Новые методы создания и оптимизации тандемных реакций с участием изоцианидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Миронов Максим Анатольевич

НОВЫЕ МЕТОДЫ СОЗДАНИЯ И ОПТИМИЗАЦИИ ТАНДЕМНЫХ РЕАКЦИЙ С УЧАСТИЕМ ИЗОЦИАНИДОВ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

31 ОКТ 2013

005536608

Екатеринбург - 2013

005536608

Работа выполнена на кафедре «Технология органического синтеза» Химико-технологического института ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н.Ельцина»

Научный консультант: д.х.н., профессор Мокрушин Владимир Степанович Официальные оппоненты:

Воскресенский Леонид Геннадьевич, д.х.н., профессор, ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», профессор кафедры «Органическая химия»

Масливец Андрей Николаевич, д.х.н., профессор, ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет», зам. декана химического факультета по научной работе

Бургарт Янина Валерьевна, д.х.н., профессор, ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского», ведущий научный сотрудник

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»

Защита состоится 07 октября 2013 года в 1500 на заседании диссертационного совета Д.212.285.08 на базе ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» по адресу:

620002, г. Екатеринбург, ул. Мира 28, аудитория Х-420

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б,Н. Ельцина»

Автореферат разослан ¿~<?н я_

Ученый секретарь диссертационного совета

Поспелова Татьяна Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. Одним из основных направлений развития современной органической химии в последние десятилетия становится повышение эффективности синтеза сложных структур. Целью органического синтеза становится не просто получение целевых соединений, по и разработка методологий, позволяющих делать это с минимальными затратами материальных ресурсов, труда и времени, а также минимальным вредом для окружающей среды. В этом плане подходы, основанные на простом смешении трех и более исходных реагентов, представляют особый интерес. Основное их преимущество состоит в том, что они обеспечивают возможность создания полностью конвергентных схем синтеза с минимальным числом стадий. В свою очередь это приводит к резкому сокращению числа операций по выделению и очистке синтезируемых соединений, позволяет автоматизировать многие из этих процессов. Дополнительными преимуществами подобных синтезов являются уменьшение количества отходов и побочных продуктов, снижение расхода органических растворителей, что открывает новые возможности для развития «зеленой» химии. Поэтому в последние десятилетия мы наблюдаем быстрое развитие новых синтетических стратегий, основанных на применении тандемных и домино-реакций, которым посвящены сотни статей, десятки обзоров и монографий. Среди подобных химических превращений особую роль играют мультикомпонентные реакции, включающие присоединение изоцианидов к поляризованной двойной связи. К ним относятся четырехкомпонентная конденсация Уги и ее многочисленные варианты, а также реакция Пассерини. В последние 10-15 лет эти реакции стали важным инструментом поиска новых лекарственных веществ и материалов. Однако при всем возможном разнообразии продуктов основной структурный элемент, а именно последовательность атомов, присоединенных к изоцианогруппе, остается постоянной. Поэтому, продукты реакции Уги сложнее поставить в соответствие с произвольно выбранной структурой, которую нужно получить, чем последовательность двухкомпонентных реакций. Это представляет серьезное препятствие для широкого применения мультикомпонентных, а также других типов тандемных реакций изоцианидов в органическом синтезе. Необходимо разрешить возникшую проблему путем расширения круга соединений, содержащих активированную двойную связь, в реакциях с изоцианидами. Это позволит использовать для создания новых тандемных реакций алкены и гетерокумулены в дополнение к иминам и альдегидам. В настоящей работе представлены исследования, развивающие общий подход к созданию новых тандемных реакций с участием изоцианидов и соединений, содержащих двойную связь. Предложены пути практического использования найденных реакций в органическом синтезе.

Работа является частью исследований, проведенных на кафедре «Технология органического синтеза» Уральского федерального университета в рамках грантов Министерства образования РФ (2.2.2.3/9085), РФФИ (01-03-32609-а, 07-03-96072-р), и DAAD (программа Ломоносов И).

Цель работы. Направленный поиск новых тандемных реакций изоцианидов с соединениями, содержащими двойную связь, оптимизация условий проведения этих реакций и их практическое использование в органическом синтезе для получения новых соединений и материалов.

Научная новизна. Впервые разработан оригинальный метод создания новых тандемных реакций, основанный на одновременном варьировании сразу двух участников в уже известных реакциях этого типа с помощью методов параллельного синтеза.

Обнаружены три новые группы реакций изоцианидов с 1,1-Дицианоалкенами; с изотиоцианатами; с третичными аминами, что существенно расширяет существующие представления о реакционной способности изоцианогруппы.

Найден новый общий метод повышения селективности тандемных реакций изоцианидов с использованием гетерогенных систем, содержащих воду (эмульсий вода в масле и масло в воде, мицеллярных растворов, суспензий микрогелей полисахаридов).

Показано, что новая реакция 1,1-дицианоалкенов с изоцианидами и О-нуклеофилами позволяет получать, в зависимости от условий ее проведения, широкий спектр замещенных пропионамидов и сукцинамидов.

Получено несколько новых цвиттер-ионных гетероциклических систем, включающих имидазольный цикл, на основе обнаруженной нами новой реакции изоцианидов с ароматическими изотиоцианатами и бензаннелированными азинами.

Показано, что новая группа реакций бензаннелированных азинов с изоцианидами и 1,1-дицианоалкенами приводит к конденсированным системам: дигидропирроло[1,2-а]хинолинам, дигидропирроло[2,1-а]изохинолинам и пирроло[2,1-а]фталазинам, выявлена высокая диастереоселективность этих реакций.

Разработан новый подход к синтезу 2-аминопирролов на основе реакции активированных алкенов, изоцианидов и тиофенолов, позволяющий широко варьировать заместители в пиррольном цикле.

Обнаружена новая реакция циклоолигомеризации изоцианидов, приводящая к производным циклопентена с построением четырех углерод-углеродных связей.

Установлена закономерность протекания реакции изоцианидов с изотиоцианатами и енаминами, которая в зависимости от температуры приводит к двум различным гетероциклическим системам: дигидротиофен-2,5-дииминам и 2-имино-5-тиопирролидонам.

Показано, что новая реакция изоцианидов с изотиоцианатами и тиокарбаматами приводит к цвиттер-ионным имидазолинам.

Выявлено, что использование нуклеофильных добавок (гидроксисукцинимид, гидроксибензотриазол и 4-нитрофенол) приводит к увеличению выхода целевых продуктов в реакциях Уги и Пассерини.

Найден новый метод осуществления реакций Уги и Пассерини в разбавленных водных растворах природных белков и полисахаридов, позволяющий упростить выделение больших рядов продуктов этих реакций; совместить синтез и скрининг биологически активных веществ в один процесс; проводить синтезы субмикронных гелей.

Разработаны новые методы синтеза 3,4-диаминохинолинов, изатинов и ЗН-индолов на основе обнаруженных нами реакций олигомеризации ароматических изоцианидов.

Практическая значимость. Разработан новый метод синтеза микрогелей на основе реакции Уги в воде, которые применяются на практике в качестве пленкообразующих веществ для получения микрокапсулированных водорастворимых солей, что подтверждено патентом США.

Наработаны ряды соединений для проведения биологических испытаний на противовирусную и антимикробную активность, выявлены перспективные соединения для более детальных исследований.

Найдены новые, препаративно-удобные методы синтеза целого ряда гетероциклических соединений: замещенных хинолинов и изохинолинов, конденсированных имидазолов, имидазолинов, изатинов и ЗН-индолов.

Методология и методы исследования. В работе используются методы комбинаторной химии, параллельный синтез органических соединений для поиска новых реакций и синтеза целевых соединений. Для установления структуры полученных соединений широко применяется рентгеноструктурный анализ. Для оптимизации изучаемых реакций используется вода и водные растворы в качестве среды и гетерогенного катализатора. В работе также используются методы определения размеров наночастиц с помощью динамического рассеяния света. Для всех вновь полученных соединений приводятся данные ЯМР 'н и элементного анализа.

Положения, выносимые на защиту. Новый метод создания тандемных реакций, основанный на одновременном варьировании сразу двух исходных реагентов с помощью методов параллельного синтеза.

Новый общий метод повышения селективности тандемных реакций изоцианидов с использованием гетерогенных систем, содержащих воду (эмульсий вода в масле и масло в воде, мицеллярных растворов, суспензий микрогелей полисахаридов).

Новые реакции изоцианидов с 1,1-дицианоалкенами и О-, S-, и N-нуклеофилами; с изотиоцианатами и S-, N-, и С-нуклеофилами; с третичными аминами.

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 46 работ, в том числе 26 статей в журналах, реферируемых международными базами данных (Scopus, Web of Science), глава в коллективной монографии издательства Wiley-VCH, патент США. За последние 7 лет эти работы получили более 100 цитирований. Материалы диссертации были представлены в виде устных докладов и лекций на 12 международных конференциях по органической химии, в том числе на 4 конференциях по мультикомпонентным реакциям (Генуя, 2003; Амстердам, 2006; Екатеринбург, 2009; Ханьчжоу, 2011) и 4 конференциях по комбинаторной химии (Лондон, 2000; Будапешт, 2001; Москва, 2004; Винчестер, 2005). Работа обсуждалась на семинарах института органического синтеза (Екатеринбург), Ecole Nationale Supérieure de Techniques Avancées (Париж) и Institute of Plant Biochemistry (Галле, Германия).

Вклад автора. Определение цели исследования, постановка задач и разработка методов их решения. Непосредственное участие в проведении экспериментов по поиску новых реакций, проведении синтезов, интерпретации полученных результатов. Описание результатов исследования, формулировка выводов работы, подготовка материалов к защите.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения; литературного обзора, посвященного методам конструирования новых тандемных реакций изоцианидов; обсуждения результатов; экспериментальной части; заключения, включающего выводы по работе; списка литературы и приложения. Работа изложена на 416 страницах, содержит 86 таблиц, 63 рисунка и 174 формульные схемы. Список цитируемой литературы включает 315 источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Общие принципы создания новых тандемных реакций с участием изоцианидов и соединений с двойной связью

Из литературных данных известно, что изоцианогруппа может вступать в реакции с электрофилами, например, с соединениями, содержащими поляризованную двойную связь. При отсутствии в реакционной среде нуклеофильных реагентов взаимодействие изоцианидов с карбонильными соединениями, иминами или активированными алкенами приводит к смеси олигомерных продуктов. При этом в зависимости от соотношения реагентов и условий реакции наблюдается олигомеризация либо изоцианида, либо соединения с двойной связью. Из-за невысокой селективности и низких выходов продуктов, реакции этого типа практически не нашли применения в органическом синтезе. В то же время, возможность построения сложных полициклических структур с одновременным образованием сразу нескольких связей углерод-углерод, говорит о скрытом потенциале подобных превращений.

Решением проблемы низкой селективности рассматриваемых реакций является введение нуклеофила в качестве третьего реагента (рис. 1). На этом принципе основан механизм широко известных мультикомпонентных реакций Пассерини и Уги (схема 1). В классическом варианте этих реакций в качестве нуклеофила выступает карбоксилат ион, однако этот список включает также неорганические азиды, тиоцианаты, первичные и вторичные амины, фенолы и многие другие реагенты.

Главным критерием выбора нуклеофила является высокая селективность их реакций с промежуточными продуктами присоединения изоцианогруппы по двойной связи. Поскольку первоначально образующиеся имидаты и амидины представляют собой неустойчивые соединения, находящиеся в равновесии с исходными реагентами, основное внимание при конструировании подобных реакций уделяется возможности протекания необратимых гетероциклизаций или перегруппировок, ведущих к термодинамически

N11-

Рис. 1. Тандемные реакции с участием изоцианидов

стабильным продуктам. Огромную роль в реакциях этого типа играет выбор растворителя, который зачастую определяет их направление.

О

R1

и

.J

О

JL

R—СООН + R—NC

О

,1

N'

.J1

Реакция Пассерини

R—NC + R4—СООН

О

Реакция Уги °

Схема 1

Основной задачей данной работы было расширение круга тандемных реакций изоцианидов с соединениями, содержащими двойную связь и оптимизация условий их проведения. При этом главной проблемой оказалось варьирование большого числа возможных комбинаций нуклеофила, растворителя и соединений, содержащих двойную связь. В то же время, сложный механизм реакций, включающий несколько равновесных стадий и большое число возможных побочных продуктов, затрудняли прогнозирование с использованием компьютерных методов.

Поэтому для нахождения новых реакций в сжатые сроки нами был использован оригинальный метод, основанный на использовании параллельного синтеза органических соединений в микроколичествах. Мы впервые предложили варьировать сразу два параметра в этой системе: тип двойной связи в исходном соединении и тип нуклеофильного реагента (рис. 2). При этом условия проведения реакций (температура, концентрация реагентов) оставались неизменными.

Гетероциклизация

Продукт

Альдегиды, кетоны Третичные амины

Имины Азины

Гетерокумулены Фенолы, Тиофенолы

Активированные алкены Тиокарбаматы

Енамины

Рис. 2. Поиск новых тандемных реакций изоцианидов

Реакционные смеси, полученные в микроплатах, затем анализировались с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на наличие продукта со временем удержания на колонке, которое отличается от времени удержания реагентов и продуктов двухкомпопентных реакций. Наиболее перспективные комбинации с высоким содержанием (>30%) одного продукта затем воспроизводили в большем масштабе и тщательно изучали и оптимизировали. Этот метод поиска новых реакций, названный нами «операторным» по аналогии с преобразованиями в математике, позволяет значительно сократить время и количество реактивов, необходимые для нахождения новых реакций изоцианидов. Так, 48 комбинаций (8 алкенов, 6 нуклеофилов и один изоцианид) были протестированы с использованием общего количества 100 мл исходных реагентов и одной недели работы на стандартном хроматографе (НР 1090). В результате была найдена новая мультикомпонентная реакция изоцианидов с активированными алкенами и фенолами. Всего было проведено девять комбинаторных экспериментов, подробное описание которых приведено в диссертации. Разработанный нами метод использовался для нахождения всех новых мультикомпонентных реакций, описанных в данной работе, кроме того, он стал с успехом применяться в других лабораториях. Таким образом, представленные далее реакции являются наглядной демонстрацией возможностей и ограничений этого метода.

2. Трехкомпонентные реакции изоцианидов с активированными алкенами и пуклеофилами

Реакции алкенов, содержащих электрон-акцепторные группы, с изоцианидами и О, 5, Ы-нуклеофилами были практически не изучены вплоть до начала нашего исследования. Тщательный анализ литературных источников позволил обнаружить описание только одной реакции алифатических изоцианидов с акрилонитрилом и метанолом, которая проходила в жестких условиях и давала сложную смесь продуктов. Поэтому, для нахождения новых реакций этого типа мы использовали широкий набор исходных соединений, включающий алкены с одной или двумя нитро, циано, карбоксиэтил и ацетильной группами; спирты, фенолы, тиофенолы, вторичные и третичные амины, азотсодержащие гетероциклы; различные органические растворители. В результате первичного скрининга были отобраны несколько комбинаций реагентов, которые были затем оптимизировали для достижения максимальных выходов продуктов трехкомпонентной реакции.

2.1. Реакции с участием О-нуклеофилов

Мы обнаружили, что 1,1-дицианоалкены 1 вступают в реакцию с орто- или пара-нитрофенолами и алифатическими изоцианидами в полярных апротонных растворителях (ацетонитрил, ДМФА). Относительно невысокий первоначальный выход продуктов реакции 2 (30-35%) удалось увеличить до 85-95% при проведении оптимизации данной реакции путем замены растворителя на смесь ацетонитрил-вода-пиридин (схема 2). При этом в воде реакция протекает медленно, из-за низкой растворимости исходных реагентов, а в пиридине наблюдается образование сложной смеси олигомерных продуктов. Таким образом, меняя соотношение компонентов в данной смеси, мы добивались максимального выхода конечного продукта в каждом конкретном случае.

N0.

ГГ—N0

N0,

НО-

N0,

МеСМ-Ру-Н20, 20°С

N0,.

"и'

67-96%

К1 = РИ; 3-МеО-СвН4; 4-Р-С6Н4; 4-С1-С6Н4; Руг; /-Рг; с-С6Н1П К2 = '-Ви; с-СдН^; 1-Адамантил; СН2СН2ОМе; 4-МеО-С6Н4; 4-ЫМе2-С6Н4

Схема 2

Строение продуктов реакции было подтверждено методом РСА (рис. 3) для одного из полученных соединений, и методом ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии для ряда из 23 соединений.

Рис. 3. Строение 2а (Я1 = /-Рг, Я2 = /-Ни) согласно данным РСА.

В спектрах ПМР соединений 2 наблюдается характерные сигналы протонов N11 и СН групп в виде синглетов, а в спектре ЯМР 13С сигнал атома углерода карбонильной группы. Эти данные указывают на то, что данная реакция представляет собой удобный метод синтеза замещенных пропионамидов. Реакция протекает при комнатной температуре в течение нескольких часов, а выходы пропионамидов 2 достигают 96%. При этом выбор исходных реагентов ограничивается активированными соединениями с двойной связью. Так, в качестве олефинов здесь могут быть использованы только 1,1-дицианоалкены 1, содержащие ароматические или алифатические заместители во втором положении. При их замене на другие алкены, содержащие электрон-акцепторные заместители, не удалось достичь выходов более 25% даже при длительном выдерживании и повышенной температуре. В то же время выбор изоцианидов ограничивается только их нуклеофильностью, поэтому лучшие выходы наблюдаются при использовании алифатических изоцианидов и ароматических изоцианидов, содержащих электрон-донорные заместители. Электрофильные изоцианиды, например 4-нитрофенилизоцианид или З-изоцианопиридин, в эту реакцию не вступают.

Цианогруппа в исходных пропионамидах 2 легко подвергается нуклеофильной атаке, что позволяет получать новые продукты. Так, при выдержке пропионамидов 2 в присутствии триэтиламина, происходит их циклизация с образованием производных сукцинимида 3. Структура одного из полученных соединений этой серии была однозначно подтверждена методом РСА. В то же время при замене ацетонитрила на метанол и повышении температуры реакции до 60°С, происходит образование производных янтарной кислоты 4. При этом метанол, выступая в качестве нуклеофила, присоединяется к цианогруппе. Таким образом, направление данной реакции определяется выбором системы растворителей (схема 3).

N0,

н2о

МеООС^ ^СООМе

„ ЫЕ^, 60°С "" " МеСМ-НгО, N0

п н .

ЫЕ^, 20°С

^ = РИ; 3-МеО-С6Н4; 4-Р-С6Н4; 4-С1-С6Н„; /-Рг; с-С^,

р}2 = МЗи; 1-Адамантил; с-СдН^ Схема 3

Нам удалось также расширить круг О-нуклеофилов, вступающих в эту реакцию, за счет использования гетероциклических соединений: производного пиримидина 5, гидроксисукцинимида 6 и гидроксибензотриазола 7. При этом в случае гидроксипиримидина 5, реакция приводила к образованию ожидаемых продуктов 8 (схема 4), а в остальных случаях были выделены нестабильные имидаты 9.

N0 СМ ^

г!|' МН + 1 + СМ-К2 -^ о

X К МеСЫ-Ру-Н20, П

° 5 Л 20ОС ыс<

Я'

8

№ = РИ; 3-ОМе-С6Н4; 4-С1-С6Н4; /-Рг; с-С^, 5з.82о/0

Я2 = *-Ви; 1-Адамантил; с-^Н^

Схема 4

В кислой среде соединения 9 претерпевали легкий гидролиз, приводящий к дицианопропионамидам 10 (схема 5). N0 СМ К1

I - -- Г 1 ---АХ.Г

? МеСМ.Н20-Ру, 5% НС1,20°С Г4° Т Н

1а ОН 6 ч_ 20°С рИ ¿2 РИ

9 10

р1= О^^^^^О ^ (V = ?-Ви; с-С6Н11; 1-Адамантил; 2,6-Ме-С6Н3

' 6 ^ 7

Схема 5

Нами получены убедительные свидетельства того, что имидаты являются ключевыми соединениями в механизме этой новой трехкомпонентной реакции (схема 6). При исследовании реакционной смеси в синтезе одного из соединений 2 методом ЯМР 'Н спектроскопии были выявлены сигналы, соответствующие сигналам алифатических протонов имидата 11. При попытке выделить это соединение с помощью препаративной хроматографии были получены продукты его гидролиза 10. Таким образом, принятый нами химизм данной реакции включает первоначальное образование имидата 11 и последующее внутримолекулярное нуклеофильное замещение в ароматическом кольце фенола с переносом нитрофенильного фрагмента.

+

NC.Ч,CN

НО

Ру

N0,

11

оЛ- о

Схема 6

Принимая во внимание простоту получения 1,1-дицианалкенов 1, нами была проведена четырехкомпонептная конденсация малонодинитрила, 4-нитрофенола, бензальдегида и тре/и-бутилизоцианида. В результате оптимизации условий реакции выход пропионамида 2 удалось довести до 46%, таким образом, была продемонстрирована принципиальная возможность образования сразу трех углерод-углеродных связей в этой реакции. В целом реакция 1,1-дицианоалкенов 1 с изоцианидами и гидроксисоединениями позволяет получать новые структуры, недоступные с помощью известных ранее мультикомпонентных реакций.

2.2. Реакции с участием Б-нуклеофилов

Нами показано, что в качестве Я-пуклсофилов в реакциях изоцианидов с алкенами, содержащими электрон-акцепторные группы, могут с успехом использоваться тиофенолы 12. В этом случае основными продуктами реакции являются замещенные аминопирролы 13 (схема 7).

N0

1, 14

+ Я—N0

Н20 - Ру, МеСЫ, 20°С

К1 = РИ, 3-МеО-С6Н4 4-С1-С6Н4 /-Рг, с-сен^; Р?2 = СМ (1), СООЕ1 (14); № = Н, Ме, 01;

^ = с-С5Н9; с-СеН,,; 2-МеО-(СН2)г .

Схема 7

Реакция протекает в мягких условиях при комнатной температуре в смеси ацетонитрил-пиридин-вода. В качестве исходных реагентов могут с успехом

использоваться тиофенолы как с электрон-акцепторными, так и электрон-донорными заместителями. Однако меркаптаны в эту реакцию не вступают, даже при повышенной температуре. Требования к выбору алкенов в этом случае также не столь жесткие, как при реакциях с О-нуклеофилами, поэтому хорошие выходы аминопирролов 13 были получены при использовании не только дицнанопроизводных 1, но и производных циануксусной кислоты 14. В реакции могут участвовать различные по строению изоцианиды как ароматические, так и алифатические.

Аминогруппа в соединениях 13 легко подвергается ацилированию, что позволяет вводить пятый боковой заместитель в пиррольный цикл (схема 8). Это в свою очередь является важным фактором для оптимизации структуры при осуществлении поиска новых биологически активных соединений.

,3

89-97%

Схема 8

В целом данный подход к синтезу аминопирролов является принципиально новым и представляет собой первый пример построения гетероароматического цикла при реакции изоцианидоЕ с алкенами.

При использовании 1-адамантилизоцианида, внутримолекулярная атака цианогруппы на атом азота затруднена, поэтому реакция останавливается на стадии тиоимидатов 15, которые были выделены с высоким выходом (схема 9).

N0

Н20 - Ру, МеС14, 20°С

^ = РИ, 4-С1-СеН„ С-С^,; 1*2 = СМ, СООЕ^ = Ме, С1

№

16-45%

Схема 9

Этот факт подтверждает ключевую роль тиоимидатов в образовании конечных аминопирролов 13. Таким образом, химизм реакции включает формирование тиоимидатов

из трех исходных реагентов, предположительно через образование цвиттер-ионного интермедиата, а затем внутримолекулярную циклизацию и ароматизацию, приводящих к конечному продукту 13 (схема 10).

Схема 10

Общий анализ результатов использования нитрофенолов и тиофенолов в реакциях с 1,1-дицианоалкенами 1 и изоцианидами, позволяет сделать вывод о том, что направление этих реакций определяется особенностями реакционной способности промежуточных продуктов: имидатов 11 и тиоимидатов 15. Для имидатов 11 характерен перенос нитрофенильного фрагмента путем нуклеофильного замещения в ароматическом кольце с образованием стабильных амидов 2. В случае тиоимидатов 15 такой трансфер затруднен, поэтому их стабилизация достигается циклизацией с образованием ароматических пирролов 13. В то же время, при отсутствии возможностей для стабилизации промежуточных продуктов 11 или 15 селективность тандемных реакций падает, а время их протекания увеличивается. Таким образом, выбор нуклеофила в реакциях этого типа должен обеспечивать протекание перегруппировок или циклизаций, ведущих к термодинамически стабильным конечным продуктам.

2.3. Реакции с участием М-нуклеофилов

Перспективной для дальнейшего изучения группой реакций, отобранной при первичном скрининге, являлись трехкомпонентные реакции 1,1-дицианоалкенов с изоцианидами и бензаннелированными азинами. Так, длительное, в течение нескольких

суток, выдерживание смеси хинолина, 1,1-дицианоалкенов 1 и изоцианидов приводит к образованию дигидропирроло[1,2-а]хинолинов 16 с умеренными выходами (схема 11).

Строение продуктов реакции было подтверждено методом РСА (рис. 4) для одного из полученных соединений. Детальный сравнительный анализ серии из 13 соединений методом спектроскопии ЯМР позволил выявить высокую диастереоселективность, характерную для данной реакции. Во всех случаях был выделен только один изомер с транс расположением атомов водорода в пирролидиновом цикле, что подтверждается данными МОЕБУ.

N0

У.

СМ 1

Я—N0

МеСМ-Н20, 48-72 ч, 20°С

32-67%

№ = РИ; 3-МеО-СвН4; 4-Р-С6Н4; 4-С1-С6Н4

К2 = *-Ви; с-СвН^; 2-МеО-С2Н4; 3,4-(СН202)-С6Н3; 4-ММе2-С6Н4

Схема 11

Тщательный анализ реакционной смеси в синтезе одного из продуктов 16а с помощью спектроскопии ЯМР 'Н позволил выделить сигналы соответствующие цис-изомеру, однако, их малая интенсивность говорит о значительном (98-99%) преобладании транс-изомера. Вероятно, преобладание одного изомера объясняется стерическими факторами из-за наличия в молекуле объемных группировок.

Рис. 4. Строение 16а (Я1 = РЬ, Я2 = СН2СН2ОМе) согласно данным РСА

Значительной проблемой, ограничивающей практическую значимость этой реакции, является ее низкая скорость. Принимая во внимание успешный опыт применения воды в качестве добавки для ускорения реакции 1,1-дицианоалкенов 1 с изоцианидами и О-нуклеофилами, а также нерастворимость алкенов и изоцианидов в воде, мы провели эту реакцию в водной эмульсии. Для этого смесь жидких исходных реагентов хинолина, изоцианида и алкена эмульгировали в воде с помощью эффективного гомогенизатора. Для снижения вязкости к этой смеси добавляли небольшое количество хлороформа. В этом случае время реакции сокращалось до 20 раз при выходах 65-70%. Ограничением данного подхода является использование только жидких исходных реагентов. При кристаллизации одного из реагентов время реакции резко увеличивалось, что ограничивает сферу применимости данного метода.

Для расширения круга доступных в этой реакции азинов, мы использовали изохинолин и фталазин. Оба гетероцикла проявили более высокую активность, что выразилось в 2-3 кратном сокращении времени реакции при одновременном увеличении выходов конечных продуктов.

В случае изохинолина продуктами реакции были ожидаемые дигидропирроло[2,1-а]изохинолины 17 (схема 12). Структура одного соединения из серии 17 была однозначно доказана с помощью РСА. Как и в случае продуктов 16, мы выделяли только трансизомеры 17.

К2 = *-Ви; с-С6Н11; 2-МеО-СН2СНг; 4-МеО-С6Н4; 4-ЫМе2-С6Н4

Схема 12

Таким образом, обнаруженная реакция представляет собой оригинальный метод аннелирования хинолина и изохинолина, которые широко встречаются среди природных алкалоидов и являются важными с точки зрения поиска новых биологически активных соединений гетероциклами.

В то же время реакция соединения 1 с изоцианидами и фталазином завершается самопроизвольной ароматизацией пирролыюго цикла с образованием пирроло[2,1-я]фталазинов 18 (схема 13). Строение этих продуктов было доказано с помощью РСА и ЯМР спектроскопии. Кислотный гидролиз продуктов в 10% соляной кислоте приводит к

отщеплению цианогруппы с образованием незамещенных по первому положению пирроло[2,1-а]фталазинов 19.

-HCN

Я—N0

МеСМ-Н20, 12-18 4, 20°С

Л1 = РИ; 3-МеО-С6Н4; 4-С1-С6Н4; /-Рг

К2 = ^и; с-С5Н9; 1-Адамантил; 2-МеО-СН2СН2

Я

Схема 13

Несмотря на большую активность исходных азинов, все попытки расширить круг активированных алкенов в реакциях изохинолина и фталазина с изоцианидами не увенчались успехом. При этом список использованных в данной реакции изоциаиидов включает алифатические, ароматические и гетероциклические изоцианиды с разнообразными функциональными группировками.

Мы предполагаем, что все рассмотренные в этом разделе реакции имеют общий механизм. Первоначально изоцианид атакует электрофильную двойную связь активированного алкена, а затем образовавшийся цвиттер-ион присоединяет молекулу гетероарена (схема 14).

У

+ 1Г—N0

V

N0-С

Азин

16-18

Схема 14

В отличие от реакций с О-нуклеофилами, в этом случае нам не удалось зафиксировать сигналы каких-либо промежуточных продуктов при исследовании реакционных смесей методом ЯМР спектроскопии. Поэтому логичным является предположение о наличии равновесия между изоцианидами и 1,1-Дицианоалкенами 1 с одной стороны и цвиггер-ионом с другой, которое сильно сдвинуто в сторону исходных

реагентов. Такой механизм очень близок к классической схеме реакции изоцианидов с азометинами, постулированной И. Уги.

Анализ полученных в этом разделе данных позволяет сделать вывод, что наиболее активными нуклеофилами в реакции с активированными алкенами 1, 14 и изоцианидами являются 8-нуклеофилы, в то время как О- и Ы-нуклеофилы являются более инертными. Так, использование тиофенолов позволило сократить время реакции в 4-5 раз (до 3-4 часов), а также расширить выбор исходных алкенов. Направление реакций с О-, Б-, Ы-нуклеофилами определяется возможностями для стабилизации промежуточных соединений (имидатов, тиоимидатов, цвиттер-ионных соединений), которые в ходе протекания перегруппировок или циклизаций превращаются в термодинамически стабильные амиды или ароматические гетероциклы. Это позволяет осуществлять направленный выбор нуклеофилов в тандемных реакциях с участием изоцианидов для получения соединений с заданной структурой. Попытки вовлечь в данную реакцию С-нуклеофилы, такие как енамины 20, не увенчались успехом (схема 15).

Схема 15

Это связано с образованием продуктов 21 двухкомпонентной реакции между 1,1-дицианоалкенами 1 и С-нуклеофилами, которые были инертны по отношению к изоцианидам, присутствовавшим в реакционной смеси.

3. Трехкомпонентные реакции изоцианидов с гетерокумуленами

Нами проведено исследование реакций изотиоцианатов, изоцианатов и кетениминов с изоцианидами и нуклеофилами. Характерной особенностью гетерокумуленов является высокая реакционная способность по отношению к нуклеофилам, при этом в результате их присоединения образуются достаточно инертные соединения, такие как карбаматы и мочевины. Подобное обстоятельство с одной стороны сильно ограничивает выбор пригодных для трехкомпонентных реакций нуклеофилов, а с другой стороны делает невозможным использование водных растворителей в этих реакциях. Поэтому, нам не удалось найти не одной реакции с участием О-нуклеофилов в качестве третьей компоненты.

» Продукты

Г*2— N0

3.1. Реакции с участием 1Ч-нуклеофилов

При высоких концентрациях исходных веществ (> 1 ммоль/мл) и длительном времени выдержки (2-3 суток) изохинолин и фенантридин вступают в реакцию с ароматическими изотиоцианатами 22 и изоцианидами (схема 16).

Я1— N=0=3 22

И—N0

Ацетонитрил, 48-96 ч, 20°С

К1 = РЬ; 3-МеО-С6Н4; 4-Р-С6Н4; 3-С1-С6Н4; 4-М02-СвН4; 3-СР3-С6Н4

№ = <-Ви; с-С6Н„; 2-МеО-СН2СН2; 4-Вг-С6Н4; 4-МеО-С6Н„

Схема 16

Выходы продуктов реакции 23 и 24 зависят от выбора изотиоцианата, при этом наилучшие выходы отмечаются в случае изотиоцианатов с электрон-акцепторными заместителями, а более низкие в случае электрон-донорных. Использование нагревания или микроволнового излучения для повышения выходов не привело к успеху, так как при этом ускорялись побочные двухкомпонентные реакции, в то же время выходы целевых продуктов 23 и 24 падали. Строение продуктов реакции 23 было подтверждено методом РСА (рис. 5) для одного из полученных соединений.

Рис. 5. Строение 23а (Я1 = РЬ, Я2 = /-Ви) согласно данным РСА

Сравнительный анализ серии из 18 соединений методом ЯМР спектроскопии подтвердил формирование ароматических систем имидазо[2,1-а]изохинолина 23 и имидазо[1,2-_/]фенангридина 24. На ароматизацию этой системы указывает характерное положение сигналов углерода С-2 имидазолыюго кольца в спектрах ЯМР |3С в области 150-151 м.д. Кроме того, согласно данным РСА, цикл в кристаллах соединения 23а абсолютно плоский, а связь углерод-сера имеет параметры близкие к одинарной.

Более активным субстратом в этой реакции является фталазин, который вступает в реакцию с ароматическими изотиоциапатами в апротонных полярных растворителях, давая ожидаемые продукты - имидазо[2,1 -а] фталачипы 25 с высоким выходом (схема 17). В этом случае время реакции удалось сократить до 8-14 часов.

22

Я—N0

Ацетонитрил, 8-14 ч, 20°С

[?1 = РЬ; 3-МеО-С6Н4; 4-Р-С6Н„; 3-С1-С6Н4; 4^02-С6Н4; 3-СР3-С6Н4

Я2 = (-Ви; 2-МеО-С2Н4; 4-Вг-С6Н4

Схема 17

Таким образом, обнаруженная нами реакция представляет собой новый подход к построению имидазольного цикла. Она проходит в очень мягких условиях и открывает доступ к новой группе цвиттер-ионных гетероциклических систем.

Атом серы в системах 23-25 имеет повышенную активность по отношению к нуклеофилыюй атаке. Поэтому мы провели реакцию алкилирования и получили соли 2628 (схема 18), которые по результатам проведенных нами биологических испытаний проявили противовирусную активность наряду со значительной цитотоксичностью.

Х-Н1д

Хлороформ, 24 ч, 20°С

Э-А1к

23-25

71-99% 26-28

К = А1к, Аг; У = N. С; X = Ме, Вп

Изотиоцианаты оказались наиболее активными реагентами среди изученных нами гетерокумуленов в реакциях с изоцианидами и 1Ч-нуклеофилами. Изоцианаты не вступают в данную реакцию при тех условиях и том выборе исходных реагентов, которые мы использовали в своей работе. В свою очередь ароматические кетенимины 29, проявили очень низкую реакционную способность даже по отношению к наиболее активному из использованных нами гетероаренов - фталазину (схема 19). После двухнедельной выдержки с помощью препаративной флэш-хроматографии, из реакционной смеси был с небольшим выходом выделен продукт реакции 30. В то же время получить серию подобных соединений не удалось.

Анализ результатов взаимодействия изоцианидов с гетерокумуленами позволяет сделать вывод о том, что движущей силой реакций этого типа является ароматизация промежуточно образующихся циклических соединений. В том случае, когда она затруднена, выходы конечных продуктов падают, а время протекания реакций значительно увеличивается. В то же время основность М-нуклеофилов не имеет решающего значения для достижения высоких степеней конверсии в реакциях этого типа. Поэтому наилучшие результаты были получены при использовании комбинации изотиоцианатов и фталазина, в то время как изоцианаты и пиридин совершенно инертны в реакциях с изоцианидами.

3.2. Реакции с участием $-иуклеофилов

Ароматические изотиоцианаты вступают в реакции с изоцианидами и Б-нуклеофилами, такими как тиокарбаматы 31 (схема 20). Продуктами этой новой реакции являются цвитгер-ионные имидазолины 32, которые образуются при длительной выдержке смеси ароматических изотиоцианатов, тиокарбаматов 31 и алифатических изоцианидов при комнатной температуре. Строение одного из соединений этой серии было доказано методом РСА (рис. 6). Характерной особенностью этого продукта 32а является различная длина двух связей углерод-сера и углерод-азот и общее несимметричное строение имидазолинового цикла.

29

30 Р1

Схема 19

Р?2—N=0=3

N0 +

Ацетонитрил, 5-25 суток, 20°С

12-71%

31

32

Я1 = *-Ви; с-С^Н,,; 4^Ме2-С6Н4

IV = РИ; 4-СМ-С6Н4; 3-С1-СвН4; 4-ГЮ2-С6Н4; 3-СР3-С6Н,

Р3 = РЬ; 4-МеО-С6Н4; 4-Ме-С6Н4; С2Н5; 3-СР3-С6Н4

2" 6 4

Схема 20

Наиболее высокие выходы конечных продуктов в этой реакции отмечаются при использовании карбаматов, имеющих электрон-донорные заместители, и изотиоцианатов, имеющих электрон-акцепторные заместители.

Значительной проблемой для практического применения этой реакции является длительность ее протекания (до двух-трех недель) в стандартных условиях (комнатная температура, ацетонитрил). Поэтому, нами был проведен поиск катализаторов данной реакции, который выявил значительное сокращение времени взаимодействия в присутствии небольших (10-20% масс.) количеств пиридина (схема 21).

Рис. 6. Строение 32а (Я1 = Г-Ви, Я2, Я3= РЬ) согласно данным РСА

А<ч

Я—N0 + •

Аг—N=0=3

Аг-

в

Л,

Аг

НМ ОЕ1

М „

Схема 21

Анализ полученных нами данных позволяет сделать вывод, что химизм данной реакции включает образование тиоимидата в качестве основного промежуточного продукта, который затем претерпевает циклизацию и перегруппировку.

3.3. Реакции с участием С-нуклеофилов

В отличие от активированных алкенов, изотиоцианаты вступают в трехкомпонентную реакцию с енаминами 33 и изоцианидами. Эта реакция была описана еще до начала нашей работы, однако подробно не исследовалась. Нами было впервые проведено детальное исследование структуры продуктов этой реакции, которое выявило образование двух различных гетероциклических систем в зависимости от условий проведения процесса. Мы обнаружили, что при нагревании смеси ароматических изотиоцианатов, енаминов и изоцианидов при 55-60°С в ацетонитриле образуются не описанные ранее дигидротиофен-2,5-диимины 34 (схема 22).

Аг—N03 22

X

I

1Г 33

МеС^ 55-60°С

Аг

49-93% 34

= Ме, -(СН2)5-

К3, ^=-(СН2)4-, -(СН2)5-, -(СН2)20(СН2)2-, -(СН2)23(СН2)2-, -(СН2)2ММе(СН2)2-И5 = ^и, с-С^,, 1-Адамантил, 4-С1-С6Н„, 4-МеО-С6Н4

Схема 22

Для установления строения полученных соединений был использован анализ данных РСА (рис. 7) и спектроскопии ЯМР для серии из 12 соединений. Наилучшие выходы (9093%) были получены в случае изотиоцианатов, содержащих электрон-акцепторные

заместители, в то время как введение донорных заместителей негативно сказывалось на выходах конечных продуктов 34. В то же время использование в этой реакции алифатических изотиоцианатов не привело к успеху. Нами использовались различные по своему строению изоцианиды и енамины, содержащие разнообразные алкильные заместители. Таким образом, реакция позволяет достаточно широко варьировать заместители в четырех положениях дигидротиофенового цикла.

Рис. 7. Строение 34а согласно данным РСА При проведении этой реакции в закрытой ампуле при повышенной температуре, наблюдалось образование других продуктов - 2-имино-5-тиопирролидонов 35 (схема 23), строение которых было также доказано с привлечением данных РСА.

Я3

Аг-МСЭ I Я

✓ А 1 \

22

1 ^ -- зЛЛ«

МеСМ, 110-120°С У \

Р5_мс МеСМ,110-120°С 7 ,в

Аг К 33

57-90%

К1=К2=Ме 35

(*», Я4 = -(СН2)4-, -(СН2)5-, -(СН2)20(СН2)2-, -(СН2)23(СН2)2-, -(СН2)2ММе(СН2)2-Я5 = с-С^Н,,, 1-Адамантил

Схема 23

Эксперименты, в которых соединения 34 выдерживались при повышенных температурах в различных растворителях, убедительно доказали, что 2-имино-5-тиопирролидоны 35 не являются продуктом перегруппировки Димрота при повышенной температуре. Как показали наши исследования, оба продукта образуются независимо из общего предшественника - 2-азетидинтиона 36, который был выделен (схема 24).

Аг—N08 22

X

V

л' зз

I

/

Аг

Б 34

К*

I

55-60°С

110-120°С

Аг-

рО./^4

N I

Аг

Я

N

35

Схема 24

Таким образом, направление реакции изотиоцианатов с изоцианидами и енаминами отличается от трехкомпонентных реакций с >1- и 8-нуклеофилами. В этом случае первая стадия реакции заключается в присоединении изотиоцианата к енамину, а не к изоцианиду, как во всех предыдущих случаях. Так как оба реагента являются С-нуклеофилами с близкими характеристиками, в этой реакции наблюдается конкуренция двух возможных реакционных путей, при этом основное направление определяется стабильностью промежуточного продукта и его накоплением в реакционной смеси.

4. Трехкомпонентные реакции изоцианидов с карбонильными соединениями и азометинами

Мультикомпонентные реакции изоцианидов с карбонильными соединениями (реакция Пассерини) и азометинами (реакция Уги) широко используются в практике органического синтеза как инструмент создания новых соединений с потенциальной биологической активностью. Поэтому оптимизация условий проведения этих реакций является весьма актуальной задачей. Нами впервые описан новый метод получения продуктов реакции Уги в водных растворах, который в настоящее время широко используется на практике многими другими исследовательскими группами во всем мире.

Мы также предложили использовать нуклеофильные добавки (рис. 8), широко применяемые в практике пептидного синтеза, для повышения селективности реакций Уги и Пассерини.

Рис. 8. Нуклеофильные добавки. В нашей работе описан синтез растворимых в воде изоцианидов, которые используются для получения целого ряда новых соединений и материалов.

4.1. Реакция Пассерини в воде и в присутствии нуклеофильных добавок

Из литературных данных было известно, что оптимальной средой для проведения реакции Пассерини являются неполярные растворители, такие как бензол и циклогексан. Действительно, при переходе к полярным протонным растворителям, таким как метанол, скорость реакции значительно снижается. В своем исследовании мы показали, что это правило нарушается при использовании воды, так как в этом случае скорость реакции резко возрастает. При использовании смеси ацетонитрил-вода время реакции сокращается, а выходы продуктов 37 растут при увеличении содержания воды в данной системе растворителей (схема 25).

J

О

О

А.

+ я—СООН + ^—N0

МеСЫ-Н20 к &

37

N. з

Соединение Л1 ^ К1

37а Е1 Ме 3-СН2Ру

376 Е1 Ме 4-Морфолинил-СбН4

37в 4-С1-С6Н4 Ме З-СНгРу

37г 4-С1-С6Н4 Ме 4-Морфолинил-СбЩ

37д 3-ОМе-4-ОН-С6Н4 Ме 4-Морфолинил-СбН4

37е г-Рг-С6Н4 Е1 Г-Ви

37ж г'-Рг-С6Н4 Вп 3-СН2Ру

В то же время при использовании воды реакция Пассерини проходит с высокими выходами только для хорошо растворимых в воде реагентов или при эффективном диспергировании реагентов в воде, что возможно только для невязких жидкостей (табл. 1). В работе получена серия таких продуктов на основе алифатических и ароматических альдегидов. Ограничением для системы ацетонитрил-вода является проведение реакции Пассерини с участием кристаллических веществ, плохо растворимых в воде.

Таблица 1. Синтез продуктов реакции Пассерини в смеси ацетонитрил-вода

Соединение Растворитель Время реакции, ч Выход, %

37а ацетонитрил 92 80

37а ацетонитрил:вода - 3:1 47 92

37а ацетонитрил:вода -1:1 18 90

37а ацетонитрил:вода -1:3 5 85

37а вода 3 78

37а ацетонитрил - гидроксисукцинимид 12 93

37е ацетонитрил 193 42

37е ацетонитрил: вода -1:1 74 24

37е вода 11 62

37е ацетонитрил - гидроксисукцинимид 65 89

Еще одним подходом к увеличению выходов целевых соединений 37 в реакции Пассерини является использование нуклеофильных добавок, таких как гидроксисукцинимид. Как видно из данных, приведенных в таблице 1, время реакции при этом уменьшается в 3-7 раз. Этот факт говорит о том, что по аналогии с реакциями с 1,1-дицианоалкенов 1, добавление гидроксисукцинимида позволяет сдвинуть равновесную стадию присоединения изоцианида в сторону образования конечного продукта (рис. 9).

Рис. 9. Промежуточный продукт в реакции Пассерини с добавлением гидроксисукцинимида

Ограничением предложенного нами метода является выбор карбонильных соединений, который ограничен алифатическими альдегидами и ароматическими альдегидами, содержащими электрон-акцепторные заместители. Это обусловлено тем, что электрофильные реагенты должны быть достаточно активны для того, чтобы присоединить такие слабые нуклеофилы как изоцианиды.

4.2. Реакция Уги в воде и в присутствии нуклеофильных добавок

Наши исследования показали, что в отличие от реакции Пассерини, классический вариант реакции Уги с использованием четырех исходных реагентов: аминов, карбонильных соединений изоцианидов и карбоновых кислот не является столь чувствительным к выбору растворителя. В этом случае сокращение или увеличение скорости этой реакции при проведении ее в воде зависит от выбора исходных реагентов. При использовании алифатических альдегидов время реакции в воде сокращается, в то время как при выборе ароматических альдегидов практически не меняется, но сильно увеличивается в случае кетонов. Таким образом, метанол является наиболее универсальным растворителем, обеспечивающим высокие выходы конечных продуктов реакции Уги для всех карбонильных соединений. Кроме того, селективность реакции в воде падает из-за образования продуктов реакции Пассерини, которая значительно ускоряется в воде. По нашему мнению, это связано с установлением равновесия между азометином и исходными реагентами: аминами и карбонильными соединениями. В воде это равновесие смещено в сторону образования исходных реагентов, что сказывается на скорости прохождения всех остальных стадий реакции.

Однако ситуация кардинально меняется при переходе к трехкомпонентным вариантам реакции Уги с использованием бифункциональных реагентов: кетокислот, например, 38 (схема 26). Для улучшения растворимости исходных реагентов в воде, мы использовали мицеллярный раствор цетилпиридиний хлорида, а также раствор бычьего альбумина. В обоих случаях наблюдалось значительное (2-3 раза) сокращение времени реакции и повышение выхода целевых пятичленных лактамов 39 по сравнению с использованием метанола в качестве растворителя. В дальнейшем мы также использовали водорастворимые декстраны с молекулярной массой 3.5-4 104 дальтон для проведения реакций Уги с участием кетокислот.

о

Н,С

соон

38 Н20, альбумин или декстран

О

+

Я1—N42

Г*—N0

О

39

78-95%

К1, Я2 = А!к, Аг

Схема 26

Преимущества предложенных нами методик состоят не только в сокращении времени реакции, но и возможности легкого выделения продукта реакции, которое осуществляется простым высаливанием с помощью сульфата аммония. Кроме того, появляется возможность совмещения синтеза органического соединения и его скрининга в одну операцию. Мы обнаружили, что в подобных условиях (в чистой воде, растворах декстрана и альбумина) можно успешно проводить реакцию Уги при очень низких до 0.1 г/л концентрациях исходных реагентов, при этом выходы конечных продуктов достигают 90-95%. Этот эффект можно объяснить мицеллярным катализом, когда исходные соединения формируют новые микроскопические фазы в воде. Подобный подход, имеющий большое практическое значение, подробно рассмотрен в разделе 6 данной работы.

В данной работе приведен синтез различных по своему строению гетероциклических соединений с использованием водных растворов для проведения реакции Уги. Мы впервые применили данный метод для синтеза производных 1,4-бензотиазепин-5-она 40. Сначала проводилось алкилирование тиосалициловой кислоты хлорацетоном в растворе ацетонитрила в присутствии основания, а затем в этот же раствор добавляли два остальных компонента: амин 41 и изоцианид (схема 27) в водном растворе декстрана.

<№-аи7о "

40

№ = 1-Адамантил; 2,4,6-Ме-СвН2; 2,4-МеО-СвН3; 4-Ме^-С6Н4; 4-Морфолинил-С6Н4 (V = Вп; Фурфурил; 4-МеО-С6Н4-СН2; 4-СР3-СвН4-СН2; 3-Ру-СН2; с-Рг

О

Выделение продуктов реакции осуществляли с помощью высаливания сульфатом аммония. Этот вариант реакции исключает побочные превращения и позволяет достичь высоких выходов 1,4-бензотиазепин-5-онов 40 (до 90%). Следует отметить, что нами впервые был предложен оригинальный однореакторный метод синтеза этих соединений, основанный на комбинации реакции Б-алкилирования и четырехкомпонентной конденсации Уги. По своей эффективности он не уступает прямому мультикомпонентному синтезу, основанному на смешении всех исходных компонентов.

Другим направлением исследований реакций азометинов с изоцианидами явилось использование нуклеофильных добавок для повышения выходов конечных продуктов этих реакций. В 1998 году три группы исследователей одновременно опубликовали новый вариант реакции Уги, заключающийся во взаимодействии 2-аминопиридина 42, альдегидов 43 и изоцианидов в присутствии кислотного катализатора, и приводящий к имидазо[1,2-а]пиридинам 44 в одну стадию (схема 28).

О

сн-и' им"°нМеХХ

о,

ЭО-Н

о

42

^ " Ацетонитрил,

Н 20 ч, 20°С

43 67-91%

44

IV = 4-МеО-С6Н4; 2,6-Ме-С6Н3; 4-Ме2М-С6Н4; 3,4-СН202-С6Н3; 4-Морфолинил-С6Н4

№ = 3,4-МеО-С6Н3; 3,4,5-МеО-С6Н2; 4-/-Рг-С6Н4; 2-Тиенил;

4-Р-С6Н4; 4-С1-С8Н4; 4-М02-С6Н4; Ме; 1-Рг; с-С^,

Схема 28

Учитывая основную роль катализаторов в достижении высоких выходов целевых имидазо[1,2-а]-пиридинов, целью данного раздела нашей работы стала разработка более эффективной каталитической системы для трехкомпонентной реакции 2-аминопиридина с изоцианидами и альдегидами. Ранее мы доказали участие имидатов различного строения в качестве ключевых интермедиатов в реакциях изоцианидов с соединениями, содержащими электрон-дефицитную двойную связь. Используя эти данные, мы применили >}-гидроксисукцинимид 6 в качестве катализатора для трехкомпонентной реакции 2-аминопиридина с изоцианидами и альдегидами. Было показано, что выходы целевого продукта растут при переходе от метанола к растворам >1-гидроксисукцинимида, а наилучшие результаты были достигнуты с использованием системы Ы-гидроксисукцинимид - толуолсульфоновая кислота. В ходе данной работы было также

определено оптимальное соотношение катализаторов, а также осуществлен выбор наиболее подходящего растворителя. Так, Ы-гидроксисукцинимид 6 показывает положительное влияние на выходы целевого продукта и время реакции в широком диапазоне концентраций. Однако наилучшие результаты были получены нами при эквимолярном соотношении исходных реагентов и гидроксилсодержащего соединения 6, так как в этом случае удается наиболее эффективно подавить побочные реакции, которые наблюдаются при использовании только одной толуолсульфоновой кислоты. Разработанная методика получения имидазо[1,2-а]пиридинов открывает путь к синтезу широкого ряда производных для биологического скрининга.

В целом, этот раздел работы демонстрирует перспективность использования водных растворителей и гидроксилсодержащих соединений для повышения селективности и увеличения выходов продуктов в реакциях изоцианидов с альдегидами и азометинами.

5. Реакции олигомеризации изоцианидов

Основной побочной реакцией, которая снижает выходы целевых продуктов, описанных в предыдущих разделах, является олигомеризация изоцианидов. Инициатором подобных тандемных процессов выступают: кислоты Льюиса, соединения переходных металлов, третичные амины, пиридиниевые соли, соединения, содержащие активированную двойную и тройную связь. Следует отметить, что, как правило, инициатор включается в финальную структуру, позволяя синтезировать большое разнообразие соединений с различным соотношением инициатор - изоцианид. Значительным недостатком описанных методов являлись низкие выходы (<40%) и чувствительность к выбору исходных соединений. Однако при определенных условиях эти реакции доминируют, приводя к высоким выходам конечных продуктов, некоторые из которых имеют препаративное значение. Поэтому нами проведено детальное исследование этой группы реакций и разработаны удобные синтезы ряда гетероциклических соединений на их основе.

При нагревании ароматических изоцианидов в ксилоле с умеренными выходами образуются их тримеры 45 (схема 29). Наилучшие выходы в этой реакции были получены с использованием 4-этоксикарбонилизоцианида, введение более электорон-акцепторных (N02, СГ4) или электрон-донорных (Ме, ОМе) приводило к их снижению.

ЕЮОС

ЕЮОС

N0

120°С, 48 ч

СОСШ

ЕЮОС

Схема 29

Большее препаративное значение имеет обнаруженная нами циклоолигомеризация изоцианидов под действием 1,1-дицианоалкенов 1 (схема 30). Используя олефины 1 и алифатические изоцианиды, мы получили ряд продуктов 46, строение которых было установлено на основании комплексного исследования с привлечением методов РСА, спектроскопии ЯМР 'Н и масс-спектрометрии. Строение продукта 46а было однозначно установлено с помощью РСА (рис. 10).

N0

А г

СМ

Р?-МС

Ацетонитрил, 80°С, 5-8 ч

N0-

СМ /Я

\>\

/Ч к

А г N Я

N

мсч N

Аг

N4

42-65%

46

И ■= <-Ви, с-СбН,,, СН2СН2ОМе

Схема 30

Характерной особенностью рассматриваемой структуры является водородная связь между амино и иминогруппой (2.16 А), которая стабилизирует эту молекулу. Наличие двойной связи и двух иминогрупп приводит к практически плоскому строению циклопентанового фрагмента.

На состав продуктов реакции прямое влияние оказывают условия проведения синтеза и природа растворителя. Целевые циклопентены 46 удалось получить только при кипячении в полярных апротонных растворителях - ацетонитриле и нитрометане. В неполярных растворителях, таких как бензол или циклогексан при комнатной температуре исходные реагенты оставались без изменения, а при нагревании наблюдалось образование сложной смеси полимерных продуктов. Таким образом, мы установили, что полярный растворитель может стабилизировать промежуточно образующиеся цвитгер-ионные интермедиаты, позволяя получать циклические продукты 46 с приемлемыми выходами. Следует отметить, что основные катализаторы, такие как триэтиламин и пиридин,

оказались неэффективны в этой реакции. Также существенное влияние на ход реакции оказывает природа арильного заместителя в арилиденмалонодинитриле. Присутствие электроноакцепторных групп приводит к уменьшению времени реакции и увеличению выходов. В то же время введение донорных заместителей приводит к снижению выходов целевых продуктов.

Необходимо отметить, что в результате реакции образуются сразу четыре новых углерод-углеродных связи. Кроме того, мы провели трехкомпонентный синтез соединения 46а реакцией молононитрила, трет-бутилизоцианида и бензальдегида, который позволяет создать пять углерод-углеродных связей.

Мы обнаружили, что при взаимодействии ароматических изоцианидов с основаниями Шиффа в неполярных растворителях при действии кислот Льюиса образуются 3,4-диаминохинолины 47. Эта реакция представляет собой оригинальный вариант взаимодействия изоцианидов с иминами, включающий электрофильное замещение в ароматическом кольце. Алифатические изоцианиды в этих условиях дают описанные ранее в литературе производные азетидинов 48 (схема 31).

Следует отметить, что хорошие выходы диаминохинолинов 47 можно получить только для ароматических изоцианидов, замещенных по обоим орто-положениям. В противном случае наблюдается полимеризация изоцианидов под действием кислот Льюиса с образованием сложной смеси продуктов.

Рис. 10. Строение 46а (Я = Г-Ви, Аг = РЬ)согласно данным РСА

Alk

мео~€Х

Alk—NC

CH,CL, BF,, 20°C

48

EWG

EWG

EWG = NO„CN

CH2Clj, BF3, 20°C

EWG

Схема 31

Ароматические изоцианиды, несущие электрон-акцепторные группы, способны присоединять различные нуклеофильные реагенты в очень мягких условиях. Эти реакции являются побочными процессами при получении целевых продуктов 2, 13, 16-18, 23-25, однако некоторые из них имеют большие перспективы для практического использования в органическом синтезе. Так, мы обнаружили и подробно исследовали новую группу реакций ароматических изоцианидов, содержащих электрон-акцепторные заместители, с третичными аминами (схема 32).

EWG-

NAIk,

NC

Бензол, 80°С, 4 ч

EWG

52-85% 49

EWG = COOEt, N02, CN, CF3, Cl, Br Схема 32

Строение продуктов реакции - замещенных 2-триалкиламмонийиндолатов 49 было однозначно доказано с помощью РСА для нескольких соединений (рис. 11). Таким образом, реакция представляет собой новый метод построения индольного цикла. Химизм этого процесса согласно проведенным в данной работе детальным исследованиям включает присоединение двух молекул изоцианида к одной молекуле третичного амина с последующим нуклеофильным замещением в ароматическом кольце одной молекулы изоцианида. Таким образом, наличие электрон-акцепторных заместителей является необходимым условием для построения индольного цикла.

мэ;

Рис. 11. Строение 49а согласно данным РСА

Р(3)

Следует отметить, что эта реакция проходит только с участием ароматических изоцианидов, имеющих один (нитро, циано) или несколько (трифторметил, хлор) электроноакцепторных групп. В этих соединениях изоцианогруппа проявляет электрофильные свойства, легко реагируя с нуклеофилами. Поэтому изоцианиды этого типа не образуют продукты трехкомпонентной реакции с соединениями, содержащими электрон-дефицитную двойную связь.

Нами был разработан удобный синтез изатинов 50 (схема 33), базирующийся на использовании этой новой реакции. Так, при кипячении 2-триалкиламмонийиндолатов 49 в тионилхлориде или бромной воде с последующим гидролизом продуктов реакции в воде с количественным выходом образуются изатины, содержащие электрон-акцепторные группы. При этом следует отметить, что именно такие изатины наименее доступны с использованием традиционных методов.

Е\Л/С

ЕЮС 1. БОС12 или Вг. 2. Н20

2

Е\ЛЮ

Н

65-82%

Е\ЛЮ = Ы02, СМ, СЯ,, С1, Вг

Новая реакция ароматических изоцианидов с третичными аминами была использована нами для получения ЗН-индолов. Необходимо отметить, что обычно индолаты 49 в инертных растворителях выпадают в осадок ещё во время проведения реакции, что значительно облегчает их выделение. Однако в случае диалкилбензиламинов 51 в реакционной смеси хроматографически наблюдалось образование другого продукта, который становится доминирующим при ее разбавлении. При длительном кипячении (1015 часов) ароматических изоцианидов с диалкилбензиламинами 51 в разбавленном бензольном растворе были получены 2-диалкиламино-З-арилимино-ЗН-индолы 52 с хорошими выходами (схема 34). Строение полученных соединений было однозначно установлено для одного из продуктов данной серии методом РСА. Таким образом, нами было показано, что при взаимодействии электрофильных ароматических изоцианидов с 1-бензилдиалкиламинами происходит отщепление легкоуходящей бензилыюй группы и образование ЗН-индолов, причём факт первоначального выделения индолатов говорит о том, что дезалкилирование происходит на последней стадии процесса. Было установлено, что бензильная группа отщепляется в виде бензилового спирта, а реакция требует присутствия кислорода воздуха или иного окислителя.

.2

,3

Х=У=СН3

Х=У=С2Н5

Х+У=(СН2),

49

К1=Н, Кг=К3=^=С1 (б)

К1=Р}2=К<=Н> кз=мо2 (в)

К1=Н2=Я4=Н, (г)

13

57-68% 52

В целом полученные с помощью новой реакции индолаты 49 представляют собой удобные исходные соединения для дальнейших модификаций с целью синтеза производных индола самого различного строения.

6. Практическое использование реакций изоцианидов в воде для получения новых материалов

Поверхностно-активные вещества широко используются в различных сферах деятельности: от получения пищевых эмульсий и разработки новых лекарственных форм до интенсификации нефтедобычи. Несмотря на огромный выбор коммерчески доступных поверхностно-активных веществ, существует целый ряд нерешенных проблем, связанных с низкой биосовместимостью этих соединений. Поэтому разработка новых классов веществ, обладающих высокой поверхностной активностью в сочетании с возможностью биотрансформации в организме, является актуальной задачей.

В последние годы появились исследования, посвященные эмульгирующим и пенообразующим свойствам микрогелей на основе синтетических и природных полимеров, в том числе полисахаридов. Микрогели представляют собой химически сшитые полимерные частицы, которые могут легко набухать в воде, образуя частицы геля с диаметром от 100 до 500 нм. Практическая ценность микрогелей состоит в том, что они могут селективно сорбировать и длительное время удерживать различные органические и неорганические вещества. В то же время экстремально малые размеры позволяют им перемещаться по кровяному руслу, проникать в ткани организма, образовывать тончайшие пленки на поверхностях. Полисахаридные микрогели имеют целый ряд преимуществ над синтетическими акриловыми гелями, так как они обладают хорошей биосовместимостью, биоразлагаемостью, гипоаллергенностью, высокой растворимостью в воде, высокой способностью к гелеобразованию. Поэтому большие возможности открываются перед этими соединениями в технологии лекарственных форм для получения сверхтонких пленок, а также микро- и нанокапсул, нагруженных лекарственными веществами.

Традиционные гелеобразующие полимеры могут быть модифицированы с целью создания микрогелей, обладающих новыми свойствами. Одними из таких биополимеров являются пектин и хитозан, которые очень широко используется в пищевой промышленности как гелеобразователи и пищевые добавки. В то же время поверхностно-активные свойства у этих полисахаридов выражены слабо, до сегодняшнего дня они лишь ограниченно использовались как коллоидные стабилизаторы эмульсий. Поэтому целью

наших исследований была модификация природных полисахаридов, с целью получения микрогелей, обладающих ярко выраженной поверхностной активностью, для использования в технологии микро- и нанокапсулирования.

Главным компонентом пектиновых веществ является полигалактуроновая кислота, состоящая в основном из звеньев а-О-галактуроновой кислоты в пиранозной форме, соединенных связями 1—>4. Неразветвленные полимерные блоки полигалактуроновой кислоты служат фундаментом макромолекул пектина. Полигалактуроновая кислота частично этерифицирована метоксильными группами, а свободные карбоксильные группы могут быть частично или полностью нейтрализованы ионами натрия, калия, аммония. Хитозан представляет собой (1—^-связанный сополимер глюкозамина и ацетилглюкозамина, получаемый 1^-дезацетилированием хитина (рис. 12). Таким образом, один из полисахаридов содержит карбоксильную, а другой аминогруппу, которые могут быть задействованы в реакциях с изоцианидами.

5-25%

Ацетильные группы

Рис. 12. Строение хитозана Для получения микрогелей на основе пектина и хитозана, были использованы методики проведения реакций Пассерини и Уги в разбавленных водных растворах, описанные в 4 главе данной работы. В качестве сшивающего агента были использованы соединения, содержащие две изоцианогруппы (рис. 13), а в качестве карбонильного соединения формальдегид. Эффективность реакции сшивки и характеристики микрогеля (размер частиц, полидисперность) оценивались с помощью метода динамического светорассеяния. Исходные полимеры имеют размеры в диапазоне 20-40 нм, в то время как .микрогели достигают значительно больших размеров - 150-600 нм.

CN' ^ ^ N0

Рис. 13. Бифункциональные изоцианиды Для проведения реакции были получены водные растворы исходных биополимеров с концентрациями ниже точки зацепления полимерных цепей (0.5% в случае пектина и 0.1% в случае хитозана). Далее устанавливался близкий к нейтральному уровень рН и добавлялись все остальные компоненты реакции. Окончание реакции фиксировали по исчезновению диизоцианида в реакционной смеси.

На схеме 35 приведено получение микрогеля пектина с помощью реакции Уги в воде на основе 3-диизоцианопропилпиперазина, формальдегида и бензиламина.

СП*

СГш: о

Схема 35

Данные динамического светорассеяния указывают на рост размеров частиц в ходе реакции до 300-400 нм. В то же время индекс полидисперсности готовых микрогелей не превышал значения 0.2, которое принимается как верхний показатель для

монодисперсных образцов. На рис. 14 представлен типичный пример распределения частиц по размерам в микрогеле, полученного на основе пектина с помощью реакции Уги. Средний размер микрогеля в данном образце составил 371 нм, а индекс полидисперсности 0.17. Таким образом, полидисперсные исходные полимеры превращались в результате реакции Уги в микрогели с узким распределением по размерам.

Size Distribution by Intensity

/ \

.1 ........1 ■ .....\i......\i-^.,-„.„„i

1 10 100 1000 10000 Size (d.nm)

Рис. 14. Распределение частиц по размеру для микрогеля на основе пектина

В отличие от исходного полимера, микрогели на основе хитозана и пектина обладают способностью стабилизировать эмульсии масло в воде. Так, при смешении 0.1% раствора этих мигрогелей с органическими растворителями (толуолом, бензолом, гексаном, хлороформом, хлористым метиленом) образуются очень устойчивые эмульсии с диаметром капель 10-45 мкм. Они обладают повышенной термодинамической стабильностью и могут храниться в течение многих месяцев без существенного изменения в распределении капель по размеру. При удалении растворителя из подобных эмульсий образуются микрокапсулы с размерами 2-3 мкм.

Практическое значение полученных микрогелей состоит в том, что они легко осаждаются на поверхности раздела фаз, образуя тончайшие рН-чувствительные пленки. При этом пленки на основе пектина растворяются в щелочной среде, а на основе хитозана в кислой. Это свойство было использовано нами для разработки новой технологии получения желудочно-растворимых микрокапсул, содержащих неорганические соли, такие как КаС1. Готовые микрокапсулы имеют размеры менее 1 мкм и поэтому могут быть легко суспензированы в воде, что используется для изготовления растворов, применяющихся в спортивном и лечебном питании. Эта технология была запатентована в США, еще 5 заявок находятся на различных стадиях рассмотрения в Роспатенте и патентном ведомстве Евросоюза.

£ 10

ё to

с Щ

£ 5

0 0.1

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итоги исследования. По результатам проведенных исследований в работе сделаны следующие выводы:

1. Впервые разработан оригинальный метод создания новых тандемных реакций, основанный на одновременном варьировании сразу двух исходных реагентов с помощью методов параллельного синтеза, что позволяет проводить одностадийные синтезы широкого ряда соединений: замещенных пропионамидов, сукцинамидов, конденсированных пирролов, имидазолов, цвиттер-ионных имидазолинов, индолов, хинолинов, циклопентенов и дигидротиофенов.

2. Обнаружены три новые группы реакций изоцианидов с 1,1-ДИЦианоалкенами; с изотиоцианатами; с третичными аминами, что существенно расширяет имеющиеся представления о реакционной способности изоцианогруппы.

3. Найден новый общий метод повышения селективности тандемных реакций изоцианидов с использованием гетерогенных систем, содержащих воду (эмульсий вода в масле и масло в воде, мицеллярных растворов, суспензий микрогелей полисахаридов).

4. Выявлены закономерности протекания реакций 1,1-дицианоалкенов с изоцианидами и О-, 5-, и >1-нуклеофилами, показало, что основными путями стабилизации промежуточных продуктов в этих реакциях являются: нуклеофильное замещение в (гетеро)ароматическом кольце с участием активированной электрон-акцепторными заместителями СН-группы в случае нитрофенолов и бензаннелированных азинов или циклизация с участием цианогруппы в случае тиофенолов.

5. Получено несколько новых цвиттер-ионных гетероциклических систем, включающих имидазольный цикл, на основе обнаруженной нами новой реакции изоцианидов с ароматическими изотиоцианатами и бензаннелированными азинами.

6. Показано, что новая группа реакций бензаннелированных азинов с изоцианидами и 1,1-дицианоалкенами приводит к конденсированным системам: дигидропирроло[1,2-а]хинолинам, дигидропирроло[2,1-а]изохинолинам и пирроло[2,1-а]фталазинам, выявлена высокая диастереоселективность этих реакций.

7. Обнаружена новая реакция циклоолигомеризации изоцианидов, приводящая к производным циклопентена с построением четырех углерод-углеродных связей.

8. Установлена закономерность протекания реакции изоцианидов с изотиоцианатами и енаминами, которая в зависимости от температуры приводит к двум различным гетероциклическим системам: дигидротиофен-2,5-дииминам и 2-имино-5-тиопирролидонам.

9. Показано, что новая реакция изоцианидов с изотиоцианатами и тиокарбаматами приводит к цвиттер-ионным имидазолинам.

10. Выявлено, что использование нуклеофильных добавок (гидроксисукцинимид, гидроксибензотриазол и 4-нитрофенол) приводит к увеличению выхода целевых продуктов в реакции Уги и Пассерини.

11. Найден новый метод осуществления реакций Уги и Пассерини в разбавленных водных растворах природных белков и полисахаридов, позволяющий упростить выделение больших рядов продуктов этих реакций; совместить синтез и скрининг биологически активных веществ в один процесс; проводить синтезы субмикронных гелей.

12. Разработаны оригинальные методы синтеза 2-аминопирролов, 3,4-диаминохинолинов, изатинов и ЗН-индолов на основе обнаруженных нами новых тандемных реакций изоцианидов.

Рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы. Проведенное нами исследование открывает возможности для более широкого использования тандемных реакций в ретросинтетическом анализе. Так как эффективность органического синтеза оценивается по общему выходу конечного соединения и числу стадий, наиболее перспективные схемы получения целевых продуктов должны включать одновременное образование сразу нескольких химических связей. Широкое использование тандемных реакций в планировании химических синтезов открывает путь к радикальному сокращению числа стадий и повышению выходов целевых продуктов за счет сокращения потерь во время выделения и очистки промежуточных соединений. Таким образом, структуры, которые сейчас доступны только с помощью многостадийных синтезов можно будет получать в одну - две стадии из простых реагентов. Разработанный в данном исследовании «операторный» метод позволяет конструировать новые тандемные реакции, исходя из структурных особенностей целевых соединений. Дальнейшее развитие данного подхода будет заключаться в расширении спектра доступных с помощью тандемных реакций структур, создание баз данных этих соединений и их интеграции в компьютерные программы для осуществления ретросинтетического анализа. Это в свою очередь позволит с большей эффективностью проводить исследования по направленному поиску новых биологически активных соединений и органических материалов, разрабатывать оптимальные промышленные технологии синтеза сложных органических соединений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ АВТОРОМ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Обзоры и монографии:

1. Mironov М.А. General Aspects of Isocyanide Reactivity pp. 35-74. in Nenajdenko, V. G. (Ed) (2012) Isocyanide Chemistry: Applications in Synthesis and Material Science Wiley-VCH: Weinheim. 605 p.

2. Иванцова M.H., Токарева М.И., Миронов М.А. Многокомпонентный синтез гетероциклических соединений на границе раздела фаз. // Химия гетероциклических соединений. - 2012. - № 4. - С. 626-645.

3. Миронов М. А. Мультикомпонентные реакции и комбинаторная химия. // Российский химический журнал. - 2009. - Т. LIII. - № 5. - С. 116-132.

4. Mironov М. A. Design of multi component reactions: from libraries of compounds to libraries of reactions // QSAR Comb. Sci., 2006, Vol. 25, №5-6, P. 423-432.

Статьи, опубликованные в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК

РФ для публикации основных результатов докторской диссертации и патенты:

5. Mironov М. A., Shulepov I. D., Ponomarev V. S„ Bakulev V. A. Synthesis of polyampholyte microgels from colloidal salts of pectinic acid and their application as pH-responsive emulsifiers. // Colloid Polym Sci. - 2013. - Vol. 291. -№ 7. - P. 1683-1691.

6. Mironov, M. A.; Given, P. S.; Rivera, T. Encapsulated salts and use in high acid beverages: Патент США, заявка от 14 июня 2011, опубликован в US Patent Application Publication 19 января 2012 № US 2012/0015004 Al.

7. Ivantsova M. N., Tokareva M. I., Mironov M. A., Mokrushin V. S. The investigation of three-component reaction based on isocyanides with olefins and (thio)-phenols. // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2011. - Vol. 699. - P. 159-161.

8. Mironov M. A. Modification of small chitosan particles via multi-component reactions. // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2011. - Vol. 699. - P. 194-198.

9. Mironov M. A. Multi-component reactions and related chemistries. // Molecular Diversity. - 2010. - Vol. 14. - № 3. - P. 408-409.

10. Kolontsova A. N., Ivantsova M. N., Tokareva M. I., Mironov M. A. // Reaction of isocyanides with thiophenols and gem-diactivated olefins: a one-pot synthesis of substituted 2-aminopyrroles. // Molecular Diversity. - 2010. - Vol. 14. - № 3. - P. 543-550.

11. Миронов M. А., Бабаев E. В. Параллельная реакция Уги в студенческих практикумах Урала и Москвы. // Российский химический журнал. - 2009. - Т. LIII. - № 5. - С. 132139.

12. Mironov М. A., Tokareva М. I., Mokrushin V. S. Synthesis of 3-iminoindole derivatives by the reaction of aromatic isocyanides with N,N-dialkylbenzylamines. // Mendeleev Commun. -2007. - Vol. 17. - P. 354-356.

13. Mironov M. A., Ivantsova M. N., Tokareva M. I., Mokrushin V. S. Novel synthesis of dihydrothiophene-2,S-diimine derivatives by the three-component reaction of isocyanides with enamines and arylisothiocyanates. // Heterocycles. - 2007. - Vol. 73. - P. 567-579.

14. Миронов M. А., Токарева M. И., Иванцова M. H., Мокрушин В. С. Новая каталитическая система для синтеза имидазопиридинов с помощью реакции Уги. // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2006. - № 10. - С. 1768-1772.

15. Maltsev S. S., Mironov М. A., Bakulev V. A. Synthesis of cyclopentene derivatives by the cyclooligomerization of isocyanides with substituted benzylidenemalononitriles. // Mendeleev Communication. - 2006. - Vol. 16. - P. 201-202.

16. Mironov M. A., Ivantsova M. N., Mokrushin V. S. A novel isocyanide-based multicomponent reactions: an easy access to substituted propionamides and succinimides. // Synlett. - 2006. - № 4. - P. 615-617.

17. Миронов M. А., Токарева M. И., Емельянова И. С., Мокрушин В. С. Полусинтетические производные индола в реакции Уги. Н Вестник УГТУ-УПИ. Серия химическая. - 2005. - Vol. 57. - № 5. - С. 90-94.

18. Mironov М. A., Ivantsova М. N., Tokareva М. I., Mokrushin V. S. Acceleration of the Passerini reaction in the presence of nucleophilic additives. // Tetrahedron Letters. - 2005. - Vol. 46.-№ 23.-P. 3957-3960.

19. Mironov M. A., Maltsev S. S„ Mokrushin V. S„ Bakulev V. A. A Novel Three-Component Reaction Designed by the Combinatorial Method: Heteroarenes, Isothiocyanates and Isocyanides. //Molecular Diversity. - 2005. - Vol. 9. - № 1-3. - P. 221-227.

20. Миронов M. А., Токарева M. И., Мокрушин В. С. Индолкарбальдегид в реакции Уги. // Вестник УГТУ-УПИ. Серия химическая. - 2004. - Vol. 37. - № 7 - С. 127-133.

21. Миронов М. А., Иванцова М. Н„ Токарева М. И., Мокрушин В. С. Новый метод синтеза производных 1,4-бензотиазепин-5-она. // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2004. - № 6. - С. 1183-1187.

22. Миронов М. А., Токарева М. И., Иванцова М. Н., Мокрушин В. С. Изоцианоиндолы в реакции Уги. // Журнал органической химии. - 2004. - Т. 40. Вып. 6. - С.886-891.

23. Mironov М. A., Ivantsova М. N., Mokrushin V. S. Ugi reaction in aqueous solutions: a simple protocol for libraries production. // Molecular Diversity. - 2003. - Vol. 6. - № 3-4. -P. 193-197.

24. Mironov M. A., Mokrushin V. S., Maltsev S. S. New method for the combinatorial search of multi component reactions // Synlett. - 2003. - № 7. - P. 943-945.

25. Миронов M. А., Клебан M. И., Мокрушин В. С. Новый метод синтеза изатинов. // Химия гетероциклических соединений. - 2001. - Т. 405. - № 3. - С.397.

26. Mironov М. A., Kleban М. I., Mokrushin V. S. A new method for the synthesis of the indoles contaning the isocyanide group. // Mendeleev Communication. - 2001. - Vol. 3. -P. 114-115.

27. Миронов М. А., Клебан М. И., Мокрушин В. С. Реакция 4-нитрофенил-изоцианида с основаниями Манниха. // Журнал общей химии. - 1999. - Т. 69. - Вып. 6. - С. 1052.

28. Миронов М. А., Мокрушин В. С. Синтез и реакции ароматических изоцианидов, содержащих электроно-акцепторные заместители и гетерилизоцианидов. // Журнал органической химии. - 1999. - Вып. 5. - С.719-725.

29. Mironov М. A., Kleban М. I., Mokrushin V. S. Stereoselective synthesis of 2-pyrrolinyl-and 2-imidazolinylthiazoles. // Mendeleev Communication. - 1999. -Vol. 3. -P. 118-119.

30. Mironov M. A., Mokrushin V. S. Reaction of aromatic isocyanides with triethylamine: a new method for the synthesis of indole betaines. // Mendeleev Communication. - 1998. -Vol. 3. - P. 242-243.

Другие публикации:

31. Миронов M. А., Шулепов И. Д., Пономарев В. С., Наймушина Я. В., Бакулев В. А. Микрогели на основе полисахаридов как эффективный способ доставки лекарственных препаратов. // Материалы V международной научно-практической конференции «Фармация и общественное здоровье». - Екатеринбург. - Издательство УГМА. -2012. - С. 129-132.

32. Миронов М. А., Шулепов И. Д., Пономарев В. С., Наймушина Я. В., Бакулев В. А. Синтез микрогелей полисахаридов с помощью мультикомпонентных реакций. // Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология», г. Екатеринбург, Издательско-полиграфический центр УрФУ, 4-8 июня 2012. - С. У25.

33. Миронов М. А. Модификация биополимеров с помощью мультикомпонентных реакций. // Сборник работ стипендиатов программы «Михаил Ломоносов». -Издательство DAAD. - 2011. - С. 114-116.

34. Shulepov I. D., Ponamorev V. S., Ivantsova M. N., Tokareva M. I., Mironov M. A. Multi-Component Reactions at Interfaces: a Promising Technology for Organic Synthesis. // The 5th International Conference on Multi-Component Reactions and Related Chemistry. Hangzhou, China, 14-17 November, 2011. - Book of abstracts - P. 31-32.

35. Mironov M. A., Ponamorev V. S., Tokareva M. I., Maltsev S. S., Bakulev V. A. Microgels from polysaccharides via multi component reactions. Halle, Germany, 17 November, 2010.

- Abstract book of GDCh - ¡Colloquium. - P.58-59.

36. Иванцова M. H., Миронов M. А., Токарева M. И., Штукина Т. С., Павлова Т. Д. Реакция изоцианидов, фенолов и активированных олефинов как новый метод образования С-С связей Сб. - Региональный конкурс РФФИ Урал. - Свердловская область. - 2009. - С. 106-109.

37. Mironov М. A., Ivantsova М. N., Tokareva M.I., Mokrushin V. S. Combinatorial methods for reaction design: A way to libraries of MCRs. // 3rd International conference Multi-Component reactions and related chemistry. Amsterdam, The Nederlands, 9-13 July, 2006.

- L-3. - Abstract book - P. 29.

38. Миронов М. А., Токарева М. И., Иванцова М. Н., Розин Ю. А., Емельянова И. С., Мокрушин В. С. Полусинтетические производные цитизина в реакции Уги. // Химия и химическая технология: сборник научных трудов. - Екатеринбург. - УГТУ-УПИ. -2006.-С. 403-411.

39. Миронов М. А., Токарева М. И., Иванцова М. Н., Мокрушин В. С. Новые синтезы гетероциклов на основе изоцианидов. // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста. Москва, 17-21 Октября, 2005. - Сборник тезисов докладов - С. У-26.

40. Mironov М. A., Maltsev S. S., Tokareva М. I., Ivantsova М. N., Bakulev V. A. New reactions via combinatorial methods. // 3rd European Symposium on combinatorial sciences in biology, chemistry, catalysts and materials. Winchester, UK, 18-21 July, 2005. - Abstracts book - P. 30.

41. Mironov M. A., Tokareva M. I., Ivantsova M. N., Maltsev S. S., Mokrushin V. S. Heterocycles via combinatorial methods. // 7th International seminar "Scientific advances in chemistry: heterocycles, catalysis and polymers as driving forces". Ekaterinburg, 2-4 November, 2004. - Abstracts book - P. 51.

42. Mironov M. A., Ivantsova M. N„ Tokareva M. I„ Maltsev S. S., Mokrushin V. S., Bakulev V. A. Optimization of multi-component reactions in aqueous solutions via combinatorial methods. // Pharmaceutical Process Chemistry: Innovating, Optimizing and Producing. Baltimore, USA, 20-21 September, 2004. - P.-10.

43. Mironov M. A. Combinatorial chemistry in Urals region. // UNIDO Workshop on combinatorial chemistry and combinatorial technologies. Moscow, 13-14 May, 2004. -Abstracts of lectures - P. 12.

44. Mironov M. A., Ivantsova M. N., Maltsev S. S., Tokareva M. I. From Oligomerization to MCR: Search of Possible Way. // 2nd International Conference on Multi Component Reactions, Combinatorial and Related Chemistry. Genova, Italy, 14-16 April, 2003. -Abstract book - P. 22.

45. Mironov M. A., Kleban M. I., Berseneva V. S., Mokrushin V. S., Bakulev V. A. Synthesis of heterocyclic compounds by multi-component reactions. // First Symposium of the European Society for Combinatorial Sciences. Budapest, dates, 2001. L. 44. - Abstract book-P. 38.

46. Mironov M. A., Kleban M. I., Mokrushin V. S., Bakulev V. A. Development of Ugi reaction to prepare new libraries of compounds. // Conference of Combinatorial Chemistry. London, England, dates, 2000. - CCH1. - Abstract book - P. 22.

Подписано в печать 22.08.2013. Бумага писчая

Формат 60x84 1/16

Плоская печать

Тираж 120 экз. Заказ. 304

/ Ризография НИЧ УрФУ 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 19

ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н.Ельцина»

05201351779 На правах рукописи

Миронов Максим Анатольевич

Новые методы создания и оптимизации тандемных реакций

с участием изоцианидов

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук

Екатеринбург - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.................................................................................................. 3

1. МЕТОДЫ ПОИСКА НОВЫХ МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫХ РЕАКЦИЙ ИЗОЦИАНИДОВ............................................................................................ 7

1.1. Реакционная способность изоцианогруппы и ее использование в дизайне новых мультикомпонентных реакций.................................................................... 7

1.2. Нуклеофильные свойства изоцианогруппы................................................ 11

1.3. Двухкомпонентные реакции изоцианидов с соединениями, содержащими электрон-дефицитную двойную связь........................................................... 12

1.4. Трехкомпонентные реакции изоцианидов с соединениями, содержащими электрон-дефицитную двойную связь, и нуклеофилами.................................... 21

1.5. Теория мультикомпонентных реакций..................................................... 25

1.6. Методы поиска мультикомпонентных реакций.......................................... 34

1.7. Мультикомпонентные реакций изоцианидов в организованных средах............55

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.....................................................................64

2.1. Общие принципы создания новых тандемных реакций с участием изоцианидов

и соединений с двойной связью.................................................................. 64

2.2. Трехкомпонентные реакции изоцианидов с активированными алкенами и нуклеофилами......................................................................................... 74

2.3. Трехкомпонентные реакции изоцианидов с гетерокумуленами и нуклеофилами......................................................................................... 114

2.4. Трехкомпонентные реакции изоцианидов с карбонильными соединениями и иминами................................................................................................ 154

2.5. Реакции олигомеризации изоцианидов..................................................... 191

2.6. Практическое использование реакций изоцианидов в воде для получения новых материалов.............................................................................................226

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.................................................................. 240

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..............................................................................................356

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................................358

ПРИЛОЖЕНИЯ............................................................................................. 379

ВВЕДЕНИЕ

Одним из основных направлений развития современной органической химии в последние десятилетия становится повышение эффективности синтеза сложных структур. Целью органического синтеза становится не просто получение целевых соединений, но и разработка методологий, позволяющих делать это с минимальными затратами материальных ресурсов, труда и времени, а также минимальным вредом для окружающей среды. В этом плане подходы, основанные на простом смешении трех и более исходных реагентов, представляют особый интерес. Основное их преимущество состоит в том, что они обеспечивают возможность создания полностью конвергентных схем синтеза с минимальным числом стадий. В свою очередь это приводит к резкому сокращению числа операций по выделению и очистке синтезируемых соединений, позволяет автоматизировать многие из этих процессов. Дополнительными преимуществами подобных синтезов являются уменьшение количества отходов и побочных продуктов, снижение расхода органических растворителей, что открывает новые возможности для развития «зеленой» химии. Поэтому в последние десятилетия мы наблюдаем быстрое развитие новых синтетических стратегий, основанных на применении тандемных и домино-реакций, которым посвящены сотни статей, десятки обзоров и монографий. Среди подобных химических превращений особую роль играют мультикомпонентные реакции, включающие присоединение изоцианидов к поляризованной двойной связи. К ним относятся четырехкомпонентная конденсация Уги и ее многочисленные варианты, а также реакция Пассерини. В последние 10-15 лет эти реакции стали важным инструментом поиска новых лекарственных веществ и материалов. Однако при всем возможном разнообразии продуктов основной структурный элемент, а именно последовательность атомов, присоединенных к изоцианогруппе, остается постоянной. Поэтому, продукты реакции Уги сложнее поставить в соответствие с произвольно выбранной структурой, которую нужно получить, чем последовательность двухкомпонентных реакций. Это представляет серьезное препятствие для широкого применения мультикомпонентных, а также других типов тандемных реакций изоцианидов в органическом синтезе. Необходимо разрешить возникшую проблему путем расширения круга соединений, содержащих активированную двойную связь, в реакциях с изоцианидами. Это позволит использовать для создания новых тандемных реакций алкены и гетерокумулены в дополнение к иминам и альдегидам. В настоящей работе представлены исследования, развивающие общий подход к созданию новых

тандемных реакций с участием изоцианидов и соединений, содержащих двойную связь. Предложены пути практического использования найденных реакций в органическом синтезе.

Цель работы является направленный поиск новых тандемных реакций изоцианидов с соединениями, содержащими двойную связь, оптимизация условий проведения этих реакций и их практическое использование в органическом синтезе для получения новых соединений и материалов.

В результате проведенных исследований были достигнуты следующие результаты:

- впервые разработан оригинальный метод создания новых тандемных реакций, основанный на одновременном варьировании сразу двух участников в уже известных реакциях этого типа с помощью методов параллельного синтеза;

- обнаружены три новые группы реакций изоцианидов с 1,1-дицианоалкенами; с изотиоцианатами; с третичными аминами, что существенно расширяет существующие представления о реакционной способности изоцианогруппы;

- найден новый общий метод повышения селективности тандемных реакций изоцианидов с использованием гетерогенных систем, содержащих воду (эмульсий вода в масле и масло в воде, мицеллярных растворов, суспензий микрогелей полисахаридов);

- показано, что новая реакция 1,1-дицианоалкенов с изоцианидами и О-нуклеофилами позволяет получать, в зависимости от условий ее проведения, широкий спектр замещенных пропионамидов и сукцинамидов;

- получено несколько новых цвиттер-ионных гетероциклических систем, включающих имидазольный цикл, на основе обнаруженной нами новой реакции изоцианидов с ароматическими изотиоцианатами и бензаннелированными азинами;

- показано, что новая группа реакций бензаннелированных азинов с изоцианидами и 1,1-дицианоалкенами приводит к конденсированным системам: дигидропирроло[1,2-а]хинолинам, дигидропирроло[2,1-а]изохинолинам и пирроло[2,1-я]фталазинам, выявлена высокая диастереоселективность этих реакций;

- разработан новый подход к синтезу 2-аминопирролов на основе реакции активированных алкенов, изоцианидов и тиофенолов, позволяющий широко варьировать заместители в пиррольном цикле;

- обнаружена новая реакция циклоолигомеризации изоцианидов, приводящая к производным циклопентена с построением четырех углерод-углеродных связей;

- установлена закономерность протекания реакции изоцианидов с изотиоцианатами и енаминами, которая в зависимости от температуры приводит к двум различным гетероциклическим системам: дигидротиофен-2,5-дииминам и 2-имино-5-тиопирролидонам;

- показано, что новая реакция изоцианидов с изотиоцианатами и тиокарбаматами приводит к цвиттер-ионным имидазолинам;

выявлено, что использование нуклеофильных добавок (гидроксисукцинимид, гидроксибензотриазол и 4-нитрофенол) приводит к увеличению выхода целевых продуктов в реакциях Уги и Пассерини;

- найден новый метод осуществления реакций Уги и Пассерини в разбавленных водных растворах природных белков и полисахаридов, позволяющий упростить выделение больших рядов продуктов этих реакций; совместить синтез и скрининг биологически активных веществ в один процесс; проводить синтезы субмикронных гелей;

- разработаны новые методы синтеза 3,4-диаминохинолинов, изатинов и ЗН-индолов на основе обнаруженных нами реакций олигомеризации ароматических изоцианидов.

Практическая значимость работы заключается в том, что:

- разработан новый метод синтеза микрогелей на основе реакции Уги в воде, которые применяются на практике в качестве пленкообразующих веществ для получения микрокапсулированных водорастворимых солей, что подтверждено патентом США;

- наработаны ряды соединений для проведения биологических испытаний на противовирусную и антимикробную активность, выявлены перспективные соединения для более детальных исследований;

- найдены новые, препаративно-удобные методы синтеза целого ряда гетероциклических соединений: замещенных хинолинов и изохинолинов, конденсированных имидазолов, имидазолинов, изатинов и ЗН-индолов.

В работе используются методы комбинаторной химии, параллельный синтез органических соединений для поиска новых реакций и синтеза целевых соединений. Для установления структуры полученных соединений широко применяется рентгеноструктурный анализ. Для оптимизации изучаемых реакций используется вода и водные растворы в качестве среды и гетерогенного катализатора. В работе также используются методы определения размеров наночастиц с помощью динамического рассеяния света. Для всех вновь полученных соединений приводятся данные ЯМР 'Н и элементного анализа.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Новый метод создания тандемных реакций, основанный на одновременном варьировании сразу двух исходных реагентов с помощью методов параллельного синтеза.

2. Новый общий метод повышения селективности тандемных реакций изоцианидов с использованием гетерогенных систем, содержащих воду (эмульсий вода в масле и масло в воде, мицеллярных растворов, суспензий микрогелей полисахаридов).

3. Новые реакции изоцианидов с 1,1 -дицианоалкенами и О-, S-, и N-нуклеофилами; с изотиоцианатами и S-, N-, и С-нуклеофилами; с третичными аминами.

По теме диссертации опубликовано 46 работ, в том числе 26 статей в журналах, реферируемых международными базами данных (Scopus, Web of Science), глава в коллективной монографии издательства Wiley-VCH, патент США. За последние 7 лет эти работы получили более 100 цитирований. Материалы диссертации были представлены в виде устных докладов и лекций на 12 международных конференциях по органической химии, в том числе на 4 конференциях по мультикомпонентным реакциям (Генуя, 2003; Амстердам, 2006; Екатеринбург, 2009; Ханьчжоу, 2011) и 4 конференциях по комбинаторной химии (Лондон, 2000; Будапешт, 2001; Москва, 2004; Винчестер, 2005). Работа обсуждалась на семинарах института органического синтеза (Екатеринбург), Ecole Nationale Superieure de Techniques Avancees (Париж) и Institute of Plant Biochemistry (Галле, Германия).

п t

МЕТОДЫ ПОИСКА НОВЫХ МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫХ РЕАКЦИЙ ИЗОЦИАНИДОВ (по данным литературы)

Изоцианиды, как класс органических соединений, играли очень скромную роль в классическом органическом синтезе, пока их значение революционным образом не изменилось с открытием мультикомпонентных реакций Пассерини, Уги, Шолькопфа и Ван-Лейзена.1'2 С тех пор развитие химии изоцианидов тесно связано с прогрессом в области мультикомпонентных реакций; здесь же находится и основная сфера практического применения этого класса соединений в органическом синтезе. Усилиями многих исследователей было развито важное в практическом отношении направление органической химии - мультикомпонентные реакции изоцианидов (isocyanide based multi component reactions IMCRs).4"7 В настоящее время эта группа охватывает примерно половину всех известных мультикомпонентных реакций. Такое положение объясняется особенностями реакционной способности изоцианогруппы, которая идеально подходит на роль ключевого реагента в сложных тандемных реакциях.8

Данный обзор посвящен методам направленного поиска новых мультикомпонентных реакций изоцианидов - области, которая активно развивается только в последние десять-пятнадцать лет. Первые работы, посвященные рациональному дизайну мультикомпонентных реакций, появились в конце 90-х годов прошлого века.9,10 Таким образом, развитие нашей работы проходило вместе с общим прогрессом в данной области. Классические реакции в органической химии открывались либо при планомерном изучении реакционной способности классов органических соединений, либо методом «серендипии», то есть случайных счастливых находок. Как будет показано в нашем обзоре, оба подхода имеют значительные ограничения, в том случае, когда речь идет о мультикомпонентных реакциях. Только с появлением рациональных методов поиска арсенал органической химии стал активно пополняться новыми реакциями, что в свою очередь расширило возможности органического синтеза."

1.1. Реакционная способность изоцианогруппы и ее использование в дизайне новых

мультикомпонентных реакций

Для того, чтобы планировать синтезы с использованием изоцианидов или обнаруживать новые реакции с их участием, необходимо иметь четкое представление об основных свойствах изоцианогруппы. По своим физическим характеристикам: дипольному моменту, длине связи С-N, частоте колебаний в ИК-области спектра изоцианогруппа близка к нитрильной, что

позволяет изображать ее формулой с тройной связью C-N и неподеленной электронной парой на атоме углерода JI1-3 (Рис. 1.1). Так же, как и нитрильная группа, изоцианогруппа в зависимости от условий проведения реакций и заместителей может выступать как в качестве нуклеофила, так и электрофила. Поэтому во многих руководствах по органической химии эти две группы рассматриваются вместе, как родственные. В то же время следует отметить, что кратность связи в изоцианидах меньше, чем в нитрилах с аналогичными заместителями, а поляризуемость больше, чем у нитрильной группы. По своим физическим свойствам (например, температурам кипения и плавления) соответствующие изоцианиды и нитрилы близки, хотя изоцианиды являются менее полярными соединениями. Это свойство делает некорректным изображение изоцианогруппы с положительным и отрицательным зарядами на концах диполя Л1-1. Столь же далеким от действительности является изображение изоцианогруппы в виде карбена Л1-2, так как это противоречит всем известным данным о ее свойствах. Например, для изоцианидов не характерны реакции [2+1] циклоприсоединения, являющиеся отличительной особенностью химии карбенов. Данные рентгеноструктурного анализа убедительно показывают, что угол C-N-C близок к 180°, а длина связи значительно короче двойной (0.116 - 0.117).1

© © R

R-NEC N=C: R~N=C:

Л1-1 Л1-2 Л1-3

Рис. 1.1. Способы изображения изоцианогруппы Таким образом, совокупность химических и физических свойств изоцианогруппы позволяет принять для нее структуру с тройной связью и не поделенной электронной парой на углероде Л1-3, близкую по своему строению к нитрилам; в то же время, отвергнув структуру с двойной связью, близкую к карбенам. В чем же тогда заключается уникальность изоцианогруппы, сделавшей ее незаменимым участником многих мультикомпонентных реакций?

Теория тандемных реакций указывает на то, что идеальными реагентами для них будут

соединения, способные к обратимым взаимодействиям с широким рядом веществ, причем

12

образовавшиеся промежуточные продукты должны вступать в последующие реакции. Из этого нетрудно сделать вывод, что идеальным вариантом будут соединения с максимально ненасыщенной связью, а именно алкины, нитрилы, гетерокумулены и изоцианиды.13 Связи в этих соединениях могут раскрываться последовательно с присоединением нуклеофилов, электрофилов или радикальных частиц. Причем первичные взаимодействия с нуклеофилом или электрофилом являются, как правило, обратимыми реакциями, что позволяет осуществлять четкую последовательность взаимодействий, ведущую к одному определенному продукту. При знакомстве с химией нитрилов, легко убедиться в богатых возможностях, открывающихся при

использовании нуклеофильных свойств нитрилов в мультикомпонентной химии. Проблема здесь заключается в инертности тройной связи С-Ы в нитрилах и необходимости применения достаточно жестких условий (температуры, катализаторов) для ее раскрытия. В то же время жесткие условия проведения реакции провоцируют протекание конкурирующих реакций, снижающих общую селективность синтеза. Поэтому нитрилы не столь широко используются в мультикомпонентной химии, хотя многие варианты реакции Риттера являются весьма перспективными объектами для поиска новых мультикомпонентных реакций, что подтверждено серией работ, проведенных в институте технической химии УрО РАН.14"16 Те же самые аргументы можно исп