Физико-химические закономерности сорбции производных азотсодержащих гетероциклических соединений из водно-органических растворов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

064614527

На правах рукописи

Комиссарова Наталья Валентиновна

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ СОРБЦИИ ПРОИЗВОДНЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЗ ВОДНО-ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРОВ

02.00.04 - физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата

химических наук

" 2 Ш 2010

Самара-2010

004614527

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный университет»

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Буланова Анджела Владимировна

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Защита состоится «13» декабря 2010 г. в 1300 часов на заседании диссертационного совета Д212.218.04 при ГОУ ВПО «Самарский государственный университет» по адресу: 443011, г. Самара, ул. Академика Павлова, 1, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный университет»

Автореферат разослан » ноября 2010 года

доктор химических наук

доктор химических наук, профессор

Буряк Алексей Константинович Лобачев Анатолий Леонидович

Ученый секретарь диссертационного сове:

Пушкин Д.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Азотсодержащие гетероциклические соединения, в частности азолы, применяются в фармации и медицине как вещества, обладающие широким спектром биологического действия. Кроме этого, они используются как селективные катализаторы многих реакций органического и микробиологического синтеза. Поиск новых соединений с программируемыми свойствами на основе гетероциклов является перспективным направлением в химии. Изучение физико-химических закономерностей сорбции веществ позволяет сделать заключение о влиянии структуры и природы заместителей соединения на его свойства, поэтому такие исследования актуальны. Наиболее подходящим методом изучения сорбции из жидких растворов является высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).

В ВЭЖХ существуют модели, описывающие сорбцию веществ из жидких растворов и связывающие параметры хроматографического удерживания с содержанием органического модификатора в растворителе, физико-химическими характеристиками сорбатов, природой заместителей. Исследования, касающиеся применимости этих моделей к изучаемым соединениям, актуальны, так как соответствие хроматографического поведения сорбатов их свойствам свидетельствуют о возможности прогнозирования сорбции из водно-органических растворов данного класса соединений.

В настоящее время в ВЭЖХ широко применяются методы регрессионного анализа, позволяющие связать параметры хроматографического удерживания с топологией молекул и их физико-химическими параметрами.

Целью исследования являлось: изучение физико-химических закономерностей сорбции 18 впервые синтезированных азолов из водно-органических растворов и исследование применимости к ним существующих моделей сорбции.

Для достижения поставленной цели, необходимо было решить следующие задачи:

- определить физико-химические параметры сорбции исследуемых азолов из водно-органических растворов;

- рассчитать физико-химические и топологические параметры изучаемых соединений;

- получить уравнения, связывающие сорбцию с физико-химическими и топологическими параметрами азолов, используя метод регрессионного анализа;

- исследовать применимость моделей сорбции к изучаемым азолам в системе сорбент - водно-органический раствор.

Научная новизна исследования заключается в том, что:

- изучены физико-химические закономерности сорбции исследуемых азолов из водно-органических растворов;

определены физико-химические и топологические параметры изучаемых соединений;

- проведен регрессионный анализ и получены уравнения, связывающие

сорбцию с физико-химическими и топологическими параметрами азолов, используя метод регрессионного анализа;

- проведен сравнительный анализ применимости моделей сорбции к изучаемым азолам в системе сорбент - водно-органический раствор.

Практическая значимость работы заключается в том, что рассчитаны физико-химические параметры сорбции 18 впервые синтезированных азолов, пополнен банк данных по величинам сорбции азолов. Полученные результаты позволяют определить влияние на свойства изученных соединений строения, структуры и природы заместителей, вести направленный синтез соединений подобного класса с заданными фармакологическими свойствами. Это является важным при разработке новых лекарственных препаратов.

На защиту выносятся следующие положения:

- физико-химические параметры сорбции исследуемых соединений из водно-органических растворов;

- уравнения, связывающие сорбцию с физико-химическими и топологическими параметрами азолов;

- сравнительный анализ моделей сорбции для азолов в системе сорбент -водно-органический раствор.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертационной работы доложены на Всероссийской конференции «Теория и практика хроматографии. Применение в нефтехимии» (Самара, 2005 г.); 6-й Международной конференции «Актуальные проблемы современной науки. Естественные науки. Хроматография и хроматографические приборы» (Самара,

2005 г.); International Congress on Analytical Sciences (ICAS - 2006) (Москва,

2006 г.); Аспирантских чтениях 2006 - Межвузовской конференции молодых ученых (Самара 2006 г.); X Международной конференции «Теоретические проблемы химии адсорбции, поверхности и хроматографии» (Москва, 2006 г.); 2-м Международном форуме (7 Международной конференции) «Актуальные проблемы современной науки. Естественные науки. Хроматография и хроматографические приборы» (Самара, 2006 г.); Всероссийском симпозиуме «Хроматография в химическом анализе и физико-химических исследованиях» (Москва, 2007 г.); XVI International Chemical Thermodynamics in Russia (RCCT 2007, Suzdal); Всероссийском симпозиуме «Хроматография и хромато-масс-спектрометрия» (Москва, 2008 г.).

Материалы диссертации опубликованы в 14 научных публикациях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, в которых представлены результаты теоретических и экспериментальных исследований, выводов, списка использованных литературных источников и приложения.

Материал диссертации изложен на 126 страницах, содержит 47 таблиц, 57 рисунков, список использованных источников из 114 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во Введении обоснованы актуальность и практическая значимость исследования, сформулированы цель и задачи, представлены основные научные результаты и положения, выносимые на защиту.

Первая глава представляет собой обзор литературы и состоит из четырех частей. В п.1.1. показана актуальность и практическая значимость проблемы синтеза новых высокоэффективных лекарственных препаратов. Отмечены наиболее перспективные с фармакологической точки зрения классы химических соединений - азолы. В п.1.2. рассмотрены некоторые структурные особенности азолов и возможности их фармакологического применения. В п.1.3. обсуждается применение метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) для изучения особенностей сорбции азолов из водно-органических растворов. В п.1.4. описан топологический подход, учитывающий структурные особенности молекул (индексы Рандича, Винера, Балабана, Кайера, Харари), квантово-химические методы расчета физико-химических свойств соединений. Рассмотрены модели сорбции, существующие в ВЭЖХ, (Снайдера-Сочевинского, Скотта-Кучеры, Эльтекова, Ланина-Никитина), связывающие параметры хромато-графического удерживания с природой растворителя, структурой сорбата и природой заместителей. На основании обзора литературы сформулирована цель исследования и его основные задачи.

Вторая глава включает описание объектов и методов исследования, а также методики проведенных экспериментов.

В настоящей работе объектами исследования служили 18 азолов, впервые синтезированных на кафедре органической, биоорганической и медицинской химии под руководством профессора Пурыгина П.П. Выражаем глубокую благодарность профессору Пурыгину П.П. за их предоставление для изучения.

В таблице 1 представлены формулы и названия исследуемых азолов.

Таблица 1

Формулы и названия азолов_

№ соединения Формула соединения Название соединения

I С? о 2 н N '-бензилиден-1 Н-бензимид-азол-1-ил карбогидразонамид

II от n 1 .0 н,м-с=м-ш—с; 2 о-сн, N '-карбметокси-1 Н-бензимид-азол-1-ил карбогидразонамид

III 1-n 'Р 1-1 N4 С N1 -карбметокси-1Н-1,2,4— триазол-1-ил карбогидразон-амид

Продолжение таблицы 1

IV со N а-Ю Н,С У 3 -(1 Н-бензимидазол-1 -ил)-5-метил-1 -фенил-1Н-1,2,4-триазол

V н^/гО ^ ^сн, 3 -(1 Н-имидазол-1 -ил)-5 -метил-1 -фенил-1Н-1,2,4-триазол

VI 3 -(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)-5-метил-1 -фенил-1Н-1,2,4-триазол

VII а? N 1 Н2М-С=М-№Нг 1 Н-бензимидазол-1 -карбо-гидразонамид

VIII ХН, Ь=1 ын2 <ГЛ N1 -(1 -фенилэтилиден)-1Н-имидазол-1 -карбогидразонамид

IX си н2м-с=м-мн—е ? N1 -фенил-1 Н-бензимидазол-1 -карбогидразонамид

X Ь=] Ч /А N1 -бензилиден-1 Н-имидазол-1 -карбогидразонамид

XI ^м-с^-^-сн, N1 -карбметокси-1 Н-имидазол-1 -карбогидразонамид

XII о N 3-( 1 Н-имидазол-1 -ил)-5,6-ди-фенил-1,2,4-триазин

XIII кт^ ы-с' снэ 1—1 ж2 N1 1 -диметил-1 Н-имидазол-1 -карбогидразинамид

XIV Ы'^'-диметил- 1Н-1,2,4-триазол-1 -карбогидразинамид

XV Н3С О ^-<СНз /-м-с; сн, НЭС МН2 3 КГ1 ' -диметил-( 1Н-3,5-диметилпиразол-1-ил) карбогидразонамид

Продолжение таблицы 1

XVI НА ( ! ^м-мн-сГ3 >— м-сс Н3С мн2 Ы'-(тиокарбомоил)-3,5-диметил- 1Н-пиразол-1-ил карбогидразонамид

XVII Си N 1 ЛН, н2ы-с=ы-м 3 "сн3 N1 1 -димети л-1 Н-бензимид-азол-1 -карбогидразонамид

XVIII НзС >=у 0 О-СН, Н3С "н, И'-карбметокси-З,5 -диметил-1Нпиразол-1-ил карбогидразонамид

Хроматографический анализ исследуемых соединений проводили методом ОФ ВЭЖХ на жидкостном хроматографе Милихром-1 (г. Орел, Россия) со шприцевым насосом, УФ-спектрофометрическим детектором при длине волны 254 нм. Использовали хроматографическую колонку Шгаэер Е5 1ООЯР18 (120x4 мм, диаметр частиц 4 мкм), заполненную силикагелем с привитыми октадецильными группами. Эксперимент проводили в изократическом режиме при комнатной температуре. В качестве подвижной фазы использовали смесь ацетонитрила с водой различных составов. Для подавления диссоциации исследуемых соединений в элюент добавляли уксусную кислоту.

На сновании данных хроматографического эксперимента определены факторы удерживания и некоторые термодинамические характеристики сорбции исследуемых соединений.

Фактор удерживания азолов рассчитывали по формуле:

(1)

'м

где 1ц - время удерживания исследуемого соединения (мин); 1М - время удерживания несорбирующегося вещества (ЫаЬЮг) (мин). Фактор разделения рассчитывали по формуле:

а Л, &

к,

где к, и - факторы удерживания 1-го и]-го сорбатов.

Константу распределения сорбата между подвижной объемной и сорбционной поверхностной фазами Кх рассчитывали по формуле:

Ул '

где Рм и Уа - объемы подвижной фазы и поверхностной сорбционной фазы, соответственно.

Величину стандартной дифференциальной мольной энергии Гиббса рассчитывали по формуле:

Аад0 = -£Т-1яКзс, (4)

где Т- температура (К).

Расчёты физико-химических параметров осуществляли с использованием программы «HyperChem Professional 7.0». Для индивидуальных молекул, находящихся в основном состоянии, были рассчитаны величины дипольных моментов (и), поляризуемости (а), молекулярной рефракции (RM), молекулярного объема с учетом Ван-дер-ваальсовых расстояний (У), площади поверхности молекул (5).

В главе 3 описаны физико-химические особенности сорбции азолов из водно-органических растворов. На основании экспериментальных данных установлено, что сорбция исследуемых соединений усиливается с увеличением содержания полярного компонента (воды) в подвижной фазе. Наибольшей элюирующей силой для исследуемых азолов обладает подвижная фаза ацетонитрил/вода с объемным соотношением 50/50.

Для оценки влияния заместителей на сорбцию исследуемые азолы были условно разделены на следующие группы: производные бензимидазола, производные имидазола, производные триазола, производные пиразола. Показано, что сорбция соединений увеличивается в ряду производных имидазола —► триазола —► бензимидазола —* пиразола за счет уменьшения дипольного момента (ц) соединений, так как величина дипольнош момента определяет склонность сорбатов к специфическим взаимодействиям с компонентами подвижной фазы (табл. 2).

Таблица 2

Факторы удерживания некоторых производных азолов _(подвижная фаза ацетонитрил/вода - 50/50)_

Производные азолов Фактор удерживания к

производное имидазола (соединение XI) (ц = 2,944, Кл-м) 0,413

производное триазола (соединение III) (ц= 2,730, Кл-м) 0,435

производное бензимидазола (соединение II) (ц = 2,340, Кл-м) 0,645

производное пиразола (соединение XVIII) (ц = 2,270, Кл-м) 0,877

С помощью квантово-химических расчетов определены значения отрицательных зарядов на атоме кислорода. На рис.1 приведены структурные формулы производных имидазола (а, соединение XI) и триазола (б, соединение III). На атоме кислорода карбонильной группы в триазольном производном отрицательный заряд меньше, чем в имидазольном производном. Можно предположить, что соединение III будет менее склонно к специфическим взаимодействиям с компонентами подвижной фазы, чем соединение XI и, следовательно, будет сильнее сорбироваться на неполярной поверхности.

-0,395

«О

^N-NH— СС N —С " 0-CH3

J "NHj -0,245

-0,388

i-N

I-i „N— NH— C'

С' 0-CH3

nm2 -0,266

(a)

Рис. 1. Распределение зарядов в молекулах соединений XI (а) и III (б)

В производном бензимидазола (соединение II) (рис.2) отрицательный заряд на карбонильном атоме кислорода больше, чем в производных имидазола и триазола (соединения XI и III), однако оно сорбируется сильнее. Это, по-видимому, связано с тем, что в производном бензимидазола присутствует дополнительная бя-электронная система, которая вносит основной вклад в сорбцию соединения за счет неспецифического взаимодействия с неполярной поверхностью сорбента.

H,N-C=N-NH—CÍ

-0,403

'Р

о-сн3

-0,230

Рис. 2. Распределение зарядов в молекуле соединения II

Для группы производных бензимидазола, при сравнении сорбции двух соединений, отличающихся наличием фенильного радикала (соединения VII и IX), установлено, что наличие фенильного заместителя увеличивает гидрофобность молекулы, что приводит к усилению ее сорбции из водно-органичесмэго раствора на непшярной поверхности сорбента В таблице 3 приведены значения щдрофобности (LogP) и факторов удерживания соединений.

Таблица 3

Формулы и факторы удерживания некоторых производных бензимидазола

(подвижная фаза ацетонитрил/ вода — 50/50)

Формула соединения Фактор удерживания к

Gj 0,99

n 1 h2n-c=n-nh2

(LogP = 1,72)

CoN 1,78

h2n-c=n-nh—<! )

(LogP =3,48)

При сравнении факторов удерживания двух соединений, относящихся к производным пиразола и отличающихся наличием сложноэфирной и амидной функциональных групп (соединения XVIII и XVI), установлено, что наличие в молекуле сорбата сложноэфирной группы усиливает сорбцию. Это связано с

—СС

NH

тем, что гидрофобность заместителя 2 меньше, чем гидрофобность

-с£°

О-ОН- -

заместителя i, что объясняет склонность соединении к

дисперсионным взаимодействиям с неподвижной фазой.

Таким образом, сорбция исследуемых азолов определяется природой самого соединения, его строением и природой заместителей. Для более детального анализа влияния структуры и физико-химических параметров исследуемых соединений на сорбцию из водно-органических растворов на неполярной поверхности осуществляли регрессионный анализ взаимосвязи «удерживание - физико-химическое свойство - структура» (QSRR - Quantitative Structure - Retention Relationships).

В главе 4 представлены корреляционные уравнения, связывающие величины удерживания и различные физико-химические, а также топологические параметры этих соединений. Однопараметрические корреляционные уравнения имеют следующий вид: у = а + Ьх, где х - физико-химический или топологический параметр, а и b - коэффициенты, у - параметр удерживания сорбата (Igk).

На рис.3 представлены корреляционные зависимости между логарифмом фактора удерживания, параметром гидрофобности и поляризуемостью для производных имидазола.

Как видно из рис.3, с увеличением гидрофобности и поляризуемости происходит увеличение удерживания, что объясняется усилением дисперсионных взаимодействий сорбатов с неполярной неподвижной фазой. Для других групп производных азолов, кроме производных пиразола, наблюдаются аналогичные корреляции.

(а) (б)

Рис. 3. Зависимости между логарифмом фактора удерживания и параметром гидрофобности (За) (г = 0,908, Б = 0,136); поляризуемостью (36) (г = 0,928, Б = 0,124) для производных имидазола

Построены зависимости между индексами молекулярной связанности Рандича с 0-го по 5-й порядки, Винера, Балабана и логарифмом фактора удерживания для всех групп производных азолов.

Получены корреляционные зависимости между индексами Кайера различных порядков и логарифмом фактора удерживания для исследуемых азолов (рис. 4). Как видно из рис.4, для соединения II, содержащего сложноэфирную группу в качестве заместителя, наблюдаются наименьшие значения индексов Кайера.

(а) (б)

Рис. 4. Связь между логарифмом фактора удерживания и индексами Кайера 0-ш порядка (к0) (4а) (г = 0,711, Б = 0,199); третьего порядка (к3) (46) (г = 0,761, Б = 0,198) для производных бензимидазола

Аналогичные зависимости получены и для других групп производных азолов. Исходя из полученных результатов, можно сделать вывод, что с ростом порядка индекса Кайера (начиная со второго порядка) коэффициент корреляции не меняется.

Для повышения прогнозирующей способности полученных уравнений при расчете фактора удерживания целесообразным является построение полипараметрических корреляционных зависимостей, которые представлены в

следующем виде: У~а + 111,'х'! где у - параметр удерживания сорбата -фактор удерживания), а, 6, - коэффициенты, х, - физико-химический и/или топологический параметр.

В таблице 4 приведены некоторые полипараметрические уравнения для группы производных имидазола.

Таблица 4

Полипараметрические уравнения для производных имидазола_

Корреляционное уравнение г S

.у = -1,081 + 0,045 а + 0,028 р 0,874 0,180

Igk = 0,029 + 0,296 LogP - 0,046 RM+ 0,094 а 0,769 0,195

Igk = 0,566 - 0,009 V- 0,006 LogP - 0,089 RM+ 0,471 а 0,940 0,123

Анализ полученных зависимостей показал, что двухпараметрические уравнения для группы производных имидазола обладают недостаточной

прогнозирующей способностью и имеют низкий коэффициент корреляции. Добавление третьего параметра значительно улучшает сходимость теоретических и экспериментальных значений логарифмов факторов удерживания. В частности, добавление к двухпараметрическому уравнению, включающему параметры а и ц, параметра КМ увеличивает коэффициент корреляции. При переходе от трехпараметрических уравнений с параметрами ЯМ, а, ц к четырехпараметрическим уравнениям с параметрами LogP, а, //, ЯМ коэффициент корреляции увеличивается. Таким образом, для группы производных имидазолов наиболее важными параметрами, вносящими основной вклад в сорбцию, являются а, ¡и, LogP, ЯМ, V.

Используя полученные уравнения, можно рассчитать значения логарифма фактора удерживания красч) и построить корреляционные зависимости между расчетными и экспериментальными значениями (^кЭКС). На рис.5 представлена такая зависимость. Нетрудно видеть, что полученные уравнения обладают высокой прогнозирующей способностью при расчете фактора удерживания.

Рис. 5. Зависимость логарифма экспериментально полученного значения фактора удерживания (^кэкс) от логарифма расчетного значения фактора удерживания красч) (по уравнению с параметрами V, LogP, ЯМ, а) (г=0,960, Б = 0,073) для производных имидазола

Для наиболее полного понимания механизмов сорбции исследуемых азолов на неполярной поверхности из водно-органическош раствора целесообразно рассмотреть влияние состава бинарного полярного растворителя на их сорбцию.

В пятой главе изучена применимость моделей сорбции к исследуемым азолам в системе сорбент - водно-органический раствор. Согласно модели Снайдера - Сочевинскош зависимость удерживания от мольной доли органического модификатора в элюенте описывается уравнением ^к = а -Хт. Коэффициент п показывает количество молекул органического модификатора, вытесняемое в объемную фазу с поверхности сорбента одной молекулой сорбата. Для исследуемых групп азолов были построены графики зависимости логарифма фактора удерживания (/¿А) от логарифма мольной доли

модификатора (органического компонента) подвижной фазы На

основании полученных уравнений были рассчитаны значения коэффициентов уравнения Снайдера-Сочевинского.

Для группы производных бензимидазолов коэффициент п изменяется в пределах от одного до двух. Установлено, что значение коэффициента п связано с объемом молекулы - чем больше объем, тем больше п. Однако, коэффициент п для производного бензимидазола, содержащего объемный сложноэфирный заместитель (соединение II) больше, чем для производного бензимидазола, содержащего фенильный заместитель (соединение I). Это можно объяснить тем, что дипольный момент для соединения с фенильным заместителем (ц = 3,47) больше, чем для соединения со сложноэфирным заместителем (ц = 2,34), что и определяет склонность соединений к специфическим взаимодействиям с подвижной фазой. В таблице 5 приведены значения коэффициента п и молекулярных объемов для производных бензимидазола.

Таблица 5

Значения коэффициентов п из уравнения Снайдера-Сочевинского

№ п V, А-*

соединения

VII 0,679 545,01

XVII 1,218 649,23

II 1,485 690,08

IX 1,219 784,76

I 1,297 805,26

IV 1,859 811,42

Для производных триазола и пиразола значения коэффициента п стремятся к единице, это означает, что одна молекула производного триазола или пиразола вытесняет одну молекулу органического модификатора с поверхности сорбента. Объем молекул соединений данных групп меньше объема молекул производных имидазола и бензимидазола.

В модели Скотта - Кучеры устанавливается взаимосвязь между удерживанием исследуемых соединений и мольной долей органического модификатора в подвижной фазе по уравнению:

1 /к = А + В-Х., (5)

где Л, В — константы, Хт — концентрация органического модификатора.

На рис.6 представлены зависимости 1/к от Хт для некоторых групп исследуемых азолов.

Для производных бензимидазола, содержащих фенильный и метальные заместители (соединения I и XVII) кривые зависимостей между 1/к и мольной долей модификатора являются вогнутыми. Это свидетельствует о том, что эти соединения способны к образованию водородных связей с подвижной фазой. Для производного бензимидазола, содержащего в своем составе триазольный заместитель (соединение IV) зависимость между 1/к и мольной долей модификатора практически линейна. Аналогичные зависимости для

производных бензимидазола, отличающихся наличием фенильного радикала (соединения VII и IX) характеризуются как выпуклыми, так и вогнутыми участками, то есть в зависимости от содержания органического модификатора в подвижной фазе склонность этих соединений к взаимодействиям с подвижной фазой (вогнутый участок кривой) и неподвижной фазой (выпуклый участок кривой) меняется (рис. 6а).

Однозначной оценки для поведения производных пиразола также дать нельзя (рис.66). Так, для производного пиразола, содержащего амидный заместитель (соединение XVI), кривая вогнутая, что характеризует склонность этого соединения легко вступать в специфические взаимодействия с компонентами подвижной фазы. Это объясняется тем, что в молекуле этого соединения есть свободные пары электронов на атоме серы. Для производного пиразола, содержащего метальные заместители (соединение XV), кривая выпуклая, то есть это соединение сильнее взаимодействует с неподвижной, чем с подвижной, фазой.

з

2.5 2

1

0.5

б 5 4

«3 Ц2 1

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.« 0.7

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 Ли

(а)

(б)

Рис. 6. Зависимость обратного значения фактора удерживания от мольной доли модификатора для производных бензимидазола (а) и производных пиразола (б)

Аналогичные зависимости получены и для групп производных имидазола и триазола.

Таким образом, можно сделать вывод о том, что для исследуемых азолов кривые зависимостей 1/к от Хт, в большинстве случаев, не являются линейными. Линейные участки наблюдаются лишь при очень малых концентрациях органического модификатора. С увеличением концентрации последнего в подвижной фазе возрастает склонность молекул сорбатов к взаимодействию с ним.

Для более точного описания механизма сорбции соединений используют модель Эльтекова, устанавливающую зависимость константы распределения сорбата между подвижной объемной и сорбционной поверхностной фазами в ВЭЖХ и составом растворителя (подвижной фазы), при этом предполагается образование монослоя постоянного состава на поверхности сорбента:

где Хт - мольная доля органического модификатора в подвижной фазе, Кх -константа распределения сорбата между подвижной объемной и сорбционной поверхностной фазами, тип — коэффициенты уравнения Эльтекова, определяющие количество молекул органического модификатора и воды, вытесняемое с поверхности сорбента молекулами сорбатов.

На основании расчетов, сделанных по уравнению (6), можно сделать вывод, что для исследуемых азолов, при использовании подвижной фазы ацетонитрил/вода, т > п. Это означает, что поверхностный слой сорбента содержит, главным образом, молекулы ацетонитрила; таким образом, молекулы исследуемых азолов вытесняют из сорбционного слоя молекулы ацетонитрила.

Для проверки применимости модели Эльтекова для исследуемого класса соединений получены зависимости между логарифмом Кх и -[т^Хт + Хт)]. Полученные зависимости являются линейными и имеют достаточно высокие коэффициенты корреляции (г > 0,97).

Модель Ланина - Никитина позволяет определить влияние состава подвижной фазы на сорбцию исследуемых соединений.

Уравнение Ланина-Никитина имеет вид: \1к = (\1<рК5)(у + КыМ11){\ + {Км-\)М-Кш8М1£-КшМ(\-11)11}\, (7)

где - константа равновесия квазихимической реакции адсорбции адсорбата (5); Км - константа равновесия адсорбции модификатора - более сильно адсорбирующегося компонента подвижной фазы (М); К$м - константа ассоциации адсорбата и модификатора; КМм - константа самоассоциации молекул модификатора; 5, Ь, М - мольные доли сорбата (5), воды (X), и модификатора (М) в подвижной фазе; (р — фазовое отношение хроматографической колонки.

На основе экспериментальных данных для системы обращенно-фазовый сорбент — подвижная фаза ацетонитрил/вода установлено, что значение константы адсорбции модификатора Км = 34 и значение константы самоассоциации модификатора Кум = 1.

В таблице 6 приведены значения констант сорбционных равновесий (К5 и К8м), полученных на основании расчетов по уравнению Ланина-Никитина для исследуемых азолов.

Таблица 6

Рассчитанные значения констант сорбционных равновесий __исследуемых азолов _

№ соединения Кз Кш

I 200 783

II -0,81 -18,9

III 0,43 5,74

IV 24,4 57,5

V 1,02 3,35

VI 0,56 2,19

VII 0,58 2,43

VIII 7,58 32,6

IX 3,58 17,9

X 1,23 5,01

XI 0,26 4,15

XII 3,76 7,23

XIII 0,42 1,70

XIV 0,25 0,74

XV 0,67 1,02

XVI -3,91 48,7

XVII 0,90 2,85

XVIII 0,38 1,60

Как видно из таблицы 6, К5 < К$м, что свидетельствует о склонности молекул исследуемых сорбатов к образованию комплексов с молекулами модификатора.

Интересно рассмотреть взаимосвязь полученных констант сорбционных равновесий с физико-химическими свойствами исследуемых молекул.

На рисунке 7 представлены зависимости констант сорбционных равновесий от поляризуемости и дипольногого момента для исследуемых азолов. Показано (рис. 7а), что с ростом поляризуемости исследуемых азолов константа увеличивается. Это подтверждает предположение, что

концентрация сорбата на поверхности сорбента будет зависеть от его гидрофобности. Увеличение же дипольного момента молекул исследуемых азолов (рис.7б) приводит к росту константы сорбционного равновесия Кям, отвечающей за процесс образования комплексов с молекулами органического модификатора подвижной фазы.

60 50 40 30

Ы 10 0

§ 20

-10 ; ■20 -

15 20 25 30 35

4

1«, Ктм

7

а, А

(а)

(б)

Рис. 7. Зависимости константы сорбционного равновесия К^ от поляризуемости (г = 0,891) (а) и константы сорбционного равновесия Л^и от дипольного момента (г = 0,778) (б) для исследуемых азолов

Таким образом, рассмотренные модели сорбции удовлетворительно описывают процесс сорбции исследуемых азолов из водно-органических растворов.

выводы

1. Изучены физико-химические особенности сорбции 18 азолов из водно-органических растворов. Установлено, что увеличение содержания воды приводит к усилению сорбции соединений из полярного растворителя на неполярной поверхности сорбента. Показано, что сорбция исследуемых азолов зависит от числа гидрофобных заместителей в молекуле, а также от числа атомов азота в молекуле сорбата. Установлено, что введение гидрофобных заместителей в молекулу сорбата приводит к усилению его сорбции.

2. Определены значения констант распределения сорбатов между подвижной объемной и сорбционной поверхностной фазами, стандартной

дифференциальной мольной энергии Гиббса сорбции (Да^ ). Для всех исследуемых сорбатов значения дифференциальной мольной энергии Гиббса отрицательные, что свидетельствует о смещении равновесия в сторону сорбции соединений из водно-органических растворов.

3. Для изучаемых азолов рассчитаны топологические индексы Кайера, Харрари, Балабана, Винера и Рандича. Найдены зависимости между факторами удерживания, топологическими и физико-химическими параметрами азолов. Наилучшие корреляции наблюдаются между индексами молекулярной связанности (индексами Рандича) и величинами, характеризующими сорбцию азолов (логарифмами факторов удерживания).

4. Получены уравнения, связывающие факторы удерживания исследуемых азолов с физико-химическими параметрами молекул. Показано, что основной вклад в сорбцию исследуемых сорбатов из водно-органических растворов вносят поляризуемость, молекулярный объем, дипольный момент, величина гидрофобности.

5. Изучена применимость моделей сорбции веществ в ВЭЖХ для исследуемых азолов. Установлено, что одна молекула азола может вытеснять одну или две молекулы органического модификатора с поверхности сорбента. Определены значения констант сорбционных равновесий образования комплексов сорбат-сорбат и сорбат-модификатор. Величины факторов удерживания сорбатов, рассчитанные на основании моделей сорбции хорошо согласуются с экспериментальными данными.

Публикации по теме диссертации

Работы, опубликованные в ведущих рецензируемых журналах,

рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ:

1. Комиссарова Н.В., Буланова A.B., Антонова И.А. Подготовка пробы для ВЭЖХ-анализа изофлавонов, содержащихся в сое // Сорбционные и хроматографические процессы. 2006. Т. 6. Вып. 6. Часть 4. С. 1408-1413.

2. Комиссарова Н.В., Буланова A.B., Пурыгин П.П., Соколов A.B. Выявление взаимосвязи "структура-свойство" некоторых азотсодержащих гетероциклических соединений с использованием метода ОФ ВЭЖХ // Сорбционные и хроматографические процессы. 2007. Т. 7. Вып. 4. С. 594-602.

3. Комиссарова Н.В., Буланова A.B., Пурыгин П.П., Соколов A.B. Взаимосвязь величин хроматографического удерживания с физико-химическими свойствами некоторых азолов // Журнал прикладной химии. 2008. Т. 81. Вып.9. С. 1453-1456.

4. Комиссарова Н.В., Буланова A.B., Пурыгин П.П., Соколов A.B. Изучение хроматографического поведения некоторых азолов в условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии // Сорбционные и хроматографические процессы. 2008. Т. 8. Вып.6. С. 964-970.

Работы, опубликованные в других журналах и изданиях:

1. Комиссарова Н.В., Харитонова А.Г. Высокоэффективная жидкостная хроматография некоторых производных бензойной кислоты // Тезисы докладов 6-й Международной конференции «Актуальные проблемы современной науки. Хроматография и хроматографические приборы». Самара. 2005. С. 21-23.

2. Харитонова А.Г., Буланова A.B., Полякова Ю.Л., Комиссарова Н.В. Закономерности удерживания производных фенола в условиях ОФ ВЭЖХ // Тезисы докладов Всероссийской конференции «Теория и практика хроматографии. Применение в нефтехимии». Самара. 3-8 июля. 2005. С.85.

3. Комиссарова Н.В., Буланова A.B. ВЭЖХ катехинов, содержащихся в сое // Тезисы докладов X Международной конференции «Теоретические проблемы химии поверхности, адсорбции и хроматографии». Москва. 24-28 апреля. 2006. С. 323.

4. R.V. Shafigulin, N.V. Komissarova, A.V. Bulanova, K.H. Row, Chromatographic analysis of tea / International Congress on Analytical Sciences (ICAS-2006), Russia, Moscow, June 25-30. 2006. P. 221-222.

5. Комиссарова H.B. Высокоэффективная жидкостная хроматография некоторых биологически активных производных бензойной кислоты. //Тезисы докладов конференции «Аспирантские чтения Межвузовская конференция молодых ученых». Самара. 2006. С. 262-263.

6. Комиссарова Н.В., Антонова И.А. Экстракция полифенольных соединений, содержащихся в сое // Тезисы докладов 7-й Международной конференции

«Актуальные проблемы современной науки. Хроматография и хроматографические приборы». Самара. 2006. С. 8-11.

7. Комиссарова Н.В., Буланова A.B. Выявление взаимосвязи "удерживание-структура-свойство" для азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты // Хроматография в химическом анализе и физико-химических исследованиях. Москва. 23-27 апреля 2007. С. 55.

8. Комиссарова Н.В., Буланова A.B. Термодинамические характеристики удерживания гетероциклических азотсодержащих соединений // International Chemical Thermodynamics in Russia (RCCT 2007), Suzdal July 1-6, 2007. P. 491492.

9. Шафигулин P.B., Комиссарова H.B., Родина T.A., Буланова A.B. Хроматографическое и препаративное разделение флавоноидов, содержащихся в чае. Хроматография на благо России. М.: Издательская группа "Граница", 2007. С. 348-356.

10. Комиссарова Н.В., Буланова A.B. Физико-химические параметры удерживания некоторых азолов // Всероссийский симпозиум «Хроматография и хромато-масс-спектрометрия», Москва, 14-18 апреля, 2008. С. 110.

Подписано в печать «27» октября 2010 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 1 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 1894 443011 г. Самара, ул. Академика Павлова, 1 Отпечатано УОП СамГУ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблемы поиска соединений с известными свойствами

1.2. Азотсодержащие гетероциклические соединения (азолы)

1.3. Физико-химические особенности сорбции азолов из водно-органи- 11 ческих растворов

1.4. Установление взаимосвязи между различными свойствами 15 соединений

1.4.1. Топологический подход к описанию структуры соединений

1.4.2. Взаимосвязь "структура — физико - химическое свойство - 18 хроматографическое удерживание"

1.4.3. Модели сорбции в ВЭЖХ

1.4.3.1. Модели Снайдера - Сочевинского и Скотта - Кучеры

1.4.3.2. Модель Эльтекова

1.4.3.3. Модель Ланина - Никитина

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Объекты исследования 27 2.1.1. Структурные особенности азолов

2.2.Методы исследования

2.2.1. Метод хроматографии 33 2.2.1.1. Методика эксперимента

2.2.2. Квантово-химические методы

2.2.3. Методика расчета топологических индексов

2.3. Математическая обработка результатов

ГЛАВА 3. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ

СОРБЦИИ АЗОЛОВ 3.1. Взаимосвязь между сорбцией и физико-химическими параметрами азолов

ГЛАВА 4. РЕГРЕССИОННЫЙ АНАЛИЗ АЗОЛОВ

4.1. Однопараметрические зависимости для исследуемых азолов

4.2. Полипараметрические зависимости для исследуемых азолов

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ ПРИМЕНИМОСТИ МОДЕЛЕЙ ВЭЖХ ДЛЯ

ИССЛЕДУЕМЫХ АЗОЛОВ

5.1. Применимость модели Снайдера - Сочевинского к исследуемым 78 азолам

5.2. Применимость модели Скотта - Кучеры к исследуемым азолам

5.3. Применимость модели Эльтекова к исследуемым азолам

5.4. Применимость модели Ланина-Никитина к исследуемым азолам 96 ВЫВОДЫ 101 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 103 ПРИЛОЖЕНИЕ

В ВЭЖХ существуют модели, описывающие сорбцию веществ из жидких растворов и связывающие параметры хроматографического удерживания с содержанием органического модификатора в растворителе, физико-химическими характеристиками сорбатов, природой заместителей. Исследования, касающиеся применимости этих моделей к изучаемым соединениям, актуальны, так как соответствие хроматографического поведения сорбатов их свойствам свидетельствуют о возможности прогнозирования сорбции из водно-органических растворов данного класса соединений.

В настоящее время в ВЭЖХ широко применяются методы регрессионного анализа, позволяющие связать параметры хроматографического удерживания с топологией молекул и их физико-химическими параметрами.

Целью исследования являлось: изучение физико-химических закономерностей сорбции 18 впервые синтезированных азолов из водно-органических растворов и исследование применимости к ним существующих моделей сорбции.

Для достижения поставленной цели, необходимо было решить следующие задачи:

- определить физико-химические параметры сорбции исследуемых азолов из водно-органических растворов;

- рассчитать физико-химические и топологические параметры изучаемых соединений;

- получить уравнения, связывающие сорбцию с физико-химическими и топологическими параметрами азолов, используя метод регрессионного анализа;

- исследовать применимость моделей сорбции к изучаемым азолам в системе сорбент - водно-органический раствор.

Научная новизна исследования заключается в том, что:

- изучены физико-химические закономерности сорбции исследуемых азолов из водно-органических растворов; определены физико-химические и топологические параметры изучаемых соединений;

- проведен регрессионный анализ и получены уравнения, связывающие сорбцию с физико-химическими и топологическими параметрами азолов, используя метод регрессионного анализа;

- проведен сравнительный анализ применимости моделей сорбции к изучаемым азолам в системе сорбент — водно-органический раствор.

Практическая значимость работы заключается в том, что рассчитаны физико-химические параметры сорбции 18 впервые синтезированных азолов, пополнен банк данных по величинам сорбции азолов. Полученные результаты позволяют определить влияние на свойства изученных соединений строения, структуры и природы заместителей, вести направленный синтез соединений подобного класса с заданными фармакологическими свойствами. Это является важным при разработке новых лекарственных препаратов.

На защиту выносятся следующие положения:

- физико-химические параметры сорбции исследуемых соединений из водно-органических растворов; уравнения, связывающие сорбцию с физико-химическими и топологическими параметрами азолов;

- сравнительный анализ моделей сорбции для азолов в системе сорбент — водно-органический раствор.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертационной работы доложены на Всероссийской конференции «Теория и практика хроматографии. Применение в нефтехимии» (Самара, 2005 г.); 6-й Международной конференции «Актуальные проблемы современной науки. Естественные науки. Хроматография и хроматографические приборы» (Самара,

2005 г.); International Congress on Analytical Sciences (ICAS - 2006) (Москва,

2006 г.); Аспирантских чтениях 2006 - Межвузовской конференции молодых ученых (Самара 2006 г.); X Международной конференции «Теоретические проблемы химии адсорбции, поверхности и хроматографии» (Москва, 2006 г.); 2-м Международном форуме (7 Международной конференции) «Актуальные проблемы современной науки. Естественные науки. Хроматография и хроматографические приборы» (Самара, 2006 г.); Всероссийском симпозиуме «Хроматография в химическом анализе и физико-химических исследованиях» (Москва, 2007 г.); XVI International Chemical Thermodynamics in Russia (RCCT 2007, Suzdal); Всероссийском симпозиуме «Хроматография и хромато-масс-спектрометрия» (Москва, 2008 г.).

Материалы диссертации опубликованы в 14 научных публикациях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, в которых представлены результаты теоретических и экспериментальных исследований, выводов, списка использованных литературных источников и приложения.

выводы

1. Изучены физико-химические особенности сорбции 18 азолов из водно-органических растворов. Установлено, что увеличение содержания воды приводит к усилению сорбции соединений из полярного растворителя на неполярной поверхности сорбента. Показано, что сорбция исследуемых азолов зависит от числа гидрофобных заместителей в молекуле, а также от числа атомов азота в молекуле сорбата. Установлено, что введение гидрофобных заместителей в молекулу сорбата приводит к усилению его сорбции.

2. Определены значения констант распределения сорбатов между подвижной объемной и сорбционной поверхностной фазами, стандартной о дифференциальной мольной энергии Гиббса сорбции ). Для всех исследуемых сорбатов значения дифференциальной мольной энергии Гиббса отрицательные, что свидетельствует о смещении равновесия в сторону сорбции соединений из водно-органических растворов.

3. Для изучаемых азолов рассчитаны топологические индексы Кайера, Харрари, Балабана, Винера и Рандича. Найдены зависимости между факторами удерживания, топологическими и физико-химическими параметрами азолов. Наилучшие корреляции наблюдаются между индексами молекулярной связанности (индексами Рандича) и величинами, характеризующими сорбцию азолов (логарифмами факторов удерживания).

4. Получены уравнения, связывающие факторы удерживания исследуемых азолов с физико-химическими параметрами молекул. Показано, что основной вклад в сорбцию исследуемых сорбатов из водно-органических растворов вносят поляризуемость, молекулярный объем, дипольный момент, величина гидрофобности.

5. Изучена применимость моделей сорбции веществ в ВЭЖХ для исследуемых азолов. Установлено, что одна молекула азола может вытеснять одну или две молекулы органического модификатора с

101 поверхности сорбента. Определены значения констант сорбционных равновесий образования комплексов сорбат-сорбат и сорбат-модификатор. Величины факторов удерживания сорбатов, рассчитанные на основании моделей сорбции хорошо согласуются с экспериментальными данными.

1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. М.: МЕДпресс-Информ. 2007. 624 с.

2. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2006.640 с.

3. Шафигулин Р.В., Буланова A.B., Полякова Ю.Л. Качественный анализ некоторых флавоноидов в экстрактах зеленого чая методом ВЭЖХ // Всероссийская конференция «Теория и практика хроматографии. Применение в нефтехимии», Самара, 3-8 июля, 2005. С. 178.

4. Селезнова Е.С., Иванчева А.И., Теньгаев Е.И., Белоусова З.П. Антибактериальная активность производных имидазола // Вестник СамГУ. 2004. № 4 (34) С. 181-187.

5. Джоуль Дж., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений / Пер. с англ. М.: 1975. С. 352-362.

6. Под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А. Азотистые гетероциклы и алкалоиды. М.: 2001. С. 80-85 Н.С. van der Pias "ring transformations of heterocycles", Academic Press, London, 1973. Vols.l.

7. Джилскрит Т. Химия органических гетероциклических соединений / Под ред. М.А. Юровской. М.: Мир. 1996. 334 с.

8. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов. М.: Химия. 1985. 280 с.

9. Кочеткова Н.К. Общая органическая химия. М.: Химия. Т.8. 1985. 752 с.

10. Ким Д.Г. Введение в химию гетероциклических соединений // Соросовский образовательный журнал. 2001. Т. 7. № 11. С.23-27.

11. Khalafi-Nezhad A., Soltani Rad M.N., Mohabatkar Н., Fsrari Z., Hemmateenejad В. Design, Synthesis, antibacterial and QSAR studies of benzimidazole and imidazol chloroaryloxyalkyl derivatives. // Bioorganic & Medicinal Chemistiy 13 2005. P. 1931-1938.

12. Шатц В.Д., Сахартова O.B., Высокоэффективная жидкостная хроматография: Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии. Рига: Зинатне. 1988. 390 с.

13. Золотов Ю.А. Очень быстрое хроматографическое разделение // Журн.аналит.химии. 2002. Т. 57. № 12. С. 1251.

14. Яшин Я.И., Яшин А.Я. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Состояние и перспективы // Журн. Рос. Хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. 2003. Т. 57. № 1.С. 64-79.

15. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии / Под ред. А. Хеншен и др. М.: Мир. 1988. 688 с.

16. Полякова Ю.Л., Буланова А.В., Вартапетян Р.Ш. Исследование гидролиза некоторых производных имидазола, бензимидазола, 1,2,3-бензотриазола по данным ВЭЖХ и ЯМР-диффузометрии // Изв. Акад. наук. Серия химическая. 2001. № 5. С.784-786.

17. Белякова А.А., Власова Н.Н., Головкова Л.П., Варварин A.M., Ляшенко Д.Ю., Аукалина Н.Г. Адсорбция бензойной и салициловой кислот на модифицированных кремнеземах // Журн.физ.химии. 2001. Т. 75. № 7. С.1296-1301.

18. Laszlo Srepesy Effect of molecular interactions on retention and selectivity in reversed-phase liquid chromatography // Journal of Chromatography A. 2002. Vol. 960. P. 69-83.

19. N.S. Wilson, M.D. Nelson, J.W. Dolan, L.P. Snyder, R.G. Wolcott, P.W. Can-Column selectivity in reversed-phase liquid chromatography. I. A general quantitative relationship // Journal of Chromatography A. 2002. Vol. 961. P. 171-193.

20. L.R. Snyder, S. Paulson, J. Carrano, L. Wrisley, C.C. Chan, J.J. Gilroy A fast, covenient and rugged procedure for characterizing the selectivity of alkyl-silica columns // Journal of Chromatography A. 2004. Vol. 1057. P. 49-57.

21. Бауэр Г., Энгельгард X., Хеншен А., и др. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии. М.: Мир. 1988. 688 с.

22. Киселев A.B., Пошкус Д.П., Яшин Я.И. Молекулярные основы адсорбционной хроматографии. М.: Химия. 1986. 227 с.

23. Воронков A.B., Воронкова Ю.П., Курбатова C.B., Ларионов О.Г. Высокоэффективная жидкостная хроматография амидов цинхониновых кислот // Вестник СамГУ. Сер. Естественнонаучн. 2004. Вып. 2. С. 114-122.

24. Сакодынский Е.И., Бражников В. В., Волков С.А. и др. Аналитическая хроматография. М.: Химия. 1993. 469 с.

25. Maria Concetta Bruzzoniti, Edoardo Mentasti, Corrado Sarzanini. Carboxic acids: prediction of retention data from chromatographic and electroforetic behaviors //J. Chromatogr. 1998. Vol. 717. P. 3-25.

26. Рудаков О.Б. Влияние сорбатов на элюирующую способность бинарных подвижных фаз в НФ ВЭЖХ. // Журн. физ. химии. 2003. Т. 77. № 12. С. 2246.

27. Рудаков О.Б. Высокоэффективная жидкостная хроматография фенолов в полярной подвижной фазе на аминопропильном силикагеле // Журн. физ. химии. 2004. Т. 78. № 12. С. 2268-2274.

28. Соловова Н.В., Курбатова C.B., Белоусова З.П., Осокин Д.П. Жидкостная хроматография некоторых производных пятичленных гетероциклов // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. 2002. № 4 (26). С. 113-119.

29. Соловова Н.В., Курбатова C.B., Белоусова З.П. Хроматографическое поведение некоторых производных азотистых гетероциклов. // Журн. физ. химии. 2004. Т. 78. № 1. С.91-95.

30. Харитонова А.Г., Буланова A.B., Ларионов О.Г., Осянин В.А. Исследование удерживания азотсодержащих гетероциклических соединений в условиях ВЭЖХ // Сорбционные и хроматографические процессы. 2005. Т. 5. № 3. С.45-56.

31. Сердан A.A., Богословский С.Ю., Нестеренко П.Н. Зависимость удерживания некоторых лекарственных препаратов на дифильном сорбенте от pH и ионной силы элюента // Журн.физ.химии. 1991. Т. 65. Вып. 10. С. 2638-2644.

32. Рудаков О.Б. Растворитель как средство управления процессом в жидкостной хроматографии. ВГУ, Воронеж. 2003. 299 с.

33. Воробьева Л.Д. Эльтеков Ю.А., Казакевич Ю.В. Влияние состава раствора на адсорбцию фенолов и некоторых азотсодержащих соединений модифицированными кремнеземами // Журн.физ.химии. 1990. Т. 64. Вып. 11. С. 3012-3019.

34. Рудаков О.Б., Селеменев В.Ф., Спитченко О.Н., Коновалов В.В. Обращенно-фазовая микроколоночная высокоэффективная жидкостная хроматография фенолов //Журн. физ. химии. 2002. Т. 76. № 5. С. 932 — 936.

35. Шатц В.Д., Бривкалне JI.A. Высокоэффективная жидкостная хроматография производных пурина и пиримидина // Журн.физ.химии. 1990. Т. 64. Вып. 9. С.2460-2467.

36. Шатц В.Д., Бривкалне Л.А., Сахартова О-В. Удерживание метилбензолов в обращенно-фазовой хроматографии и их распределение в модельных системах//Журн.физ.химии. 1990. T. LXI. Вып. 5. С. 1262-1267.

37. Трушин С.А., Мальцев В.Г., Кевер Е.Е., Виноградова Л.ВВ., Беленький Б.Г. Хроматографические свойства сорбентов для обращенно-фазовой хроматографии белков//Журн.физ.химии. 1991. Т. 65. Вып 10. С. 2663-2671.

38. Клышев Л.К., Бандюкова В.А., Алюкина Л.С. Флавоноиды растений. Алма-Ата: Изд-во Наука Каз.ССР. 1978. 220 с.

39. Лобанова A.A., Будаева В.В., Сакович Г.В. Исследование биологически активных флавоноидов в экстрактах из растительного сырья // Химия растительного сырья. 2004. № 1. С. 47-52.

40. Шафигулин Р.В., Буланова A.B. Физико-химические особенности удерживания катехинов в OB ФЭЖХ // Всероссийский симпозиум «Хроматография в химическом анализе и физико-химических исследованиях». Москва, 23-27 апреля. 2007. С.9.

41. Шафигулин Р.В., Буланова А.В., Ро К.Х. ВЭЖХ флавоноидов, содержащихся в чае // X Международная конференция «Теоретические проблемы химии поверхности, адсорбции и хроматографии», Москва, 2428 апреля. 2006. С.238.

42. Шафигулин Р.В., Буланова А.В., Ро К.Х. Хроматографический анализ флавоноидов, содеожащихся в чае // Сорбционные и хроматографические процессы. 2006. Т. 6. Вып. 5. С.844-850.

43. Шафигулин Р.В., Буланова А.В. ВЭЖХ частично ферментативных сортов чая//Вестник СамГУ. 2007. № 2 (52). С. 134-139.

44. Зефиров Н.С., Палюнин В.А., Радченко Е.В. Методология QSAR: состояние и перспективы. // ДАН РФ. Серия Химическая. 1997. Т. 352. № 5. С.630-633.

45. Шафигулин Р.В., Егорова К.В., Буланова А.В. Структурно-сорбционные характеристики полифенольных соединений // Всероссийская конференция «Техническая химия. Достижения и перспективы» Пермь, 59 июня. 2006. С.418-421.

46. Папулов Ю.Г., Чернова Т.И., Смоляков В.М., Поляков М.Н. Использование топологических индексов при построении корреляций структура-свойство // Журн.физ.химии. 1993. Т. 67. № 2. С. 203-209.

47. Станкевич М.И., Станкевич И.В., Зефиров Н.С. Топологические индексы в органической химии // Успехи химии. 1988. Т. 2. С. 337-363.

48. Станкевич М.И., Станкевич И.В., Зефиров Н.С. Топологические индексы в органической химии. // Успехи химии. 1998. Т. 57. № 3. С. 337-338.

49. Ernesto Estrada. Generalization of topological indices // Chemical Physics Letters 336. 2001. P. 248-252.

50. Randic M., Dobrowolski J. Optimal molecular connectivity descriptors for nitrogen-containing molecules // International journal of quantum chemistry. 1998. Vol. 70. P. 1209-1215.

51. Буланова А.В., Полякова Ю.Л. Хроматография в медицине и биологии. Самара. Изд-во: «Самарский университет». 2003. 54 с.

52. Магнус В., Харрис Д., Бейсак С. Топологические индексы, основанные на симметрии окрестностей: химические и биохимические применения. Химические приложения топологии и теории графов. М.: Мир. 1987. С. 206-221.

53. Balaban А.Т. Topological indices based on topological distances in molecular graphs // Pure Appl.Chem. 1983. Vol. 55. P. 199-206.

54. Кириан A.B., Кириан C.A., Тюрина O.B., Кириан В.В., Каримова Ф.С., Халиулин Ф.А., Тюрина Ф.А. Структурные характеристики токсичности производных азолов, выявленные методом SAR. // Башк. Хим. журн. 2000. № 5. С. 32-33.

55. Поройков В.В., Филимонов Д.А. Компьютерный прогноз ба химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых лекарств. //Хим. фарм. 1995. № 10. С. 22-33.

56. Хэнч К. Об использовании количественных соотношений структура-активность (КССА) при конструировании лекарств. // Хим. фарм. 1980. № 10. С. 15-27.

57. Katrizky A.R., Petrukhin R., Tatham D., Basak S. Interpretation of quantitative structure-property and structure-activity relationships // Journal Chem.Inf.Comput.Sci. 2001. Vol. 41. № 3. P. 679-685.

58. Садым A.B., Лагунин A.A., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений. // Хим.фарм. журн.202. № 10. С. 21-26.

59. Самарский А.А., Гулин А.В. Численные методы: Учебное пособие. М.: Наука. 1989. 31 с.

60. Герасименко В.А., Набивач В.М. Сорбционно-структурные корреляции в хроматографии ароматических соединений // Журн.физ.химии. 1991. Т. 65. № 8. С.226-228.

61. Установление структуры органических соединений физическими и химическими методами. / под ред. Варшавского Я.И. и Луценко И.Ф. М.: «Химия». 1967. 531 с.

62. Харитонова А.Г., Буланова A.B., Po К.Х. Связь топологических характеристик с физико-химическими параметрами бензойной кислоты // Вестник СамГУ. 2005. Т. 36. № 2. С. 207-220.

63. Харитонова А.Г., Буланова A.B., Ларионов О.Г. Взаимосвязь между структурой азотсодержащих гетероциклических соединений и величинами хроматографического удерживания // Сорбционные и хроматографические процессы. 2004. Вып 4. С. 121-132.

64. Харитонова А.Г., Буланова A.B. Взаимосвязь структурных и физико-химических параметров производных бензойной кислоты // Сорбционные и хроматографические процессы. 2004. Т. 4. Вып. 3. С. 279-294.

65. Муляшов С.А., Сировский Ф.С., Гречишкина О.С. Связь хроматографических характеристик ароматических карбоновых кислот и некоторых их производных со строением молекул // Журн.физ.химии. 1991. Т. 65. Вып. 10. С. 2635-2638.

66. Набивач В.М., Берлизов Ю.С., Дмитриков В.П. Связь хроматографического удерживания с молекулярной структурой алкилпиридинов и полярных неподвижных жидких фаз // Журн.физ.химии. 1982. Т. 37. Вып 3. С. 480-488.

67. Kaiszan R. Quantitative structure-chromatographic retention relationships -New York: John Wiley. 1987. 315 p.

68. Герасименко В. А., Набивач В.М. Изучение хроматографического поведения ароматических соединений, корреляционный анализ // Журн.физ.химии. 1994. Т. 68. № 10. С.1740-1747.

69. Snyder L.R Quony М.А., Glajch JX. Solvent Strength Selectivity in Reversed - Phase HPLC. //Journal of Chromatographia. 1987. V. 24. P. 33-44.

70. Snyder L.R. Mobile phase effects in liquide solid chromatography. Importance of adsorption - site geometry, adsorbate derealization and hydrogen bonding // Journal of Chromatographya 1983. V. 255. № 1. P. 3 - 26.

71. Snyder L.R., Glajch J.L., Kirkland J.J. Theoretical basis for systematic optimization of mobile phase selectivity in liquid - solid chromatography. // Journal of Chromatographya. 1989. V. 123. № 5. P. 10-28.

72. Edward Soczewisky Mechanistic molecular model of liquid-solid chromatography. Retention-eluent composition relationships // Journal of Chromatography A. 2002. Vol. 966. P. 109-116.

73. Эльтеков Ю.А. Зависимость коэффициента емкости от состава бинарного элюента//Журн. физ. химии. 1991. Т. 65. № 9. С. 2573-2575.

74. Эльтекова Н.А., Эльтеков Ю.А. Коэффициенты распределения бензола, дифенила и 4, 4' дипиридила между подвижной водноацетонитрильной и неподвижными нитрильной и углеродной фазами // Журн. физ. химии. 2002. Т. 76. № 5. С. 915 - 920.

75. Эльтекова Н.А., Эльтеков Ю.А. Зависимость удерживания пуриновых оснований модифицированными кремнеземами от состава бинарного элюента//Журн. физ.химии. 2000. Т. 74. № 8. С. 1468-1473.

76. Эльтекова Н.А., Эльтеков Ю.А. Особенности жидкостной хроматографии при отрицательных значениях коэффициентов емкости // Журн.физ.химии. 1994. Т. 70. № 3. С.532-537.

77. Бэ Ен Ил, Ланин С.Н., Никитин Ю.С. Удерживание ароматических углеводородов в нормально-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии в присутствии полярных модификаторов подвижной фазы //Журн. физ.химии. 1991. Т. 65. № 10. С.2644-2648.

78. Ланин С.Н., Ланина Н.А., Никитин Ю.С. Влияние ассоциации молекул сорбата и модификатора в подвижной фазе на удерживание в ВЭЖХ // Журн. ф из .химии. 1995. Т. 69. № 11. С.2045-2051.

79. Ланин С.Н., Никитин Ю.С., Пятыгин А.А. Влияние строения ароматических углеводородов и химических свойств поверхности адсорбентов на селективность удерживания в ВЭЖХ // Журн. физ.химии. 2000. Т. 73. № З.С.514-520.

80. Ланин С.Н., Никитин Ю.С. Прогнозирование удерживания в высокоэффективной жидкостной хроматографии. Межмолекулярные взаимодействия в подвижной фазе // Журн. Аналит.химии. 1991. Т. 46. № 10. С. 1971-1980.

81. Ланин С.Н., Лялюлина Э.М., Никитин Ю.С., Шония Н.К. Влияние ассоциации молекул модификатора на удерживание в высокоэффективной жидкостной хроматографии // Журн. физ.химии. 1993. Т. 67. № 11. С.146-150.

82. Ланин С.Н., Никитин Ю.С. Прогнозирование удерживания в ВЭЖХ. Вытеснительная модель // Журн. Аналит.химии. 1991. Т. 46. № 3. С. 1493-1502.

83. Иванский А. Химия гетероциклических соединений. М. 1977. 637 с.

84. Kozikowski A.R. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. 1994. Vol. 1.413 p.

85. Травень В.Ф. Электронная структура и свойства органических молекул. М.: Мир. 1989. 384 с.

86. Темникова Т.И. Курс теоретических основ органической химии Л.: ГХИ 1962. 948 с.

87. Блатов В.А., Шевченко А.П. Методы компьютерной химии и комплекс программ HYPERCHEM. Самара: Самарский университет. 1999. 54.с.

88. Доерфиль К. Статистика в аналитической химии. М.: Мир. 1969. 248 с.

89. Комиссарова Н.В., Буланова А.В. ВЭЖХ катехинов, содержащихся в сое // Тезисы докладов X Международной конференции «Теоретические проблемы химии поврехности, адсорбции и хроматографии». Москва. 2428 апреля. 2006. С. 323.

90. Комиссарова Н.В., Буланова A.B., Антонова И.А. Подготовка пробы для ВЭЖХ-анализа изофлавонов, содержащихся в сое //Сорбционные и хроматографические процессы. 2006. Т. 6. Вып. 6. Часть 4. С. 1408-1413.

91. Шафигулин Р.В., Комисарова Н.В., Родина Т.А., Буланова A.B. Хроматографическое и препаративное разделение флавоноидов, содержащихся в чае. Хроматография на благо России. М.: Издательская группа "Граница". 2007. С. 348-356.

92. Шафигулин Р.В., Буланова A.B., Ларионов О.Г., Ро К.Х. ВЭЖХ анализ экстрактов зеленого и черного чая различного происхождения // Сорбционные и хроматографические процессы. 2006. Т. 6. Вып. 6. С.1365-1369.

93. Шафигулин Р.В., Буланова A.B. Термодинамические характеристики сорбции некоторых флавоноидов, определенные методом ВЭЖХ // XVI International Chemical Thermodynamics in Russia (RCCT 2007). Suzdal, July 1-6. 2007. P. 402.

94. Anant Vailiya, Csaba Horvath. Retention in reversed-phased chromatography: partition or adsorbtion//Journal of Chromatographya. 1998. Vol. 829. P. 1-27.

95. Сычев C.H., Аксенова K.C., Криволапое C.C. Адсорбционное модифицирование в жидкостной хроматографии на силикагеле // Журн.физ.химии. 1985. T. LIX. № 8. С.1996-1999.

96. Карцова A.A. жидкостная хроматография в медицине // Соросовский образовательный журнал. 2002. Т. 6. № 11. С. 35-40.

97. Особенности удерживания азотсодержащих гетероциклических соединений в жидкостной хроматографии //Журн.физ.химии. 1992. Т. 66. Вып. 8. С. 2001-2011.

98. Кабулов Б.Д., Залялиева C.B. 126. Андерсон A.A. Жидкостная хроматография аминосоединений. Рига: Зинатне. 1984. 295 с.

99. Яшин Я.И. Новейшие достижения и перспективы высокоэффективной жцдкостной хроматографию //Журн.физ.химии. 1991. Т. 65. Вып. 10. С. 2593-2601.

100. Казакевич Ю.В., Воробьева Л.Д. Влияние состава подвижной фазы и количества модификатора в элюенте на удерживание модельных соединений // Журн.физ.химии. 1989. Т. LXI. Вып. 2. С. 420-425.

101. Жидкостная колоночная хроматография. Под ред З.Дейла, К.Мацека, Я.Янака. Русский перевод под ред Березкина В.Г. М.: Мир. 1978. 471 с.

102. Агеев А.Н., Яшин Я.И. Закономерности удерживания эфиров 0-фталевой кислоты в жидкостной хроматографии // Журн.физ.химии. 1991. Т. 65. Вып. 10. С. 2631-2634.

103. Комиссарова Н.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография некоторых биологически активных производных бензойной кислоты. //Тезисы докладов конференции «Аспирантские чтения Межвузовская конференция молодых ученых». Самара. 2006. С. 262-263.

104. Комиссарова Н.В., Буланова A.B., Пурыгин П.П., Соколов A.B. Изучение хроматографического поведения некоторых азолов в условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии // Сорбционные и хроматографические процессы. 2008. Т. 8. Вып. 6. С. 964-970.

105. Комиссарова Н.В., Буланова A.B. Термодинамические характеристики удерживания гетероциклических азотсодержащих соединений // International Chemical Thermodynamics in Russia (RCCT 2007), Suzdal July 1-6. 2007. P. 491-492.

106. Комиссарова H.B., Буланова A.B. Физико-химические параметры удерживания некоторых азолов // Всероссийский симпозиум «Хроматография и хромато-масс-спектрометрия», Москва, 14-18 апреля.2008. С. 110.