Тандемные реакции α-цианацетиленовых спиртов с аминокислотами

Борисова, Анжела Петровна

Тандемные реакции α-цианацетиленовых спиртов с аминокислотами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Борисова, Анжела Петровна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Иркутск МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Тандемные реакции α-цианацетиленовых спиртов с аминокислотами»

Автореферат диссертации на тему "Тандемные реакции α-цианацетиленовых спиртов с аминокислотами"

На правах рукописи

Г ,ъ-\

■о

БОРИСОВА Анжела Петровна

4043768

ТАНДЕМНЫЕ РЕАКЦИИ а-ЦИАНАЦЕТИЛЕНОВЫХ СПИРТОВ С АМИНОКИСЛОТАМИ

Специальность 02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Иркутск-2011

1 4 ДПР 201]

4843768

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского Сибирского отделения РАН

Научный руководитель

академик РАН

Трофимов Борис Александрович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Чернов Николай Федорович

доктор химических наук Рохин Александр Валерьевич

Ведущая организация Новосибирский институт органической

химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН

Защита состоится 26 апреля 2011 года в 9 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 003.052.01 при Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН.

Автореферат разослан 22 марта 2011 г.

Ученый секретарь совета

д.х.н. Ш/^С.^ Тимохина Л. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Сегодня является общепринятым, что цианацетилен и его производные играют важную роль в добиологическом синтезе ключевых биомолекул - заготовок будущей живой материи. Реагируя с простыми неорганическими соединениями в водной среде, цианацетилен образует аминокислоты и их производные, например, аспарагин и аспарагиновую кислоту, входящие затем в состав различных белков. С мочевиной цианацетилен образует цитозин (пиримидиновое основание — структурный элемент нуклеиновых кислот).

В этой связи изучение реакций функциональных цианацетиленов, особенно простейших и наиболее доступных из них - а-цианацетиленовых спиртов, приобретает фундаментальное значение. Такие производные цианацетилена можно рассматривать как скрытые предбиологические структуры, предрасположенные к самоорганизации и самосборке в сложные полифункциональные гетероциклические соединения, например, иминодигидрофураны. Такие гетероциклы генетически связаны с углеводами, являются ближайшими родственниками аскорбиновой, пеницилловой, тетроновой кислот, аналоги которых широко представлены в природе.

а-Цианацетиленовые спирты получают в две простые препаративные стадии бромированием третичных ацетиленовых спиртов и последующим замещением атома брома на цианогруппу цианидом меди.

Многие реакции а-цианацетиленовых спиртов с различными нуклеофилами проходят "биомиметически" (водная, близкая к нейтральной среда, физиологические температуры). При этом, как правило, идут тандемные реакции "присоединение-циклизация", приводящие к дигидрофурановому скаффолду, обрамленному различными функциями. Несмотря на систематические исследования в этой области, проводимые в Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН), реакции а-цианацетиленовых спиртов с аминокислотами до настоящего времени не изучались.

Настоящая работа проводилась в соответствии с планом НИР ИрИХ СО РАН по теме: "Синтез новых фармакофоров и прекурсоров лекарственных средств на базе ацетиленов, азолов и полимеров" (№ государственной регистрации 01.200704820). Отдельные разделы работы выполнялись при государственной поддержке ведущих научных школ (гранты № НШ-263-2008.3 и № НШ-3230.2010.3), а также были поддержаны Российским фондом фундаментальных исследований (гранты 05-03-32290 и 08-03-00156).

Цель работы. Создание общей методологии получения полусинтетических аминокислот, содержащих иминодигидрофурановый заместитель в аминогруппе, тандемной реакцией а-цианацетиленовых спиртов с природными аминокислотами (алифатические, ароматические, гетероциклические), включающей нуклеофильную атаку аминогруппы на

активированную тройную связь с последующим замыканием иминодигидрофуранового цикла с участием циано- и гидроксильной функций.

Научная новнзна и практическая значимость работы. Впервые систематически изучены реакции а-цианацетиленовых спиртов с природными аминокислотами (алифатические, ароматические, гетероциклические) и на этой основе разработана общая методология синтеза новых полусинтетических аминокислот, функционализированных фармакофорными заместителями.

Обнаружено, что реакции носят тандемный характер, являются хемо-, регио- и стереоселективными и протекают, как правило, в физиологических условиях (комнатная температура, водная среда). Они включают нуклеофильное присоединение аминокислот к тройной связи а-цианацетиленовых спиртов и последующую циклизацию аддуктов с участием циано- и гидроксильной групп, что приводит к замыканию иминодигидрофурановых циклов, входящих в молекулы модифицированных аминокислот. В отличие от традиционных аминокислот, их цвиттер-ионы имеют положительный заряд на экзоциклической иминогруппе дигидрофуранового заместителя.

Найдено, что реакция а-цианацетиленовых спиртов с 3- и 4-аминобензойными кислотами протекает необычным образом (без участия наиболее нуклеофильных центров - аминогрупп) и приводит к селективному образованию сложных кетоцианоэфиров. На примере реакции гидратации 4-гидрокси-4-метил-2-пентинонитрила в 5-амино-2,2-диметил-3(2Я)-фуранон доказано, что 4-аминобензойная кислота в изученных реакциях играет роль органического катализатора.

Впервые зафиксированы первичные цвиттер-ионные аддукты 4-пиридинкарбоновой кислоты (изоникотиновая кислота) с а-цианацетиленовыми спиртами, имеющие Z-коифигурацию и несущие отрицательный заряд на карбоксильной группе, что является результатом стереоспецифического транс-нуклеофильного присоединения.

Апробация работы. Результаты настоящей работы были представлены на Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности" (Санкт-Петербург, 2006), Всероссийской научной конференции "Современные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2007), X Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2007), XI Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), 1-ой Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009), VII Всероссийской конференции с Молодежной научной школой "Химия и медицина, Орхимед - 2009" (Уфа, 2009), VIII Всероссийской научной конференции с международным участием "Химия и медицина" (Уфа, 2010), XIII Всероссийской молодежной школе-конференции "Актуальные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2010).

По теме диссертации за период аспирантуры опубликованы 5 статей и тезисы 8 докладов.

Объем и структура работы. Диссертация содержит 172 страницу машинописного текста (23 таблицы, 15 рисунков). Первая глава (обзор литературы) посвящена анализу работ по реакциям гидроаминирования электроподефицитных ацетиленов, приводящим к продуктам гетероциклизации (в некоторых случаях и к продуктам присоединения); во второй главе изложены и обсуждены результаты собственных исследований; необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами, списком цитируемой литературы (179 источников) и приложением (таблица синтезированных соединений и данные рентгеноструктурного анализа).

а-Цианацетиленовые спирты 1а-г взаимодействуют с алифатическими аминокислотами (глицин 2а, р-аланин 26, у-аминомасляная 2в и е-аминокапроновая 2г кислоты, 0,ь-валин 2д, п,Ь-лейцин 2е) хемо- и региоспецифически в биомиметических условиях (вода, №ОН, рН ~9, 20-25°С, 4 ч) по тандемной схеме "присоединение-циклизация", образуя новое семейство полусинтетических аминокислот с иминодигидрофурановыми заместителями в аминогруппе За-н.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Взаимодействие а-цнанацетиленовых спиртов с алифатическими аминокислотами

1а-г

2а-е

За-и

а-Цианацетиленовый спирт

Аминокислота

Продукт

Выход, %

-оос

Ме

+ о 1а 2а

ын

За 98

"оос

1а

36 61

"оос

2в

Зв 69

Продолжение

а-Циаиацетиленовый спирт_Аминокислота

Продукт

Выход, %

1а

ме

е1 ^ — си

-сы

1г

-оос

+ О Н»?

!ЬЫ^о 2г Ме)Ь=Йн2

мехо

ме

м/ Лш3

"оос-

n ч]

, ИМ Ме

2д \_

ИЛ

ме

+ О

н3ы-у, о

1г

н3ы.

"Г

HзN.

2 О

Н3Ы.

Ч^о

ме./—\ +

"оос.

^-кн

Ме. /=\ +

=N»2

"оос ме

2е

2а

2в

2а

ме

"оос

ын

ме,

0=\ +

е1 о

"оос

ме,

ын

ег а

"оос

ын

"оос

2а

"оос

Нин

2г

Зг 98

Зд 98

ын2

йн2

ын2

ын.

Зе 95

Зж 87

31 84

Зи 93

Зк 82

Зл 79

Зм 87

Зн 72

Роль ЫаОН как катализатора заключается в депротоиировании аминогруппы бстаиновой формы аминокислоты 2 с образованием анионов А, при этом аминогруппа становится нуклеофилом. Депротонированная аминокислота А атакует тройную связь с образованием цвиттер-иона Б, анионная часть которого "гасится" протоном либо среды (вода), либо гидроксильной группы. Такие процессы нуклеофильного присоединения к тройной связи обычно носят согласованный характер и стереоселективно приводят к 2-аддуктам (в данном случае интермедиатам В). За счет таутомерного перехода возможна легкая изомеризация

этиленового фрагмента аддуктов В. Далее £-изомеры Д замыкают иминодигидрофурановый цикл за счет внутримолекулярного нуклеофильного присоединения гидроксила к нитрильной группе, приводя к аминокислотам Е. Тандемная реакция завершается переносом протона от карбоксильной функции к иминогруппе, образуя цвитгер-ионы аминокислот 3.

ск

2-В

Е-Д

■У

-Ш2

Рис. 1. Молекулярная

Синтезированные аминокислоты За-н в кристаллическом состоянии, действительно, существуют в виде необычной для аминокислот бетаиновой (цвиттер-ионной) форме, в которой протонированной является не аминофункция, а иминогруппа дигидрофуранового цикла (РСА, рис. 1).

Атомы азота в аминокислотах За-и разделены системой сопряженных связей С=С и С=Н что обеспечивает их электронное взаимодействие с возможным переносом протона

структура аминокислоты За. и заряда, в том числе на атом кислорода.

О'

ш2

о Н

о .

ш2

о н н

я2-я'

и у

,1/ О'

но

Такая длинно-цепочечная протонная и электронная коммуникация может стать причиной особых структурных эффектов и специфической биологической активности аминокислот.

2. Взаимодействие а-цианацетиленовых спиртов с ароматическими аминокислотами

2.1. Реакция с о,ь-фе1шлаланнном

Такое же сочетание протонированного иминодигидрофуранового цикла с ионизированной незаменимой аминокислотой в одной молекуле получено хемо- и региоспецифическим присоединением Ц^-фенилаланина 4 к а-цианацетиленовым спиртам 1а-г. Реакция протекает в тех же биомиметических условиях с той лишь разницей, что в случае циклоалифатических заместителей в ацетиленах 1в,г ее продолжительность увеличивается до 48-72 ч. Причиной этого являются стерические факторы и повышение гидрофобности (снижение растворимости в воде) реагентов. Аминокислоты 5а-г образуются практически с количественным выходом (92-95%).

Н20 (КаОН, рН ~8-9)

К^) N11

-си +

20-25°С, 3-72 ч

МН2

1а-г

5а-г

Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Л2 = Е1 (б); Я1 - Я2 = (СН2)4 (в); Я1 - Я2 = (СН2)5 (г)

В отличие от алифатических аминокислот 2а-е и В,Ь-фенилаланина 4, 2-аминобензойная кислота 6 присоединяется к а-дианацетиленовым спиртам 1а,б без катализатора (МеСИ, 70-75°С, 60 ч) хемо- и региоспецифически. Тандемная реакция "присоединение-циклизация" завершается образованием ранее неизвестных 2-аминобензойных кислот с иминодигидрофурановым заместителем в аминогруппе 7а,б (выход 73-74%).

2.2. Реакция с 2-аминобензойной кислотой

я2

И1——сы + он

1а,б

7а,б

Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Е1 (б)

При этом также наблюдается перенос протона от карбоксильной функции к иминогруппе с образованием необычной для аминокислот цвитгер-ионной структуры (РСА, рис. 2).

М1Ш

Рис. 2. Молекулярная структура аминокислоты 7а.

2.3. Реакция с 3- и 4-амииобензойнымн кислотами

В противоположность 2-аминобензойной кислоте 6, 3- и 4-аминобензойные кислоты 8 и 9 при взаимодействии с а-цианацетиленовыми спиртами 1а,б,г не образуют ожидаемых аминокислот типа 7. Реакция протекает своеобразно: в тех же условиях (без катализатора, MeCN, 70-75°С, 15-55 ч) или в присутствии Et3N (MeCN, Et3N 0.15 масс%, 20-25°С, 100 ч) происходит этерификация спиртовой части ацетилена, далее следует гидратация тройной связи выделившейся молекулой воды, что приводит к образованию функционализированных сложных эфиров 10, 11 с высоким выходом (до 95%).

(X „он

-==—CN +

MeCN, 70-75°С, 15-55 ч (MeCN, Et3N, 20-25°С, 100 ч)

ОН

1я,б,г

О^ „О--=—CN

NH2

Таблица

а-Цианацетиленовый спирт

Аминокислота_Продукт

Выход, %

Ме

Ме I — CN

он

1а

Ме

Et—I-=^-CN

ОН

-CN

1а

1г

о^ он

11г

75а

83а, 796

93а, 95б

14а, 48б

ОН

" MeCN, 70-75°С, 15-55 ч ' Et3N, MeCN, 20-25°С, 100 ч

Рис. 3. Молекулярная структура эфира 11а.

Рентгеноструктурный анализ

монокристалла эфира 11а (рис. 3) подтверждает структуру функционализированных сложных эфиров аминокислот 8, 9.

Заслуживает внимания тот факт, что гидратация тройной связи осуществляется в этом случае без метаплосодержащего катализатора, обычно необходимого для таких реакций. Роль катализатора здесь, по-видимому, берет на себя бифункциональная молекула ароматической аминокислоты.

Это подтверждается модельной реакцией - легкой гидратацией ацетилена 1а в 5-амино-2,2-диметил-3(2//)-фурапоп 12 (выход 80%) в присутствии каталитических количеств 4-аминобензойной кислоты (0.7 масс%):

Ме

Ме-

-CN + Н20

ОН

НО.

50-60°С, 30 ч

О.

Ме. Ме' "О' 12

NH2

3. Взаимодействие а-цианацетиленовых спиртов с гетероциклическими аминокислотами

3.1. Реакция с Г),Ь-триптофаном

Два нуклеофильных центра 1),Ь-триптофана 13 - аминогруппа и NH-функция индолыюго кольца, теоретически могут атаковать тройную связь а-цианацетиленовых спиртов. Хемо- и региоспецифическое присоединение D,L-триптофана 13 к а-цианацетиленовым спиртам 1а-г удалось осуществить в воде при 45-50°С и рН -10. Тандемная реакция протекает только с участием аминогруппы и, как и в случае аминокислот 2а-е, 4, 6, включает внутримолекулярную циклизацию первичных аддуктов с образованием иминодигидрофуранового заместителя, выход продуктов количественный.

R2 t

-CN

1а-г

H2O(NaOH,pH~10) 40-45°С, 4-48 ч

14а-г

R1 = R2 = Me (a); R1 = Me, R2 = Et (б); R1 - R2 = (СИ2)4 (в); R1 - R2 = (СН2)5 (г)

Модификации триптофана 14а-г имеют ту же необычную цвиттер-ионную структуру с протонированным иминодигидрофурановым циклом, что и аддукты других аминокислот с а-цианацетиленовыми спиртами. Их структура подтверждена данными ЯМР 1Н, 13С, в том числе с привлечением двумерной методики НМВС ('Н-^С), а также УФ и ИК спектрами (в сравнении со структурами За, 7а, доказанными методом РСА).

3.2. Реакция с Ь-гнстидином

Полидентность Ь-гистидина 15 и существование в растворе двух таутомерных форм 15а,б предполагает образование нескольких соединений при взаимодействии его с а-цианацетиленовыми спиртами.

о о

15а 156

Действительно, 1-гистидин 15 и а-цианацетиленовый спирт 1а реагируют в биомиметических условиях (вода, без катализатора, 20-25°С, 48 ч), образуя аминокислоту с иминодигидрофурановым циклом 16 и алкенонитрилы 17 и 18 в соотношении 10:7:1 (ЯМР 'Н):

мГ%н

Ме ОН 18

В присутствии ИаОН (0.2 масс%) при сохранении прочих условий образуется в основном аминокислота 16 (содержание в смеси 92%). Вторым продуктом является 7-алкенонитрил 17 (~8%), общий выход ~100%.

Полностью хемо- и региоспецифическое присоединение Ьгистидина 15 к ацетилену 1а удается осуществить, понизив температуру реакции на 10°С (выход аминокислоты 16 87%):

1а

Н20 (ЫаОН, рН ~8) 10-15°С,72 ч

Как и в случае других аминокислот, модифицированных иминодигидрофурановым фрагментом, синтезированная аминокислота 16 имеет цвиттер-ионную структуру, в которой протонирована не аминофункция, а экзоциклическая иминогруппа.

3.3. Реакция с 4-пиридинкарбоновой кислотой

Известно [Trofimov В.A. et al. II Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol. 43. - P. 1093-1096], что а-цианацетиленовые спирты стереоспецифически аннелируют пиридиновое ядро, образуя 2-1,3-оксазолидинодигидропиридины типа 19.

Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 - Я2 = (СН2)5 (г); Я3 = Н, 2-Ме, З-Ме, 4-Ме

Можно было ожидать, что подобное же аннелирование будет иметь место при взаимодействии а-цианацетиленовых спиртов 1а,в,г и 4-пиридинкарбоновой кислоты 20.

Однако в данном случае, первичные цвитгер-ионы Ж вместо замыкания оксазолидинового цикла и образования аннелированных продуктов 21 стереоспецифически превращаются в цвиттер-ионные адцукты 22а,в,г Ъ-конфигурации (РСА, рис. 4).

R1 = R2 - Me (a); R1 - R2 = (СН2)4 (в); R1 - R2 = (СН2)5 (г)

Естественно, карбанионный центр в первичном цвиттер-иоие Ж синхронно (по мере переноса электронной пары) "гасится" протонами среды. Действительно, когда реакция осуществляется в Б20, сигнал олефинового протона в спектрах ЯМР 1Н при 6.49-6.57 м.д. отсутствует.

Рис. 4. Молекулярная структура аминокислоты 22а.

4. Взаимодействие а-цианацетиленовых спиртов с серосодержащими аминокислотами

а-Цианацетиленовые спирты 1а-г реагируют с Ь-цистеином 23 в биомиметических условиях (Н20, 20-25°С, 4 ч) хемо-, регио- и стереоспецифически исключительно меркаптогруппой, образуя практически с количественным выходом оптически активные аминокислоты 24а-г, имеющие 2-конфигурацию относительно этиленового фрагмента.

Я2

-ом

он

1я-г

ЙН3

БН

Н20

20-25°С, 4 ч

Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Е1 (б); Я1 - Я2 = (СН2)4 (в); Я1 - Я2 = (СН2)5 (г)

Аминокислоты 24 являются кинетическими продуктами и в присутствии следовых количеств N8011 (0.6 масс%) подвергаются далее типичной домино-трансформации. Депротонированная аминогруппа нуклеофильно присоединяется к электронодефицитНой двойной связи, замыкая 1,3-тиазолидиновый цикл (интермедиат 3), а нитрильная группа, получив свободное вращение, образует с гидроксилом иминотетрагидрофурановый фрагмент в спироциклическом интермедиате И. Далее следует внутримолекулярное элиминирование тиольной части молекулы, приводящее к аминокислотам с иминодигидрофурановым циклом К, которые далее аналогично цистеину окисляются кислородом воздуха в цистиноподобные аминокислоты в виде бисцвиттер-ионов 25 (ЯМР'Н, 13С,ИК).

1Ш

Ме °

Движущей силой этой глубокой многопозиционной перегруппировки является выигрыш энергии за счет образования сопряженной 1,5-диазо-2,4-пентадиеновой системы, способной к легкой протонной и электронной коммуникации (см. раздел 1).

Аминокислота с метилированной ^-функцией (ь-метионин 26) с а-цианацетиленовыми спиртами уже не способна к таким каскадным превращениям и, подобно обычным алифатическим аминокислотам (см. раздел 1), образует ожидаемые модификации метионина с протонированными иминодигидрофурановыми заместителями при аминогруппе 27а-г (выход 8096%).

Мев

)

К2 ° Н20 (N3011, рН-8-9)

-СМ + Ме''

1а-г

N11,

20-25°С, 2 ч

27а-г

Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Е1 (б); Я1 - Я2 = (СН2)4 (в); Я1 - Я2 = (СН2)5 (г)

Таким образом, на основе а-цианацетиленовых спиртов и серосодержащих аминокислот осуществлен высокоэффективный направленный хемо-, регио- и стереоспецифический синтез новых функционализированых полусинтетических аминокислот, содержащих фармакофорные высокореакционноспособные иминодигидрофурановые циклы и 2-алкенонитрильные заместители.

выводы

1. Разработана новая общая высокоэффективная методология получения полусинтетических аминокислот на основе хемо-, регио- и стереоспецифических реакций а-цианацетиленовых спиртов с природными аминокислотами. Методология позволяет получать модифицированные аминокислоты с фармакофорными высокореакционноспособными протонированными иминодигидрофурановыми циклами и 7-алкенонитрильными заместителями.

2. Тандемные реакции а-цианацетиленовых спиртов с алифатическими аминокислотами (глицин, Р-аланин, у-аминомасляная и е-аминокапроновая кислоты, П,1.-валин, ПД-лейцин, ь-метионин), 7},1.-фенилаланином и 2-аминобензойной кислотой протекают в биомиметических условиях (вода, физиологические температуры) и позволяют эффективно и атом-экономно скомбинировать в одной молекуле фармакофорный иминодигидрофурановый цикл с остатком природной аминокислоты.

3. Обнаружена неожиданная формально некаталитическая тандемная реакция а-цианацетиленовых спиртов с 3- и 4-аминобензойными кислотами, протекающая в мягких условиях и приводящая селективно к сложным кетоцианоэфирам 3- и 4-аминобензойных кислот; при этом роль катализатора выполняет бифункциональная молекула ароматической аминокислоты.

4. Тандемная реакция а-цианацеталеновых спиртов с о,Ь-триптофаном (вода, физиологические темепературы) протекает специфично с участием только аминогруппы, образуя новый класс аминокислот индольного ряда, содержащих иминодигидрофурановый цикл, протонированный по экзоциклической иминогруппе, — перспективных лекарственных препаратов и их прекурсоров.

5. Разработаны условия (вода, 10-15°С, рН ~8, 72 ч) сложной параллельно-последовательной реакции а-цианацетиленового спирта (4-гидрокси-4-метил-2-пентинонитрил) с Ь-гистидином, позволяющие направить хемо- и региоселективно тандемный процесс по аминофункции с образованием ь-гистидина, замещенного в аминогруппе иминодигидрофурановым циклом.

6. Обнаружено неожиданное стереоспецифическое присоединение 4-пиридинкарбоновой кислоты к а-цианацетиленовым спиртам, приводящее к 2-цианоэтенилпиридиниевым цвитгер-ионам с ионизированной карбоксильной группой, что свидетельствует о первичной нуклеофильной атаке тройной связи пиридиновым атомом азота и стабилизации карбанионного центра протоном среды.

7. Показано, что а-цианацетиленовые спирты в кинетически контролируемых биомиметических условиях (вода, 20-25°С, 4 ч) реагируют с I-цистеином исключительно с участием его меркаптогруппы хемо-, регио- и стереоспецифично, образуя практически с количественным выходом оптически активные аминокислоты, содержащие алкенонитрильный фрагмент 2-

конфигурации. Образующиеся аминокислоты при хранении (медленно) или в присутствии следов NaOH (быстро) подвергаются многопозиционной глубокой домино-перегруппировке с освобождением меркаптофункции и формированием L-цистеина, модифицированного в аминогруппе протонированным иминодигидрофурановым циклом.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Trofimov В.A., Mal'kina A.G., Shemyakina О.A., Borisova А.Р., Nosyreva V.V., Dyachenko О.А., Kazheva O.N., Alexandrov G.G. Synthesis of new amino acids with 5-imino-2,5-dihydro-3-furanyl substituents at the amino group // Synthesis - 2007. - P. 2641-2646.

2. Trofimov B.A., Mal'kina A.G., Shemyakina O.A., Nosyreva V.V., Borisova A.P., Kazheva O.N., Alexandrov G.G., Dyachenko O.A. Chemo-, regio- and stereospecific non-catalytic addition of isonicotinic acid to a,p-acetylenic y-hydroxy nitriles // Mendeleev Commun. - 2008. - № 5. - P. 278-280.

3. Trofimov B.A., Mal'kina A.G., Shemyakina O.A., Nosyreva V.V., Borisova A.P., Albanov A.I., Kazheva O.N., Alexandrov G.G., Chekhlov A.N., Dyachenko O.A. Reactions of aminobenzoic acids with a,p-acetylenic y-hydroxy nitriles: synthesis of functionalized amino acids and unprecedented facile esterification and acetylene hydration // Tetrahedron - 2009. - Vol. 65. -P. 2472-2477.

4. Trofimov B.A., Mal'kina A.G., Shemyakina O.A., Nosyreva V.V., Borisova A.P., Khutsishvili S.S., Krivdin L.B. Synthesis of functionalized L-cysteine and L-methionine by reaction with electron-deficient acetylenes // Synthesis -2009.-P. 3136-3142.

5. Trofimov B.A., Mal'kina A.G., Borisova A.P., Shemyakina O.A., Nosyreva V.V., Albanov A.I. Chemo- and regiospecific modification of D,L-tryptophan by reaction with a,p-acetylenic y-hydroxy nitriles // Synthesis - 2010. - P. 3174-3178.

6. Шемякина O.A., Борисова А.П., Малькина А.Г., Носырева В.В., Трофимов Б.А. Аминокислоты с иминодигидрофурановыми заместителями. Тезисы докладов Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности". -Санкт-Петербург. -2006. - С. 368.

7. Шемякина О.А., Борисова А.П., Малькина А.Г., Носырева В.В., Трофимов Б.А. Реакция пиридинкарбоновых кислот с нитрилами а,[5-ацетиленовых у-гидроксикислот: образование цвиттер-ионов. Тезисы докладов Всероссийской научной конференции "Современные проблемы органической химии", посвященной 100-летию со дня рождения академика Ворожцова Н.Н. - основателя и первого директора НИОХ СО РАН. - Новосибирск. - 2007. - С. 180.

8. Шемякина O.A., Борисова А.П., Малькина А.Г., Носырева В.В., Трофимов Б.А. Неожиданная реакция ароматических аминокислот с нитрилами а,р-ацетиленовых у-гидроксикислот. Тезисы докладов X Молодежной школы-конференции по органической химии. - Уфа. - 2007. -С. 319.

9. Шемякина O.A., Борисова А.П., Малькина А.Г., Носырева В.В., Кажева О.Н., Дьяченко O.A., Трофимов Б.А. Модификация антраниловой кислоты ацетиленовыми гидроксинитрилами. Тезисы докладов XI Молодежной конференции по органической химии. — Екатеринбург. — 2008. - С. 263-265.

10. Малькина А.Г., Шемякина O.A., Носырева В.В., Борисова А.П., Кажева О.Н., Дьяченко O.A., Трофимов Б.А. Нуклеофильное присоединение аминокислот и нуклеиновых оснований к а, ß-ацети леновым у-гидроксинитрилам: синтез функционализированных иминодигидрофуранов. Тезисы докладов 1-ой Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений". - Кисловодск. - 2009. - С. 134-135.

11. Борисова А.П., Шемякина O.A., Малькина А.Г., Носырева В.В., Трофимов Б.А. Модификация ß-фенил-а-аланина и триптофана a,ß-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами. Тезисы доклада VII Всероссийской конференции с Молодежной научной школой "Химия и медицина, Орхимед - 2009". - Уфа. - 2009. - С. 140.

12. Борисова А.П., Шемякина O.A., Малькина А.Г., Носырева В.В., Трофимов Б.А. Хемо-, регио- и стереоселективное присоединение L-гистидина к а,Р-ацетиленовым у-гидроксинитрилам. Тезисы докладов VIII Всероссийской научной конференции с международным участием "Химия и медицина". - Уфа. - 2010. - С. 137.

13. Борисова А.П., Шемякина O.A., Малькина А.Г., Носырева В.В., Трофимов Б.А. Регио- и стереоспецифическое присоединение аминокислот к а,Р-ацетиленовым у-гидроксинитрилам: общая методология синтеза полусинтетических аминокислот нового типа. Тезисы доклада XIII Всероссийской молодежной школы-конференции "Актуальные проблемы органической химии". - Новосибирск. - 2010. -С. 92.

Подписано в печать 1903.11. Формат 210x147 1/16. Бумага писчая белая. Печать RIZO .Усл.печ.л.1 6. Отпечатано в типографии Академкопия. Тираж 130 экз. Заказ №79

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Борисова, Анжела Петровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ГИДРОАМИНИРОВАНИЕ ЭЛЕКТРОНОДЕФИЦИТНЫХ АЦЕТИЛЕНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ (Литературный обзор).

1.1. Гидроаминирование электронодефицитных ацетиленов аммиаком.

1.2. Гидроаминирование электронодефицитных ацетиленов первичными аминами.

1.2.1. Взаимодействие с алифатическими первичными аминами.

1.2.2. Взаимодействие с ароматическими первичными аминами.

1.3. Гидроаминирование электронодефицитных ацетиленов вторичными аминами.

1.4. Гидроаминирование электронодефицитных ацетиленов пирролами и азолами.

1.5. Присоединение аминокислот к электронодефицитным ацетиленам

ГЛАВА 2. ТАНДЕМНЫЕ РЕАКЦИИ а-ЦИАНАЦЕТИЛЕНОВЫХ СПИРТОВ С АМИНОКИСЛОТАМИ (Обсуждение результатов).

2.1. Реакция а-цианацетиленовых спиртов с алифатическими аминокислотами.

2.2. Реакция а-цианацетиленовых спиртов с ароматическими аминокислотами.

2.2.1. Взаимодействие с о,ь-фенилаланином.

2.2.2. Взаимодействие с аминобензойными кислотами.

2.2.2.1. Реакция с 2-аминобензойной кислотой.

2.2.2.2. Реакция с 3- и 4-аминобензойными кислотами.

2.3. Реакция а-цианацетиленовых спиртов с гетероциклическими аминокислотами.

2.3.1. Взаимодействие с 0,ь-триптофаном.

2.3.2. Взаимодействие с ь-гистидином.

2.3.3. Взаимодействие с 4-пиридинкарбоновой кислотой.

2.4. Реакция а-цианацетиленовых спиртов с серосодержащими аминокислотами.

2.4.1 Взаимодействие с Ь-цистеином.

2.4.2. Взаимодействие с ь-метионином.

ГЛАВА 3. МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ (Экспериментальная часть).

3.1. Реакция цианацетиленовых спиртов с алифатическими аминокислотами.

3.2. Реакция цианацетиленовых спиртов с ароматическими аминокислотами.

3.2.1. Взаимодействие с о,ь-фенилаланином.

3.2.2. Взаимодействие с аминобензойными кислотами.

3.3. Реакция цианацетиленовых спиртов с гетероциклическим аминокислотами.

3.3.1. Взаимодействие с о,ь-триптофаном.

3.3.2. Взаимодействие с ь-гистидином.

3.3.3. Взаимодействие с 4-пиридинкарбоновой кислотой

3.4. Реакция цианацетиленовых спиртов с серосодержащими аминокислотами.

3.4.1. Взаимодействие с Ь-цистеином.

3.4.2. Взаимодействие с ь-метионином.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Тандемные реакции α-цианацетиленовых спиртов с аминокислотами"

Сегодня является общепринятым, что цианацетилен и его производные играют важную роль в добиологическом синтезе ключевых биомолекул - заготовок будущей живой материи [1-4]. Реагируя с простыми неорганическими соединениями в водной среде, цианацетилен образует аминокислоты и их производные, например, аспарагин и аспарагиновую кислоту [5], входящие затем в состав различных белков. С мочевиной цианацетилен образует цитозин [6-8] (пиримидиновое основание — структурный элемент нуклеиновых кислот).

Многие реакции а-цианацетиленовых спиртов с различными нуклеофилами проходят "биомиметически" (водная, близкая к нейтральной среда, физиологические температуры) [18-21]. При этом, как правило, идут тандемные реакции "присоединение-циклизация", приводящие к дигидрофурановому скаффолду, обрамленному различными функциями. Несмотря на систематические исследования в этой области, проводимые в Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН

ИрИХ СО РАН), реакции а-цианацетиленовых спиртов с аминокислотами до настоящего времени не изучались.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые систематически изучены реакции а-цианацетиленовых спиртов с природными аминокислотами (алифатические, ароматические, гетероциклические) и на этой основе разработана общая методология синтеза новых полусинтетических аминокислот, функционализированных фармакофорными заместителями.

Найдено, что реакция а-цианацетиленовых спиртов с 3- и 4-аминобензойными кислотами протекает необычным образом (без участия наиболее нуклеофильных центров - аминогрупп) и приводит к селективному образованию функционализированных сложных кетоцианоэфиров. На примере реакции гидратации 4-гидрокси-4-метил-2-пентинонитрила в 5-амино-2,2-диметил-3(2Я)-фуранон доказано, что 4-аминобензойная кислота в изученных реакциях играет роль органического катализатора.

Впервые зафиксированы первичные цвиттер-ионные аддукты 4-пиридинкарбоновой кислоты (изоникотиновая кислота) с а-цианацетиленовыми спиртами, имеющие Z-конфигурацию и несущие отрицательный заряд на карбоксильной группе, что является результатом стереоспецифического транонуклеофильного присоединения.

Апробация работы. Результаты настоящей работы были представлены на Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности" (Санкт-Петербург, 2006), Всероссийской научной конференции "Современные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2007), X Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2007), XI Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), 1-ой Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009), VII Всероссийской конференции с Молодежной научной школой "Химия и медицина, Орхимед - 2009" (Уфа, 2009), VIII Всероссийской научной конференции с международным участием "Химия и медицина" (Уфа, 2010), XIII

Всероссийской молодежной школе-конференции "Актуальные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2010).

По теме диссертации за период аспирантуры опубликованы 5 статей и тезисы 8 докладов.

Объем и структура работы. Диссертация содержит 172 страницы машинописного текста (23 таблицы, 15 рисунков). Первая глава (обзор литературы) посвящена анализу работ по реакциям гидроаминирования электронодефицитных ацетиленов, приводящим к продуктам гетероциклизации (в некоторых случаях и к продуктам присоединения); во второй главе изложены и обсуждены результаты собственных исследований; необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами, списком цитируемой литературы (179 источников) и приложением (таблица синтезированных соединений и данные рентгеноструктурного анализа).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Разработана новая общая высокоэффективная методология получения полусинтетических аминокислот на основе хемо-, регио- и стереоспецифических реакций а-цианацетиленовых спиртов с природными аминокислотами. Методология позволяет получать модифицированные аминокислоты с фармакофорными высокореакционноспособными протонированными иминодигидрофурановыми циклами и Z-алкенонитрильными заместителями.

2. Тандемные реакции а-цианацетиленовых спиртов с алифатическими аминокислотами (глицин, Р-аланин, у-аминомасляная и 8-аминокапроновая кислоты, о,ь-валин, Б,ь-лейцин, Ь-метионин), о,ь-фенилаланином и 2-аминобензойной кислотой протекают в биомиметических условиях (вода, физиологические температуры) и позволяют эффективно и атом-экономно скомбинировать в одной молекуле фармакофорный иминодигидрофурановый цикл с остатком природной аминокислоты.

4. Тандемная реакция а-цианацетиленовых спиртов с о,ь-триптофаном (вода, физиологические темепературы) протекает специфично с участием только аминогруппы, образуя новый класс аминокислот индольного ряда, содержащих иминодигидрофурановый цикл, протонированный по экзоциклической иминогруппе, -перспективных лекарственных препаратов и их прекурсоров.

5. Разработаны условия (вода, 10-15°С, рН ~8, 72 ч) сложной параллельно-последовательной реакции а-цианацетиленового спирта (4-гидрокси-4-метил-2-пентинонитрил) с ь-гистидином, позволяющие направить хемо- и региоселективно тандемный процесс по аминофункции с образованием Ь-гистидина, замещенного в аминогруппе иминодигидрофурановым циклом.

6. Обнаружено неожиданное стереоспецифическое присоединение 4-пиридинкарбоновой кислоты к а-цианацетиленовым спиртам, приводящее к Z-циaнoэтeнилпиpидиниeвым цвиттер-ионам с ионизированной карбоксильной группой, что свидетельствует о первичной нуклеофильной атаке тройной связи пиридиновым атомом азота и стабилизации карбанионного центра протоном среды.

7. Показано, что а-цианацетиленовые спирты в кинетически контролируемых биомиметических условиях (вода, 20-25°С, 4 ч) реагируют с ь-цистеином исключительно с участием его меркаптогруппы хемо-, регио- и стереоспецифично, образуя практически с количественным выходом оптически активные аминокислоты, содержащие алкенонитрильный фрагмент Z-кoнфигypaции. Образующиеся аминокислоты при хранении (медленно) или в присутствии следов №ОН (быстро)4 подвергаются многопозиционной глубокой домино-перегруппировке с освобождением меркаптофункции и формированием ь-цистеина, модифицированного в аминогруппе протонированным иминодигидрофурановым циклом.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Борисова, Анжела Петровна, Иркутск

1. Powner М. W., Gerland В., Sutherland J. D. Synthesis of activated pirimidine ribonucleotides in prebiotically plausible cobditions // Nature -2009. - Vol. 459. - P. 239-242.

2. Aylward N., Bofmger N. A prebiotc synthesis of pyridoxal phosphate: vitamin B6 // Biophysical Chemistry 2006. -Vol. 123. - P. 113-121.

3. Dowler M. J., Fuller W. D., Orgel L. E., Sanchez R. A. Prebiotic synthesis of propiolaldehyde and nicotinamide // Science — 1970. Vol. 169. - P. 1320-1321.

4. Ferris J. P. Cyanovinyl phosphate: a prebiological phosphorylating agent? //Science 1968.-Vol. 161.-P. 53-54.

5. Sanchez R. A., Ferris J. P., Orgel L. E. Cyanoacetylene in prebiotic synthesis // Science 1966. - Vol. 154. - P. 784-785.

6. Miller S. L., Cleaves H. J. Prebiotic chemistry on the primitive Earth // In Systems Biology, Genomics Volume I. Rigoutsos I, Stephanopoulos G., Ed., Oxford: Oxford University Press. 2006. - P. 4-56.

7. Shapiro R. Prebiotic cytosine synthesis: a critical analysis and implications for the origin of life // Boichemistry 1999. - V. 96. - P. 4396-4401.

8. Ferris J. P., Sanchez R. A., Orgel L. E. Studies in prebiotic synthesis. Synthesis of pyrimidines from cyanoacetylene and cyanate // J. Mol. Biol. 1968. - V. 33.-P. 693-704.

9. Zografos A. I., Georgiadis D. Synthetic strategies towards naturally occurring tetronic acids // Synthesis 2006. - P. 3157-3188.

10. Rajaram A. R., Pu L. Regiospecific hydration of y-hydroxy-a,P-acetylenic esters: a novel asymmetric synthesis of tetronic acids // Org. Lett. 2006. -Vol. 8.-P. 2019-2021.

11. Dai S.-J., TaoJ.-Y, Liu K., Jiang Y.-T., Shen L. Afeo-Clerodane diterpenoids from Scutellaria barbata with cytotoxic activities // Phytochemistry 2006. - Vol. 67. - P. 1326-1330.

12. Effenberger F., Syed J. Stereoselective synthesis of biologically active tetronic acids // Tetrahedron: Asymmetry 1998. - Vol. 9. - P. 817-825 .

13. Trofimov B. A., Andriyankova L. V., Shaikhudinova S. I., Kazantseva T. I., Mal'kina A. G., Zhivet'ev S. A., Afonin A. V. Reaction of 3-(l-hydroxycyclohexyl)-2-propynenitrile with tris2-(4-pyridyl)ethyl.phosphine oxide // Synthesis 2002. - P. 853-855.

14. Tedeschi R., J. Acetylene // In Encyclopedia of physical science and technology. San Diego: Academic Press. 1992. - V. 1. — P. 63-65.

15. Hopf H., Witulsky В. Functionalized acetylenes in organic synthesis the case of the 1-cyano- and the 1-halogenoacetylenes // In: Modern Acetylene Chemistry. Stang P. J., Diederich F. W., Ed., New York, Basel, Cambridge, Tokyo: VCH. - 1995. - P. 33-66.

16. Трофимов Б. А., Малькина А. Г., Скворцов Ю. М. Химия а,р-ацетиленовых у-гидроксикислот и их производных // ЖОрХ. 1993. -Т. 29.-Вып. 6.-С. 1268-1291.

17. Trofimov В. A., Mal'kina A. G. Acetylene-based functionalized dihydrofuranones and related biomimetic assemblies // Heterocycles -1999. Vol. 51. - № 10. - P. 2485-2522.

18. Seayad J., Tillack A., Hartung C. G., Beller M. Base-catalyzed hydroamination of olefins: an environmentally friendly route to amines // Adv. Synth. Catal. -2002. Vol. 344. - P. 795-813.

19. Muller Т. E., Beller M. Metal-initiated amination of alkenes and alkynes // Chem. Rev. 1998. - Vol. 98. - P. 675-703.

20. Muller Т. E., Hultzsch К. C., Yus M., Foubelo F., Tada M. Hydroamination: direct addition of amines to alkenes and alkynes // Chem. Rev. 2008. - Vol. 108. - P. 3795-3892.

21. Pohlki F., Doye S. The catalytic hydroamination of alkynes // Chem. Soc. Rev.-2003.-Vol. 32.-P. 104-114.

22. Alonso F., Beletskaya I. P., Yus M. Transition-metal-catalyzed addition of heteroatom-hydrogen bonds to alkynes // Chem. Rev. 2004. - Vol. 104. -P. 3079-3160.

23. Beller M., Seayad J., Tillack A., Jiao H. Catalytic Markovnikov and anti-Markovnikov fimctionalization of alkenes and alkynes: recent developments and trends // Angew. Chem. Int. Ed. 2004. - Vol. 43. - P. 3368-3398.

24. Bytschkov I., Doye S. Group-IV metal complexes as hydroamination catalysts // Eur. J. Org. Chem. 2003. - P. 935-946.

25. Moureu Ch., Bongrad M. Le sous azoture de carbone C4H4 // Ann. Chim. - 1920. - Vol. 14. - P. 5-46.

26. Малькина A. Г., Скворцов Ю. M., Грица A. И., Громкова P. А., Трофимов Б. А. Взаимодействие метиловых эфиров ацетиленовых оксикислот с-аммиаком // ЖОрХ. 1989. - Т. 25. - Вып. 9. - С. 18561859.

27. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Трофимов Б. А., Волков А. Н., Косицына Э. И., Воронов В. К. Цианацетилен и его производные. 5. О взаимодействии третичных цианацетиленовых спиртов с аммиаком // ЖОрХ. 1982. - Т. 18. - Вып. 1. - С. 59-64.

28. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Трофимов Б. А., Волков А. Н., Бжезовский В. М. 2-Имино-4-амино-5,5-диалкил-2,5-дигидрофураны // ЖОрХ. 1981. - Т. 17. - Вып. 4. - С. 884-885.

29. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Трофимов Б. А., Сигалов М. В. Способ получения 2-имино-4-амино-5,5-диалкил-2,5-дигидрофуранов //A.c. 794011. СССР. // Б. И. 1981. - № 1.

30. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Трофимов Б. А., Волков А. Н. 2-Имино-4-амино-5,5-диметил-2,5-дигидрофураны // Тезисы докладов научной конференции молодых ученых по органическому синтезу. -Ереван. 1981.-С. 30.

31. Эльнатанов Ю. И., Костяновский Р. Г. Реакции N-, Р- и S-нуклеофилов с метилпропиолатом // Изв. АН СССР. Сер. Хим. -1988.-№2.-С. 382-291.

32. Urn I.-H., Lee J.-S., Yuk S.-M. An unexpectedly small a-effect in nucleophilic attack at ^-hybridized carbon: Michael-type additions of primary amines to 3-butyn-2-one // J. Org. Chem. 1998. -Vol. 63. - P. 9152-9153.

33. Болыпедворская P. А., Коршунов С. П., Демина С. И., Верещагин JI. И. Взаимодействие ацетиленовых кетонов с первичными и вторичными аминами // ЖОрХ. 1968. - Т. 4. - Вып. 9. - С. 15411545.

34. Liu W., Jiang Н., Huang L. One-pot silver-catalyzed and PIDA-mediated sequential reactions: synthesis of polysubstituted pyrroles directly from alkynoates and amines // Org. Leet. 2010. - Vol. 12. - P. 312-315.

35. Arcadi A., Alfonsi M., Marinelli F. Facile reaction of thiols and amines with alkyl 4-hydroxy-2-alkynoates in water under neutral conditions and ultrasound irradiation // Tetrehedron Lett. 2009. - Vol. 50. - P. 20602064.

36. Скворцов Ю. M., Фартышева О. M., Малькина А. Г., Косицына Э. И., Кашик Т. В., Пономарева С. М., Сигалов М. В., Трофимов Б. А. Взаимодействие первичных аминов с третичными цианоацетиленовыми спиртами // ЖОрХ. 1986. - Т. 22. - Вып. 2. -С. 255-259.

37. Скворцов Ю, М., Малькина А. Г., Соколянская JI. В., Косицына Э. И., Кухарев Б. Ф., Грица А. И. Взаимодействие 4-гидрокси-4-метил-2-пентинонитрила с аминоспиртами // ЖОрХ. 1991. - Т. 27. - Вып. З.-С. 526-530.

38. Скворцов Ю. М., Фартышева О. М., Малькина А. Г., Трофимов Б. А. Формирование связанных иминодигидрофурановых циклов из цианоацетиленовых спиртов // ХГС. 1985. — № 12. - С. 1689-1670.

39. Трофимов Б. А., Малькина А. Г., Скворцов Ю. М., Соколянская JI. В., Смирнов В. И., Косицына Э. И. Синтез и люминесцентные свойства сопряженных иминодигидрофуранов // ДАН СССР. 1991. -Т. 318.-№6.-С. 1395-1398.

40. Трофимов Б. А., Малькина А. Г., Скворцов Ю. М., Соколянская JI. В., Смирнов В. И., Косицына Э. И. Синтез и люминесцентные свойства сопряженных иминодигидрофуранов // ЖОрХ. 1992. - Т. 28.-Вып. 5.-С. 881-887.

41. Miller S. I., Tanaka R. In Selective Organic Transformation. Thyagarajan B. S.5 Ed., Wiley-Interscience: New York. 1970. - Vol. 1. - P.143-238.

42. Dickstein J. I., Miller S. I. In The Chemistry of the Carbon-Carbon Triple Bond. Part 2. Patai S., Ed., Wiley: New York. 1978. - P. 813-955.

43. Скворцов Ю. M., Малькина А. Г., Фартышева О. M., Сигалов М. В., Трофимов Б. А. Электрофильная гетероциклизация {3-аминоцианоэтиленовых ацеталей // ЖОрХ. 1986. — Т. 22. - Вып. 2. -С. 260-263.

44. Мурахаси, Рютани, Сюто, Кавасаки. I. Цианацетилен. II. Свойства цианацетилена. III. Диеновая конденсация. Технические пути и определение цианацетилена // J. Chem. Soc. Japan, Pure Sec. — 1957. -№ 3. P. 324-333.

45. Sasaki Т., Yoshioka Т., Shoji K. The chemistry of cyanoacetylenes. Part II. Cyanoenamines, their preparation and reactions // J. Chem. Soc. (C). -1969.-№ 7.-P. 1086-1088.

46. Лапкин И. И., Андрейчиков Ю. С. Химия сложных эфиров кетонокислот ацетиленового ряда. I. Присоединение первичных аминов к сложным эфирам фенилэтинилглиоксалевой кислоты // ЖОрХ. 1965. - Т. 1. - Вып. 7.-С. 1212-1214.

47. Лапкин И. И., Андрейчиков Ю. С. Химия сложных эфиров кетонокислот ацетиленового ряда. IV. Присоединение замещенных ароматических первичных аминов к сложным эфирам фенилэтинилглиоксалевой кислоты // ЖОрХ. 1966. - Т. 2. - Вып. 3. -С. 388-390.

48. Jones Е. R. Н., Whiting М. С. Unsaturated lactones. Part II. Reaction of the esthers of a,p-acetylenic hydroxyl-acids with nucleophilic reagents // J. Chem. Soc. 1949. -№ 6. - P. 1423-1430.

49. Zhou L.-H., Yu X.-Q., Pu L. Reactivity of y-hydroxy-a,p-acetylenic esters with amines: facile synthesis of the optically active 4-amino-2(5H)-furanones // J. Org. Chem. 2009. - Vol. 74. - P. 2013-2017.

50. Ziyaei-Halimehjani A., Saidi M. R. Synthesis of aza-Henry products and enamines in water by Michael addition of amines or thiols to activated unsaturated compounds // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49. - P. 12441248.

51. Zewge D., Chen C. Y., Deer C., Dormer P. G., Hughes D. L. A mild and efficient synthesis of 4-quinolones and quinolone heterocycles // Org. Chem. 2007. - Vol. 72. - P. 4276-4279.

52. Mal'kina A. G., Shemyakina O. A., Trofimov B. A. Arylamino-bis(iminodihydrofuranes) from a,P-acetylenic y-hydroxy acids and anilines // International Symposium on Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry. Moscow. - 2004. - P. 169.

53. Мавров М. В., Симирская Н. И. Синтез замещенных З-аминоспиро-4-бут-2-енолидов // ХГС. 1999. - Т. 35. - №. 10. - С. 1330-1335.

54. Мавров М. В., Конюшкин JI. Д., Симирская Н. И., Злотин С. Г. Синтез 4-аминозамещенных бут-2-ен-4-олидов // Изв. АН. Сер. хим. 2005. - № 12. - С. 2761-2770.

55. Костяновский Р. Г., Эльнатанов Ю. И. Реакции N-, Р-, S- и As-нуклеофилов с цианацетиленом // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1983. -№ 11.-С. 2581-2592.

56. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Мощевитина Е. И., Косицына Э. И., Трофимов Б. А. Цианоацетилен и его производные. 17. Присоединение вторичных аминов к нитрилам ацетиленовых оксикислот // ЖОрХ. 1992. - Т. 28.-Вып. 7.-С. 1371-1376.

57. McCauley J. A., Theberge С. R., Liverton N. J. Chemoselective reactions of amidines: selective formation of iminopyrimidine regioisomers // Org. Lett. 2000. - Vol. 2. - № 21. - P. 3389-3391.

58. Tanaka Y., Miller S. Selectivities in 1,2,3-triazolide displacements of halides and additions to alkynes // Tetrahedron 1973. - Vol. 29. - P. 3285-3296.

59. Woerner F., Reimlinger H. 1,5-Dipolare cyclisierungen, II. v-Triazole aus vinylaziden sowie durch addition des azid-ions an die CCdreifachbindung // Chem. Ber. 1970. - Vol. 103. - P. 1908-1917.

60. Скворцов Ю. M., Малькина А. Г., Трофимов Б. А., Волков А. Н., Глазкова Н. П., Пройдаков А. Г. Цианоацетилен и его производные. 6. Реакции третичных цианацетиленовых спиртов с бензимидазолом // ЖОрХ. 1982. - Т. 18. - Вып. 5. - С. 983-986.

61. Малькина А. Г., Носырева В. В., Косицына Э. И., Трофимов Б. А. Цианоацетилен и его производные. 20. Нуклеофильное присоединение азолов к 4-гидрокси-2-алкинонитрилам // ЖОрХ. — 1997. Вып. 33. - № 3. - С. 449-452.

62. Носырева В. В., Малькина А. Г., Шемякина О. А., Косицына Э. И., Албанов А. И., Трофимов Б. А. Цианоацетилен и его производные. XXXIV. Нуклеофильное присоединение тетразола к цианоацетиленам // ЖОрХ. 2005. - Т. 41. - Вып. 8. - С. 1225-1230.

63. Crisp G. T., Millan M. J. Conjugate addition of amino acid side chains to alkynones and alkynoic acid derivatives // Tetrahedron 1998. - Vol. 54. -P. 637-648.

64. Crisp G. T., Millan M. J. Conjugate addition of amino acid side chains to dyes containing alkynone, alkynoic esters and alkynoic amide linker arms // Tetrahedron 1998. - Vol. 54. - P. 649-666.

65. Shiu H.-Y., Chan T.-C., Ho C.-M., Liu Y., Wong M.-K., Che C.-M. Electron-deficient alkynes as cleavable reagents for the modification of cysteine-containing peptides in aqueous medium // Chem. Eur. J. 2009. -Vol. 15.-P. 3839-3850.

66. Trofimov B. A. Acetylene and its derivatives in reactions with nucleophiles: recent advances and current trends // Current Org. Chem. -2002.-Vol. 6. -№ 13.-P. 1121-1162.

67. Машковский M. Д. Лекарственные средства // Москва, Изд.: ООО Новая Волна. 2003.

68. Jsselstijn M. I., Kaiser J., van Delft F. L., Schoemaker H. E., Rutjes F. P. J. T. Synthesis of novel acetylene-containing amino acids // Amino Acids- 2003. Vol. 24. - P. 263-266.

69. Che Ye, Marshall G. R. Engineering cyclic tetrapeptides containing chimeric amino acids as preferred reverse-turn scaffolds // J. Med. Chem.- 2006. Vol. 49. - P. 111-124.

70. Pollini G. P., Benetti S., De Risi C., Zanirato V. Synthetic approaches to enantiomerically pure 8-azabicyclo3.2.1.octane derivatives // Chem. Rev. -2006.-Vol. 106.-P. 2434-2454.

71. Behanna H. A., Donners J. J. J. M., Gordon A. C., Stupp S. I. Coassembly of amphiphiles with opposite peptide polarities into nanofibers // J. Am. Chem. Soc. -2005. Vol. 127. - P. 1193-1200.г

72. Guler М. О., Soukasene S., Hulvat J. F.', Stupp S. I. Presentation and Recognition of Biotin on Nanofibers Formed by Branched Peptide Amphiphiles // Nano Lett. 2005. - Vol. 5. - P. 249-252.

73. Pojitkov A. E., Efremenko E. N., Varfolomeev S. D. Unnatural amino acids in enzymes and proteins // J. Molec. Catalysis B: Enzymatic 2000. -Vol. 10.-P. 47-55.

74. Mal'kina A. G., Shemyakina O. A., Nosyreva V. V., Albanov A. I., Klyba L. V., Zhanchipova E. R., Trofimov B. A. Transformations cyanoacetylenic alcohols in the presence of the cyanide ion // Mendeleev Commun. 2006. - P. 228-230.

75. Бацанов С. С. Атомные радиусы элементов // ЖНХ. 1991. - Т. 36. -С. 3015-3037.

76. Зефиров Ю. В. Кристаллографические угловые критерии межмолекулярных водородных связей // Кристаллография 1999. -Т. 44.-№6.-С. 1091-1093.

77. Dougherty D. A. Cation-7r interactions involving aromatic amino acids // J. Nutr. 2007. - Vol. 137. - P. 1504S-1508S.

78. Meinwald J. The Chemistry of biotic interactions in perspective: small molecules take center stage // J. Org. Chem. 2009. - Vol. 74. - P. 18131825.

79. Boger D. L. Vancomycin, teicoplanin, and ramoplanin: synthetic and mechanistic studies //Med. Res. Rev. 2001. - Vol. 21. - P. 356-381.

80. Kotha S. The building block approach to unusual alpha-amino acid derivatives and peptides // Acc. Chem. Res. 2003. - Vol. 36. - P. 342351.

81. Cook J. W. B., Hayes D., Henson R. A., Hermitage S. A., Ward R. A., Whitehead A. J. Process for the preparation of 4-hetero-substituted phenylalanine derivatives // GB Patent WO/2003/068725 A2. 2003.

82. Wosikowski-Buters K., Sperl S., Sommer J. Method for the production of phenylalanine derivatives // DE Patent US 7247724 B2. 2007.

83. Okuzumi T., Sagi K., Yoshimura T., Tanaka Y., Nakanishi E., Ono M., Murata M. New phenylalanine derivatives // JP Patent US 20080280909 Al. — 2008.

84. Vilaró M., Arsequell G., Valencia G., Ballesteros A., Barluenga J. Arylation of Phe and Tyr side chains of unprotected peptides by a Suzuki-Miyaura reaction in water // Org. Lett. 2008. - Vol. 10. - P. 3243-3245.

85. Zhao H.5 Song Z., Cowins J. V., Olubajo O. Microwave-assisted esterification of iV-acetyl-L-phenylalanine using modified Mukaiyama's reagents: A new approach involving ionic liquids // Int. J. Mol. Sci. -2008.-Vol. 9.-P. 33-44.

86. Yang J., Barron A. R. A new route to fullerene substituted phenylalanine derivatives // Chem. Commun. 2004. - P. 2884-2885.

87. Mori H., Matsuyama M., Sutoh K., Endo T. RAFT Polymerization of acrylamide derivatives containing L-phenylalanine moiety // Macromolecules 2006. - Vol. 39. - P. 4351-4360.

88. Беллами Л. Дж. Инфракрасные спектры сложных молекул // М.: Изд-во Инс. лит. 1963.

89. Silverstein R., Bassler G., Morril Т. In Spectrometric Identification of Organic Compounds. John Wiley & Sons: New York-London. 1974.

90. Madrakian Т., Afkhami A., Khalafi L., Mohammadnejad M. Spectrophotometric determination of catecholamines based on their oxidation reaction followed by coupling with 4-aminobenzoic acid // J. Braz. Chem. Soc. 2006. - Vol. 17. - P. 1259-1265.

91. Bindra A. P. High strength monoazo yellow pigment // US Patent WO 01/56541 Al. 2001.

92. Birkbeck A. A., Moulin O., Nagel C., Perring K. D., Sell C. S., Tuck K. M. Perfumes // US Patent 7129204 B2. 2006.

93. Lehmann Т., Albers M., Rólle Т., Müller G., Hebler G., Tajimi M., Ziegelbauer K., Okigami H. Para-amino benzoic acids as integrin antagonists // DE Patent WO 03/030889 Al. 2003.

94. Varnavas A., Lassiani L., Valenta V., Mennuni L., Makovec F., Hadjipavlou-Litina, D. Anthranilic acid based CCK1 receptor antagonists preliminary investigation on their second "touch point" // Eur. J. Med. Chem. 2005. - Vol. 40. - P. 563-581.

95. Correa-Basurto J., Vázquez Alcántara I., Espinoza-Fonseca L. M., Trujillo-Ferrara J. G. p-Aminobenzoic acid derivatives as acetylcholinesterase inhibitors // Eur. J. Med. Chem. 2005. - Vol. 40. -P. 732-735.

96. Dominique R., Louis J. Aromatic compounds of amide structure derived from aminobenzoic acids, hydroxy-benzoic acids, cinnamic acids, urocanic acids and benzimidazoles, absorbing IJVB and/or UVA // US Patent 5298647. -1994.

97. Wang Q., Yan B. Novel luminescent terbium molecular-based hybrids with modified meto-aminobenzoic acid covalently bonded with silica // J. Mater. Chem. 2004. - Vol. 14. - P. 2450-2454.

98. Devanne D., Ruppin С., Dixneuf P. Н. Synthesis of (3-oxopropyl esters by catalytic addition of carboxylic acids and N-protected amino acids to propargyl alcohol // J. Org. Chem. 1988. - Vol. 53. - P. 925-926.

99. Bruneau C.} Dixneuf P. H. Selective transformations of alkynes with ruthenium catalysts // Chem. Commun. 1997. - P. 507-512.

100. Darcel С., Bruneau С., Dixneuf P. H., Roberts S. M. Stereoselective synthesis of (3-ketoesters from prop-2-yn-l-ols // Tetrahedron 1997. -Vol. 53.-P. 9241-9252.

101. Doucet H., Derrien N., Kabouche Z., Bruneau C., Dixneuf P. H. Powerful control by organoruthenium catalysts of the regioselective addition to C(l) or C(2) of the prop-2-ynyl ethers C=C triple bond // J. Organometal. Chem.-1998.-Vol. 551.-P. 151-157.

102. Dalko, P. I.; Moisan, L. In the Golden Age of Organocatalysis // Angew. Chem. Int. Ed. 2004. - Vol. 43. -P. 5138-5175.

103. Абрамова H. Д., Андриянкова JI. В., Малькина А. Г., Вельский В. К., Косицина Э. И., Скворцов Ю. М. Синтез и рентгеноструктурное исследование 2-амино-4-цианометилен-5,5-диметилтиазолина // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. - № 10. - С. 234Ф-2346:

104. Андриянкова Л.В., Абрамова Н. Д., Малькина А. Г., Скворцов Ю. М. Поведение З-гидрокси-З-метил-2-пентинонитрила в воде в присутствии гидроксида лития // Изв. АН СССР: Сер.хим. 1989. -№6.-С. 1421-1422.

105. Gul W., Hamann М. Т. Indole alkaloid, marine natural products: an established source of cancer drug leads with considerable promise for the control of parasitic, neurological and other diseases // Life Sci. 2005. -Vol. 78.-P. 442-453.

106. Sundberg R. J. In The Chemistry of Indoles. Academic Press: New York. -1970.

107. Brown R. K. In Indoles. Houlihan W. J., Ed., Wiley-Interscience: New York.- 1972.

108. Sundberg R. J. In The Chemistry of Indoles. San Diego: Academic Press. 1997.

109. Joule J. A. Indole and its derivatives. In science of synthesis: Houben-Weyl methods of molecular transformations. Thomas E. J., Ed., George Thieme Verlag: Stuttgart, Germany. 2000. - Category 2. - Vol. 10. -Chapter 10.13.

110. Somei M., Hattori A., Suzuki N. Tryptophan derivative and use thereof// JP Patent WO 2007/010723 Al. 2007.

111. Walther D., Bader M. Use of tryptophan derivatives for the specific cytostatic treatment of serotonin-producing tumors // DE Patent WO 02/074309 A2.-2002.

112. Watanabe F. Substituted tryptophan derivatives // JP Patent US 6727266 B2. 2004.

113. Tsubota T., Hagiwara Y., Murakami N., Ohno T. Chemical reaction of hydrogenated diamond surface with amino acids by using N-chlorosuccinimide // Diam. Rel. Mat. 2009. - Vol. 18. - P. 1174-1178.

114. Friedman M., Cug J.-L. Chemistry, analysis, nutritional value, and toxicology of tryptophan in food // J. Agric. Food Chem. 1988. - Vol. 36.-P. 1079-1093.

115. Stachel S. J., Habeeb R. L., Van Vranken D. L. Formation of constrained, fluorescent peptides via tryptophan dimerization and oxidation // J. Am. Chem. Soc. 1996.-Vol. 118.-P. 1225-1226.

116. Seradj H., Cai W., Erasga N. O., Chenault D. V., Knuckles K. A., Ragains J. R., Behforouz M. Total synthesis of novel 6-substituted Lavendamycin antitumor agents // Org. Lett. 2004. - Vol. 6. - P. 473-476.

117. Trofimov B. A., Mal'kina A. G., Borisova A. P., Shemyakina O. A., Nosyreva V. V., Albanov A. I. Chemo- and regiospecific: modification of d,l-tryptophan by reaction with a,(3-acetylenic y-hydroxy nitriles // Synthesis 2010. - P. 3174-3178.

118. Conigrave A. D., Quinn S. J., Brown E. M.; l-Amino acid sensing by the extracellular Ga2+-sensing receptor // Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) 2000. - Vol; 97. - P. 4814-4819.

119. Remko M., Fitz D., Rode B. M. Effect of metal ions (Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Ni2+,; Gu2+ and Zn2+) and water coordination on the structure and properties of l-histidine and zwitterionic l-histidine // Amino Acids -2010.-Vol. 39.-P. 1309-1319.

120. Zaramella S., Heinonen P., Yeheskiely E., Stromberg R. Facile determination of the protecting group location of iVim-protected histidine derivatives by !H-15N heteronuclear correlation NMR // J. Org. Chem. -2003. Vol. 68. - P. 7521-7523.

121. Kitagawa T, Khandmaa D, Fukumoto A, Asada M. Improved preparation of racemic 2-amino-3-(heteroaryl)propanoic acids and related compounds containing a furan or thiophene nucleus // Chem Pharm Bull. — 2004. -Vol. 52.-P. 1137-1139.

122. Elguero J. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Katritzky A. R., Rees C. W., Scriven E. F. V. Ed., Pergamon Press: Oxford. 1996. - Vol. 3.-P. 70.

123. Lourenco M. C. S., de Souza M. V. N., Pinheiro A. C., Ferreira M. de L., Goncalves R. S. В., Nogueira Т. С. M., Peralta M. A. Evaluation of antitubercular activity of nicotinic and isoniazid analogues // Arkivoc 2007. -Vol. xv.-P. 181-191.

124. Trofimov B. A., Andriyankova L. V., Zhivet'ev S. A., Mal'kina A. G., Voronov V. K. A facile annelation of pyridines with nitriles of a,pacetylenic y-hydroxyacids 11 Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 1093-1096.

125. Trofimov B. A., Andriyankova L. V., Shaikhudinova S. I., Kazantseva T. I., Mal'kina A. G., Afonin A. V. Reaction of 3-(l-hydroxycyclohexyl)-2-propynenitrile with tris2-(4~pyridyl)ethyl.phosphine oxide // Synthesis -2002.-P. 853-855.

126. Andriyankova L. V., Mal'kina A. G., Afonin A. V., Trofimov B. A. Cascade cyclization of quinoline and quinoxaline with nitriles of a,(3-acetylenic y-hydroxy acids // Mendeleev Commun. 2003. - P. 186-188.

127. Brosnan J. Т., Brosnan M. E. The sulfur-containing amino acids: an overview//J. Nutr. -2006.- Vol; 136.-P; 1636S-1640S.

128. Oda H. Functions of sulfur-containing amino acids in lipid metabolism // J. Nutr.-2006.-Vol. 136.-P. 1666S-1669S.

129. АН V., Nozaki T. Current therapeutics, their problems, and sulfur-containing-amino-acid metabolism as a novel target against infections by "Amitochondriate" protozoan parasites// Clinical MicrobioL Rev. 2007. -P. 164-187.

130. Riedijk M. A., Stoll В., Chacko S., Schierbeek IT., Sunehag A. L., van Goudoever J. В., Burrin D. G. Methionine transmethylation and transsulfuration in the piglet gastrointestinal tract // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007. - Vol. 104. - P. 3408-3413.

131. Sheldrick G.M. SHELXS-97, Program for crystal structure determination //University of Gottingen, Germany. 1997.176; Sheldrick G.M. SHELXL-97, Program for the refinement of crystal structures // University of Gottingen, Germany. — 1997.

132. Трофимов Б. А., Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Грица А. И. Эфиры ацетиленовых оксикислот из ацетиленовых спиртов и окиси углерода // ЖОрХ. -1985 Т. 21. - Вып. 9. - С. 2020.

133. Трофимов Б. А., Малькина А. Г., Грица А. И., Скворцов Ю. М., Станкевич В. К., Соколянская Л. В. Метоксикарбонилирование ацетиленовых соединений // ЖОХ. 1996. - Т. 66. - Вып. 1. - С. 106109.