Синтез производных w-(азол-1-ил)алкановых кислот и изучение их биологической активности тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Алексеенко Анна Леонидовна

Синтез производных ю-(азол-1-ил)алкановых кислот и изучение их биологической активности

02 00 03.-Органическая химия

ООЗОВ4825

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2007

003064825

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете им Д И Менделеева на кафедре химии и технологии органического синтеза

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ

кандидат химических наук Попков Сергей Владимирович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

с н с , доктор химических наук Жунь Владимир Иванович

с н с , кандидат химических наук Дутов Михаил Дмитриевич

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ Всероссийский научно-исследовательский

Защита состоится «25» мая 2007 г в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 212 204 04 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Российском химико-технологическом университете им Д И Менделеева по адресу 125047, Москва, А-47, Миусская пл, д 9

С диссертацией можно ознакомится в Научно-информационном центре РХТУ им Д И Менделеева

Автореферат разослан «_»_2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

институт фитопатологии

кхн

Кухаренко А В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Разработка и создание новых лекарственных препаратов является важной совместной задачей органической химии и фармакологии Ежегодно химики синтезируют, выделяют и характеризуют до 200 тысяч новых веществ, многие из которых проходят первичные испытания на выявление той или иной биологической активности (скрининг) Основными подходами, используемыми при создании новых синтетических лекарственных веществ, являются принцип химического модифицирования структуры природных веществ, введения фармакофорной группы, молекулярного моделирования, машинного скрининга, стратегия пролекарств, концепция антиметаболитов и методология комбинаторной химии С 70-тых годов прошлого века пристальное внимание исследователей привлекают ш-азолилалкановые кислоты, которые характеризуются умеренной токсичностью и, вследствие этого, перспективны для дизайна лекарств Известно, что сами по себе многие ю-азолилалкановые кислоты обладают высокой биологической активностью, например, 8-(имидазол-1-ил)-октановая кислота проявляет антиагрегационные свойства, 4-(имидазол-1-ил)-бутановая кислота является агонистом ГАМК, а 3-(бензимидазол-2-ил)пропионовая кислота - эстимулоцел проявляет высокую иммуномодулирующую активность Важное место среди антиагрегантов, препаратов предупреждающих развитие тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, снимающих бронхоспазм, занимают производные азолов, в первую очередь имидазола, являющиеся ингибиторами тромбоксансинтазы В частности, высокоселективными ингибиторами тромбоксансинтазы являются препараты озагрел и дазоксибен

Учитывая, что применение многих известных гемостазиотропных средств сопровождается рядом нежелательных побочных эффектов, а количество препаратов весьма ограничено, дальнейший поиск фармакологически активных производных в ряду оо-азолилалкановых кислот с применением современных принципов медицинской химии является актуальной задачей

С целью повышения продуктивности сельского хозяйства в условиях фитосанитарного оздоровления агроэкосистем возникает задача по созданию и применению биорациональных химических средств защиты растений в рамках интегрированной защиты сельскохозяйственных культур Важное значение имеет разработка фунгицидных препаратов, применение которых позволяет, как снизить потери урожая из-за болезней растений, так и уменьшить загрязнение продуктов микотоксинами Поиск новых соединений с системной фунгицидной активностью в ряду 1-замещенных азолов является актуальным

Цель работы. Разработка эффективных методов получения ю-азолилалкановых кислот и поиск на их основе новых биологически активных производных ш-(азол-

1 -ил)-1Ч-фенилалкиламидов, со-(азол-1 -ил)ацетгидразонов, Ы-(ю-азолилацил-производных)-ю-аминокислот (пептидомиметиков), а также их ближайших изостерных аналогов (0-[ш-(азол-1-ил)алкил]-М-фенилкарбаматов и 0-[ю-(азол-1-ил)алкил]-К-фенилтиокарбаматов), обладающих антиагрегационной, фунгицидной и рострегуляторной активностью

Научная новизна и практическая ценность работы. Для синтеза исходных со-(азол-1-ил)алкановых кислот проведена оптимизация условий получения сложных эфиров ю-(азол-1-ил)алкановых кислот и их гидролиза до целевых кислот

Разработаны общие методы синтеза и получены широкие ряды ранее неизвестных

• со-(азол- 1-ил)-Ы-фенилалканамидов,

• со-(азол-1-ил)ацетгидразонов,

• Ы-(ю-азолилацилпроизводных)-со-аминокислот,

• (0-[<в-(азол-1-ил)алкил]-М-фенилкарбаматов,

• (0-[ю-(азол-1-ил)алкил]-Ы-фенилтиокарбаматов Квантово-химические расчеты соединений с полной оптимизацией геометрии

молекул полуэмперическим методом AM 1 в пакете «HyperChem 6 03» позволили выявить структуры, моделирующие простагландин PGH2, с необходимой дистанцией между фармакофорными фрагментами

Изучение биологической активности {in vitro и in vivo) представительного ряда полученных соединений показало перспективность применения производных ю-азолилалкановых кислот в качестве антиагрегационных, фунгицидных и рострегуляторных препаратов

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 1 статья, 4 статьи в сборниках трудов, 4 тезисов в сборниках докладов научных конференций и одна заявка на патент

Апробация работы. По материалам диссертации представлено 2 доклада на научных конференциях

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 197 страницах и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения Список цитируемой литературы состоит из 220 наименований

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Получение сложных эфиров ш-азолилалкановых кислот

Для синтеза целевых со-(азол-1-ил)алкановых кислот, а также их производных взаимодействием эфиров оо-галогеналкановых кислот с азолами получен ряд эфиров со-(азол-1-ил)алкановых кислот (схема 1 ), варьированием растворителей, оснований,

температуры и времени взаимодействия (таблица 1) оптимизированы условия их получения

t

Схема 1.

У' NH

OR

В

<2

OR

Р1 1» 2, 3, 4

для соединений 1 У=СН, 2 г=У=СН, 3, 4, 2,У=-С-СН=СН-СН=СН-С-, 4

Я^СНгРЬ, для остальных соединений Я'=Н, 1,2 К4=СН3, С2Н5, 3,4 Л4=С2Н5

____Таблица 1.

№ инения Азол R4 X -г, 4 Условия реакции Выход, %

1 TrzH* C2H5 CI 3 K2C03, CH3CN, 82°C 71

1 TrzH c2H5 Br 4 K2C03, CH3CN, 82°C 61

1 TrzH c2H5 CI 2 К2С03, ДМФА, 153°C 6

1 TrzH c2H5 CI 12 EtONa, EtOH, 78°C 54

1 TrzH C2H5 Br 12 EtONa, EtOH, 20°C 55

1 TrzH CH3 CI 3 MeONa,MeOH,65°C 35

2 ImH C2H5 CI 24 EtONa, EtOH, 78°C 50

2 ImH c2H5 CI 3 K2C03, CH3CN, 82°C 55

3 BzimH c2H5 CI 3 K2C03, CH3CN, 82°C 7

3 BzimH c2H5 CI 3 К2С03, ДМФА, 90°C 69

4 BnBzimH c2H5 CI 24 К2С03, ДМФА, 90°C 76

* - здесь и далее Тгг - 1,2,4-триазолильная, 1т - имидазолильная, Вгип -бензимидазолильная, ВпВгш - 2-бензилбензимидазолильная группы

Установлено, что при взаимодействии производных 1,2,4-триазола с эфирами а-галогенуксусных кислот образуются как продукт замещения по И1-, так и по И4-атомам гетероцикла, при перегонке в вакууме продукт 4-алкилирования переходит в более термодинамически устойчивый эфир (1,2,4-триазол-1-ил)уксусной кислоты (1) Выход триазольных производных выше, чем у имидазолсодержащих из-за возможной кватернизации

Оптимальным способом синтеза эфиров (1,2,4-триазол-1-ил)- и (имидазол-1-ил)уксусных кислот (выход 71% и 55% соответственно) является алкилирование соответствующего азола этилхлорацетатом в ацетонитриле в присутствии карбоната калия Выход (бензимидазол-1-ил)ацетата выше (69%) при взаимодействии в диметилформамиде при 90°С (по Кочергину П.М, 1993)

Эфиры 3-(азол-1-ил)пропановых кислот получены по Михаэлю взаимодействием имидазола и 1,2,4-триазола с этилакрилатом в спирте, при использовании 2% мольных катализаторов алкоголята натрия, 1,4-диазобицикло[2,2,2]октана (ДАБКО) и 1,8-диазабицикло[5 4 0]ундец-7-ена (ДБУ) (схема 2)

Схема 2.

7 0

V* ™ II

° В>' ^ 49,50,51

для соединений 49 У=СН, 50 г=У=СН, 51 г,У=-С-СН=СН-СН=СН-С-

Замена катализатора этилата натрия на ДАБКО позволила повысить выход (49) с 55 до 83% (время взаимодействия 3 часа), при этом количество образующегося 4-изомера резко снизилось (согласно ЯМР-спектроскопии) 3-(Имидазол-1-ил)пропаноат (50) и 3-(безнимидазол-1-ил)пропаноат (51) получали аналогично в этаноле в присутствии этилата натрия с выходами 51% и 47%, соответственно, при катализе ДБУ выход (50) увеличился до 77%

При взаимодействии 1,2,4-триазола с этил-4-бромбутаноатом в присутствии карбоната калия (схема 3) образуется продукт как 1- так и 4-замещения в соотношении 10 1 (согласно !Н ЯМР-спектроскопии) При перегонке в вакууме выделен лишь продукт (58) вследствие изомеризации продукта 4-алкилирования (59) в более термодинамически устойчивый 1-изомер (58)

Схема 3.

этилтриазолилбутаноатов (58) и (59) показал большую стабильность (на 25,14 кДж/моль) 4-(1,2,4-триазол-1-ил)бутаноата по сравнению с 4-(1,2,4-триазол-4-ил)бутаноатом Эфир (59) выделен из смеси методом колоночной хроматографии

2. Получение ю-азолилалкановых кислот

Известным является способ получения ео-(азол-1-ил)алкановых кислот гидролизом соответствующих сложных эфиров (схема 4 )

Схема 4.

А

ч г ч г

1-4,49-51,58,59 5-8,52-54,60,61

метод: А 1) 6М НС1/Н20, I, 2) №0Ас>ЗН20, В Н20, 1шН, I, С 1) 15% Н^О,, I, 2) Ва(0Н)2.8Н20

для 1-8 п=1, 49-54 п=2, 58-61 п=3, 1, 5,49, 52, 58, 60 У=СН, 2, 6, 50,53 г=У=СН, 59,61 г=СН, Y=N, 3,4,7, 8,51,54 г,У=-С-СН=СН-СН=СН-С-, 4,8 к'=СН2Р1г, для остальных К'=Н

По методу А получены триазолилсодержащие кислоты (5) и (52) с выходом 71 и 80% и бензимидазолсодержащая кислота (8) - (61%), а по методу С - кислота (54) с выходом 52% Предложен новый способ гидролиза сложных эфиров со-(азол-

1-ил)алкановых кислот при катализе имидазолом (В) Таким образом получены

2-(имидазол-1-ил)- (6) и 2-(бензимидазол-1-ил)уксусная кислота (7) с выходами 74 и 62% соответственно, 3-(имидазол-1-ил)пропановая кислота (53) с выходом (74%)

для соединений 62-64 п=3, 71-73 п=4, 76 п=5, 62, 71, 76 Z=CH, Y=CH, 63,64, 72, 73 Z,Y=-C-CH=CH-CH=CH-C-, 64, 73 R'=CH2Ph, для остальных соединений R'=H

со-Азолилбутановые и пентановые кислоты получают раскрытием лактонов азолатами натрия (схема 5) В отсутствии растворителя при 120°С получена 4-(имидазол-1-ил)бутановая кислота (62) с выходом 50%, в кипящем ксилоле удалось увеличить выход (62) до 67% 4-(Бензимидазол-1-ил-) и 4-(2-бензилбензимидазол-1-ил)бутановые кислоты (63) и (64) получены взаимодействием натриевых солей азолов с у-бутиролактоном в отсутствии растворителя при 180°С с выходами 52 и 42% соответственно При алкилировании натриевой соли 1,2,4-триазола у-бутиролактоном с выходом 89% образуется смесь 4-(1,2,4-триазол-1-ил)бутановой (60) и 4-(1,2,4-триазол-4-ил)бутановой кислот (61) (93 7, согласно данным 'Н ЯМР) Индивидуальные триазолсодержащие кислоты (60) и (61) получены классическим методом в две стадии с выходами 89 и 55% соответственно (схема 4)

При получении 5-(азол-1-ил)пентановых кислот (71, 72, 73) аналогичным образом взаимодействием азолатов натрия с 8-валеролактоном в отсутствии растворителя при 200°С выход достигает 61, 79 и 82% соответственно и оказывается выше по сравнению с бутановыми кислотами

При алкилировании имидазолата натрия е-капролактоном возрастает содержание продукта N-ацилирования При этом наряду с 6-(имидазол-1-ид)гексановой кислотой (76) (9%) получена 6-гидроксигексановая кислота (75) с выходом 79%

Разработанная эффективная схема синтеза со-азолилбутановых кислот, обоснованна с помощью квантово-химических расчетов с полной оптимизацией геометрии молекул методом ab initio в базисе RHF/6-31G* Расчеты показали, что при взаимодействии у-бутиролактона с азолатами в результате термодинамического контроля образуются продукты алкилирования азолов При этом значительный энергетический выигрыш в случае алкилирования, по сравнению с ацилированием

Схема 5.

t

71, 72, 73, 76

анионов имидазола, 1,2,4-триазола и бензимидазола, составляет (AAEtotal) -212, -234 и -115 кДж/моль соответственно

В ИК-спектрах полученных ю-азолилбутановых кислот (62-64, 71-73, 76) полоса поглощения карбонильной группы наблюдается при 1680-1712 см"1, гидроксильной -при 3390-3410 см"1 В 'Н ЯМР-спектрах метиленовая группа азолилуксусных кислот наблюдается в диапазоне 4 91-5 28 м д в виде синглета У со-азолилалкановых кислот метиленовая группа, связанная с атомом азота, наблюдается в диапазоне 4 37-4 49 м д (для пропионовых кислот) и около 4 03 м д (для бутановых кислот), метиленовая группа соседняя с карбонильной проявляется в виде триплета (J=6 7 Гц) в диапазоне 2 81-2 91 мд (для пропионовых кислот), 2 30-2 33 мд (для бутановых кислот), 2 16-2 24 мд (для пентановых кислот) Таким образом, при переходе к более высоким гомологам сигналы метиленовых групп в 'Н ЯМР-спектрах смещаются в более сильное поле

Ацилированием гидразингидрата эфирами 1, 2 49 в этаноле (схема 6 ) получены гидразиды (1,2,4-триазол-1-ил)уксусной кислоты (23) (66%) и (имидазол-1-ил)уксусной кислоты (24)

взаимодействием этил-(1,2,4-триазол-1-ил)ацетата с фенилгидразинами при катализе метилатом натрия с выходами 30-45%

для соединений 1,22, 23 Z = N, 2, 24 Z = СН, R2= H (a), 3-CF3 (ае)

Данные 'Н ЯМР-спектроскопии N-фенилацетгидразидов (22а, ае) показали, что оба соединения являются смесью продуктов с трансоидной- (Z) и цисоидной-конформацией (Е) с преобладанием трансоидной в соотношении 5 1 (22а) и 8 1 (22ае) Сигналы метиленовой группы, связанной с азолом, наблюдаются в области 5 04-5 06 м д (Z) и 5 12-5 13 (Е) в виде синглетов, сигналы N(2>H-rpynnbi - в области 7 87-7 99 м д (Z) и 7 96-8 07 м д (Е), сигналы N(1)H-rpynnbi наблюдаются в области 9 53- 9 68 мд (Е) и 10 10- 10 36 мд (Z) В ИК-спектрах наблюдаются характеристические полосы поглощения NH-связи около 3280 см"1, а для карбонильной группы в области 1660-1665 см"1

3. Получение гидразидов ю-(азол-1-ил)алкановых кислот

М(2)-Фенил-2-( 1,2,4-триазол-1 -ил)ацетгидразиды (22)

получают

Схема 6.

4 Получение (азол-1-ил)ацетгидразонов

Азолилацетгидразоны на основе ацетона, бензальдегидов, алканофенонов и дибензилкетонов получены взаимодействием соответствующих карбонильных

соединении с азолилацетгидразидами и-толуолсульфокислотой (и-ТСК) (схема 7 )

метаноле

при

катализе

Схема 7.

и ?нз

ы** 0

31а,м,с,т,ц,ш,ад,ае,аи, 32н,ш,щ,ю,ае, 33а, 35т,р,ш,аи,ао, 36ю,ае, 37ш

< ГУ м

о

34а, цш

для соединений 23, 25, 31-34 Ъ = N. 24, 35, 36, 37 Ъ = СН, 26, 31, 35 К3=Н, 27, 32, 36

К3=СН3, 28, 33 ЫЧ-Рг, 30, 37 К3=СбН13, Ы2=Н (а), 3,4,5-(СНзО)з (м), 2,3-(0СН20)- (н), З-РЮ (р), 2-НО (с), З-СНзО-4-ОН (т), 4-Б (ц), 4-С1 (ш), 4-Вг (щ), 2,4-СЬ (ю), 2-СР3 (ад), З-СБз (ае), 3-И02 (аи), 2-СН30-3,5-С1 (ао)

В случаях взаимодействия гидразидов с альдегидами реакция протекает быстро, зачастую без нагревания, почти с количественным выходом (31, 35) (72-98%) С алканофенонами взаимодействие проводят при нагревании, используя в качестве катализатора га-ТСК, с выходом (32, 36) (25-91%) При увеличении алкильного фрагмента (33, 37) или при введении в орио-положение заместителей выход гидразонов уменьшается, требуется большее количество катализатора, возрастает время взаимодействия

Исследование получения гидразонов из стерически затрудненных кетонов проводили на примере взаимодействия 2,4-дихлорацетофенона и триазолилацетгидразида (23) при катализе и-ТСК (5% мольных) Полная конверсия гидразида наступает через 20 часов и сопровождается образованием побочных продуктов (состав определен методом колоночной хроматографии) Наряду с целевым гидразоном (32ю) (66%) образуется продукт диспропорционирования -бнс-(1,2,4-триазол-1-ил)ацетгидразид (20%) и азин 2,4-дихлорацетофенона (5%)

Наиболее устойчивый из возможных ацилгидразонный таутомер может быть реализован в виде восьми пространственных структур, обусловленных син/анти-изомерией (ЕIX) и заторможенным вращением вокруг связей И^-Ир) и И(1)-С(0)

С целью определения относительной устойчивости возможных изомеров и конформеров азолилацетгидразонов были произведены квантово-химические расчеты энергетических характеристик молекул (Etota]) Расчеты проводили методом ab initio в базисе RHF/STO-3G с полной оптимизацией геометрии молекул Произведенные вычисления для изомеров и конформеров модельного И2-(4-хлор-бензилиден)триазолилацеггидразида 31ш показали большую стабильность EZ' и ЕЕ' структур Сопоставление вычисленных E,otai для 31ш позволяет заключить, что образование Е-изомера более энергетически выгодно, чем Z-изомера, выигрыш в энергии составляет 36 кДж/моль В то время, как разница в энергии между E'/Z'-конформерами повернутыми относительно N(1)-C(0) связи составляет всего лишь 1,26 кДж/моль Гидразон 31ш присутствует в растворе в виде смеси конформеров, с преобладанием Z' (транс)-конформера ('Н-ЯМР спектроскопия)

Таким образом, как данные квантово-химических расчетов, так и данные 'Н ЯМР-спектроскопии показали, что гидразоны (31-37) получены в виде Е-изомера и в растворе ДМСО-сЦ существуют в виде смеси Е'- и Z'-конформеров, с преобладанием наименее стерически затрудненного Z-конформера (70-85%) Образованием смеси конформеров, а не изомеров по C=N(2) связи подтверждает наличие в *Н ЯМР спектре гидразонов (34а, З4'а), полученных из симметричных дибензилкетона и ацетона, синглетов 5 10 и 5 35 м д азолилметиленовых групп в Е'- и Z'-конформерах

5 Получение <а-(азол-1-ил)алкананилидов

С целью поиска селективных ингибиторов тромбоксансинтазы среди анилидов ряда ш-азолилалкановых кислот были синтезированы двумя способами замещенные со-(1#-азол-1-ил)-Ы-фенилалканамиды По первому способу, согласно схеме 8 взаимодействием ю-галогенацилгалогенидов с замещенными анилинами (9) или бензиламином (16) по реакции Шоттена-Баумана при температуре от 0 до 10°С получали со-галогенациламиды (10, 11, 17), которыми алкилировали азолаты натрия в кипящем ацетонитриле с выходом целевых со-(1#-азол-1-ил)-Ы-фенилалканамидов (12-15,18,19) от 27 до 98%

Схема 8.

о

x-Vx У f Н f^-te

/vwk L xV4,<CH2)m^, ' J z. XJ& KJ

V^i NaOH CH2C12 R3 CH3CN t Й

9а,и,п,х,ш,щ, 10а,и,п,х,ш,я,ае,аж,ак, 12а,и,о,п,х,ш,щ,я,ае,аж,ак,ам,

я,ае,аж ак, 11ш,щ, 13а,и,о,п,х,ш,щ,ае,аж,ак,ам,ан,

16а 17а 14ш,щ, 15щ, 18а, 19а

для 12,14,18 Z=N, 13,15,19 Z=CH, 12-15 m=0, 18,19 m=l, 11,14,15 R3=C2H5, R2=H (a), 4-i-Pr (и), 2,3-(0CH20)- (н), 3,4-(0CH2CH20)- (o), 4-BnO (n), 4- ЕЮ2С (x), 4-C1 (ш), 4-Br (щ), 3,4-С12 (я), 3-CF3 (ae), 4-CF3 (аж), 4-N02 (ак), 3-N02-5-(4-FPhS) (ам), 2-(2-ClBz)-4-Br (ан)

При алкилировании 1,2,4-триазола образуются смеси продуктов 1- и 4-заме-щения в соотношении от 4 1 до 10 1 (по данным 'Н ЯМР-спектроскопии), которые удается успешно разделить методом «сухой флеш-» или колоночной хроматографии

Получить таким способом ацетамид (13ан) не удалось, в то время как алкилирование в расплаве пятикратного избытка имидазола приводит к его образованию с 59% выходом

По второму способу замещенные со-(1#-азол-1-ил)-№-фенилалканамиды (12,13, 18 - 20, 55, 65) получают также в две стадии Сначала взаимодействием со-азолилалкановых кислот (5-7, 52, 53, 62) с хлоридом фосфора (V), в диоксане или тетрагидрофуране при 20-40°С получают гидрохлориды хлорангидридов о>(азол-1-ил)алкановых кислот, которыми затем ацилировали замещенные анилины (9) в ацетонитриле в присутствии триэтиламина при температуре 60°С (схема 9)

Схема 9

а!л!хлп,щ,н, _____ Н

7.

У

9а,л,х,ш,щ,н, Н I -¡г Я

/ВД» ОН РС1, диокк^н* Д^ЛСН;)» С1 ае.аж,ак „

I1 П *СН2С12ТГФ Д Е13МСН3СК \\ Д

^ о НЙ^ 0 к 0

5,6,7,52,53,62 13а,х,ш,щ,ае,аж,ак,,

18а, 19а, 20л,х,ш,щ,ае,аж,ак, 55ае, 55'ф, 65ф,аи

для соединений 5,12,14,18, 52 6,13,15,19, 53, 62 2=СН, 7 2,У=-С-СН=СН-СН=СН-С-, 5-7,12,13, 18-20 п=1, 52, 53, 55, 55' п=2, 62, 65 п=3, 12-15 т=0, 16,18,19 т=1, Я2=Н (а), 4-СНзО (л), 3- ЕЮ2С (ф), 4- ЕЮ2С (х), 4-С1 (ш), 4-Вг (щ), 3,4-С12 (я), З-СБз (ае), 4-СР3 (аж), 3-Ш2 (аи), 4-КГО2 (ак)

При сравнении альтернативных способов получения азолилалкананилидов на примере 2-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)-Ы-(4-хлорфенил)ацетамида (12ш) показано преимущество первого способа суммарный выход через промежуточный хлорацетанилид составил 51%, в то время как через хлорангидрид (1,2,4-триазол-1-ил)уксусной кислоты всего лишь 13%

В *Н ЯМР-спектрах ш-(1#-азол-1-ил)-]Ы-фенилалкиламидов сигналы метиленовой группы, связанной с азотом гетероцикла наблюдаются в области 4 91-5 07 (1т), 5 06-5 20 (Тгс) и 5 12-5 28 (Вгт) м д в виде синглета В ИК-спектрах присутствует характеристическая полоса поглощения аминогруппы в области 3250-3350 см"1, полоса поглощения амид I - в области 1660-1710 см1, а амид II наблюдается в области 1550-1570 см"

6. Получение ]Ч-азолилацилпроизводных со-аминоалкановых кислот

Для получения Ы-азолилацилпроизводных оо-аминоалкановых кислот первоначально был выбран способ, основанный на взаимодействии гидрохлоридов

хлорангидридов азолилалкановых кислот с гидрохлоридами сложных эфиров аминокислот (схема 10)

Взаимодействие в хлороформе в присутствии пиридина при 20°С в течение 24-96 часов протекает с выходом до 35% В случае бензимидазольных производных выход выше (35%), нежели в случае имидазольных аналогов (24%)

Схема 10.

н2й. X н П

(СН2)п С1 СГч(СН2)к СО N ,ДПП

у" Р 38,39,40 ж V* Р X (СН2)к 0В

О СНС13 пиридин О

СГ 42, 43, 45,46,

66, 67, 69, 74'

для 38, 42, 67, 74' к=1, 39 к=2, 40, 43, 45, 66, 69 к=3, 42, 43, 45, 46 п=1, 66, 67, 69 п=3, 74' п=4, 66 г=У=СН, 43 У=СН, 42, 45, 46,67,69, 74' г,У=-С-СН=СН-СН=СН-С-

По второму способу >}-азолилацилпроизводные ю-аминоалкановых кислот получали в две стадии через промежуточный имидазолид (схема 11) Взаимодействием ю-азолилалкановых кислот с карбонилдиимидазолом в кипящем диоксане в течение 2 ч получают имидазолид, которым ацилируют гидрохлорид этилового эфира соответствующей аминокислоты в течение 24 ч при 25-40°С

Схема 11.

о

X

н и

'П он \ ^Л / 2; V

х^ У " он » уи Г

О

"он

52,53, СГ(СИ2Ж СО

62,63,72

38,39, 40

41, 42,44,45,46, 56, 57,66', 67, 68,69, 74

для соединений 38, 41, 42, 67 к=1, 39, 46, 66', 68 к=2, 40, 44, 45, 56, 57, 69, 74 к=3, 41, 42, 44-46 п=1, 56, 57 п=2, 66'-69 п=3, 74 п=4, 44, 57, 66' г=У=СН, 41, 56 2=14, У=СН, 42, 45, 46, 67-69, 74 г,У=-С-СН=СН-СН=СН-С-

Оптимальным методом получения К-(со-азолилацилпроизводных)-ш-аминокислот является карбодиимидазольный, по которому выход целевых соединений возрастает, например, в случае (69) с 34 до 55%

В 'Н ЯМР-спектрах метиленовые протоны азолилалканоильного фрагмента наблюдаются в тех же диапазонах, что и в анилидах (12,13,20) Метиленовые группы аминоалканового фрагмента наблюдаются в случае производных глицина в диапазоне 4 64-4 95 м д в виде синглета Метиленовая группа высших гомологов, соседняя с карбоксильной, проявляется в виде триплета в диапазоне 3 25-3 49 м д, соседние с аминогруппой метиленовые протоны проявляются в виде квадруплета около 4 38 м д В ИК-спектрах присутствует характеристическая полоса поглощения аминогруппы в области 3170-3296 см"1, сложноэфирной - в диапазоне 1708-1730 см"1, полоса

поглощения амид I - в области 1636-1668 см"1, а амид II наблюдается в области 1532-1556 см"1

7 Получение замещенных 0-[ю-(1Н-азол-1-ил)алкил]->1-фенилкарбаматов и 0-[<о-(1Н-азол-1-ил)алкил]-1Ч-фенилтиокарбаматов

С целью получения карбаматов и тнокарбаматов с потенциальной фунгицидной и антиагрегационной активностью получен ряд <в-(азолил)алканолов (схема 14) Азолилметанолы 77-79 получали взаимодействием соответствующих азолов с параформом при катализе триэтиламином с высоким выходом (92-96%) Азолилэтанолы 89, 90 получали либо взаимодействием азола с этиленкарбонатом (52-65%), либо взаимодействием с этиленоксидом в этаноле при катализе этилатом натрия (выход 89 - 63%)

Замещенные 0-[со-(1Н-азол-1-ил)алкил]-№-фенилкарбаматы и тиокарбаматы (схема 14) получают взаимодействием (азол-1-ил)алканолов (77, 78, 89, 90) с замещенными фенилизоцианатами (80) и фенилтиоизоцианатами (86) в абсолютном ацетонитриле при 20-60°С (40-80°С тиокарбаматы) в присутствии триэтиламина в качестве катализатора в течение 0 5-2 ч с выходом карбаматов от 25 до 89% При получении тнокарбаматов время взаимодействия возрастает (8-20 ч), а выход составляет от 24 до 77%

Схема 14.

(СН20)„

о

Л-

V-/

\ / ЕЮЫа О

80а-ак, 86а-ал

"О

^(сн2)р%

у/ N ОН.

N 77,78,79 89,90

а3м, сн3сн I

83 а г..

А ^ н

N 81 а-ак, 82а-ак, 91 а,ш,ае, 92 а-ак, 87 а-ал, 88 а,б,г,е,ж,к,х,ш,э,аб,ал, 93а,б,к,х,ш,э,аб,ал

м--

Л

84 а, 85 а,

для соединений 77-79, 81, 82, 84, 85, 87, 88 р=1, 89-92 р=2, 81, 82, 87, 88, 91-93 т=0, 84, 85 т=1, 78, 82, 85, 88, 90, 92, 93 7.=У=СП, 77, 81, 84, 87, 89, 91 г=Ы, ¥=€Н, 79 г,У=-С-СН=СН-СН=СН-С-, 81, 82, 84, 85, 91, 92 \У=0 87, 88, 93 \У=Э, К2=Н (а), 2-СН3 (б), ), 4-СН3 (г), 2,4-(СН3)2 (д), 2,6-(СН3)г (е), 3,4-(СН3)2 (ж), 3-СН30 (к), 2-ЕЮ2С (у), 4- ЕЮ2С (х), 4-¥ (ц), 3-С1 (ч), 4-С1 (ш), 4-Вг (щ), 3-С1-4-Р (э), 3,5-С12 (аа), 2-СН3-3-С1 (аб), 2-С1-4-СН3 (ав), 3-С1-4-СН3 (аг), 3-СР3 (ае), 2-Ы02 (аз), 3-Ш2 (аи), 4-Ы02 (ак), 3-СН38 (ал)

В 1Н ЯМР -спектрах 0-[ю-(1 Н-азол-1 -ил)метил]-Н-фепилкарбаматов (81, 82, 84, 85) сигналы метиленовой группы наблюдаются в виде синглетов в области 6 02-6 25 м д , а в тиокарбаматах (87, 88) - в диапазоне 6 39-6 60 м д Сигналы метиленовой группы, связанной с атомом кислорода в 0-[о>( 1 Н-имидазол-1 -ил)этил]-1чГ-фенилкарбаматах наблюдаются в области 4 28-4 31 м д в виде дублета (./=4 7 Гц), а

метиленовой группы, связанной с азотом гетероцикла - в области 4 35-4 37 м д в виде дублета (J= 4 7 Гц) У тиокарбаматов (93) сигнал метиленовой группы, связанной с кислородом сдвинут в слабое поле до 4 69 м д, в то время как метиленовая группа, связанная с гетероциклом, наблюдается почти там же около 4 29 м д в виде триплета (J=4 4 Гц) В случае триазолилэтилкарбаматов (91) из-за равных электроноакцепторных свойств азольного цикла и карбоксильного фрагмента все четыре протона этиленового мостика вырождаются в синглет в области 4 50-4 56 м д

В ИК-спектрах 0-[ю-(1Н-азол-1-ил)алкил]-Ы-фенилкарбаматов присутствует характеристическая полоса поглощения аминогруппы в области 3190-3240 см"1, в области 1715-1730 см"1 наблюдается амид I полоса поглощения, а в области 1540-1565 см"1 амид II полоса поглощения, полоса (С-О) связи наблюдается от 1215 до 1225 см"1 В ИК-спектрах 0-[ш-(1Н-азол-1-ил)алкил]-Н-фенилтиокарбаматов наблюдаются характеристические полосы поглощения NH-группы в области 3100-3180 см"1, амид II полоса в области 1270-1300 см"1, тиоамидной группы - в области 1150-1165 см"1

8. Результаты биологических испытаний

8 1 Испытания на фунгипидную активность

Ряд со-азолилацетамидов, ю-азолилацетгидразонов, 0-[со-азолилалкил]-]\(-фенилкарбаматов и 0-[ю-азолилалкил]-М-фенилтиокарбаматов испытан на фунгицидную активность в лаборатории биологических испытаний кафедры ХТОС по известной методике Испытания производились in vitro в концентрации 30 мг/г на шести грибах-патогенах Sclerotinia sclerotiorum (S s), Fusarium oxysporum (F о), Fusarium maniliforme (Fm), Rhizoctonia solani (Rs), Bipolaris sorokiniana (Bs) и Venturia inaequalis (V i)

Практически все азолилацетамиды показали умеренную активность по сравнению с эталоном — триадимефоном Имидазольные производные () активнее эталона по отношению к R solani, а самый липофильный а-(имидазол-1-ил)-Ы-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)]ацетанилид (13ан) превосходит по фунгитоксичности эталон по воздействию на три гриба-патогена

Из испытанных ю-азолилацетгидразонов наибольшую фунгицидную активность проявили М'-[1-(4-хлорфенил)гексилиден]-2-(1#-имидазол-1-ил)ацетгидразид (37ш) и ]М'-[(3-феноксифенил)бензилиден]-2-(Ш-имидазол-1 -ил)ацетгидразид (35р)

В то время как N-замещенных О-азолилалкил-фенилкарбаматы проявили умеренную фунгицидную активность, замещенные 0-азолилалкил-N-фенилтиокарбаматы продемонстрировали высокую фунгитоксичность по отношению ко всем грибам-патогенам В наибольшей степени почти все тиокарбоматы подавляют рост таких фитопатогенов как R solani, V inaequalis и В sorokiniana

Таблица 2.

Соединение _Подавление роста мицелия, %

V. 1 Я в. К о 7*1 т. 5. 5.

0-(азол-1-ил)алкил-1Ч-фенилтиокарбаматы

87а - 88/ 46 62 33

876 100 100 100 100 .'■„ДВР" 100

87ж 62 94 25 72 69 49

87к 95 , 100 100 100, - 1® 99

87х 87 100 65 100, - 100 88

87ш 27 96 14 35 54 25

87ав 62 9.8 27 43 " • 74 39

88а - 100 53 50 78 ^ 52

886 100 то 100 100 юр 97

88г 100 100 54 78 100 78

88к 100/67* Ю0/97* 100/12* 100/86* - 100/100° 100/70*

88х 100/56* 100/42* 97/18* 100/41* * 100,92* 100/37*

88ш 27 96 14 35 25

88аб 90 1,00 18 30 33 23

88ав 100 100 26 75 11 * 6% - 36

88ал 100/48* 100/10®-* 100Д5* 100;100'г - 100,100* 100/82*

93а 60 , 99 - 25 27 30 13

93х 100 .•>"100 " 71'" тИ,« : г " ЮО ' , 58 -

эталон** 41 43 77 87 44 61

* 5 мг/л, ** триадимефон - 3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)бутанон-2

Активность имидазольных производных выше, чем у триазольных аналогов, И-фенилтиокарбаматы, содержащие электронодонорные заместители в кольце проявляли большую фунгитоксичность Наиболее перспективными в качестве фунгицидных препаратов являются замещенные Ы-фенил-0-(имидазол-1-ил)метилтиокарбаматы, содержащие в фенильном кольце 2-метил-, 3-метокси-, 3-метилтио- и 4-этоксикарбонильную группы При увеличении длины мостика между азолом и тиокарбаматным фрагментом активность несколько снижается

8 2 Испытания на рострегуляторную активность

Ряд соединений ю-азолилацетамидов (18а, 19а, 12п, 12х, 12ае) и бензимидазолилуксусная кислота (7) были испытаны на рострегуляторную активность на кафедре сельскохозяйственной биотехнологии РГАУ - МСХА им К А Тимирязева к б н О Ю Мироновой Испытания проводились на проростках огурца сорта «Конкурент» в течение 8 дней

со-Азолилацетамиды и бензимидазолилуксусная кислота проявляют ретардантные свойства Только ретардантным действием во всем диапазоне концентраций обладают анилиды 12п, 12ае, для которых наряду с увеличением длины корня на 33-180% характерно уменьшение длины проростка на 26-79% по сравнению с контролем Наиболее сильное воздействие на проращивание семян огурца оказали Ы-бензилазолилилацетамиды 18а и 19а При более высоких концентрациях они

демонстрируют ретардантные свойства, замедляя рост проростка и стимулируя корень, но при меньших концентрациях (0 01 мг/л) оказывают стимулирующее действие Наиболее перспективный препарат триазолилацетамид 18а при самых низких концентрациях (0 01 мг/л или 5x10"8 М) стимулирует увеличение сырой и сухой массы проростков на 20%, рост корня - на 109%, а рост проростка - на 34% по сравнению с контролем Возможно, соединение оказывает множественное воздействие наряду с ингибирование биосинтеза гиббереллинов в Р-450 цитохромоксидазе, оно связывается с цитокининовым рецептором и стимулирует за счет этого прирост массы

8 3 Испытания на антиагрегационную активность

Соединения были испытаны к м н В Н Журавлевым и Д Д Зыбиным под руководством д м н проф Е Г Лобановой на кафедре фармакологии лечебного факультета МГМСУ Агрегацию тромбоцитов изучали методом светорассеяния по методу Борна

Среди новых производных оо-азолилалкановых кислот выявлено семь соединений, а в ряду ю-азолилалкилкарбаматов - четыре соединения, проявляющих антиагригационную активность in vitro в условиях АДФ- (lxlO-7 М) (таблица 4) и коллаген-индуцированной (0,2 мг/л) агрегации тромбоцитов Установлено, что наибольшей антиагрегационной активностью обладают соединения с расстоянием между фармакофорными фрагментами равным 10 82-11 14 нм (квантово-химический расчет методом AMI)

Эффект и-(1Н-азол-1-ил)-Ы-фенилалкиламидов и 0-[<а-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов в экспериментах in vitro проявлялся в диапазоне фармакологически приемлемых концентраций 10"5-10~7 М, при этом оптическая плотность плазмы снижалась до 18% Исследуемые соединения, например, 65ф, 13х*, 12х*, 92ае* превосходили эталон дазоксибен при агрегации вызываемой АДФ во всем диапазоне концентраций

Бутанамид (65ф) при внутривенном введении кроликам (in vivo) дозозависимо подавляет АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, причем антиагрегационный эффект превосходит по выраженности препарат сравнения -дазоксибен, и сохраняется дольше (до 15 часов) Это же соединение увеличивает значение АЧТВ в среднем в 1,8 раза через 5-7 часов

Наиболее перспективными антиагрегационными препаратами из ряда исследованных соединений являются 4-(1Я-имидазол-1-ил)-

К1-(3-этоксикарбонилфенил)бутанамид (65ф) и <Э-[2-(Ш-имидазол-1-ил)этил]-М-(3-трифторметилфенил)карбамат (92ае)

Таблица 4

Влияние со-(азол-1-ил)алкананилидов, со-[0-(азол-1-ил)алкил]-]\-фенилкарбама-тов и дазоксибена не АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов in vitro

Соединение

Падение оптической плотности плазмы, %

Контроль

2x10 М

Концентрация соединения-антиаггреганта, моль/л 77^2 7773 Т7й ТТгЗ 77^5 777^7

10" м

10" м

10" м

10-м

10 м

10" м

кг м

<о-(азол-1-ил)алкаианилиды

12х* 13х* 13ш* 65ф

56,3 59,3 59,2 59,1

7,7

10,2

18,2 20,2 14,2 16,5

18,0 27,4 14,0 16,9

18,6 29,8 22,2 18,3

24,5 30 42,9 26,4

28,4 46,1

43 58,3

43,0 48,0

30,7 46,6

оа-[0-(азол-1-ил)алкил|-!Ч-фенилкарба1У1аты

81х* 82ае* 92х* 92ае*

Дазоксибен

58

59 58 61

57,9

30 20 25 15 33 30,0

31 39 26 16 17 31,0

33 37 23

13 17 35,2

36 50 46 16 40,9

45 51 48 17 5 40,1

46 57 53 30 3 41,0

49

56 35 7 46,1

57

60 59 54,0

* - обозначены гидрохлориды соответствующих соединений

ВЫВОДЫ

1. Разработаны оптимальные способы получения сложных эфиров ш-азолилалкановых кислот алкилированием азолов при варьировании растворителей, оснований и условий синтеза Предложен модифицированный метод гидролиза эфиров оа-азолилалкановых кислот при катализе имидазолом, позволяющий с высоким выходом получать целевые кислоты

2. Изучено взаимодействие солей имидазола, 1,2,4-триазола, бензимидазола и 2-бензилбензимидазола с лактонами Получены с высоким выходом 4-азолилбутановые и 5-азолилпентановые кислоты Квантово-химические расчеты ab initio показали преимущество региоселективного взаимодействия азолатов с у-бутиролактоном, приводящего к продуктам N-алкилирования

3. Исследовано взаимодействие гидразидов азолилуксусных кислот с альдегидами и кетонами С помощью 'Н ЯМР-спектроскопии и квантово-химических расчетов установлено, что полученные Е-изомеры гидразонов в растворе существуют в виде смеси E'/Z'-конформеров с преобладанием Z'-конформера

4 Изучено взаимодействие замещенных а-хлорацетамидов с имидазолом и 1,2,4-триазолом С целью получения биологически активных со-азолилациланилидов опробованы две альтернативные схемы синтеза показано преимущество двухстадийной схемы с первоначальным получением а-галогенанилидов по Шоттену-Бауману, с последующим алкилированием ими азолатов В результате двухстадийного синтеза синтезированы тридцать пять новых <о-азолилацетанилидов и два N-бензилазолилацетамида

5 Исследовано получение эфиров Ы-(ю-азолилацилпроизводных) ю-аминокарбоновых кислот по двум альтернативным схемам с использованием хлорангидридов и имидазолидов азолилалкановых кислот, показано преимущество карбонилдиимидазольного метода Со средним выходом получено четырнадцать новых эфиров №(со-азолилацилпроизводных) со-аминоалкановых кислот

6 Исследовано взаимодействие азолилметанолов и азолилэтанолов с арилизоцианатами и арилизотиоцианатами, получены широкие ряды новых замещенных 0-[со-(азол-1-ил)алкил]-Ы-фенилкарбаматов и 0-[со-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилтиокарбаматов

7. Изучение биологических свойств полученных соединений показало, что они обладают разноплановой активностью

а) в испытаниях на фунгицидную активность in vitro на шести грибах-патогенах обнаружено, что из синтезированных соединений наиболее высокой фунгитоксичностью, значительно выше эталона триадимефона, обладают 0-[со-(азол-1-ил)алкил]-]Ч-фенилтиокарбаматы с электронодонорными заместителями, перспективные для создания фунгицидных препаратов Проведена сравнительная оценка зависимости фунгицидной активности от строения соединений

б) испытания на антиагрегационную активность со-(азол-1-ил)алкананилидов и

0-[(й-(азол-1-ил)алкил]-М-фенилкарбаматов, структурное подобие которых известным антиагрегантам обосновано методами компьютерного моделирования, показали, что они превосходят по активности эталон дазоксибен По результатам испытаний как т vitro, так и in vivo выявлено, что 4-(имидазол-1-ил)-М-(3-этоксикарбонил-фенил)бутанамид и 0-[2-(имида-зол-1 -ил)этил]-!М-(3-трифторметилфенил)карбамат являются перспективными антиагрегационными препаратами

в) испытания на рострегуляторную активность ю-азолилацетамидов показали, что они проявляют ретардантные свойства, а N-бензилазолилилацетамиды проявили выдающиеся ростостимулирующие свойства в наномолярных концентрациях

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях.

1 Попков С В Разработка способа синтеза (азол-1-ил)уксусных кислот - ценных прекурсоров биологически активных веществ. / Попков С В , Алексеенко АЛ// Хим промышленность сегодня - 2007 - №5 - С 25-27

2 Алексеенко А Л Альтернативные методы получения аналогов гистидина-|3-(азол-

1-ил)-аланинов / Алексеенко А Л, Попков С В // Успехи в химии и хим технологии, вып XV, ч 6, - М 2001, сс 96-97

3 Алексеенко АЛ Синтез азолилацетанилидов с потенциальной фунгицидной и рострегуляторной активностью / Алексеенко А Л , Бурдейный М Л , Попков С В // Успехи в химии и хим Технологии Сб науч тр , Том XVI, вып 4, - М 2002, с 120

4 Алексеенко АЛ Синтез и изучение антиагрегационной активности анилидов ю-азолилалканкарбоновых кислот / Алексеенко А Л , Попков С В , Журавлев В Н, Лобанова Е.Г // Успехи в химии и хим технологии Сб науч тр , Том XVIII, №6 (46), М 2004, с 26-29

5 Попков С В Новые производные имидазолилалкилкарбоновых кислот и имидазолилалканолов с антиагрегационной активностью / Попков С В , Алексеенко А Л, Карачев Д А, Лобанова Е Г, Журавлев В Н, Зыбин Д Д // Сборник «Актуальные проблемы медицины и биологии» Томск, Изд-во СибГМУ - 2004 -Том 3, №2-С-284

6 Лобанова ЕГ Создание и экспериментальное изучение новых производных имидазолилалкилкарбоновых кислот и имидазолилалканолов с антиагрегационной активностью / Лобанова Е Г, Журавлев В Н , Зыбин Д Д, Попков С В , Алексеенко АЛ// Тезисы докл XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», М 2004, С 824

7 Алексеенко А Л Новые производные азолилалкилкарбоновых кислот, азолилалкиламинов и азолилалканолов с антиагрегационной активностью /, Алексеенко А Л, Карачев Д А, Попков С В , Лобанова Е Г, Журавлев В Н // Сб тезисов «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», III Конференция молодых ученых России с международным участием, М 2004, -С 345

8 Журавлев В Н Создание и экспериментальное исследование новых азолилалкановых кислот и их производных с потенциальной антиагрегационной активностью / Журавлев В Н, Лобанова Е Г, Попков С В , Алексеенко АЛ// Тез докл XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», М 2005, С 753

9 Зиновьев Н Н Моделирование зависимости структура - фунгицидная активность производных азолилуксусных кислот / Зиновьев Н Н, Котов А В , Алексеенко А Л, Попков С В // Успехи в химии и хим технологии Сб науч трудов т XIX, №7 (55), М 2005, С 28-30

10 Заявка 2006133637 РФ Замещенные ш-азолилалкананилиды, способ их получения (варианты) и применение в качестве антиагрегантов / Попков С В, Алексеенко А Л , Журавлев В Н , Лобанова Е Г —Заявл 21 09 2006

Заказ № 165/04/07 Подписано в печать 23 04 2007 Тираж 120 экз Уел п л 1,0

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 www cfr ru, e-mail info@cfr ru

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 ю-АЗОЛИЛАЛКАНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ.

1.1.1. Получение ю-азолилалкановых кислот и их сложных эфиров.

1.1.2. Получение гидразидов.

1.1.3 .Синтезсо-(азол-1 -ил)ацил гидразонов.

1.1.4. Получение азолилацетанилидов.

1.1.5. Получение N-гетероциклилацилпроизводных со-алкановых аминокислот.

1.2. АЗОЛИЛАЛКАНОЛЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ.

1.2.1. Синтез азолилалканолов.

1.2.2. Получение азолилалкил-И-фенилкарбаматов.

1.2.3. Получение азолилалкил-И-фенилтиокарбаматов.

1.3. р-АЗОЛИЛ-а-АМИНОКИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ.

1.3.1. Получение а-аминокислот, содержащих гетероциклы.

1.4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Получение сложных эфиров ю-азолилалкановых кислот.

2.2. Синтез со-азолилалкановых кислот.

2.2.1. Квантово химические расчеты взаимодействия у-бутиролактона с азолами и азолатами.

2.3. Получение гидразидов со-(азол-1-ил)алкановых кислот.

2.4. Изучение взаимодействия гидразидов со-(азол-1-ил)алкановых кислот с карбонильными соединениями.

2.4.1. Квантово химические расчеты строения и энергетических характеристик азолилацетгидразонов.

2.5. Исследование альтернативных методов получения со-(азол-1-ил)алканамидов, разработка оптимального метода синтеза.

2.6. Получение N-азолилацилпроизводных со-алкановых аминокислот.

2.7. Получение азолилалканолов.

2.8.Синтез 0-[(о-(азол-1-ил)алкил]-Ы-фенилкарбаматов.

2.9.Синтез 0-[со-(азол-1-ил)алкил]-Ы-фенилтиокарбаматов.

2.10. Получение азолилалкилзамещенных а-аминокислот.

2.11. Результаты биологических испытаний.

2.11.1. Испытания на фунгицидную активность.

2.11.2. Испытания на антимикробную активность.

2.11.3. Испытания на рострегуляторную активность.

2.11.4. Расчет геометрических параметров структур с потенциальной антиагрегационной активностью.

2.11.5. Испытания на антиагрегациогнную активность.

2.11.6. Испытания на иммуномодуляторную активность.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Синтез исходных соединений.

3.2. Получение сложных эфиров со-азолилалкановых кислот и синтез со-азолилалкановых кислот.

3.3. Синтез производных со-азолилалкановых кислот.

3.4. Синтез производных со-азолилалканолов.

ВЫВОДЫ.

Разработка и создание новых лекарственных препаратов является важной совместной задачей органической химии и фармакологии. Ежегодно химики синтезируют, выделяют и характеризуют до 200 тысяч новых веществ, многие из которых проходят первичные испытания на выявление той или иной биологической активности (скрининг). Основными подходами, используемыми при создании новых синтетических лекарственных веществ, являются: принцип химического модифицирования структуры природных веществ, введения фармакофорной группы, молекулярного моделирования, машинного скрининга, стратегия пролекарств, концепция антиметаболитов и методология комбинаторной химии [1].

Азотсодержащие гетероциклические соединения широко распространены в природе и играют важную роль в процессах функционирования живых организмов. Среди синтетических физиологически активных соединений существует огромное количество препаратов, нашедших свое применение, как в медицине, так и в ветеринарии и в сельском хозяйстве, и по химической структуре являющихся азотсодержащими гетероциклами [2]. Анализ фармакологических свойств известных групп азотсодержащих гетероциклических соединений позволил сделать вывод о том, что имидазольный и триазольный заместители являются важными фармакофорными фрагментами, ответственными за проявление разнообразной физиологической активности [3].

С 80-тых годов прошлого века пристальное внимание исследователей привлекают со-азолилалкановые кислоты, которые характеризуются умеренной токсичностью и, вследствие этого, перспективны для дизайна лекарств [4]. Известно, что сами по себе многие ю-азолилалкановые кислоты обладают высокой биологической активностью, например, 8-(имидазол-1-ил)-октановая кислота проявляет антиагрегационные свойства [5, 6], 4-(имидазол-1-ил)-бутановая кислота является агонистом ГАМК [4], а 3-(бензимидазол-2-ил)пропионовая кислота -эстимулоцел проявляет высокую иммуномодулирующую активность [7]. Одним из высокоэффективных современных препаратов, получивших распространение в качестве ингибитора костной резорбции, а также для лечения остеопороза, является выпускаемая фирмой «Novartis» золендроновая кислота, получаемая в одну стадию из 1Я-(имидазол-1-ил)уксусной кислоты [8].

Важную роль в организме человека играет дипептид Р-аланил-Ь-гистидин -карнозин [9]:

Примечательно, что в составе своей молекулы карнозин содержит с одной стороны имидазольный цикл, а с другой - аминогруппу от гистидина, ацилированную Р-аланином - аминокислотой, которая образуется в организме в результате необратимых превращений пиримидиновых оснований урацила и тимина. Спектр биологического действия карнозина огромен. Наряду с антиоксидантными, ранозаживляющими и иммунорегулирующими эффектами, карнозин обладает также радиопротекторным, геропротекторным, противоопухолевым и противоязвенным действием. В связи с этим представляет интерес получение различных а-аминокислот, содержащих в своей структуре гетероциклическое кольцо, а именно -азольный фрагмент, в целях проведения последующего синтеза абиогенных «дипептидов».

Среди препаратов, применяющихся при нарушении гомеостаза, важное место занимают антиагреганты - лекарственные средства, предназначенные для сохранения реологических свойств крови - её текучести. Они ингибируют агрегацию тромбоцитов, снижают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов. Антиагреганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать дезагрегацию уже агрегированных кровяных пластинок, поэтому они находят применение для предупреждения образования послеоперационных тромбов, при тромбофлебитах, тромбозах сосудов сетчатки, нарушениях мозгового кровообращения, а также для предупреждения тромбоэмболических осложнений при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда [10].

Одними из первых фармапрепаратов, влияющих на содержание тромбоксана в организме, появились нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), угнетающие циклооксигеназу. Следует отметить, что ингибиторы циклооксигеназы, например, ацетилсалициловая кислота, тормозят образование не только тромбоксана, но и простациклина. Простациклин активирует аденилатциклазу, снижая в карнозин тромбоцитах содержание ионизированного кальция - одного из трёх главных посредников агрегации, тем самым, оказывая благоприятное влияние на микроциркуляцию [11]. Встаёт задача поиска селективных ингибиторов тромбоксансинтетазы в ряду производных ю-азолилалкановых кислот. Анализ литературных данных, а также проведённые квантово-химические расчёты показали, что наибольшей активностью обладают соединения, в которых расстояние между атомом N азольного цикла и карбонильным атомом кислорода карбоксильной группы составляет 10,5-11,0 нм.

Важное место среди антиагрегантов, препаратов предупреждающих развитие тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, снимающих бронхоспазм, занимают производные азолов, в первую очередь имидазола, являющиеся ингибиторами тромбоксансинтазы. В частности, высокоселективными ингибиторами тромбоксансинтазы являются препараты озагрел [6] и дазоксибен [2]:

После стимуляции клетки, арахидоновая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов и превращается в результате последовательности ферментных реакций (каскад арахидоновой кислоты) во множество различных производных метаболитов по двум основным путям - липоксигеназному и циклооксигеназному. Продуктами циклооксигеназного пути являются широко распространенные простагландины, из устойчивого простациклина PGH2, образуется как простациклин (PGI2), образующийся в эндотелии сосудов, так и тромбоксан (ТхА2), который синтезируется в тромбоцитах. При ряде заболеваний наблюдается дисбаланс между этими двумя эйкозаноидами, перепроизводство тромбоксана А2, выявлено при многих паталогических состояниях. Ингибиторы тромбоксансинтетазы, например, дазоксибен, блокируют биосинтез тромбоксана, при этом наблюдается конверсия тромбоцитарных эндоперекисей (PGH2) в простациклин PGI2, что способствует повышению атромбогенных свойств сосудистой стенки, ингибированию адгезии тромбоцитов, их агрегации и коагуляции, а также может сопровождаться понижением давления [12]. О О дазоксибен озагрел

С целью повышения продуктивности сельского хозяйства в условиях фитосанитарного оздаровления агроэкосистем возникает задача по созданию и применению биорациональных химических средств защиты растений в рамках интегрированной защиты сельскохозяйственных культур. Важное значение имеет разработка фунгицидных препаратов, применение которых позволяет, как снизить потери урожая из-за болезней растений, так и уменьшить загрязнение продуктов микотоксинами.

Многие используемые системные фунгициды - ингибиторы биосинтеза стероидов - являются соединениями, включающими в свой состав азотсодержащие гетероциклы. Весьма многочисленны среди них производные 1,2,4-триазола и имидазола. На рынке агрохимических препаратов присутствует производное азолилтионуксусной кислоты (имибенконазол) [13]. В литературе имеются данные о фунгицидной активности а-алкилзамещенных производных а-азолилациланилидов где R, R' - алкил

Ряд 5-нитрофурфурилиденазолилацетгидразонов проявляет бактерицидные свойства [16,17]. где Az - пиразолил, имидазолил, 1,2,4-триазолил

Некоторые 2-(5-нитро-2-метил-имидазол-1-ил)ацетгидразоны послужили прекурсорами для получения высокоактивных антимикробных препаратов [18].

С другой стороны гетероциклилалкановые кислоты нашли применение в качестве регуляторов роста растений.

Наибольшую известность получили ретарданты - препараты, блокирующие синтез гиббереллинов и тормозящие рост растений. Применение ретардантов позволяет существенно сокращать потери урожая от полегания зерновых, улучшать качество рассады овощных и декоративных культур, стимулировать цветение и плодоношение плодовых [19]. Эффект синтетических регуляторов реализуется через

14,15]: R R Н изменение эндогенного уровня природных фитогормонов, что и позволяет сдвинуть рост и развитие растений в необходимых направлениях [20]. В практику сельского хозяйства вошли ретарданты из группы производных 1,2,4-триазола - униконазол (сумагик®) и паклобутразол (4,4-диметил-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенил)пентанол-3, клиппер®), которые уже при малых нормах расхода увеличивают продуктивность пшеницы, овощей и фруктовых деревьев.

В то же время производные со-(азол-1-ил)алкановых кислот, в частности, анилиды, амиды, пептидомиметики - М-[(азол-1-ил)ацил]аминокислоты мало изучены, сведения о них не многочисленны. С другой стороны почти неизвестны их ближайшие изостерные аналоги производные со-(азол-1-ил)алканолов, а именно О-азолилалкил-И-фенилкарбаматы, О-азолилалкил-И-фенилтиокарбаматы с потенциальной антиагрегационной, фунгицидной и бактерицидной активностью.

Таким образом, основной целью данной работы является разработка эффективных методов получения со-азолилалкановых кислот и поиск на их основе новых биологически активных производных: со-(азол-1-ил)-М-фенилалкиламидов (I), со-(азол-1-ил)ацетгидразонов (II), М-(со-азолилацил-производных)-со-аминокислот (пептидомиметиков) (III), а также их ближайших изостерных аналогов (0-[ю-(азол-1 -ил)алкил]-М-фенил(тио)карбаматов (IV):

R3

Az Т Az Т N Т -Lr2 и

CH2)n N II x(CH2)nN Y ^^OEt * 0 О

III IV где Az: имидазол, 1,2,4-триазол, безимидазол; n = 1-5; m,= 1-3; X = О, S; R2 = Alk, AlkO, BnO, PhO, HO, Et02C, F, CI, Br, CF3, N02

Биологические испытания ряда синтезированных нами соединений продемонстрировали наличие антиагрегационной, фунгицидной и рострегуляторной активности, превосходящей соответствующие эталонные препараты.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы. Результаты

выводы

1. Разработаны оптимальные способы получения сложных эфиров со-азолилалкановых кислот алкилированием азолов при варьировании растворителей, оснований и условий синтеза. Предложен модифицированный метод гидролиза эфиров со-азолилалкановых кислот при катализе имидазолом, позволяющий с высоким выходом получать целевые кислоты.

2. Изучено взаимодействие солей имидазола, 1,2,4-триазола, бензимидазола и 2-бензилбензимидазола с лактонами. Получены с высоким выходом 4-азолилбутановые и 5-азолилпентановые кислоты. Квантово-химические расчеты ah initio показали преимущество региоселективного взаимодействия азолатов с у-бутиролактоном, приводящего к продуктам N-алкилирования.

3. Исследовано взаимодействие гидразидов азолилуксусных кислот с альдегидами и кетонами. С помощью ]Н ЯМР-спектроскопии и квантово-химических расчетов установлено, что полученные Е-изомеры гидразонов в растворе существуют в виде смеси EVZ'-конформеров с преобладанием Z'-конформера.

4. Изучено взаимодействие замещенных а-хлорацетамидов с имидазолом и 1,2,4-триазолом. С целью получения биологически активных со-азолилациланилидов опробованы две альтернативные схемы синтеза: показано преимущество двухстадийной схемы с первоначальным получением а-галогенанилидов по Шоттену-Бауману, с последующим алкилированием ими азолатов. В результате двухстадийного синтеза синтезированы тридцать пять новых со-азолилацетанилидов и два N-бензилазолилацетамида.

5. Исследовано получение эфиров Ы-(со-азолилацилпроизводных) ю-аминокарбоновых кислот по двум альтернативным схемам: с использованием хлорангидридов и имидазолидов азолилалкановых кислот, показано преимущество карбонилдиимидазольного метода. Со средним выходом получено четырнадцать новых эфиров Ы-(со-азолилацилпроизводных) со-аминоалкановых кислот.

6. Исследовано взаимодействие азолилметанолов и азолилэтанолов с арилизоцианатами и арилизотиоцианатами, получены широкие ряды новых замещенных 0-[ш-(азол-1-ил)алкил]-Ы-фенилкарбаматов и 0-[оо-(азол-1-ил)алкил]-Ы-фенилтиокарбаматов. 7. Изучение биологических свойств полученных соединений показало, что они обладают разноплановой активностью: а) в испытаниях на фунгицидную активность in vitro на шести грибах-патогенах обнаружено, что из синтезированных соединений наиболее высокой фунгитоксичностью, значительно выше эталона триадимефона, обладают 0-[(о-(азол-1-ил)алкил]-М-фенилтиокарбаматы с электронодонорными заместителями, перспективные для создания фунгицидных препаратов. Проведена сравнительная оценка зависимости фунгицидной активности от строения соединений. б) испытания на антиагрегационную активность со-(азол-1-ил)алкананилидов и 0-[со-(азол-1-ил)алкил]-К-фенилкарбаматов, структурное подобие которых известным антиагрегантам обосновано методами компьютерного моделирования, показали, что они превосходят по активности эталон дазоксибен. По результатам испытаний как in vitro, так и in vivo выявлено, что 4-(имидазол-1-ил)-1*ЦЗ-этоксикарбонил-фенил)бутанамид и 0-[2-(имида-зол-1-ил)этил]-М-(3-трифторметилфенил)карбамат являются перспективными антиагрегационными препаратами. в) испытания на рострегуляторную активность ш-азолилацетамидов показали, что они проявляют ретардантные свойства, а N-бензилазолилилацетамиды проявили выдающиеся ростостимулирующие свойства в наномолярных концентрациях.

1. Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ. / Солатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. // М.: Химия -2001. С. 13-18.

2. Демина О.В. Агрегация тромбоцитов человека: молекулярно-кинетические механизмы и пути регуляции. / Демина О.В., Ходонов А.А., Швец В.И., Варфоломеев С.Д. // Биолог. Мембр. -2002. Т. 19. -№.2. - С. 115-152.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. / Машковский М.Д. 2004. - М.: Новая волна. - Т. 1,2. - 540 е., 608 с.

4. Varasi М. Heterocyclic GABA Analogues. Displacement of Radiolabelled 3H-GABA from Rat Brain Membrane Preparations. /Varasi M., Tarzia G., Luzzani F., Gallico L., Barone D. // Farmaco. 1987. - Vol.42. - No.6. - P.425-435.

5. Iizuka K. Highly Selective Inhibitors of Thromboxane Synthetase. 1. Imidazole Derivatives. /Iizuka K., Akahane K., Momose D., Nakazawa M. // J. Med. Chem. — 1981. — Vol.24.-No. 10.-P. 1139-1148

6. Kamijo T. An improved and convenient procedure for the synthesis of 1-substituted imidazoles. / Kamijo Т., Yamamoto R., Harada H., Lizuka K. // Chem. Pharm. Bull.- 1983. Vol. 31. -No.4.-P. 1213-1221.

7. Сибиряк C.B. Иммунотропная активность производных азолов и их конденсированных гетероциклических систем (обзор). / Сибиряк С.В., Сорокин Ю.В., Садыков Р.Ф., Дианов В.М. // Хим. фарм. журн. 1990. - Т.24. - вып.11. - С. 19-24.

8. Болдырев A.A. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. / Болдырев А.А. 1998. - М.: Изд-во МГУ. - 320 с.

9. Харкевич Д.А. Фармакология. / Харкевич Д.А. 2000. - М.: Медицина.664 с.

10. Карвальхо А.К.А. Гемостаз и тромбоз. // В Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. Пер. с англ. М.-СПб.: Издательство БИНОМ - Невский Диалект, 2000.-448 с.-С. 191-282.

11. Garsia-Szabo R.R. Thromboxane generation after thrombin. Protective effect of thromboxane synthetase inhibition on lang fluid balance. / Garsia-Szabo R.R., Peterson M.B., Watkins W.D. // Circ. Res. 1983. - Vol. 53 - No 2. - P. 214-222.

12. Мельников H.H. Пестициды и регуляторы роста растений. / Мельников Н.Н., Новожилов К.В., Белан С.Р. М.: Химия. 1995. - 576 с.

13. Патент Великобритания G.B. 1535777 МКИ3 C07D 233/54, 249/08. Imidazole and 1,2,4-triazole Compounds and Their use as pesticides. / Balasubrramanyan S., Shephard M. С, заявл. 16.08.1976. - опубл. - 13.12.1978 // Chem. Abstr. - 1978. - Vol.113. -1583.

14. Demirayak §. Synthesis and antimicrobiological activities of some 3-arylamino-52-(substituted 1 imidazolyl)ethyl.-l,2,3,triazole derivatives. / Demirayak Benkli K., Guven K. // Eur. J. Med. Chem. 2000. - No.35. - P. 1037-1040.

15. Баскаков Ю.А. Регуляторы роста растений. / Баскаков Ю.А., Шаповалов А.А. М.: Знание. - 1982. - с. 64.

16. Шевелуха B.C. Рост растений и его регуляция в онтогенезе. / Шевелуха B.C. -М.: Колос, 1997.-c.31.

17. Патент Великобритания GB 2016452, МКИ C07d233/56. Imidazole Compounds. / Iizuka К., Akahane К. Kamijo Y., Momose D., Ajisawa Y., заявл. -08.02.1979. опубл. - 26.09.1979. Chem. Abstr. - 1980. - Vol.93. - 114514.

18. Патент США 4320134, МКИ C07d. Inhibition of thromboxane synthetase with 1-substituted imidazole compounds. / Iizuka K., Akahane K., Kamijo Y., Momose D., Ajisawa Y., заявл. 21.02.1979, опубл. - 16.03.1982. Chem. Abstr. - 1982. - Vol.92. -58777z.

19. Birkofer L. "Aktivierung" N-haltiger Heterocyclen durch Silylierung. / Birkofer L., Richter P., Ritter A. // Chem. Ber. 1960. - J. 93. - S. 2804-2809.

20. Upadhyay R.K. Synthesis and Studies on Biologically Active Mono and Biheterocycles. / Upadhyay R.K., Srivastava S.D. // Indian J. Pharm. Sci. 1995. - Vol. 57. -No.l.-P. 12-18.

21. Srivastava S.K. Antiinflammatory and analgetsic potentiation effects of some Imidazolyl-l-(aryl/substituted aryl) esters. / Srivastava S.K., Srivastava S.D., Halwe K. // Indian J. of Pharm. Sci. 1996. - Vol. 53. - No.3. - P. 89-92.

22. Domagalina E. Nowe Pochodne N-(3-Indolilometylo- I 2-benzoimidazolilometylo)-benzoazoli. / Domagalina E., Bien I., Zawisza P. // Acta Polon. Pharm. 1985. - Vol. 42. -No.6. - P. 527-533.

23. Wang B. Oxidant Promoted 1,3-Dipolar Cycloaddition of Benzimidazolium Ylides to Alkenes for Preparation of 4H-Pyrrolol,2-a.benzimidazole. / Wang В., Hu J., Zhang X., Hu Y., Hu H. // J. Het. Chem. 2000. - Vol. 37. - No.6. - P. 1533-1537.

24. Хакимова Н.К. N-карбоксиалкилирование бензимидазола и 2-метилбензимидазола некоторыми алифатическими а,Р-ненасыщенными кислотами. / Хакимова Н.К., Шаженов А.А., Кадыров Ч.Ш. // Докл. Акад. наук УзССР. 1975. -№6.-С. 35-36.v / v • •

25. Sunjic V. Study of preparation and properties of imidazolium betaines. / Sunjic V, Fajdiga Т., Slamnik M. // Croat. Chem. Acta 1970. - Vol. 42. - No.3. - P. 397-409.

26. Kajfez F. 1-Substitution in 2-Methyl-4(5)-nitroimidazole. I. Synthesis of Compounds with Potential Antitrichomonal Activity. / Kajfez F., Sunjic V., Kolbah D., Fajdiga Т., Oklobdzija M. // J. Med. Chem. 1968. - Vol.11. - No.l. - P. 167-169.

27. Шевченко O.K. Взаимодействие имидазола и его 2-алкилпроизводных с у-бутиролактоном. / Шевченко O.K., Аюпова А.Т., Галустьян Г.Г. // Хим. Гетероцикл. Соед. 1992. - №11. - С. 1491-1493.

28. Neipp C.E. Dienophilicity of Imidazole in Inverse Electron Demand Diels-Alder Reactions; Intramolecular Reactions with 1,2,4-Triazines. / Neipp C.E., Ranslov P.B. and Snyder J.K. // Tetrahedron Letters 1997. - Vol. 38 - No. 43 - P. 7499-7502.

29. Li J.-H. Pyrrol as a Dienophile in Intermolecular Inverse Electron-Demand Diels-Alder Reactions with 1,2,4-Triazines. / Li J.-H., Snyder J. K. // J. Org. Chem. — 1993. — Vol.58.-P. 516-519.

30. Патент Германия 882093 (DB), МКИ C07D 249/08. Substitung 1,2,4-triazolene. / Н. Haussmann, Н. Kaltschmidt, заявл. , опубл.; Chem. Zentralblat, 1954. -125.- 10133.

31. Suroateanu G. Synthesis and Characterization of Tautomeric Triazolium Ylides. / Suroateanu G., Lablache-Combier A. // Revue Roumaine de Chimie. 1993. - Vol.38. No.6. - P. 671-681.

32. Jones R.G. 1,2,4-Triazole. / Jones R.G., Ainsworth C. // J. Am. Chem. Soc. -1955. Vol. 77.-P. 1538-1540.

33. Takahashi S. Benzimidazole N-Oxides. Reactions of 1,2-DimetylBenzimidazole-3-Oxide with acetylencarboxylates. / Takahashi S., Капо H // J. Org. Chem. 1965. -Vol.30.-No.4.-P. 1118.

34. Cacace F. Benzimidazole-N-acetic acid and its growth activity. / Cacace F., Giuliano R. // Chem. Abst. 1958. - Vol.52. - 5725a.

35. A.C. 545641 (СССР), МКИ C07d 124/46. Способ получения эфиров бензимидазол-1-илуксусной кислоты или ее 2-замещенных. / Палей Р.М, Кочергин П.М., Черняк С.А., заявл. 17.09.1975, опубл. - 25.03.1977.

36. Кочергин П.М. Синтез производных бензимидазол-1-илуксусной кислоты. / Кочергин П.М., Палей Р.М, Черняк С.А. // Хим. гетероц. соед. 1993. - №5. - С. 656658.

37. Pellicciary R. Reactions of Alkoxycarbonylcarbenoids with Imidazole; An Improved Preparation of Ethyl Imidazole-1-ylacetate and the First Synthesis of Diethyl Imidazole-l-ylmalonat. / Pellicciary R. // Synth. Comm. 1981. -No.8. - P. 629-631.

38. Ирадян M.A. Дигидрохлорид 4-(4-аминофенил)имидазол-1-уксусной кислоты. / Ирадян М.А., Ирадян Н.С., Овагимян А.А., Айвазян А.Х. // Синт. Гетгроцикл. Соед. B.XVI. - Ереван, изд-во АН АрмССР. - 1987. - С. 27-28.

39. Терпигорев А.Н. Ал копирование 3^-1,2,4-триазолов активированными галогеналканами. / Терпигорев А.Н., Щербинский М.Б., Базанов А.Г., Целинский И.В. // Ж. орг. Хим. 1982. - Т.17. - вып.2. - С.463.

40. Habraken C.L. PIRAZOLES II. Ionisation constants of pyrazolecarboxylic and pyrazoleacetic acids. / Habraken C.L., Westra E.C., Bomhoff G.H., Heytink R.A. // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1966. - No.85. - P. 1194-1196.

41. Zaderenko P. Resolution of 2-Azol-l-ylsuccinic Esters by Enantioselective Inclusion Methodology. / Zaderenko P., Lopez P., Ballesteros P. // Tetrahedton. 1995. -Vol. 6-No.2.-P. 381-384.

42. Zaderenko P. Synthesis and Regioselective Hydrolysis of 2-Imidazole-l-ylsuccinic Esters. / Zaderenko P., Gil M.S., Ballesteros P. // J. Org. Chem. 1994. - Vol. 59.-No.21.-P. 6268-6273.

43. Международный патент WO 9955670, МКИ C07d. Imidazole-Like Products and derivatives. / Ballesteros G.P., Gil G.S., Zaderenco P.P., заявл. 16.04.1998, опубл. -15.04.1999. // Chem. Abstr. 1999. - Vol.131. - 322614j.

44. Lopez P. The zwitterion structure of imidazol-l-ylacetic acids in the solid state and in solution. / Lopez P., Zaderenko P., Balcazar J.L., Fonseca I., Cano F.H., Ballesteros P. // J. of Molecular Structure. 1996. - Vol. 377. -No.2. - P. 105-112.

45. Horvath A. Hofmann-Type Elimination in the Efficient N-Alkylation of Azoles: Imidazole and Benzimidazole. / Horvath A. // Synthesis. 1994. - No. 1. - P. 102-106.

46. Bulger P.G. An investigation into the alkylation of 1,2,4-triazole. / Bulger P.G., Cottrell I.F., Cowden C.J., Davies A.J., Dolling U-H. // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. -P. 1297-1301.

47. Европейский патент EU 1085371, МКИ G03c 1/06, C07d 213/42. Photographic material containing a novel hydrazide type. / Lingler S., Mocus P., заявл. 15.09.1999, опубл. 21.03.2001. // Chem. Abstr.- 2001. Vol.134.

48. Grudzinska. P. Estrow cyjanometylowych kwasow karboksylowich z arylohydrazinami. I. Synteza fenylohydrazydowi P-nitrofenylohydrazydov. / Grudzinska. P., Reakcji 0. // Roczniki Chim. 1985. - Vol. 15. - P. 1687-1693.

49. Байдаковский Г. Действие феиилгидразииа на эфир муравьиной кислоты. Действие фенилгидразина на бензойный, уксусный и изовалериановый эфиры. / Байдаковский Г., Реформатский С. // ЖРФХО. 1903. -Т.З5. - С. 61-71.

50. Греков А.П. Амидный катализ в реакции монозамещенных гидразинов со сложными эфирами. / Греков А.П., Шандрук М.И. // Докл. Акад. Наук Укр.ССР. -Сер.В. 1969. - Т. 31. - №3. - С. 247-251.

51. Kornet M.J. Preparation of hydrazides using silicon tetrachloride as coupling agent. / Kornet M.J., Tita T.T., Thio A.P. // Synt. Comm. 1986. - Vol. 10. - No. 16. - P. 1261-1274.

52. Jones Т.О. The reaction of esters with phenylhydrazine in the presense of phosphoric acid. / Jones Т.О., Halter R.E., Myers W.L. // J. Am. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75.-P. 6055-6056.

53. Осянин В.А. Синтез гидразидов 4-(1#-азол-1-илметил)бензойных кислот и некоторых ациклических и гетероциклических производных на их основе. / Осянин В.А., Пурыгин П.П., Белоусова З.П. // Журн. Орг. Хим. 2005. - Т.75. (137) - Вып. 1. -С. 123-129.

54. Китаев Ю.Б. Гидразоны. / Китаев Ю.Б., Бузыкин Б.И. М.: - Наука. - 1974. -С. 415.

55. Лозинский М.О. В сб. «Физиологически активные вещества». / Лозинский М.О., Булкина З.П., Пелькис П.С., Сиволобова М.Д. Киев, «Наукова думка». 1966. -с.50.

56. Iovu М. Nouveaux 2-(pyrazol-l-yle) acetanilides substitutes a actionanesthesique locate et antirythmique. / Iovu M., Zalaru C., Dumitrascu F., Loloiu T. // An. Univ. Bucuresti. Chim. 1999. - Vol.8. - P. 97-106.

57. Stankovsky S. Synthesis of some triazolyl acetanilides. / Stankovsky S., Jedlovska E., Spirkova K. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1993. - Vol.58. - P. 22112214.

58. Aktiirk Z. Synthesis and anticonvulsant activity of some co-(lH-l-imidazolyl)-N-phenylalkanoic acid amide derivatives. / Aktiirk Z., КШ9 F., Erol K., Pabu?cuoglu V. // II Farmaco. 2002. - Vol. 57. - P. 201-206.

59. Ozkanli F. Synthesis of Some N-Arylazole Acetamide Derivatives and Their Anticonvulsant and Antimicrobial Activities. / Ozkanli F., Dalkara S., £ali§ U., Willke A. // Arzneim. Forsch. Drug. Res. 1994. - Vol. 44(11). - N0.8. - P. 920-924.

60. Патент Япония JP 5852256, МКИ C07c 103/34. Substituted or Unsubstituted Fatty Acid Amide Derivative and its Salt. / Masanori Y.; others: 04., заявл. 24.09.1981, опубл. -28.03.1983. // Chem. Abstr. - 1983. - Vol.99. - 105253g.

61. Методы эксперимента в органической химии. Пер. с нем. М.: Химия. -1968.-с. 433-437.

62. Oklobdzija М. Attempts at New Synthesis of 5,ll-dihydro-6H-pyrido2,3-b.[l,4]benzodiazepine-6-one. / Oklobdzija M., Commisso G., Decorte E., Kovac T. // J.Heterocyclic. Chem. 1983. - Vol.20. - No.5. - P. 1335-1338.

63. Kohn H. Synthesis and Anticonvulsant Activities of a-Heterocyclic a-Acetamido-N-benzylacetamide Derivatives. / Kohn H., Sawhney K.N., Bardel P., Robertson D.W., Leander J.D. // J. Med. Chem. 1993. - Vol. 36. - P. 3350-3360.

64. Стеценко А.В. Аминокислотные и гликозидные производные бензимидазолилуксусных кислот. / Стеценко А.В., Мирошниченко Н.С., Щербак Н.Г. // Укр. хим. ж. 1973. - Т.39. - № 1. - С. 98-100.

65. Мэррей А. Синтезы органических соединений с изотопами галоидов азота, кислорода, фосфора и серы. / Мэррей А., Уильяме Д.Л.- М.: Изд. иностранной литературы. 1962. - С. 212-213.

66. Fujii A. Antistaphylococcal and Antifibrinolytic Activities of co-Amino Acids and Their L-Histidine Dipeptides. / Fujii A., Tanaka K., Tsuchiya Y., Cook E.S. // J. Med. Chem. 1971. - Vol.14. -No.4. - P. 354-357.

67. Vereshchagin L.I., Maksikova A.V., Tikhonova L.G., Buzilova S.R., Sakovich G.V. // Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.). 1981. -No.5. - P. 510.

68. Патент Германия DE 2618756; МКИ C07d 233/64. Imidazolverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung. / Sawa, Natsuo, Gohda, Kyoko, Kanonji., заявл. -28.04.1976, опубл. 03.11.1977. // Chem. Abstr. - 1977. - Vol.88. - 50864x.

69. Alley P.W. The imidazole-formaldehyde reaction. Formation of 1-imidazolemethanol. / Alley P.W. // J. Or g. Chem. 1975. - Vol.40. - No. 12. - P. 375-376.

70. Певзнер M.C. Гетероциклические нитросоединения. 1-Оксиметил-З-нитро-1,2,4-триазолы и их производные. / Певзнер М.С., Иванов П.А., Гладкова Н.В.,

71. Сущенко О.Н., Твердохлебов В.П., Мясникова З.С. // Химия гетероциклических соединений. 1980. - №2. - с. 251-256.

72. Европейский патент EU 0060222, МКИ C07d 249/08. Halogenmethyltriazole. / Kunz W., Maier L., заявл. 10.03.81. опубл. 15.09.82. // Chem. Abstr. 1983. - Vol. 98. -53908g.

73. Banfi A. Synthesis of New Imidazole Derivatives as Potential Inhibitors of Thromboxane Synthetase. / Banfi A., Sala A., Soresinetti A. // J. Het. Chem. 1990. - Vol. 27.-N0.2.-P. 215-219.

74. Асратян Г.В. Алкилирование азолов р-функционально замещенными галогеналкилами в условиях межфазного катализа. / Асратян Г.В., Аттарян О.С., Погосян А.С., Элиазян Г.А., Дарбинян Э.Г., Мацоян С.Г. // Журнал прикладной химии.- 1986.-№6.-с. 1296-1300.

75. Патент США US 4336061; МКИ А01 43/50. Herbicidal azolylchloroacetanilides, compositions and methods of use. / Eicken K., Rohr W., заявл. 07.10.1978, опубл. 10.04.1979. // Chem. Abstr. - 1979. - Vol. 93. - 185992m.

76. Патент Франция Fr 1389363, МКИ . Nouveaux derives du 1,2,4-triazole et leurs procedes de fabrication. / Plasseraud, Devant, Gutmann, Jacquelin, Lemoine., заявл. 17.04.64.; опубл. 04.01.65. // Chem. Abstr. 1965. - Vol.62. - 13270g.

77. Machin J. prSelective Adrenoceptor Antagonists. 3. 4-Azolyl-Linked Phenoxypropanolamines. / Machin J., Hurst D.N., Bradshaw R.M., Blaber L.C. // J. Med. Chem. 1984. - Vol. 27. - P. 503-509.

78. Al-Shaar A. Preparation, Structure and Addition Reactions of 4- and 5-Aminoimidazoles. / Al-Shaar A., Gilmour D.W., Lithgoe D.J., McClenaghan I. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1992. - No 21. - P. 2779-2788.

79. Zinner Н. 2-Oxo-benzoxazolyl-(3)-methyl.-ester von Carbonsauren und Thiocarbonsauren. / Zinner H., Pinkert H. // J. f. prakt. Chemie. 1975. - B. 317. - H.3. -S. 379-86.

80. Патент США US 3334126; МКИ C07c 155/08. Aryl N-methyl substituted tionokarbamates. / Miyazaki K., Hashimoto K., Kaji A., Sakimoto R., Taniguchi Т., Noguchi Т., Igarashi Y. заявл. 18.02.1966, опубл. - 01.08.1967. // Chem. Abstr. - 1967. -Vol.60.-2871a.

81. Noguchi T. Relationship between Chemical Structure and Selective Antimicrobial Activities of Aryl thiocarbamates. / Noguchi Т., Hashimoto Y., Miyazaki K., Kaji A. // Yakugaku Zasshi. 1968. - Vol. 88. - No.3. - P. 335-343.

82. Barton D. Общая органическая химия. / Barton D., Ollis D. Перевод с англ. Торгова В.И., Цветкова Ю.Е. М.: «Химия». - 1983. - Т.4. - С. 237-242.

83. Organic Syntheses. An Annual Publication of Satisfactory Methods for the Preparation of Organic Chemicals, New York, Wiley J. & Sons. Vol.20. - 1940. - P. 106.

84. Khan.N.H. Reductive Cleavage of PhenilHydrazones of a-Keto Acides to Amino Acides. / Khan.N.H., Ridwai A.R. // J. Org. Chem. 1973. - Vol. 38. - P. 822-825.

85. Ninomiya K. Reaction of Malonic Acid Half Esters with Diphenil Phosphorazidate. / Ninomiya K., Shioiri Т., Yamada S. // Chem. Pharm. Bull. (Japan). -1974.-Vol.22.-P. 1398-1404.

86. Organic Syntheses. An Annual Publication of Satisfactory Methods for the Preparation of Organic Chemicals, New York, Wiley J. & Sons. Vol.14. - 1934. - P. 80.

87. Органикум, в 2-х томах, пер. с нем. М.: Мир, т.2,1992. - с. 155.

88. Jones R.G. l,2,4-Tirizole-3-alanine. / Jones R.G., Ainsworth С. // J.Am. Chem. Soc. 1955. - Vol. 77. - No.6. - P. 1538-1540.

89. Патент США US 2719849, МКИ . l,2,4-triazole-3-alanine. / С. Ainsworth, R.G. Joens., заявл. 04.02.1954, опубл. 04.10.1955. // Chem. Abstr. - 1955. - Vol.50. -12115j.

90. Mamalis P. Some Benziminoazolylalanines. / Mamalis P., Petrow V., Sturgeon B. // Chemistry of Synthetic Antimalarials. 1950. - Part.IX. - P. 1600-1603.

91. Trout G.E. Synthesis of some histidine analogs and their effect on the growth of a histidine-requiring mutant of Leuconostoc mesenteroides. / Trout G.E. // J. Med. Chem. -1972. Vol.15.-No. 12.-P. 1259-1261.

92. Draminski M. Polypeptides Containing Adenin and Uracil Residues. / Draminski M., Pitha J. // Makromol. Chem. 1978. - Vol. 179. - No.9. - P. 2195-2200.

93. Snyder H.R. A Convenient Synthesis of ^/-Tryptophan. / Snyder H.R., Smith C. W. //J. Am. Chem. Soc.-1944.-Vol. 66.-P. 350-2.

94. Lagriffoul P. Influence of a hydroalcogolic solvent on the enantioselectivity of a-aminonitrile hydration catalysed by chiral ketones. / Lagriffoul P., Tadros Z., Taillades J., Commeyras A. // J.Chem.Soc. 1992. - Vol. 2. - P. 1279-1285.

95. Walia S. Mechanism for formation of a-aminonitriles: intermediacy of an imine or a cyanhydrin. / Walia S., Bannor N., Guillot L. // Chemistry Letters. 1974. - P. 10051008.

96. Dewar J.H. Purines, Pyrimidines, and Imidazoles. Part XVII. A Synthesis of Willardiine. / Dewar J.H., Shan G. // J. Chem. Soc. 1962. - No.2. - P. 583-585.

97. Ingold Formation and stability of heterocyclic compounds. / Ingold, Sako and Thorpe.//J. Chem. Soc.-Vol. 121.-P. 1181-1198.

98. Адаме Р. Огранические реакции. / Адаме Р. Пер. с англ. Шлосберг М.А. -Сб. 1.-М.:- 1948.-С. 399.

99. Coker J.N. General Rout to Hydantoins. / Coker J.N., Kohlhase W.L., Martens T.F., Rogers A.O., Allan G.G. A // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27. - P. 3201-3204.

100. Coker N. Synthesis and Resolution of Tryptophan. / Coker N., Kohlhase W.L., Fields M. // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27. - P. 850-854.

101. Патент США US 4527366; МКИ C07c 56/48. Production of aminoacids. / Livak E., Clemson S., заявл. 7.11.1946, опубл. 24.10.1950. // Chem. Abstr. - 1950. -Vol.45.-3414b.

102. Патент США US 2557920, МКИ . Amino acids. / White H.C., заявл. 19.06.1951, опубл. -24.10.1952.// Chem. Abstr. 1952.-Vol.46. - 1583h.

103. Патент Германия DE 2614411, IC1. C07c 101/00. a-Amino acids / Takeshi Y.; Shun I., заявл. 3.04.1975, опубл. - 14.10.1976. // Chem. Abstr. - 1976. - Vol.86. -171839k.

104. Патент США US 4082767; МКИ C07c 99/08. Production of Alpha-AminoAcids. / Yamahara Т., S.lnokuma., заявл. 3.04.1975, опубл. 30.05.1976. // Chem. Abstr. - 1976. - Vol.88. - 50527g.

105. Крысин Е.П. Реакция щелочного расщепления гидантоинов в присутствии гидразина. / Крысин Е.П., Губенко И.И., Набебина М.М. // Тр. ВНИИ хим. Реактивов и особо чистых хим. Веществ. 1975. - вып. 37. - С. 37-44.

106. Ogura К. New Synthesis of a-Amino Acids from Nitriles. / Ogura K., Thuchihashi G. // J. Am. Chem. Soc. 1974. - Vol.96. - P. 1960-1962.

107. Сагиян A.C. Стереоселективный синтез а-замещенных D-a-аминокислот. / Сагиян А.С., Оганесян А.М., Амбарцумян А.А., Мангасарян К.А., Аветисян А.А., Белоконь Ю.Н. // Хим. Журн. Армении. 2000. - Т.53. - № 3-4. С. 27-35.

108. Belokon Y. N. Asymmetric synthesis of P-substituted a-amino acids. / Belokon Y. N., Sagyan A. S., Djamgaryan S. M., Bakhmutov V. I., Belikov V. M. Asymmetric synthesis of p-substituted a-amino acids. // Tetrahedron 1988. - Vol. 44. - P. 5507-5514.

109. Сагиян А.С. Новый подход к асимметрическому синтезу гетероциклических а-аминокислот. / Сагиян А.С., Геолчанян А.В., Вардапетян С.М., Кочикян Т.В., Арутюнян С.В., Аветисян А.А., Белоконь Ю.Н. // Хим. Журн. Армении. 2000. - Т. 53. - № 3-4. С. 118-120.

110. Sugimoto N. The synthesis of L-a-amino-P-(pyrazol-N)-propionic acid in Citrullus vulgaris. / Sugimoto N., Watanabe H., Ide A. // Tetrahedron 1960. - Vol. 11.-P. 231-233.

111. Matsumoto K. Stereoselective Syntheses of Optically Active Amino Acids from Menthyl Esters of a-Keto Acids. / Matsumoto K., Harada K. // J. Org. Chem. 1966. -Vol.31.-P.1956-1958.

112. Mitsunobu O. The use of diethyl azodicarboxylate and triphenyl phosphine in synthesis and transformation of natural products. / Mitsunobu O. // Syntensis. 1981. -No.L-P.1-28.

113. Pansare S.V. Synthesis of N-protected a-amino acids N-(benzyloxycarbonyl)-L-serine via its p-lactone: N-(benzyloxycarbonyle)-P-(pyrazol-l-yl)-L-alanine. / Pansare S.V., Huyer G., Arnold L.D., Vederas J.C. // Org. Synth. Coll. Vol.9. - P.58.

114. Синдицкий В.П. Колебательные спектры гидразидов (тетразол-1-ил)- и (тетразол-2-ил)уксусных кислот и их дейтерированных аналогов. / Синдицкий В.П., Дутов М.Д., Фогельзанг А.Е. // Хим. гетероц. соед. 1991. - №1. - С. 72-76.

115. Кочергин П.М. Упрощенный синтез дазоксибена. / Кочергин П.М., Палей P.M., Баландина Л.В., Харитонова А.Е., Кравченко А.Н., Персанова Л.В., Говорухина Е.И., Фролова М.А. // Хим. Фарм. Журн. 1995. - Т.29. - №2. - С. 56-57.

116. Roberts Е. A hypnotic and possible analgesic effect of imidazoleacetic acid in mice. / Roberts E., Simonsen D.G. // Biochemical Pharmacology. 1966. - Vol. 15. - P. 1875-1877.

117. Clifford J.M. Biochemical and pharmacological actions of imidazoleacetic acid. / Clifford J.M., Taberner P.V., Tunnicliff G., Rick J.T., Kerkut G.A. // Biochemical Pharmacology. 1973. - Vol. 22. - P. 535-542.

118. Морозова C.E. Линейные полиядерные тетразолсодержащие соединения. / Морозова С.Е., Комиссаров А.В., Есиков К.А., Зубарев В.Ю., Малин А.А., Островский В .А. // Журн. Орг. Хим. 2004. - Т.40. - Вып. 10. - С. 1580-1585.

119. Tsuchida E. Sinthesis and Dioxygen-binding Properties of Double-sided Porphyrinatoiron (II) Complexes Bearing Covalently Bound Axial Imidazole. / Tsuchida E., Komatsu Т., Arai K., Nishide Н.7/ J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1993. - No. 15. - P. 24652469.

120. Komatsu T. 02-Binding Properties of Double-Sided Porphinatoiron(II)s with Polar Substituents and Their Human Serum Albumin Hybrids. / Komatsu Т., Okada Т., Moritake M., Tsuchida E. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2001. - Vol.74. - P. 1695-1702.

121. Sun S. Molecular recognition of a tris(histidine) ligand. / Sun S., Saltmarsh J., Mallik S., Thomasson K. //J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1998. -No.4. -P.519-520.

122. Zoorob H.H. Synthesis of 5-(functionalized acyl)-l,3-dialkyl-substituted barbituric and 2-thiobarbituric acids. / Zoorob H.H., Ismail M.A., Strekowski L. // J. Het. Chem. 2001. - Vol. 38. - No. - P. 359-363.

123. Никитенко H.IO. Влияние карнозина и его производных на АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов человека. / Никитенко Н.Ю., Шаврацкий В.Х., Болдырев А.А., Суслина З.А., Ионова В.Г. // Вопросы мед. хим. 1995. - т.41. -b.l.-c. 41-43.

124. Imamura N. Occurrence of 1,2,4-triazole ring in actinomycetes. / Imamura N., Murata M., Yao Т., Oiwa R„ Tanaka H., Omura S. // J. Antibiotics. 1985. - Vol. 38. -No.8. - P. 1110-1111.

125. Патент США U.S. 6426361 Bl, МКИ A61K 31/415. Method and compositions for increasing the anaerobic working capacity in tissues. / Harris R., Dunnett M., заявл. 09.01.2001, опубл. 30.07.2002.

126. Патент США U.S. 6562789 Bl, МКИ C07Dd 514/19. Histidine derivatives, preparation process, and their use as free antiradical agents. / Philippe M., Bordier Т., заявл. 11.05.2001, опубл. 18.10.2001.

127. Патент США US 4512989; МКИ C07d 249/08. 1,2,4-Triazole Derivatives and Fungicidal Composition Containing the Same. / Ohiama H., Mortin K., Wada Т., Miyahara M„ заявл. 8.10.1982, опубл. -23.04.1985. // Chem. Abstr. 1985. - Vol.99. - 88203w.

128. Патент США US 6812238B1; МКИ C07d 401/14. N-substituted carbamoyloxyalkylazolium derivatives. / Fukuda H., Hayase Т., Mizuguchi E., Shimma N.,

129. Ohwada J., Oikawa N., Sakaitani M., Tsukazaki M., Umeda I., заявл. 31.10.2000, опубл. -02.11.2004.

130. Патент США US 3334125; МКИ С07с 155/08. Aryl N-methyl substituted tionokarbamates. / Miyazaki K., Hashimoto K., Kaji A., Sakimoto R., Taniguchi Т., Noguchi Т., Igarashi Y. заявл. 18.02.1966, опубл. - 01.08.1967. // Chem. Abstr. - 1967. -Vol.60.-2871a.

131. Энциклопедия лекарств. 12-й вып./ Гл. ред. Вышковский Г.Л. - М.: PJIC-2005., 2004. - 1440 с.

132. Патент США US 3928374; МКИ C07d 233/95. Nitroimidazole derivatives. / Heeres J., Mostmans J.H., Maes R., заявл. 18.08.1974, опубл. -23.12.1975.

133. Bergtrap M. Alkylation, acylation and silylation of azoles. / Bergtrap M., Larsen P. // Acta Chem. Scand. 1990. - No. 10. - P. 1050-1057.

134. Пожарский А.Ф. Синтез N-алкилбензимидазолов. / Пожарский А.Ф., Симонов А.М.//Журн. Орг. Хим.- 1963.-Т.31.-вып. 1.-С. 179-182.

135. Bentley T.W., Howie L.M., Wareham P.J. // Tetrahedron 1992. - Vol.48. -No.37.-P. 7869-7878.

136. Минкин В.И. Теория строения молекул. / Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M., Ростов-на Дону: «Феникс». 1997. - С. 237.

137. Патент Германия DB 882093. Haussmann Н., Kaltschmidt Н. Chem. Zentralblat- 1954. Vol.125. - 10133.

138. HyperChem 6.03. Trial version. httpWwww.hyper.com

139. Флегонтов C.A. Гидразоны. Сообщение 49. Пространственное строение бензоилгидразонов ароматических альдегидов. / Флегонтов С.А., Титова З.С., Бузыкин Б.И., Китаев Ю.П. // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1976. N 3. С.559-565.

140. Капкан JI.M. Конформации гидразидов фенилуксусных кислот. / Капкан JI.M., Красоцкий Е.А., Белобров В.М., Титов Е.В. // Укр. Хим. Журн. 1975. - Т.41. -№.3.-С. 256-259.

141. Гринштейн Д. Химия аминокислот и пептидов. / Гринштейн Д., Винниц М. М.: Мир.- 1965.-С. 425-440.

142. Методы получения химических реактивов и препаратов. М.: ИРЕА. -вып.20. 1969. - С.230.

143. Theilheimer W. Synthetic Methods of Organic Chemistry. / Theilheimer W. Interscience Publ. Inc. Vol.7 - 1953. - P.210.

144. Theilheimer W. Synthetic Methods of Organic Chemistry. / Theilheimer W. Interscience Publ. Inc. Vol.29 - 1975. - P. 178.

145. Hassner A. Organic Syntheses Based on Name Reactions and Unnamed Reactions. / Hassner A., Stumer C. Elsevier Sci Ltd. 1994. - P.359.

146. Титце Л. Препаративная органическая химия: реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории. / Титце Л., Айхер Т. Пер. с нем. М.: Мир, 1999. - 704 с.

147. Патент США US 3513187; МКИ С07с 103/50, НКИ AOln 37/46. New Derivatives of esters of N-substituted alfa-amino acids. / Viennois P., заявл. 03.08.1963, опубл. - 19.05.1970. // Chem. Abstr. - 1970. - Vol.65. - 12357b.

148. Menezes R. A Mild and Facile Route to ©-Amino Esters. / Menezes R., Smith M.B.//Synthetic Comm.- 1988.-Vol. 18.-P. 1625-1636.

149. Anderson G. t-Butyl Esters in Peptide Synthesis. / Anderson G., Callahan F. // J. Am. Chem. Soc. 1960. - Vol. 82. - No.5. - P. 3361.

150. Roeske R. Preparetion of t-Butil Esters of Free Amino Acids. / Roeske R. // J. Org. Chem. 1963. - Vol.28. - P. 1251-1253.

151. Henze H.R. Synthesis of 5-disubstituted aminomethyl-5-phenethylhydantoins. / Henze H.R., Holder C.B. // J. Am. Chem. Soc. 1941. - Vol. 63. - No.7. - P. 1943-1945.

152. Archer S. A-(3,4-Dicarboxy)-Furanvaleric and -acetic Acids. / Archer S., Pratt M.G. // J. Am. Soc. 1944. - Vol. 66. - No.10. - P. 1656-1657.

153. Borrows E.T. The Synthesis of Pyrrocoline-2-carboxylic Acid: A New Route to Pyrrocoline. / Borrows E.T., Holland D.O. // J. Chem. Soc. 1949. - P.673.

154. Kruse P.F. New Synthesis of (3-Bromo-a-keto Esters, Ethyl Phenylgloxylate and Phenacyl Bromide Using N-Bromo-succinimide. / Kruse P.F., Geurkink N., Grist K.L. // J. Am. Chem. Soc. 1954. - Vol. 76. - P. 5796.

155. Патент Румыния RO 96382, МКИ C07c 59/19. Procede de Preparation de L'ester de L'acide Brompyruvique. / Danileanu L.D., Cadis E., Fey L., Breazu D., Gheorghe A.V., опубл. 30.05.1989. // Chem. Abstr. 1989. - Vol.113. - 190763y.

156. Международный патент WO 0026177, МКИ C07c 69/66. Synthesis of Ethyl Bromopyruvate. / Lapin Y.A., Sanchez I.H., Kunnen K.B., Reineke K.E., заявл. 27.10.1999, опубл. 11.05.2000.

157. Ferris A.F. a-Oximino Ketones. III. A New Synthesis of a-Amino Acids. / Ferris A.F. // J. Org. Chem. 1959. - Vol.24. - P. 1726-1730.

158. Murakami M. Homogeneous Hydrogenations of Organic Compounds with Cyano Cobalt Complex as a Catalyst. / Murakami M., Kang J.-W. // Chem. Soc. Bull. (Japan). 1963. - Vol.36. - P.763-769.

159. Granacher Ch. Uberdie verwendung des rhodanins zu organischen synthesen II. / Granacher Ch., Gero M., Ofner A., Klopfenstein A., Schlatter E. Aminosauret und ketosauren. // Helv. Chem. Acta. 1923. - Vol.6. - No. 1. - P.458-467.

160. Фишер Г. Синтезы органических препаратов. / Фишер Г. /Сборник 3. М.: Иностранная литерат. 1952. Vol. 3. - Р. 269.

161. Хаскин Б.А. Механизм действия системных фунгицидов. / Хаскин. Б.А. // Журн. Всесоюзн. Хим. общ. 1988. - Т.ЗЗ. - вып. 6. - С. 698-708.

162. Kuck К.Н. Modern selective fungicides properties, application, mechanisms of action, eds. / Kuck K.H., Scheinpflug H., Pontzen R. H. Lyr, Gustav Fischer Verlag, Jena, Stuttgart, New Jork. - 1995. - P. 205.

163. Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. // Черкассы., 1984., - е.-15.

164. Першин Г.М."Методы экспериментальной химиотерапии. / Першин Г.М. М.: Медицина. - 1971. - С. 357-359.

165. Макарова JI.E. Влияние производных триэтаноламина на рост корней проростков однодольных и двудольных растений. / Макарова JI.E., Боровский Г.Б., Булатова A.M., Соколова М.Г., Воронков М.Г., Мирскова А.Н. // Агрохимия. 2006. -№.10.-С. 41-45.

166. Патент Россия RU 2096412, МКИ С07 f 7/10. Способ получения 1-(хлорметил)силотрана. / Барышок В.П., Воронков М.Г., Жунь В.И., Курбатов Е.В., Устинова О.Л., Чернышев Е.А.,заявл. 09.10.1992., опубл. 20.11.1997.

167. Методические рекомендации по проведению лабораторного скрининга синтетических регуляторов роста растений. / Под ред. Шаповалова А.А. -Черкассы.: НИИТЭХим, 1985.-29 с.

168. Murashige Т. A revised medium for rapid grouth and bioassays with tobacco tissue cultures. / Murashige Т., Skoog F. // Phisiol. Plant. 1962.Vol. 15, N 13. p473-497.

169. M. Kanao. Thromboxane A2 synthetase inhibitors. I. Syntheses and activities of various N-Heteroaromatic derivatives./ M. Kanao, Y. Watanabe, Y. Kimura, H. Kanno.// Chem. Pharm. Bull. 1988. - Vol.36. - №8. - p. 523-530.

170. Thornber C.W. Isosterism and molecular modification in drug design. / Thornber C.W. Chem. Soc. Rev. 1979. - Vol.8. - P. 563-580.

171. H.V. Bossche. P450 inhibitorsof use in medical treatment: focus on mechanisms of action. / H.V. Bossche, L. Koymans, H. Moereels. // Pharmac. Ther. 1995. - Vol.67 -p.79-100.

172. Born J.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. / Born J.V.R. // Nature. 1962. - V. 194. - No.5. - P. 927-929.

173. Born J.V.R. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets. / Born J.V.R. // J. Physiol. 1962. - V. 162. - No.4. - P.487-511.

174. Руда М.Я. Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. / Руда М.Я. 1998. - М.: Медицина.

175. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. / Машковский М.Д. 2004.-М.: Новая волна. - Т. 1,2. - 540 е., 608 с.

176. Шаршунова М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. / Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. В двух частях.: 4.2 , М.: Мир. -1980.-С. 583.

177. Пособие для врачей-лаборантов по методам исследования гемостаза. / сост. Козлов А.А., Берковский А.Л., Качалова Н.Н., Простакова Т.М // М. 2002. 93с.

178. Рубцов М.В. Синтетические химико-фармацевтические препараты. / Рубцов М.В., Байчиков А.Г. М.: Медицина. - 1971. - с. 170-171.

179. Бенбери Г. Словарь органических соединений. /Бенбери Г., Хейльброн И-Т.1. М.: Изд-во ин. лит-ры. - 1949. - С.67.

180. Бромацеталь. Синтезы органических препаратов, М.: Иностранная лит., Сб.З. 1952. - с.109-110.