Синтез производных ẇ-(азол-1-ил)алканаминов и изучение их биологической активности тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи.

Скворцова Мария Николаевна.

Синтез производных ш-(азол-1-ил)алканаминов и изучение их биологической активности.

02.00.03-0рганическая химия.

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук.

Москва 2006

003067024

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете имени. Д.И. Менделеева на кафедре химии и технологии органического синтеза.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

кандидат химических наук Попков Сергей Владимирович.

профессор, доктор химических паук Буянов Владимир Никитович.

профессор, доктор химических наук Граник Владимир Григорьевич.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Санкт-Петербургский технологический

институт (технический университет).

Защита диссертации состоится " г. в /¿Р часов на

заседании Диссертационного совета Д 212.204.04 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Российском химико-технологическом университете имени Д.И. Менделеева по адресу: 125047, Москва, А-47, Миусская пл., д. 9.

С диссертацией можно ознакомится в Научно-информационном центре РХТУ имени Д.И. Менделеева.

Автореферат разослан <££у>/

>2006 года.

Ученый секретарь диссертационного совета к.х.н.

Кухаренко А.В.

Общая характеристика работы.

Целью исследований по созданию новых лекарственных препаратов является направленный синтез • и исследование соединений обладающих высокой биологической активностью.

Актуальность проблемы: Первое место среди причин смертности занимают заболевания сердечно-сосудистой системы. Назначение антитромбоцитарных препаратов (антиагрегантов) предупреждает развитие тяжелых сосудистых осложнений, снижает риск тяжелых сосудистых исходов: инфаркта миокарда, инсультов; является важной составной частью лечения и профилактики стенокардии, атеросклероза периферических артерий и проявлений атеротромбоза.

В настоящее время наибольший интерес представляют разработки специфических антагонистов тромбоксаповых рецепторов и бифункциональных препаратов, которые одновременно являлись бы также и ингибиторами тромбоксансинтетазы. Большинство антиагрегантов представляют собой замещенные гетероциклические соединения. В медицинской практике применяются такие 1-замещенные имидазолы как дазоксибен и озагрел.

В отличие от эндогенного 4(5)-(имидазолил)-этиламина - гистамина значительно меньшее количество исследований посвящено его аналогам Л-(со-аминоалкил)азолам и их производным.

Цель работы: Целью данной работы является разработка эффективного способа получения ю-(азол-1-ил)алканаминов и синтез производных на их основе: Лг-[ю-(азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов, со-(1#-азол-1-илалкил)амидов дикарбоно-вых кислот и А^[ю-(азол-1-ил)алкил]-Лг'-фенил(тио)мочевин, Лг-бензгидрил-2-(1#-азол-1-ил)алканаминов, а также исследование их биологической активности.

Научная новизна и практическая ценность работы:

В ходе исследования методов получения <в-(азол-1-ил)алканаминов, необходимых в качестве исходных реагентов для получения новых биологически активных веществ, были отработаны и улучшены известные методы синтеза со-(азол-1-ил)алканаминов: по методу Габриеля, через промежуточные р-(азол-1-ил)-этилфталимиды, и восстановлением соответствующих ю-(азол-1-ил)алканош1трилов.

Впервые разработан альтернативный эффективный способ получения ш-(азол-1-ил)алканамипов через промежуточные ш-(азол-1-ил)алканамиды, которые в свою очередь, получали раскрытием оксазолинового или оксазинового циклов азолами.

Впервые синтезированы и охарактеризованы замещенные ]У-бензгидрил-2-(1#-азол-1-ил)алканамины с потенциальной антигистаминной активностью.

Изучен способ получения Л'-[о-(азол-1-ил)алкил]арилсульфамидов как с электронодонорными, так и электроноакцепторными заместителями в ароматическом цикле в условиях варьирования температуры, растворителей и межфазных катализаторов.

Исследованы способы синтеза со-(азол-1-илалкил)амидов дикарбоновых кислот, а также 7У'-[со-(азол-1-ил)алкил]-Л^-фенилмочевин и Л^-[ш-(азол-1-ил)алкил]-А^-фенилтиомочевин, с различной длиной алкильной цепи и различными заместителями в фенильном кольце, с высокими выходами получены целевые соединения.

Квантово-химические расчеты соединений с полной оптимизацией геометрии молекул полуэмперическим методом АМ 1 позволили выявить структуры с необходимой дистанцией между фармакофорными фрагментами, а биологические испытания ряда синтезированных нами соединений показали состоятельность наших предположений о наличии антиагрегационной активности. Некоторые из них продемонстрировали активность выше, чем у имидазолсодержащего эталонного антиагреганта - дазоксибена.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано: 1 статья, 1 тезисы в сборниках докладов научных конференций, 3 тезиса в сборниках докладов научных трудов и поданы 2 заявки на патент.

Апробация работы: По материалам диссертации представлено 4 доклада на научных конференциях.

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на т^Ьтраницах и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Список цитируемой литературы состоит из 136 наименований.

т

Основное содержание работы. 1. Синтез (со-азол-1-нл)алканаминов.

На основе анализа литературных данных по способам получения со-(азол-1-ил)алканаминов были опробованы и оптимизированы два известных

метода, а так же предложен ю-(азол-1-ил)алканаминов (схема 1).

новый эффективный метод синтеза

9,10,11,12,13,14,15

18 а,б! 19а,б,в,г,д; 20 а; 21 а; 22 а,6; 23 а,б,е; 24 а

КН,*пНС1

27 а,б,в,г 28

II. АгН +

ПТ.

АгН

О 16,17

Аг

3 б, в,г

25 а,в 26 6

29* а,б,в,г

Ш/пНС!

29 а,б,в,г

где: Аг: а - имидазол-1-ил, б - 1,2,4-триазол-1-ил, в - бензимидазол-1-ил, г -2-метилимидазол-1-ил, д - 4-метилпиперазин-1-ил, е - морфолин-4-ил. Для соединений: 9,16 18 а,б и 26 б - К=СН3( 10,17,19 а,б,в,г,д и 25 а,в - К=С2Н5,11, 20 а - К=С3Н7, 12, 21 а - К=С5Н1Ь 13, 22 а,б - К=С6Н5, 14, 23 а,б,е - К=4-С1С6Н5,15, 24 а -К=СН3, К^СНгСД!,, 28 К'=СН2С6Н5.

По способу (I) 2-(азол-1-ил)этанамины получают по реакции Габриеля взаимодействием 2-бромэтилфталимида с азолами. Алкилирование имидазолата натрия в кипящем метаноле в присутствии каталитических количеств иодида калия проходит с образованием 2-(имидазол-1-ил)этилфталимид'а до 50%. При взаимодействии 2-бромэтилфталимида с расплавом имидазола (четырехкратный

избыток) выход удалось увеличить до 75%. В этих же условиях

2-(1,2,4-триазол-1-ил)этилфталимид получают с выходом 62%. Снятие фталимидной защиты гидразингидратом по модификации Инг-Манске позволило получить гидрохлорид 2-(имидазол-1-ил)этанамина (82%) и гидрохлорид 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этанамина (52%). Взаимодействие бензимидазола с Лг-(2-бро\птил)фталимидом в триэтиламине приводит к получению трудно разделимой смеси продуктов алкилирования.

По способу (П) со-(азол-1-ил)алканамины синтезируют через промежуточные ю-(азол-1-ил)алканонитрилы. Алкилирование 1,2,4-триазола, имидазола и бензимидазола хлорацетонитрилом или акрилонитрилом в ацетонитриле приводит к ю-(азол-1-ил)алканонитрилам с выходом 70-80%, которые гидрируют в автоклаве при температуре 70-90°С и давлении 100 атмосфер на катализаторе - никеле Ренея. При этом, несмотря на восстановление в присутствии избытка аммиака, разделение реакционной массы методом колоночной хроматографии в случае соединений 2 а,б позволило выделить только ДЛ'-бис(азол-1-илэтил)амины, из 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропанонитрила конечный продукт синтезирован с выходом 50%, а в случае

3-(бензимидазол-1-ил)пропанонитрила, целевой амин Зв получен с высоким выходом (96%).

По способу (III) раскрытие циклов 2-алкил-4,5-дигидро-1,3-оксазолов 9-15 азолами, позволило получить промежуточные 7^-(со-азол-1-илалкил)алканамиды 18-24, гидролизом которых синтезированы к>-(азол-1-ил)алканамины 27,28 (схема1).

Исследование раскрытия 2-алкил-4,5-дигидро-1,3-оксазолов имидазолом позволило выявить, что выход конечных со-(азол-1-илалкил)алканамидов проходит через максимум при изменении длины алкильного радикала при С2 атоме, и наиболее высок в случае использования коммерчески доступного 2-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазола 10.

Установлено, что алкилирование азолов эквимолярным количеством оксазола 10 под давлением позволяет увеличить температуру реакции и полноту конверсии исходных реагентов, при этом выход амидов 19а,б,в составляет от 75 до 86%, в то время как при проведении реакции при атмосферном давлении выход амидов 19а,б,в существенно ниже и составляет' от 20 до 60%.

Исследование влияния катализаторов (кислот Льюиса,, кислот Бренстеда) показало, что при использовании хлорида цинка, в количестве 1 мольн.%, наблюдается наиболее высокий выход амида 19а (80%). Увеличение количества катализатора в 2 раза практически не сказывается на выходе продукта 19а, но при добавлении 10 мольн. % катализатора выход конечного соединения уменьшается в два раза.

В зависимости от используемого азола выход амидов 19а,б,в увеличивается в ряду имидазол, 1,2,4-триазол, бензимидазол.

Взаимодействие, проводимое при 50%-ом избытке низкокипящего оксазола 10, приводит к образованию смеси целевого 19 а и побочного продукта в соотношении 2.3 : 1 (схема 2). С помощью 'Н ЯМР и масс - спектроскопии установлено, что побочный продукт - 2-{[1-(имидазол-1-ил)пропилиден]амино}этанол, это результат нуклеофильной атаки 2-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазола имидазолом по положению 2.

Нами установлено, что метод получения амидов раскрытием оксазолов аминами является общим на примере взаимодействия , 4-метидпиперэзина и морфолина с 2-этил-4,5-дигидро-1,3-океазолом, выход амидов при этом-составляет 70-80%. Нами предложен альтернативный метод синтеза известного лекарственного препарата - моклобемида (4-хлор-Лг-[2-(4-морфолино)этил]бензамид), который обладает антидепрессивным и психостимулирующим действием. При сравнении существующих способов получения моклобемида, с учетом стадий выделения продукта, можно заключить, что предложенный нами низкоотходный способ является наиболее рациональным: используются недорогие, доступные реагенты, атомная эффективность близка к 100%, выход продукта 80%.

Схема 2.

Общая применимость этого способа показана на примерах получения

2-(имидазол-1-илэтил)пропанамидов содержащих, заместители как в кольце - в случае 2-(2-метилимидазол-1-илэтил)пропанамида (60%), так и в случае содержащего заместитель в этиленовом мостике ЛГ-[2-(имидазол-1-ил)-1-(фенилметил)этил]пропан-амида (76%).

Аналогично получению А-(2-азол-1-илалкил)алканамидов по способу 1П раскрытием 2-алкил-5,6-дигидро-4#-1,3-оксазинов 16, 17 при катализе хлоридом цинка, при повышенном давлении и температуре 180°С синтезированы

3-(азол-1-илпропил)алканамиды 25а,в, 266 с выходом 70-77%, что несколько ниже чем для гомологов ю-(азол-1-илэтил)алканамидов 19а,б,в.

В 'Н ЯМР спектрах со-(азол-1-илалкил)алканамидов наблюдаются характерные сигналы: метиленовая группа, связанная с амидным азотом от 3,2 до 3,5 м.д. в виде триплета (7=5,9 Гц); метиленовая группа, связанная с азотом гетероцикяа, в диапазоне от 4,0 до 4,14 м.д. в виде триплета (7=5,9 Гц); амидный протон в виде уширенного синглета от 6,4 до 7,1 м.д. В ИК-спектрах для всех амидов в области 3260-3301 см"1 присутствует характеристичная полоса ЫН-группы, в области 1670 до 1630 см"1 наблюдается амида-1 полоса поглощения, а от 1610 до 1550 см'1 амид-Н полоса поглощения.

Гидролиз амидов 19 а,б,в,г,д 25 а,в 26 б приводит к гидрохлоридам аминов 27-29 с выходом 60-80%, содержание хлороводорода установлено с помощью аргентометрического потенциометрического титрования.

Для шести гидрохлоридов со-(азол-1-ил)алканаминов методом потенциометрического титрования впервые определены константы ионизации. Таблица 1. Константы ионизации ш-(Ш-азол-1-ил)алканаминов

Соединение 11=2 п=3 п=4

N^N^N142 рК21 =5,9±0,02 рКа2=8,33±0,04 рКа! =6,28±0,05 рКа2 =9,28±0,07 -

А рКа, =4,35±0,07 рКа2=7,91±0,09 рКа1 =4,69±0,02 рКа2 =8,66±0,03 рКа1 =4,82±0,05 рКа2 =8,99±0,04

М рка!=1,16±0,03 ркй =7,02±0,09 рка1=1,23±0,04 ркаг =7,64±0,07 рка1 =1,29±0,06 рка2=8,9±0,09

Сравнение условий гидролиза со-(азол-1-илалкил)алканамидов и выхода ш-(азол-1-ил)алканаминов, свидетельствует о преимуществе кислотного гидролиза

над щелочным, поскольку, .он протекает значительно быстрее и приводит к стабильным при хранении гидрохлоридам.

Общий выход со-(азол-1-ил)алканаминов 27, 28, 29 в случае использования технических промежуточных ю-(азол-1-илалкил)алканамидов 18-26 без дополнительной очистки возрастает на 10-20% по сравнению со способом, в котором гидролизуют перегнанные промежуточные амиды 18-26.

Анализируя альтернативные способы получения аминов 27-29, с учетом их выделения можно заключить, что наиболее рациональными и находящим наиболее общее применение является предложенный нами способ III раскрытия азолами оксазола 10 или оксазина 16, позволяющий быстро и легко синтезировать гидрохлориды 2-(азол-1-ил)этанамины с выходом 87-95% и 3-(азол-1-ил)пропан-амины с выходом 70-77%.

В этом способе используются недорогие, доступные реагенты; уменьшается время проведения синтеза; существенно уменьшается количество отходов, возрастает атомная эффективность. Метод можно отнести к экологически привлекательным способам синтеза биологически активных веществ.

Амины 30а,б,в получены восстановлением соответствующих нитрилов водородом на катализаторе никеле-Ренея с выходом 85-86% (схема 3).

Схема 3.

_ ^ --

СГ Вг --- Аг ^^ а

7 а,б,в 8а

где: Ах: а - имидазол-1-ил, б - 1,2,4-триазол-1-ил, в - бензимидазол-1-ил, к=3.

2. Синтез Л'-бензгидрил-о}-(1//-азол-1-ил)алка[1аминов.

С целью изыскания новых антигистаминных препаратов синтезированы А'-бензгидршт-2-( 177-азол-1 -ил)алканамины, которые по-своему строению потенциально могут обладать антигистаминовой активностью.

Для синтеза неизвестных Дг-бензгидрил-ш-(1Я-азол-1-ил)алканаминов нами опробованы два альтернативных способа получения: через основания Шиффа, синтезированные конденсацией со-(азол-1-ил)алканаминов с бензофеноном, а также алкилированием ш-(азол-1-ил)алканаминов бензгидрилхлоридом (схема 4).

Схема 4.

/иГ ИН, + Я

27 а,б,в; 29 а,б

33 аа, аб, ба, ва; 34 аа, аб.

где Аг: а - имидазол-1-ил, б - 1,2,4-триазол-1-ил, в - бензимидазол-1-ил. Для Я в соединениях 33,34 вторая буква означает: а-Н, б-Р; т=2,3

Конденсация аминов с бензофеноном, несмотря на применения конденсирующих агентов, протекает с незначительным выходом от 5 до 10%. Алкилирование ю-(азол-1-ил)алканаминов бензгидрилхлоридом при варьировании растворителей и основных агентов позволило достигнуть наиболее высоких выходов при кипячении исходных реагентов в смеси ксилолов в присутствии ДБУ (1,8-диазабицикло-[5,4,0]ундец-7-ен), Л^-бензгидрил-ш-(Ш-азол-1-ил)алканамины получены с выходом от 30 до 75%.

В !Н ЯМР - спектрах #-бензгидрил-ю-(1Я-азол-1-ил)алканаминов 33,34 можно выделить характерные сигналы: триплет метиленовой группы, связанной с имино-фрашентом, в области 2,8-3,0 м.д. (.7=6.7 Гц), метиленовой группы, связанной с гетероциклом, в диапазоне 4.4-4.9 м.д. (7=6.9 Гц). Метановый протон сдвинут в

слабое поле и проявляется в виде синглета около 5.6-5.7 м.д., протон имино группы -в виде уширенного синглета в области 10.5-11.0 м.д. В ИК - спектрах для всех аминов в области 3330-3360 см"1 присутствует характеристичная полоса КН-группм. 3. Получение со-(азол-1-илалкил)амидов алкандикарбоновых кислот.

Схема 5.

о^^о

/(СН:)шх Кг Ш2

27,29,30 а,б,в 27»,29*,30* а,б,в

ОН

о

35 а,б,в; 39 а,в; 42 а,б,в

Кг 1 N Н

36 а,6,в; 40 а,в; 43 а,б,в

О О

/(СН2)т\ Кг N

Н

ОН

ОН

37 а,б,в; 41 а,в; 44 а,б,в

где: Аг: а - имидазол-1-ил, б - 1,2,4-триазол-1-ил, в - бензимидазол-1-ил, т=2,3,4.

Ацилирование ш-(азол-1-ил)алканаминов ангидридами алкандикарбоновых кислот протекает при комнатной температуре с высоким выходом (65-95%) в хлороформе или хлористом метилене. Из гомогенного раствора исходных реагентов спустя от 3 до 10 часов выпадают в виде осадков целевые со-(азол-1-ил)алканамиды янтарной, глутаровой или 1,2-циклогександикарбоновой кислоты. При замене гетероцикла в ряду 1,2,4-триазол, имидазол, бензимидазол выход амидов 35-44 в большинстве случаев увеличивается на 5- 15%. С наибольшим выходом (90-95%) получены производные глутаровой кислоты.

В 'Н ЯМР - спектрах Лг-(со-азол-1-ил)алкиламидов алкандикарбоновых кислот наблюдаются характерные квадруплеты метиленовой группы, связанной с амидным азотом, в области 3,0-3,2 м.д. (7=6,7 Гц) и триплеты метиленовой группы, связанной с гетероциклом, в области 4,2-4,4 м.д. (7=6,9 Гц), амидный протон проявляется в виде

триплета около 7.7 м.д. Сигналы метиленовых групп, находящихся рядом с карбонильной группой амида, и карбоксильной группы, для янтарной кислоты наблюдаются в виде дублетов в области 2,2 и 2,4 м.д. (7=7,0 Гц) соответственно, для глутаровой кислоты в виде триплетов 2,2 и 2,4 м.д. (7=7,5 Гц) соответственно. Для 1,2-циклогексанкарбоновой кислоты метановые и метиленовые группы наблюдаются в виде мультиплетов в области от 1,2 до 2,2 м.д. соответственно.

В ИК-спектрах наблюдаются характеристичные полосы поглощения для ОН-группы в области 3340-3330 см'1, для карбонильной группы в области 1670-1650 см"1, в области 1670 до 1630 см"1 присутствует амида-1 полоса поглощения, а от 1610 до 1550 см"1 амид-П полоса поглощения.

5. Получение замещенных Л,-[и-(азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов.

Схема 6.

Аг^ 2 МН2 +

27*а,б,в; 45 аг,ад,ае,аз,ак,ал,ао,ап,

бе,бз,вг,вд,ве,вз,вк,вл,во 29*а,б,в; 46 аг,ад,ае,аз,ак,ал,ао,бз,вз

30*а,б,в; 47 бг,бд,бе,бз,бк,бл,бо

где Аг\ а - имидазол-1-ил, б - 1,2,4-триазол-1-ил, в - бензнмидазол-1-ил. Для обозначения Я в соединениях 45-47 вторая буква означает: г - 2-Ы02, д - З-ЖЬ, е - 4-Ж>2, з - 4-СНз, к - З-СБз, л - 4-СР3 о - 4-СР30, п - 4-С2Н5ОСО; для 27, 45 т=2; для 29, 46 т=3; для 30, 47 т=4.

При разработке методов синтеза замещенных 7У-[ш-(азол-1-ил)алкил]бензол-сульфамидов исследовано влияние температуры, катализаторов, растворителей и акцепторов хлороводорода на скорость ацилирования, а также на выход замещенных Лг-(га-азол-1-илалкил)бензолсульфамидов.

Для уменьшения времени взаимодействия исходных реагентов в двухфазной системе хлороформ - водный раствор карбоната калия логично использованы катализаторы межфазного переноса. Лучший результат получен при использовании гидроксида тетрабутиламмония, выход Лг-[ш-(азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов при этом увеличивается до 95%.

Более экзотермично протекает ацилирование ш-(имидазол-1~ил)алкан-аминов: на начальном этапе поддерживают пониженную температуру (0-10°С), в случае триазольных и бензимидазольных аналогов комнатную температуру (20°С). Время ацилирования со-(имидазол-1-ил)алканаминов в 2-3 раза ниже, чем для со-(1,2,4-триазол-1-ил)- и со-(бензимидазол-1-ил)алканаминов. Также можно отметить, что свойства заместителя в бензольном кольце сульфохлорида, а следовательно и активность ацилирующего агента, практически не сказываются на времени взаимодействия в случае реакций с ю-(имидазол-1-ил)алканаминами. Так, время ацилирования <в-(имидазол-1-ил)алканаминов тозилхлоридом составляет от 3 до 5 ч, а при ацилировании сульфохлоридами, содержащими электроноакцепторные заместители от 3 до 4,5 ч. Наиболее продолжительно протекает ацилирование со-(1,2,4-триазол-1-ил)алканаминов тозилхлоридом от 25 часов (при использовании катализатора) до 30 часов, в то время как при использовании нтро-, трифторметил- и трифторметоксизамещенных бензолеульфохлоридов время взаимодействия снижается до 9 - 11 часов. Аналогичные закономерности обнаружены и для ш-(бензимидазол-1-ил)алканаминов, время ацилирования при переходе от бензолеульфохлоридов с электронодонорными заместителями к ацилирующим агентам с электроноакцепторными заместителями снижается с 20-23 часов до 9-11 часов.

Наиболее активными ацилирующими агентами в данных реакциях оказались трифторзамещенные бензолсульфохлориды, особенно 3-трифторметил-бензолсульфохлорид, а также 3-нитробензолсульфохлорид.

Варьирование органических растворителей, в гетерофазной системе «органический растворитель/вода», позволило обнаружить, что в метилэтилкетоне выход целевых Л'-[ю-(азол-1-ил)алкил]бепзолсульфамидов увеличивается на 20% достигая 80%, а время взаимодействия сокращается с 30 до 5 часов.

В 'Н ЯМР - спектрах Лг-[(а-(азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов сигналы метиленовой группы, связанной с амидным азотом, и метиленовой группы, связанной с азотом гетероцикла, наблюдаются в области 2,8-3,1 м.д. (^=5,9 Гц) и 4,2-4,4 м.д. (/=5,9 Гц) в виде квадруплета и триплета соответственно, амидный сигнал присутствует в виде уширенного синглета в области 7.6-7.8 м.д.

В ИК - спектрах наблюдаются характерестические полосы поглощения для N11 группы в области 3500-3400 см'1, для 802 группы 1340-1310 см'1 и 1150-1140 см"1.

6. Получение замещенных Лг'-[о1-(азол-1-ил)алкил]-Аг3-фенил(тио)мочевин.

Нами синтезированы Лг'-[со-(азол-1-ил)алкил]-уУ''-фенилмочевины, содержащие в качестве заместителей С1, СН3, Сг^О-группу, с целью исследования фунгицидной активности и содержащие в качестве заместителей СР3, СООС2Н5 и МСЬ-группы, с целью исследования антиагрегационной активности. Мочевины 48, 49, 50 получали взаимодействием со-(азол-1-ил)алканаминов с замещенными фенилизоцианатами в ацетонитриле (схема 7):

Схема 7.

27 а,б,в 48 ав,аж,аз,ам,бв,бж,бз,бм,бп,вв,вж,вз,вм

29 а,6,в 49 ав,аж,аз,ам,ап

30 а,б,в 50 бв,бж,бз,бм

27 а,б,в 51 ав,аи,ан,бв,би,бп,бп,вн

29 а,б,в 52 ак,ал,ан,ап

30 а,б,в 53 бн

где Аг: а - имидазол-1-ил, б - 1,2,4-триазол-1-ил, в - бензимидазол-1-ил. Для обозначения Я в соединениях 48-53 вторая буква означает:, в - 4-С1, ж - З-СН3, з -4-СНз, и - 2,4-СНз, к - 3-СГ3, л - 4-СР3, м - 4-СН30, н - 4-С2Н50, п - 4-С2Н5ОСО; для 27,48, 51 т=2; для 29,49, 52 т=3; для 30,50,53 т=4.

По сравнению с общеизвестными условиями синтеза тиомочевин, протекающих при совместном нагревании амина н тиоизоцианата в присутствии основных катализаторов, ацилирование ш-(азол-1-ил)алканаминов

фенилтиоизоцианатами протекает в более мягких условиях при комнатной температуре без использования катализатора с высоким выходом тиомочевин 51, 52, 53 (от 70 до 90%). Высокие выходы и мягкие условия протекания реакции мы связываем с высокой основности исходных аминов 27, 29, 30, при этом в качестве

каталитических центров возможно выступают азотсодержащие гетероциклические фрагменты исходных соединений и продуктов.

В 'Н ЯМР-спектрах Лг/-[ш-(аюл-1-ил)алкил]-ЛгЛ-фенил(тио)мочевин в сходных областях наблюдаются сигналы метиленовой группы, связанной с амидиым азотом, и метиленовой группы, связанной с азотом гетероцикла в виде квадруплета 3,7-3,9 м.д. (7=6,6 Гц) и триплета 4,2-4,4 м.д. (7=6,6 Гц) соответственно. Амидный протон мочевин, соседний с алифатической цепью, присутствует в виде триплета в области 6,1-6,3 (7=6,6 Гц), второй амидный протон, близкий к ароматическому кольцу, присутствует в виде синглета в области 8,3-8,6 м.д. Для тиомочевин сигналы смещаются в область слабых полей и наблюдаются в виде триплетов 7,4-7,7 м.д. (7=6,6 Гц) и в виде синглетов 9,0-9,5 м.д. соответственно.

7. Результаты биологических испытаний.

7.1 Испытания на фунгицидную активность in vitro. <й-(Азол-1-илалкил)алканамиды 23а, 236, са-(азол-1-ил)алканамиды дикарбо-новых кислот 36а, 376, А'-[о:>-(азол-1-ил)алкил]бешолсульфамиды 45ак, 45ал, 46ак, Лгг-[ю-(азол-1-ил)алкил]-Лг'?-фенилмочевины 48бв, 50бв, Д/-[ю-(азол-1-ил)алкил]-Аг3-фенилтиомочевины 51ан, 51бн, 51бв, 51би, были испытаны на фунгицидную активность в лаборатории биологических испытаний кафедры ХТОС по аттестованной методике ВНИИХСЗР. Испытания производились irt vitro на шести грибах-патогенах: Sclerotinia sclerotiorum - возбудителе белых гнилей, Fuzarium oxysporum, Fuzarium maniliforme - возбудителей фузариозов, Rhizoctonia solani) -возбудителе бурой гнили, Helminthosporum sativum - возбудителе корневых гнилей и Venturia inaequalis - возбудителе парши яблонь. Испытанные соединения проявили умеренную фунгитоксичность по сравнению с эталоном триадимефоном.

1.2. Испытание ю-(азол-1-ил)алканамидов дикарбоновых кислот на антиагрегационную активность in vitro. Соединения были испытаны на антиагрегационную активность in vitro Д.Д. Зыбиным под руководством проф. д.м.н. Е.Г. Лобановой на кафедре фармакологии МГМСУ. Агрегацию тромбоцитов изучали методом светорассеяния по методу Борн. Антиагрегационный эффект Д-[(и-азол-1-ил)алкил]амидов алкандикарбоновых кислот в экспериментах in vitro проявлялся в диапазоне фармакологически

приемлемых концентраций 10"3-10"6 М, при этом оптическая плотность плазмы снижалась до 29%. Сравнивая степень влияния соединения 35а* и дазоксибена на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов in vitro, можно заключить, что соединение 35а* - гидрохлорид этилового эфира Л^-[(2-имидазол-1-ил)-этил]амида янтарной кислоты во всех изученных концентрациях на 17,8 - 5,7% превосходит эталон - дазоксибен (гидретшорид 4-[2-(имидазол-1-ил)этокси]бензойной кислоты) по снижению оптической плотности плазмы.

7.3. Испытания на антиагрегациошгую активность /У-["со-азол-1-ил)алкил1бензолсульфамидов in vivo.

Соединения были испытаны на антиагрегационную активность in vivo A.B. Малининым под руководством к.м.н В.А. Лесового в Центре экстремальной медицины, ГосТехстрой. Испытания полученных соединений in vivo на антиагрегационную активность показали, что ./У-[а>-(азол-1-

ил)алкил]бензолсульфамиды превосходят по влиянию на плазменные факторы крови известный антиагрегационный препарат дазоксибен. Антиагрегационный эффект гидрохлоридов Лг-[ш-азол-1-ил)алкил]бензол-сульфамидов в экспериментах in vivo исследован на крысах в дозе 10 мг/кг. Сопоставление данных, полученных при изучении влияния соединений 45 ае*, 47 бз* и 47 бл* на плазменные факторы свертывания крови in vivo, с контролем позволило установить, что протромбиновое время возрастает и достигает 373 - 2235% по сравнению с контролем, что значительно больше, чем у эталона дазоксибена (352%). Тромбиновое время также возрастает, и достигает 108 - 522% по сравнению с контролем - дазоксибеном (184%). Существенно возрастает такой показатель, как активированное частичное тромбопластиновое время, который составляет от 174 до 4026% по сравнению с контролем. Соединение 47 бл* более чем в 20 раз превосходит дазоксибен (189%) по этому показателю.

ВЫВОДЫ:

1. Исследованы альтернативные способы получения со-(азол-1-ил)алканаминов: два известных метода и разработанный нами, новый эффективный метод синтеза 2-(азол-1-ил)этанаминов и 3-(азол-1-нл)пропанаминов через раскрытие 2-этил-4,5-ди-гидро-1,3-оксазолов и 2-алкил-5,6-дигидро-4#-1,3-оксазинов азолами, при котором

суммарный выход наиболее высок и составляет 87-95%. Было изучено влияние соотношения реагентов, температуры, различных катализаторов и их количества на выход и селективность процесса.

2. Предложен альтернативный, низкоотходный способ получения лекарственного препарата моклобемида из 4-хлорфенилоксазолина и морфолина с выходом 80%, являющийся более экологически приемлемым.

3. Синтез гидрохлоридов ш-(азол-1-ил)алканаминов без выделения и очистки промежуточных со-(азол-1-илэтил)пропанамидов протекает с более высоким выходом, который возрастает на 10-20%.

4. Для пяти гидрохлоридов ш-(азол-1-илалкил)аминов методом потенциометрического титрования впервые определены константы ионизации и выявлено влияние азола и длины алкильной цепи на значения констант ионизации.

5. Алкилирование са-(азол-1-илалкил)аминов замещенными бензгидрилхлори-дами привело к шести новым потенциальным антигистаминным Л^бензгидрил-2-(1Я-азол-1-ил)алканаминам с выходом от 30 до 85%.

6. Исследовано ацилирование щ-(азол-1-илалкил)аминов ангидридами дикарбоновых кислот, и получен ряд со-(азол-1-илалкил)амидов дикарбоновых кислот с высокими выходами.

7. Разработаны способы получения Л'-(ш-азол-1-илалкил)бензолсульфамидов на примере взаимодействия со-(азол-1-ил)этанаминов с бензолсульфохлоридами в условиях варьирования температуры, количества акцептора хлороводорода, растворителей и межфазных катализаторов с выходом до 95%. Таким образом синтезировано 38 новых Л-[га-(азол-1-ил)алкил]-бензолсульфамидов с различной длиной алкильной цепи и заместителями в фенильном кольце.

8. С высокими выходами синтезировано 19 новых Дг'-[о>(азол-1-ил)алкил]-Л''3-фенилмочевин, а также 11 новых Аг;-[со-(азол-1-ил)алкил]-^-фенилтиомочевин,с различной длиной алкильной цепи и различными заместителями в фенильном кольце.

9. Фунгицидные испытания ряда ЛГ-[ю-(азол-1-ил)алкил]бензол-сульфамидов, ¿У'-[ш-(азол-1-ил)алкил]-А^-фенилмочевин, Лг'-[ю-(азол-1-ил)алкил]-Лг''-фенилтиомоче-вин, и <в-(азол-1-илалкил)амидов дикарбоновых кислот показали их умеренную фу нгитоксичн ость.

10. Испытания на антиагрегационную активность Лг-(ш-(азол-1-илалкил)бензол-сульфамидов и со-(азол-1-нлалкил)амидов алкандикарбоновых кислот, структурное подобие известным антиагрегантам которых, обосновано методами компьютерного моделирования, показали, что некоторые из них превосходят по активности эталон дазоксибен.

Основное содержание работы опубликовано в работах.

1. Скворцова М.Н. Получение галогензамещенных ю-азолилбутиро- и валерофенонов из ш-азолилалканонитрилоз./ Скворцова М.Н., Карачев Д.А., Попков С.В//Успехи в химии и хим. технологии, т. XVI, вып.4,-М.; 2002, с. 121.

2. Скворцова М.Н. Альтернативные способы получения азолилэтиламинов и синтез азолилэтиламидов янтарной кислоты с антиагрегационной активностью./ Скворцова М.Н., Кондратьев Е.В., Попков C.B., Зыбин Д.Д., Лобанова Е.Г.//Успехи в химии и хим. технологии: Сб. науч. тр. Том XVIII, №6 (46), М.:РХТУ им. Д.И.Менделеева, 2004, с.62-65.

3. Скворцова М.Н. Получение замещенных Л'-(ш-азолилалкил)бензолсульфамидов с потенциальной антиагрегационной активностью./ Скворцова М.Н., Зайцева А.Г., Попков С.В.//Успехи в химии и хим. технологии: Сб. науч. трудов t.XIX, №7 (55), М.:РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2005, С.14-16.

4. Скворцова М.Н. Новые замещенные Л'-(ю-азолилалкил)бензолсульфамиды с потенциальной антиагрегационной акгивностью./Скворцова М.Н., Зайцева А.Г., Попков C.B. // Международная конференция «Биологические мишени для действия лекарственных препаратов нового поколения. Перспективы интеграции российских ученых в международную кооперацию», МО, Химки - ЦВТ ХИМРАР, 28-30 марта 2006. Сб. тез.; 2006, С.60.

5. Попков C.B. Новый метод синтеза 2-(азол-1-ил)этанаминов путем алкилирования азолов 2-алкил-4,5-дигидрооксазолами./Попков C.B., Скворцова М.Н.//Изв. АН. Сер. хим., 2006, № 10, с. 1781-1784.

6. Попков C.B., Скворцова М.Н. Заявка 2006105957 РФ — Заявл. 28.02.2006. Способ получения 2-(азол-1 -ил)этанаминов.

7. Попков C.B., Скворцова М.Н., Зайцева А.Г., Малинин A.B. Заявка 2006138601 РФ — Заявл. 02.11.2006. Лг-[ю-Азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды, способ получения и применение в качестве антиагрегантов.

Заказ №_Объем п.л._Тираж 120 экз.

Издательский центр РХТУ им. Д.И. Менделеева

Введение.

Глава 1. Ли гературный обзор.

1.1. Сишез ш-(азол-1-ил)алканаминов.

1.1.1. Син1ез ю-(аюл-1-ил)алканаминов по методу Габриэля.

1.1.2. Сишез с»-(азол-1-ил)алканаминов восстановлением соответс1вующих нитрилов.

1.1.3. Сишез о)-(азол-1-ил)алканаминов и их аналогов путем гидролиза соответствующих алкиламидов карбоновых кислоi.

1.1.4. Альтернашвные методы получения о)-(азол-1-ил)алканаминов.

1.1.5. Использование производных о)-(аюл-1-ил)алканаминов в качестве биологически активных веществ.

1.2. Синтез и биоло1 ическая активнос1ь о)-(аюл-1-ил)алканамидов алкандикарбо-новых кисло 1.

1.3. Методы сишеза Л^м-О^ол-Ьш^алкш^бензолсульфамидов.

1.4. Синтез и биологическая активнос1ь N -[о)-(азол-1-ил)алкил]-А^ -фенилОио)мочевин.

Глава 2 Обсуждение результатов.

2.1. Синтез исходных соединений.

2.1.1. Синтез замещенных сульфохлоридов.

2.1 2. Синтез ш-хлоралканонигрилов.

2 1.3. Получение 1-(3-хлорпропил)-1Я-азолов.

2 2. Синтез м-(азол-1-ил)алканаминов.

2 2.1. Синтез о)-(азол-1-ил)этанаминов по меюду Габри )ля.

2 2.2. Синтез ш-(азол-1-ил)алканаминов восстановлением соответствующих нитрилов

2.2 2 1. Синтез 1//-азол-1-илацетонитрилов.

2 2 2 2. Синтез 3-(1#-азол-1-ил)пропанонитрилов.

2 2.2.3. Синтез 4-(1Я-азол-1-ил)бу1анонитрилов.

2 2.2 4 Восстановление о)-(1Я-азол-1-ил)алкаиони грилов.

2 2.3 Синтез со-(азол-1-ил)алканаминов через промежуточные о-(азол-1-ил)алканамиды

2 2 3.1 Синтез 2-алкил-4,5-дшидро-1,3-оксазолов.

2.2.3.2 Получение 2-алкил-5,6-дш идро-4//-1,3-«ксазинов.

2.2.3.3 Синтез ЛЦ2-аюл-1-илалкил)алканамидов.

2.2.3.4 Взаимодейсшие 2-замещенных оксазолинов с морфолином и пиперазином.

2.2.4 Син1ез гидрохлоридов о)-(азол-1-ил)алканаминов.

2.2.5. Определение консташ ионизации методом шленциомегрического 1И[ровання.

2.2.6. Получение о>-(азол-1-ил)алканаминов в виде свободных оснований.

2.3. Сишез замещенных УУ-бенз1 идрил-о)-(1#-азол-1-ил)алканаминов.

2.4. Получение о-(азол-1-илалкил)амидов алкандикарбоновых кислот.

2.5. Получение замещенных Л^-[о)-(азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов.

2.6. Получение замещенных ^'-[оЦазол-!-ил)алкан]-А^3-фенилмочевин.

2.1. Резулыаты биологических испьпаний.

2.7.1 Испьпания на фунгицидную активность.

2.7.2. Испьпания на иммуностимулирующую активность.

2 7.3. Расчет геометрических параметров структур с шменциальной антиагрегационной активностью.

2 7.4. Испытание со-(азол-1-ил)алканамидов алкандикарбоновых кислс>1 на антиагрегационную активность in vitro.

2.7.5. Испьпания на аштшрегационную активность А^-[о)-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов in vivo.

I лава 3 Экспериментальная часть.

3 1. Синтез исходных соединений.

3.1.1. Синтез замещенных сульфохлоридов.

3 1.2 Получение (о-хлоралканонитрилов.

3.1.3 Получение 1-(3-хлорпропил)-Ш-имидазола.

3.1 4 Получение 2-бензилоксирана.

3 2. Синтез о>(азол-1-ил)алканаминов.

3 2 1 Синтез м-(азол-1-ил)алканаминов по методу Габриэля.

3 2 2 Синтез 1Я-азол-1-илацетонигрилов.

3.2 3. Синтез 3-(1Я-азол-1-ил)пропанонитрилов.

3.2.4. Синтез 4-(1Я-азол-1-ил)бутанонитрилов.

3.2.5. Получение 2-алкил-4,5-дигидро-1,3-оксазолов.

3.2.6. Получение 2-алкил-5,6-дигидро-4#-1,3-оксазинов.

3.2.7. Синтез ЛЦ2-азол-1-илалкил)алканамидов.

3.2.8. Син1ез гидрохлоридов о)-(азол-1-ил)алканаминов.

3.2.9. Получение о)-(азол-1-ил)алканаминов в виде свободных оснований.

3.2.10. Определение констан1 ионизации методом по1енциометрического титрования.

3.3. Син1ез Лг-бензгидрил-2-(Ш-азол-1-ил)алканаминов.

3.4. Син1ез ЛЦо)-азол-1-ил)алкиламидов алкандикарбоновых кислот.

3.5. Син1ез замещенных//-[о).-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов.

3.6. Получение замещенных А^1-[о)-(азол-1-ил)алкан]-Аг3-фенилмочевин.

Выводы.

Лтература.

Одной из важнейших задач, решаемой современной ор1анической химией, является синтез новых биологически активных веществ.

Подавляющее большинство синтезируемых каждый год С01ян тысяч новых соединенийцеленаправленно создается и исследуется на тот или иной вид лекарственной или фитотераневтической активноети.

Целью поисковых исследований, направленных на создание новых лекарственных препараюв, является сишез и исследование соединений, обладающих высокой биологической ак1ИВноетью и минимальной юксичиосчью. Одной из первой, важнейшей стадией таких рафаботок, является и «искание вещее IB, имеющих структуру, ведущих соединений (lead compounds), при модификации, которой может осуществляется дальнейшая. Концепция lead compounds предусматривает либо поиск новых соединений, обладающих высокой биологической активноетью (ранее не извеетной или отличающейся в положительную строну по сравнению с применяемыми лекарствами), либо 01крытие новой области применения уже известного лекареibciiiioiо средства. Выбор структур для поисковых исследований подсказывается анало!иями, подбором обоснованных мишеней, выявлением биохимических особенностей исследуемых сиетем, и все это создает базу для так называемого направленного синтеза. При оптимизации уже найденных соединений необходимо учи/ывать, чю при метаболизме могут образовываться соединения, более активные, чем исходное (prodrug) [1J.

Из возможных подходов используемых при разработке лекаре i венных средетв: сплошного скриниша огромного числа соединений; виртуального скрининга, с помощью компьютерных моделей, не всегда достаючно хорошо описывающих реальные клеточные мишени; аналовою синтеза, с учетом свойств уже известных активных соединений, мы отдаем иредподчтение последнему методу.

Сочетание аналогового синтеза, с изучением механизма дейетвия ор!анических соединений на ферментные системы, биологические мишени, с учетом возможного метаболизма в организме, с привлечением методов компьютерного моделирования, демонстрирует целенаправленный биорациональный подход к синтезу новых зффекчивных соединений.

В насюящее время извесшо достючно большое количесшо лекарственных препарате, содержащих в своей cipyKiype имидазольный, 1,2,4-гриазольный, так или бензимидазольный фрашешы. Незамещённый имидазол проявляе1 ашиагрегационные свойства, ингибируя фермент - тромбоксансинтетазу, который участвует в превращениях арахидоновой кислоты[2]. Наиболее изученным и* азолилалкиламинов является - гистамин, который образуется в организме при декарбоксилировапии аминокислоты гистидина. Начиная с 1910 I, ко1да Бирджер, Дейл и Ледлоу, выделили гистамин из спорыньи, произвели его синтез и обнаружили, что он вызывает сильное сокращение гладкой мускулатуры и снижение артериального давления, началось его широкое физиологическое и фармакологическое изучение [3]. Гистамин - однин из эндогенных факторов (медиаторов), участвующих в регуляции жизненно важных функций организма и играющих важную роль в патогенезе ряда болезненных состояний. В физиологических концентрациях он необходим для поддержания нормального функционирования организма [4]. W гистамин

В обычных условиях гистамин находится в организме преимущественно в связанном (депонированном), неактивном состоянии. При различных патологических процессах количество свободною 1ис1амина увеличивайся. В больших концентрациях он вызывав ряд )ффектов - расширение капилляров, приводящее к снижению количества циркулирующей крови и падению артериального давления. Высвободителями (либераторами) гистамина являются тканевые гормоны, аллергены и лекарственные средства. Как предполагают, в ЦНС гистамин играет роль нейромедиатора (или нейромодулятора). В настоящее время различают уже гри подгруппы гистаминовых (Н) рецешоров: Нь Н2 и 113 рецепторы Гистаминовые рецепторы локализованы в цешральной нервной системе, сосудах, сердце, бронхах, желудочно-кишечном факте, мочевом пузыре, матке, в эндокринной системе, т.е. фактически нах0дя1ся в оршнизме повсеместно. Через Нррецепторы гистамин вызывает спазм гладких мышц (включая мышцы 5 бронхов), расширение капилляров и понижение АД. Наиболее харак1ерным для возбуждения Нг-рецешоров является усиление секреции желудочных желез [5].

В данной pa6oie мы исследовали методы получения извеаных структурных аналоюв i hciамина - ы-(азол-1-ил)алканаминов, почти не обладающих, как следует из лшерсиуры, 1ИС1аминоподобной активностью, которые были необходимы нам в качеаве исходных реагентов для получения новых бжшмически активных вещее IB.

Известно два основных метода сишеза 0)-(азол-1-ил)алканаминов: по методу Габриеля, через промежуточные Р-(азол-1-ил)э1илф1алимиды, с последующим сняшем ф1алимидной защиты и гидролиза, и восстановлением соответствующих о)-(азол-1 -ил)ал канонитрилов.

Мы исследовали и, в некоторых случаях улучшили, упомяну i ые выше методы, а также предложили альтернативный, эффективный способ получения о)-(аюл-1-ил)алканаминов, через промежуточные о)-(азол-1-ил)алканамиды, коюрые в свою очередь получали раскрытием оксазолинового или оксазиновою циклов соответственно.

Среди производных о)-(азол-1-ил)алкиламинов ecib соединения с физиологической активностью различных типов: Р-адреноблокаюры, антигипертензивные и анти-ВИЧ средс1ва, а 1акже ингибиторы тромбоксансинтазы.

В качестве (3-адреноблокаторов могут использоваться например N-(3-фенокси-2-гидроксипропил)бензимидазол-1-алканамины I [6] I

Анти-ВИЧ свойствами обладаю! гетероциклические производные тиомочевины II [7]. Антиа1регационную активность проявляют замещенные бензамиды и гетерокарбамиды III [8]. s n—л

JLA> hn nh

II III

В данной работе основное внимание уделяется получению из исходных о)-(азол-1-ил)алканаминов соединений обладающих биологической активное 1ью, в первую очередь проявляющих антиагрегационные свойства.

Первое место среди причин смершосш занимаю1 заболевания сердечнососудистой системы [9]. Назначение ашигромбоцшарных препаратов (антиагрегантов) предупреждает развитие тяжелых сосудисшх осложнений, снижает риск тяжелых сосудистых исходов: инфаркта миокарда, инсулыов; является важной составной частью лечения и профилактики стенокардии, атеросклероза периферических артерий и проявлений атеротромбо^а.

Антиагреганты ингибируют агрегацию тромбоцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов Антиагреганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать дезагрегацию уже агрегированных кровяных пластинок. Применяют их для предупреждения образования послеоперационных тромбов, при тромбофлебитах, тромбозах сосудов сетчатки, нарушениях мозгового кровообращения и др., а также для предупреждения тромбо>мболических осложнений при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда [6]. Важное мест среди aHinaipeiaHTOB занимают производные азолов, в первую очередь имидазола, являющиеся ингибиторами тромбоксансинтазы [10]

При стимуляции клетки, арахидоиовая кислота высвобождается и$ мембранных фосфолипидов и превращается в различные метаболиты по двум путям - липоксигеназному и циклооксигеназному. Продуктами циклооксигеназного пути являются простагландины и простациклины. Из простациклина PGH2, образуется как просгациклин (PGI2), образующийся в эндотелии сосудов, так и тромбоксан (ГхАг), который синтезируется в тромбоцитах. При ряде заболеваний наблюдается дисбаланс между этими двумя эйкозаноидами. Перепроизводство громбоксана А2, выявлено при многих паюлогических сосюяниях. Ингибитор фомбоксансинтазы, дазоксибен, блокирует биосинтез тромбоксана, при этом наблюдается конверсия тромбоцш арных эндоперекисей (PGIb) в простациклин РОЬ, что способствует повышению афомбогенных свойетв сосудистой стенки, ишибированию адгезии фомбоциюв, их афетации и коагуляции, а также может сопровождаться понижением давления [П1.

Для многих антиагретнюв - ингибиторов тромбоксансинтазы выявлены дополнительные свойства, позволяющие применять их в качеетве ваюдилаторов, анти1 ипертензивных препараюв, антиангинальных средетв, средств лечения бронхиальной астмы.

В настоящее время наибольший интерес предсшвлякп разработки специфических антагонистов фомбоксановых рецепторов и бифункциональных препараюв, которые одновременно являлись бы и ингибиторами фомбоксансинтазы, и аншонистами тромбоксановою рецептора [10]

Таким образом, основной целью данной работы являе!ся получение производных ш-(азол-1-ил)алканаминов- Дг-[(о-(азол-1-ил)алкил]бензолсульфс1Ми-дов IV, 4-{[о)-(Ш-азол-1-ил)алкил]амино}-омжсоалкановых кислот V и Л^оЦазол-1-ил)алкил]-Аг-фенил(тио)мочевин VI, а также исследование их биоло1 ической активности. Основываясь на литерагурных данных о биологической активноети вышеупомянутых соединений схожего строения, можно ожидать 01 целевых соединений высокой антиагрегационной активности: о о

CH2)nN Д^ А

Az 2 N (CH.)m^ ОН

Az. .1SL -\ .ОН х(сн,)Пх у у

Н " '' "" О О н н

IV VI где Az: имидазол, триазол, безимидазол; п = 2, 3, 4; т,= 2, 3.

R = СН3, 2,4-СНз, CI, N02, ОСН3, ОС2Н5, CI\ OCF3, СООЫ. Биологические испытания ряда синтезированных нами соединений показали состоятельность наших предположений, некоторые из них продемонстрировали активность, превосходящую имидазолсодержащего эталонного антиагреган1а -дазоксибена.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного синтезу о)-(азол-1-ил)алканаминов и ею производных, а также их биологической активности, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы. Результаты исследований и данные по биологическои активности изложены в следующих разделах диссертации:

ВЫВОДЫ:

1. Исследованы альтернашвные способы получения о)-(азол-1-ил)алканаминов: два известных меюда и разработанный нами, новый )ффективный метод синтеза 2-(азол-1-ил)э1анаминов и 3-(азол-1-ил)пропанаминов через раскрыше 2-)1ил-4,5-ди-гидро-1,3-оксазолов и 2-алкил-5,6-дигидро-4Я-1,3-оксазинов азолами, при котором суммарный выход наиболее высок и составляет 87-95%. Было изучено влияние cooiношения реагентов, температуры, различных ка!ализаюров и их количества на выход и селективность процесса.

2. Предложен алыернативный, низкоо годный способ получения лекаре I венного препарата моклобемида из 4-хлорфенилоксазолина и морфолина с выходом 80%, являющийся более жологически приемлемым.

3. Синтез гидрохлоридов о)-(азол-1-ил)алканаминов без выделения и очистки промежуточных о)-(азол-1-илэтил)пропанамидов протекает с более высоким выходом, коюрый возрастает на 10-20%.

4. Для пяти гидрохлоридов о)-(азол-1-илалкил)аминов меюдом потенциометрическо! о титрования впервые определены константы ионизации и выявлено влияние азола и длины алкильной цепи на значения констант ионизации.

5. Алкилирование «-(азол-1-илалкил)аминов замещенными бензгидрилхлори-дами привело к шести новым потенциальным ашшисгаминным А^-бензгидрил-2-(1Я-азол-1-ил)алканаминам с выходом oi 30 до 85%.

6. Исследовано ацилирование о)-(азол-1-илалкил)аминов ангидридами дикарбоновых кислот, и получен ряд оз-(азол-1-илалкил)амидов дикарбоновых кислот с высокими выходами.

7. Разработаны способы получения ЛЦо-азол-1-илалкил)бензолсульфамидов на примере взаимодействия о)-(азол-1-ил))танаминов с бензолсульфохлоридами в условиях варьирования температуры, количества акцептора хлороводорода, растворителей и межфазных катализаторов с выходом до 95%. 1аким образом синтезировано 38 новых Лг-[о)-(азол-1-ил)алкил]-бензолсульфамидов с различной длиной алкильной цепи и заместителями в фенилыюм кольце.

8. С высокими выходами синтезировано 19 новых уУ/-[о)-(азол-1-ил)алкил]-А^-фенилмочевин, а также И новых Л^-[о)-(азол-1-ил)алкил]

Л^-фенилтиомочевин,с различной длиной алкильной цени и различными заместителями в фенильном кольце.

9. Фунгицидные испытания ряда /У-[о)-(азол-1-ил)алкил1бензол-сульфамидов, Л^/-|о)-(азол-1-ил)алкил]-Аг^-фенил мочевин, уУ/-[о)-(азол-1-ил)алкил]-А'"?-фенилтиомоче-вин, и о)-(азол-1-илалкил)амидов дикарбоновых кислот показали их умеренную фунгитоксичность.

10. Исньнания на aHraaipei анионную активность уУ-(со-(азол-1 -илал кил)бензол-сул ьфамидов и о)-(азол-1 -илал кил)амидов алкандикарбоновых кислот, структурное подобие известным аншатрегантам которых, обосновано методами компьютерною моделирования, показали, что некоторые из них превосходят по активности эталон даюксибен.

1.Г. Мешболизм экзогенных соединений./ Граник В.Г.// М. «Вузовская книга» -2006. - с. 28.

2. Needleman P. Application of imidazole as a selective inhibitor of thromboxane synthetase in human platelets./ Needleman P., Raz A., Ferrendelli J.A., Minkes M. // Proc.Nat!.Acad.Sci.USA 1977. - Vol.74, №4 - p. 1716-1720.

3. Машковский М.Д. Лекарс1ва XX века. / Машковский М.Д // М. Изд-во. Новая волна. -1998. с. 41.4 1раник В.Г. Лекарства. / Граник В.Г.// М. «Вузовская книга» -2001. с. 189-192.

4. Солатенков А.Т. Основы оршнической химии лекаре i венных веществ./ Солатенков А. Г., Колядина Н.М., Шендрик И.В.//М. «Химия» -2001. с. 69-73, 104-109.

5. EP 0127727. Int. CI. C07D405/12. Substituted /V-(omega-(l//-imidazol-l-yl)alkyl))amides./ Press J. В., Wright W. B. Jr. заявл. 06.04.83.- опуб. 12.12.1984. Chem Abstrs., 1983, 102, 132036a.

6. Antitrombotic Trialist's Collaboration. Collaborativ meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. // Brit. Med. J. 2002. - Vol. 324. -P. 71-86.

7. Демина OB. Агрегация тромбоцитов человека: молекулярно-кинетические механизмы и пути регуляции./ Демина О.В., Ходонов А.А., Швец В.И., Варфоломеев С Д //Биолог, мембраны. 2002. - Т. 19, № 2. - стр. 115-152.

8. Garsia-Szabo R.R. Thromboxane generation after thrombin. Protective effect of thromboxane synthetase inhibition on lang fluid balance./ Garsia-Szabo R.R., Peterson M.B., Watkins W.D. //Circ. Res. 1983. - Vol. 53, N 2. - P.214-222.

9. Лурье С.И. iV-Производные имидазола (Глиоксалина). / Лурье С.И., Кулешова М.Г., Кочетков Н К. // Журн.общ.хим. 1940. - т.9., в.21. - с. 1933-1939.

10. T.J. Schwan. The reaction of imidazole and acrilonitrile. / I.J. Schwan. // J. Het. Chem., 1967. Vol. 4, p. 633-634.

11. C. Ainsworth. Isomeric and Nuclear-substituted /?-Aminoethyl-1,2,4-triazoles./C. Ainsworth, R.G. Jones // J. Am. Chem. Soc, 1955. Vol.77. p. 621-624.

12. R.J. Sundberg. Synthsis of Bi- and Iridentate Imidazole Ligands. / RJ. Sundberg, D.C. Mente, I. Yilmaz, (i. Gupta. // J. Het. Chem., 1977. Vol. 14, № 7,- p. 1279-1281.

13. Press J.В. An unusual aminal derivative from a misdirected Gabriel synthesis. / Press J.B., Haug M.F. and Wright W.B. // Synth. commun.-1985. Vol. 15, № 9. -p.837-841.

14. P. Mamalis. Some Benzimidazolylalanines. / P. Mamalis, V. Petrov, B. Sturgeon. //

15. J. Chem. Soc. 1950. №8. -p. 1600-1603.

16. A Denis, C. Synthesis and antibacterial acivity of HMR 3647 a new ketolide highly potent against erythromycin-resistant and susceptible pathogens. / A. Denis, C. Agouridas, J.-M A.Y. Benedetti. // Bioorg.Med.Chem.Lett. 1999. - Voi.9. №21. -p.3075-3080.

17. Терпигорев A. II. Алкилирование 1,2,4-фиазолов активированными 1алогеналканами. / 1ерииюрев А. Н, Щербинин М. И. // Журн. орг. хим. 1982. -Том 18. - Вып.2 - С. 463.

18. Японский naieHT JP 11035563 Int. C0D233/61; C0D249/08. Produktion of Azol-l-ylalkil nitrile. / Tamashima H. заявл. 19.07.97. - опуб. 09.02.99. Chem Abstn., 1999, 130, 153656w

19. Патенг США US 0034116. Int.Cl3 C07D235/06. yV-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-l-aIkanamines. Diamond J, Wohl R.-Заяв.-! 1.02.80, Опуб -19.08.81. Chem Abstrs., 1991, 111, 18556c.

20. Yamauchi M. Reactivity of 2,4(5)-Dialkylimidazoles. Sinthesis of 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-imidazol,5-a.[l,4]diazepine Derivatives. / Yamauchi M, Masui M. // Chem Pharm. Bull. 1976. - Vol.24. №7. - p. 1480-1484.

21. Geibel J. Model compounds for R-State Hemoglobins. / Geibel J, Cannon J, Campbel D, Traylor T.G. // J.Am.Chem.Soc. 1978 - Vol.100, №11 - p.3575-3585.

22. Neipp C.E. Dienofilicity of imidazole in inverse electron demand Diels-Alder reactions; Intramolecular reactions with 1,2,4-triazines. / Neipp C.E, Ranslow P.B, Wan Z. Snyder J. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38, №43. - p.7499-7502.

23. J P Colman. Synthesis and chraracterization of " I ailed picet fence" рофЬуппз /

24. J.P. Colman, J.I. Brauman, K.M. Doxsee, F.R. Halberl. // J. Am. Chem. Soc. 1980. -Vol. 102, №12.-p.-4182-4192.

25. Horvath A. I loffman-1 ype Elimination in the Efficient N-alkylation of Azoles' Imidazole and Benzimidazole. / Horvath A. // Synthesis. 1994. №9, - p. 2554-2558.

26. Kamijo T. An Improved and Convenient Procedure for the Synthesis of 1-substituted Imidazoles. / Kamijo 1, Yamamoto R, Harada H, Jizuka K. // Chem. Pharm. Bull.- 1983 -vol. 31 №4. pp. 1213-1220.

27. Патент США US 4320134 Int. CI 424/273. R inhibition of thromboxane synthetase with 1-substituted imidazole compounds. / Iizuka K, Akahane K, Kamijo Y, Momose D. заявл. 21.02.79. - опуб. 16.03.82. Chem Abstn., 1982, 92, 58777z

28. Sellier C. 7ur Synthese von (Z)- und (F)-3-(lH-Imidazol-4-yl)-2-propenamin und cinigen 3-(lH-ImidazoI-4-yl)propanaminen. / Sellier C, Buschauer A, Flz S, Schunack W. // Liebigs Ann.Chem. 1992, № 3, - p.317-323.

29. J.W Tilley. A Palladium-Catalyzed Carbonyl Insertion Route to Pyrido|2,l-b.quinahne Derivatives. / J.W. Tilley, D.L. Coffen, B.I I. Schaer, J. Find. // J.Org.Chem. 1987. - Vol. 52, № 25, - p. 2469-2474.

30. Kleeman A Pharmaceutical Substancec. Syntheses, Patents, Applications. / Kleeman A, Engel J, Kuther В , Reihert D. // Stuttgart Gargthieme Verlag - 2001.

31. Патент Великобритании GB 1512194 Int. CI.3 C07D295/12.Benzam!des. / F Hoffmann-La Roche & Co. заявл. 16.02.76. - опуб. 15.02.1977. Chem Abstrs., 1982,88, 121196u

32. Fazio M. Nucleofilic Ring Opening of 2-Oxazolines with Amines: A Convenient Synthesis for Unsymmetrically Substituted Ethylendiamines. / Tazio M. // J.Org.Chem. 1984. - Vol. 49, № 25, - p. 4889-4893.

33. Gold H. Ober N-Aminoalkyl-l,2,3-triazole. / Gold II. // I iebigs Ann.Chem.-1965. B.688. - p.205-216.

34. Пагосян A.C. Синтез 1-(Р-аминоэтил)азолов в условиях межфазного Kaiajinja. / Пагосян A.C, Аттарян О.С, Элиазян Г.А. // Арм.хим.жур.-1985. 1.38, №8. - с.516-517.

35. Guardo А. М. Synthesis of N-(aminoetyl)azoles under phase transfer catalysis. / Guardo A. M, Matia M.P, Garsia J.L. // Synth. commun.-1991. Vol. 21, № 4. -p.535-544.

36. Wheatley W.B. l-(o)-Aminoalkyl)benzimidazoles. / Wheatley W.B, Stiner G.F. // J.Chem.Soc. 1957. - №22. - p. 923-925.

37. S. Bell. N-Alkyl-2-1 '-benzimidazolylethylamines. / S. Bell, R. roster, W.H.B. Soutar. // J.Chem.Soc. 1959, №8. - p.- 2316-2317.

38. Пожарский A. M. >ЦР-оксиэгил)бензимидазолы и их отношение к амиду нафия. О механизме реакции Чичибабина. / Пожарский А. М, Симонов А. М, Звездина Э. А, Анисимова В. А. // Хим. гетероцикл. соед. 1969.- № 5.-е. 869-873.

39. Sorm F, Urban J. Some aminoalkil derivatives of benzimidazole. / Sorm F, Urban J.//1949.-p. 196-203.

40. H.A. Преображенский. Химия органических лекарственных вещесчв. Гетероциклические соединения и их аналоги. / Н.А. Преображенский, Э.И. Генкин. // ГосНТИ, Хим Лит. Москва, 1953. с. 48-96.

41. И А. Шапс. Синтез и исследование некоторых производных бензимидазола IV. Алкильные и аралкильные производные 1-(2-амино)тил)-бензимидазола / И.А. Шапс, Н.А. Мухина, Г.М. Белоусова, Т.В. Михайлова, А.П. I илев //Хим фарм. журн. 1970,№ 11,-с.11-14.

42. Шкрабова JI. В. Синтез и фармакологические исследования некоторых производныхбензимидазола. VI. Бензимидазольные производные мочевины. / Шкрабова J1 В, Мухина Н. А, Куриленко В. М, Гилев А. П, Басова JI. II,

43. Моювилова В. Г., Романова Т. В., Нашинский В. Г. // Хим. фарм. журн. 1976., № 2., -с.49-53.

44. J.W. ГШеу. ^-(Heterocyclic alkyl)pyrido2,l-&.quinazoline-8-carboxamides as Orally Active Antiallergy Agents. / J.W. Tilley, P. Levitan, J. Lind, A.F. Welton, ll.J. Crowley, L.D. Tobias, M. O'Donnell. // J. Med. Chem. 1987. - Vol.30, № 1., - p. 185193.

45. P.E. Bender. Gastric Antisecretoty 9H-Xanthen-9-amines. / P.E. Bender, C.D. Perchonock, W.G. Groves. //J. Med. Chem. 1983. - Vol.26. № 9, - p. 1218-1223.

46. B.O. Козьминых. Синтез и биологическая активнос1ь замещенных амидов и шдразидов 1,4-дикарбоновых кислот (обзор). / В.О. Козьминых. // Хим.-фарм. журн. 2006., т. 40., сгр. 9-17.

47. P. Ingallinella. Prime site binding inhibitors of serine protease: NS3/4A of hepatitis С virus. / P. Ingallinella, D. Fattori, S. Altamura. // Biochemistry. 2002. Vol. 41, p. 5483-5492.

48. G. Kennedy. Studies on the novel anti-staphyloccal compound nematophin. /

49. G Kennedy, M. Viziano, J.A. Winders. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - Vol. 10. № 15., -p.1751-1754.

50. A. Banfi. Synthesis of new imidazole derivatives as potential inhibitors of thromboxane synthetase. / A. Banfi, A. Sala. // J. Het. Chem. 1990 Vol. -27, № -2, p. -215-219.

51. K. Kato Tromboxane synthetase inhibitors (1SXI). Design, synthesis and evaluation of a novel series of o)-pyridylalkenoic acids. / K. Kato, S. Osakawa, S. Terao, Z 1 erashita, K. Nishikawa. //J. Med. Chem. 1985,. - Vol. 28, №3, - p.-287.

52. A. Banfi. Synthesis of new imidazole derivatives as potential inhibitors of thromboxane synthetase II. / A. Banfi, F. Benedini, A. Sala. // J. I let. Chem. 1991.- Vol. -28, №-2, p. -401-404.

53. K. Park. 19F-Fncoded combinatorial libraries: discovery of selective metal binding and catalytic peptoids. / K. Park, M.C. Pirrung, L.N. lumey. // J. Comb. Chem. 2002. Vol.4, №4, - p.329-344.

54. Патент ФРГ DE 2248632 Int. CI. C07D49/36. l-(2-Arylsulfonylaminoathyl)-2-methyl-5-nitroimidazole und Verfahren zu deren Herstellung. / Crnitsch 7., Gluntschitsch В. заявл. 04.10.72. - опубл. 19.04.73. Chem Abstn., 1973, 97, 5338g

55. Crnic Z. Imidazoles II. Synthesis and pharmacological properties of nitroimidazol-l-yl-ethylsylfonamides. / Crnic Z., Gluncic B. // Croat.Chem.Acta. -1981.- Vol.54, №2. p.225-232.

56. Международный патенг WO 02096888 Int. CI.4 C07D239/48. С1Ж inhibiting pyrimidines. / Brumby I., Jautelat R., Prien O., Schaefer M., Siemeister G., Luecking U., Huwe С., заявл. - 23.05.02. - опуб. 05.12.2002. Chem Abstrs., 2004, 138,14070

57. Европейский пагент ЕР 491525 Int. CI. C07D233/54. Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents / Fitch L., Schmiegel К. заявл. 12.12.91. - опуб. 24.06 1992. Chem Abstrs, 1992,117, 171440g

58. Altman J. The Synthesis of Vicinal Diacylamines via Bamberger Ring Cleavage of Substituted Imidaxoles. 1,2,4 Triacylaminobutanes Bearing Different Acyl Groups / Altman J , Shoef N., Wilchek M., Warshawsky A. // Isr.J.Chem. - 1986. - Vol. 17.-p. 29-32.

59. Briganti F. Novel carbonic anhydrase isozymes I,II and IV activators incorporating sulfonyl-histamino moieties. / Briganti F., Scozzafava A.,Supuran C.T. // Bioorg.Med.Chem.Lett. 1999. - Vol.9, №14. - p.2043-2048.

60. Merchan F. Sinthesis of 2-Sulfonylaminobenzimidazoles and 4,5-Dicyano-2-sulfonylaminoimidazoles from N-Dichloromethylenesulfonamides. / Merchan Г., Garin J., lejero T. // Synth. Commun. 1982. №11. -p.985-987.

61. Becker H.G.O. Darstellung und reaktionen von l-Alkyl-4-sulfonylimino-l,2,4-tnazohum-Yliden. / Becker H.G.O., Timpe H.-J. // J.Prakt.Chem. 1970. - B.312 -p 1112-1120.

62. Mukherjee G.N. Studies on some benzimidazole derivatives as antibacterial agents. Part-I. Antibacterial activities of some sulfonamidobenzimidazole derivatives. / Mukherjee G.N, Ghoshal A.K. // J.lnd.Chem.Soc. 1985. - Vol.52. - p.549-551.

63. Ding C. 3-imidazolilmethilaminophenylsulfonyl-tetrahydroquinolines, a Novel Series of Farnesyltransferase Inhibitors. / Ding C, Hunt J, Ricca C, Manne V. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - Vol.10. №3. - pp. 273-275.

64. Nagao Y. Characterization of the Sulfonic Esters Adopting a Folder Conformation with Stacked Aromatic Moieties. / Nagao Y, Sano S, Nakagawa S, Iakana M, Shiro M„ Iaga T. // Chem. Lett. 1992. - p. 915-918.

65. Saha A.K. Novel /?-(imidazol-4-yl)-/?-amino acids: solid-phase synthesis and study of their inhibitory activity against geranylgeranyl protein transferase type I. / Saha A.K, End D.W. // Bioorg.Med.Chem.Lett. 2005. - Vol. 15. №6. - p. 1713-1719.

66. Патеш США US 5011832 Int. CI. C07D487/01. 2-Biphenyl-carbapenem antibacterial agents. / Dininho F, Salzmann Т. заявл. 26.01.90. - опуб. 30.04.1991. Chem Abstrs., 1992, 116,255395p

67. Международный iiaiem WO 0062778 Int. CI. Л61 КЗ 1/426. Preparation of cyclic protein tyrosine kinase inhibitors. / Das J., Padmanabha R., Chen P., Norris D., Doweyko A., Wityak J. заявл. 15.04.99. - опуб. 26.10.00. Chem Abstrs., 2000, 133, 321878c

68. Международный патент WO 0204429 Int. CI. C07D239/48. Preparation of 4-amino-2-anilino-5-cyanopyrimidines as antitumor agents. / Thomas A., Newcombe N., Heal ton D.- заявл. 11.07.01. опуб. 17.01.02. Chem Abstrs, 2004, 136, 102398.

69. Патеш США US 4576957 Int. CI. C07D 233/61. N-(Substituted phenyl)-N'-(lH-imidazol-l-yl) and (lH-l,2,4-triazol-l-yl)alkyl.ureas. / Marsiko J.W., Wright W.B., Press J В. заявл. 5.07.84. - опубл. 18.03.86. Chem Abstrs., 1986,105,60603v

70. Hoffman R.V. m-Trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride. / Hoffman R.V, Saucy G., Roth G.P, Scott J.W.//Org. Synth. 1981 - Vol.60 - p. 121-125.

71. Гординский Ь.Ю. К вопросу выделения сульфохлоридов из реакционной смеси. / Гординский Б.Ю. //Жур.ирикл.хим. 1961. -№34. - с. 1625-1627.

72. L. Horner. Studien zum vorgang der wasserstoffubertragung 55'./ur selektiven elektroreduktiven spaltung von arylsulfonsaureestern. / L. Horner, R.-E. Schmitt. // Phosphorus and sulfur. 1978, - Vol.5, - №2. - p. - 223-230.

73. Синтезы ор1анических препаратов.//Сборник 1. Москва. Изд-во: иностранная ли1-ра. 1949.-С.495-496.

74. G.Simchen. Syntese voh Nitrilen mit Tetraalkilammonium cyaniden. / G.Simchen, H.Kobler. // Sinthesis.1975, №9.-p. 605-607.

75. А.Ф. Пожарский. Практические работы по химии гетероциклов. / А.Ф. Пожарский, В.А. Анисимова, Е.Б. Цупак. // Изд-во: Росювскою универсшеы. 1988, с.-99.

76. JI. Титце Препаративная органическая химия. / JI. 1и1це, Г. Айхер. // Изд-во. Мир. 1999. с. 99-100.

77. J.O. Osby. Studies on the mechanism of transition-metal-assisted sodium borohydride and lithium aluminum hydride reductions. / J.O. Osby, S.W. Heinzman, B. Ganem //J. Am. Chem. Soc,-1986. Vol.-I08,-№1. p. -67-72.

78. W. Seeliger. Neuere Synthesen und Reaktionen cyclischer Imidsaureester. / W Seeliger, E. Aufderharr, W. Diepes. // Angew. Chem, vol 78, № 20, p.-913-927.

79. A.I. Meyers. The syntthetic utility of 2-oxazolines. / A.I. Meyers, F. D. Mihelich. //Angew. Chem. Int. Ed. Engl.-1976, vol. 15, p. 270-281.

80. M. Reuman. I he synthetic utility of oxazolincs in aromatic substitution. / M. Reuman, A. I Meyers. //Tetrahedron, 1985, vol. 41, p.-837-860.

81. H Witte. Cyclishe Imidsaureester aus Nitrilen und Aminoalkoholen. / H. Witte, W Seeliger. // Liebigs Ann. Chem. 1974, p. 996-1009.

82. Organic syntheses. 1971. Vol. 51, p. 27.111 1. Mukaiyama. The reactions of N,N-Dimethylbenzamide Diethylmercaptole. / T. Mukaiyama, T. Yamaguchi. // Bull. Chem. Soc. Japan, 1966, Vol. 39„p. 2005-2008.

83. J. Nys. The chemistry of the A2-dihydro-azoles. / J. Nys, J. Libeer. // Bull. Soc. Belg, 1956., p.-377-402.

84. J.R.I . Smith. Synthesis of Oxazolines from Fpoxides. / J.R.L. Smith, R.O.C. Norman, M.R. Stillings. //J. Chem. Soc. Perkin I. 1975, p. 1200-1202

85. M. Shimizu. Regiospecific preparation of 2-oxazolines promoted by silicon tetrafluoride. / M. Shimizu, H. Yoshioka. // Ileterocycles. 1988, Vol. 27, № 3, p. 25272529.

86. J. Umezava. Synthesis of optically active oxazolines from optically active epoxides. / J. Umezava, O. Takahashi, K. Furuhashi, N. Nohira. // Tetrahedron Asymmetry. 1994, Vol. 5, № 3, p.- 491-498.

87. M.I. Butt. Reaction of 1,2- and 1,3-amino-alkohols with imidate salts and with ortho esters. / M.I. Butt, D.G. Neilson, K.M. Watson. // J.Chem.Soc. Perkin 1.1997. p.-2328-2332

88. Perncip лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Гжегодный сборник. Изд-во: ООО PJIC. 2002, Вып. 9, с. 557.

89. Blascko Н. Fnzymic oxidation of derivatives of ethylendiamine. / Blascko II, Chatterjee M.L. Himms J.M. // Brit. J. Pharm. 1955. - Vol. 10, №3. - p.314-316.

90. А.Альберт. Константы ионизации кислот и оснований. / А.Альберь, F. Сержент. // М. «Химия» 1964.-е. 21-40.

91. A. P. Катрицкий. Физические меюды в хими гетероциклических соединений. / А. Р. Катрицкий. // М, изд-во "Химия". 1966 г. е.- 15-28, 55, 109.

92. J. Pliml. Syntheticke pokusy v histaminove skupine IV.4(5)-(2-benzylaminoethyl)-imidazol. / J. Pliml, M. Protiva, // Chemicko listy-1953.Roc. svotek.47.12 cyclo 12.p.-1874-1875.

93. Методические рекомендации по определению фунгицидной активнос!и новых соединений. // Черкассы., 1984., - е.-15.

94. М. Kanao. Thromboxane Л2 synthetase inhibitors. I. Syntheses and activities of various N-lleteroaromatic derivatives./ M. Kanao, Y. Watanabe, Y. Kimura, H. Kanno.// Chem. Pharm. Bull. 1988. - Vol.36. - №8. - p. 523-530.

95. C.W. Thornber. Isosterism and molecular modification in drug design./ C.W. Thornber. Chem. Soc. Rev. 1979. - Vol.8. - p. 563-580.

96. H.V. Bossche. P450 inhibitorsof use in medical treatment: focus on mechanisms of action. / H.V. Bossche, L. Koymans, H. Moereels. // Pharmac. Iher. -1995.-Vol.67,-p.79-100.

97. Born J.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / Born J.V.R. // Nature 1962. - V. 194., N5. - P. 927-929.

98. Born J.V.R. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets. / Born J.V.R. // J. Physiol. 1962. - V. 162., N4. - p.487-511.

99. Граник В.Г. Основы медицинской химии. / Граник В.Г. // М. «Вузовская кнша» - 2001. - с. 262.

100. М. Шаршунова. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михалец. // Мир, Москва, 1980, с. 583-585.

101. Справочник химических реактивов и лабораторного оборудования («Aldrich»). Россия, Евро 2003-2004. - 3214 с

102. Патент ФРГ DE 2308262 Int. CI. С07С143/70. Verfahren ?ur Herstellung von aromatischen Sulfonsaurehalogeniden. / Gengnagel K., Papenfuhs Т., Zimmermann M заявл. 20.04.73. - опуб. 29.08.74. Chem Abstrs., 1974, 81, 169298m

103. Herbert H.H. The preparation of m-nitrobenzenesulfonyl chloride. / Herbert H H , Whitehurst J.S. // J.Chem.Soc. 1944., №10. - p.482.

104. M.A. Аллахвердиев. Синтез и строение некоторых арилзамещенных тиранов. / М.А Аллахвердиев, К.Н. Мустафаев., В.М. Фаралиев. // Ж.ор1 .хим. 2002. Т 38. Вып. 11., стр. 1676-1679

105. Б.В. Iимохин Нека1алитическое присоединение 1,2,4-фиаюла к нуклеофильным и злекторфильным алкенам. / Б.В. Тимохин, А.И. Голубин, О.В.

106. Высоцкая, В.А. Крон, Л.А. Опарина, Н.К. Гусарова, Б.А. Трофимов. // ХГС. 2002, №8, cip. 1122-1126.

107. Т. Mukaiyama. 1 he reactions of MyV-Dimethylbenzamide Diethylmercaptole. /Т. Mukaiyama, T. Yamaguchi. // Bull. Chem. Soc. Japan, 1966, Vol. 39, p.2005-2008.

108. JI. Титце. Препаративная органическая химия. / Jl. Титце, I. Айхер. // Изд-во: Мир. 1999.-с. 98.