Реакции цвиттер-ионных аддуктов имидазолов с цианацетиленами: новая методология функционализации имидазольного кольца тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

БЕЛЯЕВА Кссния Васильевна

РЕАКЦИИ ЦВИТТЕР-ИОННЫХ АДДУКТОВ ИМЩАЗОЛОВ С ЦИАНАЦЕТИЛЕНАМИ: НОВАЯ МЕТОДОЛОГИЯ ФУНКЦИОНАЛ ИЗАЦИ И ИМИДАЗОЛЬНОГО КОЛЬЦА

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ 3 О СЕН 2010

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Иркутск-2010

004609516

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского Сибирского отделения РАН

Научный руководитель

академик РАН

Трофимов Борис Александрович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Василевский Сергей Францевич

доктор химических наук, профессор Чернов Николай Федорович

Ведущая организация Институт органического синтеза

им. И. Я. Постовского УрО РАН

Защита состоится 12 октября 2010 года в 9 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 003.052.01 при Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН).

Автореферат разослан 08 сентября 2010 г.

Ученый секретарь совета д.х.н.

Тимохина Л. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Реакции азолов с ацетиленами относятся к двум фундаментальным разделам органической химии: химии азолов и химии ацетилена. Химия азолов, в частности имидазола, особенно интересна с биохимической точки зрения, т.к. она охватывает многочисленные природные лекарства и регуляторы важнейших биологических процессов: например, гистамин, гистидин, аллантоин и пилокарпин. С гистамином, продуктом декарбоксилирования жизненно важной аминокислоты - гистидина, связано развитие аллергий, и поэтому он привлекает внимание как важный объект при разработке противоаллергических средств. Гистидин входит в состав многих белков, в том числе глобина. Аллантоин представляет собой конечный продукт азотного метаболизма некоторых животных. Пилокарпин является алкалоидом имидазольного ряда. Имидазольный гетероцикл входит в структуру пуриновых оснований (имидазо[4,5-е]пиримидины: аденин, гуанин и гипоксантин), которые участвуют в построении нуклеотидов.

Многочисленные производные имидазола обладают различными видами биологической активности: антимикробной, антикриптококковой, цитотоксической, фунгицидной, противоязвенной, противовоспалительной. Среди них обнаружены ингибиторы N0 синтазы.

Поэтому селективную модификацию имидазольной структуры, в частности разработку новых методологий введения функциональных групп в имидазольное кольцо, следует рассматривать как важное направление в современной химии гетероциклических соединений. Особый интерес как модификаторы имидазольного остова представляют цианацетилены, обладающие высокой реакционной способностью и широкими возможностями для дальнейшей химической трансформации.

В Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН) развивается новое оригинальное направление на границе химии имидазола и ацетилена: химия цвиттер-ионных аддуктов имидазолов и электронодефицитных ацетиленов, в том числе цианацетиленов. Это высоко реакционноспособные интермедиаты нового типа, содержащие винильный карбанионный центр и положительно заряженный атом азота. Они обладают большим, ещё до конца неоцененным синтетическим потенциалом. В частности, карбанионы могут быть "перехвачены" различными электрофилами, Альтернативными реакциями таких цвиттер-ионов, полученных на основе пиридино- или имидазолоподобных нуклеофилов, могут быть их прототропные перегруппировки в изомерные карбеновые интермедиаты.

Данная работа является частью плановых исследований лаборатории непредельных гетероатомных соединений ИрИХ СО РАН по теме "Разработка методов направленного синтеза новых веществ и материалов (в том числе, наноструктурированных) для критических технологий на основе ацетилена и его производных" (Регистрационный № 01.2.00704816), а также исследований

по программе интеграционного проекта "Цвитгер-ионные и ион-радикальные аддукты электрофильных ацетиленов с азотистыми гетероциклами как источник-нуклеофильных карбенов" (Проект 5.1.8. Программа 1 ОХНиМ РАН "Теоретическое и экспериментальное изучение природы химической связи и механизмов важнейших химических реакций и процессов"). Часть исследований проводилась при финансовой поддержке РФФИ "Цвиттер-ионные аддукты цианацетиленов с имидазолами как интермедиаты в синтезе новых конденсированных имидазольных систем" (Грант № 08-03-00156) и Гранта Президента РФ для поддержки научных школ (НШ-263.2008.3 "Направленный синтез на базе ацетилена и его производных новых универсальных строительных блоков, биологически активных соединений, мономеров, макромолекул и гибридных нанокомпозитов с целью получения веществ и материалов для высоких технологий").

Цели работы: разработка новых методов синтеза производных имидазолов на основе реакций цвитгер-ионов и карбенов, генерируемых из ЛГ-замещённых имидазолов и цианацетиленов; изучение трёхкомпонентных реакций винильных цвиттер-ионов (аддукты 1-замещённых имидазолов с цианацетиленами) с синтетически важными электрофилами (альдегиды).

Научная новизна и практическая значимость. Впервые представлены результаты систематического исследования реакционной способности цвиттер-ионов и нуклеофильных карбенов имидазолыюго ряда, получаемых на основе реакций 1-замещённых имидазолов и -бензимидазолов с цианацетиленами.

Обнаружено, что взаимодействие 1-замещённых имидазолов с а,(3-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами протекает необычно и приводит вместо ожидаемых 1,3-оксазолидинодигидроимидазолов к продуктам перевинилирования - (2)-(имидазолил-1)алкенонитрилам.

Принципиально расширены границы реакции аннелирования замещённых бензимидазолов с а,р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами, регио- и стереоспецифично образующих конденсированные системы - (2)-1,3-оксазолидинодигидробензимидазолы. Найдены условия неожиданно лёгкой многопозиционной перегруппировки этих систем в глубоко функционализированные аминодигидрофуранил-Лг-замещённые формамиды.

Реализованы новые синтетически значимые внутримолекулярные превращения цвиттер-ионов, образующихся при нуклеофильной атаке имидазолов на тройную связь цианацетиленов. Обнаружено прямое, стереоселективное С(2)-винилирование имидазолов за счёт 3,2-миграции цианэтенильного заместителя в карбеновом интермедиате.

Осуществлено однореакторное трёхкомпонентное взаимодействие между 1-замещёнными имидазолами, З-фенил-2-пропинонитрилом и альдегидами, выполняющими роль третьего компонента - перехватчика карбенового интермедиата. Реакция приводит к неизвестным С(2)-функционализированным (2)-(имидазолил-2)алкоксипропенонитрилам или (имидазолил-

2)пропанонитрилам.

Все синтезированные соединения являются потенциальными прекурсорами для дизайна лекарств.

Апробация работы и публикации. Результаты настоящей работы были представлены на Всероссийской и Международных конференциях: "Organic chemistry since Butierov and Beilstein until present" (St.-Petersburg, 2006); "Chemistry of Compounds with Multiple Carbon-Carbon Bonds" (St.-Petersburg, 2008); "Органическая химия для медицины" (Черноголовка, 2008); "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009) и "Современные аспекты химии гетероциклов" IBC (С.-Петербург, 2010).

По материалам диссертационной работы опубликованы 7 статей и 6 тезисов докладов.

Объём и структура работы. Работа изложена на 153 страницах текста. Первая глава (обзор литературы) посвящена реакциям имидазолов с ацетиленкарбоксилатами и другими электрофилами; вторая — изложению и обсуждению результатов собственных исследований; необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами и списком литературы (164 ссылки).

Для доказательства строения синтезированных соединений использованы методы ЯМР ('Н, 13С, 15N, в том числе 2D методики NOESY, COSY, НМВС, HSQC), ИК спектроскопии и РСА; состав продуктов реакций подтверждён элементным анализом.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Стереоспецифическое винилирование 1-замсщённых имидазолов <х,р-ацетиленовымиу-гидроксинитрилами 1.1. Синтез (2)-(имидазолил-1)алкенонитрилов

Реакция 1-замещённых имидазолов 1а-в с а,Р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами 2а,б протекает в мягких условиях (20-25°С, без катализатора и растворителя) и приводит к (2)-(имидазолил-1)алкенонитрилам За,б с выходом 37-56%.

Взаимодействие, по-видимому, происходит через первоначально образующиеся цвиттер-ионы А и А', генерируемые присоединением имидазолов 1 к тройной связи ацетиленовых гидроксинитрилов 2. Далее их нейтральные изомеры (ожидаемые 1,3-оксазолидинодигидроимидазолы Б), вероятно, раскрываются, в конечном итоге, с образованием (2Г)-(имидазолил-1)алкенонитрилов За,б.

Такое течение реакции может быть объяснено как гидролитическое превращение интермедиатов Б или их цвитгер-ионных форм А-А'" под действием воды, присутствующей в оксиде алюминия, в процессе хроматографирования на колонке реакционных смесей.

К ^-СИ

он

2а,б

Я" 20-25°С, 4 мин-Зч 1а-в

О

1: к1 = Ме (а), Е1 (б), СН=СН2 (в); 2: Я2 = Я3 = Ме (а), Я2-113 = (СН2)5 (б)

У -он

И.1 А" И1 Л"'

3: К2 = Я' = Ме (а), К2-1{] = (СН2), (б); 4: Я1 = Е1

Потеря заместителя Я1, возможно, происходит как кватернизация с ещё непрореагировавшей молекулой исходного имидазола 1, приводя к соединению 4, которое было выделено и охарактеризовано. Движущей силой кватернизации, вероятно, является высокая основность исходных имидазолов (рКавн+= 13-15) и стремление молекулы к восстановлению ароматичности.

Побочными продуктами реакции являются 3,6-дицианометилен-1,4-диоксаны, представляющие собой димеры исходных ацетиленовых гидроксинитрилов 2.

Таким образом, взаимодействие 1-замещённых имидазолов с а,р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами протекает необычно и приводит вместо ожидаемых 1,3-оксазолидинодигидроимидазолов к продуктам стереоспецифического перевинилирования атомов азота - (имидазолил-1)алкенонитрилам, исключительно 2-конфигурации (ЫОЕБУ).

2. Стереоспсцифичсское анпелирование 1-замещённых бензимидазолов с а,р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами 2.1. Синтез (7)-1,3-оксазолидннодигидробензимидазолов

1-Замещённые бензимидазолы 5а-г реагируют с а,р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами 2а,б в мягких условиях при комнатной температуре, образуя конденсированные трициклические системы - (5Г)-1,3-оксазолидинодигидробензимидазолы ба-е, выход до 98%.

Максимальный выход 1,3-оксазолидинобензимидазолов 6а,б,е (88 и 98%) достигается в том случае, когда Я1 = Ме, Е1, А11у1 (бензимидазолы 5а,б,г) и Я3 = Ме (ацетиленовый гидроксинитрил 2а).

ы'

5а-г К1

+

Я

•СИ

20-25°С, 5-72 ч

ОН

2а,б

5: II1 = Ме (а), Е1 (б), СН=СН2 (в), СН2СН=СН2(г); 2: Я2 Я3 = Мс (а), Л2-Я3 = (СН2)5 (б)

ИС. г\ н мс-

ис.

>1'

я1 в

и'

Я1 В'

'И'

А-

ба-е

6: Я1 = Я1 = Я3 = Ме (а); Я1 = Е^ Я2 = Я3 = Ме (б); Я1 = Е1, Я2-Я3 = (СН2)5 (в); Я1 =

СН=СН2, Я2 = Я3 = Ме (г); Я1 = СН=СН2, Я2-Я3 = (СН2)5 (д); Я1 = СН2СН=СН2, Я2 = Я3

= Ме(е)

Использование дианацетилена 26 с циклогексильным (стерически затруднённый) заместителем снижает выход адцукта 6в до 63%. В случае винильного заместителя выходы циклоаддуктов 6г,д падают до 30 и 45%, при одновременном увеличении продолжительности процесса с 5 до 72 ч.

Образование 1,3-'оксазолидинодигидробензимидазолов 6 протекает через цвиттер-ионные интермедиа™ В и В' с дальнейшим замыканием в 1,3-оксазолидиновый цикл по второму положению имидазольного кольца. При этом сохраняется исключительно 2-конфигурация цианэтенильного заместителя (КОЕ8У).

2.2. Многопозиционная стереоспецифическая гидролитическая

перегруппировка 1,3-оксазолидинобеизимндазолов: синтез (/Г)-аминодиг11дрофуранил-Д-замещённых формамидов

Полученные 1,3-оксазолидинобензимидазолы 6 устойчивы при комнатной температуре в течение длительного времени. Однако при очистке их колоночной хроматографией они неожиданно превращаются в совершенно другие продукты - (£)-амшюдигидрофуранил-Лг-замещё11ные формамиды 7а-е, выход до 85%.

Последние образуются, вероятно, в результате перегруппировки, которая начинается с гидролитического расщепления 1,3-оксазолидинового кольца в циклоаддуктах 6 под действием воды, присутствующей в А1203. При этом образуется интермедиат Г. Далее в нём происходит раскрытие имидазольного кольца с образованием интермедиата Д. Последний, благодаря изменению конфигурации цианэтенильного фрагмента в Е), циклизуется в

иминодигидрофуран Е.

5 + 2

N0.

I к3

о

Я1 б

7а-е

7: Я' .= Я2 = К3 = Ме (а); Я1 = Е1, Я2 = Ме (б), Я1 = Е^ Я2-Я3 = (СН2)5 (в); К1 = СН=СН2,

И2 = Я3 = Ме (г); Я1 = СН=СН2, Яг-Я3 = (СН2)5 (я); К1 = СН2СН=СН2, Я = Л3 = Ме (е)

Последующий прототропный сдвиг приводит к конечным . (£)-аминодигидрофуранил-Л'-замещённьш формамидам 7а-с. Важно, что № замещённые формамиды 7 можно получать как из исходных бензимидазолов 5 и ацетиленовых гидроксинитрилов 2, минуя стадию выделения циклоадцуктов 6, так и из заведомо полученных 1,3-оксазолидинобензимидазолов 6.

Направление реакции не меняется при использовании 1-замещённых бензимидазолов, содержащих функциональные группы и в бензольном кольце. В этом случае раскрытие аннелированных аддуктов может осуществляться также в присутствии небольшого количества (не менее моля) воды как третьего компонента (без участия А12Оз).

По аналогичной схеме происходит аннелирование с ацетиленовыми гидроксинитрилами и другого фармакологически важного класса соединений -имидазопиридинов 8а,б. Последующее раскрытие трициклических аддуктов 9а-г (выход до 98%) на гидратированном оксиде алюминия приводит к (£)-2,3-дизамещённым пиридинам 10а-г, выход до 100%.

8: Я = Ме (а), Вп(б);2: Я'

Я' 9а-г - К3 = Ме (а), Я2-К3 = (СН2)5 (б)

9: И1 = Я2 = Я3 = Ме (а); К1 = Вп, Я' Я2-Я3 = (СН2)3 (г). 10: Я1 (СН2)5 (в); Я' = Вп, Я2-Я3 = (СН2)5 (г)

2 = иЗ = !

И = Ме (б); И = Ме, Я'-Я3 = (СН2)5 (в); Я - Вп, = Я2 = Я3 = Ме (а); Я1 = Вп, Я2 = Я3 = Ме (б); Я1 = Ме, Я2-Я3 =

Строение полученных глубоко функционализированных ТУ-замещённых формамидов и пиридил-дигидрофурановых ансамблей доказано методом РСА и подтверждено спектральными методами (ЯМР !Н, |3С, ИОЕБУ, ИК).

Таким образом, аннелирование замещённых бензимидазолов и их аза-аналогов с а,Р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами и сопровождающая этот процесс гидролитическая перегруппировка полученных конденсированных гетероциклов носит общий характер. Она может рассматриваться как новая общая стратегия функционализации бензимидазольного ядра, открывающая ранее неизвестные возможности для дизайна лекарственных препаратов.

3. Стсреоселективное С(2)-винилирование 1-замещённых имидазолов З-фенил-2-пропиноннтрилом 3.1. Синтез функционализированных (2)-(имидазолил-2)пропенонитрилов

З-Фенил-2-пропинонитрил (11) образует с 1-замещёнными имидазолами 1а-д цвитгер-ионы Ж, которые в мягких условиях (20-25°С, без катализатора и растворителя, 20-24 ч) превращаются в (2Г)-(имидазолил-2)пропснонитрилы 12а-д с выходом до 88%.

В данном случае образующиеся на первой стадии цвитгер-ионы Ж не содержат в отличие от а,р-ацетиленовых у-гидроксинитрилов высоко подвижного атома водорода. Поэтому протон отщепляется из положения 2 имидазольного кольца (такое отщепление может происходить и межмолекулярно, т.е. от второй молекулы цвиттер-иона). В результате образуется карбеновый интермедиат 3, в котором происходит миграция заместителя от атома азота N-3 во второе положение имидазольного кольца с сохранением И-конфигурации цианэтенильного фрагмента, т.е. С( 2)-винилирование с образованием функционализированных (2)-(имидазолил-2)пропенонитрилов 12.

я

1а-д

12а-д

1Я = Ме (а), Е1 (б), Лт (в), РЬ (г), А11у1 (д), 12: Я = Ме (а), Е1 (б), Лт (в), РЬ (г), А11у 1 (д)

РЬ

РИ

Р11

1 + 11—»

1 Ж 1 Я 3

£-Конфигурация аддуктов 12 подтверждается методом ЯМР (НМВС) и согласуется с недавними результатами квантово-химических расчётов (БРТ), выполненных зарубежной группой (I. РЬуБ. СЬегп. А, 2009,113,11035). Авторы заинтересовались механизмом этой реакции и после подробного теоретического исследования полностью подтвердили его, включая возможность межмолекулярного переноса протона.

3.2. Синтез (£,2)-(имидазолил-2)пентенодинитрилов

Цвиттер-ионы Ж могут присоединяться своим карбанионным центром ко второй молекуле З-фенил-2-пропинонитрила (11).

Действительно, если реакцию проводить в МеСЫ (в отличие от выше упомянутой), то она замедляется и вторая молекула З-фенил-2-пропинонитрила (11), выступая в роли электрофила (третьего компонента), атакуется карбанионным центром цвиттер-иона Ж, образуя димерный цвитгер-ион И. За счёт переноса в нём протона из положения 2 имидазольного кольца к новому карбанионному центру образуется карбен К. Последующая 3,2-миграция функционализированной 1,3-бутадиенильной группы в этом интермедиате приводит к 1:2 аддуктам - (2,2)-(имидазолил-2)пентенодинитрилам 13.

РЬ РЬ РЬ

г—N РЬ-^-СЫ Л/ЦЛ.-

Г\ _1!_. Г\\ ¿К ГЧ ¿М ¿ы

Я 1а,б,г Я Ж И И

1: Я = Ме (а), Е1 (б), РЬ (г)

РЬ РЬ

—0 у ) си си

N

I

я к

13: К = Ме (а), Е1 (б), РЬ (г)

При эквимольном соотношении исходных реагентов образуются смеси 1:1 12 и 1:2 аддуктов 13 (выходы 8-25% и 10-20%, соответственно). Используя двукратный избыток З-фенил-2-пропинонитрила (11) в диэтиловом эфире, удалось выделить диен 13а в индивидуальном виде с выходом 10%.

Таким образом, цвиттер-ионные аддукты 1-замещённых имидазолов с 3-фенил-2-пропинонитрилом способны к прототропной перегруппировке в карбены с дальнейшей 3,2-миграцией заместителя, что приводит к образованию 1:1 и 1:2 аддуктов. Происходит беспрецедентно лёгкое и прямое введение

цианэтенильного либо 1,3-бутадиенильного заместителей во второе положение имидазольного кольца.

4. Трёхкомпонентная реакция 1-замещённых имидазолов с 3-фенил-2-про1шноннтрнлом и алифатическими альдегидами 4.1. Стереоспецифический синтез (2)-(им11дазолил-2)алкоксипропенопитрилов

Изучена трёхкомпонентная реакция 1-замещённых имидазолов 1а-д с 3-фенил-2-пропинонитрилом (11) и алифатическими альдегидами 14а-в (этаналь, н-бутаналь и м-пентаналь).

Можно было ожидать, что цвитгер-ион Ж в своей карбанионной форме будет захватываться альдегидной группой, образуя вторичный цвиттер-ион Л, , который замыкая цикл по положению 2, приведёт к аннелированным аддуктам - имидазо-1,3-оксазинам М.

Однако в действительности идёт другая реакция. Вместо бициклической системы М стереоспецифично образуются глубоко функционализированные (21)-(имидазолил-2)алкоксипропенонитрилы 15а-л, выход до 62%.

О

4 + РЬ-=—СИ + Я2—'

11 14а-в

1а-д

1: Я1 = Ме (а), Е1 (б), /-Ви (в), Вп (г), СН=СН2 (д); 14: Я2 = Ме (а), п-Рг (б). л-Ви (в); 15: Я1 = И2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = я-Рг (б); Л1 = Мс, а2 = и-Ви (в); И1 - Е1, Я2 = Ме (г); Л1 = Е1, Я2 = я-Рг (д); И1 = Е1, Я2 = и-Ви (е); Я1 = /-Ви, Я2 = Ме (ж); Я1 = /-Ви, Я2 = н-Рг (з); Я1 = /-Ви, Я2 = п-Ви (н); Я1 = Вп, Я2 = Ме (к); Я1 = СП-СП,, Я2 = Ме (л)

Реакция протекает в мягких условиях при 20-25°С, без катализатора и растворителя (1-13 сут.). 7-Конфигурация нитрилов 15 установлена методом ЯМР (ШЕБУ).

Вероятно, карбен 3 (см. раздел 3.1.) реагирует с альдегидом 14, образуя тримолекулярный цвиттер-ион Н.

РЬ

РЬ

РЬ

РЬ

г—: л—N г—N |

, + у ^ сн—^ у, сы

я1 Я2 н

Его перестройка в конечный адцукт 15 включает перенос электронной пары от углеродного атома Ср акрильной части молекулы к М-3 атому, что сопровождается одновременным образованием связи С ¡г О между карбкатионным атомом Сд и О-центрированным анионом.

Таким образом, обнаружена новая стереоспецифическая трёхкомпонентная реакция функционализации имидазольного кольца. Она открывает простой доступ к ранее неизвестному семейству С( 2)-функционализироваиных имидазолов с заместителем, представляющим комбинацию винилового эфира, стирола и акрилонитрила, исключительно Z-конфигурации.

5. Трёхкомпонентная реакция 1-замещённых имидазолов с цианацетиленами и ароматическими/гетероароматическими альдегидами 5.1. Синтез (имидазол11Л-2)пропаноиитрилов

Трёхкомпонентная реакция 1-замещённых имидазолов 1а-ж с З-фенил-2-пропинонитрилом (11) и ароматическими/гетероароматическими альдегидами 16а-в (бензальдегцд, 4-цианобензальдегид и пиридин-3-альдегид), не останавливается на стадии ожидаемых "виниловых эфиров" 15 (20-25°С, без катализатора и растворителя, 1-6 сут.). Они претерпевают дальнейшую глубокую перестройку в (имидазолил-2)пропаношггрилы 17а-и, выход до 62%.

1: Я1 = Ме (а), Е1 (б), 1-Ви (в), и-Неху1 (г), (СН2)25Ви-п (д), РЬ (е), Вп (ж); 16: Я2 = РЬ (я), 4-СЫ-РЬ (б), З-Ру (в); 17: И1 = Ме, К2 = РЬ (а); к'=Е1, = РЬ (б); Я1 = 1-Ви, Я2 = РЬ (в); Я1 = и-Неху1, Я2 = РЬ (г); Я1 = (СН^-Ви-п, Я2 = РЬ (д); Я1 = РЬ, Я2 = РЬ (е); Я1 = Вп, Я2 = РЬ (ж); Я1 = Е(, Я2=4-СЬГ-РЬ О), Я1 = Ме, Я2 = Ру-3 (п)

Строение продуктов перегруппировки однозначно доказано методом РСА и подтверждено методами ЯМР (*Н, 13С, |5>0 и ИК спектроскопии.

я

1а-ж

17а-и

17з:Е.' = Е1,Ы2 = 4-СШ>К

Рентгеноструктурный анализ соединений 76,г; 10в и 17а,ж,з выполнен в Институте проблем химической физики РАН (г. Черноголовка).

По-видимому, перегруппировка "эфира" 15 происходит с разрывом связи Се-О и переносом электронной пары в акрилонитрильный фрагмент, чему способствует сильный электроноакцепторный эффект нитрильной группы. При этом двойная связь разрыхляется и приобретает характер одинарной с поворотом нитрильной группы в сторону от имидазольного кольца и образованием связи между карбкатионным атомом углерода С« и возникающим карбанионным центром на атоме углерода С9.

Схема перегруппировки подтверждается выделением и полной идентификацией промежуточного "винилового эфира" 15м (К1 = Ме, II2 = РЬ), выход 3%. Доказательством схемы перегруппировки является и тот факт, что "виниловые эфиры" 15, полученные из алифатических альдегидов, при длительном хранении в растворе СБС13 (20-25°С, 6 месяцев) превращаются в соответствующие кетоны 17.

Взаимодействие 1-метилимидазола (1а) с ацеталем цианацетиленового спирта 18 и бензальдегидом (16а) также приводит к С(2)-функционализации имидазольного кольца и образованию (имидазолил-2)пропанонитрила 19, выход 32%.

О

Ме

+ Ме-

N I

Ме 1а

-СЫ + Р1

ОСЩМеРВи 18

ОСЩМеРВи

16а

N у:* "га

Ме РЬ 19

Конечная структура кетона 19 имеет три хиральных центра, вследствие чего молекула образует четыре хорошо различимых в спектрах ЯМР диастереомера.

Таким образом, найдены новые трёхкомпонентные реакции, в том числе стереоспецифические, между 1-замещёнными имидазолами, цианацетиленами и альдегидами алифатического, ароматического и гетероароматического рядов. Реакции протекают в исключительно мягких условиях (20-25°С, без катализатора и растворителя) и приводят к образованию (2!)-(имидазолил-2)алкоксипропенонитрилов (с алифатическими альдегидами) и (имидазолил-2)пропанонитрилов (с ароматическими и гетероароматическими альдегидами). Найденные реакции принципиально расширяют границы синтеза и применения производных имидазола и могут быть использованы в дизайне лекарственных препаратов.

5.2. Физико-химическое исследование трёхкомпонентной реакции 1-замещёиных имндазолов с З-фенил-2-пропиионитрилом и бензальдегидом

Исследована динамика процесса прямого введения функционализированного заместителя во второе положение имидазольного кольца методами ЭПР, УФ, ЯМР и ИК спектроскопии.

На примере взаимодействия 1-метилимидазола (1а), З-фенил-2-пропинонитрила (11) и бензальдегида (16а) были обнаружены цвиттер-ионные Ж и карбеновые 3 интермедиаты.

ЭПР мониторинг реакции имидазола 1а с З-фенил-2-пропинонитрилом (11) и бензальдегидом (16а) (МеС>1, 20-25°С) показал, что через 20 минут после смешения реагентов в спектре появляется слабый синглет с §-фактором 2.0044 (ДН = 9.3 в; N = 2.4'Ю15 спин), интенсивность которого постепенно (в течение 30-40 мин) увеличивается, достигая максимума. Интенсивность сигнала остаётся постоянной в течение 1 ч. Далее, в течение 24 ч, наблюдается медленный спад интенсивности сигнала вплоть до его исчезновения. Эти результаты . могут быть интерпретированы как экспериментальные доказательства образования ион-радикальной пары О, переходящей далее в цвиттер-ион Ж.

Образование комплекса с переносом заряда (ион-радикальная пара О) согласуется с эволюцией УФ спектра реакционной смеси (МеСК 20-25°С), где

РЬ

Ме 1а

Ме

О

Ме

Ж

через 3 ч становится заметным максимум при 520 нм, интенсивность которого со временем (в течение 24 ч) возрастает при одновременном гипсохромном сдвиге до 509 нм. Этот сдвиг можно предположительно связать с переходом ион-радикальной пары О в цвитгер-ион Ж. Через 170 ч в спектре появляется полоса поглощения в области 250 нм, принадлежащая конечному адцукту -(имидазолил-2)пропанонитрилу 17а.

В спектре ЯМР 'Н реакционной смеси (ССЦ, 20-25°С) через 2 ч после смешения реагентов появляются синглеты в области 4.49, 5.11 м.д., вероятнее всего, относящиеся к карбеновому интермедиату 3 и "виниловому эфиру" 15м. Наиболее сильнопольный из них (4.49 м.д.), который отсутствует в спектрах промежуточного 15м и конечного 17а продуктов реакции, по-видимому, относится к карбеновому интермедиату 3. Более слабопольный сигнал (5.11 м.д.) принадлежит промежуточному "виниловому эфиру" 15м. Одновременно в спектре появляются и небольшие дублеты в области 4.85 и 5.78 м.д., принадлежащие протонам Н-6 и Н-7 конечного аддукта 17а. Через 24 ч интенсивность указанных сигналов интермедиатов уменьшается, а конечного аддукта 17а - увеличивается. В то же время в спектре ЯМР ,3С реакционной смеси наблюдается слабый сигнал при 223.4 м.д., принадлежащий карбеновому интермедиату 3 (характерный сигнал устойчивых имидазолиевых карбенов, см., например, обзор Chem. Rev., 2009,109,3385).

5.11 м.д

В ИК спектре реакционной смеси (без растворителя, 20-25°С) через 1 ч после смешения реагентов появляется широкая полоса поглощения в области 2500-2700 см'1, которая может принадлежать четвертичному атому азота в цвиттер-ионе Ж. По мере прохождения реакции она постепенно исчезает. В то же время наблюдается эволюция полосы поглощения нитрильной группы: 2260-2280 см'1 [З-фенил-2-пропинонитрил (11)] —> 2216 см'1 ("виниловый эфир" 15м) —► 2240 см"1 [(имидазолил-2)пропанонитрил 17а].

Таким образом, мониторинг трёхкомпонентной реакции 1-замещённого имидазола с цианацетиленом и бензальдегидом (методами ЭПР, УФ, ЯМР и ИК спектроскопии) позволил получить экспериментальные доказательства образования промежуточных цвиттер-ионов и карбенов - аддуктов нуклеофильной атаки нейтральных молекул имидазолов на электрофильную тройную связь цианацетилена.

выводы

1. Обнаружена неожиданная стереоспецифическая реакция 1-замещённых имидазолов с а,Р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами, приводящая (через цвиттер-ионные и оксазолидиновые интермедиаты) к (2)-(имидазолил-1)алкенонитрилам — продуктам беспрецедентного винилирования по атому азота N-1 с разрывом ТУ-С связи заместителя в положении 1.

2. Показана общность реакции аннелирования замещённых бензимидазолов с а,Р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами, регио- и стереоспецифично образующих конденсированные системы - (2)-1,3-оксазолидинодигидробензимидазолы, которые неожиданно легко перегруппировываются на нейтральном А^Оз в новое семейство (£)-аминодигидрофуранил-УУ-замещённых формамидов.

3. Осуществлены новые внутримолекулярные реакции цвиттер-ионов, образующихся при нуклеофильной атаке имидазолов на тройную связь цианацетиленов. На примере реакции 1-замещённых имидазолов с 3-фенил-2-пропинонитрилом обнаружено прямое некаталитическое стереоселективное С(2)-винилирование гетерокольца за счёт 3,2-миграции цианэтенильного заместителя в карбеновом интермедиате.

4. Открыта новая трёхкомпонентная реакция между 1-замещёнными имидазолами, цианацетиленами и альдегидами. В случае алифатических альдегидов реакция стереоспецифично приводит к (2)-(имидазолил-2)алкоксипропенонитрилам. С ароматическими и гетероароматическими альдегидами реакция не останавливается на стадии образования (2)-(имидазолил-2)алкоксипропенонитрилов. Последние подвергаются дальнейшей перегруппировке в (имидазолил-2)пропанонитрилы.

5. Проведён мониторинг трёхкомпонентной реакции 1-замещённых имидазолов с цианацетиленами и альдегидами (на примере взаимодействия 1-метилимидазола, З-фенил-2-пропинонитрила и бензальдегида) методами ЭПР, УФ, ЯМР и ИК спектроскопии. Получены экспериментальные доказательства образования промежуточных цвиттер-ионов и карбенов, способных к ранее неизвестным внутримолекулярным перегруппировкам.

Основные научные результаты диссертационной работы изложены в следующих публикациях:

1. Trofimov В. A., Andriyankova L. V., Mal'kina A. G., Belyaeva К. V., Nikitina L. P., Dyachenko О. A., Kazheva O. N.. Chekhlov A. N.. Shilov G. V, Afonin A. V., Ushakov I. A., Baikalova L. V. Annelation of Benzimidazoles with a,P-Acetylenic y-Hydroxyacid Nitriles and Hydrolytic Rearrangement of the Cycloadducts on Alumina // Eur. J. Org. Chem. - 2007. - No 6. - P. 1018-1025.

2. Trofimov B. A., Andriyankova L. V., Mal'kina A. G., Belyaeva К. V., Nikitina L. P., Baikalova L. V. A peculiar vinylation of 1-substituted imidazoles with a,P-acetylenic y-hydroxyacid nitriles // Mendeleev Commun. - 2007. - V. 17, No 4.-P. 237-238.

3. Трофимов Б. А., Андриянкова JI. В., Беляева К. В., Малькина А. Г., Никитина Л. П. Первый пример С(2)-винилирования 1-алкилимидазолов // Известия АН. Сер. хим. - 2008. - № 10. - С. 2191-2192.

4. Trofimov В. A., Andriyankova L. V., Belyaeva К. V., Mal'kina A. G., Nikitina L. P., Afonin A. V., Ushakov I. A. Stereoselective C(2)-Vinylation of 1-Substituted Imidazoles with 3-Phenyl-2-propynenitrile // J. Org. Chem. - 2008. - V. 73, No 22. - P. 9155-9157.

5. Trofimov B. A., Andriyankova L. V., Belyaeva К. V., Mal'kina A. G., Nikitina L. P., Afonin A. V., Ushakov I. A. (Z)-l-Organyl-2-(2,4-dicyano-l,3-diphenyl-l,3-butadienyl)imidazoles from 1-substituted imidazoles with phenylcyanoacetylene II Mendeleev Commun. - 2009. —V. 19, No 1. - P. 42-44.

6. Trofimov B. A., Andriyankova L. V., Belyaeva К. V., Mal'kina A. G., Nikitina L. P., Afonin A. V., Ushakov I. A. C(2)-Functionalization of 1-Substituted Imidazoles with Aldehydes and Electron-Deficient Acetylenes: A Novel Three-Component Reaction // Eur. J. Org. Chem. - 2010. - No 9. - P. 1772-1777.

7. Trofimov B. A., Andriyankova L. V., Nikitina L P., Belyaeva К. V., Mal'kina A. G., Afonin A. V. Exceptionally Easy Ring Cleavage of Benzimidazoles by oc,p-Acetylenic y-Hydroxy Nitriles and Water // Synthesis. - 2010. - No 9. - P. 1536-1542.

8. Trofimov B. A., Andriyankova L. V., Mal'kina A. G., Belyaeva К. V., Nikitina L. P., Baikalova L. V. Annelation of 1-Substituted Benzimidazoles with Nitriles of a,P-Acetylenic y-Hydroxyacids // International Conference on Organic Chemistry "Organic chemistry since Butierov and Beilstein until present" - St.-Petersburg, Russia. - 2006. - P. 356.

9. Беляева К. В. Взаимодействие 1-замещённых бензимидазолов с цианацетиленовыми спиртами // Тезисы докладов "Ежегодной научно-теоретической конференции молодых учёных". Вестник Иркутского государственного университета. - Иркутск, Россия. - 2008. - С. 132-133.

10. Trofimov В. A., Andriyankova L. V., Belyaeva К. V., Mal'kina A. G., Nikitina L. P. Zwitterion Adducts of 1-Substituted Imidazoles with Phenylcyanoacetylene: The Reaction with Benzaldehyde // International

Conference on Organic Chemistry "Chemistry of Compounds with Multiple Carbon-Carbon Bonds", devoted to the 140th anniversary of Russian Chemical Society. - St.-Petersburg, Russia. - 2008. - P. 110.

11. Андриянкова JI. В., Беляева К. В., Малькина А. Г., Никитина Л. П., Байкалова Л. В., Трофимов Б. А. С(2)-Винилирование 1-замещённых имидазолов фенилцианацетиленом II Тезисы докладов научной конференции "Органическая химия для медицины (0рхимед-2008)". -Черноголовка, Россия. - 2008. - С. 13-14.

12. Андриянкова Л. В., Малькина А. Г., Беляева К. В., Никитина Л. П., Трофимов Б. А. Цвиттер-ионные аддукты имидазолов с электронодефицитными ацетиленами как ключевые интермедиаты в новых реакциях функционализации имидазольного ядра // Тезисы докладов 1-ой Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений". - Кисловодск, Россия. - 2009. - С. 102103.

13. Andriyankova L. V., Belyaeva К. V., Mal'kina A. G., Nikitina L. P., Trofimov В. A. A novel three-component reaction of 1-substituted imidazoles with aldehydes and phenylcyanoacetylene // Тезисы докладов 4-ой Международной конференции "Современные аспекты химии гетероциклов" IBC. - С.-Петербург, Россия. - 2010.

Подписано в печать 20.07.10. Формат210х147 1/16. Бумага писчая белая. Печать RIZO Усл.печ.л. 1.6. Отпечатано в типографии ИП Овсянников A.A. Тираж 120 экз. Заказ № 77

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. РЕАКЦИИ ИМИДАЗОЛОВ С АЦЕТИЛЕНКАРБОКСИЛАТАМИ И ДРУГИМИ ЭЛЕКТРОФИЛАМИ (литературный обзор).

1.1. Цвиттер-ионные аддукты имидазолов с ацетиленкарбоксилатами.

1.2. Карбеновые производные имидазолов.

1.3. Получение (имидазолил-2) замещённых производных.

1.3.1. Синтез 2-винилзамещённых имидазолов и -бензимидазолов.

1.3.2. Введение насыщенных заместителей в положение 2 имидазолов и бензимидазолов.

ГЛАВА 2. РЕАКЦИИ ЦВИТТЕР-ИОННЫХ АДДУКТОВ ИМИДАЗОЛОВ С ЦИАНАЦЕТИЛЕНАМИ: НОВАЯ МЕТОДОЛОГИЯ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ ИМИДАЗОЛЬНОГО КОЛЬЦА (обсуждение результатов).

2.1. Стереоспецифическое винилирование 1-замещённых имидазолов а,(3-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами.

2.1.1. Синтез (2)-(имидазолил-1)алкенонитрилов.

2.2. Стереоспецифическое аннелирование 1-замещённых бензимидазолов с а,р~ацетиленовыми у-гидроксинитрилами.

2.2.1. Синтез (2)-1,3-оксазолидинодигидробензимидазолов.

2.2.2. Многопозиционная стереоспецифическая гидролитическая перегруппировка 1,3-оксазолидинодигидробензимидазолов.

2.2.2.1. Синтез (Е)-аминодигидрофуранил-Л^замещённых формамидов.

2.2.3. Стереоспецифическое аннелирование 1-замещённых бензимидазолов, содержащих функциональные группы в бензольном кольце, с а,р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами.

2.2.3.1. Синтез (2Г)-1,3-оксазолидинодигидробензимидазолов.

2.2.4. Трёхкомпонентная реакция замещённых бензимидазолов с а,Р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами и водой.

2.2.4.1. Синтез (£)-аминодигидрофуранил-тУ-замещённых формамидов.

2.2.5. Стереоспецифическое аннелирование 1-замещённых имидазопиридинов с а,р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами.

2.2.5.1. Синтез (2)-1,3-оксазолидинодигидроимидазопиридинов.

2.2.6. Многопозиционная гидролитическая перегруппировка

Z)-1,3-оксазолидинодигидроимидазопиридинов.

2.2.6.1. Синтез 2,3-дизамещённых пиридинов.

2.3. Стереоселективное С(2)-винилирование 1-замещённых имидазолов З-фенил-2-пропинонитрилом.

2.3.1. Синтез С(2)-функционализированных 1:1 аддуктов -(2)-(имидазолил-2)пропенонитрилов.

2.3.2. Синтез С(2)-функционализированных 1:2 аддуктов-(2,2)-(имидазолил-2)пентенодинитрилов.

2.4. Трёхкомпонентная реакция 1-замещённых имидазолов с З-фенил-2-пропинонитрилом и алифатическими альдегидами.

2.4.1. Синтез (2)-(имидазолил-2)алкоксипропенонитрилов.

2.5. Трёхкомпонентная реакция 1-замещённых имидазолов с цианацетиленами и ароматическими/гетероароматическими альдегидами.

2.5.1. Синтез (имидазолил-2)пропанонитрилов.

2.5.2. Физико-химическое исследование трёхкомпонентной реакции 1-замещённых имидазолов с З-фенил-2-пропинонитрилом и бензальдегидом.

ГЛАВА 3. МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ экспериментальная часть).

3.1. Винилирование 1 -замещённых имидазолов а,р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами.

3.1.1. Получение (2Г)-(имидазолил-1 )алкенонитрилов 9,10 и

1,4-диоксанов 11.

3.2. Аннелирование 1-замещённых бензимидазолов с а,Р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами.

3.2.1. Синтез (2)-1,3-оксазолидинодигидробензимидазолов 12.

3.2.2. Получение (£)-фуранил-Л/-замещённых формамидов 13.

3.3. а,р-Ацетиленовые у-гидроксинитрилы в реакции с бензимидазолами, замещёнными по атому азота 7V-1 и в бензольном кольце.

3.3.1. Синтез (2)-1,3-оксазолидинодигидробензимидазолов 14.

3.3.2. Трёхкомпонентная реакция 1-замещённых бензимидазолов с а,(3-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами и водой. Образование (Е)-фуранил-7У-замещённых формамидов 15.

3.4. Аннелирование имидазопиридинов с а,Р~ацетиленовыми у-гидроксинитрилами.

3.4.1. Синтез (2)-1,3-оксазолидинодигидроимидазопиридинов 16,19.

3.4.2. Образование 2,3-дизамещённых пиридинов 17, 20.

3.5. С(2)-Винилирование 1 -замещённых имидазолов З-фенил-2-пропинонитрилом.

3.5.1. Синтез 1:1 и 1:2 аддуктов 21, 22.

3.6. Трёхкомпонентная реакция 1 -замещённых имидазолов с З-фенил-2-пропинонитрилом и алифатическими альдегидами.118 3.6.1. Образование (2)-(имидазолил-2)алкоксипропенонитрилов 25.

3.7. Трёхкомпонентная реакция 1-замещённых имидазолов с З-фенил-2-пропинонитрилом и ароматическими/гетероароматическими альдегидами.

3.7.1. Синтез (имидазолил-2)пропанонитрилов 27, 29.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Реакции азолов с ацетиленами относятся к двум фундаментальным разделам органической химии: химии азолов и химии ацетилена. Химия азолов, а именно, группа имидазола, представляет несомненный интерес особенно с биохимической точки зрения, так как к ней принадлежат многочисленные природные соединения: например, гистамин, гистидин, аллантоин и пилокарпин [1-6]. ch2nh2 h2nchco2h

V» V-N

Гз о

1 1

1 н 1 н гистамин гистидин h2ncnh v u 11 н о н аллантоин о

Et ч X n' I

Me пилокарпин

С гистамином, продуктом декарбоксилирования жизненно важной аминокислоты гистидина, связано развитие аллергий, и поэтому он вызывает большой интерес как объект для разработки противоаллергических средств. Гистидин входит в состав многих белков, в том числе глобина. В гемоглобине за счёт пиридинового атома азота имидазольного фрагмента белок глобин связывается с атомом железа гема. Аллантоин представляет собой конечный продукт азотного метаболизма некоторых животных. Пилокарпин является алкалоидом имидазольного ряда [1-6].

Имидазольный гетероцикл лежит и в основе пуриновых оснований (имидазо [4,5 -е] пирими дины: аденин, гуанин и гипоксантин), которые участвуют в построении нуклеотидов [2]. nh2 сЬ N h2nо 1 N о

N I Н аденин

Л.} n гуанин

N I Н л 3 n I Н гипоксантин птерины

Из систем природного происхождения значительный интерес представляют также птерины (имидазо[4,5-6]пиразины) [2].

Многочисленные производные имидазола обладают биологической активностью, такой как антимикробная, антикриптококковая [7], цитотоксическая [8], фунгицидная [9, 10], противоязвенная и противовоспалительная [11] активности. Некоторые производные имидазола, такие как Циметидин (противоязвенная ативность), Этомидат (анестетик) и Кетоконазол (противогриппковое средство) уже нашли применение в лекарственной терапии [5,12,13].

Большое количество нитроимидазолов применяют в качестве бактериостатиков [3]. Конденсированный гетероцикл - бензимидазол, входит в состав ряда природных веществ, в частности Витамина В;2, а также лекарственных средств, например, Дибазола (2-бензилбензимидазол), понижающего артериальное давление [4].

В последние годы имидазолиевые производные широко используются в качестве ионных жидкостей [например, 14-17], стабильных нуклеофильных карбенов [18,19] и органических катализаторов [например, 20-22].

Поэтому селективную модификацию имидазольной структуры, в частности разработку новых методологий введения функциональных групп в имидазольное кольцо, следует рассматривать как важное направление в современной химии гетероциклических соединений. Особый интерес как модификаторы имидазольного остова представляют цианацетилены, обладающие высокой реакционной способностью и широкими возможностями для дальнейшей химической трансформации.

Использование тройной углерод-углеродной связи в синтезе гетероциклов остаётся весьма актуальным [23]. Одновременно химия ацетиленовых соединений как синтонов и строительных блоков в химии гетероциклов является одним из наиболее динамично развивающихся фундаментальных направлений тонкого органического синтеза. Активно исследуются ацетилены, содержащие акцепторные заместители (кислоты, нитрилы, амиды, кетоны), так называемые "активированные ацетилены". Особый интерес в этом отношении представляют ацетилены, содержащие цианогруппу, предоставляющую дополнительную возможность для реакции гетероциклизации. Появляется возможность одностадийной сборки сложных конденсированных гетероциклических систем из доступных цианацетиленов [24-30]. При этом наиболее общим и универсальным типом реакций является нуклеофильная атака гетероцикла на электрофильную тройную связь.

В Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН) развивается новое оригинальное направление на границе химии имидазола и ацетилена: химия цвиттер-ионных аддуктов имидазолов и электронодефицитных ацетиленов, в том числе цианацетиленов. Это высоко реакционноспособные интермедиаты нового типа, содержащие винильный карбанионный центр и положительно заряженный атом азота. Они обладают большим, ещё до конца неоцененным синтетическим потенциалом. В частности, карбанионы могут быть "перехвачены" различными электрофилами. Альтернативными реакциями таких цвиттер-ионов, полученных на основе пиридино- или имидазолоподобных нуклеофилов, могут быть их прототропные перегруппировки в изомерные карбеновые интермедиаты.

Данная работа является частью плановых исследований лаборатории непредельных гетероатомных соединений ИрИХ СО РАН по теме "Разработка методов направленного синтеза новых веществ и материалов (в том числе, наноструктурированных) для критических технологий на основе ацетилена и его производных" (Регистрационный № 01.2.00704816), а также исследований по программе интеграционного проекта "Цвиттер-ионные и ион-радикальные аддукты электрофильных ацетиленов с азотистыми гетероциклами как источник нуклеофильных карбенов" (Проект 5.1.8. Программа 1 ОХНиМ РАН "Теоретическое и экспериментальное изучение природы химической связи и механизмов важнейших химических реакций и процессов"). Часть исследований проводилась при финансовой поддержке РФФИ "Цвиттер-ионные аддукты цианацетиленов с имидазолами как интермедиаты в синтезе новых конденсированных имидазольных систем" (Грант № 08-03-00156) и Гранта Президента РФ для поддержки научных школ (НШ-263.2008.3 "Направленный синтез на базе ацетилена и его производных новых универсальных строительных блоков, биологически активных соединений, мономеров, макромолекул и гибридных нанокомпозитов с целью получения веществ и материалов для высоких технологий").

Цели работы: разработка новых методов синтеза производных имидазолов на основе реакций цвиттер-ионов и карбенов, генерируемых из N-замещённых имидазолов и цианацетиленов; изучение трёхкомпонентных реакций винильных цвиттер-ионов (аддукты 1-замещённых имидазолов с цианацетиленами) с синтетически важными электрофилами (альдегиды).

Научная новизна и практическая значимость. Впервые представлены результаты систематического исследования реакционной способности цвиттер-ионов и нуклеофильных карбенов имидазольного ряда, получаемых на основе реакций 1-замещённых имидазолов и -бензимидазолов с цианацетиленами.

Обнаружено, что взаимодействие 1-замещённых имидазолов с а,р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами протекает необычно и приводит вместо ожидаемых 1,3-оксазолидинодигидроимидазолов к продуктам перевинилирования - (2Г)-(имидазолил-1)алкенонитрилам.

Принципиально расширены границы реакции аннелирования замещённых бензимидазолов с а,р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами, регио- и стереоспецифично образующих конденсированные системы — (Z)-1,3оксазолидинобензимидазолы. Найдены условия неожиданно легкой многопозиционной перегруппировки этих систем в глубоко функционализированные аминодигидрофуранил-тУ-замещённые-формамиды.

Реализованы новые синтетически значимые внутримолекулярные превращения цвиттер-ионов, образующихся при нуклеофильной атаке имидазолов на тройную связь цианацетиленов. Обнаружено прямое, стереоселективное С(2)-винилирование имидазолов за счет 3,2-миграции цианэтенильного заместителя в карбеновом интермедиате.

Реализовано одностадийное трёхкомпонентное взаимодействие между 1-замещёнными имидазолами, З-фенил-2-пропинонитрилом и альдегидами, выполняющими роль третьего компонента - перехватчика карбенового интермедиата. Реакция приводит к ранее неизвестным С( 2)-функционализированным (2)-(имидазолил-2)алкоксипропенонитрилам или (имидазолил-2)пропанонитрилам.

Таким образом, благодаря нуклеофильному присоединению замещённых имидазолов и -бензимидазолов к цианацетиленам, найдены подходы к синтезу труднодоступных С(2)-функционализированных имидазолов. Предложены простые и эффективные методы прямого введения сложных комбинированных заместителей во второе положение имидазольного кольца (через цвиттер-ионные и карбеновые интермедиаты) без использования растворителей и металлсодержащих катализаторов.

Синтезированные соединения представляют собой перспективные базовые соединения для создания новых лекарственных средств, так как имидазольное кольцо является наиболее встречающимся фрагментом в структуре лекарственных препаратов.

Объём и структура работы. Работа изложена на 153 страницах текста. Первая глава (обзор литературы) посвящена реакциям имидазолов с ацетиленкарбоксилатами и другими электрофилами; вторая - изложению и обсуждению результатов собственных исследований; необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами и списком литературы (164 ссылки).

Для доказательства строения синтезированных соединений использованы методы ЯМР ('Н, 13С, 15N, в том числе 2D методики NOESY, COSY, НМВС, HSQC), ИК спектроскопии и РСА; состав продуктов реакции подтверждён элементным анализом.

По теме диссертации опубликованы 7 статей (Известия АН. Серия химическая, Mendeleev Commun., Eur. J. Org. Chem., J. Org. Chem., Synthesis); и 6 тезисов докладов, представленных на молодёжных, российских и международных конференциях.

ВЫВОДЫ

1. Обнаружена неожиданная стереоспецифическая реакция 1-замещённых имидазолов с а,(3-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами, приводящая (через цвиттер-ионные и оксазолидиновые интермедиаты) к (Z)-(имидазолил-1)алкенонитрилам - продуктам беспрецедентного винилирования по N-\ атому азота с разрывом N-С связи заместителя в положении 1.

2. Показана общность реакции аннелирования замещённых бензимидазолов с а,Р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами, регио- и стереоспецифично образующих конденсированные системы - (Z)-1,3-оксазолидинодигидробензимидазолы, которые неожиданно легко перегруппировываются на нейтральном А1203 в новое семейство аминодигидрофуранил-А/-замещённых формамидов.

3. Осуществлены новые внутримолекулярные реакции цвиттер-ионов, образующихся при нуклеофильной атаке имидазолов на тройную связь цианацетиленов. На примере реакции 1-замещённых имидазолов с 3-фенил-2-пропинонитрилом обнаружено прямое некаталитическое стереоселективное С(2)-винилирование гетерокольца за счёт 3,2-миграции цианэтенильного заместителя в карбеновом интермедиате.

4. Открыта новая трёхкомпонентная реакция между 1-замещёнными имидазолами, цианацетиленами и альдегидами. В случае алифатических альдегидов реакция стереоспецифично приводит к (2Г)-(имидазолил-2)алкоксипропенонитрилам. С ароматическими и гетероароматическими альдегидами реакция не останавливается на стадии образования (Z)имидазолил-2)алкоксипропенонитрилов. Последние подвергаются дальнейшей перегруппировке в (имидазолил-2)пропанонитрилы.

5. Проведён мониторинг трёхкомпонентной реакции 1-замещённых имидазолов с цианацетиленами и альдегидами (на примере взаимодействия 1-метилимидазола, З-фенил-2-пропинонитрила и бензальдегида) методами ЭПР, УФ, ЯМР и ИК спектроскопии. Получены экспериментальные доказательства образования промежуточных цвиттер-ионов и карбенов, способных к ранее неизвестным внутримолекулярным перегруппировкам.

1. Grimmett М. R. 1.idazoles: In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritsky A. R., Rees C. W., Scriven E. F. V., Eds. - Oxford: Pergamon, 1996. -V. 3.-P. 77-220.

2. Намёткин С. С. Гетероциклические соединения. М.: Наука, 1981. - С. 61,275-281.

3. Общая органическая химия / Под. ред. Бартона Д. и Оллиса У. Д. М.: Химия, 1985. - Т. 8. - С. 430.

4. Тюкавкина Н. А., Бауков Ю. И. Биоорганическая химия. М.: Дрофа, 2005.-С. 294, 295.

5. Bellina F., Cauteruccio S., Rossi R. Synthesis and Biological Activity of Vicinal Diaryl-Substituted ^-Imidazoles // Tetrahedron. 2007. - V. 63. - P. 4571-4624.

6. Семёнов А. А., Карцев В. Г. Основы химии природных соединений. М: Научное Партнёрство, МБФНП, 2009. - С. 211, 371.

7. Sennequier N., Wolan D., Stuehr D. Antifungal Imidazoles Block Assembly of Inducible NO Synthase into an Active Dimer // J. Biol. Chem. 1999. - V. 274, No 2.-P. 930-938.

8. De Luca L. Naturally Occurring and Synthetic Imidazoles: Their Chemistry and Their Biological Activities // Curr. Med. Chem. 2006. - V. 13, No 1. - P. 1-23.

9. Brimblecombe R. W., Duncan W. A. M., Durant G. J., Emmett J. C., Gannellin C. R., Parsons M. E. Cimetidine: a Non-Thiourea HI Receptor Antagonist // J. Int. Med. Res. 1975. - No 3. - P. 86-92.

10. Wilson and GisVold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 10th ed. // Eds.: Delgado J. N., Remers W. A. Lippincott-Raven: Philadelphia, PA, 1998.

11. Coura J. R., de Castro L. A Critical Review on Chagas Disease Chemotherapy // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2002. - V. 97, No 1. - P. 3-24.

12. Welton T. Room-Temperature Ionic Liquids. Solvents for Synthesis and Catalysis // Chem. Rev. 1999. - V. 99, No 8. - P. 2071-2083.

13. Forsyth S. A., Pringle J. M., MacFarlane D. R. Ionic Liquids An Overview // Aust. J. Chem. - 2004. - V. 57, No 2. - P. 113-119.

14. Smiglak M., Metlen A., Rogers R. D. The Second Evolution of Ionic Liquids: From Solvents and Separations to Advanced Materials Energetic Examples from the Ionic Liquid Cookbook // Acc. Chem. Res. - 2007. - V. 40, No 11.-P. 1182-1192.

15. Bourissou D., Guerret O., Gabai F. P., Bertrand G. Stable Carbenes // Chem. Rev. 2000. - V. 100, No l.-P. 39-91.

16. Tapu D., Dixon D. A., Roe C. 13C NMR Spectroscopy of "Arduengo-type" Carbenes and Their Derivatives // Chem. Rev. 2009. - V. 109, No 8. - P. 3385-3407.

17. Ding H., Ma С., Yang Y., Wang Y. Unexpected Reaction of Dimethyl Acetylenedicarboxylate with in situ Generated Arylketenes Catalyzed by 1-Methylimidazole // Org. Lett. 2005. - V. 7, No 11. - P. 2125-2127.

18. Pathan M. Y., Paike V. V., Pachmase P. R., More S. P., Ardhapure S. S., Pawar R. P. Microwave-assisted Fasile Synthesis of 2-Substituted 2-Imidazolines // ARKIVOC. 2006. - Part (xv). - P. 205-210.

19. Trofimov B. A., Andriyankova L. V., Mal'kina A. G., Belyaeva К. V., Nikitina L. P., Baikalova L. V. A Peculiar Vinylation of 1-Substituted Imidazoles with a,(3-Acetylenic y-Hydroxyacid Nitriles // Mendeleev Commun. 2007. — V. 17, No 4.-P. 237-238.

20. Шрот В. Аспекты и перспективы химии органических гетероциклов // ХГС. 1985. — № 11.-С. 1443-1470.

21. Волков A. H., Никольская A. H. а-Цианацетилены // Успехи химии. — 1977. Т. 46, вып. 4. - С. 712-739.

22. Трофимов Б. А., Малькина А. Г., Скворцов Ю. М. Химия а,Р-ацетиленовых у-гидроксикислот и их производных // ЖОрХ. — 1993. — Т. 29, вып. 6.-С. 1268-1291.

23. Trofimov B. A., Mal'kina A. G. Acetylene-based Functionalized Dihydrofuranones and Related Biomimetic Assemblies // Heterocycles. — 1999. -V. 51, No 10. P. 2485-2522.

24. Трофимов Б. А., Гусарова H. К. Ацетилен: новые возможности классических реакций // Успехи химии. — 2007. Т. 76, № 6. - С. 550-570.

25. Diels О., Alder К. Synthesen in der Hydroaromatischen Reihe. XVI. Mitteilung. "Dien-Synthesen" Stickstoffhaltiger Heteroring. 4. Dien-Synthesen der Pyrrole, Imidazole und Pyrazole // Liebigs Ann. Chem. 1932. - B. 498. -P. 1-15.

26. Acheson R. M., Taylor G. A. Addition Reactions of Heterocyclic Compounds. Part VI. The Hydrolysis of Tetramethyl 4//-Quinolizine-1,2,3,4-tetracarboxylate to Indolizines // J. Chem. Soc. 1960. - No 11. — P. 46004602.

27. Crabtree A., Johnson A. W. The Reaction of Dimethyl Acetylenedicarboxylate with 1 -Methylimidazoles // J. Chem. Soc. 1962. - No 4. - P. 1510-1512.

28. Nair V., Menon R. S., Sreekanth A. R., Abhilash N., Biju A. T. Engaging Zwitterions in Carbon-Carbon and Carbon-Nitrogen Bond-Forming Reactions: A Promising Synthetic Strategy // Acc. Chem. Res. 2006. - V. 39, No 8. - P. 520-530.

29. Ma C., Ding H., Wang Y. Novel Annulation Reactions of Aryl Methyl Ketenes with Zwitterions Derived from Dimethyl Acetylenedicarboxylate and N-Alkylimidazoles // Org. Lett. 2006. - V. 8, No 14. - P. 3133-3136.

30. Arduengo A. J. Ill, Bannenberg T. P., Tapu D., Marshal W. J. A Zwitterionic Cyclopentadienyl Annulated Imidazolium salt // Tetrahedron Lett. 2005. - V. 46, No 40. - P. 6847-6850.

31. Adib M., Sheibani E., Mostofi M., Dhanbary K., Bijanzadeh H. R. Efficient Highly Diastereoselective Synthesis of 1,8a-Dihydro-7//-imidazo2,1 -Z?.[l,3]oxazines // Tetrahedron. 2006. - V. 62. - P. 3435-3438.

32. Fei Z., Zhao D., Geldbach T. J., Scopelliti R., Dyson P. Bronsted Acidic Ionic Liquids and Their Zwitterions: Synthesis, Characterization and p7Ta Determination // Chem. Eur. J. 2004. - V. 10, No 19. - P. 4886-4893.

33. Fei Z., Ang W. H., Geldbach T. J., Scopelliti R., Dyson P. J. Ionic Solid-State Dimers and Polymers Derived from Imidazolium Dicarboxylic Acids // Chem. Eur. J. 2006. - V. 12, No 15. - P. 4014-4020.

34. Krishnan J. N., Kim H. S., Lee J. K., Cho B.-W., Roh E. J., Lee S-G. Organic Solvents Containig Zwitterion as Electrolyte for Li Ion Cells // Bull. Korean Chem. Soc. 2008. - V. 29, No 9. - P. 1705-1710.

35. Костиков P. P. Двухвалентный углерод // Соровский образовательный журнал. 1995. - № 1. - С. 66-73.

36. Doering W. Т., Hofmann А. К. The Addition of Dichlorocarbene to Olefins // J. Am. Chem. Soc. 1954. - V. 74, No 23. - P. 6162-6165.

37. Wanzlick H.-W. Nucleophile Carben-Chemie // Angew. Chem. 1962. - V. 74,No 4.-P. 129-134.

38. Arduengo A. J. Ill, Harlow R. L., Kline M. A Stable Crystalline Carbene // J. Am. Chem. Soc. 1991.-V. 113, No 1.-P. 361-363.

39. Arduengo A. J. Ill, Kline M., Calabrese J. C., Davidson F. Synthesis of a Reverse Ylide from a Nucleophilic Carbene // J. Am. Chem. Soc. 1991. - V. 113, No 25.-P. 9704-9705.

40. Arduengo A. J. Ill, Dias H. V. R., Harlow R. L., Kline M. Electronic Stabilization of Nucleophilic Carbenes // J. Am. Chem. Soc. 1992. - V. 114, No 14.-P. 5530-5534.

41. Arduengo A. J. Ill, Dias H. V. R., Dixon D. A., Harlow R. L., Klooster W. Т., Koetzle T. F. Electron Distribution in a Stable Carbene // J. Am. Chem. Soc. -1994.-Vol. 116, No 15.-P. 6812-6822.

42. Arduengo A. J. III. Looking for Stable Carbenes: The Difficulty in Starting Anew//Acc. Chem. Res. 1999. - V. 32, No 11.- P. 913-921.

43. Arduengo A. J. Ill, Goerlich J. R., Krafczyk R., Marshall W. J. 1,3,4,5-Tetraphenylimidazol-2-ylidene: The Realization of Wanzlick's Dream // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - V. 37, No 13-14. - P. 1963-1965.

44. Starikova О. V., Dolgushin G. V., Larina L. I., Komarova T. N., Lopyrev V. A. Synthesis of New Stable Carbenes from the Corresponding 1,3-Dalkylimidazolium and Benzimidazolium Salts // ARKIVOC. 2003. - Part (xiii).-P. 119-124.

45. Kirmse W. Stable Singlet Carbenes — Plentiful and Versatile // Angew. Chem., Int. Ed. 2004. - V. 43, No 14.-P. 1767-1769.

46. Nair V., Bindu S., Sreekumar V., Rath N. Unprecedented Reactivity of N-Heterocyclic Carbenes toward DMAD and Aldehydes Leading to Novel Multicomponent Reactions I I Org. Lett. 2003. - V. 5, No 5. - P. 665-667.

47. Nair V., Bindu S., Sreekumar V. //-Heterocyclic Carbenes: Reagents, Not Just Ligands! // Angew. Chem., Int. Ed. 2004. - V. 43, No 39. - P. 5130-5135.

48. Nair V., Sreekumar V., Bindu S., Suresh E. Two Unprecedented Multicomponent Reactions Involving //-Heterocyclic Carbenes, Activated Acetylenes, and Aldehydes // Org. Lett. 2005. - V. 7, No 12. - P. 2297-2300.

49. Nair V., Menon R. S., Sreekumar V. Multicomponent Reactions Based on Nucleophilic Carbenes and Their Applications in Organic Synthesis // Pure Appl. Chem. 2005. - V. 77, No 7. - P. 1191-1198.

50. Liu M.-F., Wang В., Cheng Y. A ЛЧ-Ieterocyclic Carbene Derived Highly Regioselective Ambident C-C-S and C-C-N 1,3-Dipolar System // Chem. Commun.-2006.-No 11.-P. 1215-1217.

51. Wang В., Li J.-Q., Cheng Y. Highly Site, Regio-, and Stereoselective Multicomponent Reaction of Benzimidazole Carbenes, Isothiocyanates, and Allenoates // Tetrahedron Lett. 2008. - V. 49, No 3. - P. 485-489.

52. Marion N., Diez-Gonzales S., Nolan S. P. 7V-Heterocyclic Carbenes as Organocatalysts // Angew. Chem., Int. Ed. 2007. - V. 46, No 17. - P. 29883000.

53. Scott N. M., Nolan S. P. Stabilization of Organometallic Species Archieved by the Use of iV-Heterocyclic Carbene (NHC) Ligands // Eur. J. Inorg. Chem. -2005.-No 10.-P. 1815-1828.

54. Hahn F. E. Heterocyclic Carbenes // Angew. Chem., Int. Ed. 2006. - V. 45, No 9.-P. 1348-1352.

55. Lawson J. K. 2-Vinylimidazole and l-Methyl-2-vinylimidazole // J. Am. Chem. Soc. 1963. - V. 75, No 14. - P. 3398-3400.

56. Попов И. И., Нарежная В. Н., Зубенко А. А. Исследование в области непредельных производных азолов. VII. Новые синтезы в ряду 2-винилбензимидазолов // ХГС. 1978. - № 8. - С. 1104-1107.

57. Begg С. G., Grimmet М. R., Wethey P. D. The Thermally Induced Rearrangement of 1-Substituted Imidazoles // Aust. J. Chem. 1973. - V. 26, No 11.-P. 2435-2446.

58. Patent 379608, US, 1983. Preparation of 2-Vinylimidazoles by Dehydrogenation of 2-Ethylimidazoles and 2-Ethylimidazolines / Rothenberg A. S., Panzer H. P., Schmitt J. L., Card R. J.

59. Veronese А. С., Vecchiati G., Sferra S., Orlandini P. One-pot Synthesis of 2-Vinylimidazole Derivatives by Reaction of a-Hydroxyimino-|3-dicarbonyl Compounds with Allylamine // Synthesis. 1985. - No 3. - P. 300-302.

60. Ohta S., Matsukawa M., Ohashi N., Nagayama K. Facile Syntheses of 2-Ethenyl- l//-imidazoles // Synthesis. 1990. - No 1. - P. 78-81.

61. McNab H., Thornley C. New Synthetic Routes to Pyrrolo-l ,2-a.- and -[1,2-c]-Imidazol-5-ones by Flash Vacuum Pyrolysis // J. Chem. Soc., Perkin Trans. — 1997. V.l, No 15.-P. 2203-2209.

62. Laufer S. A., Striegel H.-G., Wagner G. K. Imidazole Inhibitors of Cytokine Release: Probing Substituents in the 2 Position // J. Med. Chem, 2002. - V. 45, No 21. - P. 4695-4705.

63. Han X., Ma H., Wang Y. /?-TsOH Catalyzed Synthesis of 2-Arylsubstituted Benzimidazoles // ARKIVOC. 2007. - Part (xiii). - P. 150-154.

64. Kanyiva K. S., Lobermann F., Nakao Y., Hiyama T. Regioselective Alkenylation of Imidazoles by Nickel/Lewis Acid Catalysis // Tetrahedron Lett. 2009. - V. 50, No 26. - P. 3463-3466.

65. Roe A. M. The Thermal Condensation of Imidazoles with Carbonyl Compounds // J. Chem. Soc. 1963. - V. 4. - P. 2195-2200.

66. Pinkerton F., Thames S. F. Organosilicon Compound XV. Cleavage of the Silicon-Carbon Bond of 2-Trimethylsilyl-l-methylimidazole and 2-Trimethylsilyl-l-methylbenzimidazole // J. Heterocycl. Chem. 1972. — V. 9, No l.-P. 67-72.

67. Kirk K. L. Facile Synthesis of 2-Substituted Imidazoles // J. Org. Chem. — 1978.-V. 43,No 22.-P. 4381-4383.

68. Iddon B. Metaliation and Metal-Halogen Exchange Reactions of Imidazoles // Heterocycles. 1985. -V. 23, No 2. - P. 417-443.

69. Iddon В., Ngochindo R. I. Synthesis and Reactions of Lithiated Monocyclic Azoles Containing Two or More Hetero-Atoms. Part 4: Imidazoles // Heterocycles. -1994. V. 38, No 11. - P. 2487-2568.

70. Katritzky A. R., Rewcastle G. W., Fan W.-Q. Synthesis of 2-Substituted Imidazoles and Benzimidazoles and of 3-Substituted Pyrazoles by Lithiation of 7V-(Dialkylamino)methyl Heterocycles // J. Org. Chem. 1988. - V. 53, No 24.-P. 5685-5689.

71. Effenberger F., Roos M., Ahmad R., Krebs A. Carbodesilylierung von (Trimethylsilyl)imidazolen und -Pyrazolen // Chem. Ber. 1991. - V. 124, No 7.-P. 1639-1650.

72. Laroche C., Kerwin S. M. Lithiation and Functionalization of 1-Alkynylimidazoles at the 2-Position // Tetrahedron Lett. 2009. - V. 50, No 37.-P. 5194-5197.

73. Laroche C., Kerwin S. M. Efficient, Regiocelective Access to Bicyclic Imidazol,2-x.- Heterocycles via Gold- and Base-Promoted Cyclization of 1-Alkynylimidazoles // J. Org. Chem. 2009. - V. 74, No 23. - P. 9229-9232.

74. Sharma S. K., Tandon M., Low J. W. Desing and Synthesis of Novel Thiazole-Containing Cross-Linked Polyamides Related to the Antiviral Antibiotic Distamycin // J. Org. Chem. 2000. - V. 65, No 4. - P. 1102-1107.

75. Pivsa-Art S., Satoh Т., Kawamura Y., Miura M., Nomura M. Palladium-Catalyzed Arylation of Azole Compounds with Aryl Halides in the Presence of

76. Varala R., Nasreen A., Enugala R., Adapa S. R. L-Proline Catalyzed Selective Synthesis of 2-Aryl-1 -arylmethy 1-1 //-benzimidazoles // Tetrahedron Lett. -2007. V. 48, No 1. - P. 69-72.

77. Chakrabarty M., Mukherji A., Mukherjee R., Arima S., Harigaya Y. A Keggin Heteropoly Acid as an Efficient Catalyst for an Expeditious, One-pot Synthesis of l-Methyl-2-(hetero)arylbenzimidazoles // Tetrahedron Lett. 2007. - V. 48, No 30.-P. 5239-5242.

78. Dubey P. K., Prasada Reddy P. V. V., Srinivas K. A Facile Tandem Synthesis of Acetonitriles // ARKIVOK. 2007. - Part (xv). - P. 192-198.

79. Patent ЕР 0977740 (Al), 2000. Methods for Synthesizing 2-Substituted Imidazoles / Hong Y., Bakale R. P., Senanayake С. H. Sepracor INC US.

80. Hlasta D. J. Novel Use of Imidazolium Ylides in an Efficient Synthesis of 2-Substituted Imidazoles // Org. Lett. 2001. - V. 3, No 2. - P. 157-159.

81. Deng Y., Hlasta D. J. Synthetic Applications of Azolium Ylides to a Traceless Solid-Phase Synthesis of 2-Substituted Azoles // Org. Lett. 2002. - V. 4, No 23.-P. 4017-4020.

82. Deng Y., Hlasta D. J. The Synthesis of 2-Substituted Azoles Through a One-pot Three-component Reaction // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43, No 2. - P. 189-192.

83. Zificsak C. A., Hlasta D. J. Synthesis of 2-(a-Substituted-aminoalkyl)-imidazoles // Tetrahedron Lett. 2005. - V. 46, No 28. - P. 4789-4792.

84. Zificsak C. A., Hlasta D. J. Current Methods for the Synthesis of 2-Substituted Azoles // Tetrahedron. 2004. - V. 60. - P. 8991-9016.

85. Trofimov B. A., Andriyankova L. V., Zhivet'ev S. A., Mal'kina A. G., Voronov V. K. A Facile Annelation of Pyridines with Nitriles of a,|3-AcetyIenic y-Hydroxyacids // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43, No 6. - P. 1093-1096.

86. Andriyankova L. V., Mal'kina A. G., Afonin A. V., Trofimov B. A. Cascade Cyclization of Quinoline and Quinoxaline with Nitriles of a,p-Acetylenic y-Hydroxyacids // Mendeleev Commun. 2003. - V. 13, No 4. - P. 186-188.

87. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Трофимов Б. А. Ди(цианометилиден)-1,4-диоксаны // ХГС. 1983. - № 7. - С. 996.

88. Chandra Т., Brown К. L. Deprotection of a-Imidazole/benzimidazole Ribonucleosides by Catalytic Carbon Tetrabromide Initiated Photolysis // Tetrahedron Lett. 2005. - V. 46, No 49. - P. 8617-8619.

89. VanVliet D. S., Gillespie P., Scicinski J. J. Rapid One-pot Preparation of 2-Substituted Benzimidazoles from 2-Nitroanilines Using Microwave Conditions // Tetrahedron Lett. 2005. - V. 46, No 39. - P. 6741-6743.

90. Legros J., Dehly J. R., Bolm C. Applications of Catalytic Asymmetric Sulfide Oxidation to the Syntheses of Biologically Active Sulfoxides // Adv. Synth. Catal. -2005. V. 347, No 1. - P. 19-32.

91. Patent № 6248770 США, 2001, (A 61). Benzimidazoles having antitrombic activity / Ries U., Kauffmann I., Hauel N., Priepke H., Nar H., Stassen J. M., Weinen W.

92. Sann G. L., Baron A., Mann J., Berg H., Gunarathaam M., Neidle S. New Mustard-linked 2-Aryl-bis-benzimidazoles with Antiproliferative Activity // Org. Biomol. Chem. 2006. - V. 4, No 7. - P. 1305-1312.

93. Trofimov В. A., Andriyankova L. V., Mal'kina A. G., Belyaeva К. V., Nikitina L. P., Dyachenko О. A., Kazheva O. N., Chekhlov A. N., Shilov G. V., Afonin A. V., Ushakov I. A., Baikalova L. V. Annelation of Benzimidazoles with a,3

94. Acetylenic y-Hydroxyacid Nitriles and Hydrolytic Rearrangement of the Cycloadducts on Alumina // Eur. J. Org. Chem. 2007. - No 6. - P. 10181025.

95. Беляева К. В. Взаимодействие 1-замещённых бензимидазолов с цианацетиленовыми спиртами // Ежегодная научно-теоретическая конференция молодых учёных. Вестник Иркутского государственного университета. — Иркутск. 2008. - С. 132-133.

96. Debe R., Michaelis L., Langer P. Synthesis of Isotetronic Acids by Cyclization of l,3-Bis(trimethylsilyloxy)alk-l-enes with Oxalyl Chloride // Tetrahedron Lett. 2005. - V. 46, No 47. - P. 8129-8131.

97. Kilroy T. G., O'Sullivan T. P., Guiry P. J. Synthesis of Dihydrofurans Substituted in the 2-Position // Eur. J. Org. Chem. 2005. - No 23. - P. 49294949.

98. Fakova H., Pour M., Kunes J., Senel P. Carbonylative Lactonization via Carbonyl Oxygen Attack: a Short and Selective Total Synthesis of Uncinine and Its Analogues // Tetrahedron Lett. 2005. - V. 46, No 47. - P. 8137-8140.

99. Тучная О. А., Елизарова С. H., Шарикова С. А., Шастина Н. С., Степанов А. Е., Юркевич А. М., Швец В. И. Синтез конъюгатов анти-вич-активных нуклеозидов с ли пофильными диольными с оединениями / / Хим .-фарм. журнал. 2006. - Т. 40, № 5. - С. 41-45.

100. Choudhury A., Pierce М. Е., Nguyen D., Storace L., Confalone P. N. Synthesis of D-D4FC, a Biologically Active Nucleoside via an Unprecedented Palladium

101. Mediated Ferrier Rearrangement-type Glycosidation with an Aromatization Prone Xylo-furanoid Glycal // Tetrahedron Lett. 2005. - V. 46, No 47. - P. 8099-8102.

102. Trofimov B. A., Andriyankova L. V., Nikitina L. P., Belyaeva К. V., Mal'kina A. G., Afonin A. V. Exceptionally Easy Ring Cleavage of Benzimidazoles by a,(3-AcetyIenic y-Hydroxy Nitriles and Water // Synthesis. 2010. — No 9. - P. 1536-1542.

103. Heaney H., Ahn J. S. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky A. R., Rees C. W., Scriven E. F. V., Eds. Oxford: Pergamon Press. - 1996. -V. 2. - pp. 297-350; Friedrichsen W. - pp. 351-393; Keay B. A., Dibble P. W. -pp. 395-436.

104. Maier M. In Organic Synthesis Highlights II; Waldman H. Eds. Weinheim: VCH. - 1995. - pp. 231-242.

105. Ortega M. J., Zubia E., Ocana J. M., Naranjo S., Salva J. New Rubrolides from the Ascidian Synoicum blochmanni I I Tetrahedron. — 2000. V. 56, No 24. — P. 3963-3967.

106. Bellina F., Anselmi C., Viel S., Mannina L., Rossi R. Selective Synthesis of (Z)-4-Aryl-5-l-(aryl)methylidene.-3-bromo-2(5//)-furanones // Tetrahedron. -2001. V. 57, No 50. - P. 9997-10007.

107. Bellina F., Anselmi C., Rossi R. Total Synthesis of Rubrolide M and Some of Its Unnatural Congeners // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43, No 11. - P. 2023-2027.

108. Yang X., Shimizu Y., Steiner J. R., Clardy J. Nostoclide I and II, Extracellular Metabolites from a Symbiotic Cyanobacterium, Nostoc sp., from the Lichen Peltigera Canina II Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34, No 5. - P. 761-764.

109. Bellina F., Rossi R. Synthetic Applications of 3,4-Dihalo-2(5//)-furanones: A Formal Total Synthesis of Nostoclides I and II // Synthesis. 2002. - No 18. -P. 2729-2732.

110. Bellina F., Falchi E., Rossi R. Regioselective Synthesis of Cytotoxic 4-(l-Alkynyl)-substituted 2-(5#)-Furanones // Tetrahedron. 2003. - V. 59, No 46. -P. 9091-9100.

111. Liu Y., Song F., Song Zh., Liu M., Yan B. Gold-Catalyzed Cyclization of (Z> 2-En-4-yn-l-ols: Highly Efficient Synthesis of Fully Substituted Dihydrofurans and Furans // Org. Lett. 2005. - V. 7, No 24. - P. 5409-5412.

112. Effenberger F., Syed J. Stereoselective Synthesis of Biologically Active Tetronic Acids // Tetrahedron Asym. -1998. -V. 9, No 5. P. 817-825.

113. Dai S.-J., Tao J.-Y., Liu K., Jiang Y.-T., Shen L. Afeo-Clerodane Diterpenoids from Scutellaria Barbata with Cytotoxic Activities // Phytochemistry. 2006. -V. 67,No 13.-P. 1326-1330.

114. Zografos A. L., Georgiadis D. Synthetic Strategies towards Naturally Occurring Tetronic Acids // Synthesis. 2006. - No 19. - P. 3157-3188.

115. Tahir H., Hindsgaul O. Regio- and Chemoselective Alkylation of Z-Ascorbic Acid under Mitsunobu Conditions // J. Org. Chem. 2000. - V. 65, No 3. - P. 911-913.

116. Grossmann G., Jolivet В., Bornand M., Sequin U., Spindler K.-D. Synthesis and Biological Evaluation of Some Furanones as Putative Chitinase Inhibitors // Synthesis. 2005. - No 9. - 1543-1549.

117. Машковский M. Д. Лекарственные средства. M.: Новая Волна, 2003. -Т. 1.-540 е.; Т. 2.-608 с.

118. Bukowski L., Kaliszan R. Imidazo4,5-b.pyridine Derivatives of Potential Tuberculostatic Activity. Part 1: Synthesis and Quantitative Structure-Activity Relationships // Archiv Pharmazie. 1991. - V. 324, No 2. - P. 121-127.

119. Bukowski L. Synthesis of New Imidazo-4,5-£.pyridine Derivatives // Chem. Heterocyclic Compounds. 2002. - V. 38, No 7. - P. 828-835.

120. Mikata K., Schnoder F., Braunwarth C., Ohta K., Tashiro S. Mobility and Degradation of the Herbicide Imazosulfuron in Lysimeters under Field Conditions//J. Agric. Food Chem. 2003. - V. 51, No 1.-P. 177-182.

121. Трофимов Б. А., Андриянкова JI. В., Беляева К. В., Малькина А. Г., Никитина Л. П. Первый пример С(2)-винилирования 1-алкилимидазолов // Известия АН. Сер. хим. 2008. - № 10. - С. 2191-2192.

122. Андриянкова JI. В., Беляева К. В., Малькина А. Г., Никитина JI. П., Байкалова Л. В., Трофимов Б. А. С(2)-Винилирование 1-замещённых имидазолов с фенилцианацетиленом // Тез. докл. Научной конференции

123. Органическая химия для медицины (0рхимед-2008)". Черноголовка, Россия. - 2008. - С. 13-14.

124. Wei D., Tang М. DFT Study on the Mechanisms of Stereoselective C(2)-Vinylation of 1-Substituted Imidazoles with 3-Phenyl-2-propynenitrile // J. Phys. Chem. A. 2009. - V. 113, No 41. - P. 11035-11041.

125. Трофимов Б. А. Гетероароматические производные ацетилена: новые полифункциональные мономеры, реагенты и полупродукты / Под. ред. М. Г. Воронкова. М: Наука. - 1981. - 320 с.

126. Trofimov В. A., Andriyankova L. V., Belyaeva К. V., Mal'kina A. G., Nikitina

127. P. Zwitterion Adducts of 1-Substituted Imidazoles with

128. Phenylcyanoacetylene: The Reaction with Benzaldehyde // International

129. Conference on Organic Chemistry "Chemistry of Compounds with Multipleth

130. Carbon-Carbon Bonds", devoted to the 140 anniversary of Russian Chemical Society. Saint-Petersburg, Russia. - 2008. - P. 110.

131. Sheldrick G.M. SHELXS-97, Program for crystal structure determination. University of Gottingen, Germany, 1997.

132. Sheldrick G.M. SHELXL-97, Program for the refinement of crystal structures. University of Gottingen, Germany, 1997.

133. Пожарский А. Ф., Симонов A. M. Синтез TV-алкилбензимидазолов // ЖОХ. 1963. - Т. 33, № 1. - С. 179-182.

134. Шостаковский М. Ф., Скворцова Г. Г., Глазкова Н. П., Домнина Е. С. Винилирование имидазола и бензимидазола // ХГС. 1969. - № 6. — С. 1070-1072.