Физико-химические свойства азотсодержащих гетероциклических соединений. Связь "структура-свойство" тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

Харитонова Анна Геннадьевна

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ. СВЯЗЬ «СТРУКТУРА -

СВОЙСТВО»

02.00.04 - физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

4Г

Самара - 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный университет»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Буланова Анджела Владимировна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Волощук Альберт Михайлович,

доктор химических наук, профессор Гаркушин Иван Кириллович

Ведущая организация: Московский государственный

университет им. М.В. Ломоносова

Защита диссертации состоится «1Í» ноября 2005 г. в 1600 часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.218.04 при Самарском государственном университете по адресу: 443011, г. Самара, ул. Академика Павлова, 1, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Самарского государственного университета.

Автореферат разослан «Í0» октября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Бахметьева Л.М.

77^7

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В последние годы возрос интерес ученых к комбинаторной химии азотсодержащих гетероциклических соединений, так как на их основе созданы многие лекарственные препараты.

Основой комбинаторной химии является выявление взаимосвязи свойств соединений с их структурами. В настоящее время с этой целью широко используются количественные соотношения между строением, физико-химическими свойствами, а также биологической активностью соединения. Эти соотношения применяются для прогнозирования свойств веществ, направленного синтеза реагентов, материалов, лекарственных препаратов и др. Нахождение таких зависимостей необходимо для выявления параметров, ответственных за то или иное свойство вещества, за биологическое действие физиологически активных веществ.

Проведенное исследование посвящено разработке теоретических основ выявления связи между физико-химическими свойствами, строением, биологической активностью азотсодержащих гетероциклических соединений и их структурой, что позволит проводить целенаправленный синтез новых веществ на их основе.

Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы являлось установление взаимосвязи между строением, физико-химическими свойствами и биологической активностью впервые синтезированных азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты и фенола.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- изучить способность впервые синтезированных азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты и фенола к взаимодействию с неполярным сорбентом и влияние на этот процесс различных факторов;

- рассчитать структурные и физико-химические характеристики исследуемых веществ;

- установить корреляционные зависимости между хроматографическим удерживанием, структурными и физико-химическими свойствами сорбатов;

- изучить адсорбцию некоторых азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты из водных растворов на активных углях с различной микропористой структурой;

- разработать теоретические модели взаимосвязи «структура - физико-химическое свойство - биологическая активность».

Научная новизна работы связана с исследованием впервые синтезированных азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты и фенола, обладающих потенциальной биологической активностью. Впервые получены данные по хроматографическому поведению этих соединений, установлена связь между величинами хроматографического удерживания в режиме обращенно-фазовс

1ЙТЩСпттйтЛипгивной жидкостной

ШЬНАЯ!

БИБЛИОТЕКА }

хроматографии (ОФ ВЭЖХ) с физико-химическими и структурными характеристиками. Оценено влияние природы и положения заместителей на закономерности хроматографического поведения исследуемых соединений. Спектрофотометрически изучена адсорбция некоторых веществ на активных углях с различной микропористой структурой. Впервые методом ЯМР с импульсным градиентом магнитного поля измерены средние коэффициенты самодиффузии D, в водных растворах гидразида 4-(1 //-имидаэол-1 -илметил) бензойной кислоты и метилового эфира 4-(1Н-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты в объеме и в адсорбированном состоянии.

Практическая значимость работы.

Полученные данные о влиянии природы и состава компонентов хроматографической системы на закономерности удерживания азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты и фенола позволят прогнозировать, оптимизировать хроматографическое разделение и идентификацию веществ. Данные могут использоваться в качестве справочного материала, а также для развития теоретических основ жидкостной хроматографии, ее применения в медико-биологических исследованиях. Результаты исследований позволят конструировать структуры лекарственных форм на основе азотсодержащих гетероциклических соединений с заданными биологически активными свойствами.

На защиту выносятся следующие положения:

- результаты исследования сорбционных свойств впервые синтезированных азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты и фенола в условиях ОФ ВЭЖХ;

- корреляционные зависимости между величинами, характеризующими сорбционные свойства исследуемых азотсодержащих гетероциклических соединений, их физико-химическими и структурными параметрами, а также биологической активностью;

- результаты исследования адсорбции некоторых азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты из водных растворов на активных углях.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертационной работы доложены на З1 Intern. Symposium on Separations in Biosciences SBS 2003 (Москва, 2003 г.); XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.); Всероссийской конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2003); Всероссийском симпозиуме «Хроматография и хроматографические приборы» (Москва, 2004 г.); XI Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Яльчик, 2004 г.); X Всероссийском симпозиуме «Актуальные проблемы теории адсорбции, пористости и адсорбционной селективности» (Москва, 2005 г.); Международной конференции, посвященной 60-летию создания института физической химии РАН «Физико-химические основы новейших технологий XXI века» (Москва, 2005 г.); XV Международной конференции по химической термодинамике в России; Всероссийской

конференции «Теория и практика хроматографии. Применение в нефтехимии» (Самара, 2005 г.); 1-м Международном форуме (6-й Международной конференции) «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005 г.). Материалы диссертации опубликованы в 17 научных публикациях.

Структура и обьем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, в которых представлены результаты теоретических и экспериментальных исследований, выводов, списка использованных литературных источников и приложения.

Материал диссертации изложен на 140 страницах, содержит 19 таблиц, 19 рисунков, список использованных источников из 231 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснованы актуальность и практическая значимость исследования, сформулированы цель и задачи, представлены основные научные результаты и положения, выносимые на защиту.

Первая глава представляет собой обзор литературы и состоит из трех частей. В п. 1.1 обсуждается проблема установления взаимосвязи «структура -свойство», «структура - активность». Указаны методы и подходы, широко используемые в настоящее время в решении указанной проблемы. Описаны структурные дескрипторы (топологические индексы), их достоинства и недостатки, а также их применение в прогнозировании ряда свойств. В п. 1.2 отмечены основные направления использования жидкостной хроматографии в анализе биологически активных веществ. Показана роль хроматографических методов в решении проблемы количественных соотношений «структура -свойство». Проанализирована связь хроматографического удерживания с физико-химическими параметрами. Здесь также представлены сведения по исследованию хроматографического поведения азотсодержащих гетероциклических соединений. В качестве физико-химического метода исследования в п. 1.3 рассмотрен процесс адсорбции веществ из водных растворов на активных углях. Проанализированы данные, используемые для описания адсорбционного равновесия. На основе обзора литературы сформулирована цель настоящего исследования.

Вторая глава включает описание объектов и методов исследования, а также методики проведенных экспериментов. Представлены алгоритмы расчетов топологических индексов, физико-химических параметров.

В настоящей работе объектами исследования были впервые синтезированные азотсодержащие гетероциклические соединения:

I. Производные бензойной кислоты:

1. 1/7-азол-1-илметилбензоилгидразоны ароматических альдегидов э

о(п)-СН2Аг

А/ - 1т, пара, Ю, К2 С6Н5, Н, 4-НО-С6Н4, Н, 2-НО-С6Н4, Н, 3-НО-С(,Н4, Н, 4-НО-З-

СЖО-СбНз, Н; (СН,)2Ы-С6Н4, Н; 4-СН,0-С6Н4, Н

Az - Im, орто, Rl, R2- 4-H0-3-CH30-C6H3, H; 4-CH30-3-H0-C6H3, Н; 2-НО-С6Н4, Н; 4-НО-С6Н4, Н; Ph, Н; 4-СН30-С6Н4, Н

Az - Tr, пара, Rl, R2: 4-Н0-3-СН30-С6Н3, Н; (CH3)2N-C6H4, Н; 4-НО-С6Н4, СН3 2. Гидразиды 1#-азол-1-илметилбензойной кислоты

AzCH

NHNR

Az: Im, Bzlm, Tr, BzTr

3. Метиловые эфиры 4-(1Я-азол-1 -илметил)бензойной кислоты

\=/ ОМе

Az: Im, Bzlm, Tr, BzTr И. Производные фенола:

1Н- азол-1 -илметилфенолы он

o^nJ-CHjAz

Az: Im, Bzlm, Tr, BzTr, Im(2-CH3), Bzlm(2-CH3), Im(4-Ph)

Для исследования хроматографических свойств соединений использовались жидкостные хроматографы: Милихром А-02 и Spectra System.

Для изучения влияния природы подвижной фазы на хроматографическое удерживание в качестве элюента использовали смесь ацетонитрил - вода в разных объемных соотношениях (5:95; 20:80; 30:70; 50:50; 70:30; 35:65; 65:35) и рН среды (1,5; 2,3; 6,5; 7,5; 8); сорбент - силикагель с привитыми октадецильными группами Cis-

Удерживание изученных веществ характеризовали величиной фактора удерживания (к,) и относительным удерживанием (rLS,):

К= (tRl-tj/tm (1),

где tRl - время удерживания исследуемого соединения (мин); tm - время удерживания несорбирующегося вещества (мин) - нитрата калия.

г,/sl = k/kst (2),

где к, и ks, - факторы удерживания исследуемого вещества и стандарта. В качестве стандартного вещества использовали бензол.

Для количественной оценки различий в термодинамических величинах удерживания исследуемых веществ определяли разности их дифференциальных мольных свободных энергий сорбции (5(AG,)sl) по формуле:

S(AGJs, = -RTlnk/ks, = -RTln(r(3) Величины 5(AG)it позволяют охарактеризовать вклад функциональных групп в удерживание и оценить изменение процесса сорбции с изменением структуры соединения.

Адсорбцию органических соединений из водных растворов на активных углях (АУ) типа ФАС-1 и ФАС-3 изучали спектрофотометрически при температуре 298 К.

Расчет избыточной (гиббсовской) адсорбции а (моль/г) компонента i проводили по соотношению:

<4>-

10 ms

где ms - масса адсорбента (г), V - объем раствора (мл), с,0 и с, -соответственно концентрации (ммоль/л) исходного и равновесного растворов.

Трансляционную подвижность молекул в объемном растворе и при адсорбции раствора в активных углях определяли методом ядерного магнитного резонанса с импульсным градиентом магнитного поля. Коэффициенты самодиффузии (КСД) в активных углях измеряли на ЯМР-спектрометре после достижения равновесного значения адсорбции и удаления избытка раствора с поверхности гранул активного угля. Образцы АУ помещали в измерительные ампулы, которые запаивали перед измерениями. Растворы исследуемых веществ в воде анализировали отдельно. Была использована наиболее распространенная последовательность импульсов стимулированного эха - (900-Г1-90°-г2-90°-Г)-эхо)-эхо. Частота резонанса протонов составляла 60 МГц. Значения коэффициентов самодиффузии определяли через фиксированные промежутки времени по падению амплитуды спинового эха (диффузионное затухание (ДЗ)), вызванного диффузией молекул за ta.

A(g2) =А(ехр(-Ш2ф), (5),

где А0 = exp[(-(2r2/T2)-(7ï/Ti)] - амплитуда спинового эха в отсутствие градиентного импульса; Т\ и Т2 - времена спин-решеточной и спин-спиновой релаксации, соответственно; т\ - интервал времени между первым и вторым, г2 - интервал между первым и третьим радиочастотными импульсами в методике «стимулированного эха»; у - гиромагнитное отношение резонирующих ядер; ô - длительность градиентного импульса с амплитудой g; td - время диффузии; D - величина КСД.

Квантово-химические расчеты осуществляли с использованием программы «HyperChem Professional 7» в рамках метода РМЗ с полной оптимизацией геометрии молекул. Использование этого метода обусловлено необходимостью получения с наименьшими затратами требуемых характеристик в одном приближении, что делает возможным их количественное сопоставление. В случае использования неэмпирических расчетов для получения адекватного результата потребовались бы разные базисные наборы, что сделало бы невозможным корректное сопоставление характеристик. В работе были рассчитаны значения молекулярного объема с учетом ван-дер-ваальсовых расстояний (V) и поверхности молекулы, доступной растворителю (Vas), поляризуемости (а), площади поверхности молекул (S), значения дипольных моментов (ц), молекулярной рефракции (RM), логарифма коэффициента распределения в системе н-октанол-вода (logP), а также некоторые пространственные параметры и энергетические характеристики.

С помощью компьютерной программы PASS С&Т (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training) выполнено тестирование исследуемых соединений на наличие биологической активности. В шблице 1

приведена часть прогнозируемого спектра биологической активности для некоторых анализируемых веществ.

Таблица 1. Оценка биологической активности некоторых исследуемых соединений по компьютерной программе PASS С&Т

Название соединения Структурная формула Вид биологической активности (Ра>РГ) Ра Pi Pa>Pi

Гидразид 4-(1 Н-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты T^-NH— NH2 СНГ\_| Антагонист тромбоксана В2 Протиеобактериальныи Противотуберкулезный 0,805 0,709 0,688 0,005 0,005 0,005 114

Метиловый эфир 4-(1 /У-бензими-дазол-1 -илметил)-бензойной кислоты Po-CHj т /=т CHj-N 1 О Аритмогенный Лечение рестеноза Нейропротекторый Антагонист тромбоксана В2 Ингибитор процесса проницаемости мембраны 0,829 0,681 0,671 0,629 0,646 0,037 0,008 0,067 0,010 0,043 211

Фенил метилен-гидразид 4-(1#-имидазол-1 -илметил)бензойной кислоты N—CH— Антагонист тромбоксана В2 Противогрибковый Противотуберкулезный антидиарейный Сосудорасширяющее действие 0,684 0,634 0,628 0,632 0,605 0,007 0,007 0,006 0,030 0,007 96

В третьей главе приводятся результаты исследования хроматографического поведения азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты и фенола в условиях ОФ ВЭЖХ. Проанализировано влияние природы заместителей и элгоента на характер удерживания.

В условиях ОФ ВЭЖХ отчетливо проявляется зависимость удерживания сорбата от его способности вступать в неспецифические межмолекулярные взаимодействия с сорбентом, а также специфические и неспецифические межмолекулярные взаимодействия с подвижной фазой.

Установлено, что с увеличением содержания воды в подвижной фазе происходит возрастание удерживания исследуемых веществ, что подтверждает вытеснительный характер сорбции в ОФ-варианте ВЭЖХ (табл.2).

Экспериментально показано, что при содержании в элюенте 70% ацетонитрила сорбаты быстро элюируются из колонки, и такая хроматографическая система обладает очень низкой селективностью к рассмотренным соединениям. Увеличение концентрации воды приводит к возрастанию характеристик удерживания.

Таблица 2. Изменение параметров удерживания в зависимости от состава подвижной фазы СН3СЫ : Н2Р (р№=2,3)___

Название соединения 50:50 (объем) 30:70 (объем) 20:80 (объем)

мин к 1*, мин к мин к

Гидразид 4-( 1Я-1,2,3 -бензотриазол-1 -илметил)бензойной кислоты 0,93 0,19 1,65 1,14 4,61 4,98

Метиловый эфир 4-( 1 Я-имидазол-1 -илметил)бензойной кислоты 1,00 0,30 1,70 1,21 3,69 3,79

Метиловый эфир 4-( 1Я-1,2,4-триазол-1 -илметил)бензойной кислоты 1,46 0,83 3,41 3,42 8,32 9,81

Метиловый эфир 4-(1Я-бензимидазол-1-илметил)-бензойной кислоты 1,23 0,60 3,61 3,68 10,94 13,21

3 -Гидрокси-4-метоксифенилметилиден-гидразид 4-(1 Я-имидазол-1 -илметил)-бензойной кислоты 1,30 0,69 1,53 0,99 3,49 3,53

4-( 1 Я-имидазол-1 -илметил)бензоил-гидразон 4-нитробензальдегида — — 3,43 3,46 10,15 12,18

4-( 1 Я-имидазол-1 -илметил)фенол 0,90 0,17 1,03 0,34 1,56 1,03

2-( 1 Я-имидазол-1 -илметил)фенол 1,00 0,30 1,38 0,79 1,93 1,51

Для понимания и оценки влияния заместителей на хроматографическое поведение исследуемых соединений использовали метод структурной аналогии. Условно структурные формулы можно представить в виде двух подструктурных фрагментов:

I. Для производных бензойной кислоты

о(п)-СН2Аг

(а)

где Я - заместители;

,N=1

I —Н I

\=] \=м

И. Для производных фенола

—к

о(п)-СН,Аг

(б)

Экспериментально установлено и подтверждено квантово-химическими расчетами, что хроматографическое удерживание определяется основностью атома азота гетероцикла, изменением электронной плотности на карбонильных и гидроксильных группах, степенью их экранирования, вкладом других заместителей, которые также могут оказывать воздействие на взаимодействие с сорбентом и элюентом.

Анализ полученных данных показал, что введение в молекулу гидрофобных фрагментов, таких как атомы галогенов, ароматические кольца, алкильные группы, увеличивает удерживание соединений.

Усиление специфического межмолекулярного взаимодействия молекул 1 Я-азол-1 -илметилбензоил гидразонов ароматических альдегидов с составляющими элюент полярными молекулами наблюдается с введением метоксильной и гидроксильной групп, что является вполне закономерным.

Таблица 3. Изменение значений факторов удерживания с введением полярных групп /п.ф. СН3СЫ : Н2Р (20:80)/ __

Структурная формула к (рН=7,5) Структурная формула к (рН~7,5)

10,12 й-Ч^н-^снЧГУо-сНз 5,38

1*=СН—С~У-ОН 2,52 3,34

Увеличение количества атомов азота в гетероцикле значительно изменяет свойства соединения и приводит к росту величины фактора удерживания (табл. 4).

Таблица 4. Изменение значений факторов удерживания с увеличением числа атомов азота в составе гетероцикла

Структурная формула СНзСИ: Н20 (5:95), р№=6,5 СН3СЫ: Н20 (20:80), рН~2,3

к к

о1 V сн^м^ 2,59 3,79

СН1-И П 3,08 9,81

О °"сн' Т /=* СНГ\_| 2,66 3,53

У^МН—м=сн—он Т ,N=1 снгЧ I Ч=N 2,92 4,83

Вероятно, с введением дополнительных атомов азота происходит перераспределение электронной плотности в гетероцикле и изменение кислотно-основных свойств соединений; при этом наблюдается понижение основности атома азота гетероцикла, что вызывает уменьшение энергии взаимодействия соединений с подвижной фазой и, как следствие, усиление взаимодействия с октадецильными группами силикагеля. Хроматограммы некоторых соединений представлены на Рис. 1,2.

Рис.1. Хроматограмма 2-( 1 Я-бензимидазол-1 -илметил)фенола (условия эксперимента: сорбент - Ве1азП С)« (10 мкм); п.ф. СН3СК : Н20 (5:95), рН==6.5; скорость п.ф. 2,5 мл/мин).

Рис.2. Хроматограмма 2-(1Я-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)фенола (условия эксперимента: сорбент - Ве^Н С,8 (10 мкм); п.ф. СН3СМ : Н20 (5:95), р№=6.5; скорость п.ф. 2,5 мл/мин).

Помимо природы заместителей, числа функциональных групп на характер удерживания также оказывают влияние более тонкие структурные различия -положение функциональных групп в молекуле. Установлено, что сорбаты несимметричного строения (ертио-изомеры) вымываются медленнее, чем симметричные (иара-изомеры) (табл. 5).

По-видимому, в таком положении возникают стерические препятствия, затрудняющие специфическое межмолекулярное взаимодействие с подвижной фазой, что положительно влияет на сорбцию молекул; кроме того, у соединений с заместителями в ор/яо-положении вероятность образования внутримолекулярной водородной связи выше по сравнению с «ард-изомерами, в результате чего ослабляется специфическое межмолекулярное взаимодействие с водно-ацетонитрильным элюентом.

Таблица 5. Параметры удерживания структурных изомеров

Структурная формула к Структурная формула k

ацетонитрил - вода 20:80%, рН=1,5*

I^NH—n=ch—^^—он V /=¥ %-Nj 3,43 (^lf^H-^CH-^(/-он сц-j ^ 5,47

JP^NH—N=CH—\ /~n02 V ,-f 8,73 (^V^NH—N=CH—C°V~N0! 13,04

ацетонитрил - вода 5:95%, р№=6,5**

он Ф Т /=N CHrNJ О 1,44 2,91

нх п—х Н0 Ct,3_N\=J 1,66 OH 2,12

Условия эксперимента: *жидкостный хроматограф Милихром А-02, стальная колонка Pronto SIL 120-5-C|g, скорость п.ф. 2 мл/мин;**жидкостный хроматограф Spectra System, стальная колонка (150 х 4,6) мм, сорбент - Betasil С|8 (10 мкм), скорость п.ф. 2,5 мл/мин.

Наиболее полную картину влияния структуры на удерживание можно получить при рассмотрении корреляционных зависимостей между величинами, характеризующими строение, физико-химические параметры молекул исследуемых веществ и хроматографическое удерживание.

Для характеристики структуры соединений применяли топологические индексы молекулярной связанности Рандича шести порядков (°х-5х), индексы Винера (обычный и модифицированный), а также рассчитанные квантово-химическим методом в приближении полуэмпирического метода РМЗ физико-химические и электронные параметры.

В работе, для близких по структуре соединений, построены корреляции между логарифмом фактора удерживания исследуемых сорбатов, индексами Винера и молекулярной связанности Рандича. Как показал анализ, хотя индексы связанности высоких порядков и обладают более высокой дискриминирующей способностью, но коррелируют хуже по сравнению с индексами низких порядков (с °х по 2%). Во многих случаях хорошая корреляция наблюдается при использовании индексов связанности второго порядка (г = 0,962 - 0,999) (рис. 3 и 4).

Рис. 3. Зависимость между фактором удерживания (СН3ОШ2С), 5:95; р№=6,5) и индексом связанности второго порядка некоторых производных фенола.

2Х

Рис. 4. Зависимость между фактором удерживания (СН3СЫ:Н2(), 20:80; р№=2,3) и индексом связанности второго порядка 1Н-азол-1-илметил-бензоилгидразонов ароматических альдегидов.

Аналогичные зависимости наблюдаются с индексом Винера, причем, в случае модифицированного индекса коэффициенты корреляции несколько выше. По-видимому, \У* полнее характеризует структурные особенности молекул.

Наличие корреляции фактора удерживания с поляризуемостью, а также их молекулярной рефракцией подтверждает определяющую роль дисперсионных сил в удерживании веществ в условиях ОФ ВЭЖХ.

Низкие значения г (0,675 - 0,820) при построении корреляций удерживание -дипольный момент указывают на незначительный вклад ориентационных составляющих в удерживание веществ.

Проведенный корреляционный анализ показал, что одного независимого параметра недостаточно для того, чтобы количественно оценить удерживание с высокой точностью, поэтому использовали множественные корреляции, в основе которых комбинации нескольких топологических индексов с разным числом параметров. Рассматривали все возможные многопараметрические уравнения вида:

п

У = а о+£«Л (6),

1=1

где у - параметр удерживания, а0, а - коэффициенты, определяемые методом наименьших квадратов, х - структурные параметры.

Отмечено, с ростом числа параметров в корреляционном уравнении повышается его точность (табл. 6).

Таблица 6. Зависимости, полученные по уравнению (6) для групп исследуемых соединений, коэффициенты корреляции (г) и стандартное отклонение (в)

Группа соединений Корреляционное уравнение г э

1Я-азол-1 -илметил-бензоилгидразоны ароматических альдегидов 1я*ыкз» = И, 159-2,405\-0,2983х 0,983 0,064

= 16,007-0,755 VI,8852Х 0,981 0,068

1йкы«31= 19,058-2,295\-9,7445х 0,997 0,029

1 Я-азол-1 -илметил-фенолы = -0,607+0,508'х-0,4502х 0,999 0,010

= -0,446+1.31'VI ,2395х 0,999 0,001

Метиловые эфиры 4-(1Н- азол-1 -илметил)-бензойной кислоты 18кй*м.5) = -0,06+0,259'Х-0,231 \ 0,998 0,010

1ёк(рн=б5) = -0,513+0,261 'х-0,396>х 0,994 0,021

1^Р„=6.5) = 0,363-1,6253х+0>004\У 0,989 0,029

1вкм>«з) = 0,410-1,4275х+0,002^ 0,998 0,011

Введение в многопараметрическое уравнение молекулярного объема позволяет повысить коэффициенты корреляции и понизить стандартное отклонение. Таблица 7. Зависимости, полученные по уравнению (6) для групп исследуемых соединений, коэффициенты корреляции (г) и стандартное отклонение (б)

Группа соединений Корреляционное уравнение г Б

1 Я- азол-1 -илметил-бензоилгидразоны ароматических альдегидов = 6,105+0,085У-4,939^-1,3733х 0,994 0,054

18к<рн=у) = 6,055+0,021 Уж-5,4322х+ 0,6733х 0,998 0,030

= 8,238+0,012Уж+0,594V 4,4832х 0,994 0,056

1ёкфН^з) = -12,325+0,042Ущ-4,429V 0,002^^* 0,999 0,012

1 Я- азол-1 -илметил-фенолы = -0,796+0,002Уш+0,002°х 0,999 0,001

= -0.793+0.002Уа5+0.0042Х 0,999 0,001

Метиловые эфиры 4-(1 Я-азол-1 -илметил)-бензойной кислоты = 4,277-0,008 Уаз+0,002\¥* 0,999 0,007

В таких уравнениях молекулярный объем описывает размер молекулы сорбата, а индексы связанности отображают их структурные особенности. Среди дескрипторов молекулярной связанности \ обладают преимуществом по сравнению с другими факторами; их вклад в удерживание имеет превалирующий характер по сравнению с другими рассматриваемыми индексами.

В работе были выявлены корреляции топологических индексов, а также физико-химических параметров, включая хроматографическое удерживание, с наиболее вероятностными для рассматриваемых соединений видами биологической активности (рис. 5, 6) и оценено влияние различных заместителей на вероятность ее проявления. Коэффициенты некоторых из полученных уравнений вида >'(Ра) = а + Ьх представлены ниже.

Таблица 8. Параметры корреляционной зависимости вероятностной оценки (Ра) от структурных и физико-химических параметров исследуемых соединений

Корреляционный ряд Вид активности X Коэффициенты уравнения г

а Ь

Гидразиды 1 Я-азол-1- илметилбензойной кислоты Антидиарейный ч 0,589 -0,085 0,946

1ОЙР 0,522 -0,125 0,971

Антитромботический 1оёР 0,235 0,203 0,951

Метиловые эфиры 4-( 1Н-азол-1 -илметил)бензойной кислоты Противофибковый 1овР 1,016 -0,269 0,991

Противоэпилепти-ческий 0,598 -0,139 0,998

№„Н=1 5) 0,569 -0,097 0,999

2,(4)-( 1 Я-имидазол-1 -илметил)фенол, 2,(4)-(1Я-1,2,4 триазол-1-илметил)фенол Сосудорасширяющее действие X -3,660 1,498 0,991

6х -2,536 4,510 0,986

Антагонист тромбоксана В2 Б -8,180 0,048 0,996

2,(4)-( 1Я-бензимидазол-1 -илметил)фенол, 2,(4)-(1Я-1,2,3 бензотри-азол-1 -илметил)фенол Ингибитор меланина W -3,474 0,011 0,967

Антагонист тромбоксана В2 ;х -5,125 1,502 0,997

X -2,207 2,155 0,994

8 -4,871 0,024 0,977

V -6,699 0,035 0,981

а -6,614 0,266 0,947

Противоэпилепти-ческий 4х 8,283 -4,077 0,977

Б 15,279 -0,065 0,991

10£Р 4,935 -1,734 0,999

1вк

Рис. 5. Зависимость между логарифмом фактора удерживания (р№=6.5) и противоэпилептической активностью для метиловых эфиров (1 Я-азол-1 -илметил)бензойной кислоты.

Рис. 6. Зависимость между вероятностью проявления активности против серповидно-клеточной анемии и молекулярным объемом для 1 Я-азол-1-илметилбензоилгидразонов ароматических альдегидов.

На основании анализа полученных уравнений можно сделать вывод о возможности их использования для оценки потенциальной биологической активности исследуемых соединений. Выявление структурных фрагментов и параметров, ответственных за определенный вид биологической активности позволяют прогнозировать механизм действия биологически активных веществ. Это является весьма перспективным, поскольку такие способы оценки позволяют избегать лишних затрат и могут использоваться при направленном синтезе веществ с заданными свойствами.

В третьей главе изучена адсорбция из водных растворов бензойной кислоты и ее производных, содержащих имидазольные гетероциклы -гидразида и метилового эфира 4-(1Я-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты), а также фенола, являющегося основным структурным фрагментом ряда исследуемых соединений (азотсодержащих гетероциклических производных фенола), на двух активных углях с различной микропористой структурой (табл. 9). Для сравнения использованы данные по адсорбции из водных растворов имидазола и 1,2,4-триазола, которые также являются базовыми структурами азолидов.

Таблица 9. Параметры пористой структуры использованных активных углей, рассчитанные по изотермам адсорбции паров азота при 77 К

Тип АУ Расчет по изотермам адсорбции азота

Уравнение Дубинина-Радушкевича Уравнение Дубинина-Стекли

5бэт,м2/г 5„С,М2/Г ^0,см3/г Хо,НМ \¥0,С}л1г ДГо,НМ 5,нм

ФАС-1 680 30 0.32 0.24 0.32 0.24 0.06 28

ФАС-3 2300 2100* - - 0.8* - - - 360

* Определено сравнительным методом.

Изучение адсорбции анализируемых соединений, обладающих кислотными и основными свойствами, из растворов на активных углях позволяет определить вклад дисперсионных и электростатических взаимодействий в энергию адсорбции и получить информацию о механизме процесса. Такое исследование представляет не только теоретический, но и практический интерес, в связи с тем, что имидазольные и триазольные производные бензойной кислоты перспективны в качестве лекарственных препаратов. Исследование адсорбции таких веществ активными углями актуально с точки зрения решения проблемы выведения лекарств из организма человека.

Для определения сравнительных характеристик исследованных веществ использовались данные представленные в табл. 10.

Таблица 10. Физико-химические параметры исследованных соединений

Вещество Р'Уп с!гт кДж/моль МЯ, см3/моль а, А3 цхЮ"30, Кл м 1<^Р

Бензойная кислота 110,93 28,76 32,82 12,99 7,53 1,75

Гидразид 4-(1Н-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты 199,41 65,15 61,56 23,84 10,56 1,06

Метиловый эфир 4-( 1 Н-имидазол-1 -илметил)бензойной кислоты 201,35 19,30 60,02 23,61 10,58 1,97

Фенол 92,89 37,51 27,75 11,07 3,81 1,76

Имидазол 66,44 35,46 20,01 7,60 12,90 -0,97

1,2,4-Триазол 61,23 47,81 18,40 6,89 9,95 -0,12

От

Экспериментально установлено, что адсорбция рассматриваемых органических соединений из водных растворов определяется, с одной стороны, размером молекул, а с другой стороны - энергией их гидратации; кроме того, на характер адсорбции также влияют химическая природа поверхности и размеры пор адсорбента.

Изотермы адсорбции исследованных веществ из водных растворов на активных углях ФАС-1 и ФАС-3 приведены на рис. 7 и 8. Нетрудно заметить, изотермы идут достаточно круто, что может свидетельствовать о преимущественном взаимодействии молекул исследуемых веществ с поверхностью активного угля.

Как видно из рисунка 7, менее гидратированная молекула бензойной кислоты адсорбируется сильнее фенола уже в начальной области изотермы.

Введение в бензольное кольцо имидазольного заместителя значительно увеличивает размер молекулы и приводит к уменьшению величины адсорбции (рис. 8). По-видимому, это связано с тем, что в микропоры адсорбента проникае1 меньшее количество таких

10

>л §

1*>

-1 -2 - 3

0.01

0.1

1 10 С, ммоль/л

100

1000

Рис. 7. Изотермы адсорбции фенола (7) и бензойной кислоты (2, 3) из водных растворов на активных углях ФАС-1 {1,2) а ФАС-3 (5).

3.5 л

3.0-

2.5-

и 2.0-

Ч

о Я 1.5-

2

а 1.0-

0.5-

0.0-

л

д

л .'

С

О

0.0 0.5

1.0 1.5 2.0 2.5 С, ммоль/л

3.0 3.5

Рис. 8. Изотермы адсорбции метилового эфира (/, 3) и гидразида имидазольного производного бензойной кислоты (2, 4) на активных углях ФАС-1 (1,4) и ФАС-3 (2, 3).

более крупных молекул.

Предельные значения адсорбции метилового эфира 4-( 1#-имидазол-1 -илметил)-бензойной кислоты на ФАС-1 и ФАС-3 1,39 ммоль/г и 3 ммоль/г соответственно, что вполне согласуется с величинами адсорбционного объема микропор АУ.

Аналогичный характер имеют изотермы адсорбции гидразида 4-(1Я-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты, однако значения предельной адсорбции несколько ниже (1,75 ммоль/г и 0,83 ммоль/г соответственно для углей ФАС-3 и ФАС-1), что связано с более высокой энергией гидратации этого соединения.

Установлено, что экспериментальные изотермы адсорбции хорошо описываются уравнением Дубинина-Радушкевича с показателем степени, равным 2.

Как видно из рисунка 9, в случае бензойной кислоты отрезок, отсекаемый на оси ординат, значительно больше, чем для ее производных, что свидетельствует о большей адсорбции в микропорах. Вероятно, меньшие по размеру молекулы бензойной кислоты упакованы более плотно, чем молекулы ее производных, и, соответственно, вытесняют больше воды из порового пространства.

Наклон графических зависимостей производных бензойной кислоты указывает на их разную энергию адсорбции, причем для молекул эфирного производного бензойной кислоты

7500

(18(С,/С)>2

Рис. 9. Изотермы адсорбции растворов бензойной кислоты производных - гидразида (2) и

из водных (1) и ее метилового

эфира 4-( 1 Я-имидазол-1 -илметил)бензойной кислоты (3) на активном угле ФАС-3 в координатах уравнения Дубинина-Радушкевича.

больше, чем молекул гидразида 4-( 1 Я-имидазол-1 -илметил) бензойной кислоты. Это объясняется меньшей энергией гидратации молекул эфира и, соответственно, их более сильным взаимодействием с адсорбентом.

Изучена кинетика адсорбции бензойной кислоты и ее азотсодержащих гетероциклических производных. Установлено, что адсорбция на угле ФАС-3 протекает быстрее, чем на ФАС-1, что связано с размерами микропор угля. По кинетическим кривым определены времена достижения половины значения предельной адсорбции х0,5, использованные для расчета эффективных коэффициентов диффузии. Эффективные коэффициенты диффузии Ое для сферических гранул угля размером Я рассчитаны по известному соотношению:

0,308Я2

А =

(7),

где Я - радиус сферической гранулы, г0>5 - время достижения половины значения равновесной адсорбции.

На активном угле ФАС-3 величины больше, чем на ФАС-1, особенно в случае гидразида 4-( 1 Я-имидазол-1 -илметил )бензойной кислоты. (Для гидразида измерения проведены при низкой концентрации раствора, 10 ммоль/л).

Методом ЯМР с импульсным градиентом магнитного поля измерены средние коэффициенты самодиффузии Б, в водных растворах гидразида и метилового эфира 4-(1 Я-имидазол-1 -илметил)бензойной кислоты в объеме и в адсорбированном состоянии. Выделить коэффициенты самодиффузии молекул исследуемых соединений в растворах не удалось, поэтому можно лишь отметить, что величины Оь слабо уменьшаются и становятся отличимыми от 05 объемной воды при увеличении концентрации до 0,3 ммоль/г (для гидразида бензойной кислоты) и 0,5 ммоль/г (метилового эфира бензойной кислоты). Значения Г)5 в объемных растворах в 2,5-3 раза меньше, чем в адсорбированном состоянии. Следует отметить, что значения Д на 1-1,5 порядка выше, чем эффективные коэффициенты диффузии Ос, что объясняется вкладом более «быстрых» молекул воды в измеряемые величины 05. В таблице 10 приведены измеренные значения Ое и интервалы значений О, для различных равновесных концентраций растворов исследуемых соединений при адсорбции в активных углях.

Таблица 10. Значения эффективных коэффициентов диффузии и средних

АУ Гидразид 4-(1 Я-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты Метиловый эфир 4-(1 Я-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты

10" Ое, м/с 10" Д, м'/с 10" Ое, м7с 10" 08, м2/с

ФАС-1 6,8 0,75-1,5 45 0,8-0,9

ФАС-3 42 1,2-1,6 51 0,8-1,0

Таким образом, на основании исследования адсорбции из водных растворов фенола, бензойной кислоты и ее впервые синтезированных имидазольных производных на активных углях ФАС-1 и ФАС-3 показано, что

адсорбция определяется размерами молекул, энергией их гидратации, а также пористой структурой углей. Энергия адсорбции молекул изученных имидазольных производных бензойной кислоты тем больше, чем меньше энергия их гидратации. В случае активного угля с большим адсорбционным объемом величины предельной адсорбции молекул, обладающих относительно крупными молекулами близких размеров, увеличиваются.

ВЫВОДЫ

1. Изучена способность 44 впервые синтезированных азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты и фенола к взаимодействию с неполярным сорбентом методом ОФ ВЭЖХ. Показано, что смесь ацетонитрил - вода в соотношении 20:80% обеспечивает наибольшую сорбцию этих веществ на неполярной неподвижной фазе.

2. Оценено влияние природы заместителей, а также их положения на закономерности хроматографического поведения исследуемых соединений. Установлено, что хроматографическое удерживание определяется основностью атома азота гетероцикла, изменением электронной плотности на карбонильных и гидроксильных группах, степенью их экранирования, а также вкладом других заместителей, влияющих на взаимодействие с сорбентом и элюентом.

3. Установлена связь между величинами, характеризующими сорбционную емкость исследуемых азотсодержащих гетероциклических производных, измеренных в режиме ОФ ВЭЖХ, и их структурными характеристиками.

4. Предложены уравнения, связывающие фактор удерживания веществ с параметрами, характеризующими строение молекул. Показано, что корреляционные модели на основе многопараметрических уравнений (множественной линейной регрессии) более корректно описывают процессы, чем в случае двухпараметрических уравнений и могут быть полезны в прогнозировании различных свойств органических соединений.

5. Построены и проанализированы корреляции величин, характеризующих вероятность проявления биологической активности с параметрами, описывающими строение молекул и их физико-химическими характеристиками. Наилучшие корреляции получены при использовании индексов молекулярной связанности второго порядка.

6. Методом ЯМР - диффузометрии измерены средние коэффициенты самодиффузии (05) некоторых исследуемых веществ в водных растворах. Установлено, что величины О, слабо уменьшаются и становятся различимыми от Д объемной воды при увеличении концентрации этих веществ до 0,3 ммоль/г (для гидразида 4-(1//-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты) и 0,5 ммоль/г (для метилового эфира 4-(1//-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты). Значения 05 в объемных растворах в 2,5-3 раза меньше, чем в адсорбированном состоянии.

7. Изучена адсорбция некоторых соединений из водных растворов на активных углях типа ФАС различной степени активации. Обсуждено влияние

химического строения молекул адсорбтива и размеров пор активного угля на величину и характер адсорбции. Показано, что адсорбция рассматриваемых органических соединений из водных растворов определяется размером молекул и энергией их гидратации. Кроме того, на характер адсорбции также влияют химическая природа поверхности и размеры пор адсорбента.

Основные положения диссертационной работы отражены в следующих публикациях:

1. Харитонова А.Г., Буланова A.B. Взаимосвязь структурных и физико-химических параметров производных бензойной кислоты // Сорбционные и хроматографические процессы. 2004. Т. 4. Вып.З. С. 279-294. 16/10.

2. Харитонова А.Г., Буланова A.B., Po К.Х. Связь топологических характеристик с физико-химическими параметрами производных бензойной кислоты // Вестник СамГУ. Самара. 2005. № 2. С. 207-221. 15/8.

3. Харитонова А.Г., Красильникова O.K., Вартапетян Р.Ш., Буланова А. В. Адсорбция некоторых азотсодержащих соединений и производных бензола из водных растворов на активных углях // Коллоидный журнал. 2005. Т. 67. №3. С. 416-420. 5/1,25.

4. Харитонова А.Г., Буланова A.B., Ларионов О. Г., Осянин В.А. Исследование удерживания азотсодержащих гетероциклических соединений в условиях ВЭЖХ // Сорбционные и хроматографические процессы. 2005. Т.5. № 3. С. 289-295. 7/4.

5. Харитонова А.Г., Буланова A.B., Ларионов О. Г. Взаимосвязь между структурой азотсодержащих гетероциклических соединений и величинами хроматографического удерживания // Сорбционные и хроматографические процессы. 2005. Т. 5. № 6. С. 111-121. 11/5.

6. Харитонова А.Г., Буланова A.B. Взаимосвязь структура - свойство производных бензойной кислоты // Тез. докл. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань. 2003. Т. 2. С. 365. 1/0,9.

7. Kharitonova A.G., Bulanova A.V., Larionov O.G. Research of structure -property relations of some derivatives of benzoic acid // 3th Intern. Symposium on Separations in Biosciences - SBS 2003. Abstracts: Moscow. 2003. P. 404. 1/0,5.

8. Харитонова А.Г. Связь строения производных бензойной кислоты с их удерживанием // Тез. докл. Всероссийской конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века». Сургут. 2003. С. 185. 1/1.

9. Харитонова А.Г., Буланова A.B. Связь строения производных бензойной кислоты с их хроматографическим удерживанием // Тез. докл. Всероссийского симпозиума «Хроматография и хроматографические приборы». Москва. 2004. С. 63. 1/0,8.

Ю.Харитонова А.Г., Красильникова O.K., Буланова A.B., Вартапетян P.III. Адсорбция производных бензойной кислоты из водных растворов на активных углях // Тез. докл. Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем». Яльчик. 2004. С. 267. 1/0,3.

11. Харитонова А.Г., Буланова A.B., Ларионов О.Г. Взаимосвязь структура -физико-химическое свойство азотсодержащих гетероциклических соединений // Тез. докл. Международной конференции, посвященной 60-летию создания института физической химии РАН «Физико-химические основы новейших технологий XXI века». Москва. 2005. С. 188. 1/0,8.

12. Харитонова А.Г., Красильникова O.K., Вартапетян Р.Ш., Буланова A.B. Равновесная адсорбция производных бензойной кислоты из водных растворов на активных углях // Тез. докл. X Всероссийского симпозиума «Актуальные проблемы теории адсорбции, пористости и адсорбционной селективности». Москва - Клязьма. 2005 С. 103. 1/0,25.

13. Харитонова А.Г., Буланова A.B., Полякова Ю.Л., Комисарова Н. Закономерности удерживания производных фенола в условиях ОФ ВЭЖХ // Тез. докл. Всероссийской конференции «Теория и практика хроматографии. Применение в нефтехимии». Самара. 2005. С. 85. 1/0,7.

14. Харитонова А.Г., Буланова A.B., Ларионов О.Г. Высокоэффективная жидкостная хроматография некоторых азотсодержащих гетероциклических соединений // Тез. докл. Всероссийской конференции «Теория и практика хроматографии. Применение в нефтехимии». Самара. 2005. С. 62. 1/0,5.

15. Харитонова А.Г., Буланова A.B., Ларионов О.Г. Термодинамические характеристики процесса сорбции некоторых производных бензойной кислоты // Тез. докл. XV Международной конференции по химической термодинамике в России. Москва. 2005. С. 398. 1/0,8.

16. Комиссарова Н.В., Харитонова А.Г. Высокоэффективная жидкостная хроматография некоторых производных бензойной кислоты // Труды 1-го Международного форума (6-й Международн. конф.). «Актуальные проблемы современной науки». 4.10. С. 21-23. 3/1,3.

17. Учаева C.B., Харитонова А.Г. Жидкостная хроматография биологически активных веществ на примере производных фенола // Труды 1-го Международного форума (6-й Международн. конф.). «Актуальные проблемы современной науки». 4.10. С. 32-35. 3/1,2.

Подписано в печать 29 сентября 2005 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 1203 443011 г. Самара, ул. Академика Павлова, 1 Отпечатано УОП СамГУ

И18322

РНБ Русский фонд

2006-4 18453

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Проблема установления взаимосвязи «структура - 8 свойство» и «структура — активность»

1.1.1. Топологический подход к нахождению количественного 9 соотношения «структура — свойство»

1.1.1.1. Молекулярные дескрипторы

1.1.1.2. Виды топологических индексов и их применение

1.2 Основные направления использования жидкостной хроматографии при анализе биологически активных * • веществ

1.2.1. Факторы, влияющие на удерживание соединений в ВЭЖХ

1.2.2. Жидкостная хроматография как способ установления 27 взаимосвязи «структура — свойство»

1.2.2.1. Связь хроматсграфического удерживания с физико- 28 химическими характеристиками

1.2.3. Корреляционные уравнения в установлении взаимосвязи 33 «структура - свойство»

1.2.4. Хроматографическое поведение азотсодержащих 35 гетероциклических соединений

1.3. Спектральные методы исследования

1.3.1. Адсорбция как способ исследования свойств биологически активных соединений

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Объекты исследования 47 2.1.1. Структурные особенности азотсодержащих гетероциклических соединений

2.2. Методы исследования

2.2.1. Метод хроматографии

2.2.1.1. Методика эксперимента

2.2.2. Метод адсорбции

2.2.3. Метод ядерного магнитного резонанса

2.2.4. Квантово-химические методы

2.2.5. Оценка вероятности проявления биологической активности

2.2.6. Алгоритм расчета топологических индексов

2.2.7. Математическая обработка результатов

ГЛАВА 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Жидкостная хроматография азотсодержащих 72 гетероциклических соединений

3.1.1. Влияние состава подвижной фазы на хроматографическое 73 удерживание

3.1.2. Влияние природы сорбатов на хроматографическое 75 удерживание

3.1.3. Корреляции «удерживание — Структура»

3.2. Анализ корреляций «структура - свойство»

3.3. Связь структуры и физико-химических свойств с 101 параметрами, характеризующими биологическую активность исследуемых соединений

3.4. Адсорбция некоторых азотсодержащих гетероциклических 107 производных бензойной кислоты из водных растворов на активных углях

ВЫВОДЫ

Актуальность работы

В последние годы возрос интерес ученых к комбинаторной химии азотсодержащих гетероциклических соединений, так как на их основе созданы многие лекарственные препараты.

Основой комбинаторной химии является выявление взаимосвязи свойств соединений с их структурой. В настоящее время с этой целью широко используются количественные соотношения между строением, физико-химическими свойствами, а также биологической активностью соединения. Эти соотношения применяются для прогнозирования свойств веществ, направленного синтеза реагентов, материалов, лекарственных препаратов и др. Нахождение таких зависимостей необходимо для выявления параметров, ответственных за то или иное свойство вещества, за биологическое действие физиологически активных веществ.

Проведенное исследование посвящено разработке теоретических основ выявления связи между физико-химическими свойствами, строением, биологической активностью азотсодержащих гетероциклических соединений и их структурой, что позволит проводить целенаправленный синтез новых веществ на их основе.

Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы являлось установление взаимосвязи между строением, физико-химическими свойствами и биологической активностью впервые синтезированных азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты и фенола.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: изучить способность впервые синтезированных азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты и фенола к' взаимодействию с неполярным сорбентом и влияние на этот процесс различных факторов; рассчитать структурные и физико-химические характеристики исследуемых веществ; установить корреляционные зависимости между хроматографическим удерживанием, структурными и физико-химическими свойствами сорбатов;

- изучить адсорбцию некоторых азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты из водных растворов на активных углях с различной микропористой структурой;

- разработать теоретические модели взаимосвязи «структура - физико-химическое свойство — биологическая активность».

Научная новизна работы связана с исследованием впервые синтезированных азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты и фенола, обладающих потенциальной биологической активностью. Впервые получены данные по хроматографическому поведению этих соединений, установлена связь между величинами хроматографического удерживания в режиме обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ ВЭЖХ) с физико-химическими и структурными характеристиками. Оценено влияние природы и положения заместителей на закономерности хроматографического поведения исследуемых соединений. Спектрофотометрически изучена адсорбция некоторых веществ на активных углях с различной микропористой структурой. Впервые методом ЯМР с импульсным градиентом магнитного поля измерены средние коэффициенты самодиффузии Ds в водных растворах гидразида 4-(1//-имидазол-1-илметил) бензойной кислоты и метилового эфира 4-(1//-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты в объеме и в адсорбированном состоянии.

Практическая значимость работы. Полученные данные о влиянии природы и состава компонентов хроматографической системы на закономерности удерживания азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты и фенола позволят прогнозировать, оптимизировать хроматографическое разделение и идентификацию веществ. Данные могут использоваться в качестве справочного материала, а также для развития теоретических основ жидкостной хроматографии, ее применения в медико-биологических исследованиях. Результаты исследований позволят конструировать структуры лекарственных форм на основе азотсодержащих гетероциклических соединений с заданными биологически активными свойствами.

На защиту выносятся следующие положения: результаты исследования сорбционных свойств впервые синтезированных азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты и фенола в условиях ОФ ВЭЖХ; корреляционные зависимости между величинами, характеризующими сорбционные свойства исследуемых азотсодержащих гетероциклических соединений, их физико-химическими и структурными параметрами, а также биологической активностью; результаты исследования адсорбции некоторых азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты из водных растворов на активных углях.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертационной работы изложены в 17 публикациях и доложены на 3th Intern. Symposium on Separations in Biosciences SBS 2003 (Москва, 2003 г.); XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.); Всероссийской конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2003); Всероссийском симпозиуме «Хроматография и хроматографические приборы» (Москва, 2004 г.); XI Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Яльчик, 2004 г.); X Всероссийском симпозиуме «Актуальные проблемы теории адсорбции, пористости и адсорбционной селективности» (Москва, 2005 г.); Международной конференции, посвященной 60-летию создания института физической химии РАН «Физико-химические основы новейших технологий XXI века» (Москва, 2005 г.); Всероссийской конференции «Теория и практика хроматографии. Применение в нефтехимии» (Самара, 2005 г.); 1-м Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара 2005 г.).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, в которых представлены результаты теоретических и экспериментальных исследований, выводов, списка использованных литературных источников и приложения.

выводы

1. Изучена способность 44 впервые синтезированных азотсодержащих гетероциклических производных бензойной кислоты и фенола к взаимодействию с неполярным сорбентом методом ОФ ВЭЖХ. Показано, что смесь ацетонитрил — вода в соотношении 20:80% обеспечивает наибольшую сорбцию этих веществ на неполярной неподвижной фазе.

2. Оценено влияние природы заместителей, а также их положения на закономерности хроматографического поведения исследуемых соединений. Установлено, что хроматографическое удерживание определяется основностью атома азота гетероцикла, изменением электронной плотности на карбонильных и гидроксильных группах, степенью их экранирования, а также вкладом других заместителей, влияющих на взаимодействие с сорбентом и элюентом.

3. Установлена связь между величинами, характеризующими сорбционную емкость исследуемых азотсодержащих гетероциклических производных, измеренных в режиме ОФ ВЭЖХ, и их структурными характеристиками.

4. Предложены уравнения, связывающие фактор удерживания веществ с их молекулярной массой, полной энергией основного состояния и параметрами, характеризующими строение молекул. Показано, что корреляционные модели на основе многопараметрических уравнений (множественной линейной регрессии) более корректно описывают процессы, чем в случае двухпараметрических уравнений и могут быть полезны в прогнозировании различных свойств органических соединений.

5. Построены и проанализированы корреляции величин, характеризующих вероятность проявления биологической активности с параметрами, описывающими строение молекул и их физико-химическими характеристиками. Наилучшие корреляции получены при использовании индексов молекулярной связанности второго порядка.

6. Методом ЯМР - диффузометрии измерены средние коэффициенты самодиффузии (Ds) некоторых исследуемых веществ в водных растворах. Установлено, что величины Ds слабо уменьшаются и становятся различимыми от Ds объемной воды при увеличении концентрации этих веществ до 0.3 ммоль/г (для гидразида бензойной кислоты) и 0.5 ммоль/г (метилового эфира бензойной кислоты). Значения Ds в объемных растворах в 2.5-3 раза больше, чем в адсорбированном состоянии.

7. Изучена адсорбция некоторых соединений из водных растворов на активных углях типа ФАС различной степени активации. Обсуждено влияние химического строения молекул адсорбтива и размеров пор активного угля на величину и характер адсорбции. Показано, что адсорбция рассматриваемых органических соединений из водных растворов определяется размером молекул и энергией их гидратации. Кроме того, на характер адсорбции также влияют химическая природа поверхности и размеры пор адсорбента.

1. Ponec R., Amat L., Carbo-Dorca R. Molecular basis of quantitative structure properties relationships (QSPR): A quantum similarity approach // J. Computer-Aided Molecular Design. 1999. № 13. P. 259-270.

2. Lucic В., Nicolic S., Trinajstic N., Mihalic Z. A structure-property study of the solubility of aliphatic alcohols in water // Croat. Chem. Acta. 1995. V. 68. P. 417-434.

3. Lucic В., Nicolic S., Trinajstic N., Juretic D., Juric A. A novel QSPR approach to physical-chemical properties of the alpha-amino acids // Croat. Chem. Acta. 1995. V. 68. P. 435-450.

4. Hansch C., Kunip A., Gard R., Gao H. Chem-bioinformatics and QSAR: A review of QSAR tasking positive hydrophobic terms // Chem. Rev. 2001. № 3. P. 619-672.

5. Poglian Lionello. From molecular connectivity indices to semiempirical connectivity teraes: Resent trends in graph theoretical descriptors // Chem. Rev. 2000. V. 100. № 10. P. 3827-3858.

6. Виноградова М.Г., Папулов Ю.Г., Смоляков B.M., Салтыкова М.Н. Корреляции структура свойство с использованием теории графов // Журн. физич. химии. 1996. Т. 70. № 4. С. 675-680.

7. Папулов Ю.Г., Чернова Т.И., Смоляков В.М., Поляков М.Н. Использование топологических индексов при построении корреляций структура свойство // Журн. физич. химии. 1993. Т. 67. № 2. С 203-209.

8. Минкин В.И., Симкин Б.Л., Миняев P.M. Квантовая химия органических соединений. М.: Наука, 1987. 200 с.

9. Станкевич И.В. Применение теории графов в химии. Новосибирск. Наука, 1988. С. 7-69.

10. Станкевич М.И., Станкевич И.В., Зефиров Н.С. Топологические индексы в органической химии // Успехи химии. 1988. Т. 57. С. 337-366.

11. Артеменко Н.В., Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Прогнозирование физических свойств органических соединений при помощи искусственных нейронных сетей в рамках подструктурного подхода // Докл. Акад. наук. 2001. Т. 381. № 2. С. 203-206.

12. Молекулярные графы в химических исследованиях /Под ред. Ю.Г. Папулова. Калинин: Изд-во КГУ, 1990. 116 с.

13. Gutman I., Tomovic Z. On the application of line graphs in quantitative structure property studies // J. Serb. Chem. Soc. 2000. V. 65. № 8. P. 577-580.

14. Katritzky A.R., Petrukhin R., Tatham D., Basak S. Interpretation of quantitative structure property and structure - activity relationships // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. V. 41. № 3. p. 679-685.

15. Ming Т.К., Tauber S.T. Chemical Structure and Substructure Search by Set Reduction // J. Chem. Doc. 1971. VI1. P. 47.

16. Figeras J. Substructure Search by Set Reduction // J. Chem. Doc. 1972. V.12. P. 237.

17. Набивач B.M., Дмитриков В.П. Использование корреляционных уравнений для предсказания величин удерживания в газожидкостной хроматографии // Успехи химии. 1993. Т.62. № 1. С. 27 37.

18. Герасименко В.А, НабивачВ.М. Сорбционно-структурные корреляции в хроматографии ароматических соединений // Журн. физич. химии. 1994. Т.68. № 10. С. 1740- 1748.

19. Макаров Л.И. Методика и алгоритм прогноза свойств химических соединений по общим фрагментам молекулярных графов // Журн. структур, химии. 1998. Т.39. № 1. С. 113 125.

20. Применение теории графов в химии / Под. ред. Н.С. Зефирова, Новосибирск: Наука, 1988, 305 с.

21. Narumi Н., Katayama М. Simple topological index. A newly devised index characrerizing the topological nature of structural isimersof saturated hydrocarbons // Med. Fac. Eng. Hokkaido Univ. 1984. V.16. № 3. P. 209 214.

22. Жданов Ю.А. Энтропия информации в органической химии. Ростов:

23. Рост. гос. унив-т, 1979, 56 с.

24. Малышева Ю.А., Папулов Ю.Г., Виноградова М.Г., Ботов А.Б., Смоляков В.М. Свойства и строение органических молекул. Часть I. Трехмерные топологические индексы алканов // Журн. структ. химии. 1998. Т.39. № 3. С. 484 492.

25. Kier L.B., Hall L.H. Molecular Connectivity in Chemistry and Drug Research. N-Y.: Acad. Press, 1976. 256 p.

26. Химические приложения топологии и теории графов / Под. ред. Р. Кинга. М.: Мир, 1988. 560 с.

27. Zander G.S., Jurs Р.С. Genaration of MassSpectra Using Pattern Recondition Techniques // Anal. Chem. 1975. V.47. P. 1562.

28. Глеендер B.E., Розенбдит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств. Рига: Зинатне, 1978. 238 с.

29. Каметани Т., Касаи К. Лекарства и органический синтез // Гипотезы, прогноз, будущее науки. М.: Знание, 1988. С. 123 131.

30. Машинный поиск закономерностей строение биологическое действие химических соединений / Под. ред. Н.И. Мельникова. Итоги науки и техники. Сер. "Органическая химия" /ВИНИТИ. Москва, 1989. Т. 18. 158 с.

31. Стьюпер Э., Брюгге У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. М.: Мир, 1982. 235 с.

32. Скворцова М.И., Зефиров Н.С., Станкевич И.В. Об одном способе постороения линейных уравнений связи структура свойства // Докл. Акад. наук. Сер. Хим. 1996. Т.351. №1. С. 78-80.

33. Guodong J., Yuanhui Z., Xing Y. Quantum-chemical descriptors, their application in quantitative structure activity and structure - retention relationships studies // Dongbei shida xuebao = J. Northeast Norm. Univ. 1998. № 4. P. 46-53.

34. Mortier W.J., Van Genechten K., Gasteiger J. Electronegativity equalization: application and parametrization //J. Amer. Chem. Soc. 1985. V. 107. № 7. P. 829835.

35. Charton M., Charton В. Quantitative description of structural effects of melting points for the substituted alkanes // J. Phys. Org. Chem. 1994. V. 7. P. 196-206.

36. Skvortsova M.I., Baskin I.I., Skvortsov L.A., Palyulin V.A., Zefirov N.S., Stankevich I.V. Chemical graphs and their basis invariants // J. Molecular structure. 1999. № 466. P. 211-217.

37. Rouvray D.H., in R.B. King (Ed.). Chemical applications of topology and graph theory. Amsterdam: Elsevier, 1983. P. 159.

38. Guevara N. Fragmental graphs. A novel approach to generate a new family of descriptors. Application to QSPR studies // J. Molecular structure. 1999. V. 493. P. 29-36.

39. Skvartsova M.I., Baskin I.I., Skvortsov L.A., Palyulin V.A., Zefirov N.S., Stankevich I.V. Chemical graphs and their basis invariants // J. Molecular structure (Theochem). 1999. V. 466. № 1-3. P. 211-217.

40. Mercader A., Castro E.A., Toropov A.A. Maximum topological distances based indices as molecular descriptors for QSPR. Modeling the enthalpy of formation of hydrocarbons from elements // Int. J. Mol. Sci. 2001. № 2. P. 121132.

41. Набивач B.M. Сорбционно-структурные корреляции в ряду гетероциклических азотистых соединений // Журн. физич. химии. 1993. Т.67. №4. С. 821 826.

42. Zhou S., Guan J., Ни Y. Adjacency matrix based full-text indexing models // Lecture notes in computer science. 2001. V. 2118. P. 60.

43. Торопов A.A., Торопова А.П., Исмаилов T.T., Воропаева H.JI., Рубан И.Н. Корреляции индексов, вычисляемых по матрице максимальныхтопологических расстояний с температурами кипения алкилбензолов // Журн. Структур, химии. 1997. Т. 38. № 1. С. 167-172.

44. Станкевич И.В., Скворцова М.И., Зефиров Н.С. Топологические свойства сопряженных углеводородов: Обобщенный индекс Рандича как функционал от л-электронной плотности // Докл. Акак. наук. 1992. Т. 324. № 1. С. 133-137.

45. Hawkins D.M., Basak S. QSAR with few compounds and many features // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. V. 41. № 3. P. 663-670.

46. Estrada E., Gutierres Y. Modeling chromatographic parameters by a novel graph theoretical sub-structural approach // J. Chromatography A. 1999. V. 858. P. 187-199.

47. Головня P.B., Шендерюк B.B., Журавлева И.Л. Применение принципа неаддитивности энергии сорбции для расчета индексов удерживания алкилоксазолов в капиллярной хроматографии // Журн. аналит. химии. 1989. №.44. С. 2037-2042.

48. Набивач В.М., Дмитриков В.П. Использование корреляционных уравнений для предсказания величин удерживания в газожидкостной хроматографии // Успехи химии. 1993. Т.62. №1. С.27-36.

49. Randic М., Dobrowolski J. Optimal molecular connectivity descriptors for nitrogen-containing molecules // International journal of quantum chemistry. 1998. V. 70. P. 1209-1215.

50. Pogliani L. Modeling with semiempirical molecular connectivity terms // J. Phys. Chem. A. 1999. V. 103. № 11. P. 1598-1610.

51. Pogliani L. From molecular connectivity indeces to semiempirical connectivity teraes: Recent trends in graph theoretical descriptors // Chem. Rev. 2000. V. 100. № 10. P. 3827-3858.

52. Pogliani L. How far are Is molecular connectivity descriptors from Is molecular pseudoconnectivity descriptors? // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. V. 41.№3.P. 836-847.

53. Khadikar P., Deshpande N., Kale P., Dobrynin A., Gutman I., Domotor G. The Szeged index and an analogy with Wiener index // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1995. №35. P. 547-550.

54. Gutman I., Khadikar P., Rajput P., Karmarkar S. The Szeged index for polyacenes // J. Serb. Chem. Soc. 1995. № 60. P. 759-764.

55. Gutman I., Ruscic В., Trinajstic., Wilcox C. Graph theory and molecular orbitals. XII. Acyclic Polyenes //J. Chem. Phys. 1975. V. 62. P. 3399-3405.

56. Balaban A.T. Topological indices based on topological distances in molecular graphs // Pure Appl. Chem. 1983. V. 55. P. 199-206.

57. Balaban A.T. Chemical graphs. Topological index J for heteroatom-containing molecules taking into account periodicities of element properties // Math. Chem. (MATCH) 1986. V. 21. P. 115-122.

58. Ф 59. Balaban A.T., Filip P. Computer program for topological index J (Averagedistance sum connectivity) // Math. Chem. (MATCH) 1984. V. 16. P. 163-190.

59. Bonchev D. Overall connectivities / Topological complexities: a new powerful tool for QSPR/QSAR // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V. 40. № 4. P. 934-941.

60. Khadikar P.V. On a novel structural descriptor PI // Nat. Acad. Sci. Lett. 2000. V. 23. №7-8. P. 113-118.

61. Khadikar P.V., Karmarkar S., Agrawal V.K. A novel Pi-index and its applications to QSPR / QSAR studies // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. V. 41. № 4. P. 934-949.

62. Ivanciuc О., Balaban T.S., Balaban A.T. Design of topological indices. Part 4. Reciprocal distance matrix, related local vertex invariants and topological indices // J. Math. Chem. 1993. V. 12. P. 309-318. Plavsic .D.

63. Nikolic S., Trinajistic N., Mihalic Z. On the Harary index for characterization of chemical graphs//J. Math. Chem. 1993. V. 12. P. 235-250.

64. Balaban A., Motok I., Bonchev D., Mekenyan O. Topics in current chemistry. Berlin.: Springer. 1983. 302 p.

65. Castro E.A., Tueros M., Toropov A.A. Maximum topological distances based indices as molecular descriptor for QSPR. Application to aromatic hydrocarbons // Computers & Chemistry. 2000. № 24. P. 571-576.

66. Tueros M., Castro E.A., Toropov A.A. Maximum topological distance-based indices as molecular descriptors for QSPR. Calculation of the hydrophobicity of polyaromatic hydrocarbons // J. Mol. Model. 2001. № 7. P. 178-183.

67. Малышева Ю.А., Папулов Ю.Г., Виноградова М.Г., Давыдова И.Г. Свойства и строение органических молекул. Теоретико-графовое изучение алкенов и спиртов // Журн. структур, химии. 1998. Т. 39. № 3. С. 493-499.

68. Gutman I., Yeh Y-N., Lee S-L., Luo Y-L. Some resent results in the theory of the Wiener number // Indian journal of chemistry. 1993. V. 32 A. № 8. P. 651-661.

69. Dobrynin A.L., Kochetova A.A. Degree distance of a graph: a degree analogue of the Wiener index // J. Chem. Inf. and Comput. Sci. 1994. V.34. №5. P. 1082-1086.

70. Gutman I., Linert W., Lukovits I., Tomovic Z. On the multiplicative Wiener index and its possible chemical applications // Monatshefte fur Chemie. 2000. V. 131. P. 421-427.

71. Ivanciuc O., Ivanciuc Т., Klein D. Wiener index extension by counting even/odd graph distances // J. Chem. Comput. Sci. 2001. V. 41. № 3. P. 536-549.

72. Bonchev D. The overall Wiener index a new tool for characterization of molecular topology // J. Chem. Comput. Sci. 2001. V. 41. № 3. P.582-592.

73. Gutman I. Wiener-number-related sequences // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. V. 39. № 3. C. 534-536.

74. Добрынин A.A., Гутман И., Пиоттух-Пелецкий В.Н. Гипериндекс Винера для ациклических структур // Журн. структур, химии. 1999. Т. 40. № 2. С. 351-357.

75. Klavzar S., Zigert P., Gutman I. An algorithm for the calculation of the hyper-Wiener index of benzoid hydrocarbons // Computers & Chemistry. 2000. № 24. P. 229-233.

76. Gutman I., Linert W., Lukovits I., Tomovic Z. The multiplicative version of the Wiener index//J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V. 40. № 1. P. 113-116.

77. Kier Z.B., Hall Z.H. Molecular connectivity in chemistry and drug research. N-Y.: Acad. Press. 1981. V. 70. № 6. P. 583.

78. Малышева Ю.А., Папулов Ю.Г. Виноградова М.Г. Свойства и строение органических молекул. Трехмерные топологические индексы алканов // Журн. структур, химии. 1998. Т. 39. № 3. С. 484-492.

79. Randic М. On characterization of molecular branching // J. Am. Chem. Soc. 1975. V. 97. P. 6609-6615.

80. Mandloi M., Sikarwar A., Sapre S., Karmarkar S., Khadikar P.V. A comparative QSAR study using Wiener, Szeged, and molecular connectivity indices //J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V. 40. № 1. P. 57-62.

81. Seybold P.G., May M., Bagal U.A. Molecular structure property relationships //J. Chem. Educ. 1987. V. 64. P. 575-581.

82. Kier L.B., Hall L.H. Molecular connectivity is structure activity analysis. Letworth: Research studies press, 1986, 270 p.

83. Xinhua Li, Qingsen Yu, Longguan Zhu. A novel quantum-topology index // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V. 40. № 2. P. 399-402.

84. Раевский O.A. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ // Успехи химии. 1999. Т. 68. № 6. С. 555-575.

85. Щука Е.В., Димогло А.С. Изучение связи структура-активность в ряду некоторых антимикробных сульфаниламидных соединений топологическим методом // Хим.-фарм. журнал. 1994. № 7. С. 16-21.

86. Karelson М., Maran U., Wang Y., Katritzky A.R. QSPR and QSAR models derived using large molecular descriptors spaces. A review of CODESSA applications // Collect. Czechosl. Chem. Commun. 1999. V. 64. № 10. P. 15511571.

87. Волков П.Н. Математические методы в экспериментальных исследованиях. М. 1991. 139 с.

88. Смоленский Е.А., Словохотова O.JL, Чуваева И.В., Зефиров Н.С. Информативность топологических индексов // Докл. Акад. наук. 2004. Т. 397. № 5. С. 627-632.

89. Яшин Я.И. Основные достижения хроматографии в XX столетии // Лаб. журн. 2002. № i.e. 8-13.

90. Яшин Я.И., Яшин А.Я. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Состояние и перспективы // Журн. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. 2003. Т. 57. № i.e. 64-79.

91. Стыскин Е.Л., Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М.: Химия, 1986,280 с.

92. Хроматография в биологии и медицине: Сб. научн. Трудов / Под ред. Р.Т. Тогузова, М.И. Савиной. М.: 2-й МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова, 1985. 158 с.

93. Буланова А.В., Полякова Ю.Л. Хроматография в медицине и биологии. Самара: Самарский университет, 2003. 115 с.

94. Dimov N., Stoev St. A new approach to structure retention relationships // Acta chromatogr. 1999. № 9. P. 55-65.

95. Ambonu R., Junkes В., Heinzen V., Yunes R. Semi-empirical topological method for prediction of the chromatographic retention of esters // J. Molecular Structure (Theochem). 2002. V. 579. P. 53-62.

96. Markuszewski M., Kaliszan R. Quantitative structure retention relationships in affinity high-performance liquid chromatography // J. Chromatography B. 2002.1. V. 768. P. 55-56.

97. Kaliszan R. Quantitative structure — chromatographic retention relationships. Wiley, New York, 1987.

98. Киселев A.B. Межмолекулярные взаимодействия в адсорбции и хроматографии. М.: Высшая школа, 1986. 360 с.

99. Vailaya A., Horvath С. Retention in reversed-phase chromatography: partition or adsorption? Hi. Chromatography A. 1998. V. 829. P. 1-27.

100. Киселев А.В., Пошкус Д.П., Яшин Я.И. Молекулярные основы адсорбционной хроматографии. М.: Химия. 1986. 272 с.

101. Днепровский А.С., Темникова Т.И. Теоретические основы органической химии. JI.: Химия. 1979. 520 с.

102. Аратскова А. А., Гвоздович Т.И., Яшин Я.И. Закономерности удерживания полярных производных бензола в жидкостной хроматографии на гидроксилированном силикагеле // Успехи газовой хроматографии. Вып.

103. VI. Казань. 1982. С. 172-179.

104. Kiselev A.V., Aratskova А.А., Gvozdovitch T.N., Yashin Ya.I. Retention behaviour of o-, m-, and p-isomers of benzene derivatives on a silica gel hydroxylated surface in liquid chromatography // J. Chromatogr. 1980. V. 195. № 1. P. 205-210.

105. Набивач B.M., Берлизов Ю.С., Дмитриков В.П. Связь хроматографического удерживания с молекулярной структурой алкилпиридинов и полярных неподвижных жидких фаз // Докл. Акад. наук СССР. 1979. Т. 249. № 2. С. 377-380.

106. Дмитриков В.П., Набивач В.М. Физико-химические закономерности удерживания хинолиновых оснований в жидкостной хроматографии // Кокс и химия. 1995. № 8. С. 27-34.

107. Chumakov Yu.I., Alyabyeva M.S., Kaboulov B.D. Steric effects in liquid-solid chromatographic analysis of pyridine and its 2-alkylsubstituded derivatives // J. Chromatogr. 1975. V.8. № 5. P.242-243.

108. Ш.Ланин C.H., Никитин Ю.С., Пятыгин А. А. Влияние строения ароматических углеводородов и химических свойств поверхности адсорбентов на селективность удерживания в ВЭЖХ // Журн. физич. химии. 2000. Т. 73. №3. С. 514-520.

109. Агеев А.Н., Киселев А.В., Яшин Я.И. Закономерности удерживания в жидкостной хроматографии метилзамещенных бензолов на гидроксилированном силикагеле // Докл. Акад. наук СССР. 1979. Т. 249. № 2. С. 377-380.

110. Королев Г.В., Ильин А.А., Сизов Е.А., Могилевич М.М. Роль слабых (дисперсионных) межмолекулярных взаимодействий в формировании физических свойств органических соединений // Журн. общей химии. 1999. Т. 69. Вып. 10. С. 1630-1635.

111. Королев Г.В., Ильин А.А., Сизов Е.А., Могилевич М.М. Сильные межмолекулярные взаимодействия функциональных групп и их роль в формировании физических свойств органических соединений // Журн. общей химии. 1999. Т. 69. Вып. 10. С. 1636-1645.

112. Snyder L.R. Mobile-phase effects in liquid-solid chromatography // High-Perform. Liq. Chromatogr. 1983. V. 3. P. 157-223.

113. Бэ Ен Ил, Ланин C.H., Никитин Ю.С. Удерживание ароматических углеводородов в нормально-фазовой высокоэффективной жикостной хроматографии в присутствии полярных модификаторов подвижной фазы // Журн. физич. химии. 1991. Т. 65. № 10. С. 2644-2648.

114. Ланин C.H., Лялюлина Э.М., Никитин Ю.С., Шония Н.К. Влияние ассоциации молекул на удерживание в высокоэффективной жидкостной хроматографии //Журн. физич. химии. 1993. Т. 67. № 11. С. 146-150.

115. Ланин С.Н., Ланина Н.А., Никитин Ю.С. Влияние ассоциации молекул сорбата и модификатора в подвижной фазе на удерживание в ВЭЖХ // Журн. физич. химии. 1995. Т. 69. № 11. С. 2045-2051.

116. Aratskova A.A., Kiselev A.V., Yashin Ya.I. Influence of intermolecular interaction with the eluent on the retention of phenol and aniline on polar and nonpolar surfaces // J. Chromatogr. 1983. V. 17. № 6. P. 312-314.

117. Kaliszan R. HPLC as a source of information about chemical structure of solutes // High-Perform. Liq. Chromatogr. 1989. P. 563-599.

118. Loukas Y.L. Artificial neural networks in liquid chromatography: efficient and improved quantitative structure — retention relationship models // J. Chromatogr. A. 2000. V. 904. P. 119-129.

119. Дмитриков В.П., Набивач В.М. Сорбционно-структурные корреляции гетероциклических азотистых соединений в жидкостной хроматографии // Кокс и химия. 2002. № 1. С. 22-25.

120. Герасименко В.А., Набивач В.М. Сорбционно-структурные корреляции ароматических соединений в условиях газовой и жидкостной хроматографии // Кокс и химия. 1995. № 7. С. 12-19.

121. Герасименко В.А., Набивач В.М. Сорбционно-структурные корреляции в ряду алкилпроизводных нафталина // Журн. аналит. химии. 1997. Т.52. № 1. С. 28-35.

122. Набивач В.М., Бурьян П., Мацак И. Корреляционная зависимость газохроматографического удерживания от молекулярной структуры алкилфенолов // Журн. аналит. химии. 1988. Т. 43. № 7. С. 1288-1293.

123. Набивач В.А. Сорбционно-структурные корреляции ароматических соединений в условиях газовой и жидкостной хроматографии // Кокс и химия. 1995. №7. С. 12-19.

124. Sleight R.B. Reversed-phase chromatography of some aromatic hydrocarbons. Structure-retention relationships // J. Chromatogr. 1974. V. 83. № 1. P. 31-38.

125. Calixto F.S., Raso A.G. Correlation between Van der Waals' volume and retention index general equation applicable to different homologous series // J. Chromatogr. 1981. V. 14. №10. P. 596-598.

126. Wise S.A., Bonnett W.J., Guenther F.R, May W.E. A relationship between reversed-phase CI8 liquid chromatographic retention and the shape of polycyclic aromatic hydrocarbons//J. Chromatogr. Sci. 1981. V. 19. № 9. P. 457-465.

127. Braumann T. Determination of hydrophobic parameters by reversed phase liquid chromatography: theory, experimental techniques, and application in studies on quantitative structure-activity relationships Hi. Chromatogr. 1986. V. 373. P. 191-225.

128. Dai J., Yao S., Ding Y., Wang L. Retention of substituted indole compounds on RP-HPLC: correlation with molecular connectivity indices and quantum chemical descriptors // J. Liquid Chromatogr. & Related Technologies. 1999. V. 22. № 15. P. 2271-2282.

129. Li L., Yang H., Ding Y., Wang L., Zhang Z. Prediction of log Kw using MCIs and LSER methods for heterocyclic nitrogen compounds // J. Liquid Chromatogr. & Related Technologies. 1999. V. 22. № 6. P. 897-907.

130. Hansch C., Leo A., Taft RW. A survey of Hammett substituent constants and resonance and field parameters // Chem. Rev. 1991. V. 91. № 2. P. 165-195.

131. MacPhee J.A., Panaye A., Dubois J. Steric effects. A critical examination of the

132. Taft steric parameter Es. Definition of a revised, broader and homogeneous scale.%

133. Extention to highly congested alkyl groups // Tetrahedron. 1978. V. 34. № 24Л P. 3553-3562.

134. Assenza S.P., Broun P.R., Quantitative structure-retention relationships for purine compounds on reversed phase packings // J. Chromatogr. 1983. V. 282. № 1. P. 477-486.

135. Rekker R.F. The hydrophobic fragmental constant. Amsterdam etc.: Elsevier. 1977.350 р.

136. Chen B.K., Horwath Cs. Evaluation of substituent contributions to chromatographic retention: quantitative structure retention relationships // J. Chromatogr. 1979. V. 171. № 1. P. 15-28.

137. Hanai Т., Tran K.C., Hubert J. Prediction of retention times for aromatic acids in liquid chromatography // J. Chromatogr. 1982. V. 239. № l.P. 385-395.

138. Leo A.J., Hansch C. Role of hydrophobic effects in mechanistic QSAR // Drug Discovery and Design. 1999. V. 17. P. 1-25.

139. Clifford D.R., Fieldgate D.M., Watkins D.A. Chromatography of dinitrophenols // J. Chromatogr. 1969. V. 43. P. 110-119.

140. Имянитов Н.С. Единый для координационной химии подход к оценке стерических эффектов: конические углы заместителей у атома углерода // Журн. органич. химии. 1987. Т. 23. № 5. С. 916-921.

141. Герасименко В.А., Набивач В.М. Влияние структуры алкильных групп молекулы сорбата на его газохроматографическое удерживание // Журн. физич. химии. 1993. Т. 67. № 10. С. 2038.

142. Чумаков Ю.И., Кабулов Б.Д. Количественная оценка пространственных эффектов алкильных групп методом жидкостной хроматографии // Журн. физич. химии. 1982. Т. 56. № 6. С. 1463-1466.

143. Hansch С., Leo A., Unger S.H., Kim К.Н., Nikaitani D., Lien E.J. Aromatic substituent constants for structure-activity correlations // J. Med. Chem. 1973. V. 16. № 11. P. 1207-1216.

144. Hansch C., Leo A. Substituent constants for correlation analysis in chemistry and biology. New York: John Wiley & Sons. 1979. 190 p.

145. Jinno K., Kawasaki K. A retention prediction system in reversed-phase high-performance liquid chromatography based on the hydrophobic parameter for alkylbenzene derivatives // Anal. Chim. Acta. 1983. V. 152. P. 25-34.

146. Jinno K., Kawasaki K. Retention prediction of substituted benzenes in HPLC // Chromatographia. 1984. V. 18. № 2. P. 90-95.

147. Герасименко В.А., Набивач В.М. Влияние структуры алкильных групп на газохроматографическое удерживание карбонильных соединений // Журн. физич. химии. 1996. Т. 70. № ю. С. 1893-1895.

148. Bondi A. Van der Waals volumea and radii // J. Phys. Chem. 1964. V. 68. № 3.P. 441-451.

149. Набивач В.М. Расчет хроматографических индексов удерживания гетероциклических азотистых оснований // Кокс и химия. 1990. № 8. С. 28-31.

150. Пальм В.А. Основы количественной теории органических реакций. Л.: Химия. 1977. 360с.

151. Al-Haj M.A., Kaliszan R., Nasal A. Test analytes for stadies of the molecular mechanism of chromatographic separations by quantitative structure-retenrion relationships //Anal. Chem. 1999. V. 71. № 15. P. 2976-2985.

152. Moon Т., Chi M.W., Park S. J., Yoon C.N. Prediction of HPLC retention time using multiple linear regression: using one and two descriptors // J. Liquid Chromatogr. & related technologies. 2003. V. 26. № 18. P. 2987-3002.

153. Wie D.B., Wang L.S., Lin Z.F., Hu H.Y. QSPR prediction of three partition properties for phenylacrylates // J. Liquid Chromatogr. & related technologies. 2003. V. 26. № 13. P. 2065-2082.

154. Набивач B.M., Васильев В.Э. Корреляционные зависимости газохроматографических индексов удерживания от физико-химических свойств и структуры ароматических углеводородов // Журн. физич. химии. 1988. Т. 62. № 7. С. 1873-1877.

155. Папулов Ю.Г., Чернова Т.И., Смоляков В.М., Поляков Н.Н. Использование топологических индексов при построении корреляции структура свойство // Журн. физич. химии. 1993. Т. 67. № 2. С. 203-209.

156. Курбатова С.В., Яшкин С.Н. Тополого-графовое изучение производных адамантана // Журн. структур, химии. Т. 41. № 4. С. 805-812.

157. Волков А.В., Набивач В.М. Модель молекулярной связанности алифатических спиртов и хроматографическое удерживание // Журн. аналит. химии. 1990. Т. 45. Вып. 4. С. 812-814.

158. Набивач В.М., Дяченко С.А. Корреляционные соотношения между хроматографическими и структурными параметрами алкиланилинов // Журн. аналит. химии. 1990. Т. 45. Вып. 6. С. 1107-1112.

159. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: Медицина, 1971. 328 с.

160. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Химия, 2001. 188 с.

161. Ruckmick S.C., Hurtubise R.J. Class separation of polycyclic aromatic hydrocarbons. Nitrogen heterocycles. And hydroxyl aromatics by liquid chromatography // J. Chromatogr. 1985. V. 331. № 1. P. 55-68.

162. Scolla P.L., Hurtubise RJ. Application of the Snyder displacement model to aromatic nitrogen compounds on an aminopropyl bonded-phase column // J. Chromatogr. 1987. V. 405. P. 107-116.

163. Hanai Т., Hubert J. Liqud chromatographic behavior of nitrogen compounds // J. Liquid Chromatogr. 1985. V. 8. № 13. P. 2463-2473.

164. Schronk L.R., Grisby R.D., Hanks A.R. Reversed-phase HPLC retention behavior of coal-related nitrogen heterocyclic compounds // J. Chromatographic Science. 1981. V. 19. P. 490-495.

165. Czajkowska Т., Hrabovsky I.,Buszewski B. et. al. Comparison of the retention of organic acid on alkyl and alkylamide chemically bonded phases // J. Chromatogr. A. 1995. V. 691. P. 217-224.

166. Полякова Ю.Л., Буланова A.B., Егорова K.B., Ларионов О.Г., Пурыгин П.П. Связь энергетических характеристик и индекса Рандича имидазола и некоторых азолидов сульфокислот // Изв. Акад. наук. Сер. химич. 2000. № 8. С. 1401-1404.

167. Григорьева О.Б., Курбатова С.В., Ларионов О.Г., Земцова М.Н. Связь строения замещенных цинхониновых кислот с их удерживанием в условиях обращено-фазового варианта ВЭЖХ // Журн. физич. химии. 2002. Т. 76. № 5. С. 927-931.

168. Харитонова А.Г., Буланова А.В., Ларионов О.Г., Осянин В.А. Исследование удерживания азотсодержащих гетероциклических соединений в условиях ВЭЖХ // Сорбционные и хроматографические процессы. 2005. Т.5. № 3. С. 289-295.

169. Харитонова А.Г., Буланова А.В., Ларионов О.Г. Взаимосвязь между структурой азотсодержащих гетероциклических соединений и величинами хроматографического удерживания // Сорбционные и хроматографические процессы. 2005. Т. 5. № 6. С. 111-121.

170. Воронков А.В., Воронкова Ю., Курбатова С.В., Ларионов О.Г. Высокоэффективная жидкостная хроматография амидов цинхониновых кислот // Вестник СамГУ. Сер. естественнонаучн. 2004. Вып. 2. С. 114122.

171. Григорьева О.Б., Курбатова С.В., Земцова М.Н., Петрова Е.И. Жидкостная хроматография некоторых производных цинхониновых кислот // Журн. физич. химии. 2001.Т. 75. № 11. С. 2048-2052.

172. Соловова Н.В., Курбатова С.В., Белоусова З.П., Осокин Д.М. Жидкостная хроматография некоторых производных пятичленных гетероциклов // Вестник СамГУ. Сер. естественнонаучн. 2002. Вып. 4. С. 113-120.

173. Kalra К.С., Singh К.С., Umesh В. Molecular interactions in mixtures of quinoline with some aromatic hydrocarbons // Indian J. Chemestry A. 1994. V. 33. №4. P. 314-319.

174. Яшин Я.И. Физико-химические основы хроматогарфического разделения. М.: Химия. 1976. 178 с.

175. Когановский A.M. Адсорбция и ионный обмен в процессах водоподготовки и очистки сточных вод. К.: Наукова думка, 1983. 238 с.

176. Колышкин Д.А. Михайлова К.К. Активные угли, свойства и методы испытания (справочник). Л.: Химия. 1972. 58 с.

177. Дубинин М.М.Адсорбция и пористость. ВАХЗ, 1972. 126 с.

178. Якимова Т.И., Марченко А.В., Когановский А.М. Исследование адсорбции растворенных веществ промышленными активными углями // Химия и технология воды. 1979. Т.1. №1. С. 26-29.

179. Боцан В.Я., Когановский A.M. Адсорбция из раствора в микропорах активного угля // Докл. АН УССР. Сер. Б. 1978. №8. С. 712-714.

180. Pitrowska J., Choma J. Rownania izoterm adsorpcji dla niejednorodnych microporowatych adsorbentow // Biul. WAT J. Dabrowskiego. 1987. V. 36. № 6. P. 3-11.

181. Стадник А.М, Эльтеков Ю.А. О применимости теории объемного заполнения микропор к описанию адсорбции из водных растворов на активированных углях//Журн. Прикл. химии. 1975. Т. 49. № 3. С. 666-667.

182. A. Derylo-Marczewska, М. UJaroniec, D. Gelbin. Geterogeneity effects in single-solute adsorption from dilute solutions on solids // Chemica Scripta. 1984. V. 24. P. 239-246.

183. Zhao Z., Wu A., Gu T. The adsorption of cholesterol and egg-licitin from solutions on active carbon // Bull. Chem. Soc. Jap. 1988. V. 61. № 4. P. 1143-1145.

184. Когановский A.M., Левченко T.M., Кириченко B.A. Адсорбция растворенных веществ. Киев: Наукова думка, 1977. 222 с.

185. Derylo-Marczewska A., Marczewski A.W. Effect of adsorbate structure on adsorption from solutions // Applied Surface Science. 2002. V. 196. P.264-272.

186. Полякова Ю.Л., Буланова A.B., Вартапетян Р.Ш., Эльтекова Н.А. Равновесие и кинетика адсорбции имидазола и триазола из растворов на активных углях //Журн. физич. химии. 2005. Т. 79. № 8. С. 1-5.

187. Харитонова А.Г., Красильникова O.K., Вартапетян Р.Ш., Буланова А. В. Адсорбция некоторых азотсодержащих соединений и производных бензола из водных растворов на активных углях // Коллоидный журнал. 2005. Т. 67. №3. С. 416-420.

188. Осянин В.А., Пурыгин П.П., Белоусова З.П., Красников П.Е. Синтез и гликозилирование 4-(1 Я-азол-1-илметил)фенолов // Изв. ВУЗов. Химия и химическая технология. 2003. Т. 46. Вып. 1. С. 138-141.

189. Осянин В.А., Пурыгин П.П., Белоусова З.П., Зарубин Ю.П. Синтез гидразида 2-(1Я-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты и ряда бензоилгидразонов на его основе // Вестник СамГУ. 2003. Вып. 2. С. 146-150.

190. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х томах. М.: Медицина, 1993. Т. 1.731 е.; Т.2. 685 с.

191. Органическая химия / Под ред. Тюкавкиной Н.А. М.: Медицина, 1998. 511 с.

192. Джилкрист. Химия органических гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996. 463 с.

193. Rando D.G., Sato D.N., Siqueira L. et. al. Potential tuberculostatic agents. Topliss application on benzoic acid (5-Nitro-thiophen-2-yl)-methylene.-hydrazide series // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2002. № 10. P. 557-560.

194. Kelarev V.I., Kobrakov K.I. Rybina I.I. Synthesis and properties of azoles containing benzothiazole substituents.(Review) // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2003. V. 39. № 10. P. 1267-1303.

195. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин B.K. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум, 1993. 397 с.

196. Ханч К. Об использовании количественного соотношения «структура -активность» при конструировании лекарств // Хим.-фарм. журнал 1980. № 10. С. 15-29.

197. Травень В.Ф. Электронная структура и свойства органических молекул. М.: Химия, 1989.384 с.

198. Ким A.M. Органическая химия. Новосибирск: Сибирское университетское изд-во, 2002. 971 с.

199. Роберте Дж., Касерио М. Основы органической химии. Т. 2. М.: Мир, 1978. 888 с.

200. Грандберг К.И. Органическая химия. М.: Дрофа, 2001. 672 с.

201. Энгельгардт X. Жидкостная хроматография при высоких давлениях / Пер. с англ. Под. Ред. К.В. Чмутова. М.: Мир, 1980. 245 с.

202. Экспериментальные методы в адсорбции и молекулярной хроматографии / Под ред. Киселёва А.В., Древинга В.П. М.: Московский Университет, 1973. 383 с.

203. Хозина С.В., Вартапетян Р.Ш., Волощук A.M. Особенности самодиффузии молекул воды и бензола в активных углях // Коллоидный журнал. 1997. Т.2. №59. С. 252.

204. Mikhail R.Sh., Brunauer S., Bodor E.E. Investigations of a complete pore structure analysis : I. Analysis of micropores // J. Colloid Interface Sci. 1968. V. 26. № i.p. 45-53.

205. Дубинин M.M. Современное состояние теории объемного заполнения микропор углеродных адсорбентов // Изв. АН СССР. Серия хим. 1991. № 1. С. 9-30.

206. Вартапетян Р.Ш., Волощук A.M. Механизм адсорбции молекул воды на углеродных адсорбентах // Успехи химии. 1995. Т. 64. № 11. С. 1055.

207. Вартапетян Р.Ш., Волощук A.M., Петухова Г.А., Поляков Н.С. Адсорбция паров воды на непористой углеродной поверхности и оценка поверхности мезопор активных углей // Изв. Акад. наук. Сер. химич. 1993. № 12. С. 2048-2050.

208. А.И.Маклаков, В.Д.Скирда, Н.Ф. Фаткуллин. Самодиффузия в растворах и расплавах полимеров. Казань: Казанский университет, 1987. 224 с.

209. Dewar M.J.S., Helay E.J., Stewart J. // J. Comput. Chem. 1988. № 5. P. 358.

210. Блатов B.A., Шевченко А.П. Методы компьютерной химии и комплекс программ HYPERCHEM. Самара: Самарский университет, 1999. 54 с.

211. Поройков В.В., Филимонов Д.А., Степанчикова А.В. и др. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основекомпьютерного прогнозирования их спектров биологической активности // Хим.-фарм журнал. 1996. № 9. С. 20-23.

212. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного // Химия в России. 1999. № 2. С. 8.

213. Харин В.Т. Введение в математическую статистику и математические методы планирования эксперимента. М, 1990. 114 с.

214. Чарыков А.К. Математическая обработка результатов химического анализа. М.: Химия. 1984. 168 с.

215. Зенкевич И.Г. Принцип структурной аналогии при оценке газохроматографических индексов удерживания // Журн. структур, химии. 1996. Т. 37. №4. С. 784-795.

216. Киселев А.В., Пошкус Д.П., Яшин Я.И. Молекулярные основы адсорбционной хроматографии. М.: Химия, 1986. 270 с.

217. Головня Р.В., Кузьменко Т.Е., Крикунова Н.И. Влияние алкильных заместителей на величину хроматографического индикатора самоассоциации N-содержащих гетероциклических соединений // Изв. Акад. наук. Сер. химич. 2000. №2. С. 319-322.

218. Харитонова А.Г., Буланова А.В. Взаимосвязь структурных и физико-химических параметров производных бензойной кислоты // Сорбционные и хроматографические процессы. 2004. Т. 4. Вып. 3. С. 279-294.

219. Харитонова А.Г., Буланова А.В., Ро К.Х. Связь топологических характеристик с физико-химическими параметрами производных бензойной кислоты // Вестник СамГУ. Самара. 2005. № 2. С. 207-221.

220. Stoeckli F., Lopez-Ramon M.V., Moreno-Castilla С. Adsorption of phenolic compounds from aqueous solutions, by activated carbons, described by the Dubinin-Astakhov equation // Langmuir. 2001. V. 17. № 11. P. 3301-3306.

221. Тимофеев Д.П. Кинетика адсорбции. M.: Изд-во АН СССР. 1962. С. 95.1. БЛАГОДАРНОСТЬ