Тандемные реакции цианацетиленовых спиртов с азотсодержащими нуклеофилами: дизайн новых полифункциональных гетероциклических систем тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

0050ио и-

На правах рукописи

ШЕМЯКИНА Олеся Александровна

ТАНДЕМНЫЕ РЕАКЦИИ ЦИАНАЦЕТИЛЕНОВЫХ СПИРТОВ С АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ НУКЛЕОФИЛАМИ: ДИЗАЙН НОВЫХ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ

Специальность 02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

[1 5 ДЕК 2011

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Иркутск-2012

005006135

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского Сибирского отделения РАН

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор, член-корреспондент РАН Кукушкин Вадим Юрьевич

доктор химических наук, профессор Мирскова Анна Николаевна

доктор химических наук Третьяков Евгений Викторович

Ведущая организация

Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН

Защита состоится 17 января 2012 года в 9.00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 003.052.01 при Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН).

Автореферат разослан 30 ноября 2011 г. Ученый секретарь совета

Д.Х.И.

Тимохина Л. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Цианацетиленовые спирты и биологически важные азотсодержащие нуклеофилы (цианистый водород, аммиак, амины, полиазолы, нуклеиновые основания, аминокислоты, различные производные мочевины) - перспективный стартовый материал для дизайна новых полифункционализированных гетероциклических систем - потенциальных прекурсоров лекарственных средств. Благодаря исключительно высокой электрофильиости тройной связи циаиацетиленов реакции нуклеофильного присоединения к ним протекают с большой легкостью, как правило, без катализаторов в биомиметических условиях (при физиологических значениях температуры и рН, в водной среде или без растворителя). Ацетилен и цианацетилены (цианацетилен, дицианацетилен, дициандиацетилен) наряду с другими простейшими молекулами (Н2, Н20, NH3, СО, С02, HCN, Н2СО и др.) обнаружены в межзвездном пространстве, и, по-видимому, сама природа использует цианацетилены наравне с другими упомянутыми соединениями в качестве заготовок для синтеза биомолекул и далее - живой материи.

В настоящей работе систематически изучена реакционная способность цианацетиленовых спиртов по отношению к таким азотсодержащим нуклеофилам, как HCN, аммиак, амины, полиазолы, нуклеиновые основания, аминокислоты и производные мочевины (тиосемикарбазид) - типичным участникам биосинтеза и метаболизма в живых организмах. Цианацетиленовые спирты - доступные соединения, легко получаемые простой последовательностью из ацетилена и карбонильных соединений: синтез ацетиленовых спиртов по реакции Фаворского с последующим их заместительным галогенированием при Csp и замещением галогена на цианогруппу цианидом меди. Введенные в синтетическую практику, главным образом работами Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН, в настоящее время они привлекают все большее внимание как высокореакционноспособные и чрезвычайно пластичные строительные блоки для многоцелевого органического синтеза (Modem Acetylene Chemistry, 1995).

Синтез простейшего цианацстиленового спирта -гидроксиметиленцианацетилена, а из него более сложных полифункциональных молекул, теоретически возможен даже в неземных условиях - из молекул формальдегида и цианацетилена или ацетилена, формальдегида и цианистого водорода в фотохимических условиях или на поверхности межзвездной материи. Благодаря высокоактивным функциональным группам (ОН, CN) и связям (двойная связь, находящаяся под влиянием сильного акцептора), первичные аддукты цианацетиленовых спиртов с различными нуклеофильными реагентами обладают важной фундаментальной особенностью - склонностью к вторичным (тандемным) реакциям, приводящим к сложным молекулярным ансамблям (главным образом, гетероциклическим), в частности, функциональным дигидрофуранам - родственникам разнообразных

классов природных соединений, включая сахара, аскорбиновую, пеницилловую и тетроновые кислоты, а также препаратам, активным против ВИЧ-инфекции (с!4Т, АгТ). Таким образом, многоплановое исследование реакций цианацетиленовых спиртов с простейшими азотсодержащими нуклеофильными молекулами, предпринятое в настоящей работе, имеет фундаментальное значение не только для многоцелевого органического синтеза, но и для биохимии живой материи, т.е. обладает непреходящей актуальностью.

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с планами НИР Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по теме «Разработка научных основ направленного синтеза потенциальных лекарственных субстанций на базе азотсодержащих функционализированных гетероциклов, высоконенасыщенных углеводородов, а также природных и синтетических полимеров» (№ гос. регистрации 01201061745), по программе ОХНМ РАН (проект 5.9.1. «Направленный синтез потенциальных лекарственных средств и их прекурсоров на основе новых реакций азолов с ацетиленом и его производными»), по программе Президиума РАН «Происхождение и эволюция биосферы» (проект «Роль межзвездного цианацетилена, карбидов металлов и тетрапиррольных преобразователей солнечной энергии в происхождении жизни»), по программе СО РАН (проект № 93 «Развитие исследований в области медицинской химии и фармакологии как научной основы разработки отечественных лекарственных препаратов»). Часть исследований проводилась при финансовой поддержке Фонда Президента Российской Федерации (проекты НШ-2241.2003.3, НШ-5444.2006.3, НШ-263.2008.3, НШ-3230.2010.3) и Российского фонда фундаментальных исследований (проекты 02-03-32400, 05-03-32290, 08-03-00156, 11-03-00203, 08-03-16-006-моб_з рос, 10-03-16068-моб_з_рос). По итогам конкурса 2009 года Президиум Российской академии наук циклу работ «Реакции азотсодержащих нуклеофильных реагентов с а,р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами» присудил медаль РАН с премией для молодых ученых.

Цели работы:

- реализовать реакцию цианацетиленовых спиртов с типичным амбидентным (С- или ТУ-) простейшим нуклеофилом - цианид-ионом; установить хемо-, регио- и стереонаправленность присоединения и характер тандемных циклизаций;

- изучить особенности реакций цианацетиленовых спиртов с аммиаком, алифатическими и ароматическими аминами; хемо-, регио- и стереонаправленность этих реакций и последующих тандемных процессов, приводящих к иминодигидрофурановым системам;

- разработать условия контролируемого вовлечения нескольких молекул цианацетиленовых спиртов в процессы тандемной сборки иминодигидрофурановых систем;

- изучить реакции цианацетиленовых спиртов с аминобензойными и пиридинкарбоновыми кислотами и выяснить степень участия карбоксильной функции в процессе присоединения аминогруппы к активированной тройной связи, а также возможность органического катализа в этой реакции и его роль в последующих тандемных процессах;

- изучить особенности реакции присоединения тетразола как типичного представителя азолов с высоким содержанием азота к цианацетиленовым спиртам; регио- и стереонаправленность; возможность синтеза на сс основе прекурсоров энергетических веществ нового поколения;

- разработать новую общую методологию модификации важнейших структурных элементов нуклеиновых кислот (аденин, 8-азааденин и аденозин) цианацетиленовыми спиртами;

- создать новую общую стратегию синтеза неприродных аминокислот для дизайна искусственных пептидов и белков на основе реакции важнейших аминокислот с цианацетиленовыми спиртами.

Научная новизна работы. Впервые систематически изучены тандемные реакции доступных цианацетиленовых спиртов с простейшими биологически важными азотсодержащими нуклеофилами и предшествующая им стадия нуклеофильного присоединения к высокоэлектрофильной тройной связи, активированной цианогруппой. Показано, что большинство этих реакций являются атом-экономными, проходят в биомиметических условиях (физиологическая температура и рН, водная среда), что сближает их с химическими процессами, протекающими в живых организмах.

Впервые реализовано хемо-, регио- и стереоспецифическое гидроцианирование цианацетиленовых спиртов с образованием £-гидрокси-2-алкенодинитрилов, способных далее к тандемным превращениям в карбамоил-и алкоксикарбимино-2,5-иминодигидрофураны. Показано, что по отношению к цианацетиленовому фрагменту амбидентный цианид-ион ведет себя исключительно как С-нуклеофил.

Впервые осуществлен тандемный стереоспецифический синтез бис(иминодигидрофурановых) ансамблей из двух молекул цианацетиленового спирта и одной молекулы ароматического амина.

Реализована тандемная реакция 2-аминобензойной кислоты с цианацетиленовыми спиртами, приводящая к цвиттер-ионным иминодигидрофуранам с карбоксильной функцией - своеобразным аминокислотам с протонированным иминодигидрофурановым циклом.

Обнаружена неожиданная реакция 3- и 4-аминобензойных кислот с цианацетиленовыми спиртами без участия аминогруппы, приводящая к селективному образованию функционализированных сложных кетоцианоэфиров. Реакция является первым примером некатализируемой металлами гидратации тройной связи в беспрецедентно мягких условиях (20-25°С, Е13К или 70-75°С).

Открыта катализируемая селективная домино-реакция между

цианацетиленовыми спиртами и замещенными бензойными кислотами, протекающая при комнатной температуре и приводящая к функционализированным 3(2Я)-фуранонам - широко распространенным в природе фармакологически активным соединениям, перспективным прекурсорам лекарственных средств.

Обнаружено стереоспецифическое присоединение изоникотиновой (4-пиридинкарбоновой) кислоты к цианацетиленовым спиртам, приводящее к 2-цианоэтенилпиридиниевым цвиттер-ионам с ионизированной карбоксильной группой, что свидетельствует о первичной нуклеофильной атаке тройной связи «пиридиновым» атомом азота и стабилизации карбанионного центра протоном карбоксильной функции.

Открыта регио- и стереоселективная сборка в мягких условиях (комнатная температура, без растворителя) сложных функционализированных пентациклических ансамблей из цианацетиленовых спиртов и этилового эфира изоникотиновой кислоты - 4,15-диокса-7,12-диазапентацикло-[9.5.2.02'10.03'7.012,16]октадека-8,17-диенов, образующихся в результате димеризации по Дильсу-Альдеру двух оксазолидинодигидропиридиновых структур (первичных продуктов реакции между исходными реагентами).

Впервые показано, что присоединение тетразола к цианацетиленовым спиртам может быть реализовано регио- и стереоселективно практически с количественным выходом 1#-изомера г-конфигурации.

Практическая-значимость работы. Систематически изучена реакция цианацетиленовых спиртов с нуклеиновыми основаниями (аденин, 8-азааденин) и показано, что из пяти (в случае 8-азааденина - шести) нуклеофильных центров (атомы азота) в аддендах, потенциально способных атаковать тройную связь, только атом N-9 в случае аденина (для 8-азааденина - N-8 в специально подобранных условиях) участвует в процессе, образуя хемо-, регио- и стереоспецифически новые функционализированные ациклические аналоги нуклеозидов. Таким образом, разработана практически значимая новая общая методология синтеза функционализированных нуклеозидов ранее неизвестного типа.

Реакция цианацетиленовых спиртов с аденозином протекает своеобразно: с тройной связью вместо атомов азота реагируют два гидроксила рибозы (также по тандемной схеме с замыканием 1,3-диоксоланового цикла). При этом третий гидроксил сахарного фрагмента при СН2-группе, обычно' участвующий в дальнейших биохимических реакциях, остается не затронутым. Таким образом, получено новое семейство нуклеозидов - высокореакционноспособных строительных блоков для биохимического синтеза и дизайна лекарственных препаратов.

Создана новая высокоэффективная стратегия конструирования неприродных аминокислот на основе тандемных реакций цианацетиленовых спиртов с природными аминокислотами, приводящих к формированию в

молекулах модифицированных аминокислот протонированных иминодигидрофурановых циклов. Стратегия позволяет наметить кратчайшие пути к потенциальным лекарственным препаратам и их прекурсорам с фармакофорными функциональными группами.

Открыта необычная для химии цианацетиленовых спиртов тандемная реакция с тиосемикарбазидом, протекающая без катализатора в биомиметических условиях (комнатная температура, этанол-вода): вместо образования ожидаемых иминодигидрофуранов происходит сборка функционализированных пиразолов, одновременно содержащих гидроксильную, аминную и тиокарбамоильную функции, - перспективных прекурсоров лекарственных средств.

Личный вклад автора состоял в постановке темы исследований; разработке методов синтеза большинства описанных в диссертации соединений; непосредственном выполнении большей части экспериментов; обработке и анализе экспериментального материала; формулировании выводов работы.

Апробация работы. Полученные данные представлялись на International Symposium on Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry (Moscow, 2004); VII (Екатеринбург, 2004), VIII (Казань, 2005), IX (Москва,

2006), X (Уфа, 2007), XI (Екатеринбург, 2008), ХП (Иваново, 2009), ХШ (Новосибирск, 2010), XIV (Екатеринбург, 2011) Научных школах-конференциях по органической химии; Международном рабочем совещании «Происхождение и эволюция биосферы» (Новосибирск, 2005); Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006); International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Sudak, 2006); Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск,

2007); International Conference «Biosphere Origin and Evolution» (Loutraki, 2007); Международной конференции «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008); Научной конференции «Органическая химия для медицины «0рхимед-2008» (Черноголовка, 2008); 1-ой Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009); 10th Tetrahedron Symposium - Challenges in Organic and Bioorganic Chemistiy (Paris, 2009); VII (Уфа, 2009), VIII (Уфа, 2010) Всероссийских конференциях с Молодежными научными школами «Химия и медицина, Орхимед».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 статей и тезисы 28 докладов.

Объем и структура работы. Диссертация содержит 306 страниц машинописного текста (46 таблиц, 27 рисунков). Первая глава (обзор литературы) посвящена анализу работ по реакциям биологически важных нуклеофилов с электронодефицитными ацетиленами; во второй главе изложены и обсуждены результаты собственных исследований; необходимые

экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами, списком цитируемой литературы (295 источников).

Автор искренне признателен своим коллегам, принимавшим участие в этой работе на разных ее этапах: д.х.н. А. Г. Малькиной, к.х.н. В. В. Носыревой, к.х.н. Р. Н. Кудяковой, к.х.н. Л. В. Соколянской, к.х.н. А. П. Борисовой.

Особая благодарность моему учителю - профессору, академику РАН Борису Александровичу Трофимову, без постоянной помощи которого данная работа не могла бы быть представлена в настоящем виде.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Реакции цианацетиленовых спиртов с цианид-ионом

Присоединение цианид-иона (цианирование) к ацетиленам имеет большое значение для органического синтеза, поскольку при этом возникает новая С-С связь и образуются этиленовые нитрилы - высокоактивные мономеры и синтоны. Цианирование ацетиленов, как правило, протекает в присутствии медных, кобальтовых, палладиевых и никелевых катализаторов.

Цианид-ион является амбидентным и может реагировать в зависимости от условий реакции и характера атакующего электрофила как С-, так и /V-центрированный нуклеофил:

С=Ы -—► :С=>Г

Оказалось, что по отношению к цианацетиленовым спиртам цианид-ион ведет себя исключительно как С-нуклеофил. В мягких условиях и в отсутствие соединений переходных металлов (КСМ-МН4С1-Ме0Н-Н20, 20-25°С, 24 ч) происходит стереоспецифическое гидроцианирование тройной связи цианацетиленовых спиртов 1а-в с образованием (£)-2-(1 -гидрокси-1 -алкил)-2-бутенодинитрилов 2а-в (выход 70-95%):

Я

- ыс сы

к КСЫ (Ш4С1, МеОН, Н20)

6н 20-25°С, 24 ч к^ОН

1а-в 2а-в

1,2: И1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, К2 = ТЛ (б); К1 -К2 = (СН2)5 (в)

В отсутствие >Ш4С1 взаимодействие протекает как тандемный процесс и приводит к 2-имино-5,5-диалкил-4-карбамоил-2,5-дигидрофуранам За-в (выход 37-45%) наряду с 2-имино-5,5-диалкил-4-метоксикарбимино-2,5-дигидрофуранами 4а,б и 4-гидрокси-3-метокси-4-алкил-2-алкенонитрилами 5а-

в (общий выход 21-35%), которые являются продуктами гидратации и метанолиза промежуточного иминодигидрофурана ба-в и исходного цианацетиленового спирта 1:

КСЫ

1а-в

МеОН, Н20 20-25°С, 2 ч

2а-в.

За-в

ИС

Я?

к1

О' 4а,б

N11 -1

МеОН или Н20

МсО

сы

я

5а-в

1-5: Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Ш (б); Я1 - Я2 = (СН2)5 (в)

Метанолизом динитрила 2а в присутствии 50 мол% ЫаОН в метаноле в мягких условиях (20-25°С, 1 ч) получен иминодигидрофуран 4а в качестве единственного продукта с выходом 76%:

ОМе

N0

МеЛ-7 м/он

2а

ск

ЫаОН, МеОН

20-25°С,1ч

ЫН

В безводном метаноле (20-25°С, 1 ч) цианацетиленовый спирт 1а с 1S.CN реагирует с образованием смеси динитрила 2а, иминодигидрофурана 4а и алкенонитрила 5а в соотношении 2:1:2.

В диоксане КСЫ (20-25°С, 24 ч) катализирует автопревращения цианацетиленового спирта 1а в 2,2-диметил-3,4-ди(цианометилиден)оксетан 7 и 2,5-ди(цианометилиден)-1,4-диоксан 8 (20:1, соответственно):

КСИ Ме -«- 2 Ме

Реакция в водном диоксане (20-25°С, 4 ч) приводит к 2-амино-5,5-диметил-3,5-дигидрофуран-4-ону 9 с выходом 17%:

но.

KCN

la

Mi

H20, диоксан Me OH

CN"

Mi

Mev Mfi

-nh2

2. Реакции 4-гидрокси-4,4-дифенил-2-бутинонитрила с аммиаком и

метиламином

С целью введения оптоэлектроактивных структурных элементов в дигидрофурановый цикл впервые осуществлена реакция аммиака и метиламина с цианацетиленовым спиртом, содержащим ароматические заместители. Показано, что присоединение аммиака (25%-ный водный раствор) и метиламина к 4-гидрокси-4,4-дифенил-2-бутинонитрилу 1г протекает по тандемной схеме (присоединение-циклизация) в мягких условиях (20-25°С, 6 ч или 20-25°С, 1 ч, диоксан) с образованием 4-амино(метиламино)-5,5-дифенил-2,5-дигидро-2-иминофуранов 10 и 11.

С безводным жидким аммиаком (-33°С, 3 ч) тот же цианацетиленовый спирт 1г образует (2)-3-амино-4-гидрокси-4,4-дифенил-2-бутепопитрил 12 с выходом 70%, который в присутствии 47 мол% КОН (20-25°С, 2 ч, EtOH) или HCl (20-25°С, 3 ч, диоксан) количественно циклизуется в соответствующий иминодигидрофуран 10 или гидрохлорид иминодигидрофурана 13.

4-Амино(мстиламино)-5,5-дифенил-2,5-дигидро-2-иминофураны 10, 11 взаимодействуют с цианацетиленовым спиртом 1а (20-50°С, 0.5-3 ч, МеСКГ), образуя 2,5-дигидро-5,5-дифенил-2-(3-гидрокси-3-метил-1-цианобут-1-енил-2)имиио-4-амино(метиламино)фураны 14а,б с выходом 58-100%, которые в условиях реакции не замыкают второй иминодигидрофурановый цикл.

Ме

Ме-

—СЫ +

ОН

1а

см

10,14а: Я = Н; 11,14б:Я = Ме

14а,б

3. Реакции циаиацетиленовых спиртов с ароматическими аминами

Другим способом введения оптоэлектроактивных заместителей в иминодигидрофурановый цикл является использование ароматических нуклеофилов на стадии синтеза алкенонитрилов.

Цианацетиленовый спирт 1а с анилином, Л'-метиланилином и 2-нафтиламином в результате тандемных превращений (75-80°С, 14-40 ч, МеСЫ), включающих четыре реакции нуклеофильного присоединения, образует ариламинобис(иминодигидрофурановые) ансамбли 15 с выходом 33-56% (приведен один пример):

Строение ансамблей установлено рентгеноструктурным анализом (РСА) монокристалла бис(иминодигидрофурана) 15 - продукта тандемной реакции анилина с цианацетиленовым спиртом 1а (рис. 1).

4. Реакции цианацетиленовых спиртов с амшюбензойными кислотами

Функционализированные производные анилина - 2-, 3- и 4-аминобензойные кислоты занимают важное место как промежуточные соединения в синтезе фармацевтической продукции, красок и ароматизаторов, поэтому разработка новых и оригинальных подходов к синтезу неизвестных производных этих соединений представляет интерес для широкого круга специалистов.

2-Аминобензойная кислота реагирует (70-75°С, 60 ч, МеО)) с цианацетиленовыми спиртами 1а,б, образуя 2-[(5-иминио-2,2-диалкил-2,5-дигидро-3-фуранил)амино]бензоаты 16а,б (выход 73-74%), существующие в цвиттер-ионной форме с положительным зарядом на удаленной иминогруппе дигидрофуранового заместителя.

Рис. 1. Молекулярная структура соединения 15.

4.1. Реакция с 2-аминобензонной кислотой

О

1,16: Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Е1 (б)

Рис. 2. Молекулярная структура соединения 16а.

Реакция является типичным тандемным превращением: сначала 2-аминобензойная кислота присоединяется к тройной связи аминогруппой и образующийся адцукт 17 циклизуется в иминодигидрофуран 18, последующий перенос протона от карбоксильной группы приводит к 16а,б (структура установлена методом РСА, рис. 2).

4.2. Реакции с 3- и 4-аминобензоГшыми кислотами

Интересно, что 3- и 4-аминобензойные кислоты реагируют с цианацетиленовыми спиртами 1а-в по-другому. В тех же условиях (без катализатора, 70-75°С, 15-55 ч, MeCN) или в присутствии 15-29 мол% Et3N (20-25°С, 100 ч, MeCN) вместо ожидаемых цвитгер-ионов типа аминобензоатов 16 неожиданно образуются сложные кетоцианоэфиры 19а-г:

R2

НО-

-CN +

R1

1а-в

70-75°С, 15-55 ч, MeCN (или Et3N, 20-25°С, 100 ч, MeCN)

1: R1 = R2 = Ме (а); R1 = Ме, R2 = Et (б); R1 - R2 = (СН2)5 (в)

19: 3-NHi-, R1 = R2 = Ме (а); 4-NH2-, R1 = R2 = Ме (6); 4-NH2-, R1 = Ме, R2 = Et (в);

4-NH2-, R1 - R2 = (CH2)5 (r)

Результат свидетельствует о том, что в этом случае происходит необычно легкая этерификация гидроксильной группы и столь же легкая (по-видимому, синхронная) гидратация тройной связи.

Следовательно, именно комбинация карбоксильной и аминогрупп в 3- и 4-положениях бензольного кольца обеспечивает столь легкое протекание двух классических реакций (этерификации и ацетиленовой гидратации). Очевидно,

Рис. 3. Молекулярная структура кетоцианоэфира 196.

здесь имеет место особая разновидность органического катализа.

Действительно, 4-аминобензойная кислота оказалась активным органическим катализатором для тандемного гидролитического превращения цианацетиленового спирта 1а в аминофуранон 9 с выходом 80%:

Ме-

Ме

-I-ЕЕ-СЫ

ОН

1а

Н^-

он

(11 мол%), Н20

О.

50-60°С, 30 ч

Ме, Ме"

N11,

Реакции этерификации гидроксила и гидратации тройной связи цианацетиленовых спиртов 1 под действием 3- и 4-аминобензойных кислот, по-видимому, протекают согласованно: выделяющаяся в результате этерификации молекула воды сразу же присоединяется к тройной связи, образуя енол 20, который далее изомеризуется в кетон:

1а-в +

19а-г

Альтернативный механизм образования кетоцианоэфиров 19а-г может включать присоединение 3- и 4-аминобензойных кислот к тройной связи цианацетиленовых спиртов, внутримолекулярную переэтерификацию в аддукте 21 с образованием енола 20 и его дальнейшую перегруппировку:

1а-в +

Ш2

, -О сы

"Ж.

20

19а-г

21

В случае некаталитической реакции 3-аминобензойной кислоты с цианацетиленовым спиртом 1а (70-75°С, 15 ч, МеСИ) наряду с кетоцианоэфиром 19а образуется небольшое количество (10-12%) продукта его внутримолекулярной тандемной дегидратации - 3(2й)-фуранона 22:

и+ Л -

N11,

В присутствии эквимольного количества Е^Ы (усиление основной функции бифункционального органического катализа) тандемная сборка 3(2Н)-фуранонов 22 становится единственной реакцией. 4-Аминобензойная кислота в тех же условиях (эквимольное количество Е13М) с цианацетиленовым спиртом 1а не образует 3(2Л)-фуранон.

4.3. Реакция цианацетиленовых спиртов с бензойными кислотами

Каскадная сборка 3(2//)-фуранонов 22 из 3-аминобензойной кислоты и цианацетиленовых спиртов 1а-в в присутствии указывала на возможность распространения этого тандемного синтеза также и на другие бензойные кислоты.

Действительно, та же легкая домино-реакция протекает между различно замещенными бензойными кислотами и цианацетиленовыми спиртами 1а-в (эквимольное количество Е13Т<, 20-25°С, 48 ч, МеС1Ч). Выход 2,2-диалкил-5-арил-4-циано-3(2//)-фуранонов 23а-к (строение установлено РСА, рис. 4) составляет 67-86%:

2 Я'

* Г = сы +

он 4—' О]

1а-в

1: II1 = Я2 = Ме (а); И.1 = Ме, Я2 = Е1 (б); К1 - К2 = (СН2)5 (в)

23: Я1 = Я2 = Ме, И3 = Н (а); Я1 = Мс, Я2 = Е1, Я3 = Н (б); Я1 - К2 = (СН2)5, Я3 = Н (в); К1 = Я2 = Ме, Я3 = З-Ме (г); II1 =К2 = Ме, Я3 = 4-Ме (д); Я1 = Я2 = Ме, Я3 = З-Р (е); Я1 = Я2 = Ме, Я3 = 2-С1 (ж); Я1 = Я2 = Ме, Я3 = 3-С1 (з); Я1 = Я2 = Ме, Я3 = 2-Вг (и); Я1 = Я2 = Ме, Я3 = 3-1 (к)

Е13Н МеСЫ

20-25°С, 48 ч -Н20

23а-к

Структура 3(2Л)-фуранона входит во многие природные соединения. Его производные интенсивно изучаются как перспективные лекарственные средства против рака, язвенной болезни, аллергии, как нестероидные противовоспалительные средства и антидепрессанты. Эти свойства стимулируют широкомасштабные исследования в области направленного синтеза 3(2Н)-фуранонов. Открытая реакция может стать основой концептуально новой методологии синтеза этого важного класса соединений.

5. Реакции цианацетиленовых спиртов с изоинкотиновой (4-пнридинкарбоновой) кислотой и ее эфиром

5.1. Реакция с изоинкотиновой кислотой

Изоникотиновая кислота занимает особое место среди пиридиновых соединений, т.к. ее производные широко используются в качестве туберкулостатиков (изониазид) и разработка новых подходов к функционализации изоинкотиновой кислоты является одним из направлений поиска новых высокоэффективных противотуберкулезных средств. Известно, что цианацетиленовые спирты легко аннелируются с пиридиновым ядром, образуя 1,3-оксазолидинодигидропиридины типа 24. Можно было ожидать, что подобное же аннелирование будет иметь место при взаимодействии цианацетиленовых спиртов 1а,в,д и изоникотиновой кислоты. Однако в данном случае, в отличие от известных примеров, интермедиаты 25 превращаются хемо-, регио- и стереоспецифически в цвиттер-ионные аддукты 2ба-в (выход 45-90%, структура установлена методом РСА, рис. 5). Ожидаемых 1,3-оксазолидинодигидропиридинов 24 в реакционной смеси не обнаружено.

1: Л1 = й2 = Ме (а); К'-К2 = (СН2)5 (в); И1 - К2 = (СН2)4 (д) 26: Л1 = Ы2 = Ме (я); Я1 - К2 = (СН2)4 (б); К.1 - Я2 - (СН2)5 (в)

В этом случае карбанионный центр в первичном цвиттер-ионе 25 «гасится» протонами среды.

5.2. Реакция с эфиром изоникотиновой кислоты

Неожиданно реакция цианацетиленовых спиртов 1а,в,д с этиловым эфиром изоникотиновой кислоты (без катализатора и растворителя, 20-25°С, 25-30 ч) селективно приводит к сложным полифункционализированным пентациклическим ансамблям - диэтил-6,13-бис(цианометилиден)-5,14-диалкил-4,15-диокса-7, 12-диазапентацикло[9.5.2.02,ю.03'7.0'2'16]октадека-8,17-днен-10,17-дикарбоксилатам 27а-в с выходом 43-68% (строение установлено РСА, рис. 6.)

Каскадная последовательность реакций в этом случае включает первоначальную стереоспецифическую сборку оксазолидинодигидропиридина 28. Далее две молекулы этой конденсированной системы вступают в реакцию циклоприсоединения по Дильсу-Альдеру: одна молекула выступает в качестве диена, другая — диенофила:

О. (Ж

О. .ОТл

1а,в^ +

о оа

О

■ Г™

ОН!

ЕЮ ,—( р-К1

Н>4

28 ЫС

27а-в

6. Реакция цианацетилеиовых спиртов с тетразолом

Вопрос о региоселективности присоединения тетразола к ацетиленам связан с его фундаментальным свойством - существованием в виде смеси 1 Я- и 2Я-таутомеров:

И—N

^ > Ьн

Л' Х1чГ

н

Таким образом, присоединение тетразола к цианацетиленовым спиртам может привести к образованию смеси двух региоизомеров, каждый из которых в случае нестереоспецифичности реакции может существовать в виде Е- и 2-форм.

Первоначально при изучении этой реакции [7-30 мол% МОН (М = N3, К), 20-40°С, 13-50 ч, ТГФ (или ДМСО)] было установлено, что она протекает с образованием двух изомеров, которым предварительно на основании данных ЯМР и ИК спектроскопии были приписаны структуры Е- и 7-форм аддукта 29а-г (образующегося с участием атома N-1), т.е. реакцию можно было рассматривать как региоспецифическую с нарушенной Е,2-стереоселективиостыо.

я2

я1-

-си +

он

тг

1а-в,е Н

£ >

4. т>н

1Г

МОИ (М = Иа, К) ТГФ (или ДМСО)

20-40°С, 13-50 ч

14—N < >

КОН, ЕЮН

Я2

N

Я

СЫ О^^Мс)

он Ч >

Е,1-29а-г н

Ме Ме

0Е1

ЕЮ

он г-зо

1е>0=™

Мег ^СГ 31

1:Я'=Я2 = Ме (а); Я'= Ме, Я2 = Е1 (б); И1 - Я2 = (СН2)5 (в); Я1 = Ме, Я2 = /-Ви (с) 29: Я1 = Я2 = Ме (а), К = Ме, Я2 = Е1 (б); Я1 - Я2 = (СН2)3 (в); Я1 = Ме, Я2 = МЗи (г)

Вместе с тем ожидаемой легкой циклизации £-формы 29 в иминодигидрофуран не наблюдалось. Она не имела место даже в присутствии спиртовой щелочи (36 мол% КОН, 20-25°С, 3.5 ч, ЕЮН). Вместо нее происходило замещение тетразолильного радикала на этоксигруппу. Как и следовало ожидать, изомер продукта замещения 30 в этих условиях превращается в иминодигидрофуран 31, в то время как 7-30 не подвергается циклизации.

Детальный анализ ЯМР спектров ('Н, °С, 15К) показал, что в действительности и I/ (Ч /Г~^ аддукты тетразола и цианацетиленовых

спиртов являются региоизомерами 29 и 32 (рис. 7), имеющими исключительно 2-конфигурацию, т.е. для каждого из таутомеров тетразола изучаемое

присоединение протекает как

стереоспецифический процесс.

На примере цианацетиленового спирта 1а удалось подобрать каталитическую систему и условия реакции (35 мол% Е1з"М, 20-25°С, 20 ч, Е120), которые обеспечили получение практически исключительно изомера 2-29а (селективность 95%) с препаративным выходом 85% (общий выход близок к количественному):

/-29

г-32

Рис. 7. Кросс-пики в спектрах Ж)Е8У и НМВС ('Н-13С и 'Н-15>1) соединений 29 и 32.

Ме

Ме-

-^ее—СЫ

ОН

1а

Ы-И н

Е13Н, Е120 20-25°С, 20 ч

Ме. Ме'

СЫ

ОН г-29а

Таким образом, впервые показано, что присоединение тетразола к цианацетиленовым спиртам может быть реализовано регио- и стереоселективно практически с количественным выходом 1//-изомера ^-конфигурации.

7. Реакции цианацстилеповых спиртов с нуклеиновыми основаниями

7.1. Реакция с аденином

Аденин (6-аминопурин) легко присоединяется к цианацетиленовым спиртам 1а-в,д в мягких условиях (13 мол% К2С03, 20-25°С, 10 мин, ДМФА). Несмотря на наличие в молекуле аденина пяти нуклеофильных центров (атомы азота), потенциально способных атаковать тройную связь, только атом N-9 имидазолыюго кольца реагирует с цианацетилеиовыми спиртами 1, что приводит к хемо-, регио- и стереоспецифичному образованию (2)-3-(6-амино-

9#-пурин-9-ил)-4-гидрокси-4-алкил-2-алкенонитрилов установлена методом РСА, рис. 8), выход 95-98%.

ЗЗа-г (структура

N11,

ЫН2

Г

~—сы

он

1а-в,д

К2С03, ДМФА

20-25°С, 10 мин

Я'^ОН ЗЗа-г

1: Я1 = И2 = Ме (а); Я1 = Ме, И2 = Е1 (б); К1 -К2 = (СН2)5 (в); К1-К2 = (СН2)4 (д) 33: Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, И2 = Н( (б); I*1 - Л2 - (СН2)4 (в), Я1 - Я2 = (СН2)5 (г)

Как и в случае тетразола, 2-конфигурация аддуктов ЗЗа-г является устойчивой и в условиях реакции не переходит в ^-изомер, способный к тандемному замыканию иминодигидрофуранового цикла.

Полученные аддукты являются новыми фуикционализированными ациклическими

аналогами нуклеозидов. В настоящее время такие соединения все более широко изучаются как Рис. 8 Молекулярная антивирусные средства, особенно для лечения структура соединения 33а. вич"Инфекции, гепатита В и герпеса.

7.2. Реакция с 8-азааденином

В отличие от аденина, в аналогичных условиях (8 мол% К2С03, 20-25°С, 1 ч, ДМФА) 8-азааденин реагирует с цианацетиленовым спиртом 1а не

селективно: образуются три региоизомера 34, 35 и 36 (по атомам N-7, N-8, N-9) в соотношении 1:10.5:9, общий выход составляет 81%. Все аддукты 2-конфигурации, т.е. стереоселективность реакции сохраняется. При этом ни для одного региоизомера не наблюдается тандемного замыкания в иминодигидрофурановую структуру.

N11,

Ме

Ме—|-CN +

1а

ЫН

мь

20-25°С, 1 ч

>1Н2

Ме

-ОН

N

34

N11

| I

мЛн 36

сы

Хемо-, регио- и стереоспецифическое присоединение 8-азааденина к цианацетиленовым спиртам 1а-в,д происходит в присутствии К^Ы (30 мол%) без растворителя при мольном соотношении 8-азааденина и цианацетиленовых спиртов 1:2, соответственно (20-25°С, 12-38 ч). При этом образуются (2)-3-(7-амино-2#-[1,2,3]триазоло[4,5-^пиримидин-2-ил)-4-гидрокси-4-алкил-2-алкенонитрилы 35а-г с выходом 44-90%.

N11,

К2

111-

-=—CN +

N¡12

ЕШ

ОН

1а-п,д

20-25°С, 12-38 ч

35а-г Я

1: Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Е1 (6); Я1 - Я2 = (СН2)5 (в); Я1 - Я2 = (СН2)4 (д) 35: Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Е1 (б); Я1 - Я2 = (СН2)4 (в); Я1 - Я2 = (СН2)3 (г)

Разработанная методология позволяет синтезировать новые семейства ациклических нуклеозидов с биологически важными функциональными группами (циано-, гидрокси- и винильная). Такие нуклеозиды являются потенциальными лекарствами и перспективными строительными блоками для дизайна фармацевтических препаратов.

7.3. Реакция с аденозином

Аденозин - один из пяти нуклеозидов (наряду с гуанозином, цитидином, тимидином, уридином), участвующих в построении ДНК и РНК. Он содержит восемь нуклеофильных функций (четыре атома азота аденинового цикла, аминогруппа и три гидроксила рибозы), способных взаимодействовать с ацетиленами, при этом наиболее вероятной является атака тройной связи атомами азота как наиболее основными и нуклеофильными центрами.

В действительности аденозин реагирует с цианацетиленовыми спиртами 1а-в региоселективно только двумя вицинальными гидроксильными группами остатка рибозы по тандемной схеме с построением дополнительного функционализированного диоксоланового цикла. Реакция протекает в мягких условиях (50 мол% К2С03, 20-25°С, 6-30 ч, ДМФА) и выходы адцуктов 37а-в составляют 49-56%.

37а-в 38

1,37: К1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Ш (б); Я1 - Я2 = (СН2)5 (в)

Дальнейшее тандемное замыкание иминотетрагидрофуранового цикла 38 с участием гидроксильной и цианогрупп в условиях реакции не реализуется.

Важной структурной особенностью образующихся новых производных аденозина является то, что в них остается гидроксиметиленовая группировка, обычно участвующая в формировании нуклеотидов, включая АТФ -универсального хранилища легко доступной энергии всех живых организмов.

8. Реакции циаиацетиленовых спиртов с аминокислотами

Аминокислоты - основной строительный материал для синтеза белков, ферментов, гормонов и многих других биологически важных соединений. Модифицированные различными фармакофорными заместителями (неприродные) аминокислоты широко используются для направленного синтеза веществ с заданной биологической активностью.

Успехи протеомики стимулируют интерес к синтезу неприродных аминокислот. Использование таких аминокислот в пептидном синтезе позволяет контролировать активность биологически важных пептидов. Потребность в новых пептидных структурах для дизайна лекарств сейчас быстро возрастает.

8.1. Реакция с алифатическими аминокислотами

Алифатические аминокислоты (глицин, Р-аланин, у-аминомасляная и е-аминоканроновая кислоты, ОД.-валин, П,Ь-лейцин) и цианацетиленовые спирты 1а-в,д взаимодействуют хемоселективно в мягких условиях (25-35 мол% №ОН, 20-25°С, 4 ч, Н20, рН -8.6-9.9), образуя новое семейство неприродных аминокислот с иминодигидрофурановыми заместителями в аминогруппе 39а-н (выход 61-98%). Реакция имеет тандемный характер: циклизации первичных аддуктов 40 предшествует образование иминотаутомеров 41, в которых реализуется свободное вращение группы СН2С1Ч, что делает возможным внутримолекулярное присоединение гидроксила к цианогруппе с образованием иминодигидрофуранового цикла 42.

О н Н

Я2 О + КаОН, Н20 (рН -8.6-9.9)

К1 — СИ + ->Я3-МН3-- Я К2

¿н7 О 20-25°С, 4 ч 0

1а-в,д 40 Я' ОН

о о нх+/н о и

-'^-я3—/ ->я3-г/

^ НО Я\ / \ 6 я1 )=\ —" 6 иО=\ +

ОН я" 0 я1 0

41 42 39а-н

1: Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Мс, Я2 = Е1 (б); Я1 - Я2 = (СН2)5 (в), Я1 - Я2 = (СН2)4 (д) 39: Я' = Я2 = Ме, Я3 = СН2 (а); Я1 = Ме, Я2 = Е1, Я3 = СН2 (б); Я1 - Я2 = (СН2)4, Я3 = СН2 (в); Я' - Я2 = (СН2)3, Я3 = СН2 (г); Я' = Я2 = Ме, Я3 = (СН2)2 (д); Я1 = Ме, Я2 = Е1, Я3 = (СН2)2 (е); Я1 - Я2 = (СН,)5, Я3 = (СН2)2 (ж); Я1 = Я2 = Ме, Я3 = (СН2)3 (1); Я1 = Ме, Я2 = Е1, Я3 = (СН2)3 (и); Я1 - Я2 = (СН2)5, Я3 = (СН2)3 (к); Я1 = Я2 = Ме, Я3 = (СН2)5 (л), Я1 = Я2 = Ме, Я3 = Ме2СНСН (м); Я1 = Я2 = Ме, Я3 = Ме2СНСН2СН (и)

Методом РСА монокристалла соединения 39а показано, что синтезированные соединения в твердом состоянии существуют в виде цвиттер-ионов с протонированной иминогруппой в дигидрофурановой части (рис. 9).

Ь-Цистеин в биомиметических условиях (20-25°С, 4 ч, Н20) реагирует с цианацетиленовыми спиртами 1а-вд хемо-, регио- и стереоспецифически исключительно меркаптогруппой, образуя практически с количественным выходом оптически активные аминокислоты 43а-г, имеющие г-конфигурацию. Ожидаемого тандемного продолжения процесса (2,£-изомеризация, замыкание иминодигидрофуранового цикла) в условиях реакции не наблюдалось.

1: И1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Е1 (б); II1 - Я2 = (СН2)5 (в), Я1 - Я2 = (СН2)4 (д) 43: Я1 = Я2 - Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Е1 (б); Я1 - Я2 = (СН2)4 (в); Я1 - Я2 = (СН2)5 (г)

Ь-Мстионин взаимодействует с цианацетиленовыми спиртами 1а-в,д аналогично алифатическим аминокислотам (25 мол% №ОН, 20-25°С, 2 ч, Н20, рН -8.6-9), то есть по тандемной схеме, образуя новые оптически активные производные метионина 44а-г, модифицированные протонированными иминодигидрофурановыми циклами, выход 80-96%.

Рис. 9. Молекулярная структура соединения 39а.

8.2. Реакции с Ь-цнстснном и Ь-метионином

Ме8

44а-г

1: Я1 = Л2 = Ме (а); К1 = Ме, К2 = Е( (б); Я1 - Я2 - (СН2)5 (в), Я1 - Я2 = (СН2)4 (д) 44: Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Ы (б); Я1 - Я2 = (СН2)4 (в); Я1 - Я2 = (СН2)3 (г)

8.3. Реакции с ароматическими и гетероароматическими аминокислотами 8.3.1. Реакция с о,ь-фенилаланином

Найдены условия (50 мол% №ОН, 20-25°С, 3-72 ч, Н20, рН -8-9), в которых О.Ь-фенилаланин реагирует с цианацетиленовыми спиртами 1а-в,д хемо- и региоспецифически с образованием (путем тандемной циклизации первичных аддуктов) аминокислот 45а-г, содержащих протонированные по иминогруппе иминодигидрофурановые заместители, выход 92-95%.

8.3.2. Реакция с 1),1.-трпптофаном

П,Ыриптофан имеет два азотсодержащих нуклеофильных центра, которые могут атаковать тройную связь цианацетиленовых спиртов: аминогруппа и 1ЧН-функция индольного кольца. Способность индолов присоединяться к ацетиленам хорошо известна.

Хемо- и региоселективное присоединение П,Ь-триптофана к цианацетиленовым спиртам 1а-в,д удалось осуществить в следующих условиях: 50 мол% NaOH, 40-45°С, 4-48 ч, Н20, рН -10. Выход аддуктов 46а-г количественный (95-98%). Реакция протекает только по аминогруппе и, как и в случае других аминокислот, включает тандемную внутримолекулярную

циклизацию первичных аддуктов 47 с образованием иминодигидрофуранового заместителя.

1: И1 - Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Е1 (б); Я1 - Я2 = (СН2)5 (в), Я1 - II2 = (СН2)4 (д) 46: Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Е1 (б); Я1 - Я2 = (СН2)4 (в); Я1 - Я2 = (СН2)5 (г)

Образующиеся новые производные триптофана 46а-г имеют ту же цвитгер-ионную структуру с протонированным иминодигидрофурановым циклом, что и тандемные адцукты других аминокислот с цианацетилсновыми спиртами 1.

8.3.3. Реакция с Ь-гистидином

Наличие в молекуле гистидина трех нуклеофильных центров (двух атомов азота имидазольного кольца и аминогруппы) и существование этой аминокислоты в виде смеси таутомеров 1Я и ЪН предполагает возможность образования в реакции с цианацетиленовыми спиртами нескольких соединений.

В биомиметических условиях (20-25°С, 48 ч, Н20) ь-гистидин присоединяется к цианацетиленовым спиртам (реакция изучена на примере цианацетиленового спирта 1а), образуя аминокислоту с иминодигидрофурановым циклом 48 и алкенонитрилы 49 и 50 (соотношение 10:7:1, соответственно).

48 49

В присутствии ИаОН при сохранении прочих условий (50 мол% №011, 20-25°С, 24 ч, Н20, рН ~8) реакция заканчивается с преимущественным образованием аминокислоты 48 (содержание в смеси 92%). Содержание аддукта 49 (по атому N-1) в смеси составляет около 8% (общий выход -количественный).

При дальнейшем понижении температуры (50 мол% ЫаОН, 10-15°С, 72 ч, Н20, рН ~8) образование минорного продукта 49 не наблюдается, то есть реакция становится хемо- и региоспецифической.

О

9 Ы—Л/^О

Ме №011, Н20 (рН ~8) А \\

Ме--^-СЫ + //Д +Т ° -- ¥ „ У=\ +

¿Н 1а V ^ 10-15°С, 72 ч ¡1 МУ^УШ2

48 87%

Как и в случае других аминокислот, модифицированных иминодигидрофурановым фрагментом, синтезированный гистидин 48 имеет цвитгер-ионную структуру, в которой протонирована экзоциклическая иминогруппа.

Полученные новые неприродные аминокислоты являются потенциальными лекарствами и перспективными строительными блоками для дизайна новых фармацевтических препаратов, протеомики и контролируемой модификации пептидов.

9. Стереоэлектронное строение 4-амнноиминодигидрофуранов

Типичным и в то же время наименее изученным структурным элементом большинства продуктов исследуемых тандемных реакций является 4-амино-2,5-дигидро-2-иминофурановый цикл. Он представляет собой сопряженную систему, в которой легко реализуется электронная и протонная коммуникации с участием всех гетероатомов.

О

Н

У

О Н

Я'

я

мн,

-ш2

О .Н

!— я

я

о

н+/н

+

ш2

о

в

ш

О н

но

ж я"

:ЫН

Для лучшего понимания стереоэлектронного строения 4-амино-2,5-дигидро-2-иминофуранового фрагмента, природы действующих в нем электронных эффектов, его конфигурационных и конформационных особенностей измерены прямые константы спин-спинового взаимодействия (КССВ) 13С-13С углеродных ядер иминодигидрофураного кольца для адцуктов За-в, а также для 4-аминоиминодигидрофуранов 51а-ж, моделирующих тандемные аддукты аминокислот с цианацетиленовыми спиртами (табл. 1).

Таблица 1

Константы спин-спинового взаимодействия 13С-13С иминодигидрофуранов За-в и 51а-ж

Соединение АС2,с3) Соединение ДС2,С3)

За 65.5 51в 71.2

36 65.5 51г 71.6

Зв 65.4 51д 72.2

51а 72.6 51е 71.6

516 71.2 51ж 72.0

ш2 я ^

За-в

я™

51а-ж

= Ш (б);Я* -

3: Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Я2 = (СН2)5 (в) 51: Я1 = Я2 = Ме, Я3 = Н (а); Я1 = Ме, Я2 = Е1, Я3 = Н (б); Я1 - Я2 = (СН2)5, Я3 = Н (в); Я1 - Я2 = (СН2)5, Я3 = Ме (г); Я1 = Я2 = Ме, Я3 = и-Рг (д); Я1 = Я2 = Ме, Я3 = <-Ви (е); Я1 = Я2 = Ме, Я С]вНз7 (ж)

' Совместно с д.х.н., проф. Л. Б. Кривдиным, к.х.н. С. С. Хуцишвили

Для отнесения конфигурации иминного фрагмента использовали сопоставление экспериментальных КССВ С2-С3 с теоретическими, рассчитанными методом поляризационного пропаргатора второго порядка (БОРРА), табл. 2.

Таблица 2

Константы спин-спинового взаимодействия |3С-13С соединений 51а и За

Соединение Изомер ЛС2,С3), Гц

Расчет Эксперимент

112К Ме^^™ 51а Е 61.18 -

2 72.14 72.6

ГШ, Чл X >=N4 Ме () За Е 55.42 -

2 66.13 65.5

Резкое различие констант .¡(С2,С3) для Е- и 7-конфигураций иминогруппы объясняется тем, что вследствие пространственной

близости НЭП азота и взаимодействующих ядер углерода С'-С3 открывается дополнительный канал передачи спин-спинового взаимодействия. Это приводит к положительному вкладу в полное значение этой константы.

Как показывают расчеты, различие константы для Е- и 2-конфигураций соединений За, 51а превышает 10 Гц.

Экспериментальные значения

констант ДС2,С3) с высокой точностью (-0.5 Гц) совпадают с рассчитанными для 2-конфигурации (табл. 2). Вывод о существовании иминодигидрофуранов За и 51а исключительно в г-конфигурации соответствует выполненным в настоящей работе расчетам (методом МР2/6-311**) их относительной термодинамической устойчивости: г-изомеры соединений За и 51а в их предпочтительных конформациях устойчивее их Е-изомеров на 4.5 и 2.8 ккал/моль, соответственно.

Для передачи электронного взаимодействия между иминным и аминным атомами азота решающее значение имеет ориентация НЭП аминного заместителя в положении 4 относительно плоскости двойной связи С =С , т.е. конформационное строение фрагмента ШЧН-С^С3. Потенциальная кривая внутреннего вращения >Щ2-группы относительно связи И-С в соединении 51а (рис. 10а) имеет один минимум, соответствующий ортогональной ориентации (95 град) НЭП атома азота относительно двойной связи, что обеспечивает наилучшую электронную коммуникацию (наибольшее сопряжение) в системе №12-С'-С3-Сг=КН. Разность энергий ортогональной и неортогональной конформаций составляет ~8 ккал/моль, что примерно соответствует выигрышу энергии за счет сопряжения в рассматриваемой системе №12-С =С -С ->1Н.

На потенциальной кривой вращения Ш2С=0-группы относительно связи С^-С(О) наблюдается два минимума, соответствующие 5-цис (15 град) и Б-траис (165 град) ориентации карбонильной группы относительно двойной связи в

а)

цикле (рис. 106). 5-т/заноКонформер на 3.8 ккал/моль

устойчивее я-цис-конформера.

Отклонение плоскости С=0 связи от плоскости имино-дигидрофуранового цикла для я-цис-конформера составляет 7 град, для я-транс - 18 град. Заметно неплоское строение последнего, по-видимому, является результатом стеричес-кого взаимодействия атомов водорода МН2-группы и водорода при С3. Тем не менее, несмотря на заметное нарушение копланар-ности в системе 0=С-С'=С3-С2-Ш, реализуется сильное сопряжение, которое для 5-мранс-конформера ориентировочно может быть оценено величиной 4.5 ккал/моль.

угон V,

Рис. 10. Потенциальные кривые вращения амино- (а) и карбамоильной (б) группы относительно связей С4-N и С*-С(0).

10. Реакция цианацетиленовых спиртов с тиосемикарбазидом

Полидентатность тиосемикарбазида как нуклеофила (с учетом его таутомерных форм) предполагает возможность образования различных гетероциклов при его взаимодействии с цианацетиленовыми спиртами.

Оказалось, что в мягких условиях (без катализатора, 20-25°С, 4-14 ч, ЕЮН-Н20) он реагирует с цианацетиленовыми спиртами 1а-в,д по тандемной схеме, образуя хемо- и региоселективно пиразолы 52а-г, функционализированные одновременно амино-, гидрокси- и тиокарбамоильной группами, выход 53-91% (структура доказана методом РСА, рис. 11).

н

но я2

™ Т гЛ-

г/1 20-25°С, 4-14 ч Г

н

X

52а-г 53-91%

1: Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Е1 (б); II1 - Я2 = (СН2)5 (в), Я1 - Я2 = (СН2)4 (д) 52: Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Е1 (б); Я1 - Я2 = (СН2)4 (в); я' - Я2 = (СН2)5 (г)

Конкуренция тиокарбамоилыюй и аминной групп в молекуле тиосемикарбазида за тройную связь цианацетиленовых спиртов 1

разрешается в пользу аминогруппы гидразидного фрагмента. Тандемная последовательность реакции включает атаку гидразидного атома азота тиосемикарбазида на тройную связь цианацетиленовых спиртов 1 с образованием 2-алкенонитрилов 53, циклизация которых с участием групп ЫН и СЫ приводит к иминопиразолинам 54. Последние далее прототропно ароматизируются в пиразолы 52.

Рис. 11. Молекулярная структура соединения 52г.

N >'Н2 1а-в,д + Нг^Г" "у -

Я'

си

N11

кн2

7-53

НО. я2

Ш=С N11 54

52а-г

Пиразолы являются важными строительными блоками в синтезе фармацевтических препаратов, поскольку их структуры входят в состав многочисленных лекарств, обладающих болеутоляющей,

противовоспалительной, жаропонижающей, антибактериальной и антидепрессантной активностями.

Селективное введение в пиразольное кольцо одновременно нескольких высокоактивных функциональных групп до сих пор является проблемой в химии пиразола. Полученный результат - заметное продвижение на пути ее решения.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Разработана общая методология синтеза новых потенциально биоактивных гетероциклических систем, функционализированных фармакофорными заместителями, на основе тандемных реакций доступных цианацетиленовых спиртов с биологически важными азотсодержащими нуклеофилами (НСТ<Г, N113, Ме№12, ароматические амины, тетразол, нуклеиновые основания, нуклеозиды, природные аминокислоты, тиосемикарбазид). Реакции включают нуклеофильное присоединение к тройной связи и последующую циклизацию аддукта с участием циано- и гидроксильной групп, что приводит к образованию 2-имино-2,5-дигидрофурановых, 3(2Я)-фураноновых, пентациклических диоксадиазадиеновых и пиразольных систем.

2. Показано, что амбидентный цианид-ион ведет себя по отношению к цианацетиленовым спиртам как С-нуклеофил, присоединяясь к тройной связи хемо-, регио- и стереоспецифически и образуя £-гидрокси-2-алкенодинитрилы, способные далее к тандемным превращениям в иминодигидрофураны с карбамоильной и алкоксикарбиминной функциями.

3. Найдены условия стереоспецифической тандемной сборки бис(иминодигидрофурановых) ансамблей из двух молекул цианацетиленового спирта и одной молекулы ароматического амина.

4. Открыт новый класс аминокислот, цвиттер-ионы которых имеют положительный заряд на экзоциклической иминогруппе дигидрофуранового заместителя. Они получены тандемной реакцией цианацетиленовых спиртов с природными аминокислотами.

5. Показано, что тандемная реакция цианацетиленовых спиртов с 3- и 4-аминобензойными кислотами протекает необычным образом (без участия наиболее нуклеофильных центров — аминогрупп) и приводит к селективному образованию функционализированных сложных кетоцианоэфиров. Аминобензойные кислоты играют в этой реакции роль органических катализаторов.

6. Открыта селективная домино-сборка фармакологически важных 4-циано-3(2Я)-фуранонов из цианацетиленовых спиртов и замещенных бензойных кислот, протекающая при комнатной температуре в условиях органического катализа (бифункциональная каталитическая система третичный амин-бензойная кислота).

7. Принципиально новый класс изомерно чистых производных изоникотиновой кислоты диполярного строения - 2-цианоэтенил-пиридиниевых цвитгер-ионов с ионизированной карбоксильной группой получен хемо-, регио- и стереоспецифическим нуклеофильным присоединением изоникотиновой кислоты к цианацетиленовым спиртам в водной среде.

8. Открыта стереоспецифическая самоорганизация двух молекул цианацетиленового спирта с двумя молекулами этилового эфира

изоникотиновой кислоты в функционализированные 7,12-диазапентациклооктадека-8,17-диены. Тандемный процесс протекает через промежуточные оксазолидинодигидропиридины, которые вступают в диеновую димеризацию.

9. Предложена новая общая методология синтеза функционализированных нуклеозидов, основанная на реакции цианацетиленовых спиртов с нуклеиновыми основаниями (аденин, 8-азааденин). Из нескольких нуклеофильных центров в субстратах, способных реагировать с тройной связью, только один участвует в процессе, образуя хемо-, регио- и стереоспецифически новые функционализированные ациклические аналоги нуклеозидов.

10. Показано, что реакция аденозина с цианацетиленовыми спиртами принимает неожиданное направление: с тройной связью реагируют не атомы азота, формально более основные и нуклеофильные центры, а две вицинальные гидроксильные группы остатка рибозы, при этом региоселективная тандемная реакция завершается замыканием 1,3-диоксоланового цикла.

11. Найдены условия, в которых полидентатный нуклеофил - тиосемикарбазид реагирует с цианацетиленовыми спиртами хемо- и региоспецифически по необычной тандемной схеме: вместо замыкания иминодигидрофуранового цикла образуются пиразолы с амино-, гидрокси- и тиокарбамоильной функциями. Таким образом, разработан высокоселективный метод введения в фармакофорное пиразольное кольцо одновременно нескольких биологически важных функциональных групп.

12. Изучено (методами ЯМР и квантовой химии) стереоэлектронное строение 4-амино-2-имино-2,5-дигидрофурановой системы - фрагмента, формирующегося в ходе исследованных тандемных реакций. Показано, что иминогруппа принимает во всех случаях Z-конфигурацию, а НЭП азота заместителя в положении 4 иминодигидрофуранового кольца ортогональна плоскости двойной связи, что обеспечивает сквозное сопряжение в системе >N-C=C-C=NH.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Малькина А.Г., Соколянская J1.B., Кудякова Р.Н., Синеговская Л.М., Албанов А.И., Шемякина O.A., Трофимов Б.А. Цианоацетилен и его производные. XXXII. Присоединение аммиака и метиламина к 4-гидрокси-4,4-дифенил-2-бутинонитрилу // ЖОрХ. - 2005. - Т. 41. - № 1. - С. 64-69.

2. Трофимов Б.А., Малькина А.Г., Шемякина O.A., Кудякова Р.Н., Соколянская Л.В., Синеговская Л.М., Албанов А.И., Смирнов В.И., Кажева О.Н., Чехлов А.Н., Дьяченко O.A. Цианоацетилен и его производные. XXXHI. Стереоселективный синтез бис(иминодигидрофуранов) из 4-гидрокси-4-метил-

2-пентинонитрила и ароматических аминов в одну препаративную стадию // ЖОрХ. - 2005. - Т. 41. - № 6. - С. 903-909.

3. Носырева В.В., Малькина А.Г., Шемякина О.А., Косицына Э.И., Апбанов

A.И., Трофимов Б.А. Цианоацетилен и его производные. XXXIV. Нуклеофильное присоединение тетразола к цианоацетиленам // ЖОрХ. - 2005. -Т. 41,-№8.-С. 1225-1230.

4. Mal'kina A.G., Shemyakina О.А., Nosyreva V.V., Albanov A.I., Klyba L.V., Zhanchipova E.R., Trofimov B.A. Cyanide ion addition to a,P-acetylenic y-hydroxyacid nitriles // Synthesis - 2006. - P. 637-640.

5. Mal'kina A.G, Shemyakina O.A., Nosyreva V.V., Albanov A.I., Klyba L.V., Zhanchipova E.R., Trofimov B.A. Transformations of cyanoacetylenic alcohols in the presence of cyanide ion // Mendeleev Commun. - 2006. - № 4. - P. 228-230.

6. Trofimov B.A., Mal'kina A.G., Shemyakina O.A., Borisova A.P., Nosyreva V.V, Dyachenko O.A., Kazheva O.N., Alexandrov G.G. Synthesis of new amino acids with 5-imino-2,5-dihydro-3-furanyl substituents at the amino group // Synthesis -2007.-P. 2641-2646.

7. Krivdin L.B., Khutsishvili S.S., Shemyakina O.A., Mal'kina A.G., Trofimov

B.A., Contreras R.H. Stereochemical study of iminodihydrofurans based on experimental measurements and SOPPA calculations of I3C-I3C spin-spin coupling constants // Magn. Reson. Chem. - 2007. - Vol. 45. - P. 758-765.

8. Trofimov B.A., Mal'kina A.G., Borisova A.P., Nosyreva V.V., Shemyakina O.A, Kazheva O.N, Shilov G.V., Dyachenko O.A. Expedient synthesis of pyrazoles substituted with amino, hydroxyl and thioamide groups // Tetrahedron Lett. - 2008 -Vol. 49.-P. 3104-3107.

9. Trofimov B.A., Mal'kina A.G., Shemyakina O.A., Nosyreva V.V., Borisova A.P., Kazheva O.N., Alexandrov G.G., Dyachenko O.A. Chemo-, regio- and stereospecific non-catalytic addition of isonicotinic acid to a,P-acetylenic y-hydroxy nitriles // Mendeleev Commun. - 2008. - № 5. - P. 278-280.

10. Хуцишвили C.C., Кривдин Л.Б., Шемякина O.A., Носырева В.В., Малькина А.Г., Трофимов Б.А. Константы спин-спинового взаимодействия 13С-

С в структурных исследованиях. XLII. Стереохимические исследования функционализированных 2,5-дигидро-2-иминофуранов // ЖОрХ. - 2008. - Т 44. -№3,- С. 394-402.

11. Trofimov В.A., Mal'kina A.G., Shemyakina О.A., Nosyreva V.V., Borisova А.Р., Albanov A.I., Kazheva O.N., Alexandrov G.G., Chekhlov A.N., Dyachenko O.A. Reactions of aminobenzoic acids with a,p-acetylenic y-hydroxy nitriles: synthesis of functionalized amino acids and unprecedented facile esterification and acetylene hydration // Tetrahedron - 2009. - Vol. 65. - P. 2472-2477.

12. Trofimov B.A., Mal'kina A.G., Shemyakina O.A., Nosyreva V.V., Borisova A.P., Khutsishvili S.S., Krivdin L.B. Synthesis of functionalized L-cysteine and L-

methionine by reaction with electron-deficient acetylenes // Synthesis - 2009. - P. 3136-3142.

13. Trofimov B.A., Mal'kina A.G., Nosyreva V.V., Shemyakina O.A., Borisova A.P., Larina L.I., Kazheva O.N., Alexandrov G.G., Dyachenko O.A. Chemo-, regio-and stereospecific addition of adenine and 8-azaadenine to a,[?-acetylenic y-hydroxy nitriles: a short-cut to novel acyclic adenosine analogues // Tetrahedron - 2010. -Vol. 66.-P. 1699-1705.

14. Trofimov B.A., Shemyakina O.A., Mal'kina A.G., Ushakov I.A., Kazheva O.N., Alexandrov G.G., Dyachenko O.A. A domino reaction of a,P-acetylenic y-hydroxy nitriles with arene carboxylic acids: an unexpected facile short-cut to 4-cyano-3(2//)-furanones//Org. Lett.-2010.-Vol. 12.-P. 3200-3203.

15. Trofimov B.A., Mal'kina A.G., Borisova A.P., Shemyakina O.A., Nosyreva V.V., Albanov A.I. Chemo- and regiospecific modification of D,L-tryptophan by reaction with a,P-acetylenic y-hydroxy nitriles // Synthesis - 2010. - P. 3174-3178.

16. Шемякина O.A., Малькина А.Г., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Регио- и стереонаправленность присоединения тетразола к а,р-ацетиленовым у-гидроксинитрилам: синтез 1- и 2-(2)-(1-гидроксиалкил-2-цианоэтенил)тетразолов IIХГС. - 2011. - № 4. - С. 566-572.

17. Mal'kina A.G., Borisova А.Р., Nosyreva V.V., Shemyakina О.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. Chemo- and regioselective modification of D,L-phenylalanine with a-cyanoacetylenic alcohols in water// Arkivoc-2011. - Part ix. - P. 281-288.

18. Шемякина O.K., Соколянская JI.B., Кудякова P.H., Малькина А.Г., Трофимов Б.А. Полисопряженные ариламино-бис(иминодигидрофураны) из а,Р-ацетиленовых у-гидроксикислот и анилинов в одну препаративную стадию // Тезисы докладов VII Научной школы-конференции по органической химии. -Екатеринбург, Россия. - 2004. — С. 164.

19. Шемякина О.А., Кудякова Р.Н., Соколянская JI.B., Малькина А.Г., Трофимов Б.А. Аминоиминодигидрофураны с ароматическими заместителями: присоединение аммиака и метиламина к 4-гидрокси-4,4-дифенил-2-бутинонитрилу // Тезисы докладов VII Научной школы-конференции по органической химии. — Екатеринбург, Россия. — 2004. — С. 165.

20. Mal'kina A.G., Shemyakina O.A.-, Trofimov B.A. Arylamino-bis(iminodihydrofuranes) from a,P-acetylenic y-hydroxy acids and anilines // Abstracts of International Symposium on Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry. - Moscow, Russia. - 2004. - P. 169.

21. Шемякина O.A., Малькина А.Г., Трофимов Б.А. Нуклеофильное присоединение цианид-аниона к нитрилам а,Р-ацетиленовых у-гидроксикислот // Тезисы докладов VIII Научной школы-конференции по органической химии. - Казань, Россия. - 2005. - С. 91.

22. Жанчипова Е.Р., Шемякина О.А., Клыба Л.В., Малькина А. Г., Трофимов Б. А. Масс-спектрометрическое исследование алкенонитрилов и 2-имино-2,5-

дигидрофуранов при электронной ионизации // Тезисы докладов VIII Научной школы-конференции по органической химии. - Казань, Россия. -2005. - С. 272.

23. Трофимов Б.А., Малькина А.Г., Шемякина O.A., Андриянкова JI.B., Никитина Л.П. Самоорганизация полифункциональных молекул с участием цианацетилена- одного из компонентов межзвездного протовещества // Тезисы докладов Международного рабочего совещания «Происхождение и эволюция биосферы». - Новосибирск, Россия. - 2005. - С. 145-146.

24. Хуцишвили С.С., Кривдин Л.Б., Ларина Л.И., Шемякина O.A., Малькина А.Г., Трофимов Б.А. Стереохимические исследования иминодигидрофуранов // Abstracts of International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry. -Sudak, Ukraine. - 2006. - C. 91.

25. Шемякина O.A., Борисова А.П., Малькина А.Г., Носырева В.В., Трофимов Б.А. Аминокислоты с иминодигидрофурановыми заместителями // Тезисы докладов Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности». - Санкт-Петербург, Россия -2006.-С. 368,

26. Хуцишвили С.С., Кривдин Л.Б., Шемякина O.A., Малькина А.Г., Трофимов Б.А. Стереохимические исследования иминодигидрофуранов // Тезисы докладов Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности». -Санкт-Петербург, Россия. - 2006. - С. 644-645.

27. Борисова А.П., Шемякина O.A., Малькина А.Г., Носырева В.В., Трофимов Б.А. Функционализированные имшюдигиДрофураны из нитрилов а,Р-ацетиленовых у-гидроксикислот и тиосемикарбазида // Тезисы докладов Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности». - Санкт-Петербург, Россия -2006.-С. 230.

28. Хуцишвили С.С, Кривдин Л.Б., Шемякина O.A., Малькина А.Г. Конфигурационное отнесение и конформационный анализ иминодигидрофуранов // Тезисы докладов IX Научной школы-конференции по органической химии. - Москва, Россия. - 2006. - С. 392.

29. Шемякина O.A., Борисова А.П., Малькина А.Г., Носырева В.В., Трофимов Б.А. Реакция пиридинкарбоновых кислот с нитрилами a,ß-ацетилеиовых у-гидроксикислот: образование цвиттер-ионов // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии», посвященной 100-летию со дня рождения академика H.H. Ворожцова - основателя и первого директора НИОХ СО РАН. -Новосибирск, Россия. - 2007. - С. 180.

30. Хуцишвили С.С., Кривдин Л.Б., Шемякина O.A., Малькина А.Г., Трофимов Б.А. 2,5-Дигидро-2-иминофураны: установление конфигурации и конформационный анализ методами спектроскопии ЯМР и квантовой химии //

езисы докладов Всероссийской научной конференции «Современные роблемы органической химии», посвященной 100-летию со дня ождения академика H.H. Ворожцова - основателя и первого директора НИОХ :0 РАН. - Новосибирск, Россия. - 2007. - С. 213.

31. Хуцишвили С.С., Кривдин Л.Б., Шемякина O.A., Малькина А.Г. Стереохимические исследования аминокислот с иминодигидрофурановым заместителем при аминогруппе методами ЯМР и квантовой химии // Тезисы докладов X Молодежной школы-конференции по органической химии. - Уфа, Россия.-2007.-С. 302.

32. Шемякина O.A., Борисова А.П., Малькина А.Г., Носырева В.В., Трофимов Б.А. Неожиданная реакция ароматических аминокислот с нитрилами а,Р-ацетиленовых у-гидроксикислот // Тезисы докладов X Молодежной школы-конференции по органической химии. —Уфа, Россия. — 2007. - С. 319.

33. Trofimov В.А., Mal'kina A.G., Shemyakina O.A.,' Nosyreva V.V., Andriyankova L.V., Nikitina L.P. Biomimetic synthesis of the complex heterocyclic systems involving cyanoacetylene - a component of interstellar proto-substance // Abstracts of II International Conference «Biosphere Origin and Evolution». -Loutraki, Greece. - 2007. - P. 111.

34. Шемякина O.A., Малькина А.Г., Носырева B.B., Кажева О.Н., Дьяченко O.A., Трофимов Б. А. Нуклеофильное присоединение аминокислот к ацетиленовым гидроксинитрилам — общая методология синтеза полусинтетических аминокислот нового типа // Тезисы докладов Международной конференции «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями», посвященной 140-летию Российского химического общества имени Д.И. Менделеева. - Санкт-Петербург, Россия. - 2008. - С. 3031.

35. Шемякина O.A., Малькина А.Г., Кажева О.Н., Александров Г.Г., Дьяченко O.A., Трофимов Б.А. Стереоспецифическое присоединение аденина к производным а,р-ацетгиленовых у-гидроксикислот: ПУТЬ к новым модификациям нуклеиновых оснований // Тезисы докладов Научной конференции «Органическая химия для медицины, 0рхимед-2008». -Черноголовка, Россия. - 2008. - С. 295-296.

36. Шемякина O.A., Борисова А.П., Малькина А.Г., Носырева В.В., Кажева О.Н., Дьяченко O.A., Трофимов Б.А. Модификация антраниловой кислоты ацетиленовыми гидроксинитрилами // Тезисы докладов XI Молодежной конференции по органической химии. — Екатеринбург, Россия. — 2008. - С. 263265.

37. Малькина А.Г., Шемякина O.A., Носырева В.В., Борисова А.П., Кажева О.Н., Дьяченко O.A., Трофимов Б.А. Нуклеофильное присоединение аминокислот и нуклеиновых оснований к а,р-ацетиленовым у-гидроксинитрилам: синтез функционализированных иминодигидрофуранов //

Тезисы докладов 1-ой Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - Кисловодск, Россия. - 2009. - С 134135.

38. Борисова А.П., Шемякина O.A., Малькина А.Г., Носырева В.В., Трофимов Б.А. Модификация ß-фенил-а-аланина и триптофана a,ß-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с Молодежной научной школой «Химия и медицина, Орхимед -2009». - Уфа, Россия. - 2009. - С. 140.

39. Шемякина O.A., Носырева В.В., Борисова А.П., Малькина А.Г., Трофимов Б.А. Реакция полифункциональных аминокислот с a,ß-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами // Тезисы докладов VII Молодежной конференции по органической химии. - Иваново, Россия. -2009. - С. 435-437.

40. Kazheva О., Trofimov В., Mal'kina A., Shemyakina О., Borisova А., Nosyreva V., Alexandrov G., Dyachenko O. Zwitterionic amino acids with 5-imino-2,5-dihydrofuranyl substituent in the amino group // Abstracts of 10th Tetrahedron Symposium - Challenges in Organic and Bioorganic Chemistry. - Paris, France. -2009. -P. Al28.

41. Борисова А.П., Шемякина O.A., Малькина А.Г., Носырева В.В., Трофимов Б.А. Хемо-, регио- и сгереоселективное присоединение L-гистидина к а,Р-ацетиленовым у-гидроксинитрилам // Тезисы докладов VIII Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и медицина».-Уфа, Россия.-2010.-С. 137.

42. Шемякина O.A., Борисова А.П., Малькина А.Г., Носырева В.В., Трофимов Б.А. Реакция нуклеиновых оснований с а,Р-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами: синтез ациклических аналогов нуклеозидов // Тезисы докладов XIII Всероссийской молодежной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии». - Новосибирск, Россия. - 2010. - С. 80.

43. Борисова А.П., Шемякина O.A., Малькина А.Г., Носырева В.В., Трофимов Б.А. Регио- и стереоспецифическое присоединение аминокислот к а,Р-ацетиленовым у-гидроксинитрилам: общая методология синтеза полусинтетических аминокислот нового типа // Тезисы докладов XIII Всероссийской молодежной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии». - Новосибирск, Россия. - 2010. - С. 92.

44. Kazheva O.N., Mal'kina A.G., Shemyakina O.A., Borisova A.P., Nosyreva V.V., Dyachenko O.A., Shilov G.V., Trofimov B.A. Synthesis and structure of new densely functionalized pyrazoles // Abstracts of the 12th RSC-SCI Joint meeting on heterocyclic chemistry. - Brighton, UK. - 2010. - P. 10.

45. Борисова А.П., Шемякина O.A., Степанов A.B., Трофимов Б.А. Синтез новых полусинтетических аминокислот на основе реакции L-цистеина и а-цианацетиленовых спиртов // Тезисы докладов XIV Молодежной школы-конференции. - Екатеринбург, Россия. - 2011. - С. 313-315.

Подписано в печать 24.11.11. Формат 210x147 1/16. Бумага нисчая белая. Печать RIZO. Усл.печ.л. 1 6. Отпечатано в типографии «Академкопия». Тираж 200 экз. Заказ № 122

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОНОДЕФИЦИТНЫХ АЦЕТИЛЕНОВ С БИОЛОГИЧЕСКИ ВАЖНЫМИ НУКЛЕОФИЛАМИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1. Реакции аминов с электронодефицитными ацетиленами.

1.2. Реакции диаминов, аминоспиртов, аминоэфиров и оксимов с электронодефицитными ацетиленами.

1.3. Реакции аминокислот с электронодефицитными ацетиленами.

1.4. Реакции изонитрилов, /»/-замещенных иминов и циангидринов с электронодефицитными ацетиленами.

1.5. Реакции гидразинов, гидразонов и амидинов с электронодефицитными ацетиленами.

1.6. Реакции амидов, тиоамидов и производных тиомочевины с электронодефицитными ацетиленами.

1.7. Реакции азолов с электронодефицитными ацетиленами.

1.8. Реакции пиридина и его производных с электронодефицитными ацетиленами.

1.9. Присоединение нуклеофилов в присутствии фосфиновых катализаторов.

ГЛАВА 2. ТАНДЕМНЫЕ РЕАКЦИИ ЦИАНАЦЕТИЛЕНОВЫХ СПИРТОВ С АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ НУКЛЕОФИЛАМИ: ДИЗАЙН ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ).

2.1. Реакции цианацетиленовых спиртов с цианид-ионом.

2.1.1. Взаимодействие цианацетиленовых спиртов с цианид-ионом в присутствии МН4С1.

2.1.2. Реакции цианацетиленовых спиртов с цианид-ионом в водном метаноле.

2.1.3. Трансформация цианацетиленовых спиртов в присутствии цианид-иона.

2.2. Взаимодействие 4-гидрокси-4,4-дифенил-2-бутинонитрила с аммиаком и метиламином.

2.3. Синтез бис(иминодигидрофуранов) из 4-гидрокси-4-метил-2-пентинонитрила и ароматических аминов в одну препаративную стадию

2.4. Нуклеофильное присоединение аминобезойных кислот к цианацетиленовым спиртам.

2.4.1. Реакция цианацетиленовых спиртов с 2-аминобензойной кислотой

2.4.2. Реакции цианацетиленовых спиртов с 3- и 4-аминобензойными кислотами.

2.5. Реакция цианацетиленовых спиртов с бензойными кислотами: синтез

5 -арил-4-циано-З (2Я)-фу районов.

2.6. Взаимодействие цианацетиленовых спиртов с изоникотиновой (4-пиридинкарбоновой) кислотой и ее эфиром.

2.6.1. Реакция цианацетиленовых спиртов с изоникотиновой кислотой.

2.6.2. Взаимодействие цианацетиленовых спиртов с этиловым эфиром изоникотиновой кислоты.

2.7. Нуклеофильное присоединение тетразола к цианацетиленовым спиртам.

2.8. Взаимодействие цианацетиленовых спиртов с нуклеиновыми основаниями.

2.8.1. Реакции цианацетиленовых спиртов с аденином.

2.8.2. Реакции цианацетиленовых спиртов с 8-азааденином.

2.8.3. Реакция цианацетиленовых спиртов с аденозином.

2.9. Реакции цианацетиленовых спиртов с аминокислотами.

2.9.1. Нуклеофильное присоединение алифатических аминокислот к цианацетиленовым спиртам.,.„„.

2.9.2. Нуклеофильное присоединение серосодержащих аминокислот к цианацетиленовым спиртам.

2.9.3. Модификация Б,ь-фенилаланина цианацетиленовыми спиртами.

2.9.4. Хемо- и региоспецифическая модификация о,ь-триптофана цианацетиленовыми спиртами.

2.9.5. Хемо-, регио- и стереоселективное присоединение ь-гистидина к цианацетиленовым спиртам.

2.10. Стереоэлектронное строение 4-аминоиминодигидрофуранов.

2.11. Синтез пиразолов, функционализированных аминной, гидроксильной и тиокарбамоильной группами.

ГЛАВА 3. МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

Экспериментальная часть).

3.1. Реакции цианацетиленовых спиртов с цианид-ионом.

3.2. Присоединение аммиака и метиламина к 4-гидрокси-4,4-дифенил-2-бутинонитрилу.

3.3. Синтез бис(иминодигидрофуранов).

3.4. Взаимодействие цианацетиленовых спиртов с 2-аминобензойной кислотой.

3.5. Реакция цианацетиленовых спиртов с 3-аминобензойной кислотой.

3.6. Реакция цианацетиленовых спиртов с 4-аминобензойной кислотой.

3.7. Реакция цианацетиленовых спиртов с бензойными кислотами.

3.8. Реакция цианацетиленовых спиртов с изоникотиновой (4-пиридинкарбоновой) кислотой.

3.9. Реакция цианацетиленовых спиртов с этиловым эфиром изоникотиновой кислоты.

3.10. Нуклеофильное присоединение тетразола к цианацетиленовым спиртам.

3.11. Реакция цианацетиленовых спиртов с аденином.

3.12. Реакции цианацетиленовых спиртов с 8-азааденином.

3.13. Реакция цианацетиленовых спиртов с аденозином.

3.14. Нуклеофильное присоединение алифатических аминокислот к цианацетиленовым спиртам.

3.15. Взаимодействие электронодефицитных ацетиленов с Ь-цистеином.

3.16. Реакция цианацетиленовых спиртов с Ь-метионином.

3.18. Реакция цианацетиленовых спиртов с о,ь-фенилаланином.

3.19. Реакция цианацетиленовых спиртов с Б,ь-триптофаном.

3.20. Реакция 4-гидрокси-4-метил-2-пентинонитрила с ь-гистидином.

3.21. Реакция цианацетиленовых спиртов с тиосемикарбазидом.

Актуальность работы. Цианацетиленовые спирты и биологически важные азотсодержащие нуклеофилы (цианистый водород, аммиак, амины, полиазолы, нуклеиновые основания, аминокислоты, различные производные мочевины) - перспективный стартовый материал для дизайна новых полифункционализированных гетероциклических систем -потенциальных прекурсоров лекарственных средств. Благодаря исключительно высокой электрофильности тройной связи цианацетиленов реакции нуклеофильного присоединения к ним протекают с большой легкостью, как правило, без катализаторов в биомиметических условиях (при физиологических значениях температуры и рН, в водной среде или без растворителя) [ 1 , 2]. Ацетилен и цианацетилены (цианацетилен, дицианацетилен, дициандиацетилен) наряду с другими простейшими молекулами (Н2, Н20, ЫН3, СО, С02, НСЫ, Н2СО и др.) обнаружены в межзвездном пространстве [3,4], и, по-видимому, сама природа использует цианацетилены наравне с другими упомянутыми соединениями в качестве заготовок для синтеза биомолекул и далее - живой материи [5, 6, 7].

В настоящей работе систематически изучена реакционная способность цианацетиленовых спиртов по отношению к таким азотсодержащим нуклеофилам, как НС1\Г, аммиак, амины, полиазолы, нуклеиновые основания, аминокислоты и производные мочевины (тиосемикарбазид) - типичным участникам биосинтеза и метаболизма в живых организмах. Цианацетиленовые спирты - доступные соединения, легко получаемые простой последовательностью из ацетилена и карбонильных соединений: синтез ацетиленовых спиртов по реакции Фаворского с последующим их заместительным галогенированием при С5р и замещением галогена на цианогруппу цианидом меди [8, 9]. Введенные в синтетическую практику, главным образом работами Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН [10, 11], в настоящее время они привлекают все большее внимание как высокореакционноспособные и чрезвычайно пластичные строительные блоки для многоцелевого органического синтеза [12].

Синтез простейшего цианацетиленового спирта -гидроксиметиленцианацетилена, а из него более сложных полифункциональных молекул, теоретически возможен даже в неземных условиях - из молекул формальдегида и цианацетилена или ацетилена, формальдегида и цианистого водорода в фотохимических условиях или на поверхности межзвездной материи. Благодаря высокоактивным функциональным группам (ОН, СЫ) и связям (двойная связь, находящаяся под влиянием сильного акцептора), первичные аддукты цианацетиленовых спиртов с различными нуклеофильными реагентами обладают важной фундаментальной особенностью - склонностью к вторичным (тандемным) реакциям, приводящим к сложным молекулярным ансамблям (главным образом, гетероциклическим), в частности, функциональным дигидрофуранам [10] - родственникам разнообразных классов природных соединений, включая сахара, аскорбиновую, пеницилловую и тетроновые кислоты, а также препаратам, активным против ВИЧ-инфекции (ё4Т, А£Т) [ 13 , 14 ]. Таким образом, многоплановое исследование реакций цианацетиленовых спиртов с простейшими азотсодержащими нуклеофильными молекулами, предпринятое в настоящей работе, имеет фундаментальное значение не только для многоцелевого органического синтеза, но и для биохимии живой материи, т.е. обладает непреходящей актуальностью.

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с планами НИР Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по теме «Разработка научных основ направленного синтеза потенциальных лекарственных субстанций на базе азотсодержащих функционализированных гетероциклов, высоконенасыщенных углеводородов, а также природных и синтетических полимеров» (№ гос. регистрации 01201061745), по программе ОХНМ РАН (проект 5.9.1. «Направленный синтез потенциальных лекарственных средств и их прекурсоров на основе новых реакций азолов с ацетиленом и его производными»), по программе Президиума РАН «Происхождение и эволюция биосферы» (проект «Роль межзвездного цианацетилена, карбидов металлов и тетрапиррольных преобразователей солнечной энергии в происхождении жизни»), по программе СО РАН (проект № 93 «Развитие исследований в области медицинской химии и фармакологии как научной основы разработки отечественных лекарственных препаратов»). Часть исследований проводилась при финансовой поддержке Фонда Президента Российской Федерации (проекты НШ-2241.2003.3, НШ-5444.2006.3, НШ-263.2008.3, НШ-3230.2010.3) и Российского фонда фундаментальных исследований (проекты 02-03-32400, 05-03-32290, 08-03-00156, 11-03-00203, 08-03-16-006-мобзрос, 10-03-16068-мобзрос). По итогам конкурса 2009 года Президиум Российской академии наук циклу работ «Реакции азотсодержащих нуклеофильных реагентов с а,|3-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами» присудил медаль РАН с премией для молодых ученых.

Цели работы:

- реализовать реакцию цианацетиленовых спиртов с типичным амбидентным (С- или ТУ-) простейшим нуклеофилом - цианид-ионом; установить хемо-, регио- и стереонаправленность присоединения и характер тандемных циклизаций;

- изучить особенности реакций цианацетиленовых спиртов с аммиаком, алифатическими и ароматическими аминами; хемо-, регио- и стереонаправленность этих реакций и последующих тандемных процессов, приводящих к иминодигидрофурановым системам;

- разработать условия контролируемого вовлечения нескольких молекул цианацетиленовых спиртов в процессы тандемной сборки иминодигидрофурановых систем;

- изучить реакции цианацетиленовых спиртов с аминобензойными и пиридинкарбоновыми кислотами и выяснить степень участия карбоксильной функции в процессе присоединения аминогруппы к активированной тройной связи, а также возможность органического катализа в этой реакции и его роль в последующих тандемных процессах;

- изучить особенности реакции присоединения тетразола как типичного представителя азолов с высоким содержанием азота к цианацетиленовым спиртам; регио- и стереонаправленность; возможность синтеза на ее основе прекурсоров энергетических веществ нового поколения;

- разработать новую общую методологию модификации важнейших структурных элементов нуклеиновых кислот (аденин, 8-азааденин и аденозин) цианацетиленовыми спиртами;

- создать новую общую стратегию синтеза неприродных аминокислот для дизайна искусственных пептидов и белков на основе реакции важнейших аминокислот с цианацетиленовыми спиртами.

Научная новизна работы. Впервые систематически изучены тандемные реакции доступных цианацетиленовых спиртов с простейшими биологически важными азотсодержащими нуклеофилами и предшествующая им стадия нуклеофильного присоединения к высокоэлектрофильной тройной связи, активированной цианогруппой. Показано, что большинство этих реакций являются атом-экономными, проходят в биомиметических условиях (физиологическая температура и рН, водная среда), что сближает их с химическими процессами, протекающими в живых организмах.

Впервые реализовано хемо-, регио- и стереоспецифическое гидроцианирование цианацетиленовых спиртов с образованием Е-гидрокси-2-алкенодинитрилов, способных далее к тандемным превращениям в карбамоил- и алкоксикарбимино-2,5-иминодигидрофураны. Показано, что по отношению к цианацетиленовому фрагменту амбидентный цианид-ион ведет себя исключительно как С-нуклеофил.

Впервые осуществлен тандемный стереоспецифический синтез бис(иминодигидрофурановых) ансамблей из двух молекул цианацетиленового спирта и одной молекулы ароматического амина.

Реализована тандемная реакция 2-аминобензойной кислоты с цианацетиленовыми спиртами, приводящая к цвиттер-ионным иминодигидрофуранам с карбоксильной функцией - своеобразным аминокислотам с протонированным иминодигидрофурановым циклом.

Обнаружена неожиданная реакция 3-й 4-аминобензойных кислот с цианацетиленовыми спиртами без участия аминогруппы, приводящая к селективному образованию функционализированных сложных кетоцианоэфиров. Реакция является первым примером некатализируемой металлами гидратации тройной связи в беспрецедентно мягких условиях (20-25°С, Е13Ы или 70-75°С).

Открыта катализируемая Е13Ы селективная домино-реакция между цианацетиленовыми спиртами и замещенными бензойными кислотами, протекающая при комнатной температуре и приводящая к функционализированным 3(2//)-фурайонам - широко распространенным в природе фармакологически активным соединениям, перспективным прекурсорам лекарственных средств.

Обнаружено стереоспецифическое присоединение изоникотиновой (4-пиридинкарбоновой) кислоты к цианацетиленовым спиртам, приводящее к 7-цианоэтенилпиридиниевым цвиттер-ионам с ионизированной карбоксильной группой, что свидетельствует о первичной нуклеофильной атаке тройной связи «пиридиновым» атомом азота и стабилизации карбанионного центра протоном карбоксильной функции.

Открыта регио- и стереоселективная сборка в мягких условиях (комнатная температура, без растворителя) сложных функционализированных пентациклических ансамблей из цианацетиленовых спиртов и этилового эфира изоникотиновой кислоты -4,15-диокса-7,12-диазапентацикло-[9.5.2.02'10.03'7.012'|6]октадека-8,17-диенов, образующихся в результате димеризации по Дильсу-Альдеру двух оксазолидинодигидропиридиновых структур (первичных продуктов реакции между исходными реагентами).

Впервые показано, что присоединение тетразола к цианацетиленовым спиртам может быть реализовано регио- и стереоселективно практически с количественным выходом 1//-изомера 2-конфигурации.

Практическая значимость работы. Систематически изучена реакция цианацетиленовых спиртов с нуклеиновыми основаниями (аденин, 8-азааденин) и показано, что из пяти (в случае 8-азааденина - шести) нуклеофильных центров (атомы азота) в аддендах, потенциально способных атаковать тройную связь, только атом N-9 в случае аденина (для 8-азааденина - N-8 в специально подобранных условиях) участвует в процессе, образуя хемо-, регио- и стереоспецифически новые фу национализированные ациклические аналоги нуклеозидов. Таким образом, разработана практически значимая новая общая методология синтеза функционализированных нуклеозидов ранее неизвестного типа.

Реакция цианацетиленовых спиртов с аденозином протекает своеобразно: с тройной связью вместо атомов азота реагируют два гидроксила рибозы (также по тандемной схеме с замыканием 1,3-диоксоланового цикла). При этом третий гидроксил сахарного фрагмента при СН2-группе, обычно участвующий в дальнейших биохимических реакциях, остается не затронутым. Таким образом, получено новое семейство нуклеозидов - высокореакционноспособных строительных блоков для биохимического синтеза и дизайна лекарственных препаратов.

Создана новая высокоэффективная стратегия конструирования неприродных аминокислот на основе тандемных реакций цианацетиленовых спиртов с природными аминокислотами, приводящих к формированию в молекулах модифицированных аминокислот протонированных иминодигидрофурановых циклов. Стратегия позволяет наметить кратчайшие пути к потенциальным лекарственным препаратам и их прекурсорам с фармакофорными функциональными группами.

Открыта необычная для химии цианацетиленовых спиртов тандемная реакция с тиосемикарбазидом, протекающая без катализатора в биомиметических условиях (комнатная температура, этанол-вода): вместо образования ожидаемых иминодигидрофуранов происходит сборка функционализированных пиразолов, одновременно содержащих гидроксильную, аминную и тиокарбамоильную функции, - перспективных прекурсоров лекарственных средств.

Личный вклад автора состоял в постановке темы исследований; разработке методов синтеза большинства описанных в диссертации соединений; непосредственном выполнении большей части экспериментов; обработке и анализе экспериментального материала; формулировании выводов работы.

Апробация работы. Полученные данные представлялись на International Symposium on Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry (Moscow, 2004); VII (Екатеринбург, 2004), VIII (Казань, 2005), IX (Москва, 2006), X (Уфа, 2007), XI (Екатеринбург, 2008), XII (Иваново, 2009), XIII (Новосибирск, 2010), XIV (Екатеринбург, 2011) Научных школах-конференциях по органической химии; Международном рабочем совещании «Происхождение и эволюция биосферы» (Новосибирск, 2005); Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006); International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Sudak, 2006); Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007); International Conférence «Biosphere Origin and Evolution» (Loutraki, 2007); Международной конференции «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008); Научной конференции «Органическая химия для медицины «0рхимед-2008» (Черноголовка, 2008); 1-ой Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009); 10th Tetrahedron Symposium - Challenges in Organic and Bioorganic Chemistry (Paris, 2009); VII (Уфа, 2009), VIII (Уфа, 2010) Всероссийских конференциях с Молодежными научными школами «Химия и медицина, Орхимед».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 статей и тезисы 28 докладов.

Объем и структура работы. Диссертация содержит 306 страниц машинописного текста (46 таблиц, 27 рисунков). Первая глава (обзор литературы) посвящена анализу работ по реакциям биологически важных нуклеофилов с электронодефицитными ацетиленами; во второй главе изложены и обсуждены результаты собственных исследований; необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами, списком цитируемой литературы (295 источников).

Автор искренне признателен своим коллегам, принимавшим участие в этой работе на разных ее этапах: д.х.н. А. Г. Малъкиной, к.х.н. В. В. Носыревой, к.х.н. Р. Н. Кудяковой, к.х.н. Я. В. Соколянской, к.х.н. А. П. Борисовой.

Особая благодарность моему учителю - профессору, академику РАН Борису Александровичу Трофимову, без постоянной помощи которого данная работа не могла бы быть представлена в настоящем виде.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Разработана общая методология синтеза новых потенциально биоактивных гетероциклических систем, функционализированных фармакофорными заместителями, на основе тандемных реакций доступных цианацетиленовых спиртов с биологически важными азотсодержащими нуклеофилами (НСЫ, ЫН3, МеЫН2, ароматические амины, тетразол, природные аминокислоты, нуклеиновые основания, нуклеозиды, тиосемикарбазид). Реакции включают нуклеофильное присоединение к тройной связи и последующую циклизацию аддукта с участием циано- и гидроксильной групп, что приводит к образованию 2-имино-2,5-дигидрофурановых, 3(2#)-фураноновых, 1,3-оксазолидинодигидропиридиновых, пентациклических диоксадиазадиеновых и пиразольных систем.

2. Показано, что амбидентный цианид-ион ведет себя по отношению к цианацетиленовым спиртам как С-нуклеофил, присоединяясь к тройной связи хемо-, регио- и стереоспецифически и образуя £-гидрокси-2-алкенодинитрилы, способные далее к тандемным превращениям в иминодигидрофураны с карбамоильной и алкоксикарбиминной функциями.

3. Найдены условия стереоспецифической тандемной сборки бис(иминодигидрофурановых) ансамблей из двух молекул цианацетиленового спирта и одной молекулы ароматического амина.

4. Открыт новый класс аминокислот, цвиттер-ионы которых имеют положительный заряд на экзоциклической иминогруппе дигидрофуранового заместителя. Они получены тандемной реакцией цианацетиленовых спиртов с природными аминокислотами.

5. Показано, что тандемная реакция цианацетиленовых спиртов с 3- и 4-аминобензойными кислотами протекает необычным образом (без участия наиболее нуклеофильных центров - аминогрупп) и приводит к селективному образованию функционализированных сложных I кетоцианоэфиров. Аминобензойные кислоты играют в этой реакции роль органических катализаторов.

6. Открыта однореакторная региоспецифическая домино-сборка фармакологически важных 4-циано-3(2//)-фуранонов из цианацетиленовых спиртов и замещенных бензойных кислот, протекающая при комнатной температуре в условиях органического катализа (бифункциональная каталитическая система третичный амин-бензойная кислота).

7. Принципиально новый класс изомерно чистых производных изоникотиновой кислоты диполярного строения - 7-цианоэтенил-пиридиниевых цвиттер-ионов с ионизированной карбоксильной группой получен хемо-, регио- и стереоспецифическим нуклеофильным присоединением изоникотиновой кислоты к цианацетиленовым спиртам в водной среде.

8. Открыта стереоспецифическая самоорганизация двух молекул цианацетиленового спирта с двумя молекулами этилового эфира изоникотиновой кислоты в функционализированные 7,12-диазапентациклооктадека-8,17-диены. Тандемный процесс протекает через промежуточные оксазолидинодигидропиридины, которые вступают в диеновую димеризацию.

9. Предложена новая общая методология синтеза функционализированных нуклеозидов, основанная на реакции цианацетиленовых спиртов с нуклеиновыми основаниями (аденин, 8-азааденин). Из нескольких нуклеофильных центров в субстратах, способных реагировать с тройной связью, только один из них участвует в процессе, образуя хемо-, регио- и стереоспецифически новые функционализированные ациклические аналоги нуклеозидов.

10. Показано, что реакция аденозина с цианацетиленовыми спиртами принимает неожиданное направление: с тройной связью реагируют не атомы азота, формально наиболее основные и нуклеофильные центры, а две вицинальные гидроксильные группы остатка рибозы, при этом региоселективная тандемная реакция завершается замыканием 1,3-диоксоланового цикла.

11. Найдены условия, в которых полидентатный нуклеофил -тиосемикарбазид реагирует с цианацетиленовыми спиртами хемо- и региоспецифически по необычной тандемной схеме: вместо замыкания иминодигидрофуранового цикла образуются пиразолы с амино-, гидрокси- и тиокарбамоильной функциями. Таким образом, разработан высокоселективный метод введения в фармакофорное пиразольное кольцо одновременно нескольких биологически важных функциональных групп.

12. Изучено (методами ЯМР и квантовой химии) стереоэлектронноё строение 4-амино-2-имино-2,5-дигидрофурановой системы - типичного фрагмента, формирующегося в ходе исследованных тандемных реакций. Показано, что иминогруппа принимает во всех случаях Ъ-конфигурацию, а НЭП азота заместителя в положении 4 иминодигидрофуранового кольца ортогональна плоскости двойной связи, что обеспечивает сквозное сопряжение в системе >М-С=С-С=1чГН.

Заключение

Таким образом, в большинстве работ последних лет, посвященных взаимодействию разнообразных азотсодержащих реагентов с электронодефицитными ацетиленами, реакции исследованы на примере ацетиленовых кетонов и эфиров. Изучены реакции в воде как экологически безопасном растворителе, в присутствии органических (БаЬсо, ОМАР, Е1:3Ы) и фосфиновых (РМе3, РВи3, РРЬ3, МеРРИ2 и др.) катализаторов. Большинство реакций является атом-экономными и протекают при комнатной температуре.

Присоединение нуклеофильных реагентов к активированной тройной связи ацетиленов рассматривается во многих работах как ключевая стадия в синтезе полифункциональных гетероциклических систем.

Реакциями ацетиленовых эфиров, кетонов, оксазола с аминами в органических растворителях и в воде синтезированы новые представители аминоалкенов, содержащие алкильные, ароматические и перфторалкильные заместители. Изучено аминирование вторичных у-гидроксиацетиленкарбоксилатов и осуществлен синтез оптически активных аминофуранонов. На основе реакций |3-аминофенилацетиленовых кетонов с аминами синтезированы аминохино лины.

Ацетиленовые альдегиды, кетоны и эфиры с диаминами, аминоспиртами и аминоэфирами реагируют без катализатора (или в присутствии БРРР) с образованием иминов, аминодиалкенов с фторсодержащими заместителями, функционализированных пиперазинонов, диазепинов, морфолинов, оксазолидинов и пирролидинов.

Реакциями ацетиленовых кетонов, эфиров и амидов в присутствии ЫаОН, Е13Ы и РВи3 осуществлена модификация аминокислот и пептидов винильными заместителями.

Азотсодержащие С-нуклеофилы - изонитрилы реагируют с ацетиленовыми кетонами, эфирами, амидами, нитрилами, сульфонами в присутствии /-ВиОК, медных или фосфиновых катализаторов с образованием функционализированных пирролов. А^-Замещенные имины с ацетиленовыми кетонами и эфирами в присутствии основных катализаторов (ТЧГаОН, Е13]М, ЭаЬсо) реагируют с образованием винильных производных аминокислот, пиронов и бензопиранов. В реакции с циангидринами в присутствии фосфинового катализатора (МеРЬ2Р) происходит цианирование ацетиленовых кетонов и эфиров.

Ацетиленовые кетоны, эфиры и нитрилы взаимодействуют с гидразинами, гидразонами и амидинами без катализатора или в присутствии органических оснований (ЭаЬсо, Е13М) с образованием гидразонов и пиразолов с фторалкильными заместителями, гидразонов с алкеновыми заместителями, хинолинов и пиридо[1,2-а]пиримидинов.

Амиды, тиоамиды и тиокарбаматы реагируют с ацетиленовыми эфирами в присутствии фосфиновых катализаторов (РВи3, РРЬ3) с образованием алкеновых производных и А^-содержащих гетероциклических соединений. Ацетиленовые кетоны с производными тиомочевины (А^-гуанил-2-тиомочевиной и дитиобиуретом) в зависимости от катализатора (основание или кислота) приводит к пиримидиновым или тиазиновым производным.

Реакция ацетиленовых кетонов и сульфонов с пирролами и индолами протекает без катализатора или в присутствии 8Ю2, Си(ОТ1)2 с образованием С(2)-аддуктов с винильными и алкильными заместителями. В суперосновной среде (КОН-ДМСО) пирролы реагируют с ацетиленовыми кетонами и фенилцианацетиленом в качестве ТУнуклеофилов. 1-Замещенные имидазолы с фенилцианацетиленом без катализатора приводят к 1:1 и 1:2 С(2)-аддуктам, в реакциях с цианацетиленовыми спиртами происходит образование винилированных 7У-аддуктов с элиминированием 7У-алкильного заместителя. Аминопиразолы и аминобензимидазолы реагируют с ацетиленовыми эфирами и нитрилами с образованием 7У-аддуктов - винилированных пиразолов и аннелированных бензимидазолов.

Пиридин и его производные взаимодействуют с электронодефицитными ацетиленами без катализатора. С фенилцианацетиленом пиридин реагирует к образованию аддуктов 2:3 и олигомерных продуктов, содержащих винильные и дигидропиридиновые структуры. Ацетиленовые эфиры в реакциях с 2-аминопиридином образуют пиридо[1,2-а]пиримидины. Аннелирование анабазина, хинолина и его производных наблюдается в реакциях с цианацетиленовыми спиртами.

Реакции азотсодержащих нуклеофилов с ацетиленовыми эфирами и кетонами в присутствии фосфиновых катализаторов может проходить в а-или у-положение по отношению к электроноакцепторной группе.

Реакции цианацетиленовых спиртов с 7У-центрированными нуклеофилами (аминами, азолами, азинами) были изучены в 80-90-ые годы. Из литературного обзора видно, что в последнее десятилетие появилось немного работ, посвященных исследованию реакционной способности цианацетиленовых спиртов по отношению к азотсодержащим нуклеофилам. В то же время присутствие одновременно трех активных группировок в молекуле цианацетиленовых спиртов может выявить новые элементы реакционной способности данных соединений и привести к образованию новых структур, которые вполне могут обладать биологической активностью или являться предшественниками фармацевтических препаратов.

ГЛАВА 2. ТАНДЕМНЫЕ РЕАКЦИИ ЦИАНАЦЕТИЛЕНОВЫХ СПИРТОВ С АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ ИУКЛЕОФИЛАМИ: ДИЗАЙН ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ

Обсуждение результатов)

Доступные цианацетиленовые спирты, легко получаемые простой последовательностью из ацетилена и карбонильных соединений [8, 9] привлекают внимание как перспективные мономеры и синтоны. Наличие нескольких взаимосвязанных реакционных центров в структуре цианацетиленового спирта изменяет свойства, как тройной связи, так и функциональных групп, что не позволяет прогнозировать направление многих реакций.

Тандемные реакции цианацетиленовых спиртов с N-центрированными нуклеофилами (аминами, азолами, азинами) освещены в обзорах [10, 119] и оригинальных статьях [ 120, 121 , 122, 123 ]. Большинство из них осуществляется "биомиметически". При этом идет легкая самосборка сложных многофункциональных гетероциклических ансамблей из алифатических цианацетиленовых спиртов, аммиака [120, 124, 125], аминов [126, 127], азид- [128, 129], тиоцианат-анионов [130, 131, 132, 133], азолов [134, 135, 136, 137], пиридина и его производных [138, 139].

В настоящей работе объектами исследования были выбраны: цианацетиленовые спирты, цианид-ион, аммиак, метиламин, ароматические амины и кислоты, изоникотиновая кислота и ее этиловый эфир, тетразол, аденин и его производные, аминокислоты и тиосемикарбазид.

2.1. Реакции цианацетиленовых спиртов с цианид-ионом

Цианистый водород наряду с цианацетиленами относятся к числу немногих соединений, обнаруженных в межзвездном пространстве [140, 141 , 142 , 143 , 144 , 145 ], и, вероятно, являющихся ключевыми интермедиатами в предбиотическом синтезе важных биомолекул, в частности, аминокислот (реакцией Штеккера или самополимеризацией) и нуклеиновых оснований [ 146, 147 ]. В этой связи изучение реакций цианистого водорода с цианацетиленом и его ближайшими производными может существенно дополнить наши знания об эволюции органического вещества и возникновении жизни.

Кроме того, присоединение цианистого водорода (цианирование) к ацетиленам имеет важное значение для органического синтеза, поскольку в результате данной реакции возникает новая С-С связь и образуются ненасыщенные нитрилы, способные к дальнейшей функционализации. Цианирование алкинов протекает в присутствии медных [ 148 ], кобальтовых [149, 150], палладиевых [151, 152] и никелевых [153, 154] катализаторов.

2.1.1. Взаимодействие цианацетиленовых спиртов с цианид-ионом в присутствии NH4CI

Мы нашли [155, 156, 157, 158], что реакция цианацетиленовых спиртов 1а-в с цианид-ионом, генерируемым in situ (KCN-H20-Me0H-NH4CI), протекает в мягких условиях (20-25°С, 24 ч) хемо-, регио- и стереоселективно и приводит к £-2-динитрилам 2а-в (выход 70-95%), табл. 1,2.

Я1

9 N0 СИ

Я КСЫ (Н20, МеОН, ЫН4С1) \/

1 =—сы ^ ^

Он хон

1а"в 2а-в 70-95%

1, 2: Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Е1 (б); Я1 - Я2 = (СН2)5 (в)

В ИК спектрах (микрослой, КВг) динитрилов 2а-в присутствуют две полосы поглощения цианогрупп с частотами 2230 и 2185 см"1. Двойная связь проявляется в области 3070 (уН-с=) и 1650-1655 см"1 (ус=с), а гидроксильная группа - широкой полосой в области 3443-3475 см"1 (уо-н)

Наличие в спектрах ЯМР 'Н (СБС13) динитрилов 2а-в одного синглета олефинового водорода в области 6.42-6.45 м.д. свидетельствует об образовании одного изомера, имеющего ^-конфигурацию. Конфигурационное отнесение было сделано на основании значения константы спин-спинового взаимодействия (КССВ) 3^Н-С=С-СМегОН5

1 13 3 полученной из двухмерного спектра НМВС Н- С (./н-сс-смегон = 4.4 Гц). Поскольку значение гарднс-вицинальной константы Тсн всегда больше, чем значение г^с-константы 7сН, олефиновой водород находится в цис-положении к СМе2 и соединения 2а-в являются £-изомерами. Стереоспецифичность реакции является результатом известного трансприсоединения нуклеофила к ацетиленам в протогенных средах [159, 160]. Конфигурационную однородность динитрилов 2а-в подтверждают также спектры ЯМР 13С.

В присутствии 15 масс% ЫаОН в метаноле динитрил 2а в мягких условиях (20-25°С, 1 ч) образует единственный продукт - 2-имино-5,5-диметил-4-метоксикарбимино-2,5-дигидрофуран За с выходом 76%.

1. Волков А. Н., Никольская А. Н. а-Цианацетилены // Успехи химии -1977. Т. 46. - № 4. - С. 712-739.

2. Borsenberger V., Crowe M. A., Lehbauer J., Raftery J., Helliwell M., Bhutia К., Сох Т., Sutherland J. D. Exploratory studies to investigate a linked prebiotic origin of RNA and coded peptides // Chem. Biodivers. 2004. - 1. - P. 203246.

3. Crowe M. A., Sutherland J. D. Reaction of cytidine nucleotides with cyanoacetylene: support for the intermediacy of nucleoside-2',3'-cyclic phosphates in the prebiotic synthesis of RNA // ChemBioChem. 2006. - 7. -P. 951 -956

4. Horn A., Mjallendal H., Guillemin J.-C. A quantum chemical study of the generation of a potential prebiotic compound, cyanoacetaldehyde, and related sulfur containing species // J. Phys. Chem. A 2008. - 112. - P. 11009-11016.

5. Jager G., Klauke E., Brandes W., Frohberger P.-E. // Патент ФРГ 2756031. Заявлен 1977. С. А. 1979.

6. Trofimov B. A. Acetylene and its derivatives in reactions with nucleophiles: recent advances and current trends // Current Org. Chem. 2002. - Vol. 6. - № 13.-P. 1121-1162.

7. Hopf H., Witulsky B. Functionalized acetylenes in organic synthesis the gase of the 1-cyano- and the 1-halogenoacetylenes (Eds. Stang P. J., Diederich F. W.) // In: Modern Acetylene Chemistry. New York, Basel, Cambridge, Tokyo: VCH. - 1995. - P. 33-66.

8. Bradshaw P. C., Li J., Samuels D. C. A computational model of mitochondrial AZT metabolism // Biochem. J. 2005. - 392. - P. 363-373.

9. Baddar F. C., Al-Hajjar F. H., El-Rayyes N. R. Acetylenic ketones. Part II. Reaction of acetylenic ketones with nucleophilic nitrogen compounds // Journal of Heterocyclic Chemistry 1979. - Vol. 13. - Iss. 2. - P. 257-268.

10. Brannock K. C., Burpitt R. D., Goodlett V. W., Thweatt J. G. Enamine Chemistry. II. Reactions with Acetylenedicarboxylates // J. Org. Chem. 1963. -28 (6)-P. 1464-1468.

11. Khetan S. K ., George M. V. Reactions of dimethyl acetylenedicarboxylate. II. Reactions with diamines and anthranilic acid // Canadian Journal of Chemistry 1969. - 47. - P. 3545-3551

12. Huebner C. F., Dorfman L., Robison M. M., Donoghue E., Pierson W. G., Strachan P. Reactions of acetylenic esters with enamines // J. Org. Chem. -1963.-28.-P. 3134-3140.

13. Khetan S. К., George M. V. Reactions of dimethyl acetylenedicarboxylate— II: Reaction with phenacylamines // Tetrahedron 1969. - Vol. 25. - Iss. 3. - P. 527-540.

14. Truce W. E., Markley L. D. Stereochemistry of amine additions to acetylenic and allenic sulfones and sulfoxides // J. Org. Chem. 1970. - 35. - P. 32753281.

15. Верещагин Jl. И., Болыпедворская P. JI. Успехи химии а-ацетиленовых кетонов // Успехи химии 1973. - Т. 42. - № 3. - С. 511-546.

16. Winterfeldt E., Preus H. Additions an die dreifachbindung. V. Der sterische verlauf von additionen an die dreifachbindung // Chem. Ber. 1966. - B. 99. -№ 2.-S. 450-458.

17. Truce W., Brady D. Stereochemistry of amine additions to acetylenic sulfones and carboxylic esters // J. Chem. Soc. 1966. - Vol. 31. - № 11. - P. 3543-3550.

18. Huisgen R., Herbig К., Sieg A., Huber H. Die adducte primärer and sekundärer amine an carbonester der acetylenreihe und ihre konfigurationen // Chem. Ber. 1966. - B. 99. -№ 8. - S. 2526-2545.

19. Dolfini J. E. The stereospecificity of amine additions to acetylenic esters // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. - P. 1298-1300.

20. Лапкин И. И., Андрейчиков Ю. С. Химия сложных эфиров кетокислот ацетиленового ряда VI. Взаимодействие эфиров фенилэтинилглиоксалевой кислоты с гидразинами, гидрозидами и гидроксиламином // ЖОрХ. 1966. - Т. 2. - № 11. - С. 2075-2078.

21. Титова Е. И., Гаврилов J1. Д., Болынедворская Р. Л., Верещагин Л. И. Синтез ацетиленовых у-дикетонов и взаимодействие их с алифатическими и ароматическими аминами//ЖОрХ. 1969. - Т. 5. -№ 12. - С. 2113-2119.

22. Верещагин Л. В., Болыпедворская Р. Л., Павлова Р. А., Алексеева Н. В. 1,2,4-Триазол и его производные в реакции присоединения к а-ацетиленовым кетонам // ХГС. 1979. - № 11. - С. 1552-1556.

23. Zhu Q., Jiang H., Li J., Zhang M., Wang X., Qi C. Practical synthesis and mechanistic study of polysubstituted tetrahydropyrimidines with use of domino multicomponent reactions // Tetrahedron 2009. - 65. - P. 4604-4613.

24. Ziyaei-Halimehjani A., Saidi M. R. Synthesis of aza-Henry products and enamines in water by Michael addition of amines or thiols to activated unsaturated compounds // Tetrahedron letters 2008. - 49. - P. 1244-1248.

25. Randive N. A., Kumar V., Nair V. A. A facile approach to substituted acrylates by regioselective and stereoselective addition of thiols and amines to an alkynyl ester in water // Monatshefte fur Chemie 2010. - Vol. 141. - No. 12.-P. 1329-1332

26. Thorwirth R., Stolle A. Solvent-free synthesis of enamines from alkyl esters of propiolic or but-2-yne dicarboxylic acid in a ball mill // Synlett. 2011. - P. 2200-2202.

27. Zewge D., Chen Ch.-y., Deer C., Dormer P. G., Hughes D. L. A mild and efficient synthesis of 4-quinolones and quinolone heterocycles // J. Org. Chem. -2007.-72.-4276-4279.

28. Мавров M. В., Симирская H. И. Синтез замещенных З-аминоспиро-4-бут-2-енолидов // ХГС. 1999. - Vol. 35. - No. 10. - С. 1330-1335.

29. Мавров М. В., Конюшкин JI. Д., Симирская Н. И., Злотин С. Г. Синтез 4-аминозамещенных бут-2-ен-4-олидов // Известия АН, серия химическая 2005. - № 12. - С. 2761-2770.

30. Zhou L.-H., Yu X.-Q., Pu L. Reactivity of y-hydroxy-a,(3-acetylenic esters with amines: facile synthesis of the optically active 4-amino-2(5//)-furanones // J. Org. Chem. 2009. - 74. - 2013-2017.

31. Gao G., Pu L. y-Hydroxy-a,3-acetylenic esters: asymmetric synthesis and applications//Sci. China Chem. 2010. - Vol. 53.-No. 1. - P. 21-35.

32. Arcadi A., Alfonsi M., Marinelli F. Facile reaction of thiols and amines with alkyl 4-hydroxy-2-alkynoates in water under neutral conditions and ultrasound irradiation // Tetrahedron letters 2009. - 50. - P. 2060-2064.

33. Arcadi A., Marinelli F., Rossi E. Synthesis of functionalized quinolines through tandem addition/annulation reaction of P-(2-aminophenyl)-a,|3-ynones // Tetrahedron 1999. - 55. - P. 13233-13250.

34. Rossi E., Abbiati G., Canevari V., Nava D., Arcadi A. Divergent sequential reaction of P-(2-aminophenyl)-a,|3-ynones with nitrogen nucleophiles // Tetrahedron 2004. - 60. - P. 11391-11398.

35. Prié G., Richard S., Parrain J.-L., Duchêne A., Abarbri M. Easy synthesis of (E)- or (Z)-perfluorinated |3-enaminoesters // Journal of fluorine chemistry -2002,- 117. -P. 35-41.

36. Cossu S., De Lucchi O., Durr R. Nucleophilic addition of highly hindered amines to electron-deficient acetylenes // Synthetic Commun. 1996. - 26 (24). -P. 4597-4601.

37. Zhou L.-H., Yu X.-Q., Pu L. Reactivity of a propiolate dimmer with nucleophiles and an efficient synthesis of dimethyl a-aminoadipate // Tetrahedron letters 2010. - 51. - P. 425-427.

38. Wipf P., Graham Th. H. Synthesis and hetero-Michael addition reactions of 2-alkynyl oxazoles and oxazolines // Org. Biomol. Chem. 2005. - 3. - P. 3135.

39. Cho C. S. An efficient dealkylative addition of trialkylamines to dialkyl acetylenedicarboxylates in the presence of a metallic chloride // Tetrahedron letters-2005.-46.-P. 1415-1417.

40. Lee K. Y., Gowrisankar S., Kim J. N. Serendipitous of unusual cyclic and acyclic enaminone esters from Trôger's base and conjugated esters // Synlett. -2006.-No. 9-P. 1389-1393.

41. Lenev D. A., Chervin 1.1., Lyssenko K. A., Kostyanovsky R. G. Adducts of Trôger bases and activated acetylenes: synthesis and structure // Tetrahedron letters 2007. - 48. - P. 3363-3366.

42. Wang F.-S., Zhang D., Kong C., Qin Y. Synthesis of 3-substituted 8,9-didehydroazepino4,5-b.indolines via ring expansion reaction of pyrroloindolines // Tetrahedron Letters 2011. - 52. - P. 3295-3297.

43. Fan M.-J., Li G.-Q., Liang Y.-M. DABCO catalyzed reaction of various nucleophiles with activated alkynes leading to the formation of alkenoic acid esters, 1,4-dioxane, morpholine, and piperazinone derivatives // Tetrahedron -2006.-62.-P. 6782-6791.

44. Медведева А. С., Новокшонова И. А., Афонин А. В., Сафронова Л. П. Циклоприсоединение этилендиамина к ацетиленовым у-гидроксиальдегидам // ЖОрХ. 2005. - Т. 41. - № 11. - С. 1742-1743.

45. Sriramurthy V ., Barcan G . A., Kwon О . Bisphosphine-catalyzed mix ed double-Michael reactions: asymmetric synthesis of oxazolidines, thiazolidines, and pyrrolidines // J. Am. Chem. Soc. 2007. - 129 (43). - P. 12928-12929.

46. Giacomo G., Ponticelli F. Addition/cycloaddition of acetylenedicarboxylates to open-chain or cyclic amino carbonyl compounds // Eur. J. Org. Chem. 2010. -P. 3919-3926.

47. Ngwerume S., Camp J. E. Synthesis of highly substituted pyrroles via nucleophilic catalysis // J. Org. Chem. 2010. - 75. - P. 6271-6274.

48. Crisp G. Т., Millan M. J. Conjugate addition of amino acid side chains to alkynones and alkynoic acid derivatives // Tetrahedron 1998. - 54. - P. 637648.

49. Crisp G. Т., Millan M. J. Conjugate addition of amino acid side chains to dyes containing alkynone, alkynoic esters and alkynoic amide linker arms // Tetrahedron 1998. - 54. - P. 649-666.

50. Shiu H.-Y., Chan T.-C., Ho C.-M., Liu Y., Wong M.-K., Che C.-M. Electron-deficient alkynes as cleavable reagents for the modification of cysteine-containing peptides in aqueous medium // Chem. Eur. J. 2009. - 15. -P. 3839-3850.

51. Katijo S., Kanazawa C., Yamamoto Y. Copper- or phosphine-catalyzed reaction of alkynes with isocyanides. Regioselective synthesis of substituted pyrroles controlled by the catalyst // J. Am. Chem. Soc. 2005. - 127. - P. 9260-9266.

52. Zhou Q.-F., Wu Q.-P., Xue S. Et3N-Promoted reaction of acetylenic ketones with Ar-(diphenylmethylene)glycinates: an efficient synthesis of a,|3-dehydroamino acid derivatives // Tetrahedron Letters 2008. - 49. - Iss. 49. -P. 7027-7029.

53. Zhou Q.-F., Zhu Y., Tang W.-F., Lu T. Michael addition-lactonization reaction of electron-deficient alkynes with 7V-(diphenylmethylene)glycinates: an efficient synthesis of 3-amino-2-pyrone derivatives // Synthesis 2010. - P. 0211-0216

54. Zhao G.-L., Shi M. Aza-Baylis-Hillman reactions of 7V-tosylated aldimines with activated allenes and alkynes in the presence of various Lewis base promoters // J. Org. Chem. 2005. - 70. - P. 9975-9984.

55. Guo Y.-W., Shi Y.-L., Li H.-B., Shi M. Reactions of salicyl jV-tosylimines or salylaldehydes with diethyl acetylenedicarboxylate for the synthesis of highly functionalized chromenes // Tetrahedron 2006. - 62. - P. 5875-5882.

56. Siby A., Loreau O., Taran F. Phosphine-catalyzed reaction of cyanohydrins with activated alkynes // Synthesis 2009. - P. 2365-2370.

57. Yuan Z.-L., Wei Y., Shi M. Aza-Michael addition reactions of hydrazones with activated alkynes catalyzed by nitrogen-containing organic bases // Eur. J. Org. Chem. 2010. - P. 4088-4097.

58. McCauley J. A., Theberge C. R., Liverton N. J. Chemoselective reactions of amidines: selective formation of iminopyrimidine regioisomers // Org. Lett. -2000.-2 (21).-P. 3389-3391

59. Hekmatshor R., Sadjadi S., Heravi M. M. Triphenylphosphine catalyzed vinyl amides: a mild, stereoselective and general synthesis // ARKIVOC 2008. -xiii.-P. 10-15.

60. Baharfar R., Tajbakhsh M., Hamedaninejad A., Hosseini S. J. An efficient synthesis of substituted alkyl acrylates using a-keto amides // Chinese Chemical letters 2008. - 19. - P. 175-179.

61. Данилкина H. А., Михайлов Л. E., Ивин Б. А. Конденсация тиоамидов с производными ацетиленкарбоновых кислот // ЖОрХ. Т. 42. - Вып. 6. - С. 807-839.

62. Gabillet S., Lecerclé D., Loreau O., Carboni M., Dézard S., Gomis J.-M., Taran F. Phosphine-catalyzed construction of sulfur heterocycles // Org. lett. -2007. Vol. 9. - No. 20. - P. 3925-3927.

63. Yavari I., Nematpour M., Hossaini Z. Ph3P-mediated one-pot synthesis of functionalized 3,4-hydro-2#-l,3-thiazines from N,N '-dialky lthioureas and activated acetylenes in water // Monatsh. Chem. 2010. - 141. - P. 229-232.

64. Глотова Т. Е., Дворко М. Ю., Самойлов В. Г., Ушаков И. А. Новые производные 1,3,4-тиадиазола из тиокарбогидразонов ароматических альдегидов и 1-бром-2-бензоилацетилена // ЖОрХ. 2008. - Т. 44 - Вып. 6. - С. 875-878

65. Дворко М. Ю., Албанов А. И., Чипанина Н. Н., Шерстянникова JI. В., Самойлов В. Г., Комарова Т. Н., Глотова Т. Е. Новые функционализированные пиразолины из 1-ароил-2-фенилацетиленов и тиокарбогидразидов // ХГС. 2006. -№11.- С. 1655-1662

66. Глотова Т. Е., Дворко М. Ю., Албанов А. И., Губайдуллина О. В. N-(4,6-Дифенил-2-пиримидинил)тиомочевина из 1-бензоил-2-фенилацетилена и .У-гуанил-2-тиомочевины // ЖОрХ. 2005. - Т. 41. - № 9.-С. 1432.

67. Trofimov В. A., Stepanova Z. V., Sobenina L. N., Ushakov I. A., Elokhina V. A., Mikhaleva A. I., Vakul'skaya Т. I., Toryashinova D. S. D. An example of the facile C-vinylation of pyrroles // Mendeleev Commun. 1998. - № 3. - P. 119-120.

68. Xie M.-H., Xie F.-D., Lin G.-F., Zhang J.-H. Convenient synthesis of bis(indolyl)alkanes and bis(pyrrolyl)alkanes by Cu(OTf)2-catalyzed addition of indole and pyrrole to acetylenic sulfone // Tetrahedron letters 2010. - 51. - P. 1213-1215.

69. Trofimov B. A., Andriyankova L. V., Mal'kina A. G., Belyaeva K. V., Nikitina L. P., Baikalova L. V. A peculiar vinylation of 1-substituted imidazoles with a,P~acetylenic y-hydroxyacid nitriles // Mendeleev Commun. 2007. - 17. -P. 237-238.

70. Trofimov B. A., Andriyankova L. V., Belyaeva K. V., Mal'kina A. G., Nikitina L. P., Afonin A. V., Ushakov I. A. Stereoselective C(2)-vinylation of 1-substituted imidazoles with 3-phenyl-2-propynenitrile // J. Org. Chem. 2008. -73.-P. 9155-9157.

71. Harriman G. C. B., Chi S., Zhang M., Crowe A., Bennett R. A., Parsons I. Synthesis of 4-trifluoromethylpyridol,2-a.pyrimidin-2-ones utilizing activated alkynoates // Tetrahedron letters 2003. - 44. - P. 3659-3662.

72. Andriyankova L. V., Mal'kina A. G., Afonin A. V., Trofimov B. A. Cascade cyclization of quinoline and qunoxaline with nitriles of a,(3-acetylenic y-hydroxy acids // Mendeleev Commun. 2003. - P. 186-188.

73. Trost B. M., Li C.-J. Novel "umpolung" in C-C bond formation catalyzed by triphenylphosphine // J. Am. Chem. Soc. 1994. - 116. - P. 3167-3168.

74. Trost В. M., Li Ch.-J. Phosphine-catalyzed isomerization-addition of oxygen nucleophiles to 2-alkynoates // J. Am. Chem. Soc. 1994. - 116. - P. 10819-10820.

75. Alvarez-Ibarra C., Csaky A. G., Gomez de la Oliva C. Carboxylates as pronucleophiles in the phosphine-catalyzed y-addition reaction // Tetrahydron lett. 1999. - Vol. 40. - P. 8465-8467.

76. Alvarez-Ibarra C., Csaky A. G., Gomez de la Oliva C. Synthesis of y,S-didehydrohomoglutamates by the phosphine-catalyzed y-addition reaction to acetylenic ester // J. Org. Chem. 2000. - 65. - P. 3544-3547.

77. Lu X., Zhang C., Xu Z. Reaction of electron-deficient alkynes and allenes under phosphine catalysis // Acc. Chem. Res. 2001. - 34. - P. 535-544.

78. Trost В. M., Dake G. R. Nitrogen pronucleophiles in phosphine-catalyzed y-addition reaction // J. Org. Chem. 1997. - 62. - P. 5670-5671.

79. Trost В. M., Dake G. R. Nucleophilic a-addition to alkynoates. A synthesis of dehydroamino acids // J. Am. Chem. Soc. 1997. - 119. - P. 7595-7596.

80. Lu C., Lu X. Tandem reactions to construct heterocycles via phosphine-catalyzed umpolung addition and intramolecular conjugate addition // Org. Lett. 2002. - Vol. 4. - № 26. - P. 4677-4679.

81. Трофимов Б. А., Малькина А. Г., Скворцов Ю. М. Химия а,р-ацетиленовых ^-гидроксикислот и их производных // ЖОрХ. 1993. - Т. 29.-Вып. 6.-С. 1268-1291.

82. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Трофимов Б. А., Волков А. Н., Косицына Э. И., Воронов В. К. Цианацетилен и его производные. 5. О взаимодействии третичных цианацетиленовых спиртов с аммиаком // ЖОрХ. 1982.-Т. 18.-Вып. 1.-С. 59-64.

83. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Соколянская Л. В., Косицына Э. И., Кухарев Б. Ф., Грица А. И. Взаимодействие З-гидрокси-З-метил-2-пентинонитрила с аминоспиртами // ЖОрХ. 1991. - Т. 27. - Вып. 3. - С. 526-530.

84. Трофимов Б. А., Малькина А. Г., Скворцов Ю. М., Соколянская Л. В., Смирнов В. И., Косицына Э. И. Синтез и люминесцентные свойства сопряженных иминодигидрофуранов // ДАН СССР. 1991. - Т. 318. - № 6. -С. 1395-1398.

85. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Трофимов Б. А., Волков А. Н., Бжезовский В. М. 2-Имино-4-амино-5,5-диалкил-2,5-дигидрофураны // ЖОрХ. 1981.-Т. 17.-Вып. 4.-С. 884-885.

86. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Трофимов Б. А., Сигалов М. В. Способ получения 2-имино-4-амино-5,5-диалкил-2,5-дигидрофуранов // А. с. 794011. СССР.//Б. И, 1981,-№ 1.

87. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Фартышева О. М., Трофимов Б. А. Особенности взаимодействия вторичных аминов с третичными цианоацетиленовыми спиртами // ЖОрХ. 1985. - Т. 21. - Вып. 12. - С. 2614-2615.

88. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Мощевитина Е. И., Косицына Э. И., Трофимов Б. А. Цианоацетилен и его производные. 17. Присоединение вторичных аминов к нитрилам ацетиленовых оксикислот // ЖОрХ. 1992. - Т. 28. - Вып. 7. - С. 1371-1376.

89. Малькина А. Г., Кудякова Р. Н., Трофимов Б. А. Цианоацетилен и его производные. 27. 4-Азидо-5,5-диалкил-2-имино-2,5-дигидрофураны // ЖОрХ. 2001. - Т. 37.-Вып. 5.-С. 737-740.

90. Малькина А. Г., Скворцов Ю. М., Мощевитина Е. И., Трофимов Б. А. Неожиданное направление роданирования третичных цианоацетиленовых спиртов // ЖОрХ. 1988. - Т. 24. - Вып. 11. - С. 2454-2455.

91. Трофимов Б. А., Скворцов Ю. М., Мощевитина Е. И., Малькина А. Г., Бельский В. К. 4-Цианометилен-2-цианометил-2-(1-тиоциано-1-метилалкил)-1,3-оксатиоланы из цианоацетиленовых спиртов и роданида аммония // ЖОрХ. 1989. - Т. 25. - Вып. 1. - С. 221-222.

92. Трофимов Б. А., Скворцов Ю. М., Мощевитина Е. И., Малькина А. Г., Бельский В. К. Цианоацетилен и его производные. 15. Реакции 1-циано-1-алкин-3-олов с тиоциановой кислотой и ее солями // ЖОрХ. 1991. - Т. 27. -Вып. 6.-С. 1188-1193.

93. Trofimov В. A., Skvortsov Yu. М., Mal'kina A. G., Bel'ski V. К., Moshchevitina Е. I. Unexpected smooth cyclizations of /-hydroxy a,(3-acetylenic nitriles with thiocyanate anion // Sulfur Lett. 1991. - Vol. 13(2). -P. 63-73.

94. Скворцов Ю. M., Малькина А. Г., Трофимов Б. А., Волков A. H., Глазкова Н. П., Пройдаков А. Г. Цианоацетилен и его производные. 6. Реакции третичных цианацетиленовых спиртов с бензимидазолом // ЖОрХ. 1982.-Т. 18.-Вып. 5.-С. 983-986.

95. Абрамова Н. Д., Андриянкова Л. В., Малькина А. Г., Скворцов Ю. М. Цианацетилены в реакции с бензимидазол-2-оном // Изв. АН. Сер. хим. -1992.-№6. -С. 1440-1442.

96. Малькина А. Г., Носырева В. В., Косицына Э. И., Трофимов Б. А. Цианоацетилен и его производные. 20. Нуклеофильное присоединение азолов к 4-гидрокси-2-алкинонитрилам // ЖОрХ. 1997. - Вып. 33. - № 3. с. 449-452.

97. Trofimov В. A., Andriyankova L. V., Shaikhudinova S. I., Kazantseva Т. I., Mal'kina A. G., Zhivet'ev S. A., Afonin A. V. Reaction of 3-(l-hydroxycyclohexyl)-2-propynenitrile with tris-2(4-pyridyl)ethyl.phosphine oxide // Synthesis 2002. - P. 853-855.

98. Trofimov B. A., Andriyankova L. V., Zhivet'ev S. A., Mal'kina A. G., Voronov V. K. A facile annelation of pyridines with nitriles of a,/?-acetylenic y-hydroxyacids // Tetrahedron Lett. 2002. - 43. - P. 1093-1096.

99. Kaiser R. I. Experimental investigation on the formation of carbon-bearing molecules in the interstellar medium via neutral-neutral reactions // Chem. Rev. -2002.- 102.-P. 1309-1358.

100. Hudson R. L., Moore M. H. Reactions of nitriles in ices relevant to Titan' comets, and the interstellar medium: formation of cyanate ion, ketenimines, and isonitriles // Icarus 2004. - 172. - P. 466-478.

101. Petrie S., Osamura Y. NCCN and NCCCCN formation in Titan's atmosphere: 2. HNC as a viable precursor // J. Phys. Chem. A. 2004. — 108. — P. 3623-3631.

102. Horn A., Mollendal H., Guillemin J.-C. A quantum chemical study of the generation of a potential prebiotic compound, cyanoacetaldehyde, and related sulfur containing species // J. Phys. Chem. A 2008. - 112. - P. 11009-11016.

103. Powner M. W., Gerland B., Sutherland J. D. Synthesis of activated pyrimidine ribonucleotides in prebiotically plausible conditions // Nature -2009.-459.-P. 239-242.

104. Bohlmann F., Inhoffen E., Politt J. Nucleophile addition an poline // Ann. -1957.-604.-S. 207-213.

105. Funabiki T., Yamazaki Y., Sato Y., Yoshida S. Hydrocyanation and hydrogenation of acetylenes catalysed by cyanocobaltates // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II.- 1983.-P. 1915-1918.

106. Funabiki T., Tatsumi K., Yoshida S. Intermediate complexes for formation of nitriles in the hydrocyanation and cyanation by cyanocobaltate // J. Organomet. Chem. 1990. - Vol. 384. - P. 199-207.

107. Arai S., Sato T., Koike Y., Hayashi M., Nishida A. Palladium-catalyzed cyanation of carbon-carbon triple bonds under aerobic conditions // Angew. Chem. Int. Ed. 2009. - 48. - P. 4528 -4531

108. Velmathi S., Vijayaraghavan R., Pal R. P., Vinu A. Microwave assisted ligand free palladium catalyzed synthesis of /?-arylalkenyl nitriles using water as solvent//Catal Lett.-2010,- 135.-P. 148-151.

109. Hirata Y., Yukawa T., Kashihara N., Nakao Y., Hiyama T. Nickel-catalyzed carbocyanation of alkynes with allyl cyanides // J. Am. Chem. Soc. -2009,- 131. -P. 10964-10973.

110. Nakao Y., Yada A., Hiyama T. Heteroatom-directed alkylcyanation of alkynes // J. Am. Chem. Soc. 2010. - 132. - P. 10024-10026.

111. Шемякина О. А., Малькина А. Г., Трофимов Б. А. Нуклеофильное присоединение цианид-аниона к нитрилам сг,/?-ацетиленовых у-гидроксикислот // Тезисы докладов "VIII Научная школа-конференция по органической химии". Казань, Россия. 2005. - С. 91.

112. Mal'kina A. G., Shemyakina О. A., Nosyreva V. V., Albanov A. I., Klyba L. V., Zhanchipova E. R., Trofimov B. A. Cyanide ion addition to cc,ß-acetylenic ^-hydroxyacid nitriles // Synthesis 2006. - P. 637-640.

113. Miller S. I., Tanaka R. In Selective Organic Transformation; Thyagarajan, B. S., Ed.; Wiley-Interscience: New York, 1970; Vol. 1, p 143.

114. Dickstein, J. I.; Miller, S. I. In The Chemistry of the Carbon-Carbon Triple Bond; Patai, S., Ed.; Wiley: New York, 1978; Part 2, p 814.

115. Кудякова P. H., Скворцов Ю. M., Малькина А. Г., Косицына Э. И., Модонов В. Б. Цианоацетилен и его производные. 12. Алкоксипроизводные третичных цианоацетиленовых спиртов // ЖОрХ. -1991.-Т. 27.-Вып. З.-С. 521-525.

116. Mal'kina A. G., Shemyakina О. A., Nosyreva V. V., Albanov A. I., Klyba L. V., Zhanchipova E. R., Trofimov B. A. Transformations of cyanoacetylenicalcohols in the presence of cyanide ion // Mendeleev Commun. 2006. - № 4. -P. 228-230.

117. Андриянкова Jl. В., Абрамова Н. Д., Малькина А. Г., Скворцов Ю. М. Поведение 4-гидрокси-4-метил-2-пентиннитрила в воде в присутствии гидроксида лития // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. - № 6. -С. 1421-1422.

118. Альберт А., Сержент Е. Константы ионизации кислот и оснований // М.-Л.: Химия. 1964. - 139 с.

119. Hayes R. Т., Wasielevski М. R., Gosztola D. Ultrafast photoswitched charge transmission through the bridge molecule in a donor-bridge-acceptor system // J. Am. Chem. Soc. 2000. - 122. - P. 5563-5567.

120. Машковский M. Д. Лекарственные средства: В 2 т. 14-е изд., перераб., испр. и доп. // М.: ООО «Издательство Новая Волна»: Издатель С. Б. Дивов. - 2003. - Т. 1. - 540 е., Т. 2 - 608 с.

121. Etzbach К.-Н., Freund Т., Tresh R. // German Patent 6048968, 2000.

122. Birkbeck A. A., Moulin O., Nagel C., Perring K. D., Sell C. S., Tuck К. M. // U.S. Patent 7129204 B2, 2006.

123. Correa-Basurto J., Vázquez Alcántara I., Espinoza-Fonseca L. M., Trujillo-Ferrara J. G. p-Aminobenzoic acid derivatives as acetylcholinesterase inhibitors // Eur. J. Med. Chem. 2005. - 40. - P. 732-735.

124. Dominique R., Louis J. // U.S. Patent 5298647, 1994.

125. Wang Q., Yan B. Novel luminescent terbium molecular-based hybrids with modified meta-aminobenzoic acid covalently bonded with silica // J. Mater. Chem. 2004. - 14. -P. 2450-2454.

126. Бацанов С. С. Атомные радиусы элементов // Ж. Неорг. химии. -1991.-Т. 36.-Вып. 12.-С. 3015-3047.

127. Doucet Н., Derrien N., Kabouche Z., Bruneau С., Dixneuf P. H. Powerful control by organoruthenium catalysts of the regioselective addition to C(l) or C(2) of the prop-2-ynyl ethers CC triple bond // J. Organometal. Chem. 1997. -551.-P. 151-157.

128. Devanne D., Ruppin C., Dixneuf P. H. Synthesis of beta-oxopropyl esters by catalytic addition of carboxylic acids and TV-protected amino acids to propargyl alcohol // J. Org. Chem. 1988. - 53. - P. 925-926.

129. Villemin D., Jaffres P.-A., Hachemi M. An abnormal reaction of esters of 3-hydroxy-3-methylbutan-2-one. A rapid synthesis of bullatenone and geiparvarin // Tetrahedron Lett. 1997. - 38. - P. 537-538.

130. Reiter M., Turner H., Mills-Webb R., Gouverneur V. Palladium-catalyzed oxidative cyclizations: synthesis of dihydropyranones and furanones // J. Org. Chem. 2005. - 70. - P. 8478-8485.

131. Rappai J. P., Raman V., Unnikrishnan P. A., Prathapan S., Thomas S. K., Paulose C. S. Preliminary investigations on the synthesis and antitumor activity of 3(2//)-furanones //Bioorg. Med. Chem. Lett. -2009. 19. -P. 764-765.

132. Felman S. W., Jirkovsky I., Memoli K. A., Borella L., Wells C., Russell J., Ward J. Synthesis and antiulcer activity of novel 5-(2-ethenyl substituted)-3(2#)-furanones //J. Med. Chem. 1992. -35. -P. 1183-1190.

133. Acetylene. Its Properties, Manufacture and Uses; Miller, S. A., Ed.; Ernest Benn Ltd.: London, 1966; Vol. 2, p. 246.

134. Lourenco M. C. S., de Souza M. V. N., Pinheiro A. C., Ferreira M. de L., Goncalves R. S. В., NogueiraT. С. M., Peralta M. A. Evaluation of antitubercular activity of nicotinic and isoniazid analogues // Arkivoc 2007. - xv. -P. 181-191.

135. Фадеичева А. Г., Эндельман Е. С., Мирян Н. И., Рябуха Т. К. Синтез и физиологическая активность фторпроизводных амидов никотиновой и изоникотиновой кислот // Хим.-фармацевт, журн. 1974. - Т. 8. - № 8. - С. 16-18.

136. Беллами Jl. Дж. Инфракрасные спектры сложных молекул. Пер. с англ. / Под ред. Ю. А. Пентина. М.: Изд-во Иностранной литературы, 1963.-592 с.

137. Klapötke Т. М., In High Energy Density Materials. Springer, Berlin, 2007, pp. 85-122.

138. JooY. H., SheeveJ. M. Hig h-density energetic mono- or bis(oxy)-5-nitroiminotetrazoles // Angew. Chem. Int. Ed. 2010. - 49. - P. 7320-7323 .

139. Мызников JI. В., Грабалек А., Колдобский Г. И. Лекарственные препараты в ряду тетразолов // ХГС. 2007. - № 1. - С. 3-13.

140. Rajasekaran A., Thampi P. P. Synthesis and analgesic evaluation of some 5-p-(10-phenothiazinyl)ethyl-L-(acyl)-l,2,3,4-tetrazoles // Eur. J. Med. Chem.2004.-39.-P. 273-279.

141. Waisser K., Adamec J., Kunes J., Kaustova J. Antimycobacterial l-aryl-5-benzylsulfanyltetrazoles // Chem. Pap. 2004. - 58. - P. 214-219.

142. Momose Y., Maekawa Т., Odaka H., Ikeda H., Sohda T. Novel 5-substituted- l//-tetrazole derivatives as potent glucose and lipid lowering agents //Chem.Pharm. Bull. 2002.-50.-P. 100-111.

143. Katritzky A. R., El-Gendy B. E.-D. M., Draghici В., Hall C. D., Steel P. J. NMR study of the tautomeric behavior of JV-(a-aminoalkyl)tetrazoles // J. Org. Chem. 2010. - 75. - P. 6468-6476.

144. Zhan P., Liu H., Liu X., Wang Y., Pannecouque C., Witvrouw M., De Clercq E. Synthesis and anti-HIV activity evaluation of novel 7V-arylidene-2-l-(naphthalen-l-yl)-l#-tetrazol-5-ylthio.acetohydrazides // Med. Chem. Res. -2010.-19.-P. 652-663.

145. Носырева В. В., Малькина А. Г., Шемякина О. А., Косицына Э. И., Албанов А. И., Трофимов Б. А. Цианоацетилен и его производные. XXXIV. Нуклеофильное присоединение тетразола к цианоацетиленам // ЖОрХ.2005.-Т. 41.-Вып. 8.-С. 1225-1230.

146. Witanowski М., Stefaniak L., Webb G. A. In Annual Reports on NMR-Spectroscopy. Academic Press, London, 1981, V. 113, p. 316.

147. Canoa P., Gonzalez-Moa M. J., Teijeira M., Teran C., Uriarte E., Pannecouque C., De Clercq E. Synthesis and anti-HIV activity of novel cyclopentenyl nucleoside analogues of 8-azapurine // Chem. Pharm. Bull. -2006.-54.-P. 1418-1420.

148. Simons C. In Nucleoside Mimetics Their Chemistry and Biological Properties; O'Brien, P., Phillips, D., Roberts, S., Eds.; Gordon and Breach Science: Amsterdam, 2001.

149. Contreras J. G., Marariada S. T., Alderete J. B. Aqueous solvation effect on the tautomerism of 8-azapurine // J. Mol. Struct. (THEOCHEM) 1996. - 365. -P. 63-69.

150. Olomucki M., Le Gall J. Y., Colinart S. Reaction of nucleobases with a-acetylenic esters, potentially useful for chemical modification of nucleic acids // Tetrahedron Lett. 1984. - Vol. 25. - 32. - P. 3471-3474.

151. Olomucki M., Le Gall J. Y., Roques P., Blois F., Colinart S. Reaction of acetylenic compounds with nucleobases in nucleosides, nucleotides and Poly(A) // Nucleosides and Nucleotides 1985. - 4. - P. 161-163.

152. Roques P., Le Gall J. Y., Lacombe L., Olomucki M. Reaction of nucleic acid bases with alpha-acetylenic esters. 5. Synthesis and properties of adenosine and cytidine derivatives // J. Org. Chem. 1992. - 57. - P. 1579-1585.

153. Fiilop F., Martinek T. M., Toth G. K. Application of alicyclic P-amino acids in peptide chemistry // Chem. Soc. Rev. 2006. - 35. - P. 323-334.

154. Che Y., Marshall G. R. Engineering Cyclic Tetrapeptides Containing Chimeric Amino Acids as Preferred Reverse-Turn Scaffolds // J. Med. Chem. -2006.-49.-P. 111.

155. Pollini G. P., Benetti S., De Risi C., Zanirato V. Synthetic approaches to enantiomerically pure 8-azabicyclo3.2.1.octane derivatives // Chem. Rev. -2006,- 106.-P. 2434-2455.

156. Guler M. O., Soukasene S., Hulvat J. F., Stupp S. I. Presentation and recognition of biotin on nanofibers formed by branched peptide amphiphiles // Nano Lett. 2005. - 5. - P. 249-252.

157. Pojitkov A. E., Efremenko E. N., Varfolomeev S. D. Unnatural amino acids in enzymes and proteins // J. Мої. Catal. B: Enzym. 2000. - 10. - P. 47-55.

158. Wang X., Guo Z. The role of sulfur in platinum anticancer chemotherapy // Anti-Canc. Agents Med. Chem. 2007. - 7. - P. 19-34.

159. Brosnan J. Т., Brosnan M. E. The sulfur-containing amino acids: an overview // J. Nutr. 2006. - 136. - P. 1636S-1640S.

160. АН V., Nozaki T. Current therapeutics, their problems, and sulfur-containing-amino-acid metabolism as a novel target against infections by "Amitochondriate" protozoan parasites // Clinical Microbiol. Rev. 2007. - P. 164-187.

161. Riedijk M. A., Stoll В., Chacko S., Schierbeek H., Sunehag A. L., van Goudoever J. В., Burrin D. G. Methionine transmethylation and transsulfuration in the piglet gastrointestinal tract // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007. - 104 (9).-P. 3408-3413.

162. Silverstein R., Bassler G., Morril T. Spectrometric Identification of Organic Compounds. John Wiley & Sons: New York-London, 1974.

163. Krohn J. E., Tsapatsis M. Phenylalanine and arginine adsorption in zeolites X, Y, and (3 // Langmuir 2006. - 22. - P. 9350-9356.

164. Easton C. J., Harper J. B. Acylase I catalysed hydrolysis of para-substituted (^-phenylalanine derivatives from mixtures of racemic ortho- and para-substituted isomers // Tetrahedron Lett. 1998. - 39. - P. 5269-5272.

165. Sundberg R. J. The Chemistry of Indoles. Academic Press: San Diego, 1997, 267.

166. Joule J. A. Indole and its Derivatives, In Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations. Vol. 10; Thomas, E. J., Ed.; George Thieme Verlag: Stuttgart, 2000, Chap. 10. 13.

167. Horton D. A., Bourne G. T., Smythe M. L. The combinatorial synthesis of bicyclic privileged structures or privileged substructures // Chem. Rev. 2003. -103.-P. 893-930.

168. Somei M., Hattori A., Suzuki N. // Japan Patent WO 2007010723, 2006.

169. Walther D., Bader M. // Germany Patent WO 2002074309, 2002.

170. Watanabe F. // US Patent US 6727266, 2004.

171. Trofimov B. A., Mal'kina A. G., Borisova A. P., Shemyakina O. A., Nosyreva V. V., Albanov A. I. Chemo- and regiospecific modification of D,L-tryptophan with a,(3-acetylenic y-hydroxy nitriles // Synthesis 2010. - P. 3174-3178.

172. Dougherty D. A. Cation-^: interactions involving aromatic amino acids // J. Nutr. 2007. - 137. - P. 1504S-1508S.

173. Kitagawa T, Khandmaa D, Fukumoto A, Asada M. Improved preparation of racemic 2-amino-3-(heteroaryl)propanoic acids and related compounds containing a furan or thiophene nucleus // Chem. Pharm. Bull. 2004. - 52(9). -P. 1137-1139.

174. Krivdin L. B., Larina L. I., Chernyshev K. A., Rulev A. Yu. Non-empirical calculations of NMR indirect spin-spin coupling constants. Part 14. -Azomethines of the a, ¿-unsaturated aldehydes // Magn. Reson. Chem. 2006. -Vol. 44.-№2.-P. 178-187.

175. Krivdin L. B., Kalabin G. A., Nesterenko R. N., Trofimov B. A. Carboncarbon coupling constants a new guide in the stereochemistry of oximes // Tetrahedron Lett. - 1984. - 25. - P. 4817-4820.

176. Bak K. L., Koch H., Oddershede J., Christiansen O., Sauer S. P. A. Atomic integral driven SOPPA calculations of the excitation spectra of naphthalene and anthracene // J. Chem. Phys. 2000. - 112. - P. 4173-4185.

177. Woon D. E., Dunning T. H., Jr. Gaussian basis sets for use in correlated molecular calculations. V. Core-valence sets for boron through neon // J. Chem. Phys. 1995.- 103.-P. 4572-4585.

178. Krivdin L. B. Non-empirical calculations of NMR indirect carbon-carbon coupling constants. Part 9. Bicyclobutane-containing polycycloalkanes // Magn. Reson. Chem. 2004. - 42. - P. S168-S179.

179. Prokopp C. R., Rubin M. A., Sauzem P. D., de Souza A. H., Berlese D. B., Lourega R. V., Muniz M. N., Bonacorso H. G., Zanatta N., Martins M. A. P.,

180. Mello C. F. A pyrazolyl-thiazole derivative causes antinociception in mice // Braz. J. Med. Biol. Res. 2006. - 39. - P. 795-799.

181. Bailey D. M., Hansen P. E., Hlavac A. G., Baizman E. R., Pearl J., Defelice A. F., Feigenson M. E. 3,4-Diphenyl-l//-pyrazole-l-propanamine antidepressants // J. Med. Chem. 1985. - 28. - P. 256-260.

182. Wardakhan W. W., LoucaN. A. Synthesis of novel pyrazole, coumarin and pyridazine derivatives evaluated as potential antimicrobial and antifungal agents // J. Chil. Chem. Soc. 2007. - 52. - P. 1145-1149.

183. Chauhan P. M. S., Singh S., Chatterjee R. K. Antifilarial profile of substituted pyrazoles: a new class of antifilarial agents // Indian J. Chem., Sect. B- 1993.-32.-P. 858-861.

184. Kurowski M., Dunky A., Geddawi M. Transsynovial distribution and protein binding of pirazolac in patients with rheumatoid arthritis // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1986.-31.-P. 307-311.

185. Vicentini C. B., Guccione S., Giurato L., Ciaccio R., Mares D., Forlani G. Pyrazole derivatives as photosynthetic electron transport inhibitors: new leadsand structure-activity relationship // J. Agric. Food Chem. 2005. - 53. - P. 3848-3855.

186. Shiga Y., Okada I., Takizawa E., Fukuchi T. Insecticidal activity of TV-acyl-iV-(4-aryloxybenzyl)pyrazole-5-carboxamides // J. Pestic. Sci. 2003. - 28. - P. 313-314.

187. Fahmy S. M., Badran A. H., Elnagdi M. H. Synthesis of some new azopyrazole dyes // J. Chem. Tech. B: Technol. 1980. - 30. -P. 390-395.

188. Bardakos V., Sucrow W., Fehlauer A. Enehydrazines. 10. Aliphatic enehydrazones // Chem. Ber. 1975. - 108. - P. 2161-2170.

189. Lown J. W., Ma J. S. N. Acetylenic esters. II. Further addition reactions with sulfur- and nitrogen-containing compounds // Can. J. Chem. 1967. - 45. -P. 953-967.

190. Nakhmanovich A. S., Glotova T. E. New method for the synthesis of 1,3,5-triphenylpyrazole // Khim. Geterotsikl. Soed. 1985. - P. 1136-1137.

191. Sheldrick G.M. SHELXS-97, Program for crystal structure determination // University of Gottingen, Germany. 1997.

192. Sheldrick G.M. SHELXL-97, Program for the refinement of crystal structures // University of Gottingen, Germany. 1997.

193. Трофимов Б. А., Собенина JI. Н., Коростова С. Е., Михалева А. Е., Шишов Н. И., Фельдман В. Д., Шевченко С. Г., Васильев А. Н. Синтез третичных ацетиленовых спиртов и их эфиров в системе КОН-ДМСО // ЖПХ. 1987. - Т. 60. - № 6. - С. 1366-1370.

194. Brandsma L. Preparative acetylenic chemistry. Elsevier Science Publishers: Amsterdam-Oxford-New York-Tokyo. 1988. 321 p.