kurihara Т., Takeda H., lino N., Chiba T.//Yakugaku Zasshi.-1985.-Vol.85, № 10,-P.920-925.
54. Labbe G. Tosylation of 2-(monosubstituted)amino-l,3,4-thiadiazoles./ L'abbe G., Verhelst G., Huybrechts L., Toppet S.// J. Heterocycl. Chem.-1977.-Vol. 14, № 3.-P.515-516.
55. Патент США U.S. 4,141,984. МКИ C07D285/12. N-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-benzamides./ J.S. Ward.-3aHim.-15.08.1977., опубл.-27.02.1979. // Chem. Abstr., 1979, 90, 186623s.
56. Fernandes P.S. Synthesis of 2-phenyl-4-4'-phenyl-5'-mercapto-r,2',4'-tria-zolyl.-l,23-triazoles./ Fernandes P.S., D'Costa R., Nadkarny V.V.// J. Indian Chem. Soc.-1976.-Vol.53, № 7.-P.738-739.7П
57. Parmar S.S. Benzimidazolyl-l,2,3(H)-triazoles as central nervous system depressants. / Parmar S.S., Gupta A.K., Singh H.H., Gupta Т.К.// J.Med.Chem.-1972.-Vol.15, №9.-P.999-1000.
58. Reid RJ. Improved syntheses of 5-substituted-4-amino-3-mercapto-(4H)-l,2,4-triazoles. / Reid R.J., Heindel N.D.// J. Heterocycl. Chem.-1976.-Vol.13, № 14.-P.925-926.
59. El-Khawass S.M. Synthesis of 1,2,4-triazole, l,2,4-triazolo3,4-b.[l,3,4]thia-diazole and l,2,4-triazolo[3,4-b][l,3,4]thiadiazine derivatives of benzotriazole./ El-Khawass S.M., Habib N.S.// J. Heterocycl. Chem.-1989.-Vol.26, № 1.-P.1225-1229.
60. Патент Франция 1,273,881. МКИ C07D249/12. Perfectionnements au precede de preparation des 3-mercapto-l,2,4-triazoles et produits fabriques selon le prosede. / M. Реззоп.-Заявл.-23.01.1959., опубл.-11.09.1961. // Chem. Abstr., 1962, 57, 9860e.me t t
61. Beyerman H.C. The synthesis of compounds structurally related to isonicotimc acid hydrazide./ Beyerman H.C., Bontekoe J.S., Van Der Burg W.J. and Veer W.L.C. // Rec. trav. chim.-1954.-Vol.73 .-P. 109-117.
62. Гольдин Г.С. Синтез кремнийорганических производных 1,2,4-триазолов и 1,3,4-тиадиазолов./Гольдин Г.С., Поддубный В.Г., Кирьянова А.Н.// ЖОХ.-1980.-Т.50, Вып.4.-С.860-863.
63. Goswami B.N. Synthesis and antibacterial activity of l-(2,4-dichlorobenzoyl)-4-substituted thiosemicarbazides, 1,2,4-triazoles and their methyl derivatives./ Goswami
64. B.N, Kataky S.J.C, Baruah J.N.// J. Heterocycl. Chem.-1984.-Vol.21, № 7-8.-P.1225-1229.79
65. Келерев В.И. Синтез производных 1,3,4-окса(тио)диазола и 1,2,4-триазола, содержащих 3-индолметильные радикалы/ Келерев В.И, Караханов Р.А, Гасанов
66. C.Ш, Морозова Г.В., Куатбекова К.Ш/Журн. общ. хим.-1993.-№>29.-С.З 88-3951. ЯЛ
67. Fulop F. Synthesis of 2-Hydroxycycloalkyl-substituted 1,3,4-Oxadiazoles, 1,3,4-Thiadiazoles and 1,2,4-Triazoles/ Fiilop F, Semega Eva, Dombi G. and Bernath G.//J. Heterocycl. Chem.-1990.-Vol.26, № 3.-P.951-955.1. Ol
68. Dolman Sarah J. Superior Reactivity of Thiosemicarbazides in the synthesis of 2-amino-l,3,4-oxadiazoles/ Dolman Sarah J, Gosselin F, O'Shea P. D. and Davies Ian W. //J. Org. Chem.-2006.-N°71 .-P.3514-3523
69. Осянин B.A. Синтез гидразидов 4-(1#-азол-1-илметил)бензойных кислот и некоторых ациклических и гетероциклических производных на их основе. / Осянин
70. B.А., Пурыгин П.П., Белоусова З.П. // Журн. Орг. Хим.-2005.-Т.75.(137)-Вып. 1.1. C.123-129.
71. Grigat Е. Umsetzung von Cyansaureestern mit Hydrazin und Hydrazin-Derivaten./ Grigat E., Putter R.// Chem. Ber.-1964.-B.97.-S.3560-3565.
72. Steiner G. Synthesis and antihypertensive activity of new 6-heteroaryl-3-hydrazinopyridazine derivatives./ Steiner G., Gries J., Lenke D.//J. Med. Chem.-1981.-Vol.24, №l.-P.59-63.
73. Steel P.J. Synthesis of new pyrazole-derived chelating ligands./ Steel P.J., Constable E.C.//J. Chem. Research (M).-1989.-Vol.7.-P.1601-1611.1. Я7
74. Holzer W. NMR spectroscopic investigations with ethyl l-(hetero)aryl-5-hydroxy-lH-pyrazole-4-carboxylates./ Holzer W., Schmid E.//J. Heterocyc. Chem.1995.-Vol.32, №4.-P.1341-1349.88 1
75. Pollak A. Synthesis of pyridazine derivatives-V . Formation of s-triazolo4,3-6)pyridazines and bis-5-triazolo(4,3-b,3,,4,-/)-pyridazines./ Pollak A., Tisler M.//
76. Tetrahedron.-1966.-Vol.22, №7.-P.2073-2079.on
77. Kocevar M. N-Acylethoxymethylene hydrazones as the source of a Ci fragment./Kocevar M., SusinP., Polanc S.//Synthesis.-1993.-№8.-P.773-774.
78. Music I. synthesis of benzoylaminomethyl and aminomethyl substituted fused 1,2,4-triazoles./ Music I., VercekB.//Synth. Commun.-2001.-Vol.31, №10.-P.1511-1519.
79. Ciesielski M. A convenient new synthesis of fused 1,2,4-triazoles: the oxidation of hetertocyclic hydrazones using copper dichloride./ Ciesielski M., Pufky D., Doring M.//Tetrahedron.-2005.- Vol.61, № 24.-P.5942-5947.
80. Matyus P. Studies in the field of pyridazine compounds. X. A method for the synthesis of 6-(substituted amino)-3-pyridazinylhydrazines./ Matyus P., Czako K.//Synth. Commun.-1981.-Vol.ll, №10.-P.835-847.
81. Koren В. Transformations of l-azinyl-4-ethoxycarbonyl thiosemicarbazides. The synthesis of 3-ethoxycarbonylamino-s-triazolo4,3-x.azines./ Koren В., Stanovnik B. Tisler M.//Monatsh. Chem.-1988.-B. 119, №l.-S.83-90.
82. Pozgan F. 4-Aeylhydpazinomethylene-2-phenyloxazol-5(4H)-ones as aeylating agents: synthesis of salicylanilides and l,2,4-triazolo4,3-Z>.pyridazines./ Pozgan F., Polane S., Kocevar M.//Heterocycles.-2000.-Vol.54, №2.-P. 1011-1019.
83. Francavilla P. Synthesis of new j-triazolo4,3-6.pyridazines./ Franeavilla P., LauriaF.//J. Heterocycl. Chem.-1971.-Vol.8.-P.415-419.
84. Albright J.D. Synthesis and anxiolytic activity of 6-(substituted-phenyl)-l,2,4-triazolo4,3-6.pyridazines./ Albright J.D., Moran D.B., Wright W.B., Jr., Collins J.B., Beer В., Lippa A.S., Greenblatt E.N.//J. Med. Chem.-1981.-Vol.24, №>5.-P.592-600.
85. El Massry A. M. Synthesis of new s-triazolol^-Z^pyridazines./ El Massry A. M., Amer A.//Heterocycles.-1989.-Vol.29, №10.-P.1907-1914.
86. Sircar I. Synthesis of new l,2,4-triazolo4,3-6.pyridazines and related compounds./ Sircar I.//J. Heterocycl. Chem.-1985.-Vol.22.-P.1045-1048.
87. Бузыкин Б.И. Строение и некоторые свойства продуктов конденсации гидразопов фталазонов с альдегидами и кетонами./ Бузыкин Б.И., Быстрых Н.Н., Столяров А.П., Китаев Ю.П.//Хим. гетероцикл. соед.-1978.-№5.-С.690-698.
88. Бузыкин Б.И. Превращение 5-(а-азагетарил)-формазанов в аннелированные 1,2,4-триазолы./ Бузыкин Б.И., Быстрых Н.Н., Китаев Ю.П.//Журн. Орг. Хим.-1975.-Т.11, Вып.7.-С. 1570-1572.
89. Захарычев В.В. Грибы и фунгициды./ Захарычев В.В.// Учебное пособие.-М.:РХТУ им.Д.И.Менделеева.-2003.-С.89-92.
90. Lednicer D. The organic chemistry of drug synthesis./ Lednicer D., Lester M. //NY-London-Sydney-Toronto: John Wiley and Sons.-1977.-P.324-329.
91. Патент U.S.A. 3,992,396. МКИ C07D285/00. 2-Amino-5-(substituted or unsubstituted phenylalkyl)thiadiazoles. / M.K.Eberle, R.E.Manning.-Заявл.2911.74, -опуб. 16.11.76. // Chem. Abstr., 1977, 86, 89833v.
92. Rzeski W. Anticancer, neuroprotective activities and computational studies of 2-amino-l,3,4-thiadiazole based compound. / Rzeski W., Matysiak J., Kandefer-Szerszen M. //Bioorg. Med. Chem.-2007.-Vol. 15,- P.3201-3207.
93. Патент СССР 638236. МКИ C07D 210/10. Фунгицидное средство./ Е. Сереш. -Заявл.-13.02.76., опубл.-15.12.78. // Chem. Abstr., 1977, 87, 48906у.
94. Патент USA 3,608,082. МКИ А61К 27/00. Method of treating fungus infections with 2-amino-5-(l-metihyl-5-nitro-2-imidazol)-1.3.4-oxadiazole./ Unnar Sigurd Redin. -3аявл.-23.06.69., опубл.-21.09.71. И Chem. Abstr., 1972, 76, 23951u.
95. Патент USA 3,937,715. МКИ C07D 285/12. Certain difluorodichloroetthyldiazole compounds./ H. Rochling. -Заявл.-20.07.74.,опубл,-10.02.76. // Chem. Abstr., 1975, 82, 156326q.
96. Келарев В.И. Синтез и свойства азолов и их производных. Синтез 2-амино-1,3,4-окса(тиа)диазолов и 1,2,4-триазолинтионов-З, содержащих индолильные радикалы./ Келарев В.И., Швсхгеймер Г.А., Лунин А.Ф.П Химия гетероцикл. соед.-1984.-№9.-С. 1271-1276.
97. Штефан Е.Д. Таутомерия гетероциклических тиолов. Пятичленпые гетероциклы (обзор)./Штефан Е.Д., Введенский В.Ю.//Успехи химии.-1996.-Т.65, №4.-С.326-333.
98. Katrizky A.R. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. / Katrizky A.R., Rees
99. C.W., Scriven E.F.V.// Pregamon, Oxford.-1996.-Vol.5.-995p.112
100. Хаскин Б.А. Механизм действия системных фунгицидов. / Хаскин. Б.А. // Журн. Всесоюзн. Хим. общ.-1988.-Т.ЗЗ, Вып.б.-С. 698-708.
101. H.V. Bossche. Р450 inhibitorsof use in medical treatment: focus on mechanisms of action. / H.V. Bossche, L. Koymans, H. Moereels. // Pharmac. Ther-1995.-Vol.67-P.79-100.
102. Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. // Черкассы.-1984.-С.15.
103. Шевелуха B.C. Рост растений и его регуляция в онтогенезе./ Шевелуха В.С.//М.: Колос,-1997.-С.31.
104. Захарычев В.В. Гербициды и регуляторы роста растений./Захарычев В.В.//М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева.-2007.-204с.117
105. Справочник пестицидов и агрохимикатов, разрешённых к применению на территории Российской Федерации. М.: Агрорус.-2007.-Вып. 11.-399с.
106. Методические рекомендации по проведению лабораторного скрининга синтетических регуляторов роста растений. / Под ред. Шаповалова А.А. -Черкассы.: НИИТЭХим.-1985.-29 с.
107. Макарова Л.Е. Влияние производных триэтаноламина на рост корней проростков однодольных и двудольных растений./Макарова Л.Е., Боровский Г.Б., Булатова A.M., Соколова М.Г., Воронков М.Г., Мирскова А.Н.// Агрохимия.-2006.-№Ю.-С.41-45.
108. Murashige Т. A revised medium for rapid grouth and bioassays with tobacco tissue cultures. / Murashige Т., Skoog F. // Phisiol. Plant.-1962.-Vol. 15, N 13.-P.473-497.
109. Демина O.B. Агрегация тромбоцитов человека: молекулярно-кинетические механизмы и пути регуляции. / Демина О.В., Ходонов А.А., Швец В.И., Варфоломеев С.Д. // Биолог. Мембр.-2002.-Т.19.ч№.2.-С.115-152.
110. Шаршунова М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. / Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. В двух частях.: 4.2 , М.: Мир.-1980.-583с.
111. Международный патент WO 9955670, МКИ C07D. Imidazole-Like Products and derivatives. /Ballesteros G.P., Gil G.S., Zaderenco P.P., заявл. 16.04.1998, опубл. -15.04.1999. // Chem. Abstr., 1999,131, 322614j.I
112. Патент USA 0034116. МКИ C07D235/06. A^-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)-benzimidazole-l-alkanamines./ J. Diamond, R. Wohl.- Заявл.-11.02.80., опуб.-19.08.81. // Chem. Abstr., 1991, 111, 18556c.
113. Ермолаева В.Г. Перегруппировка Смайласа в ряду пиридазина. / Ермолаева В.Г., Щукина М.Н., Короленок Н.Ф.//Хим. гетероцикл. соед.-1974.-№1.-С.124-126.
