Синтез, структура и свойства конденсированных производных имидазола с узловым атомом азота

Рызванович, Галина Александровна

Синтез, структура и свойства конденсированных производных имидазола с узловым атомом азота тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Рызванович, Галина Александровна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез, структура и свойства конденсированных производных имидазола с узловым атомом азота»

Автореферат диссертации на тему "Синтез, структура и свойства конденсированных производных имидазола с узловым атомом азота"

На правах рукописи

4844оП«э

\ Д-,

РЫЗВАНОВИЧ ГАЛИНА АЛЕКСАНДРОВНА

СИНТЕЗ, СТРУКТУРА И СВОЙСТВА КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА С УЗЛОВЫМ АТОМОМ АЗОТА

02.00.03 — органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 8 АПР 2011

4844813

На правах рукописи

РЫЗВАНОВИЧ ГАЛИНА АЛЕКСАНДРОВНА

СИНТЕЗ, СТРУКТУРА И СВОЙСТВА КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА С УЗЛОВЫМ АТОМОМ АЗОТА

02.00.03 — органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова»

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Учреждение Российской академии наук Институт нефтехимического синтеза имени A.B. Топчиева РАН

Защита диссертации состоится «2Ь» апреля 2011г. в ¿0 часов на заседании диссертационного совета Д 212.139.01 при Московском государственном текстильном университете имени А.Н. Косыгина по адресу: 119071, Москва, ул. Малая Калужская, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет имени А.Н. Косыгина»

Автореферат разослан 2 6» марта 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

кандидат химических наук доцент Бегунов Роман Сергеевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук профессор

Атрощенко Юрий Михайлович

доктор химических наук профессор Шевелев Святослав Аркадьевич

д.х.н. профессор

Н.Р. Кильдеева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Гетероциклические соединения вызывают повышенный интерес исследователей, работающих в области органической химии, фармохимии и полимерных материалов, что обусловлено широким спектром проявляемых ими свойств. Из них наибольший интерес представляют конденсированные полигетероциклы, содержащие эндоциклические атомы азота и являющиеся биоизостерными аналогами азотистых оснований, способными связываться с ДНК, а за счет сопряженных связей - проявлять повышенную флуоресцентную активность. Такие синтетические соединения могут успешно применяться в качестве флуоресцентных красителей для биосубстратов, например, хромосом. Тем не менее, конденсированные полигетероциклы остаются малоизученными, так как для их синтеза требуются или малодоступные исходные субстраты или многостадийные сложные химические реакции, имеющих несколько направлений для реализации. Именно поэтому создание новых высокоселективных способов синтеза этих соединений является актуальным и востребованным. Однако решение такой задачи возможно только на основе теоретически проработанной и всесторонне изученной основополагающей реакции.

Цель и задачи работы. Целью работы стало создание нового высокоэффективного способа синтеза конденсированных полигетероциклических соединений с узловым атомом азота. Реализация этой цели включила в себя решение следующих задач:

1. Изучение факторов, влияющих на протекание процесса восстановления солей 1 -(2-нитро(гет)арил)пиридиния;

2. Установление структуры промежуточной частицы, влияющей на направление реакции восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния;

3. Идентификация продуктов восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро-(гет)арил)пиридиния методами ЯМР 'Н-, масс-спектроскопии;

4. Синтез и изучение биологической активности новых соединений класса пиридо[ 1,2-а] бензимидазола.

Научная новизна. Предложен новый способ синтеза конденсированных гетероциклов - пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов, в условиях восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния.

Установлена стадия восстановления Ж^-группы солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния на которой реализуется процесс внутримолекулярной циклизации. Установлены факторы, определяющие направление протекания процесса восстановительной циклизации по основному либо альтернативному пути.

Показана возможность модификации пиридо[1,2-а]бензимидазолов в условиях электрофильного замещения. Синтезированы новые продукты, не описанные в литературе, замещенные пиридо[1,2-а]бензимидазолы и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридины. Исследованы их спектральные характеристики, позволившие расширить возможности по идентификации этих соединений.

Отобраны структуры 7-К-9-Ш-пиридо[1,2-а]бензимидазолов для проведения цитогенетического исследования интеркалирующей ДНК активности.

Практическая значимость. Предложенный способ синтеза позволил получить соединения, обладающие флуоресцентной и биологической активностью, с высокими выходом и степенью чистоты. Установлена способность пиридо[1,2-а]бензимидазолов интеркалировать в двойную спираль ДНК между парами комплементарных оснований, позволившая рассматривать эти соединения как потенциальные химиотерапевтические препараты для лечения онкологических заболеваний. Флуоресцентные свойства продуктов синтеза имеют перспективы использования в лакокрасочном и полимерном производствах и в качестве флуоресцентноактивных красителей в цитогенетике и генной инженерии.

Апробация работы. Результаты работы доложены на: XII и XIII Международных научно-технических конференциях «Наукоемкие химические технологии» (Волгоград, 2008; Суздаль, 2010); XI Молодежной конференции по органической химии, посвященной 110-летию со дня рождения И.Я.Постовского (Екатеринбург, 2008); III Международной конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (Ростов-на-Дону, 2009); Всероссийской конференции «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных соединений» (Москва, 2009); IX Всероссийской выставке научно-технического творчества молодежи «НТТМ» (Москва, 2009); Всероссийской научной молодежной школе-конференции «Химия под знаком «Сигма» Исследования, инновации, технологии» (Омск, 2010); IV Международной конференции «Современные аспекты химии гетероциклов» (Санкт-Петербург, 2010).

Работа выполнена в рамках программы «У.М.Н.И.К.», 2009-10 (Приказ ФПМП №7072/9595 от 01.07.2009, Приказ ФПМП №8258/12648 от 30.06.2010); грантов президента РФ для поддержки талантливой молодежи 2007, 2009 (Приказ Минобрнауки России №281 от 12.10.07 и №332 от 10.09.2009), гранта концерна «Carl Zeiss» (договор № ЯГУ 1/11 КЦ), ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009 - 2013 годы (ГК №П748).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 7 статьях в журналах, рекомендованных ВАК, 1 патенте РФ, 12 статьях в сборниках и 15 тезисах.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы, приложения. Она изложена на 137 страницах текста, содержит 11 таблиц, 10 рисунков, 88 схемы. Библиографический указатель включает 183 источника литературы, из них 138 на иностранных языках.

Положения, выносимые на защиту:

закономерности реакции восстановительной внутримолекулярной циклизации солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния;

- исследование структуры ключевой частицы, определяющей направление восстановительной циклизации 1-(2-нитро-4-11-фенил)пиридиний хлоридов;

спектральные характеристики конденсированных трициклических производных имидазола с узловым атомом азота (пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3 ',2' :4,5]имидазо[ 1,2- а]пиридинов);

- синтез новых продуктов с системой конденсированных азагетероциклов;

биологическая активность 9-R1 -7-11-пиридо[1,2- сс]бензимидазолов способность интеркалировать в ДНК.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Анализ литературных источников выявил более ста работ с описанием подходов к получению пиридо[1,2-а]бензимидазолов, которые можно подразделить на:

- [а]аннелирование гетероцикла к бензимидазолу,

- термическое, каталитическое или фотоиндуцируемое дегидрирование, дегидрогалогенирование М,М-ди-(гет)ар ил-аминов,

- способы, основанные на реакциях одновременного формирования двух гетероциклов конденсированной полициклической системы (схема 1).

Iх Г

Схема 1

Однако известные методы требуют применения малодоступных субстратов или ведения процесса в жестких условиях, не позволяющих получить целевые продукты с высокими выходом и степенью чистоты. Известная склонность пиридина и, в особенности, его производных - И-оксидов и четвертичных солей с полным положительным зарядом на эндоциклическом атоме азота, к реакциям ароматического нуклеофильного замещения по «-положениям кольца, позволила сделать вывод о наличии наибольшего синтетического потенциала реакции восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро-(гет)арил)пиридиния.

1 Факторы, определяющие направление восстановительной внутримолекулярной циклизации солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния

В работе проведено исследование закономерностей реакции восстановительной циклизации солей 1 -(2-нитро-4-Я-фенил)пиридиния с целью определения влияния основных факторов на направление процесса:

- природа восстанавливающего агента,

- растворитель,

- температура,

- структура субстрата.

1.1 Влияние природы восстанавливающего агента на направление реакции восстановления 1-(2-нитро-4-11-фенил)пиридиний хлоридов

Ключевым фактором, определяющим направление процесса восстановительной циклизации, является природа восстанавливающего агента. Для экспериментального исследования нами были использованы агенты, работающие в основной (рН >7) либо в кислой (рН <7) средах. Так, восстановление модельного субстрата - 1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиридиний хлорида (1а), проводили Иа28 в гомофазных условиях в водно-спиртовом растворе при температурах 1=0°, 20°, 50° С, при 50 %-ом избытке восстановителя - Ыа28 (рН >7). При температурах 0°, 20° С из реакционной массы был выделен продукт 2 (схема 2) с молекулярной массой 286 [М+], в ЯМР 'Н спектрах которого отсутствовали сигналы протонов пиридинового кольца и ЫНг-группы и регистрировались протоны альдегидной (10.23 с) и иминогрупп (7.95 д) и пентадиенового фрагмента. При температуре 50 °С восстановление 1а сульфидом натрия приводило к многокомпонентной смеси, в

ПМР спектре которой присутствовали сигналы протонов аминогруппы. На основе этих данных сделано заключение, что при использовании №28, при рН > 7, происходит присоединение ОН -иона по «-положению пиридинового кольца соли 1а с последующим раскрытием пиридинового цикла (схема 2).

№25, Н20

0„N

[NaOH + NaHS]

- NaCI. NaHS

0,N

Схема 2

В дальнейшем, нами использовались хлориды металлов переменной степени окисления (TiCl3, SnCl2) в кислых условиях среды.

Процесс восстановления TiCl3 проводился в водно-спиртовом растворе при 3, 5, 10 %-ой концентрации HCl. При всех концентрациях получена трудно разделимая смесь, из которой с небольшим выходом (23 %) был выделен 1-(2-амино-4-(трифторметил)фенил)пиридиний хлорид (3) (схема 3). В ЯМР 'Н-спектре соединения 3 присутствуют: сигналы протонов пиридинового кольца 9.15 д (2Н, Н2'6 J= 8.5 Гц), 8.75 м (1Н, Н4), 8.35 м (2Н, Н3'5), протоны аминогруппы в виде синглета в области 6.2 мд, что указывает на наличие в орто-положении электронакцепторного заместителя, которым является эндоциклический атом азот пиридинового кольца с полным положительным зарядом. Ароматические протоны имеют вид АВС-системы: 7.55 д (1Н, Н6', J= 9.5 Гц), 7.35 д (1Н, НЗ', J= 1.0 Гц), 7.00 дд (1Н, Н5', J=9.5 Гц,1= 1.0 Гц).

^ SnCt ^ CI" TiCI* ^ CI"

V У-il ч НС| /Г^Ь ♦ НС| /Р^ь *

4 а 02N Ja H2N 3

Схема 3

При использовании SnCb (pH <7) получен 7-(трифторметил)-пиридо[1,2-а]бензимидазол (4а) (схема 3), который был выделен из реакционной массы, после ее обработки NH4OH и экстракции хлороформом. Структура 4а доказана с помощью ЯМР 'Н, ИК-, масс-спектрометрии, элементного анализа.

Таким образом, восстановительная циклизация фенил)пиридиний хлоридов протекает при использовании SnCl2.

1.2 Влияние природы растворителя и температуры на реакцию восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро-4-Я-фенил)пиридиния

Восстановление нитросоединений с использованием SnCl2 проводят либо в среде соляной кислоты либо в кислом водно-спиртовом растворе. Поэтому нами исследована роль растворителя в реакции восстановительного аминирования 1-(2-нитро-4-11-фенил)пиридиний хлоридов в метаноле, этаноле, изо-прапоноле. Результаты эксперимента представлены в таблице 1.

Из таблицы 1 следует вывод, что наилучшими условиями для синтеза пиридо[1,2-а]бензимидазолов (4) является кислая водно-спиртовая среда, при этом природа спирта не оказывает существенного влияния на выход продукта 4а.

l-(2-HHTpo-4-R-

Таблица 1. Выход продуктов восстановительного аминирования 1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиридиний хлорида [ С=0.16 ммоль/л, 1=40 °С ]

№ Растворитель Выход, %

4а

1 Изо-пропанол 81.5

2 Язо-пропанол-Н20-НС1 96.3

3 Этанол-Н20-НС1 91.7

4 Метанол-Н20-НС1 96.0

5 В ода-НС 1 16.3

Кроме растворителя, фактором, оказывающим влияние на процессы восстановления нитросубстратов и реакции нуклеофильного замещения, является температура. Показано (таблица 2), что повышение температуры проведения процесса восстановления 1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиридиний хлорида приводит к увеличению выхода продукта 4а.

Таблица 2. Выход продуктов восстановиетльного аминирования 1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиридиний хлорида [С=0.16 ммоль/л, пропан-2-ол-НгО]

№

Температура, °С

Продукт реакции

4а

82.9

84.8

91.0

93.2

8.9

6.1

№

Температура,

Продукт реакции

4а

96.3

96.8

95.9

Таким образом, экспериментально нами подобраны наиболее подходящие условия для осуществления процесса внутримолекулярной циклизации солей 1 (изо-пропанол-вода-НС1,1=40 °С), которых мы придерживались впоследствии. 1.3 Влияние структуры восстанавливаемого субстрата на циклизацию солей 1-

(2-н итро-4-И-фен ил) -3,5-Я ¡, Н2-п иридин ия 1.3.1. Влияние противоиона солей 1-(2-нитро-4-11-фенил)пиридиния на реализацию внутримолекулярного аминирования В рамках изучения процесса восстановительной циклизации солей пиридиния была исследована роль противоиона солей 1-(2-нитро-4-11-фенил)пиридиния при формировании пиридо[1,2-а]бензимидазолов. В качестве субстратов использовались различные галогениды 1-(2-нитро-4-

(трифторметил)фенил)пиридиния: СГ(1а), Вг~(1б), Б- (1в).

Во всех случаях 4а выделен с количественным выходом (таблица 3).

Таблица 3. Выход продукта восстановления соли 1-(2-нитро-4-

№ Субстрат Выход продукта 4а, %

1 1а 96.3

2 16 96.2

3 1в 97.0

Показано, что природа противоиона солей пиридиния существенно не влияет на выход продукта 4а, т.е. не меняет основное направление восстановительного аминирования.

1.3.2 Влшние заместителей в пиридиновом кольце солей 1-(2-нитро-4-Я-фенил)-3,5-

R i,R2-nupuduHwi

Для исследования влияния структуры субстрата на процесс восстановительной циклизации рассматривались соли пиридиния (1 г-е), содержащие заместители в пиридиновом кольце. Наиболее интересным с точки зрения влияния структуры субстрата, т.е. наличие заместителей в пиридиновом кольце, на протекание внутримолекулярной циклизации является восстановление солей 1-(2-нитро-4-К-фенил)-3,5-диметилпиридиния (1 г,д), в которых согласованное электронодонорное влияние двух метальных групп затрудняет атаку генерируемой нуклеофильной частицы по «-положению пиридинового кольца. Экспериментальные данные показали, что процесс восстановительной циклизации протекает, хотя целевые продукты 4 б,в (схема 4) получены с выходом ниже (82%, 89%, соответственно), чем незамещенные аналоги (96%, для 4 ж,з схема 9).

Н,С . R3

"'S^N-|TVR3 R, = CH3 >=\t /==( R,=H I^N-^ -^

sXAAR2 — рч>2—m: XaXACFi

гн R1 гн

CH3 4 6, в л0 1 г-е CH> 4 г

1 г) R2=CN, R3=H, д) R2=R3=CN, е) R2=CF3, R3=H; 4 б) R2=CN, R3=H; в) R2=R3=CN

Схема 4

Наличие в субстрате le только одной СН3-группы ставит вопрос об ориентации циклизации, поскольку возможно замыкание имидазольного цикла в орто- или в и ара-положение к заместителю. На первый взгляд, стерическая затрудненность атаки нуклеофильной частицей, генерируемой при восстановлении 1\Ю2-группы, по углеродному атому положения 2 пиридинового кольца должна была быть определяющим фактором образования продукта циклизации в пара-пиложение к СН3-заместителю. Однако основным продуктом реакции был 4г (выход о-, «-изомеров 73.7 и 12.3 %)(схема 4).

2 Исследование механизма внутримолекулярной восстановительной циклизации солей 1-(2-иитро-4-Ы-(гет)арил)пиридиния

Из-за недостаточности данных о механизме реакции восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния нами разработан подход к установлению стадии конверсии N02-rpynnbi, на которой реализуется циклизация.

Известно, что восстановление Ы02-группы сопряжено с последовательным принятием трех пар электронов и протонов (схема 5) и образованием частиц различной природы. Учитывая электронодефицитный характер пиридинового кольца, протекание циклизации с участием нитрозогруппы представляется маловероятным. Следовательно, процесс внутримолекулярной циклизации солей пиридиния реализуется в ходе атаки по a-углеродному атому пиридина частицей нуклеофильной природы: -NHOH, -NH2.

Схема 5

Для доказательства стадии конверсии нитрогруппы, на которой реализуется циклизация, нами исследовалось влияние соотношения субстрат : восстанавливающий агент на выход и структуру продукта восстановления. Зная, что использование мононитросубстрата не позволит по структуре продукта установить вероятную схему механизма процесса, так как избыток 5пС12 будет оставаться в реакционной массе неучтенным, нами была выбрана соль 1-(2,4-динитрофенил)пиридиния. Ее использование позволяет определить структуру ключевого интермедиата реакции внутримолекулярной циклизации. Поскольку динитросубстрат содержит два реакционных центра восстановления, то, регистрация продуктов реакции позволяет установить точное количество БпОг и, следовательно, число электронов, идущее на генерирование атакующей частицы. Для экспериментального исследования необходимо:

- подобрать условия, при которых реакция восстановительного аминирования протекала бы по основному пути с образованием целевых продуктов с высоким выходом;

- провести исследование последовательности восстановления нитрогрупп в соединении 1-(2,4-динитрофенил)пиридиний хлориде (1ж), т.к. первоочередное восстановление иора-нитрогруппы не позволит использовать предложенный нами подход.

2.1 Подбор условий восстановления хлорида 1-(2,4-динитрофенил)пиридиния

Для реализации нашего подхода к выбору условий восстановительной циклизации определим последовательность восстановления нитрогрупп в субстрате

1.Ж.

В ходе исследования установлено, что орто-нитрогруппа восстанавливается первой при внесении в реакционную массу БпС12 в количестве, необходимом для конверсии одного реакционного цента. Образуется продукт 4д (схема 6).

4 е

Схема 6

Увеличение используемого для восстановления 8пС12 приводит к соединению 5, которое образуется в результате конденсации продуктов неполного восстановления и-нитрогруппы при протекании реакции в гетерофазных условиях. Проведение процесса в гомофазных условиях, при температуре 65 °С, позволило получить 4е.

Для установления механизма реакции восстановительного аминирования солей пиридиния выбраны условия: гомофазная водно-спиртовая среда, с концентрацией НС1 в БпС12 3 %, при 1=65 °С и при продуве реакционной смеси азотом для исключения окисления восстанавливающего агента кислородом воздуха.

БпИг

2.2 Определение структуры ключевой частицы реакции восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро-4-1{-фенил)пиридиния

Серией опытов установлена структура ключевой частицы реакции внутримолекулярной циклизации субстратов 1. Для этого, в условиях по п. 2.1 восстанавливали динитросубстрат 1ж при соотношениях 1ж:8пС12 от 1:2 до 1:5.5 с шагом 0.5. Определение стадии, на которой протекает циклизация, осуществляли посредством оценки выхода и определения структуры продуктов реакции с помощью ЯМР 'Н анализа.

Результаты эксперимента (таблица 4) показали, что максимальный выход продукта реакции внутримолукулярной циклизации наблюдается при соотношении l/K:SnCl2=l:2.5. Уже при соотношении 1ж:8пС12=1:5,5, с выходом 97 %, получен только продукт восстановления обеих нитрогрупп 4е.

Таблица 4. Выход продуктов восстановления моль N-(2,4-

№ Соотношение lsKiSnClj Кол-во SnCI2, моль Выход продуктов, % Соотношение продуктов 4д:4е

4д 4е

1 1:2 0,0036 88,6 - 4д

2 1:2,5 0,0045 96,5 - 4д

3 1:3 0,0054 77,8 15,6 5:1

4 1:3,5 0,0063 61,8 30,9 2:1

5 1:4 0,0072 45,3 45,7 1:1

6 1:4,5 0,0081 31,3 62,2 0.5:1

7 1:5 0,009 14,7 78,6 0.2:1

8 1:5,5 0,0099 - 97,0 4е

На основании проведенных исследований установлено, что атака а-углеродного атома пиридинового цикла в соединениях 1 осуществляется при восстановлении орото-нитрогруппы до гидроксиламиногруппы. Таким образом, ключевой структурой процесса является 1Ч-(2-гидроксиламино-4-нитрофенил)пиридиний хлорид (А). Поэтому предложена следующая схема протекания реакции восстановительной циклизации солей пиридиния (схема 7):

1 А Б 4

Схема 7

Для подтверждения предложенной схемы 7 был осуществлен встречный синтез пиридо[1,2-а]бензимидазолов (4а) с использованием стандартной методики восстановления порошком Zn (водно-спиртовая среда, рН >7, 1=60 °С) нитросубстратов до гидроксиламинопроизводных. Продукт 4а был выделен из реакционной массы с выходом 73%, что подтверждает предложенную схему механизма восстановительной циклизации.

Образование различных продуктов при восстановлении 1 Т1С13 и БпСЬ (п. 1.1) можно объяснить на основании предложенной схемы 7. Известно, что восстановление Т1С13 происходит по внешнесферному механизму, не требующему

образованию тесных ионных пар с субстратом, что увеличивает скорость восстановления 1 до 1-(2-амино-4-11-фенил)пиридиний хлоридов (схема 8,а). Процесс восстановления 1 хлоридом олова (II), характеризуется меньшей скоростью, и в результате протекает внутримолекулярная циклизация на промежуточной стадии конверсии нитро- до гидроксиламиногруппы (схема 8,6).

Схема 8

Влияние остальных факторов - температуры и содержания НС1 в БпСЬ, может быть так же объяснено исходя из предложенной схемы реакции восстановительной циклизации. Известно, что повышение температуры не оказывает существенного влияния на процессы восстановления нитросубстратов хлоридам металлов переменной степени окисления, в значительной степени определяя скорость и селективность нуклеофильного замещения.

3 Синтез замещенных производных пиридо[1,2-а]бензимидазола В ходе исследования были подобраны условия ведения реакции внутримолекулярной циклизации солей 1-(2-нитро-4-11-фенил)пиридиния (в течение 0,1 ч, при I = 40 °С в кислой водно-спиртовой среде) и получен ряд функционализированных пиридо[1,2-а]бензимидазолов (схема 9).

1 а, г-л О

4 а-к

1 а) 11=11, =112=Н, Я3= С¥3- г) К=Я,=СН3, К2=Н, И3=СЫ; д) К=К,=СН3,112=113=СМ; е) Я=Н, К,=СН3, Я3=СР3; ж) Я=Я,=К2=Н, К3=Ш2; з) К=К,=К2=Н, Я3=СЫ; и) К=Я,=Н, К2=Я3=СМ; к) К=К,=К2=Н, К3=СООН; л) К=К,=Н, Я2=Н, К3=СОЫН2 4 а) К=К,=Н, Я2=Н, К3=СР3; б) К=Я,=СН3, К2=Н, Я3=СИ; в) К=К,=СН3, К2=Я3=СЫ; г) Я=Н, ЯгСНз, Я3=СР3; д) Я=К,=Н, К2=Н, Я3=Н02; е) Ь^ЯрН, Я2=Н, Я3=Ш2; ж) К=К,=К2=Н, Я3=СК; з) К=Я,=Н, К2=К3=СЫ; и) К=Я,=Н, К2=Н, Я3=СООН; к) К=Я1=Н, Я2=Н, К3=СО>Ш2

Схема 9

Необходимо отметить, что субстраты для реакции восстановительной циклизации получали из доступных продуктов многотоннажного химического производства: нитрогалогенаренов и пиридина.

4 Синтез 6-К-8-К1-пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов Предложенный способ синтеза пиридо[1,2-а]бензимидазолов (4) был использован для формирования других конденсированных азагетероциклов, для чего в качестве субстратов применяли 1-(3-нитропирид-2-ил)-3,5-КД1-пиридиний хлориды (6). Однако, оказалось, что проведение восстановительного аминирования солей 6 в условиях, подобранных для 1, не во всех случаях дает продукты

внутримолекулярной циклизации 7 с высоким выходом. Так, в случае применения SnCh в 3 % HCl для ряда субстратов выделены, помимо 7, 1-(3-аминопирид-2-ил)-3,5-11Дгпиридиний хлориды (8). Было выдвинуто предположение, что реализация альтернативного пути восстановительной циклизации связано с более электронодифицитным характером субстрата 6 в сравнении с 1. Поэтому, исходя из предложенного механизма реакции циклизации (п. 2), скорость восстановления таких систем, как 6 должна быть выше, чем для сходных 1-(2-нитро-4-11-фенил)-производных 1. Для подтверждения гипотезы проведено исследование влияния содержания HCl в восстанавливающем агенте на выход и структуру продуктов. Результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5. Влияние содержания HCl в восстанавливающем агенте на выход

продуктов восстановления

Концентрация HCl, % Выход, %

7а 8а 76 86 7в 8в

2 90 - 85 - 79 -

3 91 - 82 - 11 83

6 88 6 16 63 - 89

12 49 37 - 84 - 88

Как установлено, использование раствора БпСЬ в 2 %-ной НС1 во всех случаях дает продукты циклизации (7 а-в). Увеличение содержания НС1 до 3 % для 6 в, 6 % для 6 б и 12% для 6 а приводит к образованию помимо 7 так же и аминосоединений (8). Протонирование по некватернизированному атому азота 6, способствующее образованию солянокислой соли А (схема 10), снижает нуклеофильные свойства образующейся при восстановлении МЭ2-группы гидроксиламиногруппы и циклизация затруднена.

6,7, 8 а) 11=11^; б) Б!=Н, Я,=Ме; в) 11=11,=Ме Схема 10

Увеличение концентрации электрофильного агента (протонов) резко уменьшает количество непротонированного пиридина и наше предположение о получении хлоридов 1-(3-аминопирид-2-ил)-3,5-ИДгпиридиния (8) в результате образования солянокислой соли по эндоциклическому атому азота вполне обосновано.

4 Направление электрофильного замещения в пиридо[1,2-а]бензимидазолах

Соединения с пиридо[1,2-а]бензимидазольным конденсированным ядром, содержащие №12-, С(0)М12-группы, представляют интерес в качестве биоизостерных аналогов азотистых оснований и интеркаляторов ДНК. Поэтому с целью расширения ряда замещенных пиридо[1,2-а]бензимидазолов нами проведены

исследования по дальнейшей модификации полученных соединений в условиях реакции электрофильного замещения: нитрования и бромирования.

Основываясь на данных ЯМР 'Н спектроскопии сделано предположение, что вероятным центром электрофильной атаки в соединениях 4 а,ж является положение 2 пиридинового цикла, сигнал протона которого выходит в сильнопольной области спектра (7.09 м.д.). Однако, анализ продуктов нитрования соединений 4а,ж показал, что процесс протекает по положению 9 в бензольное кольцо, выделены соединения 4 л,м. Объяснить ориентацию электрофильного замещения можно предположив, что в кислой среде реакции образуется соль по атому N (5), в результате чего происходит дезактивация положения 2 (схема 11):

4 a) R=CF3, ж) R=CN, л) R=CF3, м) R=C(0)NH2, н) R=CF3, Схема 11

При нитровании 4ж помимо процесса нитрования происходил гидролиз цианогруппы до амидной, о чем свидетельствует исчезновение полосы в ИК-спектре в области 2210 см"1, соответствующей цианогруппе, и появление сигналов протонов амидной группы в ЯМР 'Н спектре - два широких синглета 7.55 и 8.19 м.д.

В целом, следует отметить, что реакции электрофильного замещения в 7-R-пиридо[1,2-а]бензимидазолах протекают в относительно мягких условиях (нитрование - 3 ч при 70 °С), что позволяет получать конечные продукты высокой чистоты и с хорошими выходами 81-94 %.

5 Исследование спектральных характеристик поликонденсированных производных илшдазола с узловым атомом азота При исследовании ЯМР 'Н-спектральных характеристик установлено, что для всех веществ 4 наблюдается сходная картина сигналов протонов в ПМР-спектрах. Так, в самом слабом поле, даже не смотря на наличие электронодонорных заместителей, выходит сигнал протона в положении 1 пиридинового кольца. В сильнопольной области спектра, в случае отсутствия заместителей в данном положении, выходит протон в положении 2.

Протоны бензольного цикла, в случае 7-К-производных, имеют вид ABC системы. Введение заместителей в положение 9, придает сигналам ароматических протонов вид дуплетов с мета-константой.

Анализ масс-спектрометрических характеристик позволил предложить схему распада молекулярного иона пиридо[1,2-а]бензимидазолов (4) (схема 12) и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов (7) (схема 13) под действием электронного удара, что дает возможность разработать подходы к идентификации продуктов распада данных соединений в природе. Установлены следующие особенности распада молекулярных ионов соединений 4, 7 под действием электронного удара: 1) Образование основных ионов при последовательном выщеплении одного (4) или двух (7) фрагментов HCN из молекулярного иона; 2)

Общая схема фрагментации с образованием двух характерных осколочных ионов m/z 78 и 51 (с m/z 90-92 и 65 для метилпроизводных).

R4 ------

Схема 12

Схема 13

Результаты исследования ЯМР 'Н- и масс-спектральных характеристи позволяют проводить однозначную идентификацию продуктов конденсированнь трицикпических производных имидазола с узловым атомом азота (4 и 7).

6. Исследование интерполирующей активности 7-11-9-11 ¡-пиридо[1,2-а/бензимидазолов

Проведенные исследования фотофизических характеристик ряда соединений в ИНЭОС РАН показали, что, в частности, 4з обладает интенсивной флюоресценцией с максимумами 578, 621, 709 нм. Таким образом, для использования синтезированных пиридо[1,2-а]бензимидазолов в качестве флюоресцентных красителей для биосубстратов необходимо установить их способность специфически связываться с ДНК. Поскольку известно, что конденсированные три- и тетрациклические азагетероциклы обладают ДНК интеркалирующей активностью - способностью тормозить процесс конденсации хромосом за счет встраивания между парами азотистых оснований, то нами, на базе ИМБ РАН им. В.А. Энгельгарда, было проведено исследование биоактивности соединений 4 а, е, о.

Влияние соединений на относительную длину хромосом пары 3 Ь. ^гапсИ]1огит ОеБ£ представлено в таблице 6.

Таблица 6. Воздействие ДНК-интеркаляторов на размер хромосомы 3 Linum

Соединение Относительная длина района хромосомы 3 Linum grandiflorum Desf.

W S CHt

Контроль 1,0 1,0 1,0

9-аминоакридин 1,59 1,58 1,65

4а 1,9" 1,75" 2,48"

4 е 2,23" 2,40" 3,18"

4 о 1,85* 1,64' 2,87**

W- хромосома 3,8- короткое плечо, СШ-прицентромерный гетерохроматин - отличия от контроля достоверны; - отличия от контроля и 9-аминоакридина _достоверны, р<0,05_

Показано, что синтезированные пиридо[1,2-а]бензимидазолы (4 а,е,о) обладают интеркалярной активностью и способны вызывать достоверную недоконденсацию хромосом сравнимую с действием 9-аминоакридина. Кроме того, 4е увеличивает относительную длину хромосомы 3 Ь. grandiflorum Без£ почти в полтора раза сильнее, чем 9-аминоакридин в той же концентрации. Рекомендовано проведение дальнейших исследований по разработке методики получения препаратов хромосом низкой степени конденсации с помощью предобработки делящихся клеток 4е. Кроме того, флюоресцентные свойства исследованных соединений могут послужить основой для разработки методик дифференциального окрашивания хромосом растений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Предложен новый способ синтеза конденсированных производных имидазола с узловым атомом азота - пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов в условиях восстановительной внутримолекулярной циклизации солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиний хлоридов.

2. Исследованы закономерности и установлены основные факторы, определяющие направление протекания восстановительного аминирования 1-(2-нитро-4-11-фенил)пиридиний хлоридов: природа восстанавливающего агента, среда и температура, значения рН среды, структура субстрата.

3. Показано, что основным фактором, влияющим на выход продуктов внутримолекулярной циклизации солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния является природа восстанавливающего агента. Реакция протекает при восстановлении БпСЬ в водно-спиртовой среде с содержанием НС1 2-3 %.

4. Разработан подход к установлению стадии восстановления орто-нитрогруппы, на которой происходит внутримолекулярная циклизация 1-(2,4-динитрофенил)пиридиний хлорида. Данный подход основывается на учете электронов, необходимых для образования продуктов восстановительной циклизации.

5. Предложена вероятная схема протекания реакции восстановительной циклизации солей >Т-(2-нитро-4-11-(гет)арил)пиридиния, в которой ключевой частицей процесса внутримолекулярной циклизации является структура промежуточной стадии восстановления нитросубстрата, содержащая гидроксил аминогруппу.

6. На основе экспериментальных данных были подобраны условия для синтеза широкого ряда ранее не описанных замещенных пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов.

7. Выявлена сходная картина расположения сигналов протонов в ЯМР 'Н-спектрах для пиридо[1,2-а]бензимидазолов. При анализе масс-спектров пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов установлены характеристичные ионы и предложена единая схема распада их молекулярных ионов.

8. Установлена биологическая активность 9-11,-7-11-пиридо[ 1,2-а]бензимидазолов. Показано, что данные соединения обладают ДНК-интеркалярной активностью, превосходящей по эффекту 9-аминоакридин.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ

1. Бегунов P.C., Рызванович Г.А. Восстановительная циклизация хлорида N-(2,4-динитрофенил)-пиридиния хлоридом олова (II) // Химия гетероциклических соединений. -2004.- № 9, -С. 1407-1408.

2. Бегунов P.C., Рызванович Г.А., Фирганг С.И. Простой способ синтеза замещенных бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов // Журнал органической химии. -2004.-Т. 40, № 11.- С. 1740-1742.

3. Begunov R.S., Ryzvanovich G.A., Nozdracheva O.I. Synthesis о pyrido[3',2':4,5]imidazo[l,2-a]pyridines by reductive cyclisation of pyridinium salts // Mendeleev Communications.- 2006.-№ 2, С. 119-120.

4. Абрамов И.Г., Воронько M. H., Лысков В. Б., Маковкина О.В., Бегунов P.C. Рызванович Г.А. Подходы к синтезу бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7,8-дикарбонитрила // Изв.вузов. Химия и хим. технология.- 2007 - Т. 50, № 4,- С. 6-7.

5. Бегунов P.C., Рызванович Г.А. Влияние HCl на процесс восстановительного аминирования солей 1-(3-нитро-2-пиридил)пиридиния // Журнал органической химии. - 2007.-Т. 43, № 7.- С. 1103-1104.

6. Рызванович Г.А., Бегунов P.C., Яковлева Ю.С. Поливариабельность процесса восстановления 1 -№-2,4-динитроаренов // Башкирский химический журнал. — 2008. -Т. 15, № 3, - С. 154.

7. Рызванович Г.А., Бегунов P.C. Масс-спектрометрическое исследование пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов // Башкирский химический журнал. -2010. -Т. 17, № 3, - С. 13-18.

8. Патент №2303599 РФ Воронько М.Н., Бегунов P.C., Рызванович Г.А., Ноздрачева О.И., Абрамов И.Г., Плахтинский В.В. Способ получения пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-я]пиридинов. Опубликовано 27.07.2007 Бюл.№21.

9. Рызванович Г.А., Бегунов P.C. Получение пиридо[1,2-а]бензимидазолов -потенциальных флуоресцентных меток для ДНК-зондов // Материалы III Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины». Ростов-на-Дону. 01-04.10.2009. с.189.

10. Рызванович Г.А., Бегунов P.C. Реакции восстановления ароматических нитросоединений // Сб. тезисов Всероссийской конф-ии «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных соединений». Москва. 21-23 окт. 2009, с.77.

11. Рызванович Г.А., Бегунов P.C., Рачинская O.A. Синтез конденсированных полиядерных производных имидазола с узловым атомом азота - интеркаляторов ДНК // Сб. тезисов III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений». Москва. 18-23.10.2010, с. 178.

12. Рызванович Г.А., Бегунов P.C. Новый синтез трициклических конденсированных производных имидазола с мостиковым атомом азота // Сб. материалов IV Международной конференции «Современные аспекты химии гетероциклов». Санкт-Петербург. 01-05.08.2010. с. 459-460.

Подписано в печать 24.03.11 Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Усл.печ.л. 1,0 Заказ 89 Тираж 80 ГОУВПО «МГТУ им. А.Н. Косыгина», 119071, Москва, ул. Малая Калужская, 1

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Рызванович, Галина Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Синтез полициклических конденсированных производных имидазола с узловым атомом азота.

1.1.1 Формирование поликонденсированных азагетероциклов на основе замещенных бензимидазолов

1.1.1.1 Конденсация 1Н-2-К-бензимидазолов с бифункциональными реагентами

1.1.1.2 Внутримолекулярная циклизация замещенных Ш-бензимидазолов

1.1.2 Формирование имидазольного цикла конденсированных систем гетероциклов с узловым атомом азота

1.1.3 Одновременное формирование двух гетероциклов поликонденсированной системы

1.2 Механизмы ароматического нуклеофильного замещения в пиридине.

1.2.1 Нуклеофильное замещение в пиридине и его производных

1.2.2 Реакции замещения в нейтральном пиридине

1.2.2.1 Нуклеофильное замещение атома водорода

1.2.2.2 Нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп

1.2.3 Реакции замещения в четвертичных пиридиниевых солях

2 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

2.1 Общая концепция работы.

2.2 Влияние факторов на направление восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния.

2.2.1 Влияние природы восстанавливающего агента на направление реакции восстановления 1-(2-нитро-4-К-фенил)пиридиний хлоридов

2.2.2 Влияние природы растворителя и температуры на реакцию восстановиетльной циклизации солей 1-(2-нитро-4-К-фенил)пиридиния

2.2.3 Влияние структуры восстанавливаемого субстрата на циклизацию солей 1-(2-нитро-4-К-фенил)-3,5-КьК2-пиридиния

2.2.3.1 Влияние противоиона солей 1-(2-нитро-4-К-фенил)пиридиния на реализацию внутримолекулярного аминирования

2.2.3.2 Влияние заместителей в пиридиновом кольце солей 1-(2-нитро-4-К-фенил)-3,5-КьК2-пиридиния

2.3 Исследование механизма внутримолекулярной восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро-4-К-(гет)арил)пиридиния.

2.3.1 Подбор условий восстановления хлорида 1-(2,4динитрофенил)пиридиния

2.3.2 Определение структуры ключевой частицы реакции восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро-4-К.-фенил)пиридиния

2.4 Синтез замещенных производных пиридо[1,2-а]бензимидазола.

2.5 Синтез 6-К-8-К1-пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-<2]пиридинов.

2.6 Направление электрофильного замещения в пиридо[1,2-<2]бензимидазолах.

2.7 Исследование спектральных характеристик поликонденсированных производных имидазола с узловым атомом азота.

2.7.1 Характеристичные сигналы в ЯМР JH -спектрах пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов

2.7.2 Масс-спектрометрическое исследование пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов

2.8 Исследование интеркалирующей активности 7-К-9-К1-пиридо[1,2-а]бензимидазолов.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Методы синтеза.

3.1.1 Методика синтеза пиридо[1,2-а]бензимидазолов

3.1.1.1 Методика нитрования 7-К-пиридо[1,2-а]бензимидазолов

3.1.1.2 Методика бромирования 7-С1М-пиридо[1,2-а]бензимидазола

3.1.1.3 Методика восстановления 9-К02-7-СР3-пиридо[1,2-а]бензимидазола

3.1.2 Методика синтеза пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов

3.1.3 Методика получения К-(2-амино-4-К-(гет)арил)-3,5-КьК2-пиридиний хлоридов

3.1.4 Методика получения 5-((2-нитро-4-(трифторметил)-фенил)амино)пента-2,4-диеналья

3.2 Методики анализа.

3.3 Цитогенетическое тестирование.

3.3.1 Материал исследования

3.3.2 Методы исследования

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез, структура и свойства конденсированных производных имидазола с узловым атомом азота"

Актуальность проблемы. В последние десятилетия быстро развивается химия гетероциклических соединений, поскольку их практическое значение непрерывно возрастает [1-5]. Особый интерес у исследователей, работающих в различных областях органической и фармакохимии, а так же полимерных материалов, вызывают три- и тетрациклические поликонденсированные производные имидазола, содержащие узловой атом азота: пиридо[1,2a]бензимидазолы, пиридо[31,2':4,5]имидазо[ 1,2-а]пиридины, бензимидазо[1,2b]изохинолины, бензимидазо[2,1-1Г][1,6]нафтиридины [6-11]. Это связано с тем, что данные соединения являются биоизостерными аналогами азотистых оснований нуклеиновых кислот, и, кроме того, обладают повышенной флуоресцентной активностью [12, 13] за счет системы сопряжения двойных связей конденсированного ароматического ядра и наличия хромофорных групп. Перечисленные характеристики определяют область применения данных соединений - генная инженерия, цитогенетические исследования, медицинская диагностика генетически детерминированных заболеваний.

Необходимо отметить важную роль, которую выполняют конденсированные полициклические производные имидазола в природе, участвуя в метаболических процессах живых систем. Так, соединения данной группы являются простыми (люпинин и цитизин) либо составной частью сложных (семперверин, свайнсонин) алкалоидов [14-16]. Однако, не смотря на широкое распространение в природе большая часть конденсированных азосоединений, используемых в фармакологии и медицине, получают синтетически. При этом, все способы синтеза либо многостадийны и сложны, либо требуют малодоступных исходных субстратов, что зачастую приводит к несоответствию конечных продуктов требованиям, предъявляемым к фармакоактивным соединениям. Добиться количественного выхода и высокой чистоты конденсированных полигетерциклических структур представляется возможным лишь в случае, когда методология синтеза тщательно проработана и детально исследован механизм основного процесса. Поэтому создание новых высокоселективных подходов к синтезу широкого круга конденсированных гетероциклических соединений является актуальным и востребованным. Решение данной задачи возможно только на основе теоретически проработанной и всесторонне изученной реакции, закономерности которой установлены.

Целью работы является: Создание нового высокоэффективного способа синтеза конденсированных полигетероциклических соединений с узловым атомом азота.

Реализация этой цели включила в себя решение следующих задач:

1. Изучение факторов, влияющих на протекание процесса восстановления солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния;

4. Синтез и изучение биологической активности новых соединений класса пиридо[1,2-а]бензимидазола.

Установлена стадия восстановления ИОг-группы солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния на которой реализуется процесс внутримолекулярной циклизации. Установлены факторы, определяющие направление протекания процесса восстановительной циклизации по основному либо альтерантивному пути.

Показана возможность модификации пиридо[1,2-а]бензимидазолов в условиях электрофильного замещения. Синтезированы новые продукты, не описанные в литературе, замещенные пиридо[1,2-а]бензимидазолы и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-<2]пиридины. Исследованы их спектральные характеристики, позволившие расширить возможности по идентификации этих соединений.

Отобраны структуры 7-Я-9-К1-пиридо[1,2-о:]бензимидазолов для проведения цитогенетического исследования интеркалирующей ДНК активности.

Практическая значимость. Предложенный способ синтеза позволил получить соединения, обладающие флюоресцентной и биологической активностью, с высокими выходом и степенью чистоты. Установлена способность пиридо[1,2-а]бензимидазолов интеркалировать в двойную спираль ДНК между парами комплементарных оснований, позволившая рассматривать эти соединения как потенциальные химиотерапевтические препараты для лечения онкологических заболеваний. Флюоресцентные свойства продуктов синтеза имеют перспективы использования в лакокрасочном и полимерном производствах и в качестве флуоресцентноактивных красителей в цитогенетике и генной инженерии.

Положения, выносимые на защиту: - закономерности реакции восстановительной внутримолекулярной циклизации солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния; исследование структуры ключевой частицы, определяющей направление восстановительной циклизации 1 -(2-нитро-4-К-фенил)пиридиний хлоридов;

- спектральные характеристики конденсированных трициклических производных имидазола с узловым атомом азота (пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-«]пиридинов); синтез новых продуктов с системой конденсированных азагетероциклов;

- биологическая активность 9-К1-7-К-пиридо[1,2-ск]бензимидазолов -способность интеркалировать в ДНК.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

2. Исследованы закономерности и установлены основные факторы, определяющие направление протекания восстановительного аминирования 1-(2-нитро-4-К-фенил)пиридиний хлоридов: природа восстанавливающего агента, среда и температура, значения рН среды, структура субстрата.

5. Предложена вероятная схема протекания реакции восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро-4-11-(гет)арил)пиридиния, в которой ключевой частицей процесса внутримолекулярной циклизации является структура промежуточной стадии восстановления нитросубстрата, содержащая гидроксиламиногруппу.

6. На основе экспериментальных данных были подобраны условия для синтеза широкого ряда ранее не описанных, замещенных пиридо[1,2-«]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов.

7. Выявлена сходная картина расположения сигналов протонов в ЯМР !Н-спектрах для пиридо[1,2-а]бензимидазолов. При анализе масс-спектров пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов установлены характеристичные ионы и предложена единая схема распада их молекулярных ионов.

8. Установлена биологическая активность 9-К1-7-К-пиридо[1,2-«]бензимидазолов. Показано, что данные соединения обладают ДНК-интеркалирующей активностью, превосходящей по эффекту 9-аминоакридин.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Рызванович, Галина Александровна, Москва

1. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996. С. 464;

2. Гетероциклические соединения / Под ред. Р. Эльдерфилда. М.: Издательство иностранной литературы, 1953. С. 555;

3. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. М.: Химия, 1985. С. 752;

4. Labanauskas L., Bucinskaite V., Brukstus А., Urbalis G. Synthesis of the novel heterocyclic system 3-phenyl-3,4-dihydrobenzimidazo2,l-f.[l,2,4]triazine // Chem.Heterocycl. Compd. (N.Y.) 2003. 39. 6, p. 819-820;

5. Schafer H., Gruner M., Grofmann G., Gewald K. Zur synthese und struktur von 8-nitro-imidazol,2-a.pyridinen // Monatshefte für Chemie. 1991. 122, pp. 959-966;

6. Котовская С.К., Баскакова З.М., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н., Беланов Е.Ф., Бормотов Н.И., Балахнин С.М., Серова O.A. Синтез и противовирусная активность фторсодержащих производных пиридо1,2-а.бензимидазолов //Хим.-фарм. журн. 2005. Т. 39, № 11, С. 12-16;

7. Копытько Я.Ф., Даргаева Т.Д., Сокольская Т.А., Гродницкая Е.И., Копнин A.A. IIХим.-фарм. журн. 2005. Т. 39. № 11. С. 40-45;

8. Ахрем A.A., Кузьмиций Б.Б., Лахвич Ф.А. и др. // Химия и биология иммунорегуляторов Рига.: Зинатие, 1985. С. 265-287;

9. Knolker H.-J., Boese R., Hitzemann R. Regiospecific synthesis, structure, and fluorescence properties of highly substituted imidazol,2-a.pyridines and pyrido[1,2-a]benzimidazoles // Chem. Ber. 1990. Vol. 123, p. 327-339;

10. Джоуль Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений: Пер с англ. / Под ред. М. А. Юровской. М.: Мир, 2004. С.618;

11. Джинкинс Г., Хартунг У. Химия органических химических препаратов М.: ИЛ, 1949 . С. 740;

12. Юнусов С. Ю. Алколоиды. Справочник., 3 изд., Таш., 1981;

13. Otero I., Feist Н., Michalik D., Michalik M., Quincoces J., Peseke K. Synthesis of Iso-C-nucleoside analogues from l-(methyl 2-0-benzyl-4,6-0-benzylidene-3-deoxy-a-D-altropyranosid-3-yl)but-3-yn-2-ones // Z. Naturforsch. 2005, 60b, 1175-1185;

14. Montero A., Feist H., Michalik M., Quincoces J., Peseke K. Ring transformations of 2-formylglycals with C,N-dinucleophiles 1. // The XXth international carbohydrate symposium, Hamburg, Germany, 2000;

15. Hashmi I.A., Feist H., Michalik M., Reinke H., Peseke K. Dimethylaminomethylene-a-D-xylo-hept-5-ulofuranurononitrile as building block in the synthesis of 'reversed' C-nucleoside analogues // Z Naturforsch. 2006, 61b, 292-300;

16. Kordian M., Feist H., Peseke К. Anellation and ring transformations of push-pull-functionalized deoxypyranosiduloses // Z Naturforsch. 2009, 64b, pp. 676-683;

17. Tereshchenko A.D., Tolmachev A.A., Tverdokhlebov A.V. A facile route to pyrrolo3',4':3,4.pyrido[l,2-a]benzimidazoles, novel heterocyclic derivatives II Synthesis. 2004, No. 3, pp. 373-376;

18. Bakavoli M., Nikpour M., Ebrahimi A.R., Taghizadeh A., Rahimizadeh M., Davoodnia A. A new route to pyrimidol,6-a.benzimidazole derivatives // J. Heterocycl. Chem. 2008. Vol. 45. No. 5, pp. 1465-1468;

19. Guerret P., Langlois M. Nouveaux derives tricycliques du benzimidazole // J. Heterocycl. Chem. 1979. Vol. 16, pp 1163-1168;

20. O'Shaughnessy J., Aldabbagh F. Synthesis of pyrrolo- and pyrido- 1,2-tf.benzimidazolequinone antitumor agents containing a fused cyclopropane ring // Synthesis. 2005. No. 7, pp. 1069-1076;

21. Ramesh Babu V.N.S., Narahari Babu A., Anand V., Hanumanthu P. A facile synthesis of pyridol,2-a.benzimidazoles // Synth. Commun., 1998. Vol. 28, No. 2, pp. 4439-4443;

22. Chow A.W., Jakas D.R., Trotter B.P., Hall N.M., Hoover J.R.E. Reaction of 2-aminobenzimidazole with bifunctional carboxylic acid derivatives. Formation of pyrimidol,2-a.benzimidazolones (1) // J. Heterocycl. Chem. 1973. Vol. 10. pp. 71-75;

23. Брицун B.H., Есипенко A.H., Пироженко B.B., Лозинский М.О. Циклоконденсация 5-бензоил-6-метилтио-3-этоксикарбонил-1^-1,2-дигидропиридин-2-онов с гетероциклическими N,N и N,C-1,3-динуклеофилами // ХГС. 2008. № 8, с. 1216-1222;

24. Tseng S.-S., Epstein J.W., Brabander H.J., Francisco G. A simple regioselective synthesis of pyrimidol,2-a.benzimidazoles // J. Heterocycl. Chem. 1987. Vol. 24, pp. 837-843;

25. Воловенко М.Ю. Иванов B.B. Новый простой синтез 1-амино(имино)-3-метилпиридо1,2-а.бензимидазол-4-карбонитрилов // ХГС. 1997. № 9, с. 1280;

26. Badawey E. Kappe Т. Benzimidazole condensed ring systen. IX. Potential antineoplastics: new synthsis of some pyridol,2-a.benzimidazoles and related derivatives // Eur. J. Med. Chem. 1995. Vol. 30, pp. 327-332;

27. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. Chlorotrimethylsilane-mediated synthesis of functionalized 2-(2-hydroxybenzoyl)pyridol,2-a.benzimidazoles // Synthesis. 2007. 20, pp. 3155-3162;

28. Дзвинчук И. Б., Логинский М. О. Циклоприсоединений 2-ацетилметил-1Н-бензимидазолов к 4-арилиден-1,3-оксазол-5-онам // ХГС. 2007. № 7. с. 1008-1014;

29. Dzvinchuk I., Turov A., Lozinskii M. Synthesis of pyridol,2-ajbenzimidazoles from 2-acylmethyl-lH-benzimidazoles I I Chem. Het. Сотр. 2006. 42, №7, pp 929-934;

30. Zhuang Q., Li C., Tu S., Cao L., Zhou D., Shao Q., Guo C. A repid and efficient methodfor synthesis of pyrimidol,2-a.benzimidazole derivatives under microwave irradiation // J. Heterocycl. Chem. 2008. Vol 45. No. 5, pp. 1299-1303;

31. El Ella D.A., Gobnitzer E., Wendelin W. Synthesis and structural elucidation of pyrimidol,2-a.benzimidazoles and fused derivatives. I. Dihydropyrimido[l,2-a]benzimidazoles [1,2] // J. Heterocycl. Chem. 1996. Vol. 33, p. 373-382;

32. Deshmukh M.B., Suryavanshi A.W., Deshmukh S.A. Microwave-assisted synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidol,2-a.benzimidazole // J. Indian Chem. Soc. 2008. Vol. 85. No. 3, pp. 330-332;

33. Носова Э.В., Ляпунова Г.Н., Лаева A.A., Чарушин В.Н. Фторсодержащие гетероциклы XII. Фторсодержащие производные тиазоло3,2-а.-, бензотиазоло[3,2-а]- и бензимидазо[3,2-а]хиназолинонов. // Журнал Органической Химии. 2005. Т. 41. № 11, с. 1705-1711;

34. Носова Э.В., Липунова Г.Н., Лаева А.А., Чарушин В.Н., Полифторбензоилхлориды и изоцианалы в реакциях с СН-активными бензимидазолами II Изв. АН. Сер. хим. 2005. № 3, с. 720-724;

35. Werbel L.M., Curry A., Elslager E.F., Hess С.A., Hutt М.Р., Youngstrom С. II J. Heterocycl. Chem. 1969. Vol. 6. p. 787-796;

36. Werbel L.M; Elnagdi M., WamHoff H. Heterocyclic P-enamino esters. 28. The reaction of heterocyclic b-enamino esters and nitriles with cyclic amidines. A simple route to azolopyrimidines // J.Heterocycl. Chem. 1981. Vol. 18, p. 1287-1292;

37. Gokhale U.V., Seshadri S. // Dyes Pigm. 1987. Vol. 8, p. 157;

38. Abd El Latif F.M., Barsy M.A., Elrady E.A., Hassan M. I I J. Chem. Research (S). 1999. p. 696;

39. Хиля О.В.,Воловен ко Т.А., Воловенко М.Ю. Взаимодействие 2-гетарилацетонитрилов с гетероциклическими гелогенальдегидами // ХГС. 2006. № 10, с. 1520-1533;

40. Elwan N.M. A facile synthesis of pyrrolol,2-a.benzimidazoles and pyrazolo[3,4:4',3']pyrrolo[l,2-a]benzimidazolc derivatives // Tetrahedron. 2004. Vol. 60. No. 5, pp. 1161-1166;

41. Awadallah A.M., Seppelt K., Shorafa H. Synthesis and X-ray crystal structure of pyrrolol,2-a.benzimidazoles // Tetrahedron. 2006. Vol. 62. No. 33, pp.7744-7746;

42. Анисимова B.A., Толпыгин И.Е., Спасов A.A., Косолапов В.А., Черников М.В., Степанов А.В., Ларионов В.П. // Хим-Фарм. Журн. 2005. Т. 39. № 11, с. 17-23;

43. Elgemeie G.H., Elghandour А.Н., Hussein A.M. Amino acids in heterocyclic synthesis: novel synthesis of pyrano2,3-c.pyrazoles, pyrazolo[3,4-b]pyridine, and pyrido[l,2-a[benzimidazoles II Synth. Commun. 2004. Vol. 34. No 18, pp. 3293-3302;

44. B.B. Липсон, C.M. Десенко, C.B. Шишкина, O.B. Шишкин, В.Д. Орлов. Циклоконденсация 2-аминобензимидазола с димедоном и его арилиденпроизводными II ХГС. 2003. №8, с. 1194-1201;

45. Kumar A., Kumar S., Kumar D., Gupta R.K. One-pot regioselective synthesis of 2,9-disubstituted imidazol,2-a.benzimidazoles from 2-aminobenzimidazole and a-tosyloxy ketones // J. Chem. Res. 2007. 9, pp. 519-520;

46. Reddy K.V., Mogilaiah K., Sreenivasulu B. Synthesis of 6-arylpyrido-P'^M^pyrimido-Jl^-ajbenzimidazoles // J. Chem. Res. 1984, pp.11061107;

47. Reddy K.V., Mogilaiah K., Sreenivasulu B. Condensed 1,8-naphthyridines. Part-4. Synthesis of 7-arylbenzimidazol',2':l,6.pyrimido[4,5-b][l,8]naphthyridines II J. Indian Chem. Soc. 1984. Vol. 41, pp. 888-890;

48. Морозов П.Г., Курбатов C.B., Долгушин Ф.М., Антипин М.Ю., Олехнович Л.П. Синтез и структура замещенных 5,6-дигидроспиро(бензо4,5.имидазо[1,2-с]хиназолин-6,3'-индолин)-2'-онов. // Изв. АН Сер.Хим. 2004. Т. 53. № 9, с. 1987-1990;

49. Zaika L.L., Joullie M.M. 1,2,3-benzotriazines. I. The synthesis of some benzimidazol,2-c.[l,2,3]benzotriazines and naphtha[l',2' (2',l,):4,5]imidazo[l,2-c][l,2,3]benzotriazine (1) // J. Heterocycl Chem. 1966. Vol. 3, pp. 289-298;

50. Cooper G., Irwin W.J. Photocyclisation of 1-styrylimidasoles. A novel route to N-bridgehead compounds // J. Chem. Soc. Perkin I. 1976, pp. 75-80;

51. De Selms R. S. Benzimidazoles. II. Synthesis of N-heterocyclic ring systems containing 1,2-fused benzimidazole moieties // J. Org. Chem. 1962. Vol. 27. No 6, pp. 2165-2167;

52. Al-Khathlan H., Zimmer H. Dibromotriphenylphosphorane promoted synthesis of condensed heterocyclic systems from aromatic diamines // J. Heterocycl. Chem. 1988. Vol. 25, pp.1047-1049;

53. Lingaiah B.P.V., Yakaiah T., Rao P.S., Narsaiah B. Synthesis of trifluoromethyl-substituted llH-isoindolo2,l-a.benzimidazol-ll-one derivatives II Heterocyclic. 2005. Vol. 65. No 10, p. 2329-2337;

54. Cohen J. H., Maryanoff B. E., Stephanie S. M., Sorgi K. L., Villani F. G. Process research for the synthesis of RWJ-51204, a novel anxiolytic agent. // Organic Process Research & Development. 1999. Vol. 3. No 4, pp. 260-265;

55. Ohta S.,Yuasa T., Narita Y., Kawasaki I., Minamii E., Yamashita M. Synthesis and application of imidazole derivatives. Synthesis of pyridol,2-a.benzimidazolone derivatives // Heterocycles. 1991. Vol. 32. No 10, pp. 1923-1931;

56. Morgan G. T., Stewart J. // J. Chem. Ind. 1937. 670;

57. Morgan G. Т., Stewart J. Pyrido(l':2':l:2)benziminazoIes and allied compounds (cyclic l:3-diazalines) // J. Chem. Soc. 1938. No 8, pp.1292-1305;

58. Morgan G. Т., Stewart J. Pyrido(l':2':l:2)benziminazoles and allied compounds (cyclic l:3-diazalines). Part II // J. Chem. Soc. 1939. No 6, pp. 1057-1966;

59. Nazarenko K.G., Shyrokaya T.I. Shvidenko K.V., Tolmachev A.A. A novel approach to the synthesis of l,2-a.fused polymethylenebenzimidasoles. // Synth. Commun. 2003. Vol. 33. No 24, pp. 4303-4311;

60. Простаков H. С., Варламов А. В., Шендрик И. В., Анисимов Б. Н., Крапивко А. П., Лавани-Эдогиаверие С., Фомичев А. А. Новый метод синтеза пиридо1,2-а.бензимидазола//JSX1.1983. № 10. с. 1384-1386;

61. Venkatesh C., Sundaram S. M., Ila H., Junjappa H. Palladium-catalyzed intramolecular N-arylation of Heteroarenes: a novel and efficient rout to bcnzimidazol,2-cc.quinolines // J. Org. Chem. 2006. Vol. 71, pp. 1280-1283;

62. Alen J., Robeyns K., De Borggraeve W.M., Van Meervelt L., Compernolle F. Synthesis of pyrazinol,2-a.benzimidazol-l(2H)ones via a microwave-assisted Buchwald-Hartwig type reaction // Tethrahedron. 2008. Vol. 64. No. 35, pp. 8128-8133;

63. Loones К. T. J., Maes B. U. W., Mayers C., Deruytter J. The first tandem double palladium-catalyzed amination: synthesis of dipyridol,2-a: 3',2'-¿/Jimidazole and its benzo- and aza-analogues // Chem. Commun. 2004. No 21, pp. 2466-2467;

64. Stepphenson L., Warburton W.K. Synthesis of some substituted a-carbolines. II J. Chem. Soc. (C). 1970. pp. 1355-1364;

65. Sunberg R.J., Ellis J. Synthesis of pyridol,2-a.benzimidazoles by cyclizative condensation of 2-halopyridines and 1,2-benzediamines // J. Heterocyclic Chem. 1982. Vol. 19, 585-588;

66. Бакланов M. В., Фролов A. H. Фотоциклизация o-галогенарилгетериламинов II Журнал Органической Химии. 1991. Т. 27. Вып. 3, с. 638-649;

67. Бакланов М. В., Фролов А. Н. Гетероатомная фотоциклизация III. Синтез гетериламинопроизводных пиридо1,2-а.бензимидазола // Журнал Органической Химии. 1992. Т. 28. Вып. 2, с. 390-394;

68. Фролов А. Н. Гетероатомная фотоциклизация. Синтез новых производных пиридо1,2-а.бензимидазолов // Журнал Органической Химии. 1994. Т. 30. Вып. 7. С. 1059;

69. Бакланов М.В., Фролов А.Н. // Журнал Органической Химии. 1990. Т. 26. 1141;

70. Фролов А.Н., Ртищев Н.И. // Журнал Органической Химии. 1993. Т. 29. 2035;

71. Фролов А.Н. // Журнал Органической Химии. 2004. Т. 74. 2062;

72. Фролов А.Н. Синтез структурных изомеров азиноазолов фотоциклизацией. // Журнал Органической Химии. 2006. Т.42. Вып. 6, с. 903-905;

73. Benjamin L.E., Earley J.V., Gilman N.W. Synthesis of pyridazinol,6-a.benzimidazoles II J. Heterocyclic Chem. 1986. Vol. 23. pp. 119-124;

74. Osterheld V. К., Prajsnar В., Hauser H. J. // Chemiker-Ztg. 1979. 103. No 5, 190;

75. Beck D., Schenker K. Thermische umlagerung von enaminen des Pammerer-ketons // Helv. Chem. Acta. 1971. Vol. 54. No 2, pp. 734-739;

76. Крапивко А. П.,Савиткина E. А., Антарес К. А., Астахов А. А., Варламов А. В. Синтез 3-диметилфенилсилилзамещенных пиридох1,2-¿фензимидазолов //ХГС. 1996. № 3, с. 338-341;

77. Абрамов И.Г., Воронько М. Н., Лысков В. Б., Маковкина О.В., Бегунов Р.С., Рызванович Г.А. Подходы к синтезу бензо4,5.имидазо[1,2-а]пиридин-7,8-дикарбонитрила // Известия вузов. Химия и химическая технология. 2007. Т. 50. №4, с. 6-7;

78. Бегунов Р.С., Рызванович Г.А. IIХГС. 2004. № 9, с. 1407-1408;

79. Бегунов Р.С., Рызванович Г.А., Фирганг С.И. // Журнал Органической Химии. 2004. Т. 40. № 11, с. 1740-1742;

80. Begunov R.S., Ryzvanovich G.A., Nozdracheva O.I // Mend. Commun. 2006. №2, c. 119-120;

81. Бегунов P.C., Рызванович Г.А. // Журнал Органической Химии. 2007. Т. 43. №7. с. 1103-1104;

82. Патент РФ №2236409 от 20 сентября 2004г;

83. Патент РФ №2241710 от 10 декабря 2004г;

84. Krohnke F., Zecher W. Phenacyl-isochinolinium- und -chinoliniumbetaine // Chem. Ber. 1962. pp. 1128-1137;

85. Anderson D. J., Taylor A. J. Novel synthesis of pyridol,2-a.benzimidazoles via reaction of N-acyl arylhydroxylamines with pyridine. // J. Heterocyclic Chem. 1986. Vol. 23, pp. 1091-1094;

86. Schmid L., Czerny H. Reaction von 2-aminopyridin mit chinonen. // Monatshefte fur Chemie. Bd. 1952. Vol. 83, pp. 31-35;

87. Truitt P., Cooper J.E. Benzod.pyrido[a]benzimidazole-4,9-quinone // J. Am. Chem. Soc. 1957. Vol. 79. No 21, pp. 5708-5710;

88. Mosby W.L., Boyle R.J. Reaction of 2,3-dichloro-l,4-naphthoquinone with 2-aminopyridin and related amines // J. Org. Chem. 1959. Vol. 24. No 3, pp. 374-380;

89. Mosby W.L. Naphthoquinone chemistry. 6H,llH-benzo-f.pyrido[a]benzimidazole-6,ll-dione // J. Org. Chem. 1961. Vol. 26. No 4, pp. 1316-1318;

90. Hubert A.J. A novel synthesis of benzimidazol,2-c.benzopyrimidine by photolysis of 4-(benzotriazol-l-yl-phenylquinazoline (1) // J. Heterocycl. Chem. 1974. Vol. 11, pp. 737-738;

91. Pipe D.P., Rees C.W. New rearrangements in the pyrolysis of nitrocarbodi-imidas // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982. pp. 520-521;

92. Еремеева JI. M., Москвина Т. В., Василенко Ю. В., Саверченко А. Н., Каминский В. А., Тиличенко А. Н. Гидрированные азоло- и азинопиридины на основе 1,5-дикетонов // ХГС. 1979. № 2, с. 240-245;

93. Каминский В. А., Слабко О. Ю., Тиличенко М. Н. Синтез многоядерных гетероциклических хинониминов производных 4а, 9-диазагидрофлуорен-6-онов // ХГС. 1988. № 6, с. 793-798;

94. Ильин С. Г., Решетьняк М. В., Яновский А. И., Стручков Ю. Т., Слабко О. Ю., Вербицкий Г. А., Каминский В. А. // ХГС. 2001. № 1. С. 114-126;

95. Слабко О. Ю., Тиличенко М.Н., Каминский В. А. // ХГС. 1990. № 7, с. 927-930;

96. Вербицкий Г. А., Слабко О. Ю., Каминский В. А. // Журнал Органической Химии. 1998. Т. 34. № 9, с. 1400-1404;

97. Дончак Л. Н., Саверченко А. Н., Каминский В. А., Тиличенко М. Н. Направление гетероциклизации при взаимодействии семициклических 165-дикетонов с бифункциональными нуклеофилами// ХГС. 1984. № 7, с. 956-961;

98. Lombardino J.G., Eweng F.E. The reaction of o-phenylenediamine with 3-methylglutaric anhydride // J. Heterocycl. Chem. 1982.Vol. 19, pp.932-924;

99. El-Sayed R., Wasfy A.A.F., Aly A.A. Synthesis of heterocyclic with antimicrobial and surface activity // J. Heterocycl. Chem. 2005. Vol. 42, pp. 125-130;

100. Houghton P.G., Pipe D.F., Rees C.W. Intramolecular between nitro and carbodi-imide groupa; a new synthesis of 2-arylbenzotriazoles // JChem. Soc. Perkin Trans. 1. 1985. pp.1471-1479;

101. Alajarin M., Vidal A., Tovar F., Conesa C. Formal 4+2. intramolecular cycloaddition ketenimine-imine. Synthesis of benzimidazo[l,2-b]isoquinolines // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40, pp. 6127-6130;

102. Alajarin M., Vidal A., Tovar F. Periselective intramolecular 4+2. cycloadditions of ketenimines: synthesis of pyrido[l,2-a]benzimidazoles. // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41, pp. 7029-7032;

103. Hanessian S., Kagotani M. Novel Regiospecific Synthesis of 2-Substituted Pyridines // Synthesis. 1987. No 4, pp. 409-411;

104. Yamanaka H., Ohba S. Reaction of Methoxy-iV-heteroarmatics with Phenylacetonitrile under Basic Conditions // Heterocycles. 1990. Vol. 31. No 5, pp. 895-909;

105. Рыжаков A.B., Вапиров B.B., Родина JI.JI. Молекулярные комплексы как промежуточные продукты в реакциях нуклеофильного замещения в ряду ароматических гетероциклов // Журнал Органической Химии. 1991. Т. 27. № 5, с.955-959;

106. Johnson R. М. // J. Chem. Soc. (В), 1966. р. 1058;

107. Barlin G. В., Benbow J. A. S. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1974. p. 790;

108. O'Leary M. H., Stach R. W. II J. Org. Chem. 1972. Vol. 37, p. 491;

109. McGill C.K., Rappa A. Advances in the Chichibabin Reaction // Adv. Heterocycl. Chem. 1988. Vol. 44, pp. 2-79;

110. Chichibabin A. E. // Chem. Ber. 1923. Vol. 56, p. 1879;

111. Abramovich R.A., Poulton G.A. Aromatic substitution. Part XXIII. Reaction of some 3-substituted pyridines with alkyl-lithium compounds // J. Chem. Soc., (B). 1969. pp. 901-908;

112. Hashimoto S., Otani S., Okamoto Т., Matsumoto K. Aminolysis of Halogenopyridines at High Pressures // Heterocycles. 1988. Vol. 27. No. 2, pp. 319-322;

113. Кобраков К.И., Ручкина А.Г., Рыбина И.И. Методы синтеза и некоторые свойства гидразинопиридинов //ХГС. 2003. № 3, с. 323-354;

114. Jamart-Gregoire В., Leger С., Caubere P. New applications of complcx bases: Nucleophilic condensations of pyridyne // Tetrahedron Lett. 1990. Vol. 31. No 52, pp. 7599-7602;

115. Genisson Y., Marazano C., Mehmandoust M., Grecco D., Das В. C. Zincke's Reaction with Chiral Primary Amines: A Practical Entry to Pyridinium Salts of Interest in Asymmetric Synthesis // Synlett. 1992. No 5, pp.431-435;

116. Hafner K., Meinhardf R.-P. // Org. Synth. 1984. 62, p.134;

117. Литвиненко Л.М., Тицкий Г.Д., Митченко E.C. изучение кинетики реакции 2-галогенпиридиниевых солей с первичными и вторичными аминами в ацетонитриле // Журнал Органической Химии. 1983. Т. 19. № 9, с. 1970-1975;

118. Тицкий Т.Д., Митченко Е.С. Влияние природы уходящей группы в реакциях 2-Х-№-этилпиридиниевых солей с аминами в ацетонитриле // Журнал Органической Химии. 1988. Т. 24. № 10, с. 2161-2166;

119. Bacher J. // Org. Synth. 1979. Vol. 59, p.79;

120. Громов С.П., Кост А.Н., Сагитуллин Р.С. Двойная пергруппировка солей цианопиридиния // Журнал Органической Химии. 1978. Т. 14. № 6, с. 1316-1320;

121. Comins D.L., Weglarz М.А., O'Connor S. a-Metalation of l-(tert-butoxycarbonyl)-l,2-dihydropyridines // Tetrahedron Lett. 1988. Vol. 29. No. 15, pp. 1751;

122. Thiessen L. M., Lepoivre J. A., Alderweireldt F. C. // Tetrahedron Lett. 1974. Vol. 15, pp. 417;

123. Akiba K., Iseki Y., Wada M. Facile synthesis of 4-substituted pyridines using grignard reagents // Tetrahedron Lett. 1982. Vol. 23. No 38, pp. 3935-3936;

124. Onaka M., Ohno R., Izumi Y. Clay montmorillonite-catalyzed regioselective addition of silyl ketene acetals to pyridine derivatives: synthesis of N-silyldihydropyridines // Tetrahedron Lett., 1989. Vol. 30, No 6, 747-750;

125. Препаративная органическая химия / под ред. Н.С. Вульфсон. М.: Научно-техническое издательство химической литературы, 1959. С. 513514;

126. Wu Wu-Nan., McKown L.A., Reitz A.B. // J. Pharm. And Biomed. Anal. 2003. Vol. 31. No 1, pp. 95;

127. Yamaguchi K., Shudo K., Okamoto T. and Sugimura T. // Gann. 1980. Vol. 71, pp. 743;

128. Rice J.M., Dudek G.O., Barber M. II J. Am. Chem. Soc. 1965. Vol. 87, No 17, pp. 4569;

129. Tisler M., Paudler W.W. II J. Heterocyclic Chem. 1968. No 5, pp. 695;

130. Paudler W.W., Kuder J.E., Helmik L.S. // J. Org. Chem. 1968. Vol. 33, pp. 1379

131. Дианов B.M., Сибиряк C.B., Садыков Р.Ф., Строкин Ю.В., Хабибулина Ф. Синтез и иммунотронная активность производных тиазоло (3,2)-бензимидазола IIХим.-фарм. э/сурн. 1991. №1. С.40-42;

132. Kazuo К., Noriaki I., Yasuo I., Hiroshige H., Masuo M. I I Yakudaku zasshi. 1979. Vol. 99. No. 9, pp. 880-888;

133. Пат. 04279475 Япония; Chem. Abstr., (1992) Shigeta S., Chiba T. JP 92,279,475. 21.10.1992;

134. Shaaban M.R., Salen T.S., Farag A.M. Synthesis and antimicrobial evolution of novel pyrazolol,5-a.pyrimidine, triazolo[l,5-a]pyrimidine and pyrimido[l,2-a]benzimidazole derivatives. // Heterocycles. 2007. Vol. 71. No. 8, pp. 1765-1777;

135. Badawey E-S. A.M., Gohar Y.M. Benzimidazole condensed ring systems. 8 (1). Synthesis of some substituted l-oxo-lH,5H-pyridol,2-a.benzimidazole-4-carbonitriles with anticipated antimicrobial activity. // IL Farmaco. 1992. Vol. 47. No. 4, pp. 489-496;

136. Raitz A.B., Gauthier D.A., Ho W., Maryanoff B.E. Tautomerism and physical properties of pyridol,2-a.benzimidazole (PBI) GAB A-A receptor ligands // Tetrahedron. 2000. Vol. 5, pp. 8809-8812;

137. Maryanoff B.E., McComsey D.F., Ho W. Potential anxiolytic agents. 2. Improvement of oral efficacy for the pyridol,2-a.benzimidazole (PBI) class of GABA-A receptor modulators // Bioorg&Med. Chem. Lett. 1996. Vol. 6. No. 3, pp. 333-338;

138. US Patent 5.817.668 Reitz A.B., Jordan A.D., Sanfilippo P.J., Vavouyios-Smith A. S-heteroatom containing alkyl substituted-3-oxo-pyridol,2-a.benzimidozole-4-carboxamide derivatives useful in treating central nervous system disorders. 06.10.1998;

139. US Patent 6.358.946 Bl. Reitz A.B., Nortey S.O., Sanfilippo P., Scott M.K. C-6 ring-substituted pyridol,2-a.benzimidazole derivaties useful in treating central nervous system disorders. 19.03.2002;

140. US Patent 6.451.809 B2 Rachwal В., Albaugh P., Shaw K. Oxo-pyrimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands. 17.09.2002;

141. Kimura M., Kato A., Okabayashi I. Acridine derivatives. IV. Synthesis, molecular structure and antitumor activity of the novel 9-anilino-2,3-methylenedioxyacridines. II J. Heterocycl. Chem. 1992. Vol. 29, pp. 73-80;

142. Demirayak S., Mohsen U. Abu, Karaburun A. Cargi. Synthesis and anticancer and anti-HIV testing of some pyrazinol,2-a.benzimidazole derivatives II Eur. J. Med. Chem. 2002. Vol. 37. No 3, pp. 255-260;

143. Brana M.F., Castellano J.M., Keilhauer G., Maehuca A., Martin Y., Redondo C., Schick E., Walker N. Benzimidazol,2-c.quinazolines: A new class antitumor compounds II Anti-Cancer DrugDes. 1994. Vol. 9, pp. 527-538;

144. Weinkauf R.L., Chen A.Y., Yu C., Liu L., Barrows L., LaVoie E.J. Antineoplastic activity of benzimidazol,2-b.isoquinolines, indolo[2,3-bjquinolines and pyridocarbazoles. // Bioorg. Med. Chem. 1994. Vol. 2. No 8, pp. 781-786;

145. Anderson H., Roberge M. Topoisomerase II inhibitors affect entry into mitosis and chromosome condensation in BNK cells // Cell Growth Differ. 1996. Vol. 7, pp.83-97;

146. Sraga J., Guerry P., Kompis I. Synthesis and biological activity of tetrahydropyrido2',3':4,5.imidazo[l,2-a]pyrimidine-6,8-diones I I Helv. Chem. Acta. 1994. Vol. 72. No 4, pp. 1057-1064;

147. Karapetian A.T., Mehrabian N.M., Terzikian G.A. et al. // J. Biomol. Struct.Dyn. 1996. No 14, pp. 275-283;

148. Zelenin A.V. Acridine orange as a probe for cell and molecular biology. In: Fluorescent and luminescent probes for biological activity. London: Acad. Press. 1999. pp. 117—135;

149. Муравенко О.В., Зеленин А.В. Исследование хромосомной организации геномов мелкохромосомных растений // Генетика. 2009. Т.45. № 11. с.1457-1471;

150. Gilchrist T.L., Heterocyclic Chemistry, J. Wiley & Sons, New York, 1992.